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REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01 Artigos de Revisão

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Cortex Supra-Renal: Anatomia,


Embriologia e Fisiologia
Rui Tiago Cardoso1, Isabel Mangas Palma2
1
Aluno do 5º ano Curso de Medicina, Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
2
Assistente Hospitalar de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo, Serviço de Endocrinologia do Hospital Santo António, Centro Hospitalar
do Porto

Correspondência:
Isabel Mangas Palma › isabel.m.mangas@gmail.com

RESUMO
As glândulas supra-renais têm um papel central nos mecanismos adaptativos do ser humano
ao meio ambiente, bem como na regulação de diferentes processos fisiológicos, estando em
estreita inter-relação com os demais órgãos endócrinos e com o sistema nervoso autónomo.
No presente artigo abordamos, a título de revisão, a anatomia e embriologia das glândulas
supra-renais e a fisiologia das hormonas produzidas e secretadas na região cortical.

PALAVRAS-CHAVE
Supra-renal; Cortisol; Aldosterona; Dehidroepiandrosterona.

SUMMARY
The adrenal glands play a very important role in the adaptive mechanisms of humans to the envi-
ronment and in regulation of different physiologic processes. They are already in near interrelation
with the other endocrine organs and the autonomous nervous system. In this article we focus the
anatomy, embryology of the adrenal glands and the physiology of the hormones produced and
secreted in the cortex.

KEY WORDS
Adrenal; Cortisol; Aldosterone; Dehydroepiandrosterona.

ANATOMIA DAS GLÂNDULAS fragma, contacta com a veia cava inferior


SUPRA – RENAIS antero – medialmente e com o fígado ante-
ro - lateralmente1.
As glândulas supra-renais localizam-se A glândula supra-renal esquerda tem
entre a face supero-medial dos rins e o dia- forma semi-lunar e tem relações anatómi-
fragma. São envolvidas pela fáscia renal, cas com o baço, estômago, pâncreas e com
através da qual se fixam ao diafragma, o pilar esquerdo do diafragma1.
estando separadas dos rins pelo tecido fibro- Cada glândula apresenta um cortex e
so da cápsula que as envolve1. uma medula, anatómica e funcionalmente
A glândula supra-renal direita tem distintos.
forma triangular, situa-se anterior ao dia- Pesam cerca de quatro a seis gramas,

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ocupando o cortex 80 a 90% do seu volu- da aldosterona da membrana. O primeiro


me2. mecanismo designa-se lento e o segundo
O cortex tem uma origem embrionária rápido3.
semelhante à das gónadas. É constituído A zona fasciculada é a zona média e
por três zonas histológicas, denominadas de mais larga das três zonas do cortex supra-
acordo com a disposição das células secreto- renal e compreende aproximadamente 75%
ras: zona glomerulosa, zona fasciculada e do cortex, variando em espessura sob dife-
zona reticular2. rentes condições fisiológicas2. As suas células
A zona glomerulosa, zona externa do são grandes e formam cordões radiais entre
cortex supra-renal corresponde a aproxima- a rede fibrovascular. É responsável pela
damente 15% do mesmo e as suas células, secreção de hormonas glicocorticóides, em
agrupadas em “ninhos”, são pequenas, especial o cortisol e também de esteróides
apresentando núcleos também pequenos sexuais apesar de em menor quantidade2.
relativamente às outras zonas. É responsá- A síntese e secreção de cortisol são regu-
vel pela secreção de hormonas mineralocor- ladas, de acordo com as necessidades, pela
ticóides (aldosterona e desoxicorticostero- produção de ACTH, secretada pela adenohi-
na), principalmente a aldosterona. pófise3.
A aldosterona é secretada pela zona A secreção de ACTH por sua vez é regu-
glomerulosa sob o controlo de três princi- lada pelo CRF (secretado no hipotálamo),
pais secretagogos, angiotensina II, potássio pelo nível de glicocorticóides no plasma e
e em menor extensão ACTH. A produção pela ADH (que atinge a hipófise pelos vasos
desta hormona é exclusiva da zona glome- portais neurohipofisários curtos)3.
rulosa uma vez que apenas aí se encontra a A libertação de CRF é inibida pelos
sintetase da aldosterona. níveis sanguíneos elevados de glicocorticói-
A corticosterona e desoxicorticosterona, des, por impulsos oriundos do SNC, por pép-
sintetizadas na zona fasciculada e glomeru- tidos opióides, factores psicológicos e do
losa, actuam também como mineralocorti- meio ambiente3.
coides. Após penetrarem nas células, os glico-
A actividade da aldosterona é controla- corticóides ligam-se a receptores citosólicos
da pelo sistema renina-angiotensina, por específicos (GRα e GRβ) encontrados em
sua vez regulado pela mácula densa do praticamente todos os tecidos. Após a liga-
túbulo contornado distal. As baixas concen- ção, estes receptores sofrem uma alteração
trações plasmáticas de sódio e elevadas de conformacional e migram para o núcleo,
potássio também podem estimular directa- ligando-se ao DNA inibindo ou induzindo a
mente a secreção de aldosterona a partir transcrição de genes específicos3.
das células da zona glomerulosa3. A zona reticulada é a região de menor
A aldosterona liga-se a receptores intra- espessura e mais interna do cortex supra –
celulares específicos, encontrados em pou- renal, apresentando células irregulares com
cos tecidos alvo (rim e epitélios de transpor- pequeno conteúdo lipídico. A sua espessura
te do cólon e da bexiga), provocando a varia de acordo com diferentes condições
transcrição de DNA que codifica proteínas - fisiológicas2. É responsável pela secreção de
canais de sódio – e permite a reabsorção pequenas quantidades de androgénios e gli-
deste catião. É de realçar que a aldosterona cocorticóides.
apresenta um mecanismo distinto de acção, O suprimento sanguíneo das glândulas
independente da transcrição de genes, que supra-renais é da responsabilidade das arté-
ocorre por estimulação do trocador iónico rias supra-renais superior (origem na artéria
sódio-hidrogenião, através dos receptores frénica inferior), média (origem na artéria

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mesentérica superior) e inferior (origem na IMPORTÂNCIA FISIOLÓGICA DAS


artéria renal), que formam um plexo imedia- HORMONAS DO CORTEX SUPRA-
tamente abaixo da cápsula da glândula1,2. RENAL
Quanto à drenagem venosa, as sinusói-
des da zona fasciculada convergem para 1. GLICOCORTICÓIDES
um plexo profundo na zona reticulada,
antes de drenarem para as pequenas vénu- O cortisol e a corticosterona são os prin-
las que terminam na veia central da medu- cipais representantes deste grupo e desig-
la. A veia supra-renal direita converge na nam-se glicocorticóides dado que aumen-
veia cava inferior e a esquerda na veia tam a produção hepática de glicose, estimu-
renal esquerda1,2. lando o catabolismo lipídico e proteico, de
As glândulas supra-renais possuem um forma a obter substratos para a gliconeogé-
suprimento nervoso rico, proveniente do nese e reduzem a captação periférica da gli-
plexo celíaco e dos nervos esplâncnicos torá- cose.6 Os glicocorticóides actuam virtual-
cicos. Os nervos são principalmente fibras mente em todos os tecidos humanos6.
simpáticas pré-gânglionares mielinizadas Na pele e tecido conjuntivo, os glicocor-
que derivam dos cornos lateral da medula ticóides inibem a divisão das células epidér-
espinal e que são distribuídas para as célu- micas e síntese de DNA, reduzindo também
las cromafins da medula supra-renal1. a síntese e produção de colagénio. No mús-
culo, os glicocorticóides causam atrofia
(mas não necrose), e diminuição da síntese
EMBRIOLOGIA DAS GLÂNDULAS de proteínas musculares.
SUPRA-RENAIS Os glicocorticóides inibem a função dos
osteoblastos, o que contribui para a osteo-
O cortex supra - renal deriva do mesoté- penia e osteoporose que caracteriza o seu
lio celómico situado entre o mesentério dor- excesso.
sal e o esboço gonádico. A primeira prolifera- A observação de doentes com excesso e
ção e migração ocorre à quinta semana de deficiência de glicocorticóides revela que o
desenvolvimento embrionário, dando ori- cérebro é um importante órgão alvo para
gem ao cortex fetal ou primitivo. A segunda estes, com depressão, euforia, psicose, apatia,
proliferação e migração surge pelo terceiro letargia, como manifestações importantes.
mês de vida embrionária, formando-se o cor- Os glicocorticóides têm actividade anti-
tex permanente ou definitivo. O cortex fetal inflamatória por inibição da produção de
involui no período compreendido entre o prostaglandinas e leucotrienos. Têm activi-
nascimento e o segundo ano de vida, desen- dade imunossupressora por inibição da fun-
volvendo-se então o cortex permanente5. ção linfocitária. Quando em altas quanti-
Durante a gestação, formam-se no cortex dades deprimem funções biológicas não
supra-renal, derivados androgénicos sulfata- vitais como o crescimento e a função repro-
dos que são transformados na placenta em dutora (inibem a pulsatilidade de GnRH e
hormonas androgénicas e estrogénicas acti- libertação de LH e FSH).
vas. Estas hormonas entram na circulação Além do seu papel no metabolismo ener-
materna, tendo papel activo na regulação do gético, os glicocorticóides potenciam a acção
equilíbrio endócrino durante a gravidez5. vasoconstritora em resposta às catecolami-
nas, têm um efeito protector relativamente
aos efeitos nocivos do stress, inibem a respos-
ta inflamatória e a resposta imune específica.
Tanto o cortisol como a corticosterona

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são sintetizados a partir do colesterol, por O controlo da secreção de ACTH e CRF


uma cadeia de reacções químicas, cataliza- ocorre por três mecanismos: secreção episó-
das por enzimas na sua maioria pertencen- dica e ritmo diurno de ACTH, em resposta
tes à família do Citocromo P 450. ao stress e por retroacção negativa dos
São secretados na forma livre, mas circu- níveis de cortisol6.
lam no plasma ligados a proteínas. A prin- A secreção circadiana de ACTH faz-se de
cipal proteína transportadora dos glicocorti- forma pulsátil, com maior intensidade de
cóides é a transcortina ou CBG, contudo manhã e menor durante a noite. O nível
também podem circular ligados à albumi- sérico de cortisol é máximo entre as 6 e as 8
na. A ligação às proteínas tem como função horas da manhã, ainda durante o sono
realizar o transporte e entrega das moléculas antes de despertar6.
aos órgãos alvo, atrasar a sua clearance O ritmo diurno de secreção de ACTH
metabólica e impedir grandes oscilações na mantém-se nos indivíduos com insuficiência
sua concentração. A CBG é uma α2-globuli- supra-renal que se encontram sob terapêuti-
na sintetizada no fígado, que aumenta a ca de substituição, não se verificando contu-
sua produção durante a gravidez, contracep- do, nos indivíduos com síndrome de Cushing
ção hormonal, hipertiroidismo, diabetes e sendo exagerado nos pós-adrenalectomia6.
mellitus, entre outros. O seu aumento origi- O ritmo diurno de secreção de ACTH
na uma diminuição temporária dos níveis pode variar com os seguintes factores:
séricos de cortisol, que condiciona um padrão de sono, padrão de exposição à
aumento da secreção de ACTH e consequen- luz/escuro, alimentação, stress, trauma,
temente dos níveis de cortisol. A produção de fome, ansiedade, depressão, doenças neuro-
CBG está diminuída nas situações de síndro- lógicas, doenças hepáticas, insuficiência
me nefrótico, cirrose hepática, hipotiroidis- renal crónica, alcoolismo, fármacos anti-
mo, entre outros6. serotoninérgicos, entre outros6.
Cerca de 96% do cortisol circulante Através de um mecanismo de retroacção
encontra-se ligado à CBG, enquanto cerca negativa, níveis elevados de cortisol, condi-
de 4% circula livre no plasma, sendo a frac- cionam uma diminuição de ACTH e tam-
ção de hormona ligada inactiva e a livre bém de CRF, conduzindo a uma diminuição
fisiologicamente activa6. da secreção de cortisol pelas glândulas
A concentração matinal normal de cor- supra-renais6.
tisol é de 5-20 μg/dl. Como o cortisol se liga Tratamentos prolongados com corticoes-
mais às proteínas transportadoras, que a teróides também inibem a secreção de
corticosterona, é de esperar que a sua semi- ACTH, sendo esta inibição proporcional à
vida em circulação seja superior à desta: 60 potência do fármaco utilizado. Quando o
a 90 minutos versus 50 minutos6. tratamento termina, a glândula supra-renal
Os glicocorticóides são metabolizados encontra-se atrófica e a hipófise pode demo-
no fígado por conjugação com o ácido gli- rar meses a secretar níveis adequados de
curónico ou pela adição de grupos sulfato, ACTH. Caso não seja feita uma redução gra-
tornando-se hidrossolúveis e posteriormente dual do fármaco, o paciente fica em risco de
excretados na urina e nas fezes6. uma insuficiência supra-renal aguda6.
A secreção de glicocorticóides ocorre em
resposta à libertação de ACTH pela adeno- 2. MINERALOCORTICÓIDES
hipófise. A ACTH é um péptido com 39 ami-
noácidos e com uma semi-vida de aproxi- A principal função dos mineralocorticói-
madamente 10 minutos, libertado em res- des é regular a excreção de sódio de forma a
posta ao CRF secretado pelo hipotálamo6. manter um volume vascular adequado6.

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Esta tarefa é realizada conjuntamente função é promover a reabsorção de sódio e


com outros sistemas reguladores, que con- a excreção de potássio6.
trolam a filtração e reabsorção tubular renal Os tecidos que expressam receptores
e que regulam a osmolaridade plasmática6. mineralocorticóides são: rins, cólon, glându-
A aldosterona é o principal mineralocor- las salivares e fígado (em alguma extensão)7.
ticóide secretado pela glândula supra-renal.
A desoxicorticosterona e a corticosterona 3. ANDROGÉNIOS
também têm actividade mineralocorticóide6.
A aldosterona tem um padrão de secreção Os androgénios adrenais representam
fisiológico típico; diminuindo ao início da mais de 50% dos androgénios circulantes em
noite e aumentando numa fase mais avança- mulheres pré menopausicas. Em homens esta
da da noite, provavelmente devido a uma contribuição é menor devido à produção tes-
variação na actividade da renina plasmática. ticular de androgénios. Os principais andro-
A aldosterona liga-se às proteínas plas- génios secretados pelo cortex supra-renal são
máticas (albumina e CBG) em menor exten- a androstenediona, a dehidroepiandrostero-
são que os glicocorticóides. Por dia libertam- na (DHEA), o sulfato de dehidroepiandroste-
se cerca de 15 mg de aldosterona, sendo a rona (DHEAS) e a testosterona6.
sua concentração plasmática total de 0,006 Por dia são produzidos em média, no
μg/dl e a fracção livre de 30 – 40%.6 A semi- cortex supra-renal, 4 a 14 mg de DHEA e 20
vida da aldosterona é de 20-30 minutos, a 25 mg de DHEAS7.
sendo metabolizada no fígado e excretada Existe no organismo humano uma con-
na urina, aproximadamente 1% na forma tínua interconversão entre DHEA e DHEAS,
livre6. mediada pela enzima DHEA sulfotransfera-
A sua secreção é regulada pelo sistema se7. Os níveis séricos de DHEA e de DHEAS
renina-angiotensina, pela concentração estão inversamente relacionados com a
sérica de sódio e potássio (aumento de idade. O nível máximo verifica-se pelos trin-
potássio e/ou diminuição de sódio) e em ta anos de vida, que desce para valores pró-
menor grau pela ACTH6. ximos dos 20% pelos setenta anos de idade7.
Os estímulos fisiológicos para que o sis- Em geral a secreção dos androgénios
tema renina-angiotensina aumente a secre- acompanha a secreção de cortisol, sendo a
ção de aldosterona são: diminuição da per- ACTH o principal factor regulador da sua
fusão renal, diminuição do volume extrace- produção. São libertados na forma livre e
lular, restrição dietética de sódio e diminui- circulam ligados, através de ligações fracas,
ção da pressão vascular arterial (hemorra- predominantemente à albumina6.
gia e hipotensão ortostática)6. Existem, contudo factores, desconheci-
A secreção de aldosterona também pode dos, que alteram a semi-vida e a variação
aumentar em situações patológicas desig- destas hormonas em situações de doença7.
nadas por hiperaldosteronismo secundário, São metabolizados quer por degrada-
tais como: insuficiência cardíaca congesti- ção, quer por conversão periférica em
va, síndrome nefrótico e cirrose hepática6. androgénios mais potentes como a testoste-
O mecanismo de acção da aldosterona é rona e a dehidrotestosterona6.
complexo e não é completamente conheci- No homem são responsáveis por 30 a
do. A aldosterona liga-se ao receptor citosó- 50% dos androgénios circulantes, verifican-
lico dos mineralocorticóides, que migra do-se valor relativo mais elevado na mulher7.
para o núcleo, permitindo a transcrição de A DHEA tem efeitos masculinizantes e
determinadas sequências de DNA que são anabólicos, contudo a sua potência é cerca
expressas em proteínas de membrana, cuja de um quinto da potência dos esteróides tes-

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ticulares. Em condições fisilógicas normais, BIBLIOGRAFIA


o seu efeito é escasso. Na mulher, os esterói-
des de origem supra-renal (e ovárico) têm 1. Moore et al, ANATOMIA orientada para a clíni-
efeito na líbido e na actividade sexual6. ca, GUANABARA KOGAN, 4ª Edição, 2001.
A produção excessiva de androgénios 2. Young et al, HISTOLOGIA Funcional, GUANA-
tem efeito reduzido em homens adultos, BARA KOOGAN, 4ª Edição, 2001.
sendo causa de hirsutismo em mulheres. 3. Range et al, FARMACOLOGIA, CHURCHILL
LIVINGSTONE, Tradução da 5ª Edição, 2004.
Pode originar puberdade precoce em crian-
4. Vander et al, HUMAN PHYSIOLOGY, McGRAW-
ças do sexo masculino e masculinização de
HILL, 9ª Edition, 2004.
crianças do sexo feminino pré-púberes6.
5. Monteiro, Apontamentos de Embriologia
As glândulas supra-renais desempe-
Humana, ICBAS, 2005.
nham um papel fulcral na adaptação do ser 6. McPhee et al, Pathophysiology of Disease,
humano ao stress, na regulação do metabo- LANGE, 5ª Edition, 2006.
lismo energético na manutenção do equilí- 7. Lovas et al, Replacement therapy for Addison´s
brio hidro-electrolítico, na função sexual, disease: recent developments, Expert Opin
entre outros. Invest Drug, 2008.
A correlação anátomo-clínica das dife-
SIGLAS
rentes situações semiológicas e imagiológi-
ACTH – Adrenocorticotrophic Hormone
cas é possível graças ao conhecimento da CRF – Corticotropin Releasing Factor
sua estrutura. O estabelecimento de rela- ADH – Antidiuretic Hormone
SNC – Sistema Nervoso Central
ções com outros órgãos de locais e funções DNA – Desoxyrribonucleic Acid
distintas só existe tendo em conta a sua CBG – Corticosteroid-binding globulin
DHEA – Dehidroepiandrostenediona
embriologia, isto é, baseia-se numa origem
DHEAS – Sulfato de Dehidroepiandrostenediona
embrionária comum.
Para finalizar, o conhecimento dos pro-
cessos subjacentes à produção, secreção,
transporte e mecanismo de acção das dife-
rentes hormonas reveste-se de importância
fundamental na estruturação do raciocínio
clínico.

