Fármacos antitusígenos

Principios generales

La tos es una respuesta refleja cuyo sentido fisiológico es expulsar las secreciones o cuerpos
extraños que se localizan sobre la mucosa de las vías respiratorias.

Pero, en la clínica, la tos aparece con frecuencia en situaciones en las que no hay nada que
expulsar. Se convierte en un síntoma

La tos es un fenómeno caracterizado por la contracción sinérgica y convulsiva de los músculos

espiratorios torácicos y abdominales.

C o m o acto reflejo, está provocada por estím ulos que actúan dentro

o fuera de las vías respiratorias.

Cuando lo hacen dentro de las vías respiratorias, activan terminaciones

sensoriales del nervio vago. El estínnulo ha de activar el receptor nervioso

para generar un potencial de acción con capacidad para propagarse hasta

alcanzar el centro de la tos en el bulbo raquídeo. Para ello, este receptor

dispone de múltiples moléculas (receptores en el sentido molecular del

término) que, al igual que acontece en la terminación nerviosa nociceptiva (el

nociceptor), adoptan múltiples individualidades en forma de canales iónicos,

receptores asociados a estos canales y receptores asociados a proteínas G

(GPCR), que son sensibles a los estímulos mecánicos o a los provocados

por diversos autacoides y mediadores de la inflamación. Entre ellos destacan

los receptores de la familia TRP y, muy especialmente, el TRPV| sensible

a capsaidna (v. cap. 3), receptores nicotínicos (acetilcolina), purinérgicos

P2X (ATP), 5-HTj, etc. Entre los GPCR se encuentran los activados por

eicosanoides, histamina, neurodninas (NK), bradicinina, etc.

La respuesta refleja nace en el centro de la tos que se encuentra en el

bulbo raquídeo y guarda estrecha relación con el centro respiratorio. Suele

iniciarse con una rápida inspiración, de intensidad superior a la del volumen

corriente, seguida de un cierre de la glotis de unos 0,2 s y un brusco aumento

de la presión pleural y abdominal (50-100 mmHg). De este modo, el flujo

espiratorio se acelera extraordinariamente, alcanzando el máximo, que supera

los 12 L/s. Hay situadones en que la glotis permanece abierta durante el

acceso de tos, y en personas a quienes se ha practicado una traqueotomía

se consiguen aceleraciones de flujo tan grandes como en las personas sanas.

El golpe de tos provoca un flujo lineal que interactúa con las secreciones

para crear el llamado «flujo de dos fases aire-líquido», en que la energía es

transmitida del aire al líquido; de esta forma se consigue desprender y mover

el líquido, para producir finalmente la expectoradón del esputo. Pero el desgajamiento

de la secreción y la expectoración del esputo dependen también

de la viscosidad y elasticidad de las secreciones (v. apartado I). Finalmente, el

grosor de la capa de secreción es también importante, ya que es más fácil la

interacción aire-líquido con pérdida de energía en las zonas que presentan

aumentos locales de resistencia.

Desde u n punto de vista terapéutico, la tos productiva debe ser

conservada, salvo situacion es excepcionales; si la tos no es productiva,

o se com pleta con m edidas que la hagan productiva, si la

secreción es m uy viscosa o está m uy encajada en la porción más baja

del árbol respiratorio, o se suprime. Por ello, la d ism in u ción de la

viscosidad mediante expectorantes y m ucolíticos, el incremento del

aclaram iento m ucociliar y la broncodilatación son m edidas co m plem

entarias que facilitan la eficacia de la tos. C u a n d o la secreción

es copiosa o el m ovim iento m ucociliar está alterado, com o ocurre

en la bronquitis crónica, y no puede ser aclarada con la velocidad

adecuada, la tos consigue u n aclaram ien to instantáneo, pero la

eficacia de la tos no es idéntica en todas las vías respiratorias: es

m áxim a en las vías centrales y d ism inuye conform e se avanza hacia

las vías m ás periféricas; por lo tanto, la tos no basta para acelerar el

aclaramiento de las secreciones en las zonas pulm onares periféricas,

que exigirá otras m edidas complementarias.

La tos debe evitarse cuando no es productiva, cuando es tan intensa

que interfiere gravemente en el descanso de la persona o cuando llega

a producir otras com plicaciones (dehiscencias, colapsos vasculares,

etc.). La reducción de la tos puede consistir en: a) d ism inu ción del

núm ero de golpes de tos por acceso; b) reducción de la presión

m áxim a intratorádca alcanzada en un golpe de tos, y c) supresión total

del acceso. Las dos primeras acciones pueden ser sufidentes com

o para aliviar la sensación subjetiva molesta del golpe de tos.

