TEMA 8 (II) FARMACOLOGÍA

ANALGÉSICOS ANTITÉRMICOS ANTI-

8 (II) INFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES)
21/10/2014 Dra. Sanz Pedro Asensi Farmacología
ÍNDICE DEL TEMA :

0. INTRODUCCIÓN. PRINCIPALES ALTERNATIVAS FARMACOLÓGICAS CONTRA LA INFLAMACIÓN.

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES Ó AINE)
I. Farmacocinética
II. Farmacodinamia
2. PRINCIPIO ACTIVO DE LOS AINES MÁS IMPORTANTES
I. Salicilatos (aspirina)
II. Diflunisal
III. Derivados del ácido fenilacético: diclofenac y sulindac
IV. Derivados del ácido propiónico: ibuprofeno, flurbiprofeno, cetoprofeno y naproxeno
V. Oxicams: piroxicam
VI. Ácido naftilacético (profármaco): Nabumetona
VII. Derivados indólicos: indometacina
VIII. Inhibidores selectivos de la COX-2: celecoxib
3. ELECCIÓN DE AINE
4. OTROS ANALGÉSICOS: ACETAMINOFEN (PARACETAMOL)
5. DMARDS (DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS)
I. Metotrexato
II. Cloroquina e hidroxicloroquina
III. Leflunomida
IV. Sulfasalazina
V. Abatacept
VI. Tocilizumab
VII. Rituximab

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0. INTRODUCCIÓN. PRINCIPALES ALTERNATIVAS FARMACOLÓGICAS CONTRA LA IN-

FLAMACIÓN.

El tratamiento de la inflamación crónica abarca dos grandes objetivos: en primer término, el

alivio de los síntomas y el mantenimiento de la función, que suelen ser las manifestaciones
continuas más importantes del paciente; en segundo término, la disminución de la progresión
del daño hístico o su detención completa.

La disminución de la inflamación con fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID, nons-

teroidal antiinflammatory drugs o AINE en castellano) produce a menudo alivio del dolor por
periodos significativos. Más aún, la mayor parte de los analgésicos no opioides (ácido acetilsa-
licílico, etc.) tiene efectos antiinflamatorios, de tal manera que su uso para el tratamiento de
los trastornos inflamatorios agudos y crónicos es apropiado. Además de analgésicos y antiin-
flamatorio, los AINE presentan también acciones antipiréticas.

A nivel de salud pública, sin embargo, presentan un serio problema: por no requerir receta
para su obtención en la farmacia, estos fármacos son de frecuente (y a veces incontrolada)
autopreinscripción.

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Los glucocorticoides también tienen potentes efectos antiinflamatorios y cuando se introduje-

ron por primera vez se consideraron la última respuesta al tratamiento de la artritis inflamato-
ria. Si bien hay datos crecientes de que los corticosteroides a dosis bajas pueden modificar la
enfermedad, la toxicidad vinculada con el tratamiento crónico suele limitar su utilización. Sin
embargo, los glucocorticoides tienen todavía una función esencial en el tratamiento a largo
plazo de la artritis.

Otro grupo importante de compuestos se conoce como fármacos antirreumáticos modifica-

dores de la enfermedad (DMARD; disease-modifying antirheumatic drugs) y biológicos (un
subgrupo de los DMARD). Éstos reducen la inflamación, suelen mejorar los síntomas y hacen
más lento el daño óseo relacionado con la artritis reumatoide. Se cree que modifican meca-
nismos inflamatorios más básicos que los glucocorticoides o los AINE. También pueden ser más
tóxicos que éstos otros fármacos.

1. ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINES Ó AINE)

Los AINE son fármacos eficaces para suprimir los signos y síntomas de la inflamación. Estos
fármacos también ejercen efectos antipiréticos y analgésicos, pero son sus propiedades antiin-
flamatorias las que les confieren mayor utilidad en el tratamiento del trastorno, en el cual el
dolor tiene relación con la intensidad del proceso inflamatorio.