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Insuficiência do Cortex Supra-Renal:


Fisiopatologia, diagnóstico e tratamento
Rui Tiago Cardoso1, Isabel Mangas Palma2
1
Aluno do 5º ano Curso de Medicina do Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar
2
Assistente Hospitalar de Endocrinologia Diabetes e Metabolismo, Serviço de Endocrinologia do Hospital Santo António, Centro Hospitalar
do Porto

Correspondência:
Isabel Mangas Palma › tlm. 919551799 › isabel.m.mangas@gmail.com

RESUMO
A insuficiência cortical supra-renal caracteriza-se por um défice de hormonas esteróides
supra-renais e sua consequência na homeostasia do meio interno. No presente artigo, abor-
damos as principais causas e apresentações da insuficiência cortical supra-renal, bem como
as considerações sobre o seu diagnóstico e tratamento, em diferentes contextos clínicos.

PALAVRAS-CHAVE
Insuficiência Supra-renal. Doença de Addison. Cortisol. Aldosterona. Dehidroepiandrosterona

SUMMARY
The adrenal cortex failure is marked by a deficit in adrenal steroid hormones, and its conse-
quence in the internal environment homeostasis. In this article we focus the main causes and
presentations of the adrenal cortex insufficiency, its diagnosis and treatment in different cli-
nical settings.

KEY WORDS
Adrenal insufficiency. Addison’s disease. Cortisol. Aldosterone. Dehydroepiandrosterona.

INTRODUÇÃO aguda (crise supra renal), insuficiência pri-


mária crónica (doença de Addison) e insufi-
A insuficiência cortical supra-renal é ciência secundária1.
uma entidade clínica com múltiplas etiolo- A deficiência de mineralocorticóides
gias, cujas repercussões decorrem de uma acompanha, invariavelmente, a insuficiên-
produção ou secreção insuficiente de hormo- cia supra-renal primária. Na insuficiência
nas do cortex supra-renal: glicocorticóides, secundária, que ocorre por deficiência de
androgénios e mineralocorticóides (na insu- produção ou secreção de ACTH, a secreção
ficiência de etiologia primária). Pode ser de mineralocorticóides é preservada devido
causada por uma doença primária das glân- à acção do sistema renina-angiotensina-
dulas supra-renais ou, de forma secundária, -aldosterona.
por uma diminuição da estimulação das De seguida, vamos caracterizar as dife-
glândulas por défice de ACTH1. rentes formas de insuficiência cortical
Podemos classificar a insuficiência corti- supra-renal, focando a sua fisiopatologia, o
cal supra-renal em insuficiência primária seu diagnóstico e o seu tratamento.

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INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA AGUDA alguma forma de vasculite causada por


DO CORTEX SUPRA-RENAL hipersensibilidade, sendo, em qualquer
uma das situações, iniciada a hemorragia
CRISE SUPRA-RENAL na medula de onde progride em direcção ao
cortex.
A crise supra-renal é uma entidade clíni- O quadro clínico e laboratorial da crise
ca que pode ocorrer em diversas situações, adrenal pode incluir diferentes aspectos: desi-
das quais se destacam: dratação, hipotensão ou choque, náuseas,
Pacientes com insuficiência supra-renal vómitos, perda de peso, anorexia, dor abdo-
crónica, sob qualquer forma de stress, em minal aguda, hipoglicemia inexplicável,
que haja necessidades acrescidas de cortisol febre inexplicável, hiponatrémia, hipercalié-
que a glândula não é capaz de compensar. mia, azotémia, hipercalcémia, hiperpigmen-
Pacientes submetidos a tratamento pro- tação ou vitíligo, eosinofilia, sendo também
longado com glicocorticóides exógenos, associado a outras endocrinopatias.
perante uma súbita retirada desse medica-
mento ou manutenção da dose em caso de
stress agudo. A precipitação de uma crise INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA CRÓ-
pode ser devida à incapacidade da hipófise NICA DO CORTEX SUPRA-RENAL
secretar ACTH em quantidade suficiente, ou
das glândulas supra-renais compensarem a DOENÇA DE ADDISON
quantidade adicional de cortisol necessária,
por se encontrarem atróficas. A Doença de Addison, descrita pela pri-
Aquando de uma hemorragia supra- meira vez em 1855 por Thomas Addison, foi
renal maciça que destrua uma grande por ele classificada como uma constelação
quantidade de cortex, poderá ocorrer insufi- de sintomas que incluía: “fraqueza e debili-
ciência supra-renal, tal como nos recém dade gerais, uma debilidade acentuada da
nascidos com partos prolongados e traumá- função cardíaca e uma alteração peculiar
ticos, nos doentes hipocoagulados e na coa- da coloração da pele” associada a uma
gulação intravascular disseminada. Surge “doença das cápsulas supra-renais”1.
também como complicação de uma infec- Esta doença, incluída na lista de doen-
ção bacteriana, o Síndrome de Waterhouse- ças raras, resulta da destruição progressiva
Friederichsen, uma entidade rara, que pode do cortex supra-renal, apresentando uma
ocorrer em qualquer idade, especialmente incidência a nível mundial de 0.8 casos por
durante a infância. 100,000 e prevalência de 4 a 11 casos por
Esta entidade clínica ocorre no contexto 100,000 habitantes – sem predominância
de uma infecção bacteriana grave, geral- de sexo ou faixa etária1,2,3.
mente associada a sepsis, por Neisseria As suas manifestações são resultado de
meningitidis, Pseudomonas spp, Streptococus uma diminuição ou ausência de produção
pneumoniae, Haemophilus influenzae ou de cortisol, aldosterona e androgénios7.
Staphylococcus spp. Caracteriza-se por uma A adrenalite auto-imune, a tuberculose,
hipotensão rápida e progressiva e um qua- os carcinomas metastáticos e a SIDA sur-
dro de coagulação intravascular dissemina- gem como causa de aproximadamente 90%
da e púrpura. Neste caso, a insuficiência dos casos de doença de Addison (Tab. 1)1:
supra-renal surge como consequência da
hemorragia secundária à coagulação intra-
vascular, da vasculite induzida pela endoto-
xina de bactérias Gram negativas ou de

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TABELA 1. Causas de insuficiência crónica do cortex supra-renal susceptibilidade à doença de Addison, foram
Auto-imune
Esporádica
realizados diferentes estudos que eviden-
Síndrome poliglandular auto-imune tipo I ciam a associação da doença ao antigénio
Síndrome poliglandular auto-imune tipo II
HLA-DR3 e ao haplótipo DR3/DQ211.
Infecções
Tuberculose Estudos mais recentes comprovam que a
Fungos existência de linkage desiquilibrium, ao nível
Vírus (CMV/HIV)
Metástases tumorais
da região promotora do CYPB27B1, tam-
Doenças infiltrativas bém está associada à doença de Addison
Hemorragia intra supra-renal
auto-imune7.
Adrenoleucodistrofia
Hipoplasia adrenal congénita Ainda relativamente à genética da
Síndrome de resistência ao ACTH doença de Addison auto imune, foi possível
Adrenalectomia Bilateral
Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11th
demonstrar o valor da enzima 21-
Edition, Saunders, 2008. Hidroxilase na monitorização do processo
auto-imune que, apesar de não estar direc-
A insuficiência auto-imune, responsável tamente envolvida na destruição da glân-
por 60 a 70% dos casos de insuficiência cor- dula, constitui o principal auto-antigénio
tical supra-renal nos países desenvolvidos, na insuficiência supra-renal primária9.
decorre da destruição auto-imune das célu- A incidência da insuficiência supra-
las produtoras de hormonas esteróides. renal de causa tuberculosa tem vindo a
Verificou-se a existência de vários tipos diminuir nos países desenvolvidos devido à
de auto-anticorpos contra enzimas esteroi- disponibilidade de fármacos anti-tuberculo-
dogénicas, 21-Hidroxilase e 17-Hidroxilase, sos. Todavia, o aumento da incidência desta
em 75% destes pacientes1 sendo também enfermidade nos países em vias de desen-
possível afirmar que 50% dos casos de doen- volvimento, associado aos grandes fluxos
ça de Addison auto-imune, ocorrem no con- migratórios e à emergência de estirpes mul-
texto das síndromes poliglandulares auto- tirresistentes, leva a que esta continue a
imunes tipos I e II17. tomar um papel relevante no diagnóstico
A síndrome poliglandular auto-imune diferencial.
do tipo I (doença de Addison, hipoparatiroi- De um modo geral, esta doença ocasio-
dismo, candidíase mucocutânea crónica, na, no momento inicial, infecções activas
hipoplasia dentária, alopécia, hipogonadis- em outros órgãos como os pulmões e o apa-
mo primário) é uma doença rara, autossó- relho genito-urinário, sendo, posteriormen-
mica recessiva, causada por mutação no te e por disseminação hematogénea, atingi-
gene regulador AIRE localizado em 21q221,11. das as glândulas supra-renais que se tor-
A síndrome poliglandular auto-imune nam volumosas devido aos extensos granu-
tipo II (doença de Addison, hipotiroidismo lomas e caseo que então se formam e afec-
primário, hipogonadismo primário, diabe- tam tanto o cortex como a medula. Em 50%
tes mellitus tipo I, anemia perniciosa e vití- dos casos, verifica-se que este processo evo-
ligo), afecta predominantemente indivíduos lui para a fibrose e calcificação1.
jovens. É uma entidade poligénica e alguns Os carcinomas metastáticos do pulmão e
estudos sugerem uma associação a polimor- da mama constituem outra causa frequente
fismos do HLA1,11, cujas moléculas demons- de atingimento das glândulas supra-renais
traram estar envolvidas com a susceptibili- podendo, em alguns casos, levar a uma
dade e com a protecção genética à doença. insuficiência cortical supra-renal crónica1.
Desde o primeiro trabalho publicado O atingimento destas glândulas por
sobre este assunto em 1975, onde se destaca- infecções oportunistas (Citomegalovirus,
va a associação do antigénio HLA-B8 com a Mycobacterium avium, entre outros) ou por

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complicações não infecciosas (sarcoma de bém ocorrer hipoglicemia por deficiente


Kaposi), torna superior o risco de desenvol- actividade glicocorticóide (Tab. 2)1.
ver insuficiência supra-renal nos pacientes
TABELA 2. Frequência dos sinais e sintomas de Insuficiência do
com SIDA1.
Cortex Supra-renal
Os fungos com papel mais relevante no Sintomas /Sinais/Alterações laboratoriais Frequência (%)
desenvolvimento de doença de Addison são Sintomas
Fraqueza, cansaço, fadiga 100
o Histoplasma capsulatum e o Coccidioides Anorexia 100
immitis, os quais substituem a arquitectura Sintomas gastrointestinais 92
Náusea 86
da glândula por uma reacção inflamatória
Vómitos 75
granulomatosa1. Obstipação 33
A adrenoleucodistrofia, outra forma de Dor abdominal 31
Diarreia 16
insuficiência cortical supra-renal crónica, é Avidez por sal 16
uma doença genética ligada ao cromosso- Tonturas posturais 12
Dor muscular ou articular 6-13
ma X e tem uma prevalência de 1:20000.
Sinais
Afecta o funcionamento dos peroxissomas, Perda de peso 100
resultando numa deficiente oxidação dos Hiperpigmentação 94
Hipotensão(PA sistolica < 110 mmHg) 88-94
ácidos gordos de cadeia muito longa que se Vitíligo 10-20
acumulam no cortex das glândulas supra- Calcificação auricular 5
Alterações laboratoriais
renais13.
Distúrbios electrolíticos 92
Doenças infiltrativas como a amiloido- Hiponatrémia 88
se, a sarcoidose e a hemocromatose tam- Hipercaliémia 64
Hipercalcémia 6
bém são potenciais causadoras de insufi- Azotémia 55
ciência cortical supra-renal. Anemia 40
Eosinofilia 17
A doença de Addison cursa com o
Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11th
seguinte quadro clínico: início insidioso, Edition, Saunders, 2008.

manifestando-se apenas quando cerca de


90% do cortex das duas glândulas estiver Particular atenção merecem as situações
destruído e os níveis circulantes de glicocor- de stress como infecções, trauma ou cirurgias
ticóides e mineralocorticóides se encontra- que podem desencadear uma crise supra-
rem significativamente reduzidos1. renal aguda com vómitos incontroláveis, dor
As suas manifestações iniciais incluem abdominal, hipotensão, coma e colapso vas-
fraqueza progressiva, cansaço, perda de cular. A morte pode ocorrer se não forem
peso e distúrbios gastrointestinais (anore- estabelecidas medidas de suporte adequadas
xia, náuseas, vómitos e diarreia). Nos e instituído o tratamento com corticoesterói-
pacientes com doença supra-renal primá- des1.
ria, elevados níveis circulantes de ACTH Relativamente ao prognóstico da doen-
estimulam os melanócitos, causando hiper- ça de Addison, é possível afirmar que cons-
pigmentação da pele, especialmente nas titui uma condição potencialmente letal:
áreas expostas ao sol e nas zonas de pressão verifica-se um acréscimo de mortalidade em
como o pescoço, joelhos, cotovelos e articu- casos de insuficiência supra-renal aguda e
lações das mãos, o que não se verifica em situações de stress (como as infecções), tal
pacientes com insuficiência supra-renal de como o apontam os estudos mais recentes22.
causa hipotalâmica ou hipofisária. Por outro lado, observa-se também maior
A diminuição da actividade mineralo- incidência de morte súbita em pacientes
corticóide origina hiponatrémia, hipercalié- com diagnóstico realizado em idade jovem9.
mia, acidose metabólica, diminuição do
volume circulante e hipotensão. Pode tam-

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INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA CRÓ- tação clínica inicial ocorre sob a forma de


NICA DO CORTEX SUPRA-RENAL um coma hiponatrémico.
O tratamento substitutivo com glicocorti-
DOENÇA DE ADDISON NA GRAVIDEZ 25 cóides e, se necessário, com mineralocorticói-
des deve ser instituído de forma precoce, utili-
Com o advento da corticoterapia, um zando-se a menor dose que controle os sinto-
maior número de mulheres atinge a idade mas e que, simultaneamente, permita um
reprodutiva e tem uma condição clínica crescimento e desenvolvimento adequados.
compatível com a gravidez, ultrapassando-
-se a diminuição da fertilidade.
A doença de Addison afecta uma em INSUFICIÊNCIA SECUNDÁRIA DO
cada doze mil gravidezes, sendo o seu diag- CORTEX SUPRA-RENAL
nóstico difícil dado que, até ao terceiro tri-
mestre de gravidez, os níveis de cortisol se A insuficiência secundária do cortex
mantêm elevados e os de ACTH estáveis. supra-renal ocorre na sequência de altera-
Alguns sinais que poderão alertar para o ções patológicas do hipotálamo e/ou da
diagnóstico são: hipoglicemias, coma, albu- hipófise que se traduzam numa diminuição
minúria persistente, hiperemese gravídica, da produção ou da secreção de ACTH. De
sem outra causa aparente. entre as várias alterações destacam-se a
Nas gestantes com diagnóstico prévio de doença metastática, a infecção, o enfarte e
doença de Addison, deve ser feito o ajuste a irradiação1.
terapêutico de acordo com o estado clínico. A administração exógena de glicocorti-
O seguimento destas grávidas deve obe- cóides durante longos períodos também
decer a monitorização clínica e laboratorial suprime a secreção de ACTH e a função do
apertada, bem como a corticoterapia cortex supra-renal1. (Tab. 3)
durante toda a gravidez. Ao longo do traba-
TABELA 3. Causas secundárias de Insuficiência Cortical Supra-renal
lho de parto, a dose de corticóide deve ser Terapêutica prolongada com glicocorticóides
aumentada e mantida até ao sexto dia pós- Hipopituitarismo
-parto, altura em que os níveis de cortisol Remoção selectiva de adenoma hipofisário secretor de ACTH
Tumores hipofisários e cirurgia de tumores hipofisários, craniofa-
retornam ao nível pré-gravídico. ringiomas
Apoplexia hipofisária
Doença granulomatosa (tuberculose, sarcoidose, granuloma eosi-
nófilo)
INSUFICIÊNCIA PRIMÁRIA CRÓ- Tumores secundários (mama, brônquios)
NICA DO CORTEX SUPRA-RENAL Síndrome de Sheehan
Irradiação hipofisária
Deficiência isolada de ACTH
DOENÇA DE ADDISON NA INFÂNCIA Adaptado de Kronenberg et al, Williams Textbook of ENDOCRINOLOGY, 11th
23, 24 Edition, Saunders, 2008.

