Universidad de Oriente

Núcleo de Anzoátegui
Escuela de Ciencias de la Salud
Departamento de Medicina Interna
Genética

Enfermedades Hereditarias

Bachilleres.
Amparan Paola C.I. 19.156.008
Azocar Betsymar C.I. 23.518.963
Farias Elaine C.I. 23.518.824
Hadad Antonio C.I. 24863401
Pinto Luis C.I. 19066952
Rengel Mariana C.I. 26.346.100

Barcelona, junio de 2018

Mutación: Una mutación es un cambio en la secuencia del ADN. Las mutaciones
pueden ser el resultado de errores en la copia del ADN durante la división celular, la
exposición a radiaciones ionizantes o a sustancias químicas denominadas mutágenos, o
infección por virus. Las mutaciones de la línea germinal se producen en los óvulos y el
esperma y puede transmitirse a la descendencia, mientras que las mutaciones somáticas
se producen en las células del cuerpo y no se pasan a los hijos.

Clasificación de las mutaciones

Las mutaciones pueden darse en tres niveles diferentes:

 Cromosómico: El cambio afecta a un segmento de cromosoma (de mayor

tamaño que un gen), por tanto a su estructura. Estas mutaciones pueden ocurrir
porque grandes fragmentos se pierden (deleción), se duplican, cambian de lugar
dentro del cromosoma.

 Genómico: Afecta al conjunto del genoma, aumentando el número de juegos

cromosómicos (poliploidía) o reduciéndolo a una sola serie (haploidía o
monoploidía) o bien afecta al número de cromosomas individualmente (por
defecto o por exceso), como la trisomía 21 o Síndrome de Down.

 Molecular (génicas o puntuales): Son mutaciones a nivel molecular y afectan la

constitución química de los genes, es decir a la bases o “letras” del DNA.

Mutaciones geneticas o puntuales

Se originan por:
 Sustitución. Donde debería haber un nucleótido se inserta otro. Por ejemplo, en
lugar de la citosina se instala una timina.
 Inversión, mediante dos giros de 180° dos segmentos de nucleótidos de hebras
complementarias se invierten y se intercambian.
 Translocación. Ocurre un traslape de pares de nucleótidos complementarios de
una zona del ADN a otra

Enfermedades Autosómicas Dominantes:

El término autosómico dominante describe a uno de los patrones de herencia clásicos o

mendelianos y se caracteriza por presentar el fenómeno de dominancia genética para un
determinado alelo de un gen cuyo locus se encuentra ubicado en alguno de los
autosomas o cromosomas no determinantes del sexo.

Es decir, que por este mecanismo una determinada característica heredable se transmite
en una forma que puede ser precedida sin tener en consideración el sexo del
descendiente. Además para que esta característica heredable se exprese basta con que el
descendiente reciba el gen de uno solo de sus progenitores.

Si una enfermedad es autosómica dominante, significa que a un individuo le basta

recibir el alelo anormal de uno de los padres para heredar la enfermedad. Por lo tanto, lo
más frecuente es que al menos uno de los padres presente la enfermedad.
Las enfermedades autosómicas dominantes se caracterizan por lo siguiente:

En cada una de las enfermedades autosómicas dominantes algunos pacientes no

tienen padres afectados. Estos pacientes deben su enfermedad a nuevas mutaciones
que afectan al óvulo o al espermatozoide de los que derivan. Sus hermanos no están
afectados ni tienen un riesgo aumentado de presentar la enfermedad como resultado
de una nueva mutación se relaciona con el efecto de la enfermedad sobre la
capacidad reproductiva

Los signos clínicos pueden modificarse por una penetrancia reducida y una
expresividad variable. Algunos individuos heredan el gen mutante pero son
fenotípicamente normales. Esto se denomina penetrancia reducida. La penetrancia
se expresa en términos matemáticos: de esta forma una penetrancia del 50% indica
que el 50 % de los portadores del gen expresan el rasgo. A diferencia de la
penetrancia, si un rasgo se observa en todos los individuos portadores del gen
mutante pero se expresa de forma diferente entre los individuos, el fenomeno se
denomina expresividad variable.

En muchas enfermedades la edad de inicio esta retrasada: los signos y sintomas no

aparecen hasta la edad adulta (como en la Enfermedad de Huntington).

Sindrome de Marfan: es un trastorno de los tejidos conectivos del organismo,

transmitida como un rasgo autosómico dominante y se manifiesta principalmente
por cambios en el esqueleto, los ojos y el sistema cardiovascular. Se estima que su
prevalencia es de 1 en 5000, aproximadamente el 70 al 85% de los casos son
familiares y se transmiten mediante herencia autosómica dominante. El resto son
esporádicos y surgen a partir de mutaciones nuevas.

Manifestaciones Clínicas:

 Alteraciones Esqueléticas
 Estatura Alta
 Miembros Largos
 Tórax Deformado
 Cabeza Larga
 Cifosis, Escoliosis.

 Cambios Oculares
 Subluxación Bilateral
 Aumento del eje longitudinal del Globo Ocular

 Lesiones Cardiovasculares
 Prolapso de Válvula Mitral
 Dilatación de la aorta ascendente

Diagnóstico: Se establece por las manifestaciones cardiovasculares, oculares y

esqueléticas, sobretodo en un paciente con antecedentes familiares.