2. Clasificación de los antitusígenos

a) Actúan sobre el centro de la tos. Los más utilizados son derivados

opioides, que poseen, en m ayor o m enor grado, actividad

opioide (codeín a, d ih id ro co d e ín a, m o rfina y m etadona),

o que no la poseen (dextrom etorfano y d im em orfano).

Son tam bién eficaces la n o scap in a, algunos antihistamínicos

H j de prim era generación (v. cap. 20, apartado L B, 2)

que poseen propiedades anticolinérgica y sedante

(clorfen am in a, d o x ilam in a , trip ro lid in a ). En casos de tos

m uy resistente, se ha recurrido a benzodiazepinas con actividad

anticonvulsivante (clon azepam , baclofeno, gab apentin a).

b) Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Pueden alterar

la sensibilidad de los receptores periféricos los anestésicos locales

adm inistrados por vía tópica (p. ej., para broncoscopias)

o intravenosa (lid ocaín a en postanestesia). Parece tener

acd ó n periférica la levodropropizina. En la tos causada

por inhibidores de la enzim a conversora de angiotensina

(lE C A ) se ha probado el nifedipino y algunos antiinflamatorios

no esteroideos (sulindaco y naproxeno).

c) Modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente

del reflejo de la tos. El anticolinérgico b ro m u ro de ipratropio

por vía inhalatoria.

3. F árm ac o s d e riv a d o s d e o p io id e s

Prácticam ente todos los o pioid es tienen capacidad antitusígena,

lo que debe tenerse en cuenta cuand o se a d m in istran con fines

analgésicos en el postoperatorio, ya que p ueden interferir en la

exp ulsió n de secreciones respiratorias. En la tos «benigna» propia

de procesos respiratorios agudos se recurre a los opiáceos de

m eno r activid ad analgésica; pero la tos crón ica m u y irritativa y

peligrosa solo cede a opioides mayores y plantea graves problem as

de m antenim iento.

La co d e ín a (m etilm orfina) es el prototipo de los antitusígenos

y el más utilizado, porque es el que tiene m ayor eficacia. Ejerce su

acción sobre los centros bulbares. Tam bién tiene acción analgésica

central y se u tiliza com o analgésico m enor (v. cap. 26 ), y acción

antidiarreica (v. cap. 4 3 ). Puede p ro ducir depresión respiratoria,

agravando la situación de pacientes enfisematosos; en ocasiones

produce cierta broncoconstricdón y reducción de la secreción bronquial.

A diferencia de la morfina, no ocasiona farm acodependencia

n i depresión profijnda o coma. Es m etabolizada parcialm ente por

C Y P 2 D 6 , excretada por el riñ ón y su sem ivida es de 3 -4 h.

Sus principales reacciones adversas son náuseas, sedación o atontamiento;

es frecuente el estreñimiento, y puede aparecer depresión

respiratoria con dosis altas. Interactúa con los inhibidores de la M AO

e inhibidores de C Y P 2 D 6 (am iodarona, haloperidol, propafenona,

q u in id in a, ISRS). Su acción sedante puede ser potenciada por otros

fármacos que firecuentemente la acom pañan en fórm ulas anticatarrales

(antihistam ínicos, analgésicos, anticolinérgicos, ansiolíticos);

la acción intestinal puede ser agravada por anticolinérgicos, y ha de

ser tenida en cuenta en pacientes con colitis ulcerosa (v. cap. 4 3).
La dosis de codeína es de 15 -3 0 mg cada 4-6 h, por vía oral. En

niños es preferible no utilizar codeína. En la insuficiencia renal se

ha de ajustar la dosis.

La d ih id r o c o d e ín a no presenta ventajas sobre la co deín a. Se

emplea en dosis de 10 -3 0 m g cada 6-8 h.

El dextrometorfano es u n dextroisómero del éter metilo del opioide

levorfanol (v. cap. 26). N o posee acción analgésica, a diferencia de

su isóm ero levo. Su acción antitusígena es comparable a la de la codeína

y no produce depresión respiratoria. Puede reducir ligeramente

la secreción bronquial. Es metabolizado parcialmente por C Y P 2 D 6 y

elim inado por el riñón parcialmente en forma activa. Puede producir

mareo, vértigo y molestias digestivas. Sus interacciones son similares

a la de la codeína. Su capacid ad adictógena es m ín im a , aunque

algunos abusan con dosis elevadas porque obtienen efectos similares

en parte a los producidos por cannabis. La dosis es de 1 5 mg cada

4-6 h, 4 -5 mg en niños de 1 a 5 años, y 6-8 mg en niños de 6 -1 2 años.

