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UNIVERSIDAD PRIVADA ANTENOR ORREGO

ESCUELA PROFESIONAL DE ESTOMATOLOGÍA

PROYECTO DE TESIS

I. GENERALIDADES

1. Título: RELACIÓN ENTRE ARTRITIS REUMATOIDE Y ENFERMEDAD

PERIODONTAL EN PACIENTES ATENDIDOS EN EL ÁREA DE

REUMATOLOGÍA DEL HOSPITAL VÍCTOR LAZARTE ECHEGARAY.

2. Autor:

2.1 Nombre: Vielka Yannela Martínez Ruiz

2.2 Dirección: Urb. La Arboleda Mz. F Lt 9

3. Asesor:

3.1 Nombre: Ángel Asmat Abanto

3.2 Grado Académico:

3.3 Título Profesional:

3.4 Dirección:

4. Coasesor:

4.1 Nombre:

4.2 Grado Académico:

4.3 Título Profesional:

4.4 Dirección:
1
5. Tipo de investigación.

5.1 De acuerdo al fin que se persigue: Básico

5.2 De acuerdo al diseño de contrastación: Observacional

6. Línea de investigación: Salud pública en estomatología

7. Localidad e institución donde se desarrollará el proyecto.

7.1 Localidad: Trujillo

7.2 Institución: Hospital Víctor Lazarte Echegaray

8. Duración de la ejecución del proyecto: 5 meses

9. Cronograma de trabajo.

Etapas Fecha inicio Fecha térrmino Dedic. Sem (hrs)

Recolección de Mayo Julio 12 semanas

datos

Análisis de datos Agosto Septiembre 4 semanas

Elaboración de Octubre Noviembre 4 semanas

datos

10. Recursos.

10.1Personal

 Autor: 01

 Asesor: 01

 Estadístico: 01

10.2Bienes.

10.2.1 Disponibles.
2
 Computadora

 Impresora

 Cámara fotográfica

 Sonda periodontal Hu - Friedy

 Espejos bucales

 Guantes

 Mascarilla

 Lapiceros azul, rojo, negro y verde.

10.3Servicios.

10.3.1 Disponibles.

 Luz.

 Agua.

10.3.2 No Disponible.

 Pasajes y gastos de transporte.

 Servicios no personales: Servicios de procesamiento de datos.

 Servicio de consultoría: Asesoría – Consultoría Estadística.

 Tarifas de servicio público: comunicaciones.

 Otros servicios de terceros: Encuadernación, fotocopiado y

empastados.

3
11. Presupuesto .(Clasificador de gastos)

Bienes

Clasificación de Bienes Costo (S/.)

gastos

2 . 3 . 1 5 . 1 2. Papelería en general, útiles y 150

materiales de oficina.

Total 150

Servicios

Clasificación de Servicios Costo (S/.)

gastos

2 . 3 . 2 1 . 1 1. Pasajes y gastos de 80

transporte

2 . 3 . 2 2 . 2 1. Servicio de telefonía móvil 90

2.3.22.23 Servicio de internet 60

2.3.22.44 Servicio de impression, 100

encuadernación,fotocopiado y

empastado.

2.3.27.21 Consultoría con el estadístico 450

Total 780

TOTAL: S/ 930

4
12. Financiamiento: Autofinanciado

II. PLAN DE INVESTIGACION:

A. DEL PROBLEMA

1. FUNDAMENTO TEÓRICO:

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad progresiva, autoinmune,


sistémica e inflamatoria que afecta la membrana sinovial de las articulaciones
(mano, muñeca y pies) y los tendones, de etiología aún desconocida.1,2

La AR afecta aproximadamente al 1 % de la población adulta en todo el mundo


siendo más frecuente en las mujeres con una relación 3:1, puede aparecer a
cualquier edad sin embargo esta relación disminuye a medida que aumenta la
edad.3

Las manifestaciones clínicas de la enfermedad incluyen artralgias, rigidez matinal


y sinovitis, ocasionando diversos grados de alteraciones y limitación funcional.
La enfermedad tiene un curso progresivo; por tanto, la ausencia de tratamiento y
control de la actividad de la enfermedad, conduce a lesión estructural articular,
causando deformidad de la articulación. El deterioro físico y funcional, a corto y
largo plazos, causa disminución de la calidad de vida y aumenta la
morbimortalidad.4