 Criterios clínicos
  Ecocardiografía/RM (medición de la raíz aórtica, detección de prolapso
valvular)
 Examen con lámpara de hendidura (anomalías del cristalino)
 Radiografías del sistema esquelético (mano, columna, tórax, pie y cráneo para
investigar alteraciones características)
 RM (ectasia dural)

Neurofibromatosis: Es un trastorno genético que hace que se formen tumores en el

tejido del nervio. Estos tumores pueden desarrollarse en cualquier lugar del sistema
nervioso, ya sea el cerebro, la médula espinal o los nervios. Por lo general, la
Neurofibromatosis se diagnostica en la infancia o la adultez temprana.

Síntomas
Existen tres tipos de neurofibromatosis, cada uno con diferentes signos y síntomas.

Neurofibromatosis tipo 1
Por lo general, la neurofibromatosis tipo 1 aparece en la infancia. Los signos suelen ser
evidentes en el momento del nacimiento o poco después, y casi siempre antes de los
10 años. Los signos y síntomas suelen ser de leves a moderados, pero pueden variar en
su intensidad.

Algunos de los signos y síntomas son:

 Manchas cutáneas sin relieve de color marrón claro (manchas de color café
con leche).

 Pecas en la zona de las axilas y la ingle.

 Pequeños bultos en el iris del ojo (nódulos de Lisch).

 Bultos suaves sobre la piel o debajo de ella (neurofibromas

 Deformidades óseas.

 Tumor en el nervio óptico (glioma óptico).

 Dificultades de aprendizaje.

 Tamaño de la cabeza superior al promedio.

 Baja estatura.

Neurofibromatosis tipo 2
La neurofibromatosis tipo 2 es mucho menos frecuente que la neurofibromatosis tipo 1.
Los signos y síntomas de la neurofibromatosis tipo 2 aparecen, por lo general, como
resultado del desarrollo de tumores benignos que crecen lentamente (neurinoma del
acústico) en los dos oídos. También conocidos como «schwannomas vestibulares», estos
tumores crecen en el nervio que transporta la información de sonido y equilibrio desde
el oído interno hasta el cerebro.

Los signos y síntomas generalmente aparecen durante los últimos años de la

adolescencia y los primeros de la adultez, y pueden variar en su intensidad. Los signos y
síntomas pueden comprender los siguientes:

 Pérdida de la audición gradual

 Zumbido en los oídos
 Equilibrio deficiente
 Dolores de cabeza

Diagnóstico:

 Evaluación clínica

 TC o RM

La mayoría de los pacientes con NF1 se identifican durante exámenes sistemáticos,

exámenes por consultas estéticas o evaluaciones de antecedentes familiares positivos.

El diagnóstico de ambos tipos es clínico. Para los pocos niños que tienen 3-5 máculas
café con leche de > 5 mm de diámetro, la ausencia de nódulos de Lisch en el examen
oftalmológico sugiere que la NF1 no está presente.

La RM se realiza en pacientes con síntomas o signos neurológicos y, cuando no es

posible una evaluación visual detallada, en los niños más pequeños que cumplen los
criterios clínicos para la NF1 y que pueden tener un glioma óptico. La RM ponderada en
T2 puede mostrar inflamación del nervio óptico y lesiones hiperintensas del parénquima
que cambian con el tiempo y se correlacionan con pequeñas estructuras quísticas en
NF1; la RM puede ayudar a identificar neuromas acústicos o meningiomas en la NF2.
Si se sospecha un neuroma acústico, se puede realizar una TC de la cresta petrosa; que
por lo general muestra ensanchamiento del conducto auditivo.

Las pruebas genéticas no se realizan normalmente en estos trastornos porque no todas

las mutaciones son conocidas y los criterios clínicos son claros.

ACONDROPLASIA. Receptor 3 del factor del crecimiento fibroblástico.