El d im e m o rfan o es sim ila r en estructura y propiedades al dextrometorfano.

Su dosis es de 20 mg, 3 -4 veces al día.

En la tos no productiva y dolorosa de pacientes terminales (p. ej.,

cáncer de pulm ón) que no responda a estos fármacos se puede recurrir

a la m etadona oral: 1 -2 mg cada 4 h en adultos, 0 ,25 m g/6 h en

niños de 5 -10 años, 0,5 m g/4 h en niños de 1 1 - 1 4 años.

4. O tro s a n t it u s íg e n o s

La noscapina es un derivado bendlisoquinclínico (fig. 42-1) que se encuentra

en el jugo del opio, pero carece de acciones opioides a todos los

efectos. Su eficacia antitusígena es comparable a la de la codeína, aunque

CH,

CHj
Ocxtromatorfono

Noscaptna

Ambroxol

h s -c h h :h - c o o h

NH-COCHj

AcvtilcisM nn

Figura 4 2 -1 Estructura de fármacos antitusígenos y mucolíticos.

algo menos potente. No deprime la respiración. A dosis elevadas produce

náuseas, vómitos y mareo. La dosis es de 15-30 mg cada 6-8 h en adultos,

1 mg cada 6 h en niños de 1 año, 2-5 mg en niños de 2-5 años, y 6-12 mg

en niños de 6-12 años.

La difenhidramina y la clorfeniramina (clorfenamina) deben sus

propiedades antitusígenas, probablemente, a su acción anticolinérgica y

sedante. De hecho, los antihistamínicos H, más modernos que no poseen

estas acciones carecen de actividad antitusígena. El anticolinérgico bromuro

de ipratropio por vía inhalatoria muestra eficacia antitusígena tanto en

las bronquitis crónicas como en las infecciones de las vías respiratorias

superiores.

5. Tos c ró n ic a

Se denomina así a una tos de más de 8 semanas de duración. Es el gran

desafío de la terapia antitusígena al que todavía no se ha dado cumplida

respuesta. Muy posiblemente, en la patogenia de este tipo de tos aparecen

mecanismos similares a los que aparecen en el dolor crónico neuropático, en

forma de hipersensibilización originada por la expresión de un mayor número

de receptores moleculares activables por estímulos físicos y químicos, o

incluso por la expresión de nuevos receptores. De ahí la importancia de

encontrar nuevas moléculas que bloqueen la respuesta en estos receptores

(opioides ORLl, TRPV, NK, canales, etc).

6. F ó rm u la s a n tic a ta rr a le s y a n t ig r ip a le s
Existe una gran variedad de combinaciones de fármacos: antitusígenos

(dextrometorfano o codeína), adrenérgicos (fenilpropanolamina, fenilefrina,

efedrina, seudoefedrina), expectorantes, analgésicos (paracetamol), antihistamínicos

con acción sedante y anticolinérgica (clorfenamina, triprolidina),

cafeína, etc. La medicación es estrictamente sintomática y va dirigida a aliviar

con mayor o menor eficacia los múltiples síntomas de estos procesos patológicos.

La popularidad y comodidad de su uso puede justificar su eficacia,

pero no se debe olvidar que son fármacos de autoprescripción, que el ritmo

de administración es idéntico para todos los componentes del producto,

que en el intento de controlar mejor el alivio de algunos de los síntomas

(p. ej., cefalea, fiebre, mucosidad o tos), se ingieren a veces innecesaria

y peligrosamente otros componentes que pueden originar problemas de

sedación o de arritmias cardíacas, etc.

Farmacología de la secreción

traqueobronquial

A. Principios generales

1. O b je t iv o s f u n d a m e n t a le s

El objetivo fundam ental del em pleo de fármacos mucoactivos es

alterar las propiedades viscoelásticas de la secreción bronq uia l con

el fin de facilitar su expulsión. Este objetivo está justificado cuando

los procesos de secreción y transporte están alterados, de manera

que resulta d ifícil «arrancar» el esputo; es el caso de las bronquitis

crónicas, la enfermedad p ulm onar obstructiva crónica (EPOC), la

mucoviscidosis, el asma bronquial y las bronquiectasias. Pero no está

justificado de ningún m odo en las infecciones agudas bacterianas

o víricas o en las bronquitis reactivas a sustancias irritantes en que el

paciente tiene una buena capacidad de vaciar de form a espontánea

su secreción traqueobronquial. En estos casos, los expectorantes no

tienen m ayor valor que un placebo. Desgraciadamente, estos son

los casos con mayor índice de prescripción, y los expectorantes se

adm inistran solos o en asociaciones con antibióticos, analgésicos,

antitusígenos, antihistamínicos, etc., hasta el punto de que, año tras

año, ocupan en España uno de los primeros puestos en el núm ero

de unidades vendidas, en relación con todos los medicamentos.