El primero en desarrollarse fue el ácido acetilsalicílico. Posteriormente se desarrollarían fárma-

cos que, preservando los efectos del ácido acetilsalicílico o incluso aumentándolos, reducían
considerablemente sus efectos adversos.

I. Farmacocinética

Todos son ácidos orgánicos débiles cuando se administran, con excepción de la nabumetona
(que ha de metabolizarse para adquirir esta propiedad). Se absorben bien y su biodisponibili-
dad no se ve muy afectada por alimentos. Una vez en el plasma, la mayor parte se une con
gran afinidad (aprox. 98%) a proteínas plasmáticas.

Son metabolizados en el hígado: algunos por reacciones de fase I seguidas de reacciones de

fase II y otros directamente por reacciones de fase II. Las enzimas responsables de este meta-
bolismo hepático se encuentran englobadas en las familias de enzimas P450 CYP3A y CYP2C.

Finalmente, se eliminan mayoritariamente por vía renal, aunque presentan grados variables de
expulsión biliar.

II. Farmacodinamia

Los efectos de los AINES, en cuanto a inflamación se refiere, pivotan sobre la inhibición de la
síntesis de prostaglandinas (por inhibición de la COX). Éstas tienen diversos efectos sobre va-
sos sanguíneos, terminaciones nerviosas y células participantes en la inflamación, de manera
que la inhibición de su síntesis por los AINE permite la supresión de estos fenómenos.

En grados variables, todos los AINE más recientes son analgésicos, antiinflamatorios y antipiré-
ticos, y todos (excepto los compuestos selectivos COX-2 y los salicilatos no acetilados) inhiben
la agregación plaquetaria.

Algunos presentan acciones adicionales: inhibición de la quimiotaxis, disminución de la pro-

ducción de IL-1, disminución de la producción de radicales libres y superóxido o interferencias
con los eventos intracelulares mediados por calcio. También atenúan la sensibilidad de los

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vasos sanguíneos a la bradicinina y la histamina y modulan la producción de linfocinas por los

linfocitos T, revirtiendo la vasodilatación de la inflamación.

El ácido acetilsalicílico acetila de manera irreversible a la ciclooxigenasa de plaquetas y la blo-

quea, en tanto que la mayor parte de los AINE selectivos de COX son inhibidores reversibles.

Los inhibidores selectivos de la COX-2 no afectan a la función plaquetaria a dosis usuales.

Además, pueden mejorar la seguridad intestinal. Por otro lado, pueden causar edema e hiper-
tensión.

ACCIONES FARMACOLÓGICAS DE LOS AINES

ACCIÓN ANALGÉSICA
De intensidad media, menor que la de los opioides
Disminuyen la sensibilidad de las terminaciones nerviosas a prostaglandinas
ACCIÓN ANTIPIRÉTICA
Las prostaglandinas son los pirógenos endógenos
ANTIAGREGANTE PLAQUETARIO
No todos poseen esta acción
La aspirina inhibe irreversiblemente la COX plaquetaria y los tromboxanos no son produ-
cidos
ACCIÓN URICOSÚRICA
Elevadas dosis de aspirina inhiben el transporte de ácido úrico, disminuye la reabsorción
neta de ácido úrico en el túbulo proximal.
IRRITANTE GÁSTRICO
Desarrollo de úlceras pépticas y sangrado (falta de síntesis de prostaglandinas en el tubo
gastrointestinal
NEFROTOXICIDAD
Debida, en parte, a interfernecias en la autorregulación del flujo sanguíneo renal, el cual
es modulado por las prostaglandinas.
HEPATOTOXICIDAD

Usos generales. Artritis reumatoide, espondiloartropatías seronegativas (artritis psoriática y

artritis asociada a enfermedades inflamatorias intestinales), artrosis, síndromes músculo-
esqueléticos localizados, gota.