A insuficiência cortical supra-renal é rara


durante a infância. Pode apresentar-se de
INSUFICIÊNCIA DO CORTEX
forma insidiosa ou aguda, sendo a sintoma-
SUPRA-RENAL
tologia sobreponível à observada no adulto.
DIAGNÓSTICO
A história familiar, consanguinidade,
doenças de base e factores desencadeantes
Os achados clínicos na insuficiência
devem ser valorizados para um correcto
cortical supra-renal são inespecíficos, exi-
diagnóstico diferencial.
gindo um elevado nível de suspeita para se
Estão descritos casos em que a apresen-

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proceder ao diagnóstico. Dado que é uma lo de referência e também o facto de esta


entidade potencialmente fatal, mas com constituir uma hormona de “stress”18.
tratamento, impõe-se sempre o seu diag- O doseamento da ACTH, por sua vez,
nóstico diferencial quando houver clínica tem como desvantagens o facto de esta hor-
compatível18. mona apresentar uma semi-vida curta e ser
Deve suspeitar-se de insuficiência corti- lábil in-vitro18.
cal supra-renal em pacientes que apresen- Na prática clínica, todos os doentes com
tam hipotensão, perda de peso, hiponatré- suspeita de insuficiência supra-renal devem
mia, hipercaliémia, ou quando há desen- ser submetidos a testes de estimulação com
volvimento destes sintomas após situações ACTH, contudo em doentes com suspeita de
de stress como doença, lesão ou cirurgia18. crise supra-renal, o tratamento deve ser ini-
Nas fases precoces de destruição das glân- ciado imediatamente e os testes de confir-
dulas, as alterações laboratoriais são inapa- mação efectuados mais tarde. Este teste con-
rentes ou escassas: a secreção hormonal pode siste na administração intramuscular ou
ser normal, contudo, em situações de stress, a endovenosa, de 250 μg de cosyntropin e
resposta é subnormal, podendo ser útil uma determinação do cortisol no tempo 0 e 30
prova de estimulação com ACTH2. minutos após injecção.
Em estadios mais avançados, observa-se Uma resposta normal é definida por um
uma diminuição das concentrações séricas pico de cortisol maior que 550nmol/l (20
de sódio, cloretos e bicarbonato, elevação μg/dL). A resposta não é afectada pela hora
da concentração de potássio e acidose meta- do dia em que o teste é realizado, podendo ser
bólica. Em 6% dos pacientes ocorre hiper- efectuado em doentes que iniciaram terapêu-
calcemia. No perfil analítico, verificam-se tica substitutiva com corticosteróides; no caso
também alterações nas transaminases de esta ser hidrocortisona, deve ser alterada
hepáticas e nos valores de TSH, que se apre- pois interfere no doseamento do cortisol.
sentam moderadamente elevados, sem Se a resposta for anormal, pode proce-
doença tiroideia concomitante22. der-se ao diagnóstico diferencial entre insu-
Pode existir uma anemia microcítica, ficiência supra-renal primária e secundária
linfocitose relativa e eosinofilia moderada2. pela medição da concentração de aldostero-
O status mineralocorticóide pode ser avalia- na nas mesmas amostras sanguíneas. Na
do pela determinação da actividade da reni- insuficiência secundária, o aumento nor-
na plasmática, elevada, e pelo doseamento mal na concentração de aldosterona corres-
da aldosterona, geralmente diminuída ou ponde a valores iguais ou superiores a 150
no limite inferior do normal5. pmol/L. Na insuficiência primária os níveis
A suspeita clínica deve ser confirmada de ACTH e péptidos associados encontram-
com testes de diagnóstico. O nível plasmáti- -se elevados, enquanto na secundária se
co basal matinal do cortisol e o cortisol livre encontram baixos ou “inapropriadamente
urinário estão frequentemente no limite normais”2.
inferior do normal e não podem ser usados Estão também disponíveis radioimunoen-
para excluir este diagnóstico. Contudo, um saios para a detecção de anticorpos anti-21-
cortisol basal superior a 400 nmol/L (14.5 hidroxilase e outros antigénios em doentes
μg/dl) indica que o eixo hipotalamo, hipófi- com insuficiência supra-renal primária5.
se adrenal está intacto. Na doença de Addison auto-imune, é
O doseamento do cortisol apresenta importante avaliar a função de outros
várias limitações, das quais se destacam a órgãos endócrinos para fazer o diagnóstico
secreção segundo um padrão pulsátil e cir- diferencial de síndromes poliglandulares
cadiano, a existência de um grande interva- auto-imunes5.

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A TAC pode revelar alterações estrutu- sinais de sobrecarga de volume pela


rais das glândulas supra-renais4. medição da pressão venosa central ou
A radiografia de tórax, a prova tubercu- periférica e pela auscultação pulmo-
línica e um exame cultural de urina para nar, diminuindo a velocidade de infu-
pesquisa de Mycobacterium tuberculosis são são se necessário;
exames importantes quando se suspeita de • Injectar 100mg de hidrocortisona endo-
etiologia tuberculosa5. venosa (EV) de imediato e a cada 6
A adrenoleucodistrofia pode ser diag- horas; se não for possível por esta via,
nosticada pela determinação da concentra- administrar via intramuscular (IM).
ção sérica de ácidos gordos de cadeia muito • Providenciar outras medidas de supor-
longa5. te de acordo com a condição clínica do
Finalmente, quando se suspeita de insu- paciente.
ficiência supra-renal de causa secundária,
impõe-se a realização de RMN da hipófise e Medidas de suporte (após estabilizar o
a avaliação da secreção da adenohipófise4. paciente)5,18:
• Continuar a infusão de soro fisiológico
a menor velocidade por 24 a 48 horas;
TRATAMENTO DA • Pesquisar e tratar quaisquer causas
INSUFICIÊNCIA DO CORTEX que tenham precipitado a crise;
SUPRA-RENAL • Em pacientes sem diagnóstico prévio
de insuficiência cortical supra-renal,
TRATAMENTO DA CRISE SUPRA- proceder à prova de estimulação com
RENAL ACTH e determinar o tipo e causa de
insuficiência;
A crise supra-renal é uma situação clíni- • Diminuir a dose de glicocorticóides
ca que exige tratamento de tal modo emer- geralmente após 24h, reduzir a hidro-
gente, que não deve ser atrasado pela reali- cortisona para 50 mg/IM de 6/6 horas
zação de provas para obtenção de diagnós- e, posteriormente, se o doente tolerar a
tico definitivo. Ao colher sangue para deter- via oral, passar a hidrocortisona 40mg
minação dos electrólitos e glicose, deve tam- de manhã e 20 mg às 18 horas. Logo
bém proceder-se à colheita de amostras que possível, passar para a dose de
para doseamento de ACTH e cortisol, antes substituição padrão.
de iniciar a corticoterapia. Se o paciente • Iniciar mineralocorticóide (fludrocorti-
não estiver em estado crítico, pode realizar- sona 0,1 mg via oral por dia), aquan-
se o teste de estimulação com ACTH5. do da suspensão da fluidoterapia
O tratamento da insuficiência supra- endovenosa na insuficiência primária;
renal aguda inclui: • Avaliar a pressão arterial a cada 4 a 6
horas.
Medidas de emergência5:
• Estabelecer um acesso endovenoso Segundo Clutter 18, se o diagnóstico de
com agulha de grande calibre; insuficiência supra-renal ainda não estiver
• Colher sangue para as análises previa- determinado na altura da crise adrenal,
mente citadas, não esperando, como deve ser administrada uma dose única de
já foi referido, para intervir; 10 mg de dexametasona por via EV e inicia-
• Infundir 2 a 3 L de soro fisiológico (ou da uma infusão rápida de soro fisiológico
glicose 5% em soro fisiológico) o mais acrescido de soro glicosado a 5%. De segui-
rapidamente possível. Avaliar os da, é aconselhado realizar-se a prova de

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estimulação com o ACTH. corticóides não devem ser dados ao deitar


Após o doseamento do cortisol, inicia-se porque podem provocar distúrbios do sono2, 5.
a administração de hidrocortisona 100 mg Apesar do esquema terapêutico adopta-
a intervalos fixos de 8 em 8 horas até saber- do ter como objectivo mimetizar as concen-
mos o resultado da prova. trações fisiológicas de glicocorticóides e o
ritmo circadiano fisiológico, tal não aconte-
TRATAMENTO DA INSUFICIÊNCIA ce uma vez que as preparações de hidrocor-
CRÓNICA DO CORTEX SUPRA- tisona têm um perfil farmacocinético inde-
-RENAL sejável, com um aumento da concentração
para valores supra fisiológicos 1 a 2 horas
O objectivo da terapêutica de substituição após a administração, seguido de um rápi-
é repor as necessidades de esteróides supra- do declínio com valores indetectáveis nas 5-
-renais, num padrão de administração que se 7 horas seguintes. As preparações existentes
assemelhe ao da libertação endógena5. também não permitem simular o aumento
Recomenda-se a hidrocortisona como o fisiológico do cortisol matinal.
glicocorticóide de escolha para a terapêutica Com o objectivo de reproduzir de forma
substitutiva da insuficiência adrenal, portan- mais fidedigna a variação circadiana do
to todos os pacientes com insuficiência corti- cortisol, foi realizado um estudo em sete
cal supra-renal devem repor o cortisol atra- pacientes com doença de Addison, durante
vés da administração de hidrocortisona2, 5. um período de três meses e utilizando uma
Alguns autores sugerem que a dose de bomba infusora subcutânea de hidrocorti-
glicocorticóide deve ser ajustada ao peso do sona. Os resultados sugerem que os pacien-
paciente, mas não existem dados que com- tes seleccionados beneficiariam do restabe-
provem a superioridade deste regime em lecimento do ritmo circadiano de cortisol19.
adultos2, 5, 22. Recentemente, no sentido de se obterem
A produção endógena de cortisol é de 8- concentrações séricas mais fisiológicas de
15 mg/dia, como a biodisponibilidade da glicocorticóides, foram desenvolvidos com-
hidrocortisona administrada por via oral é de primidos de hidrocortisona de libertação
quase 100%, recomendam-se 15 a 25 mg/dia prolongada (Chronocort ® e DuoCort ®),
de hidrocortisona como dose de substituição, que já foram testados em estudos de Fase I22.
com uma dose moderadamente mais elevada A dose de glicocorticóides a administrar e
para insuficiência primária versus secundária a sua posologia devem ser decididas indivi-
(20-25 mg vs 15-20 mg)2, 5. A dose de 30 mg ou dualmente e tendo em conta a toma de
mais de hidrocortisona, previamente usada outros fármacos, particularmente aqueles
como dose de substituição, deve ser considera- que aumentam ou diminuam a sua clearence.
da supra-fisiológica e com elevada probabili- A rifampicina, fenobarbital, fenitoína,
dade de efeitos indesejáveis16. carbamazepina e o mitotano aumentam a
A dose diária de hidrocortisona deve ser clearence dos glicocorticóides por indução do
repartida em duas ou três administrações: CYP3A4 no fígado, sendo, neste caso, neces-
dois terços da dose ao acordar e o terço res- sário aumentar a dose de hidrocortisona. Já
tante pelas 18 horas, ou metade a dois ter- os contraceptivos orais, estrogénios conju-
ços da dose ao acordar e doses subsequentes gados, eritromicina, indometacina, cetoco-
ao almoço e durante a tarde. nazol e o naproxeno diminuem a clearence
O esquema de duas tomas, com adminis- dos glicocorticóides com consequente
tração da segunda dose às 18h, leva a baixa aumento das concentrações plasmáticas e
dose de glicocorticóides durante a tarde e necessidade de diminuir a dose de hidrocor-
consequente aumento do cansaço. Os glico- tisona21.

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Da mesma forma, o excesso de hormo- fludrocortisona 0,1 mg por dia, via oral,
nas tiroideias causado por hipertiroidismo associada à ingestão livre de cloreto de
ou terapêutica com levotiroxina exógena sódio. A dose pode variar entre os 0,05 e os
aumenta o turnover cortisona/cortisol e pode 0,25 mg por dia toma única diária ou repar-
requerer ajuste da dose. Pela mesma razão, tida por duas tomas, uma de manhã e outra
o início do tratamento com glicocorticóides ao início da tarde.
em doentes com hipopituitarismo deve pre- Os objectivos da terapêutica com mine-
ceder o início da substituição com levotiro- ralocorticóides são a manutenção da pres-
xina, visto que o inverso pode precipitar são arterial adequada, em decúbito e em pé,
uma crise adrenal. bem como, a normocaliémia18.
Glicocorticóides de acção prolongada A monitorização do sódio e potássio e
também podem ser usados na terapêutica da actividade ou concentração da renina
substitutiva. A equipotência das doses é a plasmática deve ser efectuada em intervalos
seguinte: 10mg de hidrocortisona equivale regulares, com objectivo de a renina plas-
a 2 mg de prednisolona e a 0.25 mg dexa- mática estar no limite superior do normal,
metasona. reduzindo-se assim o risco de hipocaliémia,
A hidrocortisona também tem acção edema e hipertensão16, 22.
mineralocorticóide. Dos glicocorticóides sin- A introdução da substituição com DHEA
téticos, a prednisolona tem reduzida acção e representa um avanço na terapêutica subs-
a dexametasona não tem acção mineralo- titutiva da insuficiência supra-renal.
corticóide, o que tem considerável impor- A produção de DHEA pela supra-renal é
tância no tratamento da insuficiência adre- a maior fonte de androgénios na mulher e a
nal primária16. deficiência desta hormona origina significa-
A terapêutica de substituição com glico- tiva deficiência de androgénios nas mulheres
corticóides de acção prolongada é menos afectadas. Nas mulheres com insuficiência
desejável, principalmente devido à desfavo- do cortex supra-renal, primária ou secundá-
rável actividade dos glicocorticóides durante ria, os níveis de androgénios também se
a noite e à sua elevada semi-vida biológica. encontram baixos, pelo que alguns autores
Não há marcadores eficazes da acção propõem acrescentar ao esquema terapêuti-
dos glicocorticóides, pelo que a monitoriza- co habitual 25 a 50 mg de DHEA, com o
ção da terapêutica substitutiva com os mes- objectivo de melhorar a qualidade de vida
mos é baseada na avaliação clínica de das pacientes e a densidade mineral óssea.
sinais e sintomas sugestivos de sub ou sobre Esta prática foi recentemente fundamen-
substituição: fadiga, náusea, mialgia, falta tada por um estudo randomizado em que o
de energia e perda de peso ou aumento de tratamento prolongado com DHEA eviden-
peso, obesidade central, osteoporose, altera- ciou alguns efeitos benéficos em pacientes
ções da tolerância à glicose e hipertensão, com doença de Addison. Contudo, a nível da
respectivamente. fadiga e do desempenho cognitivo, a terapêu-
Nos doentes tratados com adequada tica com DHEA não evidenciou benefícios22.
dose de glicocorticóides, não é necessária a A substituição deve ser monitorizada
monitorização da densidade mineral óssea. através dos níveis plasmáticos de DHEA e,
O cortisol sérico e o ACTH não devem ser em mulheres, recorrendo também aos
utilizados como instrumento de monitoriza- níveis de androstenediona, testosterona e
ção da substituição dos glicocorticóides, na SHBG, 24 horas após ingestão da toma
insuficiência adrenal primária ou secundária. matinal. O tratamento deve obter níveis
Os pacientes com insuficiência primária dentro dos valores de referência em adultos
devem ainda receber mineralocorticóides: saudáveis.

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Finalmente, os pacientes devem ser edu- Em caso de doença grave, deve adminis-
cados relativamente à sua situação clínica, trar-se 100 mg de hidrocortisona, por via
sintomatologia e ter autonomia no ajuste endovenosa de 8 em 8 horas. Diminuir até
terapêutico, sob aconselhamento médico à dose de manutenção, 50% a cada dia,
prévio, nas intercorrências que potencial- atendendo à evolução clínica.
mente possam desencadear uma necessida- Em caso de procedimentos minor sob
de acrescida de esteróides (regras para os anestesia local, ou procedimentos radiológi-
dias de doença). Devem também ser porta- cos, geralmente não é necessária suplemen-
dores de informação relativa à sua patolo- tação extra. Contudo para procedimentos
gia que permita o seu reconhecimento por como o enema baritado, endoscopia, arte-
terceiros em situações agudas. riografia deve administrar-se 100 mg de
hidrocortisona endovenosa, em dose única,
antes de se iniciar o procedimento.
TRATAMENTO DA Por fim, em casos de cirurgia major,
INSUFICIÊNCIA CRÓNICA DO administrar 100mg de hidrocortisona, antes
CORTEX SUPRA- RENAL da indução anestésica, repetindo de 8 em 8
SITUAÇÕES PARTICULARES5 horas nas primeiras 24 horas. Reduzindo
rapidamente a dose, 50% por dia, até à dose
1. DOENÇAS FEBRIS MINOR OU de manutenção.
SITUAÇÕES DE STRESS Tendo em conta a informação recolhida
Os doentes sob terapêutica substitutiva para a elaboração deste trabalho, podemos
com glicocorticóides devem ser educados afirmar que, apesar de já ser possível a
para aumentar duas a três vezes a dose do substituição de todas as linhas afectadas
glicocorticóide, sem alterar a dose do mine- (glicocorticóides, mineralocorticóides e
ralocorticóide, perante uma doença febril DHEA), o tratamento da insuficiência
minor ou uma situação de stress psicológico. supra-renal ainda não é fisiológico, pois
Caso o quadro clínico se agrave, persis- não é conseguida a reconstituição do ritmo
ta por mais de três dias ou curse com vómi- circadiano do cortisol.
tos, deve proceder-se a avaliação médica. Novas formulações de hidrocortisona
(libertação prolongada), que permitem
2. TRAUMA OU SITUAÇÕES DE uma libertação sustentada da hidrocortiso-
STRESS GRAVES na e infusões subcutâneas contínuas de
hidrocortisona, libertadas por um dispositi-
Deve proceder-se à administração de 4 vo programável apontam para um futuro
mg de dexametasona, via intramuscular, promissor, em que a reprodução do nível
seguida de cuidados médicos adequados ao normal fisiológico e circadiano de cortisol
quadro clínico. em doentes com insuficiência supra-renal
será uma realidade.
3. SITUAÇÕES DE DOENÇA COM
INTERNAMENTO HOSPITALAR /
CIRURGIA BIBLIOGRAFIA

Em situação de doença moderada, deve 1. Kumar et al, Robbins & Cotran Patologia,
administrar-se 50 mg de hidrocortisona de Tradução da 7ª Edição, Saunders Elsevier,
12 em 12 horas, por via oral ou endoveno- 2005.
sa, passando rapidamente à dose de manu- 2. Fauci et al, HARRISON´S PRINCIPLES OF
Internal Medicine, McGraw Hill, 17th Edition,
tenção à medida que o paciente recupera.
2008.

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3. Longmore et al, OXFORD HANDBOOK OF CLI- Controlled Trial, J Clin Endocrinol Metab,
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Síndrome de Cushing Subclínica


Léone Duarte1, José Silva Nunes2, Ana Filipa Lopes1, Fernando Malheiro3
1
Interna do Internato Complementar de Endocrinologia do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral,
Lisboa
2
Assistente Hospitalar do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa
3
Director do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral, Lisboa

Correspondência
Léone Duarte › Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo do Hospital de Curry Cabral › Rua da Beneficiência, nº 8. 1069-166 Lisboa
› Telefone: 217924379 / Fax: 217924377 › e-mail: leoneduarte@gmail.com

RESUMO
Os incidentalomas da supra-renal e a síndrome de Cushing subclínica têm sido objecto de estu-
do crescente nos últimos anos, dado que a descoberta casual de massas supra-renais e de alte-
rações analíticas subtis se tornou muito frequente, pela ampla utilização de técnicas imagiológi-
cas e laboratoriais de elevada sensibilidade. O objectivo deste artigo é fazer uma revisão sucinta
da literatura publicada sobre este tema, nomeadamente em relação à sua definição, história natu-
ral, consequências clínicas, diagnóstico, abordagem terapêutica e seguimento.
O adenoma cortical é o tipo mais frequente de incidentaloma da supra-renal. Em 5 a 20%
dos casos, dependendo do protocolo do estudo e dos critérios de diagnóstico, verifica-se uma
secreção autónoma de cortisol por estes adenomas. A secreção autonóma de glucocorticói-
des na ausência de sintomas e sinais específicos da síndrome de Cushing define a síndrome
de Cushing subclínica. Com uma prevalência estimada de 79 casos por 100.000 pessoas, a
síndrome de Cushing subclínica é muito mais frequente que a síndrome de Cushing clássica
(1 caso por 100.000 pessoas). O diagnóstico, abordagem, impacto clínico e tratamento desta
entidade são ainda muito controversos. No entanto, na síndrome de Cushing subclínica, tem-
se verificado um aumento da incidência de consequências clínicas atribuíveis ao hipercortiso-
lismo, tais como hipertensão arterial, obesidade, diminuição da tolerância à glicose, dislipidé-
mia e síndrome metabólica, associadas a um aumento do risco cardiovascular. Deste modo,
o hipercortisolismo subclínico pode ser nocivo, particularmente em indivíduos com outros
factores de risco, geneticamente determinados ou adquiridos, podendo ter um papel impor-
tante na aceleração do processo aterosclerótico. A supra-renalectomia ou a vigilância regular
e cuidada destes doentes, tendo como prioridades a prevenção cardiovascular e o tratamen-
to das comorbilidades, são as opções terapêuticas actualmente válidas. Os doentes referen-
ciados para cirurgia devem fazer terapêutica com corticosteróides no período perioperatório,
dado o risco de insuficiência supra-renal pós-supra-renalectomia.