La AR se produce a nivel mundial y se estima que 0,3 a 1% de la población se


ve afectada por la enfermedad. Aproximadamente el 80% de los casos de
pacientes con AR en desarrollo están en la edad de 35 a 50 años, y su
prevalencia aumenta con la edad.5

La Puntuación de actividad de la enfermedad (disease activity score - DAS). Es


un número que mide la actividad de la AR. El DAS28 es el conteo de las
5
articulaciones dolorosas e inflamadas de 28 posibles. Los resultados se combinan
para dar una puntuación que indica el nivel de actividad de la AR en ese momento
y se puede utilizar para tomar decisiones sobre el tratamiento que recibirá.
El nivel de actividad de la enfermedad se interpreta como Bajo (DAS28 ≤ 3.2),
Moderado (3.2 < DAS28 ≤ 5.1), o Alto (DAS28 > 5.1).6

Con respecto a la enfermedad periodontal. El primer paso es la gingivitis, una


respuesta inmune inflamatoria a la colonización bacteriana de las superficies del
diente, sin pérdida de hueso. La gingivitis puede progresar hacia periodontitis,
una etapa que se caracteriza por una pérdida de inserción del ligamento
periodontal al cemento que lleva a la formación de bolsas periodontales, resorción
de hueso alveolar, recesión gingival, migración dental, abscesos y, finalmente,
pérdida del diente. La periodontitis es una infección oral crónica causada por
reacciones inflamatorias a bacterias gram-negativas anaeróbicas, y afecta a
alrededor de 35 a 50% de los adultos en estudios internacionales.7,8

En 1 mm3 de placa dental que pesa aproximadamente 1 mg, se estima que se


encuentran presentes más de 108 unidades formadoras de colonias -UFC- de
bacterias y más de 400 especies de esos depósitos se han aislado.8

La Periodontitis es una inflamación crónica de los tejidos de soporte del diente,


que conduce a la destrucción progresiva del ligamento periodontal y el hueso
alveolar, iniciada por placa microbiológica y de causa multifactorial que incluye:
predisposición genética, respuesta del huésped, complicaciones médicas y
factores ambientales.7,9

En la periodontitis existe acumulación de linfocitos B y T, así como de monocitos


y neutrófilos; presenta además un componente infeccioso, que afecta las
estructuras de soporte dental (ligamento periodontal, hueso alveolar y cemento
radicular). Pese a ser iniciada principalmente por la infección bacteriana, el
resultado de la periodontitis depende de la susceptibilidad del paciente, el alcance
6
y la naturaleza de la respuesta inflamatoria del individuo, y de su compromiso
sistémico. Es una de las principales causas de pérdida de dientes en el mundo1

ÍNDICE CPI (Índice Periodontal Comunitario). Mide la presencia de sangrado


periodontal, el cálculo y las bolsas periodontales, además recoge la pérdida de
inserción o fijación de los dientes. Se utiliza una sonda ligera, especialmente
diseñada, que comprende una punta esférica de 0,5 mm, una banda blanca situada
entre 3,5 y 5,5 mm y anillos situados a 8,5 y 11,5 mm de la punta esférica.
Para los sujetos mayores de 20 años, se examinan los dientes índice, que son: 17-
16, 11, 26-27, 36-37, 31, 46-47.10

La relación entre la artritis reumatoidea y la enfermedad periodontal es un tema


controversial. Ambas enfermedades se caracterizan por inflamación crónica,
destrucción ósea, daño en el tejido blando, respuesta inmune celular y humoral
similar y un fondo genético común.11, 12

La enfermedad periodontal es una agresión patógena e inflamatoria, continua a


nivel sistémico, por la gran cantidad de superficie de epitelio ulcerado de las
bolsas que permite a través de 3 mecanismos el paso de bacterias y sus productos
al organismo:
 Infección metastásica o bacteriemia: los microorganismos ingresan al
torrente sanguíneo, no son eliminados y se diseminan.
 Daño metastásico: por las endotoxinas y lipopolisacáridos liberados y
letales para las células.
 Inflamación metastásica: por las reacciones antígeno anticuerpo y la
liberación de mediadores químicos.13