La acondroplasia (AC) es un síndrome autosómico dominante en el que se presenta una
mutación específica en el gen que codifica para el receptor 3 del factor de crecimiento
del fibroblasto (FGFR3), que se encuentra en el cromosoma 4. Anualmente afecta a uno
de cada 26,000 nacimientos. El 80% es transmitido por los padres, dos acondroplásicos
pueden engendrar hijos que tienen una probabilidad de 25% de ser normales, un 50% de
ser acondroplásicos heterocigóticos como los padres y, finalmente un 25% de
probabilidad que sean homocigotas para el gen mutante.
El gen R3FCF es activo en la zona de cartílago en reposo del cartílago metafisario de
crecimiento de los huesos largos y, esto explicaría la patogenia de la enfermedad.
Existen dos mutaciones posibles que afectan a este gen.
 Mutación G1138A: en el nucleótido número 1138, la guanina es sustituida por
adenina. En el 98% de los casos acondroplasia, se sufre esta mutación.
 Mutación G1138C: tiene lugar el cambio de guanina por citosina, también en el
nucleótido 1138. La frecuencia de esta alteración es mucho menor, apenas en el 2%
de los casos.
Dicha mutación puede darse de dos formas distintas: por herencia autosómica
dominante, cuando hay antecedentes familiares de enfermedad (alrededor del 10% de
los casos) y se hereda el gen mutado de al menos uno de los padres; pero la causa más
frecuente es por una mutación espontánea o novo (hasta en el 90% de los casos). La
frecuencia de aparición de acondroplasia se distribuye de igual manera entre individuos
de ambos sexos y de cualquier raza.
La talla ya está reducida a un promedio de 46cm en el nacimiento, con el puente nasal
deprimido, cráneo relativamente grande y el segmento proximal de los miembros
(especialmente el húmero) más acortado que los demás. A medida que tienen mayor
edad, se complementa el cuadro de baja estatura por acortamiento de los huesos largos
de los miembros, con ciertas anormalidades óseas características, como los dedos en
tridente por separados entre los dedos 2-3 y 4-5, estrechamiento del foramen magnum y
desviaciones compensadoras de la columna causadas por una inclinación delante de la
pelvis.
MANIFESTACIONES CLINICAS

 Aumento de tamaño de la cabeza en relación con el cuerpo.

 Frente abombada con el puente nasal deprimido
 Amontonamiento de los dientes.
 Columna vertebral encorvada que hace parecer los glúteos más prominentes.
 Extremidades cortas especialmente brazos y muslos.
 Manos pequeñas y dedos en forma de salchichas con separación entre los dedos
del medio y anular. Dedos en tridente por separados entre los dedos 2-3 y 4-5
 Los miembros inferiores se disponen habitualmente en rotación externa y es
común la presencia de laxitud ligamentosa, especialmente en las rodillas. Las
pantorrillas pueden arquearse y por lo general los pies son cortos, anchos y
planos.
 La piel es laxa y la grasa subcutánea excesiva, presentando pliegues
transversales y cojinetes, y debido a la cortedad de los huesos largos las masas
musculares se apelotonan.
 Estrechamiento del foramen magnum.
Las complicaciones más frecuentes de la acondroplasia son las siguientes:

 Disfunción respiratoria: Las complicaciones respiratorias se presentan en 10 a

85% de las personas con acondroplasia. Las manifestaciones incluyen apnea,
taquipnea, ronquido excesivo, cor pulmonale, entre otras. Estos síntomas pueden
resultar de problemas por la obstrucción de vías respiratorias, la compresión
neurológica o una combinación de factores. Además, la compresión de las neuronas
 motoras inferiores que inervan el diafragma y otros músculos respiratorios puede
causar esfuerzos respiratorios débiles e ineficaces. La compresión de los centros
respiratorios del tronco cerebral puede interferir con el impulso respiratorio central y
causar apnea central del sueño, lo que se diagnostica mediante polisomnografía;
existe mejoría una vez realizada la descompresión quirúrgica.

 Manifestaciones neurológicas: Las manifestaciones neurológicas se identifican en

50% de los pacientes con AC. Los síntomas pueden ser sutiles y no específicos,
incluso en los casos de compresión severa. Los bebés pueden sufrir hipotonía,
problemas para la alimentación y en el control del sostén cefálico. Debido a la
hipotonía y al retraso motor, es importante determinar cuándo estos signos pueden
indicar compresión cérvico-medular. Se ha encontrado que la hiperreflexia y el
clonus, cuando están presentes, se correlacionan directamente con la compresión
cérvico-medular significativa y la necesidad de descompresión del agujero magnum.

 Problemas ortopédicos: Presencia de cifosis. los niños acondroplásicos suelen

presentar cifosis lumbar como consecuencia de la falta de tonicidad muscular, que
generalmente desaparece cuando comienzan a caminar.

 Obesidad: La presencia de obesidad en pacientes con acondroplasia, esta condición

aumenta la morbilidad en los pacientes con estenosis lumbar debido al aumento de
complicaciones cardiovasculares y en las lesiones articulares (rodillas).
DIAGNOSTICO
Muy a menudo el diagnóstico de acondroplasia en el feto es acertado cuando uno o
ambos progenitores presentan esta condición. En estas circunstancias, los padres suelen
ser conocedores del desorden, la herencia, y el pronóstico de la descendencia. Pero lo
más habitual es que el diagnóstico de acondroplasia se sospeche por primera vez muy
avanzada la gestación, al descubrirse incidentalmente, por ultrasonografías, el
acortamiento de los huesos largos. Con el uso cada vez mayor de la ultrasonografía
muchos casos de acondroplasia se detectan ya en fase prenatal (a las 26 semanas de
gestación).
Los tests moleculares (test mutacional del FGFR3) de los individuos prenatales pueden
confirmar el diagnóstico basado en los rasgos ultrasonográficos característicos de la
acondroplasia.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Es un trastorno neurodegenerativo trasmitido con rasgo autosómico dominante. Se trata
de una enfermedad degenerativa de los núcleos basales del encéfalo (especialmente del
caudado y putamen), que se hace manifiesto usualmente entre los 35 y 50 años y avanza
hacia la demencia e inexorable muerte del paciente, lo que ocurre entre 5 y 20 años
luego de la aparición de los primeros síntomas.
Es causado por mutaciones del gen HD
Las mutaciones de HD que causan enfermedad suelen deberse a la expansión de una
secuencia de repeticiones CAG, que codifica la poliglutamina, en el exón 1. Los alelos
HD normales tienen entre 10 y 26 repeticiones CAG, mientras que los alelos mutantes
tienen más de 36 repeticiones. Aproximadamente el 3% de los pacientes desarrollan la
enfermedad de Huntington debido a una expansión de repeticiones CAG nueva,
mientras que el 97% heredan un alelo mutante de un progenitor afectado.
Las expansiones entre 40 y 50 repeticiones de CAG son vistas con frecuencia en
personas que presentan síntomas entre los 30 y 50 años. La EH juvenil (EHJ) se
asocia con casos que sobrepasan las 70 repeticiones.
Como la extensión de las repeticiones CAG presenta una correlación inversa con la
edad de inicio del trastorno, los individuos que heredan una mutación de su padre tienen
un riesgo aumentado de desarrollar la enfermedad de inicio temprano.
Aproximadamente el 80% de los pacientes juveniles han heredado el gen HD mutante
de su padre.
MANIFESTACIONES CLINICAS