PALAVRAS-CHAVE
Síndrome Cushing subclínica; Incidentaloma supra-renal; Hipercortisolismo.

ABSTRACT
Adrenal incidentaloma and subclinical Cushing’s syndrome have been increasingly a matter of
study in the last years, since the serendipitous discovery of an adrenal mass and the finding of
laboratory abnormalities have become very frequent owing to the routine use of sensitive radiolo-
gic and laboratory techniques. The aim of this article was to review the published literature about
subclinical Cushing’s syndrome, namely its definition, natural history, clinical consequences, diag-
nosis and management.

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Adrenocortical adenoma is the most frequent type of adrenal incidentaloma. In 5 to 20% of cases,
depending on the study protocols and diagnostic criteria, there is an autonomous secretion of cor-
tisol by these adenomas. Autonomous glucocorticoid production in the absence of specific signs
and symptoms of Cushing’s syndrome defines subclinical Cushing’s syndrome. With an estimated
prevalence of 79 cases per 100.000 persons, subclinical Cushing’s syndrome is much more frequent
than classic Cushing’s syndrome (1 case per 100.000). The diagnosis, management, clinical impact
and treatment of this entity are still very controversial. Nevertheless, an increased incidence of cli-
nical consequences attributable to hypercortisolism, such as hypertension, obesity, impaired gluco-
se tolerance, dislipidemia and metabolic syndrome, all associated with increased cardiovascular risk,
have been detected in these patients. Subclinical hypercortisolism may be harmful, particularly to
individuals with other risk factors, genetically determined or acquired, probably playing an impor-
tant role in the progression of the atherosclerosis process. Adrenalectomy or regular and careful fol-
low up, emphasizing cardiovascular prevention and comorbidity management, are the present valid
treatment options. Patients undergoing adrenalectomy should receive glucocorticoid therapy perio-
peratively since the risk of adrenal insufficiency is of concern.

KEYWORDS
Subclinical Cushing’s Syndrome; Adrenal incidentaloma; Hypercortisolism.

INTRODUÇÃO E MÉTODOS O incidentaloma da supra-renal e a sín-


drome de Cushing subclínica têm desperta-
A ampla utilização na prática clínica de do, nos últimos anos, crescente atenção por
técnicas imagiológicas cada vez mais sofis- parte de clínicos e investigadores. Este facto
ticadas e sensíveis, como a ecografia, a deve-se à elevada prevalência destes tumo-
tomografia computorizada (TC) e a resso- res na população geral, principalmente em
nância nuclear magnética (RNM), tem leva- idades mais avançadas, mas também à
do ao diagnóstico cada vez mais frequente importância que se tem vindo a reconhecer
de massas supra-renais. Estas massas supra- às chamadas “doenças subclínicas”. O diag-
renais têm sido designadas de incidentalo- nóstico precoce da síndrome de Cushing
mas, pelo facto de serem descobertas atra- subclínica pode permitir o reconhecimento
vés de exames radiológicos realizados para e tratamento de uma patologia e de entida-
estudo de outras situações clínicas que não des clínicas a ela associadas potencialmen-
a avaliação de doença supra-renal1. te perigosas3.
O adenoma cortical é o tipo mais fre- O objectivo deste artigo é fazer uma
quente de incidentaloma da supra-renal. revisão sucinta da literatura publicada
Em 5 a 20% dos casos, dependendo do pro- sobre a síndrome de Cushing subclínica,
tocolo do estudo e dos critérios de diagnósti- nomeadamente em relação à sua definição,
co, verifica-se uma secreção autonóma de história natural, consequências clínicas,
cortisol por estes adenomas, sem tradução diagnóstico, abordagem terapêutica e
clínica, dando origem à síndrome de seguimento. Esta revisão é realizada com
Cushing subcliníca2. base nos artigos indexados na MEDLINE e
PubMed, publicados entre Janeiro de 1990 e

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Novembro de 2008, com as seguintes pala- CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS E


vras-chave: “subclinical Cushing’s syndrome”, HISTÓRIA NATURAL
“subclinical hypercortisolism” ou “adrenal inci-
dentaloma”. Vários estudos têm sido realizados e publi-
cados acerca das possíveis consequências clí-
nicas e da história natural da síndrome de
DEFINIÇÃO Cushing subclínica nos doentes com inciden-
talomas da supra-renal. Este tema está,
A síndrome de Cushing subclínica defi- ainda, envolto em muitas incertezas, nomea-
ne-se pela existência de secreção de cortisol damente relativamente ao seu diagnóstico,
de forma autónoma e desregulada, não abordagem e impacto clínico. No entanto, é
completamente suprimida pelo feedback biologicamente plausível admitir que a expo-
hipofisário, associada a adenomas da sição crónica a um excesso de cortisol
supra-renal diagnosticados incidentalmen- (mesmo que ligeiro) poderá provocar, pelo
te, isto é, clinicamente silenciosos2. menos em algum grau, algumas das conse-
O termo síndrome de Cushing pré-clíni- quências clínicas da síndrome de Cushing,
co tem sido, por vezes, utilizado na literatu- tais como hipertensão arterial, obesidade,
ra para designar a mesma entidade clínica. diminuição da tolerância à glicose e disli-
No entanto, esta designação é incorrecta pidémia. Estas patologias estão frequente-
porque implica o pressuposto que existe mente associadas, constituindo a síndrome
uma evolução para um hipercortisolismo metabólica, associada a um aumento do
clinicamente evidente. Tal não parece pro- risco cardiovascular. Vários dados de séries de
vável uma vez que a prevalência da síndro- autópsias e estudos clínicos têm encontrado
me de Cushing causada por um adenoma associações consistentes entre a síndrome de
da glândula supra-renal é muito inferior à Cushing subclínica e manifestações da sín-
da síndrome de Cushing subclínica no inci- drome metabólica (tabela I)5-10.
dentaloma da supra-renal4.
A definição de síndrome de Cushing TABELA I: Manifestações da síndrome metabólica (as manifestações
observadas em doentes com incidentalomas da supra-renal estão
subclínica obedece deste modo a dois pres- assinaladas com *).
supostos: a ausência de um fenótipo eviden- Hiperinsulinémia / Insulino-resistência *
Obesidade centrípeta *
te de Cushing e a presença de uma massa
Hipertensão arterial sistólica e diastólica *
supra-renal diagnosticada incidentalmente. Padrão não dipper da pressão arterial
Contudo, o primeiro critério depende da Alterações do metabolismo glucídico *
Diminuição do colesterol HDL *
prática e discernimento do clínico. Alguns Alterações qualitativas do colesterol LDL (partículas LDL pequenas
sinais de hipercortisolismo, como o fácies e densas) *
Elevação dos triglicéridos *
lunar e a obesidade centrípeta, são de obser-
Hiperuricémia
vação comum na população geral e podem Disfunção endotelial
facilmente ser ignorados e apenas atribuí- Hipercoagulabilidade *
Aumento da PCR e de outros marcadores inflamatórios
dos a uma hipersecreção de glucocorticóides Elevação do fibrinogénio *
após a descoberta (incidental) de uma Microalbuminúria
Aceleração do processo aterosclerótico *
massa supra-renal. O adenoma da supra-
(Adaptado de TERZOLO M, BOVIO S, PIA A et al: Subclinical Cushing syndrome.
renal é a principal causa desta entidade clí- Arq Bras Endocrinol Metab 2007; 51(8): 1272-9 2)

nica. No entanto, uma ligeira hipersecreção


de glucocorticóides pode ocorrer também Tauchmanovà et al. avaliaram 28 doen-
em doentes com massas supra-renais não- tes com critérios de síndrome de Cushing
adenomatosas, como o carcinoma supra- subclínica (entre 126 indivíduos com inci-
renal e o mielolipoma2,3. dentaloma da supra-renal) e verificaram

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que a pressão arterial sistólica e diastólica, parentes apresentavam uma maior preva-
os níveis de glicémia em jejum, insulinémia lência de diminuição da tolerância à glicose,
em jejum, colesterol total, razão colesterol de hipertensão arterial sistólica e diastólica e
total/colesterol HDL, colesterol LDL, triglicé- de diminuição da sensibilidade à insulina,
ridos e fibrinogénio, o grau de insulino- quando comparados com controlos empare-
resistência (calculado pelo homeostasis lhados. Estas alterações não eram restritas
model assessment of insulin resistance - aos doentes com síndrome de Cushing subclí-
HOMA-IR), a razão cintura/anca e a espes- nica mas eram mais acentuadas nestes que
sura íntima-média carotídea eram signifi- nos que apresentavam adenomas não fun-
cativamente mais elevados nos doentes com cionantes7. Os autores defendem que a eleva-
síndrome de Cushing subclínica que nos ção da concentração do cortisol sérico da
controlos emparelhados. Inversamente, os meia-noite pode ser considerado um marca-
níveis de colesterol HDL eram significativa- dor de sensibilidade à insulina e de um perfil
mente inferiores nos indivíduos com síndro- de risco cardiovascular adverso nos doentes
me de Cushing subclínica. Estes autores com adenomas da supra-renal clinicamente
verificaram ainda que, destes 28 indivíduos, inaparentes3,6,7.
60.7% apresentavam hipertensão arterial, Um aumento da concentração de adipo-
71.4% alterações lipídicas, 28.6% diminui- cinas envolvidas no desenvolvimento da
ção da tolerância à glicose (na prova de insulino-resistência e da aterosclerose (IL-6,
tolerância à glicose oral clássica, com 75g resistina, TNF-α e MCP-1) foi demonstrado
de glicose), 35.7% diabetes tipo 2 e 53.6% em indivíduos com incidentalomas da
alterações nos parâmetros hemostáticos. supra-renal, independentemente da presen-
Seis doentes (21.4%) apresentavam evidên- ça de obesidade e adiposidade visceral,
cias clínicas de doença cardiovascular (car- reforçando a associação entre os incidenta-
diopatia isquémica ou claudicação intermi- lomas da supra-renal com hipercortisolismo
tente) e onze (39.3%) evidenciavam altera- subclínico e o aumento da incidência da
ções electrocardiográficas e/ou alterações síndrome de insulino-resistência11.
ultrassonográficas no ecodoppler carotídeo5. A osteoporose é outra complicação bem
Noutro estudo retrospectivo multi-cêntri- conhecida do excesso de cortisol endógeno
co envolvendo 210 doentes com adenomas ou exógeno e, como tal, seria plausível con-
da supra-renal clinicamente inaparentes, siderar que os doentes com adenomas da
Terzolo et al. observaram uma prevalência de supra-renal e hipercortisolismo subclínico
hipertensão arterial em 53.8%, de obesidade evidenciassem uma diminuição na densida-
em 21.4% e de hiperglicémia em 22.4% dos de mineral óssea. No entanto, os resultados
casos. Os doentes com elevação dos níveis de dos estudos realizados e publicados nos últi-
cortisol sérico da meia-noite apresentavam mos anos são divergentes, provavelmente
níveis de glicémia em jejum e de pressão devido aos diferentes métodos utilizados
arterial sistólica mais elevados que os indiví- para avaliar a densidade mineral óssea, aos
duos com cortisol normal. A prevalência de diferentes critérios de selecção dos doentes e
doentes com pressão arterial controlada era controlos, bem como ao pequeno número
menor e os níveis de hemoglobina glicada de doentes estudados. Osella et al., num
(HbA1c), nos indivíduos com diabetes, era estudo realizado com 27 doentes com inci-
significativamente superior nos doentes com dentalomas da supra-renal, não encontra-
hipercortisolémia6. Os mesmos autores já ram diferenças estatisticamente significati-
previamente tinham demonstrado que indi- vas na densidade mineral óssea comparati-
víduos não obesos e normoglicémicos com vamente aos controlos, mesmo nos 8 doen-
adenomas da supra-renal clinicamente ina- tes com critérios de síndrome de Cushing

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subclínica12. No entanto, vários estudos maioria destes estudos foi realizada a partir
recentes documentaram uma diminuição na de séries reunidas em centros académicos,
densidade mineral óssea em doentes com com amostras relativamente pequenas e
hipercortisolismo subclínico, com conse- com tempo e estratégias de follow-up variá-
quente aumento do risco de osteopénia e veis. Consequentemente, não são estudos
osteoporose, principalmente em mulheres populacionais e, como tal, a generalização
pós-menopaúsicas13-17. Como tal, a vigilância dos resultados não é totalmente correcta.
periódica da densidade mineral óssea nos Nos vários estudos analisados, verificou-se
doentes com síndrome de Cushing subclínica que os protocolos relativamente aos critérios
parece justificada pelo potencial aumento do de definição da síndrome de Cushing subclí-
risco de fracturas osteoporóticas. nica não eram semelhantes, tornando difi-
O espectro de manifestações da síndrome cíl a sua interpretação e comparação.
de Cushing subclínica varia desde alterações Relativamente à avaliação da sensibilidade
endócrinas ligeiras isoladas, sem repercussões à insulina, em nenhum dos estudos analisa-
clínicas, a uma síndrome de Cushing clínica dos esta foi realizada através da sua técni-
clássica. A evolução do hipercortisolismo ca-padrão, o clamp euglicémico hiperinsuli-
silencioso para a síndrome de Cushing clíni- némico, embora os modelos utilizados
ca parece ocorrer raramente mas não é total- tenham sido previamente validados para
mente negligenciável. Barzon et al. estuda- estudos epidemiológicos. Apesar das limita-
ram 130 doentes com incidentalomas da ções referidas, as conclusões encontradas
supra-renal, com um follow-up entre 1 e 15 pelos vários estudos são muito semelhantes
anos, e calcularam um risco cumulativo esti- entre si relativamente à associação entre o
mado de 12.5% após um ano para o desen- hipercortisolismo subclínico e o desenvolvi-
volvimento de síndrome de Cushing nos mento de insulino-resistência e dos vários
doentes com hipercortisolismo subclínico. factores de risco metabólicos e cardiovascu-
Nos doentes com adenomas não funcionan- lares associados. Tal facto reforça a impor-
tes, o risco cumulativo estimado para o tância da avaliação, vigilância e tratamen-
desenvolvimento de hipercortisolismo subclí- to dos doentes com adenomas da supra-
nico foi de 3.8% após um ano e de 6.6% após renal aparentemente não funcionantes. A
cinco anos18. No entanto, em outras séries, realização de estudos prospectivos popula-
não se observou uma evolução do hipercorti- cionais randomizados, de adequado poder
solismo subclínico para uma síndrome de epidemiológico, é fundamental para escla-
Cushing clássica, apesar do desenvolvimento recer, com maior rigor, as consequências clí-
de outras alterações endócrinas minor e, em nicas e a história natural desta síndrome,
alguns casos, do crescimento do adenoma19,20. nomeadamente em relação a um possível
O risco de desenvolvimento de hiperfunção é impacto na morbilidade e mortalidade des-
maior nos adenomas não funcionantes com tes doentes.
dimensão igual ou superior a 3cm e quando
a cintigrafia com [75Se] Methylnorcholesterol
revela uma captação exclusiva pelo adeno- DIAGNÓSTICO
ma21. Num pequeno número de doentes pode
verificar-se uma regressão espontânea das O diagnóstico da síndrome de Cushing
alterações no eixo hipotálamo-hipófise- subcliníca na prática clínica é extremamen-
supra-renal, sugerindo um possível padrão te difícil. As provas hormonais usadas no
cíclico na hipersecreção de cortisol20. diagnóstico da síndrome de Cushing não
A interpretação dos resultados destes têm sensibilidade suficiente para detectar
estudos deve ser ponderada com cautela. A hipersecreções subtis de cortisol. Por outro

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lado, a ausência de manifestações clínicas supra-renal nos doentes com incidentalomas


fidedignas torna difícil a interpretação de da supra-renal. Esta alteração endócrina tem
resultados positivos de provas e a distinção sido amplamente usada no diagnóstico da
entre verdadeiros/positivos e falsos/positi- síndrome de Cushing por ser um dos marca-
vos. Deste modo, a variabilidade biológica dores mais precoces e sensíveis de hipercorti-
intrínseca à hipersecreção silenciosa de cor- solismo3. Recentemente tem sido investigado
tisol associa-se às dificuldades metodológi- o valor da determinação do cortisol salivar
cas, impossibilitando a definição uniforme da meia-noite no diagnóstico da síndrome
desta entidade2. de Cushing subclínica, com resultados positi-
São várias as alterações funcionais do vos mas ainda não publicados27.
eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal que Os níveis diminuídos de ACTH (adre-
têm sido associadas a esta síndrome, depen- nocorticotropina hipofisária) representam a
dendo dos protocolos dos estudos realizados, autonomia funcional do adenoma supra-
dos critérios de diagnóstico utilizados e do renal, com consequente supressão da sínte-
número de doentes nas séries reportadas se hipofisária de ACTH. No entanto, as difi-
(tabela II). culdades metodológicas laboratoriais na
A perda do ritmo circadiano do corti- determinação da concentração de ACTH
sol representa a alteração do padrão diário nos níveis próximos dos limites da técnica

TABELA II: Alterações do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal e prevalência da síndrome de Cushing subclínica em doentes com inciden-
talomas da supra-renal.