RAM. Hay una serie de reacciones adversas que se consideran comunes al grupo farmacológi-
co de los AINE. Entre estas reacciones no deseadas encontramos:

 Sistema nervioso central: dolor de cabeza, tinnitus y mareos.

 Sistema cardiovascular: retención de líquidos, hipertensión, edema. Raramente infarto
de miocardio e insuficiencia cardíaca.
 Tracto gastrointestinal: dolor abdominal,displasia, náusea, vómitos y úlcera o sangra-
do.
 Hematopoyéticos (raro): trombocitopenia, neutropenia o incluso anemia aplásica.
 Hepáticas: test de función hepática anormales y raramente fallo hepático.
 Pulmones: asma (anafilaxis).
 Piel: erupciones y prurito.
 Riñón: insuficiencia renal, fallo renal, hiperkalemia y proteinuria.

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2. PRINCIPIO ACTIVO DE LOS AINES MÁS IMPORTANTES

I. SALICILATOS (aspirina)
El enzima ciclooxigenasa presenta dos isofo-
a. Mecanismo de acción mas: COX-1 y COX-2.
 COX-1 es constitutiva y tiene una fun-
ción homeostátitaca
El ácido acetilsalicílico inhibe de manera irreversible a la
 COX-2 se induce en la inflamación y par-
COX plaquetaria, de tal modo que su efecto antiplaqueta-
ticipa en ella, pero también es constitu-
rio se extiende durante 8-10 días (la semivida de la plaque-
tiva en otros territorios como los vasos.
ta).

b. Usos

En la actualidad, el ácido acetilsalicílico se usa rara vez como antiinflamatorio. Los nuevos
fármacos, con menos efectos adversos, han forzado que su uso se limite ahora únicamente a
efectos terapeúticos derivados de su capacidad antiplaquetaria. A nivel clínico, se utiliza para:
isquemia cerebral transitoria, angina inestable y trombosis de arterias coronarias. En estudios
epidemiológicos, se ha visto que su uso crónico podría reducir la incidencia de cáncer de colon.
Por último, disminuye la incidencia de ataques isquémicos transitorios en infarto de miocardio
y trombosis coronaria.

c. Efectos adversos

Son los efectos adversos generales del grupo. Los más frecuentes son la intolerancia gástrica y
las úlceras gástricas y duodenales. Es más infrecuente la aparición de hepatotoxicidad, asma,
exantemas, hemorragias gastrointestinales, toxicidad renal...

Contraindicado en pacientes con hemofilia. Antes también se contraindicaba en el embarazo,

aunque ahora se ha visto que puede ser útil para tratar la preclampsia-eclampsia.

SALICILATOS NO ACETILADOS

Estos fármacos incluyen a los salicilatos de sodioy salicilsalicilato. Todos los salicilatos no aceti-
lados son fármacos antiinflamatorios eficaces aunque pueden ser analgésicos menos fuertes
que el ácido acetil salicílico. Dado que son mucho menos eficaces que el ácido acetilsalicílico
como inhibidores de COX, no afectan a la agregación plaquetaria y pueden ser preferibles
cuando es indeseable la inhibición de COX, por ejemplo en pacientes con asma, aquellos con
tendencias hemorragíparas e incluso quienes presentan disfunción renal (bajo supervisión
estrecha).

II. DIFLUNISAL

El diflunisal es un derivado del ácido acetil salicílico que presenta un ciclo enterohepático en el
que el metabolito unido a glucorónico es recaptado para posteriormente escindir el ácido glu-
curónico y liberar la fracción activa. Su semivida biológica se aproxima a la de otros salicilatos.
Su depuración depende de la función renal, así como del metabolismo hepático y por tanto las
dosis del diflunisal deben limitarse en sujetos con insuficiencia renal significativo.

Su uso se recomienda en artritis reumatoide. También es efectivo para el dolor canceroso,

metástasis óseas y control del dolor en cirugías dentadas.