 Manifiestan perturbaciones emocionales, irritabilidad, cambios en la

personalidad, depresión y a veces síntomas psicóticos.
 Los trastornos del comportamiento suelen desarrollarse más tarde en el curso de
la enfermedad, y comprenden la desinhibición social, la agresividad, las
explosiones de ira, la apatía, el comportamiento sexual desviado y un aumento
del apetito
 También se le suman movimientos involuntarios de los miembros y el rostro
(corea), signos de agitación y rigidez muscular.
 En las etapas finales de la enfermedad de Huntington, los pacientes suelen
desarrollar un deterioro motor tan importante que pasan a ser totalmente
dependientes.
DIAGNOSTICO
Existen pruebas presintomáticas y prenatales que analizan el número de repeticiones
CAG en el exón 1 del gen HD. Estas pruebas tienen carácter predictivo y se interpretan
mejor cuando existe la confirmación de una expansión CAG en un familiar afectado.
 Menos de 28 repeticiones: Rango normal; el individuo no contraerá EH.
 De 29 a 34: El individuo no contraerá EH pero la siguiente generación está en
riesgo
 De 35 a 39: Algunos, no todos, los individuos en este rango contraerán EH; la
siguiente generación también está en riesgo
 Más de 40: El individuo contraerá EH
POLIPOS INTESTINALES
Los pólipos se caracterizan por ser masas delimitadas de tejido que protruyen hacia la
luz intestinal. Pueden presentar tamaños y aspectos diferentes, según sean: pediculados,
sésiles, únicos o múltiples
Síndromes de poliposis hereditario, es un grupo heterogéneo de enfermedades
caracterizadas por poliposis intestinal múltiple. La mayoría de ellos predispone al
cáncer colorrectal; y se dividen en dos grupos de acuerdo al tipo de pólipos. El primero
se caracteriza por la presencia de adenomas (Poliposis Adenomatosa Familiar) asociado
a riesgo de cáncer colorrectal del 100% de no ser operados. El otro grupo se asocia a
hamartomas.

 Poliposis Adenomatosa Familiar

La Poliposis Adenomatosa Familiar (P.A.F.) es una enfermedad hereditaria,
autosómica dominante producida por una alteración en el brazo largo del
cromosoma 5 que codifica para el gen APC (cuya función biológica normal es
ser un gen supresor tumoral y su producto defectuoso da lugar en la mayoría de
los casos a una proteína truncada incapaz de cumplir con dicha función). Se
manifiesta primariamente por la presencia de múltiples pólipos adenomatosos
colorrectales (de decenas a miles) que de no realizar la colectomía llevan al
cáncer en el 100% de los casos, lo que hace de esta enfermedad el exponente
más claro de las denominadas “enfermedades de alto riesgo”. Diagnóstico: Ante
un paciente con poliposis colónica se comienza con una entrevista donde se
confecciona el árbol familiar o familigrama; Videocolonoscopía (VCC) con
biopsia de los pólipos (para certificar si son adenomatosos); Durante el examen
proctológico puede observarse el prolapso de pólipos a través del ano. El tacto
rectal demostrará una superficie rectal irregular con sobre elevaciones de
distintos tamaños, de consistencia blanda, excepto en los casos de
transformación carcinomatosa; La radiografía de colon con doble contraste
documentará la extensión de la enfermedad o la posible presencia de neoplasias.
 Poliposis Juvenil
Enfermedad autosómica dominante caracterizada por la presencia de múltiples
pólipos hamartomatosos en el tracto gastrointestinal. Se han detectado dos genes
mutados, el SMAD/DPC 4 y el PTEN, ambos con función de genes supresores
tumorales. El SMAD 4 se localiza en el brazo largo del cromosoma 18 y es
responsable del 20% de los casos de Poliposis Juvenil (PJ). El PTEN se localiza
en el cromosoma 10 y es responsable del 5% de las PJ. Recientemente se ha
detectado un nuevo gen mutado el BMPR1A responsable del 25% de las PJ, en
el brazo largo del cromosoma 10. Clínicamente alrededor del 50% de los
pacientes presentan distintos grados de hemorragia gastrointestinal, pueden tener
anemia, obstrucción intestinal, diarrea, prolapso de los polipos por ano (los
cuales generalmente van seguidos de autoamputación). La colectomía está
indicada cuando existe displasia, hay pólipos no resecables por endoscopía o
existe hemorragia severa y/o recurrente
Enfermedades Autosómicas Recesivas.
Tal como se define clásicamente, es recesivo un fenotipo expresado sólo por los
homocigotos (o bien, en lo relativo a los rasgos ligados a X, por los hemicigotos de sexo
masculino) y no por los heterocigotos. La mayor parte de los trastornos recesivos
descritos hasta el momento se debe a mutaciones que reducen o eliminan la función del
producto del gen, en lo que se denomina mutaciones con pérdida de función. Por
ejemplo, muchas enfermedades recesivas se deben a mutaciones que alteran o eliminan
la función de una enzima. Generalmente, estas mutaciones se heredan en forma de
enfermedades recesivas debido a que los heterocigotos, que solamente presentan un par
de alelos funcionales mientras que el otro alelo no lo es(el alelo patológico), pueden
elaborar característicamente una cantidad suficiente del producto (aproximadamente, el
50% del que producen los homocigotos de tipo natural) para llevar a cabo la reacción
enzimática necesaria para la función fisiológica normal, evitando así la enfermedad.