Autor, ano nº de Cortisol ACTH Não supressão do Diminuição da respos- Prevalên-


[ref. nº] doentes urinário diminuída cortisol após PSDa ta da ACTH à CRH cia SCS
aumentado % %
Reincke, 199222 66 1.5 7.5 12b 7.5 12

Kasperlik- Zaluska, 1997 23


208 5.2 c
34 3.0 b
17 2.9

Terzolo, 199820 53 7.5 9.4 17 NR 6.0

Rossi, 2000 8
65 17 23 25 NR 18.4

Mantero, 200024 1004 11 15 10 17 9.2

Grossrubatscher, 2001 25
53 4.0 c
15 11 NR 5.7

Bulow, 200226 381 0.8 NR 1.0 NR 1.0

PSD: Prova de supressão com dexametasona; NR: não reportado; SCS: síndrome de Cushing subclínica.
a – Prova de supressão nocturna com 1 mg de dexametasona com um limiar de cortisol de 5.0 µg/dl, excepto quando especificado de outra forma
b – PSD com 8mg
c – 17-hidroxicorticosteróides urinários

de secreção de cortisol provocada pelo não são negligenciáveis e limitam o seu


hipercortisolismo e é um marcador precoce valor diagnóstico.
desta hipersecreção. A resposta da ACTH e do cortisol à
O aumento do cortisol livre na urina CRH (hormona de libertação da corticotro-
de 24 horas é também frequente mas é pina) pode estar diminuída. No entanto, a
pouco sensível, pois depende da variabilida- prova com CRH não fornece informação
de diária na excreção de cortisol na urina, adicional aos níveis basais de ACTH3.
do débito urinário e da dificuldade em obter A diminuição dos níveis de dehidroe-
amostras completas de urina de 24 horas. piandosterona sulfato (DHEAS) é provavel-
O aumento do cortisol sérico determi- mente a alteração hormonal mais frequente
nado à meia noite é uma das alterações nos doentes com incidentalomas da supra-
mais frequentes do eixo hipotálamo-hipófise- renal. Esta alteração resulta da supressão da

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ACTH pela secreção autónoma de cortisol e mas à custa da diminuição da especificida-


consequente diminuição na síntese de de da prova, resultando num maior núme-
outras hormonas do córtex supra-renal. ro de resultados falsos positivos 2,28. A
Actualmente, há controvérsia em considerar Endocrine Society (Sociedade Americana de
a diminuição da DHEAS um marcador indi- Endocrinologia), nas guidelines recente-
recto da secreção autónoma de cortisol. Tal mente publicadas para o diagnóstico da
facto deve-se, em parte, ao declínio na secre- síndrome de Cushing, recomenda a utiliza-
ção de DHEAS que se verifica com a idade ção da prova de supressão nocturna com
que, consequentemente, influencia a inter- 1mg de dexametasona e o cut-off de 1.8
pretação deste dado laboratorial em popula- μg/dl, defendendo a utilização de provas
ções com idade avançada. com maior sensibilidade para o rastreio29.
A prova de supressão com dexameta- Para ultrapassar o problema dos resul-
sona tem sido amplamente utilizada no tados falsos positivos, tem sido preconizada
diagnóstico do hipercortisolismo endógeno, para o diagnóstico da síndrome de Cushing
inclusivamente na detecção de alterações subclínica a demonstração de pelo menos
subtis na secreção de cortisol em doentes dois resultados anormais concomitantes
com incidentalomas da supra-renal. No nas provas de avaliação do eixo hipotála-
entanto, os resultados dos vários estudos mo-hipófise-supra-renal (tabela III)2,3,29.
publicados nesta área não podem ser direc-
TABELA III: Diagnóstico de síndrome de Cushing subclínica.
tamente comparados porque utilizaram
1. Presença de massa supra-renal detectada incidentalmente (por
diferentes protocolos (prova de supressão de ecografia, TC, RNM)
48 horas ou prova de supressão nocturna), 2. Ausência de sinais clínicos de hipercortisolismo (obesidade cen-
trípeta, fácies lunar, bossa de búfalo, extremidades finas com
diferentes doses de dexametasona (1, 2, 3 hipotrofia muscular, estrias cutâneas de coloração púrpura)
ou 8 mg) e diferentes cut-offs (5 e 1.8 μg/dl). 3. Presença de 2 ou mais resultados anormais concomitantes nas
provas de avaliação do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renal:
Para avaliação da autonomia supra-
a. Prova de supressão nocturna com 1mg de dexametasona
renal na secreção de cortisol, actualmente ⇒ Anormal se ≥ 5 µg/dl (139.75 nmol/l)
recomenda-se a prova de supressão noc- ⇒ Duvidoso se ≥ 1.8 µg/dl (49.7 nmol/l) e <5 µg/dl ⇒
Ponderar mais testes diagnósticos
turna com 1mg de dexametasona 1,28, ⇒ Normal se < 1.8 µg/dl (49.7 nmol/l)
administrada às 23 horas da véspera e com Se anormal ou duvidosa fazer uma ou mais das seguintes
provas:
colheita para determinação de cortisol séri-
b. Cortisol (sérico ou salivar) da meia-noite
co às 8 horas do dia seguinte. O valor de c. ACTH sérico
cut-off óptimo continua a ser debatido. d. Cortisol livre na urina de 24 horas
e. Ritmo circadiano do cortisol
Após a administração de dexametasona, a f. DHEAS
maioria dos invivíduos tem concentrações
séricas de cortisol inferiores a 5 μg/dl Contudo, outras sociedades médicas
(139.75 nmol/l), e este tem sido o valor continuam a recomendar critérios ligeira-
standard acima do qual se tem definido a mente diferentes para o diagnóstico desta
secreção autónoma de glucocorticóides cli- entidade30.
nicamente significativa. No entanto, Várias combinações de provas podem
alguns autores sugerem que este valor é ser realizadas mas, mesmo desta forma, o
demasiado elevado para detectar excessos diagnóstico de hipersecreção de cortisol ver-
subtis de cortisol, resultando numa eleva- dadeiramente relevante para admitir uma
da taxa de falsos negativos, e propuseram síndrome de Cushing subclínica é difícil.
uma redução do cut-off para 1.8 μg/dl Para determinar a melhor abordagem diag-
(49.7 nmol/l). A utilização de um valor de nóstica desta entidade clínica seria necessá-
cut-off menor aumenta a probabilidade de rio definir em que ponto a secreção de corti-
diagnóstico do hipercortisolismo subclínico sol em excesso se torna significativa, provo-

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Artigos de Revisão REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01

cando morbilidade relevante. Actualmente risco de insuficiência supra-renal, que pode


ainda não existe uma resposta definida resultar numa falência hemodinâmica e
para esta questão, dado que a história natu- mesmo na morte, se não tratada30. O hiper-
ral desta patologia e o seu impacto na cortisolismo mantido a longo prazo, mesmo
saúde e esperança média de vida ainda são que muito ligeiro, condiciona supressão da
grandemente desconhecidos. ACTH e consequente atrofia da glândula
Na ausência de critérios compatíveis supra-renal contralateral, com elevado risco
com síndrome de Cushing subclínica, reco- de desenvolvimento de insuficiência supra-
menda-se uma reavaliação anual com a renal após supra-renalectomia unilateral.
realização de uma prova de supressão noc- No período pós-operatório, o doente deve ser
turna com 1mg de dexametasona. Esta rea- monitorizado periodicamente para avalia-
valiação deverá ser realizada mais precoce- ção do restabelecimento funcional do eixo
mente se clinicamente se justificar. hipotálamo-hipófise-supra-renal, que pode
O risco de hiperfunção autónoma do eventualmente demorar semanas a meses.
adenoma parece estabilizar após 3 a 4 anos. Após recuperação da função hipotálamo-
No entanto, mais uma vez, estes dados são hipófise-supra-renal endógena, procede-se
baseados em estudos com amostras de redu- ao ajuste e redução gradual das doses da cor-
zidas dimensões e follow-up variável28. ticoterapia de substituição.
Em estudos reportando pequenas séries
de casos com doentes submetidos a supra-
ABORDAGEM TERAPÊUTICA E renalectomia, é evidenciada uma melhoria
SEGUIMENTO nas alterações metabólicas e nos factores de
risco cardiovascular, nomeadamente no
A abordagem terapêutica da síndrome controlo da pressão arterial, melhoria do
de Cushing subclínica é, ainda, fundamen- perfil lipídico, diminuição dos níveis de
talmente empírica. Tal facto deve-se à fibrinogénio, melhoria do controlo glicémi-
ausência de estudos prospectivos randomi- co, perda de peso e normalização dos mar-
zados, de adequado poder epidemiológico, cadores de remodelação óssea5,8,10. No entan-
que permitam a elaboração de linhas orien- to, os efeitos do tratamento cirúrgico a
tadoras para a abordagem adequada desta longo prazo e o seu impacto na qualidade
entidade clínica. de vida dos doentes são ainda desconheci-
A supra-renalectomia é uma opção dos. São necessários estudos epidemiológi-
terapêutica que deve ser considerada em cos, com maior número de doentes e maior
doentes com idade inferior a 40 anos e nos período de follow-up, comparando a evolu-
doentes que apresentam alterações que ção dos doentes submetidos a supra-rena-
podem potencialmente ser atribuídas a uma lectomia com a evolução dos doentes sob
secreção autónoma de glucocorticóides: a) tratamento conservador, para confirmação
hipertensão arterial de início recente ou dos benefícios reportados e, deste modo,
recentemente agravada; b) presença de dia- orientar a melhor abordagem terapêutica.
betes mellitus, obesidade ou osteoporose, Com os dados actualmente disponíveis, não
principalmente se estas alterações forem é possível fazer uma recomendação funda-
resistentes às terapêuticas médicas instituí- mentada para a terapêutica cirúrgica nos
das ou apresentarem uma rápida descom- doentes com síndrome de Cushing subclíni-
pensação1,2. Os doentes com síndrome de ca. A decisão deve ser considerada indivi-
Cushing subclínica submetidos a supra-rena- dualmente, com base nas comorbilidades
lectomia devem fazer terapêutica com corti- apresentadas pelo doente, no julgamento
costeróides no período perioperatório, dado o clínico e na vontade do doente2.

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REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01 Artigos de Revisão

Dada a associação do hipercortisolismo 9. CHIODINI I, TORLONTANO M, SCILLITANI A et


subclínico com as alterações metabólicas e al. Association of subclinical hypercortisolism
factores de risco cardiovascular previamente with type 2 diabetes mellitus: a case-control
discutidos, a intervenção terapêutica desta study in hospitalized patients. Eur J Endocrinol
2005; 153: 837-44.
entidade clínica tem, inevitavelmente, como
10. MITCHELL I, AUCHUS R, JUNEJA K et al.
prioridade a prevenção cardiovascular e o
“Subclinical Cushing’s syndrome” is not subcli-
tratamento de comorbilidades associadas.
nical: improvement after adrenalectomy in 9
Deste modo, os doentes não candidatos a
patients”. Surgery 2007; 142: 900-5.
cirurgia devem ser submetidos a uma vigi- 11. ERMETICI F, MALAVAZOS A, CORBETTA S et al.
lância regular e cuidada, envolvendo altera- Adipokine levels and cardiovascular risk in
ções do estilo de vida e terapêuticas farmaco- patients with adrenal incidentaloma.
lógicas apropriadas a cada situação em par- Metabolism Clinical and Experimental 2007; 56:
ticular. 686-92.
12. OSELLA G, REIMONDO G, PERETTI P et al. The
patients with incidentally discovered adrenal
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Artigos de Revisão REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01

19. LIBÈ R, DALL’ASTA C, BARBETTA L et al. Long-term 31. McLEOD M, THOMPSON N, GROSS M et al.
follow-up study of patients with adrenal inciden- Sub-clinical Cushing’s syndrome in patients
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REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01 Artigos de Revisão
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Feocromocitoma: actualizações no
diagnóstico e tratamento
Jacinta Santos1, Isabel Paiva2, Manuela Carvalheiro3
1
Interna Complementar de Endocrinologia
2
Assistente Hospitalar Graduada de Endocrinologia
3
Directora do Serviço de Endocrinologia, Diabetes e Metabolismo dos Hospitais da Universidade de Coimbra, EPE

RESUMO
O feocromocitoma é uma neoplasia rara, com origem nas células cromafins. Pode apresentar
características de benignidade ou malignidade. A principal localização é na medula supra-
renal, designando-se por paraganglioma quando tem origem nos gânglios do sistema nervo-
so simpático ou parassimpático. Em cerca de 25% dos casos aparentemente esporádicos, exis-
tem mutações que predispõem ao desenvolvimento de síndromas genéticas específicas
(Neurofibromatose tipo 1, doença de von Hippel-Lindau, Neoplasias Endócrinas Múltiplas tipo
1 e 2 e Paraganglioma Familiar). A principal manifestação clínica é a hipertensão arterial. O
diagnóstico bioquímico baseia-se na determinação das catecolaminas e metanefrinas plasmá-
ticas e urinárias. Os principais exames imagiológicos destinados à localização do tumor são a
TAC, RM, cintigrama com MIBG e PET. A supra-renalectomia é o único tratamento definitivo.
É fundamental proceder à preparação médica pré-operatória através do bloqueio α e β e à
estabilização hemodinâmica do doente. O feocromocitoma maligno tem um prognóstico
variável, indolente ou rapidamente progressivo. Neste caso, as estratégias terapêuticas incluem
a cirurgia citorreductora, o recurso ao MIBG e a quimioterapia, todos com eficácia limitada.

PALAVRAS-CHAVE
Feocromocitoma; Catecolaminas; Mutação; Hipertensão arterial; Rastreio; Suprarrenalectomia;
Metastização.

ABSTRACT
Pheochromocytoma is a rare neoplasm, originated from chromaffin cells. It can present characte-
ristics of benignity or malignity. The main location is on the adrenal medulla, being designated as
a paraganglioma when it’s origin in on the sympathetic or parasympathetic ganglia of the ner-
vous system. In about 25% of apparently sporadic cases, there are mutations that predispose to
the development of specific genetic syndromes (Neurofibromatosis type 1, von Hippel-Lindau
disease, Multiple Endocrine Neoplasia type 1 and 2 and Familiar Paraganglioma). The main clini-
cal manifestation is arterial hypertension. Biochemical diagnosis is based on determination of plas-
matic and urinary catecholamines and metanephrines. The most important imaging studies des-
tined to localize the tumour are CT, MRI, MIBG scan and PET. Adrenalectomy is the only definiti-
ve treatment. It is highly important to perform medical preoperative preparation through α and β
blockade and patient’s hemodynamic stabilization. Malignant pheochromocytoma has a variable
prognosis, being indolent or rapidly progressive. In this case, therapeutic strategies include surgi-
cal debulking, MIBG therapy and chemotherapy, all with limited efficacy.

KEYWORDS
Pheocromocytoma; Catecholamines; Mutation; Arterial hypertension; Screening; Adrenalectomy;
Metastization.

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INTRODUÇÃO cada 100.000 adultos. Os dados obtidos do


Registo Oncológico Nacional da Suécia
Durante a fase de desenvolvimento apontam para uma incidência anual de 2
embrionário, a medula supra-renal e os casos por milhão de pessoas. No entanto,
gânglios do sistema nervoso simpático têm dados obtidos a partir de autópsias realiza-
uma origem comum, a partir da crista neu- das em indivíduos da população geral suge-
ral. As células endócrinas do sistema simpá- rem que, na realidade, esta incidência é
tico-adrenal têm a capacidade de sintetizar superior. Consequentemente, um número
e segregar catecolaminas. Estas células têm significativo de feocromocitomas não é
a designação de células cromafins, pelo diagnosticado em vida, pelo facto de os
facto de apresentarem uma reacção histo- doentes serem assintomáticos, ou porque a
química característica, após contacto com hipertensão arterial não foi estudada.2
agentes oxidantes.1 O tumor ocorre em todas as faixas etá-
Segundo a classificação da Organização rias, embora seja mais frequente na idade
Mundial de Saúde, publicada em 2004, os adulta, sobretudo na 3ª e 4ª décadas de
feocromocitomas são tumores raros, com vida. No entanto, nos casos diagnosticados
origem nas células produtoras de catecola- no decurso do estudo de incidentalomas da
minas da medula supra-renal.1 Por outro supra-renal, o diagnóstico é realizado em
lado, os paragangliomas são feocromocito- idades mais avançadas.3 A incidência é
mas de localização extra-supra-renal, que semelhante em ambos os sexos.3,4
se desenvolvem a partir dos gânglios do sis-
tema nervoso simpático.2
O diagnóstico do feocromocitoma é fun- CLASSIFICAÇÃO
damental, pois embora constitua uma
causa rara de hipertensão arterial, a cirurgia A maioria dos feocromocitomas são
torna possível o seu tratamento definitivo. esporádicos, com origem na medula supra-
Em segundo lugar, cerca de 10 a 15% destes renal. No entanto, entre 9 e 23% dos casos,
tumores são malignos, estando o diagnósti- o tumor desenvolve-se a partir de tecido cro-
co e tratamento precoce associados a um mafim extra-supra-renal.3,4
melhor prognóstico. Paralelamente, o feo- Embora a maioria destes tumores apre-
cromocitoma pode constituir a primeira sente características de benignidade, 26 a
manifestação clínica de uma síndroma 35% dos casos são malignos. Na realidade,
genética. Por último, as crises adrenérgicas cerca de 10% dos doentes apresentam
características desta patologia estão associa- metastização na altura do diagnóstico.1,5
das a elevada morbilidade cardiovascular.3

ETIOLOGIA – ASPECTOS GENÉTICOS


PREVALÊNCIA
O feocromocitoma pode ser esporádico,
A prevalência dos feocromocitomas não ou surgir no contexto de uma síndroma
se encontra bem estabelecida, estando no genética específica. Estima-se que cerca de
entanto disponíveis os resultados de alguns 25% dos doentes com feocromocitomas
estudos epidemiológicos efectuados em dife- aparentemente esporádicos, sem história
rentes regiões geográficas. Num estudo familiar da doença, sejam portadores de
publicado pela Clínica Mayo, em 1983, a mutações germinativas que predispõem ao
prevalência anual desta patologia, no esta- desenvolvimento de uma dessas síndromas.
do do Minnesota, EUA, é de 1 a 2 casos em Nestas circunstâncias, este tumor pode ser

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considerado “a ponta do iceberg”, sugerin- único e 6% correspondem a paraganglio-


do a existência de um quadro clínico subja- mas. Estes tumores segregam essencialmen-
cente mais vasto, a aguardar investigação te noradrenalina, sendo frequentemente
diagnóstica.1 assintomáticos, o que justifica o facto de
Neste contexto, as síndromas genéticas a poderem atingir elevadas dimensões.1
considerar são a Neurofibromatose tipo 1, a
Doença de von Hippel-Lindau, as 2. DOENÇA DE VON HIPPEL-LINDAU
Neoplasias Endócrinas Múltiplas (tipo 1 e (VHL)
tipo 2) e as Síndromas Feocromocitoma /
Paraganglioma. Trata-se de uma patologia rara, de
transmissão autossómica dominante, com
1. NEUROFIBROMATOSE TIPO 1 OU uma incidência de um caso em cada 36.000
DOENÇA DE VON RECKLINGHAUSEN recém-nascidos. É condicionada por muta-
ções no gene supressor tumoral VHL, locali-
O diagnóstico da neurofibromatose tipo zado no braço curto do cromossoma 3. Este
1 (NF-1) ocorre habitualmente na infância e gene codifica a proteína VHL, envolvida na
adolescência. Esta é uma patologia de formação dos vasos sanguíneos, através da
transmissão autossómica dominante, cau- regulação do Factor Induzido pela Hipóxia
sada por mutações inactivadoras do gene (HIF-1α).
NF-1, localizado no braço longo do cromos- Os portadores da mutação do gene VHL
soma 17. Trata-se de um gene supressor têm elevada predisposição para o desenvol-
tumoral, que codifica a neurofibromina, vimento de tumores benignos e malignos
uma proteína envolvida na inibição do em múltiplos órgãos. Os tumores caracterís-
gene Ras, que controla o crescimento e dife- ticos da doença de von Hippel-Lindau são
renciação celular. os seguintes:
O diagnóstico clínico requer a presença – Hemangioblastomas da retina;
de dois dos seguintes critérios: – Hemangioblastomas do cerebelo e
– Seis ou mais manchas cutâneas tipo espinhal medula;
“café com leite”; – Feocromocitoma;
– Pelo menos dois neurofibromas cutâ- – Carcinoma de células renais;
neos; – Tumores dos ilhéus pancreáticos;
– Um neurofibroma plexiforme; – Quistos e cistadenomas do rim, pân-
– Dois ou mais hamartomas benignos creas e epidídimo.1
da íris; Relativamente ao feocromocitoma, é
– Um glioma do nervo óptico; diagnosticado em cerca de 20% dos doentes
– Displasia ou pseudoartrose do osso portadores desta síndroma, sobretudo na
esfenóide; segunda década de vida, podendo constituir
– Familiar do primeiro grau com neuro- a primeira manifestação clínica da doença.
fibromatose.1 Habitualmente são benignos, segregando
Nos portadores desta patologia, o feocro- sobretudo noradrenalina. A localização pre-
mocitoma surge em 0,1 a 5,7% dos casos.2 ferencial é a glândula supra-renal, podendo
No entanto, tratando-se de doentes com ser bilaterais em 50% dos casos.1,2
neurofibromatose e hipertensão arterial, a De acordo com a sua expressão clínica, a
prevalência é bastante superior (20 a 50%). Doença de von Hippel-Lindau pode ser clas-
Relativamente à apresentação clínica, sificada em quatro subtipos, destacando-se o
em 90% dos casos o feocromocitoma é feocromocitoma como elemento essencial
benigno, em 84% trata-se de um tumor na determinação desta classificação.