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III. DERIVADOS DEL ÁCIDO FENILACÉTICO: DICLOFENAC Y SULINDAC

El diclofenaco (semivida: 1,1 h.) es un derivado del ácido fenilacético relativamente no selecti-
vo como inhibidor de la COX. Puede producir úlcera gastrointestinal pero con menor frecuen-
cia que otros AINE. Una combinación de diclofenaco y omeprazol es eficaz en relación con la
prevención de la hemorragia recurrente, pero los efectos adversos renales son comunes en los
pacientes de alto riesgo. Aumenta las transaminasas serícas.

El sulindac es un profármaco sulfóxido con metabolismo reversible hacia el metabolito activo,

sulfuro, que se excreta en la bilis y después se resorbe en el intestino. El ciclo enterohpeático
prolonga la duración de acción hasta 12 a 16 h.

Indicaciones. Además de sus indicaciones en enfermedades reumáticas, el sulindac está indi-

cado en la poliposis intestinal familiar y puede inhibir el desarrollo de cáncer de colon, mama y
próstata en seres humanos.

Existen preparaciones oftálmicas para prevenir la inflamación ocular.

Reacciones adversas. Síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica, trombocitopenia,

agranulocitosis y síndrome nefrótico. Como el diclofenaco, el sulindac puede tener más pro-
pensión a causar elevación de las aminotransferasas séricas y esto se ha asociado a veces con
daños coles´tasico del hígado, que desaparece al interrumpir el hígado.

IV. DERIVADOS DEL ÁCIDO PROPIÓNICO: IBUPROFENO, FLURBIPROFENO, CETOPRO-

FENO Y NAPROXENO

Ibuprofeno

El ibuprofeno es un derivado simple del ácido fenilpropiónico. A dosis de 2.400 mg diarios, el

ibuprofeno es equivalente a 4 g de ácido acetilsalicílico en su efecto antiinflamatorio.

El ibuprofeno oral se prescribe a menudo en dosis más bajas con las que tiene eficacia analgé-
sica pero no antiinflamatoria. Está disponible sin receta en la forma de dosis baja con varios
nombres comerciales.

El ibuprofeno es eficaz para el cierre del ductus arteriosus permeable en recién nacidos prema-
turos, con casi la misma eficacia y seguridad que la indometacina. También es paliativo para el
dolor dental y causa menos retención de líquido que otros AINE.

Flurbiprofeno

El flurbiprofeno es un derivado del ácido propiónico con un mecanismo de acción tal vez más
complejo que el de otros AINE. Su enantiómero (S) (-) inhibe de manera no selectiva a la COX,
pero se ha demostrado en tejidos de rata que también afecta a la síntesis del factor de necro-
sis tumoral alfa y al óxido nítrico. El metabolismo hepático es amplio, ya que sus enantiómeros
se metabolizan por vías diferentes. Presenta circulación entero-hepática.

Se emplea en preparaciones oftálmicas tópicas para la inhibición periopeatoria de la miosis.

Por vía intravenosa es efectivo en: analgesia perioperatoria meno (cirujía de cuello, nariz y
oído).

Aunque su perfil de efectos adversos es similar al de otros AINE, en casi todos los aspectos el
flurbiprofeno también se vincula rara vez con rigidez en rueda dentada, ataxia, temblor y mio-

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clonías. Está contraindicado en individuos con pólipos nasales, angioedema y reactividad bron-
coespástica a la aspirina.

Ketoprofeno

El ketoprofeno es un derivado del ácido propiónico que inhibe tanto a la COX (de manera no
selectiva) como a la lipooxigenasa. A pesar de su efecto doble sobre prostaglandinas y leuco-
trienos, el cetoprofeno no es superior a otros AINE en cuanto a eficacia clínica. Sus principales
efectos adversos ocurren en el tubo digetivo y el sistema nervioso central (efectos adversos
comunes de otros AINE).