Enfermedad de Tay-Sachs
La enfermedad de Tay-Sachs forma parte de un grupo heterogéneo de enfermedades por
acumulación lisosomal denominado gangliosidosis GM2 y que se debe a la
imposibilidad de degradación de un esfingolípido, el gangliósido GM2. La alteración
bioquímica es una deficiencia importante de hexosaminidasa A. A pesar de que esta
enzima es ubicua, la enfermedad causa alteraciones clínicas casi únicamente en el
cerebro, que es el órgano en el que predomina la síntesis del gangliósido GM2. La
enzima hex A catalíticamente activa es el producto de un sistema constituido por tres
genes. Estos genes codifican las subunidades Alfa y Beta de la enzima (los genes HEXA
y HEXB, respectivamente), y también una proteína activadora que debe entrar en
contacto con el sustrato y la enzima antes de que la propia enzima pueda fragmentar el
residuo N-acetil-B-galactosamina terminal del gangliósido.

Las manifestaciones clínicas de los defectos en estos tres genes son indistinguibles, pero
se pueden diferenciar a través del análisis enzimático. Las mutaciones en el gen HEXA
afectan a la subunidades Alfa y alteran la actividad de la enzima hex A dando lugar a la
enfermedad de Tay-Sachs (o a variantes menos graves de deficiencias de hex A).
La evolución clínica de la enfermedad de Tay-Sachs es especialmente trágica. Los
lactantes afectados tienen características externas normales hasta aproximadamente los
3-6 meses de edad, cuando empiezan a desarrollar gradualmente un deterioro
neurológico progresivo hasta su fallecimiento a los 2-4 años. Los efectos de la muerte
neuronal se pueden observar directamente en forma la denominada mancha
«rojocereza» de la retina, que corresponde a una fóvea central prominente rodeada por
una mácula pálida.

En las variantes de inicio tardío, las manifestaciones suelen ser cuadros de disfunción de
la segunda neurona motora y cuadros de ataxia secundaria a degeneración
espinocerebelosa; sin embargo, a diferencia de lo que ocurre con las formas infantiles,
la visión y la inteligencia suelen ser normales, aunque la tercera parte de estos pacientes
desarrolla psicosis.

La enfermedad de Tay-Sachs se diagnostica realizando un análisis bioquímico de los

niveles de hexosaminidasa en una muestra de sangre del niño que presenta alguna
sintomatología. Los niños afectados mostrarán una ausencia total o muy bajos niveles
de la enzima en sangre. Es recomendable realizar un análisis genético para confirmar la
enfermedad e identificar las mutaciones en el gen HEX-A que causan la deficiencia.

Mucopolisacaridosis

Los mucopolisacáridos, o glucosaminoglucanos, son cadenas de polisacáridos

sintetizadas por las células del tejido conjuntivo como constituyentes normales de
muchos tejidos. Están formados por largas unidades de repetición de disacáridos; la
característica distintiva de un glucosaminoglucano específico es la naturaleza de sus dos
moléculas de azúcar. La degradación de estas macromoléculas tiene lugar en el lisosoma
y requiere la eliminación escalonada de la unidad monosacárida del extremo
de la cadena por efecto de una enzima específica para dicho monosacárido y para el
enlace implicado. Así, es necesaria una serie de enzimas para la degradación de
cualquier glucosaminoglucano y, a menudo, una enzima concreta participa en el
catabolismo de más de un glucosaminoglucano.