Por medio de diversos factores patogénicos estructurales y de secreción, la


Porphyromonas gingivalis y otras bacterias patogénicas, implicadas en la
enfermedad periodontal, inducen reacciones que tienen repercusión a nivel

7
sistémico y pueden incluso generar o exacerbar procesos patognomónicos que
afectarían no solo la salud oral, sino también la salud general del hospedero.14

La Porphyromonas gingivalis (agente etiológico de la periodontitis) es capaz de


inducir la citrulinación de proteínas propias convirtiéndolas en autoantígenos y en
consecuencia ocasiona ruptura de la tolerancia a lo propio. Estas proteínas
modificadas en un huésped inmunogenéticamente susceptible pueden ser
reconocidas por el sistema inmune desencadenando un proceso inflamatorio
asociado con la producción de autoanticuerpos y que conduce a las
manifestaciones clínicas de ambas enfermedades.15

Son muchos los estudios que se han realizado sobre este tema y que muestran
resultados contradictorios. Algunos de ellos muestran una mayor prevalencia de
enfermedad periodontal en pacientes con artritis reumatoide y otros estudios no
muestran ninguna asociación entre ellas.

Ranade SB, Doiphode S. (2012) evaluaron a 40 pacientes en los cuales hubo una
alta prevalencia de periodontitis leve (12.5%) a moderada (75%) en el grupo. La
gravedad de la extensión de la artritis reumatoide de la enfermedad periodontal se
correlacionó positivamente. Hubo una reducción estadísticamente significativa en
los parámetros postoperatorios con la disminución concomitante de los
parámetros periodontales en el grupo de AR16

Ibañez S y cols (2015) evaluaron la presencia y severidad de periodontitis en


pacientes chilenos con artritis reumatoide atendidos en el Hospital Padre Hurtado.
En cada paciente se calculó el puntaje de actividad de AR DAS 28 (VHS) previo
a la evaluación odontológica. Se registraron las variables tabaquismo y dosis de
corticoides. En total evaluaron 40 pacientes en los cuales no se encontró
diferencias significativas en cuanto a sexo y tabaquismo y su relación con la
actividad de AR medida por DAS 28.17

8
Bokhari, Syed Akhtar Hussain et al (2015) examinaron mil novecientos dieciocho
pacientes durante el período de estudio. Los hallazgos revelaron que el 63.5% de
los sujetos tenían una puntuación CPI ≤2 (no periodontitis), mientras que el 34.5%
se encontró con una puntuación CPI ≥3 (periodontitis). La edad, el sexo, la
ocupación, el tabaquismo, la diabetes, la artritis, las enfermedades
cardiovasculares, la enfermedad renal, el estrés, los medicamentos y los hábitos
de higiene oral al usar el polvo dental o el cepillado dental fueron
significativamente asociados con el estado periodontal. El análisis de regresión
mostró una asociación significativa de edad, ocupación y tabaquismo con
periodontitis18

Debido a lo descrito, el presente estudio releva la importancia del buen cuidado


periodontal en los pacientes que padecen de AR.
Teniendo en claro que en nuestro país son escasos los estudios sobre el tema y
que en los últimos años han aparecido diversos estudios que relacionan estas dos
entidades inflamatorias; pero al mismo tiempo han surgido estudios donde esta
relación no es tan clara, debido a esta problemática viene el interés de realizar el
presente estudio evaluando el estado periodontal de pacientes que sufren artritis
reumatoides, determinando la presencia y gravedad de periodontitis, y su posible
relación con la actividad de la AR.
Cuyos resultados inclinarán a una mejor atención y a un adecuado tratamiento
para este tipo de pacientes.

Formulación del problema

¿Existe relación entre artritis reumatoide y enfermedad periodontal en pacientes

atendidos en el área de reumatología del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de

Trujillo 2018?

9
2. Hipótesis:

Existe relación entre la actividad de Artritis reumatoide y el grado de enfermedad

periodontal.

3. Objetivos:

3.1 Objetivo General.

Identificar si existe relación entre la actividad de la artritis reumatoide y el

grado de enfermedad periodontal en pacientes atendidos en el área de

reumatología del Hospital Víctor Lazarte Echegaray.

3.2 Objetivos Específicos.

Identificar la actividad de la artritis reumatoide en pacientes atendidos en el

área de reumatología del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo en el

año 2018.