Naproxeno

La fracción libre del naproxeno es mucho mayor en mujeres que en hombres, pero su semivida
es similar en ambos sexos. El naproxeno es eficaz para las indicaciones reumatológicas comu-
nes y está disponible en fórmula de liberación prolongada, como suspensión oral y para venta
directa. También se dispone de un preparado tópico y una solución oftálmica.

La indicedencia de hemorragia digestiva alta con las presentaciones que no requieren pres-
cripción es baja, pero doble respecto de la correspondiente del ibuprofeno.

V. OXICAMS: PIROXICAM

a. Mecanismo de acción

El piroxicam es un inhibidor no selectivo de la COX que a concentraciones elevadas inhibe la

migración de los leucocitos polimorfonucleares, aminora la producción de radicales de oxígeno
y deprime la función linfocítica. Su semivida prolongada permite dosificarlo una vez al día.

b. Indicaciones

Enfermedades reumáticas habituales.

c. Reacciones adversas

Úlcera péptica y hemorragia del tubo digestivo (dosis mayores a 20 mg/día)

VI. ÁCIDO NAFTILACÉTICO (profármaco): Nabumetona

La nabumetona es el único AINE no ácido en uso actual; se convierte en el derivado activo del
ácido acético posteriormente a su administración. Se administra como profármaco cetónico
que simula en estructura al naproxeno. Su semivida, mayor de 24 h., permite la dosificación de
una vez al día y no parece presentar ciruclación enterohepático. El daño renal produce una
duplicación de su semivida y un incremento del 30% de la superficie bajo la curva. Puede ser
lesivo para el estómago cuando se administra a dosis de 1.000 mg/día. Por desgracia, suelen
requerirse dosis mayores y es un fármaco muy costoso. Es menos dañino que otros AINE. Por
último, se ha asociado a pseudoporfiria y fotosensibilidad en algunos pacientes.

VII. DERIVADOS INDÓLICOS: INDOMETACINA

Se trata de un potente inhibidor no selectivo de la COX y también puede inhibir a las fosfolipa-
sas A2 y C, aminorar la migración de neutrófilos y reducir la proliferación de linfocitos T y B.

Se ha utilizado para acelerar el cierre del ductus arteriosus permeable. También forma parte
de preparaciones oftálmicas que palian la inflamación en la conjuntiva. Se usa además en la
inflamación gingival y para aliviar el dolor por inyección epidural.

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A las dosis habituales, la indometacina presenta efectos adversos equiparables a los comunes
de todos los AINES. Aunque puede producir: pancreatitis, dolor de cabeza, mareos, confusión y
depresión, necrosis papilar renal, interacciona con muchos fármacos (el probenacid prolonga
su vida media, por inhibir su aclaramiento renal y biliar).

VIII. INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2: CELECOXIB

El celecoxib es un inhibidor de COX-2, casi 10 a 20 veces más selectivo para ésta que para COX-
1. Por tanto, no afecta la agregación plaquetaria a las dosis regulares. Interactúa de modo oca-
sional con la warfarina, como sería de esperar de un fármaco que se degrada a través de la
CYP2C9.

Indicaciones. Desarrollado para inhibir la síntesis de prostaglandinas por COX-2, analgésico,

antipirético y antiinflamatorio. Menos efectos adversos sobre el tracto gastrointestinal. No
afecta a la agregación plaqeutaria. Inhibe la síntesis de prostaglandinas endoteliales: no sólo
no presenta efectos cardioprotectores, sino que también aumenta la incidencia de edema e
hipertensión.

El celecoxib se vincula con menos úlceras que casi todos los demás AINE, aunque puede causar
exantema. Los efectos adversos son los mismos que están señalados antes, para otros AINE.
Toxicidad renal equiparable a otros AINE, la COX2 es constitutiva en el rión.

