UNIVERSIDADE FEDERAL DO PIAUÍ

CAMPUS MINISTRO PETRÔNIO PORTELLA

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE

DEPARTAMENTO DE FARMÁCIA

DISCIPLINA: IMUNOLOGIA CLÍNICA

PROFESSORA: DRA. DÉBORA CAVALCANTE BRAZ

TRABALHO DE IMUNOLOGIA CLÍNICA: HPV

HENRIQUE LUZ GUEDES

JOSEFA NATÁLIA POLICARPO DE HOLANDA
THIAGO OLIVEIRA RODRIGUES

TERESINA - PIAUÍ
DEZEMBRO/2017
1 INTRODUÇÃO

As infecções genitais causadas pelo Papiloma Vírus Humano (HPV) são

consideradas como Doenças Sexualmente Transmissíveis (DST’s) causada por um
vírus que infecta células epiteliais da pele e da mucosa em várias partes do corpo
humano, o que pode causar vários tipos de lesões, a região principal da infecção vai
depender do tipo específico de HPV, uns tem preferência por mãos e pés, enquanto
outros se manifestam principalmente na região genital (ARAP, 2000; GOMPEL &
KOSS, 2006; GAGIZI, 2010; BERGERON et al., 1992; DUNNE, 2007).
Além de ser considerada a DST de maior frequência em todo mundo, o HPV
também é a principal DST manifestada pela população sexualmente ativa (ROMERO,
2001; MARTINS et al., 2008). Vários estudos ressaltam uma grande relação entre o
HPV e o câncer de colo de útero. Por não ter uma relação de forma direta, o fato da
pessoa ser portador do papiloma vírus não significa que a mesma manifestará um
câncer, porém, o monitoramento com exames de prevenção deve ser feito com
frequência (WARREN, ERNEST & SENNA, 2005).
A capacidade do HPV causar um câncer de colo de útero vai depender de
fatores como: tipo de HPV, resistência do organismo e genética individual. Também
existem outros fatores que são considerados predisposição para desenvolvimento de
câncer de colo de útero, são eles: multiplicidade de parceiros, histórico de infecções
sexuais, início precoce da atividade sexual ativa e multiparidade. Em condições
naturais, o papiloma vírus humano só levaria ao desenvolvimento de câncer em um
tempo aproximado de 10 anos, o que é o suficiente para ser detectado pelos exames
de prevenção e rapidamente tratado (SAINI, 2010; VAN HOUTEN et al., 2001;
RODRIGUES & SOUSA, 2015).
Novas tecnologias têm sido somadas ao arsenal diagnóstico disponível para
detecção precoce desse tipo de câncer, entre as quais se incluem a citologia em meio
liquido, os testes para detecção do HPV por meio da autocoleta, os testes rápidos,
testes moleculares e outros. Os testes rápidos são uma boa opção para detecção de
lesões provocadas pelo HPV, pois são simples, rápidos, bom custo-benefício,
sensíveis e específicos para detecção de lesões que necessitam de intervenção
clínica, principalmente em regiões de difícil acesso e com escassez de recursos em
saúde (LORENZI et al., 2013; MARINO et al., 2015).
2 OBJETIVOS

2.1 Objetivo Geral:

 Avaliar aspectos etiológicos, citopatológicos e diagnóstico do HPV.

2.2 Objetivos específicos:

 Determinar a importância dos principais tipos de HPV;

 Explicar o processo de infecção do HPV no organismo;
 Citar a correlação entre o HPV e o câncer de colo de útero;
 Abranger os métodos de prevenção e controle do HPV;
 Abordar os tipos de diagnósticos clínico e laboratorial existentes;
 Sugerir um novo protocolo para diagnóstico do HPV.
3 REFERENCIAL TEÓRICO