Identificar el grado de enfermedad periodontal en pacientes atendidos en el

área de reumatología del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo en el

año 2018.

10
B. DEL DISEÑO METODOLÓGICO

1. Material de estudio.

1.1 Tipo de investigación.

Periodo en que se Evolución del Comparación Interferencia del


capta la fenómeno de grupos investigador en el
información estudiado estudio
Prospectivo Transversal Descriptivo Observacional

1.2 Área de estudio.

Este estudio se desarrollará en el área de reumatología del Hospital Víctor

Lazarte Echegaray de Trujillo.

1.3 Definición de la población muestral.

1.3.1 Características generales:

1.3.1.1 Criterios de inclusión:

 Pacientes mayores de 18 años

 Pacientes con diagnóstico de AR.

 Paciente lúcido, orientado en tiempo, espacio y persona.

1.3.1.2 Criterios de exclusión:

 Personas que se nieguen a participar en el estudio.


 Pacientes que hubieran recibido tratamiento
periodontal en los últimos 6 meses.
 Personas con menos de 12 piezas en arco.
 Pacientes con enfermedades sistémicas.
 Pacientes que hayan recibido terapia antibiótica.
11
 Pacientes embarazadas.
 Pacientes que consuman tabaco o Alcohol.

1.3.2 Diseño estadístico de muestreo:

1.3.2.1 Unidad de Análisis:

Paciente con diagnóstico de artritis reumatoide que acude al

servicio de reumatología del Hospital Víctor Lazarte

Echegaray.

1.3.2.2 Unidad de muestreo:

Paciente con diagnóstico de Artritis reumatoide que acude

al servicio de reumatología del Hospital Víctor Lazarte

Echegaray.

1.3.2.3 Tamaño muestral:

1.3.3 Método de selección

No probabilístico

2. Métodos, Técnicas e Instrumento de recolección de datos.

2.1 Método:

Observación

2.2 De la aprobación del proyecto:

Se debe obtener el permiso para la ejecución, mediante la aprobación del

proyecto por la Unidad de Investigación Científica de la Escuela de

Estomatología de la Universidad Privada Antenor Orrego con la

correspondiente Resolución Decanal.


12
2.3 De la autorización para la ejecución:

Luego de ser aprobado el proyecto de investigación se debe solicitar a las

autoridades del Hospital Víctor Lazarte Echegaray de Trujillo para poder

trabajar con los pacientes atendidos en el servicio de reumatología de dicho

establecimiento de salud durante el año 2018.

2.4 Descripción del Procedimiento

 De la autorización de los pacientes

Se seleccionará e invitará a participar en el estudio a los pacientes que

cumplieron los criterios establecidos y se les explicó la importancia

de participar en la investigación. A los que aceptan se les entregará la

hoja de consentimiento informado, para su lectura y firma antes de

iniciar el examen.

 De la calibración del examinador

Para evaluar la concordancia entre el investigador y el especialista se

evaluó a un grupo de 10 personas a quienes se les aplicó los

procedimientos por parte de ambos.

Se determinó mediante el índice de Kappa de Cohen, según sextante,

con los siguientes valores:

Calibración para IPC:

Sextante I: 0.861. Acuerdo excelente

Sextante II: 0.872. Acuerdo excelente

13
Sextante III: 0.855. Acuerdo excelente

Sextante IV: 0.865. Acuerdo excelente

Sextante V: 0.688. Acuerdo bueno

Sextante VI: 0.844. Acuerdo excelente

Calibración para Pérdida de inserción:

 Sextante I: 1.000. Acuerdo excelente

 Sextante II: 1.000. Acuerdo excelente

 Sextante III: 1.000. Acuerdo excelente

 Sextante IV: 1.000. Acuerdo excelente

 Sextante V: 1.000. Acuerdo excelente

 Sextante VI: 1.000. Acuerdo excelente

 De la recolección de datos

Se le cederá información acerca del propósito de la investigación,

solicitando su participación en el estudio, para ello deberá firmar el

consentimiento informado. Luego se le realizará el examen

periodontal.