3. ELECCIÓN DE AINE

Todos los AINE, incluido el ácido acetilsalicílico, tienen eficacia casi equivalente, con algunas
excepciones. Por lo tanto, los AINE tienden a diferenciarse con base en su toxicidad y rentabili-
dad. Por ejemplo, para pacientes con insuficiencia renal tal vez los mejores sean los salicilatos
no acetilados. El diclofenaco y el sulindac se vinculan con más anomalías en las pruebas de
función hepática que otros AINE. El inhibidor selectivo de la COX-2 relativamente costoso, ce-
lecoxib, es quizá el más seguro para pacientes con alto riesgo de hemorragia gastrointestinal,
pero puede tener un riesgo mayor de toxicidad cardiovasular. La combinación con omeprazol o
misoprostol ayuda a paliar las reacciones adversas que algunos AINE provocan en el tracto
gastrointestinal. Por lo tanto, la selección de un AINE requiere ponderar eficacia, rentabilidad,
seguridad y numerosos factores individuales.

 La aspirina es menos efectiva que otros AINE en la espondilitis anquilosante.

 La indometacina es el AINE más tóxico. Por el contrario, la aspirina y el ibuprofeno son
los menos tóxicos.

4. OTROS ANALGÉSICOS: ACETAMINOFEN (PARACETAMOL)

Es el fármaco más importante en el tratamiento del dolor leve a moderado cuando el efecto
antiinflmatorio no es relevante. Algunas de las propiedades que están detrás de esto son:

 Débil inhibidor de COX1 y COX2.

 Analgésico y antipirético.
 Se administra por vía oral.

Se prefiere utilizar en niños frente a otros AINE.

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Farmacocinética

El paracetamol se administra por vía oral. La absorción tiene relación con la velocidad del va-
ciamiento gástrico y suele alcanzarse concentraciones sanguíneas máximas en 30 a 60 min. El
paracetamol se une poco a las proteínas plasmáticas y se degrada de forma parcial por acción
de las enzimas microsómicas hepáticas. La semivida del paracetamol es de 2 a 3 horas y ésta
casi no se afecta por la alteración de la función renal. A dosis tóxicas o ante una enfermedad
hepática, la semivida puede aumentar al doble o más.

Indicaciones

El paracetamol difiere del ácido acetilsalicílico por carecer de propiedades antiinflamatorias,

por no ser inhibidor plaquetario y por no afectar a las concentraciones de ácido úrico. El
fármaco es útil en el dolor leve a moderado, como cefalea, mialgia, dolor puerperal y otras
circunstancias en las que el ácido acetil salicílico es ineficaz.

También es el fármaco de elección en pacientes con hemofilia, historial de úlceras pépticas y

alérgicos a aspirina.

Efectos adversos

A dosis terapéuticas puede ocurrir de manera ocasional un aumento de las enzimas hepáticas
en ausencia de ictericia, reversible cuando se retira el fármaco. Con dosis mayores se puede
observar mareo, excitación y desorientación. La ingestión de 15 g. de paracetamol puede ser
letal, por hepatotoxicidad grave con necrosis centrolobulillar, algunas veces vinculada con una
necrosis tubular aguda renal. No se recomienda administrar dosis mayores de 4 g./día y el an-
tecedente de alcoholismo contraindica incluso estas dosis.

Puede producir la síntesis de un metabolito minoritario pero altamente reactivo (N-actil-P-

benzoquinona) que, a elevadas dosis, produce daño hepático y renal. Si se detecta se ha de
administrar rápidamente N-acetilcisteína.

 Ocasionalmente, a dosis terapeúticas puede darse un ligero aumento de las enzimas

hepáticas.
 A dosis elevadas: mareos, excitación y desorientación.
 Síntomas tempranos de toxicidad: náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.

5. DMARDS (DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS)

Estos fármacos se clasifican en dos grandes grupos:

 DMARDS no biológicos: metotrexato, azatioprina, cloroquina e hidroxicloroquina, ci-

clofosfamida, ciclosporina, leflunomida, micofenolato de mofetilo, sulfasalazina, glu-
cocorticoides.