Papilomavírus são vírus ubíquos de DNA epiteliotrópicos que infectam epitélio

cutâneo e mucoso, produzindo diversas neoplasias epiteliais benignas e malignas em
animais e humanos. É um vírus de 55 nm de diâmetro e contém proteína e uma
molécula circular única enrolada de DNA de fita dupla. As partículas icosaédricas do
papilomavírus contêm 72 capsômeros. São dependentes do meio de diferenciação
terminal dos ceratinócitos para replicação, síntese do capsídeo e montagem do vírus
(TERAI & BURK, 2001).
O genoma do papilomavírus pode ser dividido em três regiões: uma região
longa de controle (LCR), compreendendo cerca de 10% do genoma e as regiões
precoce (E) e tardia (L). O alinhamento das sequências de DNA do HPV revela uma
organização genética de regiões que codificam proteínas virais (ORF). Essas estão
presentes em só uma fita de DNA e suas funções foram apontadas em parte através
da comparação com a estrutura do papilomavírus bovino tipo 1, o qual foi
extensivamente caracterizado em linhagens celulares de camundongos
geneticamente transformados. Em geral, as regiões E aparecem para ser expressas
logo após a infecção e codificam as proteínas envolvidas na indução e regulação da
síntese de DNA. Por contraste, as regiões L são expressas em estágios posteriores
da infecção e codificam as proteínas do capsídeo viral. As regiões E são designadas
E1 a E7, e a região L é dividida em regiões L1 e L2. Do ponto de vista da
transformação celular, as regiões E5, E6 e E7 são de maior importância (HAUSEN,
1996).
O reconhecimento que o vírus HPV é o principal fator etiológico da neoplasia
do colo de útero iniciou na década de 70, mas, as primeiras observações que
associava as lesões verrugosas cutâneas ou mucosas com um agente infeccioso
tiveram início na década de 20. Estudos mostram que a infecção pelo vírus HPV
precede o desenvolvimento de lesões malignas, e tem sido associada a lesões
precursoras de câncer cervical (THOMISON, 2008; PINTO, 2002).
O papiloma vírus humano é um organismo intracelular obrigatório que afeta as
células mioticamente ativas para se estabelecer no epitélio. Após a exposição ao
vírus, iniciam-se os eventos do ciclo viral, juntamente com a atividade especifica
coordenada por fatores que regulam a resposta imune do hospedeiro, este ciclo
depende da diferenciação das células do hospedeiro infectado sendo que o processo
indica-se nas células basais e parabasais, nas quais o DNA do HPV é duplicado até
atingir a média de 50 cópias por célula, sendo expressos os genes E do HPV
(FEHRMANN, 2003; SOUTO, 2005; IGANSI, 2005).
Os adultos jovens sexualmente ativos, principalmente no início da vida sexual
são os mais expostos ao risco de aquisição de HPV. Estima-se que 10 a 20% da
população esteja infectada pelo HPV. Os jovens representam o grupo com o maior
número de infectados, chegando a taxas de 46% em mulheres de 20 a 30 anos. Estas
taxas decrescem com a idade, 10% em mulheres com 40 anos e 5% em mulheres
acima de 55 anos de idade (FRANCO ET AL, 1999).
Além da infecção pelo HPV, existem outros cofatores que também colaboram
para desenvolver o câncer de colo de útero, tais como multiplicidade de parceiros,
coinfecção pelo HIV, idade prematura de inicio de vida sexual e o tabagismo (INCA,
2003).
Aproximadamente 118 tipos de Papiloma Vírus foram completamente descritos
e cerca de 100 tipos que acometem o humano já foram identificados. Em 2003, Munoz
et al (2004) classificam o vírus em alto e baixo risco, conforme risco epidemiológico.
Os de baixo risco são geralmente encontrados em condilomas vulvo-genitais e os de
alto risco são associados ao câncer cervical.
Foram classificados 15 tipos de vírus de alto risco, entre eles estão os tipos: 16, 18,
31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, e 58, sendo que os tipos 26, 53 e 66 poderiam também
ser considerados de provável alto risco. Os tipos 34, 57 e 83 não foram detectados
em nenhuma das amostras e foram, portanto, consideradas de risco indeterminado.
A incidência de infecções por HPV de alto risco é mais elevada do que a de baixo
risco. O HPV tipo 16 é o mais prevalente nas infecções do trato genital (MOSCICKI,
2001; BRISSON, 1996), chegando até 66%, seguido dos tipos 18(15%), 45(9%) e
31(6%) sendo que os 4 tipos juntos, podem corresponder até a 80% dos casos.
O tipo 16 também é o tipo mais comum detectado no carcinoma cervical invasor e o
tipo mais prevalente em quase todas as partes do mundo. É também o mais
persistente, com duração de 12 meses ou mais, enquanto infecções por outros tipos