Las mucopolisacaridosis constituyen un grupo heterogéneo de más de 12 enfermedades

por acumulación lisosomal en las que los mucopolisacáridos se acumulan en el interior
de los lisosomas a consecuencia de la deficiencia de una o más de las enzimas
necesarias para su degradación. En una mucopolisacaridosis específica se puede
acumular uno o más glucosaminoglucanos si la enzima deficiente es necesaria para su
catabolismo.

Los glucosaminoglucanos no degradados aparecen en la orina, en la que se pueden

detectar mediante pruebas de cribado.

Las dos primeras mucopolisacaridosis reconocidas fueron el síndrome de Hunter

recesivo ligado al cromosoma X y el síndrome de Hurler, que es un trastorno
autosómico más grave. Estos dos trastornos fueron incluidos inicialmente bajo el
concepto de gargolismo debido a la tosquedad de las características faciales de los
individuos afectados. Los niños afectados presentan retraso mental, malformaciones
esqueléticas, baja estatura y otras malformaciones.

El síndrome de Hurler se debe a una deficiencia intensa de A–l-iduronidasa.

El sindrome De Hunter se debe a una deficiencia de iduronato-2-sulfatasa.

La mucopolisacaridosis III es producida por la deficiencia de las ligazas que
descomponen el sulfato de heparan (N-sulfatasa, alfa-N-acetilglucosaminidasa, acetil-
CoAlfa-glucosaminida acetiltransferasa, N-acetilglucosamina 6-sulfatasa).

El síndrome de Morquio tiene 2 formas y la enzima deficiente las define:

 A: N-acetilgalactosamina-6-sulfatasa.
 B: beta-galactosidasa.

ENFERMEDADES MONOGENICAS LIGADAS AL SEXO.

Son enfermedades hereditarias causadas por la mutación o alteración en la secuencia de

ADN de un solo gen. También se llaman enfermedades hereditarias mendelianas, por
transmitirse a la descendencia según las leyes de Mendel.

Enfermedad ligada al cromosoma X.

El gen mutado se localiza en el cromosoma X. Estas enfermedades pueden

transmitirse a su vez de forma dominante o recesiva.

Hemofilia A

Se trata de una enfermedad hereditaria causada por una reducción en la cantidad o en la

actividad del factor VIII de coagulación.

La enfermedad está causada por un alelo recesivo del gen F8 ubicado en el cromosoma
X (Xq28), por lo que se desarrolla en hombres y en mujeres homocigotas. Sin embargo,
se ha descrito una forma leve de la enfermedad en hembras heterocigotas,
probablemente debido a una lionización desfavorable (inactivación del cromosomas X
normal en la mayoría de las células). Aproximadamente el 30% de los pacientes no
tienen antecedentes familiares, por lo que su enfermedad es presumiblemente debida
a mutaciones nuevas.

Las mujeres con un gen defectuoso del factor VIII son portadoras de este rasgo. El 50%
de la descendencia masculina de mujeres portadoras presenta la enfermedad y el 50% de
la descendencia femenina es portadora. Asi mismo, todas las hijas de un varón
hemofílico son portadoras del rasgo.

Características Clínicas

El sangrado prolongado es el síntoma principal. A menudo, se observa por primera vez

cuando un bebé es circuncidado. Otros problemas de sangrado se observan
generalmente cuando el bebé comienza a gatear y caminar.Los casos leves pueden pasar
inadvertidos hasta una edad posterior. Los síntomas pueden ocurrir primero después de
una cirugía o lesión. La hemorragia interna puede ocurrir en cualquier sitio.

 Sangrado en las articulaciones y el correspondiente dolor y edema

 Sangre en la orina o en las heces
  Hematomas
 Sangrado nasal
 Sangrado prolongado a raíz de heridas, extracciones dentales y cirugía
 Sangrado que comienza sin una causa
Diagnostico

Ordenará una serie de exámenes llamados estudio de coagulación. Una vez que se haya
identificado una anomalía específica, otros miembros de la familia requerirán exámenes
para diagnosticar el trastorno.

Los exámenes de sangre para diagnosticar la hemofilia a incluyen:

 Tiempo de protrombina
 Tiempo de sangría
 Nivel de fibrinógeno
 Tiempo parcial de tromboplastina (TPT)
 Actividad del factor VIII en suero
Tiempo de protrombina (TP):

Es un examen de sangre que mide el tiempo que tarda la porción líquida de la sangre
(plasma) en coagularse.

Tiempo de sangría

Es una prueba médica que mide qué tan rápido los vasos sanguíneos pequeños en la piel
detienen el sangrado

Examen de fibrinógeno en la sangre

Es una proteína producida por el hígado que ayuda a detener el sangrado al favorecer la
formación de coágulos de sangre. Un examen de sangre se puede llevar a cabo para
determinar qué tanto fibrinógeno tiene una persona en la sangre

Análisis del factor VIII

Es una prueba de sangre para medir la actividad del factor VIII. Esta es una de las
proteínas del cuerpo que ayudan a la sangre a coagular.

Distrofia muscular de Becker

Es un trastorno hereditario ligado al cromosoma X. Está caracterizado principalmente

por una debilidad en los músculos proximales de los miembros inferiores. Tiene una
evolución más lenta que la distrofia muscular de Duchenne.