 DMARDS biológicos: abatacept, rituximab, tocilizumab, agentes bloqueantes del TNF-

α.

Los efectos de los DMARDS requieren de 6 semanas a 6 meses para que sean clínicamente
evidentes.

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I. METOTREXATO

a. Mecanismo de acción.

El principal mecanismo de acción del metotrexato se relaciona con la inhibición de la sintetasa

de timidilato y transformilasa de ribonucleótidos aminoimidazolcarboxamida (AICAR). La AI-
CAR, que se acumula dentro de la célula, inhibe en forma competitiva la AMP deaminisa, lo
que provoca acumulación de AMP. El AMP se libera y convierte en adenosina fuera de la célu-
la, que es un inhibidor potente de la inflamación. Como resultado, se suprimen las funciones
inflamatorias de los neutrófilos, macrófagos, células dendríticas y linfocitos.

 Estimula la apoptosis de células inmunoinflamatorias.

 Inhibe la síntesis de citoquinas proinflamatorias.

En cuanto a su farmacocinética, hay que resaltar que por vía oral hay una biodisponibilidad del
70%. La mayor parte es excretado por orina.

b. Indicaciones

El metotetrexato se considera ahora el DMARD ideal para tratar la artritis reumatoide y se

indica en 50 a 70% de los pacientes.

Indicaciones: artritis reumatoide, artritis juvenil crónico, psoriasis, artritis psoriática, espondili-
tis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, arteritis de células gigantes, lupus eritematoso
sistémico y vasculitis.

c. Efectos adversos

La náusea y las úlceras de las mucosas son los efectos tóxicos más frecuentes. Además, mu-
chos efectos secundarios como leucopenia, anemia, estomatitis, úlceras digestivas y alopecia
son quizá resultado de la proliferación celular inhibida. A menudo hay hepatotoxicidad, que se
relaciona con dosis progresivas y se manifiesta con elevación enzimática, pero la cirrosis es
rara. Contraindicado en el embarazo.

II. CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA

a. Indicaciones

Se ha aprobado el uso de cloroquina e hidroxicloroquina en la artritis reumatoide, pero no se

consideran DMARD muy eficaces.

b. Efectos adversos

Los principales efectos adversos de estos fármacos son: toxicidad ocular, dispepsia, náusea,
vómito, dolor abdominal, exantema y pesadillas. Estos fármacos son relativamente seguros
durante el embarazo.

III. LEFLUNOMIDA

a. Mecanismo de acción

La leflunomiada presenta conversión enzimática rápida tanto en el intestino como en el plas-

ma a su metabolito activo (A77-1726), que disminuye la síntesis de ribonucléotidos y la deten-
ción de las células estimuladas en la fase G1 del ciclo celular. En consecuencia, la leflunomida
inhibe la proliferación de las células T y la producción de autoanticuerpos por las células B.

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Aumenta la exporesión del receptor de IL-10, disminuye la expresión del receptor de IL-8 y
algunos efectos inducidos por TNFα.

b. Indicaciones

La leflunomida es tan eficaz como el metotrexato en la artritis reumatoide, incluida la inhibi-

ción del daño óseo.

c. Efectos adversos

Ocurre diarrea en casi 25% de los sujetos que reciben leflunomida, aunque sólo alrededor de 3
a 5% interrumpe la administración del fármaco por ese efecto. También se observa la eleva-
ción de las enzimas hepáticas. Contraindicado en el embarazo. Leve alopecia, aumento de peso
y elevación de la presión arterial.

IV. SULFASALAZINA

a. Mecanismo de acción

Tras convertirse en el metabolito activo (sulfapiridina y ácido-5-aminosalicílico), disminuye la

producción de factor reumatoide, IgA e IgM.