de HPV duram 6-8 meses (Hildesheim, 2001). Portanto, mulheres com HPV 16 e 18
têm um risco aumentado de desenvolver câncer cervical quando comparadas com as
que têm outros tipos. Quando comparadas com mulheres sem infecção, o risco
relativo (RR) de desenvolver lesão precursora chega a 10,2 (Schlecht, 2001). Estudos
recentes têm demonstrado que existem diferenças de risco de desenvolver o câncer
cervical de acordo com as variações do vírus HPV tipo 16 (Brisson, 1996).
Estudos clínicos recentes avaliaram o efeito de vacinas profiláticas na
prevenção de câncer associado ao trato genital feminino, incluindo o câncer cervical
(LINHARES, 2006). Os testes para o desenvolvimento de vacinas contra o HPV-16
estão em andamento desde 1997, e os resultados de fase I para vacinas contra HPV
tipo 11 e tipo 16 indicam que a administração é segura e estimula a produção de
anticorpos neutralizantes em níveis que excedem àqueles observados em indivíduos
naturalmente infectados por HPV, indicando que a vacina é imunogênica (HUH, 2008).
É importante destacar que vacinas profiláticas, que estimulam a produção de
anticorpos, não são capazes de eliminar infecções pré-existentes (HILDESHEIM,
2007); entretanto a vacinação terapêutica poderia ter um impacto imediato na redução
da incidência de câncer cervical. Algumas proteínas virais são moléculas-alvo muito
promissoras para a elaboração de tais vacinas, uma vez que são proteínas
constituintes do próprio vírus, expressas nas células tumorais cervicais e necessárias
para a manutenção do fenótipo da doença (BOSCH, 2002).
O método mais simples para prevenção do câncer do colo do útero e com isso
o diagnostico do HPV é o exame de Papanicolau ou Citologia que foi introduzida na
década de 50 e até hoje é o mais apropriado para o screening. Diante das
características causadas pela infecção do vírus, que exibem alterações variadas, o
esfregaço celular observado em laminas permite essa analise sendo possível nos
períodos evolutivos da lesão observar a presença de vacúolos perinucleares, núcleos
gigantes, dois ou múltiplos nucléolos e bordas citoplasmáticas irregulares (O’MEARA,
2002).
Entretanto, nas últimas décadas, vários estudos têm apontado para índices
não-ideais de sensibilidade do preparado convencional, com variação entre 50%-60%.
Além disso, há dúvidas sobre a utilização do teste como a única forma de
acompanhamento de mulheres com células escamosas atípicas (ASCs) (AQUILAR,
et. Al, 1996).
Com isso surgem outros métodos para auxiliar no diagnóstico. A histopatologia
não consegue identificar o vírus, ele apenas observa as alterações patológicas
características da infecção pelo vírus, porém tem sua importância para graduar as
lesões, orientando sobre sua capacidade de evolução para neoplasias (SOUZA ET
AL, 2001; NOVAES, 2005).
 A PCR caracteriza-se pela amplificação de quantidades diminutas de
seqüência de DNA-alvo em diversos milhões de vezes. São necessários os sistemas
iniciadores (primers), sendo os mais utilizados os iniciadores consensus MY09-MY11
e GP5-GP6 (GALVÃO, 2004). A desvantagem do PCR em relação a outros métodos
é a sua complexidade, que reflete em seu alto custo para método de diagnostico em
ampla escala embora sua alta sensibilidade comparada a outros métodos. Atualmente
existem mais de 100 métodos de PCR como método para diagnosticar o HPV
(NOVAES, 2005).
O teste molecular de captura híbrida II (CH II) para HPV é capaz de detectar o
DNA de 18 tipos virais que mais comumente infectam o trato anogenital (masculino e
feminino), sendo esses divididos em grupos de baixo risco (A) e alto risco (B). É um
teste quantitativo e o único aprovado pela Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(ANVISA) para diagnóstico de HPV. Em comparação com o método da reação em
cadeia da polimerase (PCR), a CH II demonstra sensibilidade de 91,7% e
especificidade de 95,4%. Como o risco de câncer cervical invasivo na mulher está
diretamente relacionado à presença de HPV de alto risco (B), a pesquisa desses tipos
virais por meio de métodos moleculares tem sido extremamente útil para o
acompanhamento de mulheres com alterações citológicas. A maioria das infecções
por HPV é transitória e, aproximadamente, 70% delas desaparecem no período de um
ano (CASTLE, 2012).
No diagnóstico do HPV, a biópsia permite o estudo anatomopatológico de
amostra representativa da lesão, para confirmar e graduar a mesma, não sendo capaz
de identificar o HPV e nem o tipo do HPV, o que se obtém apenas pelas técnicas de
biologia molecular (CAMARGOS, 2001).
4 JUSTIFICATIVA