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Artigos de Revisão REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01

– VHL tipo 1: diagnóstico de hemangio- No MEN 2B, para além do carcinoma


blastomas da retina e do sistema ner- medular da tiróide e do feocromocitoma,
voso central e de carcinoma renal, verifica-se tendência para o desenvolvimen-
mas sem risco de feocromocitoma. to de ganglioneuromas mucosos.1,2
– VHL tipo 2A: presença de hemangio- Relativamente ao feocromocitoma, este
blastomas e de feocromocitoma, asso- desenvolve-se em cerca de 50% dos portado-
ciado a baixo risco de carcinoma renal. res da mutação, tratando-se habitualmente
– VHL tipo 2B: presença de hemangio- de um tumor benigno localizado na glân-
blastomas e de feocromocitoma, asso- dula supra-renal.1,8 Cerca de 50% dos doen-
ciado a elevado risco de carcinoma tes desenvolvem feocromocitomas bilate-
renal. rais, de forma assíncrona, isto é, diferidos
– VHL tipo 2C: apenas desenvolvem feo- no tempo. Contrariamente ao que acontece
cromocitoma.1,6 nas outras síndromas genéticas, estes tumo-
res segregam adrenalina em grande quanti-
3. NEOPLASIAS ENDÓCRINAS MÚLTI- dade, condicionando manifestações clínicas
PLAS TIPO 1 (MEN 1) mais precocemente.
Por último, há a salientar o facto de as
Esta síndroma é causada por uma probabilidades de desenvolvimento de feo-
mutação inactivadora do gene MEN-1, loca- cromocitoma serem diferentes, consoante a
lizado no braço longo do cromossoma 11, mutação específica do gene RET. Deste
que codifica a proteína menina. modo, destacam-se as mutações do codão
Transmite-se de modo autossómico 634 no MEN 2A e as mutações do codão 918
dominante, caracterizando-se clinicamente no MEN 2B, altamente predisponentes.
pela presença de: hiperparatiroidismo pri-
mário, tumores dos ilhéus pancreáticos e 5. SÍNDROMAS FEOCROMOCITOMA
adenomas hipofisários. Os feocromocito- / PARAGANGLIOMA
mas surgem raramente, tratando-se nesses
casos de tumores únicos e benignos, produ- Os paragangliomas são tumores raros.
tores sobretudo de noradrenalina.1,8 De acordo com a sua origem, são classifica-
dos em dois tipos: simpáticos e parassimpá-
4. NEOPLASIAS ENDÓCRINAS MÚLTI- ticos.
PLAS TIPO 2 (MEN 2)
Os paragangliomas simpáticos são
Trata-se também de uma síndroma de tumores derivados da cadeia simpática,
transmissão autossómica dominante, cau- localizados no tórax, abdómen ou pélvis,
sada por uma mutação activadora do pro- frequentemente malignos. O quadro clínico
tooncogene RET, localizado no braço longo resulta do padrão de secreção de catecola-
do cromossoma 11, que codifica um recep- minas e das dimensões do tumor, com o
tor tirosina-cinase, envolvido na regulação consequente efeito de massa.1
da proliferação celular e apoptose.1,2
De acordo com a expressão clínica, Os paragangliomas parassimpáticos
podemos estar perante uma Neoplasia desenvolvem-se sobretudo nos gânglios
Endócrina Múltipla tipo 2A ou tipo 2B. No parassimpáticos localizados na cabeça e
primeiro caso, verifica-se a presença de car- pescoço, adjacentes aos grandes vasos san-
cinoma medular da tiróide em mais de 95% guíneos. Esta é a localização preferencial,
dos casos, hiperparatiroidismo em cerca de tratando-se habitualmente de tumores
35% e feocromocitoma em cerca de 50%. benignos, silenciosos do ponto de vista bio-

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químico, diagnosticados devido às conse- Como previamente referido, cerca de


quências do efeito de massa, tais como 25% dos feocromocitomas e paraganglio-
nódulo cervical palpável ou paralisia de mas são hereditários, causados por muta-
nervos craneanos. ções germinativas conhecidas. Actualmente,
A nível torácico e abdominal, podem ter encontra-se disponível a pesquisa dos quatro
qualquer tipo de localização (peri-aórtica, principais genes envolvidos na sua patogé-
peri-cava, peri-renal, mediastínica, intra- nese: protooncogene RET, gene VHL, NF-1 e
cardíaca, pulmonar, medular, duodenal, SDH. Deste modo, torna-se necessário esta-
vesical,...). A clínica resulta essencialmente belecer quais os indivíduos que deverão efec-
da secreção de catecolaminas. tuar estudo genético. Estas indicações
Por último, quando a localização é variam, de acordo com os autores, sendo
retroperitoneal são diagnosticados pela pre- recomendado pela maioria nas seguintes
sença de dor e massa palpável. São essen- situações: diagnóstico do feocromocitoma
cialmente malignos, podendo metastizar em idade precoce; presença de tumores bila-
para os pulmões, gânglios linfáticos e ossos. terais; tumores de localização extra-supra-
renal; tumores múltiplos; feocromocitomas
A Síndroma Paraganglioma Familiar malignos; história familiar de síndromas
resulta de mutações em genes que codifi- genéticas predisponentes.1
cam subunidades da succinato desidrogena-
se (SDH) do complexo mitocondrial II, No quadro seguinte (Quadro 1) apresen-
essencial no ciclo de Krebs e na cadeia respi- tam-se, resumidamente as Síndromas gené-
ratória mitocondrial.2 A transmissão proces- ticas associadas a feocromocitoma.
sa-se de modo autossómico dominante em
QUADRO 1
todos os casos. Esta síndroma pode ser clas-
Síndroma Mutação Risco de
sificada em três tipos, de acordo com o gene feocromocitoma
MEN 2A RET 50%
que sofreu mutação.
MEN 2B RET 50%
VHL VHL 10 a 30%
• SDHB: gene localizado no braço curto Paraganglioma SDHD, SDHB, 20%
familiar SDHC
do cromossoma 1, cuja mutação con- NEF 1 NF-1 1 a 5%
diciona o desenvolvimento de para-
gangliomas simpáticos, sobretudo
malignos. FISIOPATOLOGIA
• SDHC: gene localizado no braço longo
do cromossoma 1, cuja mutação condi- O feocromocitoma apresenta uma ele-
ciona o desenvolvimento de paragan- vada taxa de produção de catecolaminas,
gliomas parassimpáticos da cabeça e podendo atingir um nível de secreção cerca
do pescoço, essencialmente benignos. de vinte vezes superior ao da glândula
• SDHD: gene localizado no braço longo supra-renal normal.1 Esta hipersecreção per-
do cromossoma 11, cuja mutação con- sistente e autónoma, associa-se à ausência
diciona o desenvolvimento de paragan- do mecanismo de inibição da tirosina hidro-
gliomas parassimpáticos familiares iso- xilase por retrocontrolo negativo. Assim, as
lados da cabeça e pescoço, raramente catecolaminas são produzidas em quanti-
malignos. A sua transmissão apresenta dades que excedem a capacidade de arma-
uma particularidade, o “imprinting zenamento pelas vesículas, acumulando-se
genómico materno”, isto é, apenas os no citoplasma, onde são submetidas a um
doentes do sexo masculino transmitem processo de metabolização intracelular.
a patologia aos descendentes.1,9 Quer as catecolaminas em excesso, quer os

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seus metabolitos sofrem difusão para a cir- implica considerar um conjunto de patolo-
culação sanguínea, atingindo os diferentes gias ao estabelecer o diagnóstico diferen-
órgãos alvo, onde desencadeiam os seus cial. As principais patologias a ter em conta
efeitos. Há a destacar o predomínio de nora- são: hipertensão arterial essencial, hiperten-
drenalina no interior das células tumorais, são renovascular por estenose da artéria
contrariamente ao que acontece nas células renal, patologia psiquiátrica (nomeada-
normais da medula supra-renal. mente ansiedade e distúrbio de pânico),
hipertiroidismo, síndroma carcinóide,
Tradicionalmente, a hipertensão arterial taquicardia paroxística, menopausa, enxa-
induzida pelo feocromocitoma era interpre- queca, lesões intracraneanas, epilepsia, pré-
tada como resultando apenas da acção das eclampsia e eclampsia, hipoglicemia, inges-
catecolaminas circulantes sobre os recepto- tão de drogas (cocaína, anfetaminas, efedri-
res do sistema cardiovascular, estando a na,...), infecções agudas, apneia obstrutiva
actividade do sistema nervoso simpático do sono e mastocitose.1,2
(SNS) normal ou deprimida. Posteriormente,
estudos clínicos e experimentais, mostraram
que a actividade do SNS permanece intacta, DIAGNÓSTICO
podendo até ser potenciada, o que constitui
um factor de manutenção da hipertensão 1. CLÍNICO
arterial. Desta forma, a estimulação do siste-
ma nervoso pelo stress, dor ou anestesia, O quadro clínico é caracterizado por
poderá induzir uma libertação de catecola- manifestações diversas, dependendo da
minas nas fendas sinápticas, desencadean- variação da secreção hormonal, do padrão
do uma crise hipertensiva.1 de libertação, e das diferenças individuais
na sensibilidade às catecolaminas. Na prá-
Os feocromocitomas têm a capacidade tica, as manifestações resultam dos efeitos
de segregar outros peptídeos, alguns dos cardiovasculares, viscerais e metabólicos
quais podem contribuir para o quadro clíni- das catecolaminas, sendo semelhantes nos
co. Destacam-se a PTHrP (hipercalcémia), a casos esporádicos e familiares. A principal
ACTH (síndroma de Cushing), a eritropoie- diferença reside na idade de apresentação,
tina (eritrocitose), a IL-6 (febre) e o neuro- mais precoce no segundo caso.
peptídeo Y. Este último tem acção vasocons-
trictora, através do aumento da resistência A principal manifestação clínica é a
vascular periférica e coronária, por actua- hipertensão arterial, podendo ser paroxísti-
ção em receptores acoplados à proteína G. ca (48%) ou persistente (29%), ligeira ou
A cromogranina A, não produzindo mani- severa, frequentemente resistente à terapêu-
festações clínicas, tem sido encarada como tica antihipertensora instituída. Um aspecto
um marcador tumoral potencial. Por últi- a salientar é a ausência de correlação entre
mo, em situações de feocromocitoma malig- os níveis de catecolaminas circulantes e o
no, é frequente a existência de níveis eleva- grau de hipertensão arterial, o que pode ser
dos de Enolase Neurónio Específica (NSE).1,2 justificado pelos seguintes factos:
– diferenças individuais na sensibilidade
dos vasos às catecolaminas;
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL – mecanismo de “down regulation” (a
libertação constante de catecolaminas
Os feocromocitomas apresentam mani- condiciona redução da sensibilidade
festações clínicas muito variáveis, o que dos receptores adrenérgicos);

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– resposta adaptativa com redução da sões ou efeitos neurológicos focais) podem ser
volémia, secundária à vasoconstrição o quadro clínico de apresentação e inclusiva-
mantida; mente constituir a causa de morte. Deste
– secreção de substâncias vasodilatado- modo, estima-se que cerca de um terço dos
ras pelo tumor, que modificam a res- feocromocitomas sejam diagnosticados ape-
posta dos vasos às catecolaminas.3 nas após a morte do doente.1,11

Uma crise hipertensiva típica caracteri- 2. BIOQUÍMICO


za-se pela elevação súbita da tensão arte-
rial, de forma espontânea ou induzida por O objectivo da avaliação laboratorial,
uma cirurgia, drogas, palpação abdominal em doentes com clínica sugestiva de feocro-
ou algaliação. Os doentes referem cefaleias mocitoma, é demonstrar a produção exces-
(80%), sudorese (70%) e palpitações (60%). siva de catecolaminas, principalmente
A duração da crise é variável, desde minu- noradrenalina e adrenalina. Na maioria
tos a horas. A periodicidade é também dos casos, o diagnóstico é possível através
extremamente variável, desde vários episó- do doseamento destas e dos seus metaboli-
dios diários até intervalos de meses sem cri- tos no plasma e na urina.3 Dada a heteroge-
ses. No entanto, a tendência é para o neidade destes tumores, têm diferentes
aumento progressivo da frequência e da padrões qualitativos de secreção, assim
gravidade das crises.1,2,3 como variação temporal na sua actividade.
No que diz respeito a outras manifesta- Apenas a combinação de vários testes per-
ções clínicas, destacam-se: ansiedade, taqui- mite aumentar a sensibilidade e especifici-
cardia, arritmia, sensação de morte emi- dade.1
nente, parestesias, tremor das extremida-
des, toracalgia, palidez ou rubor facial, ton- Catecolaminas livres urinárias e seus
turas, síncope, náuseas e dor abdominal. metabolitos
Cerca de 8% dos doentes encontram-se
perfeitamente assintomáticos, habitual- Para detectar a presença de feocromoci-
mente aqueles que têm formas familiares toma, o doseamento da adrenalina, nora-
da doença, ou grandes tumores quísticos, drenalina e seus metabolitos (metanefrina,
no interior dos quais as catecolaminas são normetanefrina e ácido vanilmandélico)
metabolizadas e fracamente libertadas. Os são frequentemente necessários. A demons-
casos assintomáticos são diagnosticados, tração de um nível de noradrenalina uriná-
sobretudo, durante o estudo de incidentalo- ria superior a 170 μg/24 horas, adrenalina
mas da supra-renal.1,10 Destes, cerca de 5% superior a 35 μg/24 horas, metanefrinas
revelam tratar-se de feocromocitomas. totais superiores a 1,8 mg/24 horas e ácido
Relativamente aos tumores malignos, a vanilmandélico superior a 11 mg/24 horas
sua apresentação clínica é semelhante à dos tornam o diagnóstico de feocromocitoma
benignos, com excepção da existência de altamente provável.1,4
sintomas iniciais relacionados com a malig- Um aspecto a destacar é a interferência
nidade: dores ósseas, massas palpáveis, de fármacos, nomeadamente antidepressi-
alterações neurológicas ou dispneia.3 vos tricíclicos, inibidores da MAO, buspiro-
na, descongestionantes nasais, levodopa e
Os episódios agudos cardiovasculares diuréticos nestes doseamentos, pelo que
(arritmias, choque, miocardite, miocardiopa- deverão ser interrompidos pelo menos duas
tia dilatada, insuficiência cardíaca e edema semanas antes das colheitas. Para além
agudo do pulmão) e neurológicos (convul- disso, alguns alimentos, tais como o café,

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chá, chocolate e baunilha podem também mente um dos três metabolitos. Apresenta
interferir.2,3 elevada sensibilidade, funcionando como
Há ainda a referir a possibilidade de um excelente método de rastreio de feocro-
elevação dos níveis de catecolaminas em mocitoma.
situações de stresse e ansiedade, sendo as Deverão efectuar o rastreio bioquímico
metanefrinas muito menos afectadas.1 desta patologia todos hipertensos jovens e
os doentes com manifestações clínicas
Catecolaminas plasmáticas sugestivas, principalmente: paroxismos de
palpitações, cefaleias e sudorese, hiperten-
A maioria dos doentes com feocromoci- são arterial lábil, história familiar de feocro-
tomas hormonalmente activos apresentam mocitoma, manifestações das síndromas
elevação da adrenalina e da noradrenalina, genéticas associadas ao feocromocitoma,
alguns exclusivamente da noradrenalina e incidentaloma da supra-renal e crises de
outros apenas da adrenalina. Estas diferen- hipertensão ou arritmias desencadeadas
ças reflectem variações na expressão da por fármacos, pela anestesia, cirurgia ou
enzima responsável pela conversão da parto. O principal problema destes dosea-
noradrenalina em adrenalina.1 mentos é a sua disponibilidade limitada.
A colheita de sangue deve ser efectuada Perante um doseamento de metanefrina
em repouso, cerca de 20 minutos após a superior a 236 pg/mL ou normetanefrina
colocação do catéter numa veia periférica, superior a 400 pg/mL, a probabilidade de
devendo-se proceder à determinação da ten- feocromocitoma é muito elevada, o que
são arterial antes da colheita.3 Ainda assim, implica a imediata realização de exames
é impossível excluir um feocromocitoma se complementares para estabelecer a sua
a colheita for realizada num período em localização.1,12
que o doente está normotenso e assintomá-
tico. Paralelamente, catecolaminas plasmá- Cromogranina A sérica
ticas normais num doente hipertenso e sin-
tomático tornam pouco provável o diagnós- A cromogranina A tem sido sugerida
tico de feocromocitoma.1 como um doseamento alternativo, útil para
o diagnóstico de feocromocitoma, uma vez
Metanefrinas plasmáticas fraccionadas que a sua secreção e determinação não são
influenciadas pelos antihipertensores habi-
As metanefrinas plasmáticas são conti- tualmente utilizados. É considerado um
nuamente produzidas e libertadas pelo marcador com elevada sensibilidade,
tumor, em contraste com as catecolaminas porém com baixa especificidade. A sua eli-
plasmáticas, que são libertadas de modo minação ocorre por via renal, daí que em
intermitente. doentes insuficientes renais crónicos, um
As técnicas recentes de cromatografia valor elevado possa constituir um falso
líquida de alta pressão (HPLC) permitem o positivo. Os níveis séricos deste marcador
doseamento das várias fracções das meta- são directamente proporcionais à massa
nefrinas (metanefrina, normetanefrina e tumoral, e particularmente elevados em
metoxitiramina, o metabolito da dopami- caso de malignidade. É sobretudo um mar-
na), separadamente. O valor diagnóstico da cador tumoral útil no seguimento destes
determinação fraccionada destes metaboli- doentes, uma vez que os seus níveis sofrem
tos é superior ao das metanefrinas totais, elevação no contexto de uma recidiva ou
uma vez que permite uma melhor detecção metastização.1,3
de tumores que produzem predominante-