 Del examen clínico


En el examen periodontal que se realizará a los participantes según
el Indicador compuesto de Centers for Disease Control and
Prevention/American Academy of Periodontology (CDC/AAP)
incluye la pérdida de la inserción clínica y la profundidad del
sondaje. Las mediciones se realizarán con la sonda periodontal
calibrada Hu-Friedy de la Universidad Carolina del Norte.
14
2.5 Del instrumento de recolección de datos.

En la ficha de recolección de datos será divida en tres partes. La primera parte

se llenará datos de filiación e información general del paciente. La segunda

parte comprenderá datos sobre la AR. Por último la tercera parte se referirá

sobre la enfermedad periodontal, la cual se utilizará el Índice Periodontal

Comunitario (IPC) y Pérdida de fijación.

3. Consideraciones éticas:

Para ejecutar la presente investigación se contará con la autorización del Comité


de Bioética de la Universidad Privada Antenor Orrego y de la Dirección del
Hospital Victor Lazarte Echegaray, respetando las normas éticas concordantes
con la Declaración de Helsinki y de la Ley General de Salud según los artículos
15, 25 y 28.

Toda persona firmará un consentimiento informado, la cual garantiza su


intención de participar en la investigación.

Toda información relacionada con el acto médico es de carácter confidencial,


será reservado el nombre del participante con las excepciones que la ley
establece. En tal caso los resultados de la investigación se podrán publicar, pero
los datos personales no se presentarán de manera identificable.

15
4. Variables:

VARIAB Definición Definición operacional e Clasificación Escala de


LES conceptual indicadores medición
Por su
naturaleza
Artritis La artritis Se evaluará la actividad Cualitativa Ordinal
reumatoid reumatoidea es una de la enfermedad por
e enfermedad DAS-28 a cada paciente.
autoinmune, Los resultados obtenidos
sist.mica e se interpretarán de
inflamatoria que acuerdo a las siguientes
afecta la membrana categorías:
sinovial de las  Remisión de
articulaciones, enfermedad: DAS
los tendones y 28 < 2.6
algunos sitios  Leve: 2,6 ≤ DAS 28
extraarticulares.1 ≤ 3,2
 Moderada: 3,2 <
DAS 28 ≤ 5,1
 Severa: DAS 28 >
5,1

Enfermeda Es una inflamación Se evaluará la Cualitativa Ordinal


d de los tejidos de enfermedad periodontal
periodonta soporte del diente, (EP) según el Indicador
l que conduce a la compuesto de
destrucción CDC/AAP. Esta
progresiva del clasificación define la EP
ligamento en términos de pérdida
periodontal y el de la inserción (PI) y
hueso alveolar.2 profundidad del sondaje
(PS). Se define:
 Sin EP: Sin signos
de enfermedad
periodontal.
 EP incipiente: ≥ 2
sitios

1
Arellano M y Alveal D. Enfermedad reumatoidea y enfermedad periodontal. Efectos de la terapia
periodontal. Int. J. Med. Surg. Sci.,
2(1):377-383, 2015.
2
Flores R, Guerrero A, Valladolid E, Alania J y Alarcón M. Tratamiento de periodontitis en pacientes con
artritis reumatoidea: Una revisión sistemática de ensayos clínicos controlados. Rev Estomatol Herediana.
2017 Ene-Mar;27(1):51-58
16
interproximales con
PI ≥ 3 mm y ≥ 2
sitios
interproximales con
PS ≥ 4 mm o ≥ 1
sitio con PS ≥5 mm.
 EP moderada: ≥ 2
sitios
interproximales con
PI ≥ 4 mm o ≥ 2
sitios
interproximales con
PS ≥ 5 mm.
 EP severa: ≥ 2 sitios
interproximales con
PI ≥ 6 mm o ≥ 1
sitio interproximal
con PS ≥ 5 mm.

C. Análisis estadístico e interpretación de la información:

El procesamiento de datos se realizará con el programa estadístico SPSS V 22


(Statistical Package for Social Sciences). Los resultados serán presentados en
cuadros de una y dos entradas, con frecuencias absolutas y porcentuales. Se
utilizará chi cuadrado y z para medias, fijando el nivel de significancia en p<
0.05.