Inhibela liberación de citocinas inflamatorias.

b. Indicaciones

La sulfasalazina es eficaz en la artritis reumatoide y enlentece la evolución de la enfermedad

desde el punto de vista radiológico. Se ha utilizado en la artritis crónica juvenil y la espondilitis
anquilosante y la uveítis vinculada.

c. Efectos adversos.

Los más frecuentes son náuseas, vómitos, cefaleas y exantemas. Aunque más raros, también
se ha observado anemia hemolítica y metahemoglobineamia, neutropenia. Infertilidad rever-
sible en varones.

V. ABATACEPT

Se administra en 3 infusiones intravenosas. Dosis de inducción (día 0, semana 2 y semana 4),

seguidas de dosis mensuales.

a. Mecanismo de acción

El abatacept es un regulador de coestimulación que inhibe la activación de las células T. Des-

pués que una célula T se ha relacionado con una célula presentadora de antígeno, se emite
una señal por CD28 sobre la célula T que interactúa con CD80 ó CD86 de la célula presentadora
de antígenos, lo que activa a la célula T. El abatacept se une a CD80 y CD86, inhibe la unión de
CD28 e impide la activación de las células T.

b. Indicaciones

El abatacept se puede usar como monoterapia o en combinación con otros DMARD en indivi-
duos con artritis reumatoide moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a
otros DMARD. Atenúa los signos y síntomas de la artritis reumatoide, incluido un avance más
lento de las alteraciones radiográficas. También se ha estudiado en la artritis reumatoide tem-
prana.

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c. Efectos adversos

Incrementa el riesgo de infección, especialmente en la porción superior de la vía respiratoria

(por esto también no se recomienda su uso combinado con antagonistas del TNF-α). Raramen-
te reacciones de hipersensibilidad.

VI. TOCILIZUMAB

a. Mecanismo de acción

El tocilizumab es un anticuerpo humanizado contra los receptores solubles y fijos a membrana

de IL-6. La unión de tocilizumab a estos receptores, bloquea las acciones proinflamatorias deri-
vadas de la acción de la vía de la IL-6. La IL-6 también está implicada en diversos procesos fi-
siológicos: activación de células T, síntesis hepática de proteínas de la fase aguda y, para el
caso que nos ocupa, estímulo de los procesos inflamatorios de diversas enfermedades como la
artritis reumatoide.

b. Indicaciones

El tocilizumab está indicado para los adultos con artritis reumatoide activa moderada o severa
que no responden bien a uno o más antagonistas del TNF-α.

c. Efectos adversos

Se han observado diversas infecciones graves, entre ellas tuberculosis, micosis, virosis y otras
infecciones oportunistas. Algunas veces se acompaña de neutropenia y trombocitopenia y
además es importante vigilar los lípidos (colesterol, triglicéridos, LDL y HDL). Puede también
producir jaqueca, hipertensión y aumento de enzimas hepáticos.

VII. RITUXIMAB

a. Mecanismo de acción

El rituximab es un anticuerpo que actúa sobre el receptor CD20 de los linfocitos B, eliminándo-
los a muchos de ellos por mecanismos de citotoxicidad dependiente del complemento. Esta
reducción del número de linfocitos B atenúa la inflamación por decremento de la presentación
de antígenos a los linfocitos T e inhibición de la secreción de citocinas proinflamatorias.

b. Indicaciones

El rituximab está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide de actividad moderada

a severa en combinación con metotrexato en pacientes con una respuesta inadecuada a uno o
más antagonistas de TNF-α.

c. Efectos adversos

Casi el 30% de los pacientes presenta exantema con el primer tratamiento de 1 g (aunque esta
incidencia disminuye con la segunda administración). No suelen provocar el cese del trata-
miento, pero sí para aquellos casos que acaban derivando en reacciones de urticaria o anafi-
lactoides. Las inmunoglobulinas se reducen con cada ciclo de tratamiento. Hay un mayor ries-
go de infecciones, aunque no se relaciona directamente con el detrimento de las Ig.

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