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Testes farmacológicos 3. TOPOGRÁFICO

A indicação para realização de testes Somente após a confirmação bioquímica


farmacológicos tem lugar em doentes que do feocromocitoma se deve partir para os
apresentem valores intermédios nos dosea- exames imagiológicos destinados à sua
mentos de catecolaminas, habitualmente localização. Habitualmente, recorre-se à
entre 500 e 2000pg/mL. combinação de dois exames imagiológicos e
funcionais para uma localização precisa.1,3
Os testes de estimulação, com adminis-
tração de histamina ou glucagon, são rara- TAC e RM
mente utilizados. O glucagon estimula a
produção de catecolaminas, sendo o teste A Tomografia Axial Computorizada
positivo se ocorrer uma elevação três vezes (TAC) e a Ressonância Magnética (RM) são
superior ao valor inicial, ou se as catecola- os exames de primeira linha, devendo-se
minas se elevarem acima de 2000 pg/mL. proceder inicialmente ao estudo abdomi-
Este teste apresenta elevada especificidade, nal, uma vez que a localização mais fre-
mas baixa sensibilidade, sendo fundamen- quente destes tumores é na medula supra-
tal monitorizar a tensão arterial do doente renal.
durante a sua realização e ter disponível Na TAC, os pequenos feocromocitomas
fentolamina para o tratamento de uma medindo 1 a 2 cm, apresentam um aspecto
eventual crise hipertensiva que o teste possa homogéneo, com densidade de tecidos
desencadear. moles (40 a 50 UH) e captação uniforme do
contraste. Os tumores maiores podem ser
Os testes supressivos são considerados heterogéneos, com àreas de baixa densida-
mais fisiológicos e seguros do que os de esti- de, nomeadamente por presença de zonas
mulação, sendo o teste da clonidina o mais de necrose tumoral ou hemorragia.1,13 Na
utilizado. A clonidina é um agonista dos RM, os feocromocitomas são isointensos
receptores α2 adrenérgicos localizados no relativamente ao músculo e fígado em T1 e
cérebro e sistema nervoso simpático, com a hiperintensos em T2.2
capacidade de bloquear o tónus simpático, No caso de ausência de tumor intra-
por inibição da libertação da noradrenali- abdominal, procede-se ao estudo das
na. Através do teste da clonidina, pretende- regiões cervical e torácica.
se detectar produção autónoma de catecola- Embora a TAC apresente uma elevada
minas. O teste é realizado com o doente em sensibilidade, a RM é superior, constituindo
jejum, em decúbito dorsal, procedendo-se à o método de eleição em crianças e grávidas,
determinação das catecolaminas e metane- pela menor exposição à radiação. As suas
frinas plasmáticas antes e 3 horas após a principais desvantagens são o custo e as
administração da clonidina oral numa dose contra-indicações gerais da técnica (próte-
de 0,3 mg por cada 70 Kg de peso corporal. ses metálicas, pacemaker, claustrofo-
Numa situação de normalidade, observa-se bia,...).1,3
uma redução das catecolaminas plasmáti- Um aspecto a destacar é a presença de
cas superior a 50% do valor inicial e para massas na supra-renal (incidentalomas) em
níveis inferiores a 500 pg/mL. No caso da 5 a 9% da população geral, 90% dos quais
presença de feocromocitoma, não se verifica são benignos e 85% não funcionantes. No
uma redução significativa destes valores, entanto, a sua identificação implica a reali-
embora a tensão arterial possa diminuir.1 zação de um estudo com o objectivo de
excluir a existência de hipersecreção e de

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malignidade (tumores primitivos ou metas- TERAPÊUTICA:


tização para a supra-renal).1
Após a localização precisa do tumor, a
Cintigrama com I -MIBG e I123-MIBG
131
etapa seguinte consiste na sua remoção
cirúrgica, com o objectivo de estabelecer a
A meta-iodo-benzil-guanidina tem cura definitiva nos casos benignos e de evi-
semelhança estrutural com a noradrenali- tar a disseminação metastática nos malig-
na, sendo captada e concentrada nos grâ- nos.1
nulos de secreção. Este composto não é
metabolizado, garantindo uma avaliação PREPARAÇÃO PRÉ-OPERATÓRIA
funcional do nódulo suspeito de feocromoci-
toma, após administração do composto A preparação pré-operatória tem como
marcado. Apresenta uma elevada sensibili- objectivos controlar a hipertensão arterial,
dade (83 a 100%) e especifidade superior a evitar a ocorrência de paroxismos e corrigir
95%, o que permite confirmar a presença do uma eventual hipovolémia, estabilizando o
feocromocitoma, detectar tumores peque- doente do ponto de vista hemodinâmico,
nos e multifocais, por vezes não diagnosti- antes de qualquer procedimento cirúrgico.
cados pela TAC e RM e pesquisar metásta- Caso contrário, os doentes correm o risco de
ses. Os falsos positivos são raros, mas pode desenvolver hipotensão grave e mesmo cho-
haver falsos negativos, resultantes da inte- que hipovolémico, após a remoção do
racção com fármacos, nomeadamente o tumor, dado o consequente desaparecimen-
haloperidol e o labetalol.2 to da vasoconstrição.

Tomografia com Emissão de Positrões 1. BLOQUEIO ALFA


(PET)
Tem como objectivo principal evitar a
A PET utiliza como marcador o 18 F- libertação súbita de catecolaminas durante
fluordeoxiglicose, um composto absorvido a cirurgia. O fármaco de eleição é a fenoxi-
pelos tecidos metabolicamente activos. Este benzamina, um bloqueador α1 e α2 adre-
método tem menor especificidade que o cin- nérgico, não competitivo e de acção prolon-
tigrama com MIBG, porque se verifica fixa- gada. A dose diária inicial é 10mg, devendo
ção em todos os tecidos com elevada taxa ser aumentada progressivamente, em cada
metabólica, nomeadamente na presença de três a cinco dias, até que a tensão arterial
infecção ou inflamação. Além disso, trata- seja inferior a 140/90 mmHg. Os principais
se de um método dispendioso.2 efeitos adversos são habitualmente bem
tolerados, incluindo cefaleias, congestão
Cintigrama de pesquisa de receptores nasal e taquicardia reflexa. Este fármaco
da somatostatina deve ser suspenso 48 horas antes da cirur-
gia, devido à sua longa semi-vida. Durante
Cerca de 70% dos feocromocitomas a preparação do doente, a tensão arterial e
expressam receptores da somatostatina, a frequência cardíaca devem ser avaliadas
particularmente dos subtipos 2 e 4, daí que diariamente.
a utilização do octreótido, um análogo da Os fármacos alternativos são a prazosi-
somatostina, possa permitir a identificação na e a doxazosina, bloqueadores α1 especí-
destes tumores. No entanto, esta técnica ficos, competitivos e com menor duração de
tem uma baixa sensibilidade (25%).2 acção. Estes devem ser suspensos apenas 8
horas antes da cirurgia.

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Em alternativa, pode-se recorrer aos blo- operatório, com aumento da secreção


queadores dos canais de cálcio, nomeada- de insulina.3
mente nifedipina, habitualmente bem tole-
rada.2,3 Avaliação pós-operatória

2. BLOQUEIO BETA Após a remoção da massa tumoral, as


crises adrenérgicas devem cessar de imedia-
O bloqueio dos receptores β está indica- to. No entanto, o doente pode manter uma
do no caso de se verificar o aparecimento ou hipertensão transitória, no pós-operatório
persistência de taquicardia e arritmias. precoce, pelo facto de ocorrer a libertação de
Deverá ser iniciado somente após o início reservas de catecolaminas a partir das ter-
do bloqueio β, uma vez que isoladamente minações adrenérgicas. Se a hipertensão se
pode desencadear uma crise hipertensiva. O mantiver para além desse período, a justifi-
fármaco de eleição é o propanolol.2,3 cação pode ser a existência de um resíduo
tumoral ou a eventual ocorrência de uma
Cirurgia lesão da artéria renal durante a cirurgia,
com indução de hipertensão renovascular.
A supra-renalectomia é a única tera- A normalização das catecolaminas e
pêutica definitiva, ao remover todos os focos metanefrinas plasmáticas e urinárias ape-
de tecido tumoral. A cirurgia pode ser reali- nas deverá ser avaliada, em média, dez dias
zada por via aberta ou laparoscópica, esta após a intervenção cirúrgica. Se permanece-
última cada vez mais utilizada. rem elevadas, há que ponderar a hipótese
Nas últimas décadas, verificou-se uma de realização de um cintigrama com MIBG,
redução progressiva da mortalidade cirúrgi- para detecção de eventuais metástases.3
ca, que actualmente é de cerca de 2,4%.
Para esta melhoria contribuiu o treino e
diferenciação das equipas cirúrgicas, o uso Tratamento do feocromocitoma
adequado de hipotensores e o controlo maligno
hemodinâmico rigoroso intra e pós-operató-
rio.1 O tratamento do feocromocitoma
Durante a cirurgia, é fundamental maligno inclui a cirurgia citorreductora, o
manter uma vigilância apertada dos parâ- controlo farmacológico da sintomatologia,
metros vitais, pela possibilidade de ocorrên- a radioterapia e a terapêutica sistémica
cia de eventos potencialmente fatais: antineoplásica.
– Crise hipertensiva, como consequên- A cirurgia citorreductora (“debulking”) é
cia do pneumoperitoneu, na laparos- considerada paliativa, mas permite reduzir
copia, ou por manipulação directa do a exposição aos elevados níveis de catecola-
tumor. O tratamento tem de ser ime- minas circulantes e pode, eventualmente,
diato, sendo o nitroprussiato de sódio melhorar a resposta a outras terapêuticas.
o fármaco de eleição; Os fármacos bloqueadores α adrenérgi-
– Hipotensão e choque, por redução cos, os bloqueadores dos canais de cálcio e a
brusca da volémia, previamente com- α-metiltirosina permitem apenas uma
pensada pela vasoconstrição extrema; melhoria clínica, através da redução da sín-
– Arritmias ventriculares e supra-ventri- tese de catecolaminas.
culares; A utilização da radioterapia convencio-
– Hipoglicemias, resultantes da liberta- nal e dos outros métodos de acção local,
ção súbita de catecolaminas no pós- nomeadamente a crioablação, tem como

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objectivo aliviar as complicações locais, EVOLUÇÃO E PROGNÓSTICO


sobretudo as metástases ósseas, pois o feo-
cromocitoma apresenta elevada resistência O feocromocitoma é, em geral, um
à radioterapia. tumor benigno. Os factores associados ao
Em contraste, a terapêutica com MIBG, bom prognóstico são o diagnóstico precoce,
um método introduzido em 1983, induz a excisão total do tumor primário e a exci-
reduções tumorais, sobretudo parciais, em são agressiva de tumores recidivantes e de
24 a 45% dos casos. Deste modo, pode per- metástases.
mitir alcançar a estabilização da doença e O diagnóstico de doença maligna é esta-
alívio da sintomatologia. Pode ser utilizada belecido pela presença de metástases em
isoladamente ou associada à quimiotera- locais onde normalmente não existe tecido
pia, apresentando uma ligeira toxicidade, cromafim. Os dados da literatura apontam
particularmente trombocitopenia, náuseas para que 10 a 15% sejam malignos, sendo
e disfunção tiroideia. os órgãos preferenciais de metastização os
Em 1985, foi proposto um protocolo de gânglios linfáticos, fígado, ossos e pulmões.
quimioterapia que inclui ciclos de ciclofos- Os principais factores sugestivos de
famida, vincristina e dacarbazina. Apesar malignidade são os seguintes: elevadas
da sua toxicidade, sobretudo a nível neuro- dimensões do tumor (superior a 6 cm), inva-
lógico e medular, permite uma remissão são das estruturas locais verificada durante
parcial ou completa em 57% dos casos. No a cirurgia, localização extra-supra-renal,
entanto, este benefício tem curta duração, aneuploidia ou tetraploidia do DNA das
com períodos de remissão inferiores a dois células, reduzida expressão da subunidade
anos. Existem relatos esporádicos de outros inibina/activina βB e expressão do neurope-
protocolos, nomeadamente utilizando cis- pídeo Y.1
platina, 5-fluoruracilo e talidomida, com Os tumores benignos têm um excelente
eficácia limitada. prognóstico, com sobrevida de 96% ao 5
Por último, os análogos da somatostina anos.2 No que diz respeito aos malignos, a
(octreótido e lanreótido) têm sido experi- sobrevida média é bastante inferior, cerca
mentados, também com eficácia limitada. de 44% aos 5 anos. O doente pode ter inter-
valos livres de sintomas de duração muito
Em resumo, não existe uma terapêutica variável, desde meses a anos. Por outro
eficaz para o feocromocitoma maligno, lado, pode surgir metastização vários anos
embora alguns doentes respondam favora- após a remoção cirúrgica de um tumor apa-
velmente à quimioterapia ou à radioterapia rentemente benigno, o que demonstra a
com MIBG. Uma vez que a história natural incapacidade de previsão de quais os tumo-
da doença é extremamente variável, nos res que evoluem para a malignidade.14
casos de doença rapidamente progressiva, a No caso do feocromocitoma maligno, a
abordagem de primeira linha deverá ser a evolução da doença também é muito diver-
quimioterapia e nos casos lentamente pro- sa, existindo doentes nos quais a progressão
gressivos a terapêutica com MIBG. No caso é extremamente rápida e progressiva, culmi-
de falência desta, poder-se-à então recorrer nando com a morte, enquanto que em
à quimioterapia. Os análogos da somatos- outros doentes é bastante indolente, ocorren-
tatina são fármacos de última linha, com do lentamente ao longo de vários anos. 2,3,14
indicação caso falhem as outras terapêuti-
cas.1,14

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SEGUIMENTO Medical Genetics 39: 178-183.


10. Kudva YC, Young WF, Grant CS and van
Dada a probabilidade de recorrência do Heerden JA. 1999 Adrenal incidentaloma: an
important component of the clinical presenta-
feocromocitoma, o seguimento é para toda
tion spectrum of benign sporadic pheochro-
a vida do doente, particularmente quando
mocytoma. Endocrinologist 9: 77-80.
se trata de formas hereditárias, ou de locali-
11. Sutton MG, Sheps SG and Lie JT. 1981
zação extra-supra-renal. O seguimento é Prevalence of clinically unsuspected pheochro-
clínico, bioquímico e imagiológico, devendo mocytoma: review of a 50-year autopsy series.
ser trimestral no primeiro ano, e anual nos Mayo Clinic Proceedings 56: 354-360.
primeiros cinco a dez anos.1 12. Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM,
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Características clínico-laboratoriais e
sobrevida em doentes com tumores
neuroendócrinos do estômago
Ana Candeias1, John Preto2, José Manuel Lopes3
1
Aluna do 6ºano do Mestrado Integrado em Medicina, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
2
Serviço de Cirurgia do Hospital de São João, EPE, Faculdade de Medicina da Universidade do Porto (FMUP)
3
Serviço de Anatomia Patológica do Hospital de São João, EPE, Professor Associado da Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
(FMUP), Instituto de Patologia e Imunologia Molecular da Universidade do Porto (IPATIMUP)

Correspondência
Ana Candeias › E-mail: catpinh@gmail.com

RESUMO
Os tumores neuroendócrinos (NETs) do estômago são neoplasias raras, correspondendo a <1%
das neoplasias gástricas. Na maioria dos casos, os tumores neuroendócrinos do estômago deri-
vam das células neuroendócrinas idênticas às células enterocromafins (Enterochromaffin-like -
ECL) que estão envolvidas no controlo da secreção ácida no estômago. Os NETs gástricos são
classificados clinicamente em três tipos, de acordo com a patologia gástrica associada: o tipo I,
que ocorre em doentes com gastrite crónica atrófica; o tipo II, que ocorre associado à sindro-
ma de Zollinger-Ellison (ZES); e o tipo III, também designado de NET gástrico esporádico, que
não se associa às patologias gástricas dos outros subtipos.
Os NETs gástricos do tipo I e II ocorrem com hipergastrinemia. Apesar da gastrina poder cau-
sar hiperplasia e displasia das ECL não é suficiente para causar desenvolvimento tumoral. Co-
factores como mutações, factores de crescimento e alterações nas proteínas do mesênquima
têm vindo a ser propostos na patogenia dos NETs gástricos.
Os NETs gástricos do tipo I são considerados tumores com comportamento benigno, com
risco mínimo de metastização. Os NETs gástricos do tipo II e III cursam mais frequentemen-
te com metastização à distância. A abordagem terapêutica depende do subtipo e do estadia-
mento dos NETs gástricos. Os tumores do tipo I e II podem ser tratados com remoção endos-
cópica ou exérese cirúrgica, dependendo da extensão local e considerando a causa da hiper-
gastrinemia. Os NETs do tipo III têm indicação cirúrgica.
Existem várias modalidades disponíveis para a terapêutica da doença metastática incluindo
quimioterapia, radioterapia e radiologia de intervenção.
O prognóstico dos NETs gástricos do tipo I e II é bom, com taxas de sobrevida cumulativa
aos 5 anos de 78-100%. Os NETs gástricos do tipo III têm pior prognóstico, com taxa de
sobrevida cumulativa aos 5 anos <50%.

PALAVRAS-CHAVE
Tumores neuroendócrinos do estômago; célula ECL; hipergastrinemia; gastrite crónica atrófi-
ca; síndroma de Zollinger-Ellison.

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ABSTRACT
Gastric neuroendocrine tumors (NETs) are rare, representing less than 1% of all stomach neo-
plasms. Most gastric NETs derive from enterochromaffin-like (ECL) cells, involved in the control of
gastric acid secretion. Gastric NETs are classified in three types based on the gastric pathology
background: type I, chronic atrophic gastritis; type II, multiple endocrine neoplasia and Zollinger-
Ellison syndrome; and sporadic type III, without any background pathology.
Types I and II are associated with hypergastrinaemia. Despite gastrin can cause ECL hyperplasia
and dysplasia, it is not sufficient for tumor development. Other cofactors for the development of
gastric NETs have been proposed including genetic mutations, growth factors and factors from the
mesenchyme.
Type I tumors behavior is benign, with minimal risk for metastases. Type II and III are frequently
associated with distant metastases. The therapeutic approach depends on tumour subtype and
staging of gastric NETs. Type I and II may be treated with endoscopic excision or surgical resec-
tion depending on the local extension and considering the cause of hypergastrinaemia. Type III
has surgical indication.
There are several methods available for the treatment of metastatic disease including chemothe-
rapy, radiotherapy and radiological intervention.
The prognosis of type I and II is good, with 78-100% of 5-year cumulative survival rate. Type III
neuroendocrine tumours have worse prognosis, with <50% of 5-year cumulative survival rate.

KEY WORDS
Gastric neuroendocrine tumors; ECL cell; hypergastrinaemia; chronic atrophic gastritis; Zollinger-
Ellison syndrome.