Caracteristicas Clinicas

 Las señales y los síntomas de la distrofia muscular de Becker pueden comenzar

en cualquier momento desde la infancia hasta los 20 años de edad
  Con el pasar del tiempo, los músculos de las piernas y de la pelvis se van
poniendo cada vez más débiles.

 Las personas afectadas tienen dificultad para caminar, caídas frecuentes,

dificultad con las habilidades musculares (como correr o saltar), y pierden su
masa muscular. Eventualmente, los afectados necesitan una silla de ruedas.

La enfermedad también afecta a los músculos del corazón, que se agrandan y no

funcionan bien (cardiomiopatía dilatada) resultando en que el bombeo de la
sangre no sea eficiente. La cardiomiopatía dilatada progresa rápidamente y es
potencialmente mortal en muchos casos.

 Otros síntomas problemas cognitivos, fatiga, dolor muscular, aumento de los

músculos de la pantorrilla, pérdida del equilibrio y la coordinación, problemas
de respiración, y debilidad muscular en los brazos, el cuello y otras áreas del
cuerpo. Los exámenes de sangre pueden mostrar el aumento de
la enzimacreatina fosfoquinase

Los médicos suelen realizar exámenes neurológicos y musculares, así como pruebas de
laboratorio específicas. Un historial médico cuidadoso también es importante para
diferenciar entre la distrofia muscular de Becker y otra enfermedad parecida, más grave,
llamada distrofia muscular de Duchenne.

Diagnostico

Las pruebas de laboratorio que ayudan a confirmar el diagnóstico incluyen

 Electromiografía (EMG)
 Biopsia muscular
 Prueba genética.

Distrofia muscularde Duchenne (DMD)

Es una enfermedad hereditaria con un patrón de herencia de tipo recesivo ligado

al cromosoma X que produce una deficiencia muscular progresiva y rápida que conduce
a la discapacidad física y a una muerte prematura debido a complicaciones respiratorias
y cardíacas. Es la enfermedad neuromuscular más frecuente y severa de la infancia,
causada por mutaciones en el gen DMD. Este gen codifica para la proteína distrofina
(polipéptido esencial para mantener la estructura y mecánica de la fibra muscular), y
está localizado en el brazo corto del cromosoma X.

Caracteristicas Clinicas
 Los síntomas frecuentemente aparecen antes de los 6 años de edad. Pueden darse
incluso desde el período de la lactancia. La mayoría de los varones no muestran
síntomas en los primeros años de vida.

 Fatiga
 Problemas de aprendizaje (el CI puede estar por debajo de 75)
 Discapacidad intelectual (posible, pero que no empeora con el tiempo)

 Debilidad muscular que comienza en las piernas y la pelvis, pero también se

presenta con menos gravedad en los brazos, el cuello y otras zonas del cuerpo

 Problemas con habilidades motoras (correr, trotar, saltar)

 Caídas frecuentes

 Dificultad para levantarse de una posición de acostado o para subir escaleras

 Dificultad para respirar, fatiga e inflamación de los pies debido al la debilidad

del músculo cardíaco

 Problemas respiratorios causados por debilidad en los músculos respiratorios

 Empeoramiento gradual de la debilidad muscular

 La capacidad de caminar se puede perder hacia los 12 años de edad y el niño

tendrá que usar una silla de ruedas.

 La dificultad para respirar y la enfermedad cardíaca con frecuencia comienzan

hacia los 20 años.

Diagnostico

Un examen completo del sistema nervioso (neurológico), de los pulmones, del corazón
y de los músculos puede mostrar:

 Miocardio anormal (miocardiopatía) se hace evidente cerca de los 10 años de

edad
 Insuficiencia cardíaca congestiva o ritmos cardíacos irregulares (arritmias), está
presente en todas las personas con distrofia muscular de Duchenne aproximadamente a
los 18 años
 Deformidades del pecho y la espalda (escoliosis)
 Agrandamiento de los músculos de la pantorrilla, los glúteos y los hombros
(alrededor de la edad de 4 o 5 años), los cuales finalmente son reemplazados por grasa y
tejido conectivo (seudohipertrofia)

 Pérdida de masa muscular (atrofia)

 Contracturas musculares en las piernas y los talones
 Deformidades musculares
 Trastornos respiratorios, lo que incluye neumonía y dificultad para deglutir, con
alimento o líquido que pasa hacia los pulmones (en las etapas tardías de la enfermedad)
Los exámenes pueden abarcar:

 Electromiografía (EMG)
 Pruebas genéticas

 Biopsia de musculo
 Creatina-cinasa en suero

Sindrome de Hunter

Es una enfermedad de almacenamiento lisosomal causada por una enzima ausente o

deficiente, llamada iduronato-2-sulfatasa, es un síndrome hereditario recesivo ligado al
cromosoma X que afecta principalmente a varones, se transmite de una generación a
otra de un modo específico.