O HPV segue a mesma linha do HIV, sendo uma doença sexualmente

transmissível. Assim, tal como é vantajoso e prático para o diagnóstico do HIV a
realização de um teste rápido, antes que sejam realizados testes mais demorados e
onerosos, também seria para o HPV. A existência de um teste que detectasse a
presença ou ausência de anticorpos anti- HPV, principalmente para os antígenos
mucosotópicos 16, 18 e 45, que são os mais relacionados ao câncer do colo do útero,
seria uma alternativa de grande valia para o seu diagnóstico prévio. A partir disso, é
que seriam realizados os testes confirmatórios, que são mais demorados e, na maioria
das vezes desconfortáveis, para detectar qual antígeno específico está relacionado
com a infecção.
O teste rápido também seria uma alternativa de triagem antes da vacinação
contra o HPV, pois indicaria se a mulher, antes de receber a vacina, poderia já estar
infectada com o vírus, e dessa forma não seria realizada a vacinação, mas sim
encaminhada para diagnóstico específico e tratamento, caso necessário.
5 METODOLOGIA

Existem vários formatos de Testes Rápidos. Os mais frequentemente utilizados

são: imunocromatografia de fluxo lateral; imunocromatografia de dupla migração (ou
de duplo percurso – DPP); dispositivos de imunoconcentração; fase sólida. Os testes
rápidos podem ser realizados com amostras de sangue, soro, plasma ou fluido
crevicular gengival (MINISTÉRIO DA SAÚDE – TELELAB, 2017).
No teste sugerido, utiliza-se amostra de Fluido crevicular gengival (fluido
oral) que contém anticorpos e proteínas plasmáticas, obtido por meio de um
dispositivo específico (Swab), pressionando a gengiva acima dos dentes. A
amostra coletada será introduzida em um recipiente contendo um tampão diluente
e agitada para homogeneização. Após a coleta e preparação da amostra, duas
gotas dela são colocadas na fita teste, para análise por imunocromatografia de fluxo
lateral, a fim de se detectar anticorpos anti-HPV 16, anti-HPV 18, anti-HPV 45, anti-
HPV 56.

Figura 01. Ilustração do teste proposto

AP R T C

Características do teste: utilizam uma membrana de nitrocelulose e possui:

 Área de aplicação da amostra (AP), onde se adiciona a amostra previamente

diluída e homogeneizada em um tubo contendo solução tampão.
 Área de reação (R), onde está o conjugado, um composto de ouro coloidal
ligado a anticorpos (imunoglobulinas), que é revelador do teste.
 Área de teste (T), que contém os antígenos fixados à membrana de
nitrocelulose, onde se lê o resultado da amostra testada.
 Área de controle (C), local de controle da reação e que permite a validação do
teste.

Figura 02. Representação esquemática de um teste de imunocromatografia de fluxo

lateral
Como funciona?
1. A amostra previamente diluída é colocada no local indicado, na membrana (área
A).
2. Os anticorpos da amostra fluem lateralmente pela membrana, passando pela área
I, onde se inicia a ligação com o conjugado e prosseguem em direção à área de teste
(T).
3. Na área T, o complexo anticorpo-conjugado liga-se aos antígenos do agente
infeccioso investigado, formando uma linha (ou banda) colorida.
4. O conjugado não ligado ao anticorpo e o excesso do complexo imune continuam a
migração, ao longo da membrana de nitrocelulose, em direção à área C, onde são
capturados por anticorpos anti-imunoglobulina, formando outra linha (ou banda)
colorida. A não formação da banda na região C, indica que o teste não está
funcionando.
6 RESULTADO

Quadro 01 – Interpretação dos resultados do teste de imunocromatografia de fluxo lateral.

Reagente:
Quando houver formação de duas linhas coloridas:
uma, na área de teste (T) e outra, na área de
controle (C).

Não reagente:
Quando houver formação de uma linha colorida,
somente na área de controle (C).

Inválido:
Quando não houver linha colorida, na área de
controle (C).

LIMITAÇÕES DO PROCESSO

1- O teste é qualitativo apesar de existir uma proporcionalidade na intensidade da

coloração obtida na linha teste.
2- Os resultados do teste devem ser interpretados em conjunto com as informações
de avaliação clínica disponíveis do paciente e outros procedimentos diagnósticos
e interpretados por profissional médico responsável.
3- É importante o uso do volume correto de amostra, pois volumes inferiores ou
superiores podem determinar resultados errôneos.
4- O tempo de leitura da reação deve ser seguido conforme a técnica estabelecida,
a fim de se evitar falsas interpretações dos resultados.
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