Se entiende p o r mucolítico el fármaco que m odifica las características

fisicoquím icas de la secreción traqueobronquial de manera

que la expectoración resulta más eficaz y cómoda. El expectorante

activa la expulsión del esputo, bien porque aumenta su volum en

hídrico o porque estimula el reflejo de la tos.

2. S e c re c ió n t r a q u e o b r o n q u ia l n o rm a l y p a to ló g ic a

La secreción de las vías respiratorias tiene la finalidad de proteger la mucosa

frente a la presencia de agentes infecciosos (bacterias o virus), las partículas

en suspensión en el aire inspirado (polvo, gases irritantes o alérgenos) y

las variaciones extremas de humedad y temperatura. La mucosidad atrapa las

partículas y las depura mediante un proceso coordinado entre los cilios, que

se baten ritmicamente, y la capa de mucosidad, que asciende a la velocidad

de 5-20 mm/min. De esta manera, la secreción fluye de modo constante y,

en condiciones normales, se deglute con carraspeo o sin él. La secreción se

debe, principalmente, a las glándulas mucosas y serosas de la submucosa,

y a las células caliciformes de la mucosa. La secreción de las glándulas

submucosas está influida por estímulos nerviosos (sistema autónomo),

químicos y mecánicos, mientras que la de las células caliciformes no responde

a los estímulos nerviosos.

Para que la mucosidad pueda atrapar las partículas y ascender contra

la gravedad, debe tener las propiedades físicas de viscosidad (resistencia al

deslizamiento) y elasticidad (deformación con acumulación de energía liberable).

La resultante de ambas, o viscoelastiddad, condiciona la eficacia

del transporte por tracción ciliar, existiendo valores óptimos de viscoelasticidad

que dependen de su composición química, cuya desviación hacia

arriba o abajo, por cambios en la composición, redundará en la alteración

del transporte, como ocurre en una serie de enfermedades de las vías

respiratorias. La composición de la mucosidad traqueobronquial normal se

expone en la tabla 42-1. La viscoelasticidad de la secreción normal depende

principalmente del contenido de agua y de las glucoproteínas o mucinas

de alto peso molecular. La secreción se dispone sobre la mucosa en dos

capas: a) la más superficial es la capa de gel, que contiene la mayor parte

de las glucoproteínas, y vibra y es transportada por el movimiento ciliar, y

b) la más profunda es la capa de sol, más rica en agua, que está en contacto

con el polo apical de las células epiteliales.

En la secreción patológica cambian la cantidad y la composición y, por

lo tanto, sus propiedades viscoelásticas. Si la secreción aumenta mucho su

viscosidad, puede ofrecer intensa resistencia al desplazamiento. Si la elasticidad

disminuye demasiado, se pierde la energía que hace que la mucosidad

se retraiga, una vez estirada, y ascienda. Cuando hay infecciones y muerte

Tabla 42-1 Composición del moco en las vías respiratorias

Porcentaje

Agua 95

Glucoproteínas 2

Proteínas: 1

Inmunoglobulinas

Lisozima

Lactoferrína

Lípidos 1

Sales inorgánicas 1

celular (esputo purulento), aparece en el moco el ácido desoxirribonucleico

y filamentos de actina, que incrementan notablemente la viscosidad de la

secreción bronquial. En ausencia de infección (bronquitis crónica, asma y

mucoviscidosis), la secreción es abundante y rica en sulfomucinas y en IgA,

que incrementan también de forma notable la viscoelasticidad y reducen

la velocidad de depuración mucociliar. En las alteraciones patológicas se

suma, además, la exudación de proteínas séricas, que también contribuye

a modificar las propiedades físicas y a reducir el transporte. Rnalmente, en

muchas de estas condiciones existe una disfunción del movimiento ciliar, por

alteración primaria de las células ciliares o por entorpecimiento del batido ciliar.

La tos incrementa la depuración, pero para que el flujo de aire propio del

golpe de tos consiga desprender y expulsar la mucosidad de la secreción,

es necesario, igualmente, que esta tenga una consistencia y una elasticidad

determinadas. Recuérdese que la tos es útil en el vaciamiento de las vías

respiratorias centrales, no periféricas (v. apartado I, 1).