17
III. Referencias Bibliográficas. (Según Normas Vancouver)

1. Arellano M , Alveal D. Artritis reumatoidea y enfermedad periodontal: Efectos


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2016;2 3(3):159–169.
3. Chaar T, Lima B, Lantigua M, Fernandes A, Rodrigues P & Oliveira de
Alencar T. Manifestaciones orales en pacientes reumatológicos: revisión de los
conocimientos. Int. J. Odontostomat.,9(3):413-418, 2015. Disponible en:
http://www.scielo.cl/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0718-
381X2015000300010
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Acta Médica Costarricense, 2011. Disponible en:
http://www.scielo.sa.cr/pdf/amc/v53s1/art03.pdf
5. Flores R, Guerrero M, Valladolid E, Alania J, Alarcón M. Tratamiento de
periodontitis en pacientes con artritis reumatoidea: Una revisión sistemática de
ensayos clínicos controlados. Rev Estomatol Herediana. 2017 Ene-
Mar;27(1):51-58. Disponible en:
http://www.redalyc.org/html/4215/421551878008/index.html
6. Ibañez S, Ferreiro C, Contreras A, Valenzuela O, Giadalah N, Jara V, Jaime F,
Jarpa E. Evaluación de presencia y severidad de periodontitis en pacientes
chilenos con artritis reumatoide atendidos en el Hospital Padre Hurtado. Rev
Med Chile 2015; 143: 1539-1545. Disponible en:
http://www.scielo.cl/scielo.php?pid=S003498872015001200006&script=sci_ar
ttext
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28, 1: 23-27. Disponible en: http://scielo.isciii.es/pdf/peri/v28n1/original2.pdf

18
8. Hernández M, Hernández I & Amaro R. Correlación etiopatogénica entre
periodontitis y artritis reumatoide. Revista Cubana de Reumatlogía ISSN:
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9. Ranade SB, Doiphode S. ¿Existe una relación entre la periodontitis y la artritis
reumatoide ?. J Indian Soc Periodontol 2012; 16: 22-7
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factores de riesgo asociados en pacientes que asisten a un hospital de
enseñanza dental en Rawalpindi, Pakistán". Revista de la Sociedad India de
Periodontología 19.6 (2015): 678-682. Disponible en:
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4753714/
11. Echeverri B, Henríquez L,Porto K, Restrepo A, Ardila C. Asociación entre el
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19
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condiciones sistémicas. Rev. Estomatol Herediana. 2013; 23(4):223-9.
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1999 Classification of Periodontal Diseases and Conditions. J Periodontol.
2015; 86(7)835-841.

20
IV. ANEXOS

FICHA DE RECOLECCIÓN DE DATOS

DATOS DE FILIACIÓN

Número de historia clínica

Edad: Sexo: F M

EVALUACIÓN PERIODONTAL (Índice periodóntico comunitario)

SEXTANTE 1 SEXTANTE 2 SEXTANTE 3


1.6 – 1.7 1.1 2.6 – 2.7

SEXTANTE 6 SEXTANTE 5 SEXTANTE 4


4.6 – 4.7 3.1 3.6 – 3.7

CÓDIGO 0: Sano.

CÓDIGO 1: Hemorragia al sondaje

CÓDIGO 2: Cálculo observado durante la exploración con la sonda.

CÓDIGO 3: Bolsa de 4-5 mm

CÓDIGO 4: Bolsa de 6 mm o más.

CÓDIGO X: Sextante excluido (existen menos de dos dientes).

CÓDIGO 9: No registrado.

PÉRDIDA DE FIJACIÓN

CÓDIGO 0: Pérdida de fijación entre 0-3 mm (UCE invisible y grados de IPC de O a 3). Si el
grado de IPC es de 4 o si la UCE es visible:

CÓDIGO 1: Pérdida de fijación de 4-5 mm (UCE dentro de la banda negra).

21
CÓDIGO 2: Pérdida de fijación de 6-8 mm (UCE entre el límite superior de la banda negra y
el anillo de 8,5 mm).

CÓDIGO 3: Pérdida de fijación de 9-11 mm (UCE entre los anillos de 8,5 mm y 11,5 mm).

CÓDIGO 4: Pérdida de fijación de 12 mm o más (UCE más allá del anillo de 11,5 mm).

CÓDIGO X: Sextante excluido (existen menos de dos dientes).

CÓDIGO 9: No registrado (la UCE no es visible ni detectable).

22

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