Signos y sintomas

Los síntomas del síndrome de Hunter (MPS II) no aparecen generalmente en el

momento del nacimiento, sino que suelen comenzar a ser evidentes tras el primer año de
vida. Entre los primeros síntomas con frecuencia aparecen hernias inguinales,
infecciones del oído, moqueo y resfriados. Ya que estos síntomas son bastante comunes
en todos los niños, es probable que no se acuda todavía a consulta para efectuar un
diagnóstico de síndrome de Hunter. A medida que continúa la acumulación de GAG,
comienzan a aparecer las manifestaciones físicas, entre ellas una tosquedad de rasgos
faciales, con frente prominente nariz con puente aplanado y lengua alargada. Algunos
niños poseen estos mismos rasgos sin padecer el síndrome. Los pacientes también
tienen un abdomen agrandado y macrocefalia. Muchos continúan padeciendo
infecciones de repetición en los oídos y en el tracto respiratorio.

El almacenamiento continuo de glucosaminoglucanos en las células acaba afectando a

los órganos de un modo importante. El adelgazamiento de las válvulas y las paredes del
corazón acaba produciendo insuficiencia. También se acaban adelgazando las paredes
de las vías aéreas, produciendo afecciones respiratorias del sueño, así como una
limitación de la capacidad pulmonar. A medida que aumenta el tamaño del hígado se
produce una distensión del ombligo, apreciándose mejor las hernias. Las articulaciones
principales pueden verse afectadas, lo que da lugar a problemas de movilidad, en
especial en el pulgar e índice, lo cual limita la capacidad de asir pequeños objetos.
Cuando esto afecta a otras articulaciones, como las caderas y rodillas, aparece una
creciente dificultad para caminar con normalidad. Puede aparecer el síndrome del túnel
carpiano dejando la mano casi impedida. Los mismos huesos pueden verse afectados, lo
cual repercute en una menor estatura. También pueden aparecer lesiones cutáneas con
aspecto de guijarro y tono ebúrneo en los miembros superiores e inferiores, además del
dorso superior de algunos pacientes.

Diagnóstico
Los médicos emplean test de laboratorio para obtener pruebas adicionales de la
presencia de una MPS antes de efectuar un diagnóstico definitivo midiendo la actividad
de la I2S. Para ello se efectúa un análisis de orina para comprobar la presencia de
GAGs. Es importante advertir que el test de orina para los glucosaminoglucanos pueden
dar falsos negativos y el diagnóstico definitivo viene dado por la actividad de la I2S
sérica, de los leucocitos o de los fibroblastos tomados en una biopsia de la dermis. Los
resultados de este análisis determinan la gravedad del síndrome a partir de los patrones
de actividad de la enzima. Es posible realizar un diagnóstico prenatal en muestras de
líquido amniótico o en tejido tomado de las vellosidades coriónicas.

Factores que Afectan la Expresión Génica

La penetrancia es la frecuencia con que la se expresa un gen. Se define como el

porcentaje de personas que tiene el gen y que desarrolla el fenotipo correspondiente. Un
gen con penetrancia incompleta (baja) no puede expresarse, incluso cuando el rasgo es
dominante o cuando es recesivo y el gen responsable de ese rasgo está presente en
ambos cromosomas. La penetrancia de un mismo gen puede variar de persona a persona
y puede depender de la edad. Aun cuando un alelo anormal no se expresa (sin
penetrancia), el portador no afectado del alelo anormal puede transmitirlo a los hijos,
que pueden tener la alteración clínica. En esos casos, el linaje parece saltar una
generación. Sin embargo, algunos casos de aparente falta de penetrancia se deben al
desconocimiento del examinador o a la incapacidad para reconocer manifestaciones
leves de la enfermedad.

La expresividad es el grado en que un gen se expresa en una persona. Puede ser

calificada como porcentaje; p. ej., cuando un gen tiene un 50% de expresividad, sólo la
mitad de las características están presentes o la intensidad es sólo la mitad de lo que
puede ocurrir con la expresión completa. La expresividad puede estar influenciada por
el medioambiente y por otros genes, por lo que personas con el mismo gen pueden
variar en cuanto al fenotipo; puede variar incluso entre miembros de una misma familia.

Epistasia o epistasis (de origen griego que significa interrupción): es un tipo de

interacción entre genes situados en distintos loci en un mismo cromosoma que consiste
en que un gen puede enmascarar o suprimir la expresión del otro.
Esto implica que aparece un gen epistático y otro hipostático, se denomina epistático al
gen que se manifiesta (el que enmascara el efecto del segundo) e hipostático al gen no
alélico que se inhibe.
La epistasis es el término utilizado cuando un gen enmascara la expresión de otro y es
un tipo de interacción a nivel del producto de los genes no alelos. En cobayos, el color
negro (B) es dominante sobre el marrón (b); el marrón (b) es epistático al color Agutí
(C), y éste a su vez, es epistático al color negro.
El efecto epistásico, que es no alélico y por tanto opuesto a la relación de dominancia,
puede ser debido a la presencia de factores recesivos homocigóticos en un par de genes
o de un alelo dominante que se contrapone a la expresión de otro gen dominante.

https://www.msdmanuals.com/es-ve/professional/temas-especiales/principios-generales-
de-la-gen%C3%A9tica-m%C3%A9dica/factores-que-afectan-la-expresi%C3%B3n-g
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