1. INTRODUÇÂO protões (IBP) e a consequente hipergastrine-


mia por inibição da secreção ácida.6
Os tumores neuroendócrinos gastroin- Este trabalho tem como objectivo rever
testinais têm origem em células neuroendó- características clínico-laboratoriais e tera-
crinas que expressam certas proteínas, pêuticas relevantes para a sobrevida em
como a sinaptofisina e a cromogranina A, doentes com tumores neuroendócrinos do
variando a sua produção hormonal con- estômago.
soante o tipo de célula neuroendócrina e a
localização no tracto gastrointestinal.1
Os tumores neuroendócrinos do estôma- 2. EPIDEMIOLOGIA E ETIOLOGIA
go são neoplasias raras que têm aumentado
de incidência nos últimos anos.2,3 Têm ori- 2.1 EPIDEMIOLOGIA
gem geralmente em células neuroendócri-
nas idênticas às células enterocromafins Os tumores neuroendócrinos (NETs) do
(enterochromaffin-like – ECL), localizadas estômago são neoplasias raras, correspon-
no corpo/fundo gástrico.4,5 As alterações dendo a menos de 1% das neoplasias gástri-
neoplásicas das células ECL ocorrem, na cas.2 A incidência dos NETs gástricos ajusta-
maioria dos casos, associadas a hipergastri- da à idade é de 0,2 por 100,000 habitan-
nemia.4 A relação da hipergastrinemia com tes/ano.3 No entanto, uma vez que a maio-
o desenvolvimento de tumores neuroendó- ria destes tumores é assintomática, a inci-
crinos gástricos tem sido associada com o dência pode ser maior.7
uso frequente de inibidores de bomba de Ao longo das últimas cinco décadas,

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verificou-se um aumento da incidência dos cerca de 35% das células neuroendócrinas


NETs gástricos, correspondendo a cerca de gástricas e são produtoras de histamina,
4,1% de todos os NETs registados durante localizando-se profundamente na mucosa
esse período, e a 8,7 % dos NETs gastrointes- oxíntica do fundo/corpo gástrico, próximo
tinais de acordo com os dados mais recen- das células parietais e principais.8 As células
tes.2,3 Existem, contudo, dúvidas se este G, presentes no antro (na zona média da
aumento poderá corresponder a um verda- mucosa) do estômago, são produtoras de
deiro aumento de incidência ou a uma gastrina.4 As células D e as células EC, pro-
maior utilização de técnicas de endoscopia, dutoras de somatostatina e serotonina, res-
radiologia e imunohistoquímica.3 pectivamente, estão representadas em toda
A frequência dos NETs gástricos, por a mucosa gástrica.4 As células P /D1 são
género e raça, indica um predomínio no mais frequentes na mucosa ácido-péptica
género feminino (64,5%), como acontece (oxíntica), correspondendo a uma pequena
com a maioria dos NETs (55,1%), sendo minoria no antro gástrico.9
maior nos indivíduos de raça negra compa- Todas estas células neuroendócrinas
rativamente aos de raça caucasiana podem ser encontradas em lesões tumorais.
(1\1,06RR).2 No entanto, os NETs do estômago têm, na
Apesar de não estar esclarecido, verifica- sua maioria, origem nas células ECL e, rara-
se que os doentes com NETs gástricos têm mente, nas células G ou EC.4,5
uma média de idade ao diagnóstico inferior Em situações normais, a secreção ácida
à de outras neoplasias do estômago (63 e 69 é complexa, envolvendo vários tipos celula-
anos, respectivamente).2 res nomeadamente as células ECL, as célu-
las G e D que estão implicadas no controlo
2.2 ETIOLOGIA fisiológico das células parietais responsáveis
pela produção e secreção de ácido clorídrico
A principal função do estômago é a (HCl). (Figura 1)9
digestiva e está dependente da secreção Numa fase inicial, a gastrina é produzi-
ácida que é regulada por células neuroen- da e secretada pelas células G do antro e do
dócrinas. A mucosa gástrica humana é duodeno, como resposta à distensão gástri-
constituída por, pelo menos, 6 tipos de célu- ca e ao aumento do pH intraluminal resul-
las neuroendócrinas: as células idênticas às tante da ingestão alimentar e, via circula-
enterocromafins (enterochromaffin-like - ção sistémica, actua nos receptores colecis-
ECL), as células G, as células enterocroma- tocina (CCK2) das faces basolateral e lumi-
fins (enterochromaffin - EC), as células D, as nal das células ECL.9 Os receptores CCK2
células D1/P e as células X.4 As células neu- estão associados a uma proteína Gq intrace-
roendócrinas correspondem, no seu total, a lular.8 A estimulação da proteína Gq activa
uma minoria da massa celular gástrica, a fosfolípase C da membrana celular que
representando apenas 2% das células da catalisa a formação de trifosfato de inositol
mucosa.3,8 As células ECL correspondem a e diacilglicerol a partir da hidrólise dos fos-

FIGURA 1: Representação esquemática da secreção ácida no estômago (adaptado de Rindi et al 20049).

Nervo Vago
Gastrina

+ + +
Célula G Célula ECL Célula parietal Célula D
- Gastrina Histamina HCI

Somatostatina

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fatidilinositóis.10 O trifosfato de inositol fixa- de HCl, através da secreção de acetilcolina


se a receptores específicos na membrana do que actua em receptores M3, presentes na
retículo endoplasmático que contém depósi- membrana das células parietais.8
tos intracelulares de cálcio, promovendo o Os tumores neuroendócrinos do estôma-
movimento deste ião do interior do retículo go ocorrem na maioria dos casos associados
endoplasmático para o citosol, o que esti- a hipergastrinemia, em dois contextos pato-
mula a exocitose da histamina. lógicos distintos: a gastrite crónica atrófica
A gastrina exerce ainda estimulação da do tipo A e a síndroma de Zollinger-Ellison
activação da descarboxilase da histidina (Zollinger-Ellison syndrome - ZES). Clinica-
(Histidine Decarboxylase - HDC), que cata- mente, os NETs gástricos que se desenvol-
lisa a descarboxilação da histidina em his- vem no contexto da gastrite crónica atrófica
tamina, estimulando, desta forma, a produ- são classificados de NETs gástricos do tipo I
ção da histamina. A histamina é depois e os NETs que se desenvolvem no contexto
armazenada em vesículas secretoras, atra- da ZES são classificados de NETs gástricos do
vés de um transportador vesicular de tipo II.5,6,8,11
monoaminas tipo 2 (Vesicular Monoamine A gastrite crónica atrófica do tipo A
Transporter subtype 2 - VMAT 2). Para além resulta da destruição das células parietais
da activação, a gastrina exerce um papel do fundo gástrico, por um processo auto-
importante na expressão genética da HDC. imune.12,13 Como resultado da destruição
A estimulação da transcrição da HDC é das células parietais ocorre diminuição da
regulada pela Proteína Cinase C (Protein produção de HCl no estômago (acloridia)
Kinase C - PKC), activação indirecta das que tem como consequência a hiperplasia
proteínas c-fos e c-jun e estimulação da das células G no antro gástrico, a diminui-
MAP kinase. As proteínas c-fos e c-jun for- ção das células D e hipergastrinemia.12 A
mam um heterodímero, designado proteína gastrina exerce um efeito proliferativo nas
activadora 1 (Activator Protein 1- AP-1) que células ECL resultando em hiperplasia
é um factor de transcrição. O passo final da difusa linear e micronodular adenomatói-
estimulação da transcrição da HDC depen- de, da qual podem resultar NETs gástricos,
de da activação da proteína Raf, não sendo, após um período de latência de muitos
contudo, necessária a activação da Ras. anos.14 No entanto, os NETs gástricos do
Paralelamente à estimulação da actividade tipo I ocorrem apenas em alguns doentes
da HDC, a gastrina aumenta a transcrição com gastrite crónica atrófica. Esta evidên-
do gene da proteína cromogranina.10 cia sugere que outros factores, além da
A histamina actua nos receptores H2, gastrina, sejam necessários para o desen-
presentes na membrana das células parie- volvimento tumoral.6,8,14
tais, e estimula a secreção de HCl (efeito Os NETs gástricos do tipo I ocorrem
parácrino). A diminuição do pH gástrico maioritariamente em mulheres (70-80%
inibe a secreção de gastrina, ou seja, condi- dos casos), com média de idades de 50-60
ciona uma regulação de inibição retroacti- anos.15 É o tipo mais comum, corresponden-
va da secreção gástrica, mediada pela secre- do a cerca de 68-83% do total de NETs gás-
ção de somatostatina que é produzida nas tricos.6,8,15,16
células D.9 A somatostatina exerce um efei- Os NETs gástricos do tipo II ocorrem em
to directo nas células parietais, através da doentes com ZES, na maior parte dos casos
ligação a receptores da somatostatina subti- no contexto da síndroma de Neoplasia
po 2 (SSR2) das células parietais, e indirecto Endócrina Múltipla tipo I (Multiple
nas células ECL, inibindo a secreção de his- Endocrine Neoplasia type I - MEN-1).6 A
tamina.8,9 O nervo vago estimula a secreção MEN-1 é uma síndroma autossómica domi-

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nante causada por mutações no gene MEN- cia semelhante em homens e mulheres,
1, localizado no cromossoma 11q13, que com média de idades ao diagnóstico de 45-
codifica uma proteína (menin) supressora 50 anos.15
tumoral.17 Esta síndroma é caracterizada A relação da hipergastrinemia com o
pelo desenvolvimento de hiperplasia das desenvolvimento de NETs em doentes com
paratiróides, tumores neuroendócrinos, gastrite crónica atrófica e em doentes com
adenomas da hipófise anterior e adenomas ZES tem sugerido que níveis elevados de
da suprarrenal. Outras manifestações, gastrina podem estar implicados no desen-
menos comuns, incluem: lipomas, colage- volvimento de NETs gástricos.6,8
nomas, angiofibromas e NETs gástricos e A hipergastrinemia tem sido implicada
brônquicos. no desenvolvimento de NETs gástricos em
A ZES ocorre em 21-70% dos casos de modelos animais. Vários estudos realizados
MEN-1 e é causada pela secreção aumenta- em animais, utilizando diversos métodos
da de HCl no estômago secundária a hiper- para a indução da hipergastrinemia (ex:
gastrinemia produzida por um gastrino- drogas, cirurgia) demonstraram que a hiper-
ma.17 A secreção aumentada de ácido clorí- gastrinemia pode promover o desenvolvi-
drico causa doença ulcerosa péptica, esofa- mento de NETs gástricos.8 Em humanos, con-
gite erosiva e diarreia. A maioria dos gastri- tudo, estudos referentes à utilização de inibi-
nomas localiza-se no duodeno (50-70%), dores de bomba de protões (IBP) descrevem
pâncreas (20-40%) e outras localizações aumento de densidade das células ECL após
intra-abdominais: estômago, fígado e gân- tratamento com omeprazole e aumento sig-
glios linfáticos.18 nificativo (p< 0,005) nas glândulas fúndicas
A ZES, no contexto da MEN-1, está asso- após tratamento com lanzoprazole.20 No
ciado a risco de 13-37% de desenvolvimento entanto, nenhum estudo demonstrou a ocor-
de NETs gástricos do tipo II, comparativamen- rência de NETs gástricos nestes contextos.21 A
te ao risco de 0-2% nos doentes com ZES espo- hipergastrinemia associada à vagotomia
rádico que desenvolvem este tipo de NET.8 também não foi associada ao desenvolvi-
Um estudo de ZES esporádicos (sem MEN mento de NETs gástricos em humanos.8 Este
1) descreveu que a maioria (52% de 106 facto pode reflectir uma interacção impor-
doentes com hipergastrinemia de 13-42 tante, ainda não determinada, de neuropep-
anos) apresentava alterações nas células tídeos e alterações genéticas.
ECL: hiperplasia linear e/ou alterações mais Os NETs gástricos do tipo III não cursam
avançadas.19 Neste estudo, nenhum doente com níveis aumentados de gastrina (são
desenvolveu NET gástrico do tipo II. Alguns habitualmente normais) nem se associam a
estudos descrevem alterações mais avança- qualquer das patologias gástricas dos outros
das na proliferação das células ECL em 46-53 subtipos.5,6 São, por isso, designados NETs
% dos doentes com ZES/MEN 1, que é uma gástricos esporádicos. A etiologia deste tipo
percentagem superior à observada (10-13%) de NET gástrico é desconhecida.8 Os NETs
em doentes com ZES esporádico.19 gástricos do tipo III correspondem a cerca de
A mutação heterozigótica no gene MEN- 15-23% dos NETs gástricos e são mais
1 e a presença da hipergastrinemia, causa- comuns em homens, com idade superior a
da por gastrinomas, estão provavelmente 50 anos.5
implicados no desenvolvimento de NETs No contexto de transformação neoplási-
gástricos do tipo II.14 ca neuroendócrina no estômago descrevem-
Os NETs gástricos do tipo II são menos se casos anedóticos de carcinomas neuroen-
comuns, correspondendo <5-8% do total dócrinos de células pequenas (38 casos
de NETs gástricos.5,8 Ocorrem com frequên- publicados desde 1976).22 Os carcinomas

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neuroendócrinos de células pequenas do confinados à mucosa são classificados


podem ocorrer em qualquer localização, como micro-NETs.25
têm origem em células multipotenciais e
FIGURA 2: Aspecto microscópico de NET gástrico que ultrapassa
apresentam grande variedade de caracterís- a muscular da mucosa.
ticas histológicas. São clinicamente agressi-
vos e têm mau prognóstico, com sobrevida
média de 6,5-14,9 meses.23,24

3. PATOLOGIA E GENÉTICA

3.1 CARACTERÍSTICAS ANÁTOMO-


PATOLÓGICAS

A maioria dos NETs gástricos tem ori-


gem nas células ECL e localiza-se frequente-
mente no fundo/corpo gástrico.6
As lesões precursoras dos NETs gástricos
do tipo I e II são a hiperplasia e a displasia Os NETs gástricos do tipo I são bem dife-
das células ECL.14 renciados e localizados geralmente na
A hiperplasia das células ECL caracteri- mucosa e submucosa da parede gástrica.26
za-se por aumento do número de células Os NETs gástricos do tipo I são constituídos
ECL, com padrões linear, difuso ou microno- por células ECL pequenas, homogéneas,
dular, e menos de 150 μm de dimensão.5 A com citoplasma eosinofílico finamente gra-
forma mais exuberante de hiperplasia das nular e núcleo redondo ou oval. As mitoses
células ECL é a hiperplasia adenomatóide são infrequentes. A mucosa gástrica adja-
que está associada a hiperplasia microno- cente apresenta sinais de gastrite crónica,
dular acentuada.5,6 com infiltrado linfoplasmocitário denso na
As lesões displásicas, com dimensões lâmina própria do corpo/fundo, poupando
entre 150-500 μm, são constituídas por o antro, depleção marcada das células
células moderadamente atípicas, núcleo parietais, e lesões hiperplásicas e displásicas
aumentado hipercrómático, citoplasma (cerca de 6% dos casos) de células ECL.25
moderadamente abundante e menor Localizam-se habitualmente no corpo
expressão de marcadores granulares como ou fundo do estômago e são geralmente
a cromogranina A (Chromogranin A- Cg multifocais. São frequentemente lesões
A). Localizam-se profundamente na muco- pequenas (<1-2 cm) com baixo potencial de
sa oxíntica e não ultrapassam a muscular metastização (<5%)11, 27, 28 (Quadro I).
da mucosa.5 As lesões displásicas corres- Os NETs gástricos do tipo II são habi-
pondem à transição entre hiperplasia tualmente múltiplos, pequenos (<1-2 cm) e
benigna e tumores neuroendócrinos e compostos predominantemente por células
podem assumir quatro padrões morfológi- ECL, embora alguns possam conter outros
cos: 1) padrão expansivo constituído por tipos de células neuroendócrinas.8 A mor-
nódulos> 150 μm; 2) micronódulos con- fologia dos NETs gástricos do tipo II e a
fluentes; 3) microinfiltração da lâmina pró- hiperplasia das células ECL é idêntica à
pria; 4) nódulos envolvidos por estroma observada nos NETs do tipo I, mas a muco-
neoformado. Lesões> 500 μm designam-se sa adjacente tem hipertrofia das glândulas
tumores neuroendócrinos (figura 2); quan- oxínticas.25

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À semelhança dos NETs do tipo I, os histoquímica com anticorpos que identifi-


NETs gástricos do tipo II localizam-se maio- cam histamina, sinaptofisina (marcador de
ritariamente na mucosa oxíntica. Os NETs pequenas vesículas não-densas) e CgA
gástricos do tipo II apresentam geralmente (marcador de pequenas vesículas densas),
invasão limitada à mucosa e submucosa que são marcadores característicos, mas
gástrica, cerca de 30% invasão ganglionar e não específicos, destas células neuroendó-
10% metástases à distância.8 crinas.26,29
Os NETs gástricos do tipo III são geral- A identificação imunohistoquímica do
mente tumores únicos e grandes (>2cm). trans-receptor vesicular monoamina
Ocorrem com níveis de gastrina normais e (VMAT2) pode também ser usada para
sem alterações na mucosa gástrica adjacen- identificar células neuroendócrinas.5 Este
te.5 Embora sejam constituídos na sua maio- receptor tem sido utilizado como marcador
ria por células ECL, podem conter outras mais específico dos grânulos das células
células neuroendócrinas, produtoras de neuroendócrinas.6 Existem dois tipos de
serotonina, somatostatina ou gastrina.8 trans-receptores vesiculares de monoami-
Embora muitos NETs do tipo III sejam bem nas: VMAT 1 e VMAT2. O VMAT 1 é detecta-
diferenciados, outros são menos diferencia- do em células gastrointestinais produtoras
dos com características atípicas, pleomorfis- de serotonina (EC) e o VMAT 2 em células
mo nuclear, nucléolos proeminentes, áreas produtoras de histamina (ECL).26
de necrose e expressão da p53.25 A Ki-67 é um antigénio nuclear estrutu-
Quando diagnosticados, cerca de 15% ralmente associado à cromatina que é
dos tumores são localizados e >50 % dos usado para avaliar a actividade proliferati-
doentes com NETs gástricos do tipo III têm va de células e tumores.30 A maioria dos
metastização hepática.8 NETs diferenciados tem índice proliferativo
O diagnóstico e a caracterização das baixo (<2% de células tumorais Ki-67 positi-
lesões precursoras e dos NETs gástricos vas) associado a comportamento biológico
devem basear-se em métodos complemen- mais benigno. Índices proliferativos mais
tares, para além do exame histológico com elevados determinados com Ki-67 têm sido
hematoxilina e eosina.25 associados a comportamento maligno e
As células ECL não têm características pior prognóstico dos doentes com NETs gas-
específicas que permitam a sua identifica- trointestinais.30 A avaliação imunohistoquí-
ção com microscopia óptica mas podem ser mica com Ki-67 e p53 permitiu, num estudo
identificadas por métodos de coloração com 21 NETs gástricos, diferenciar o prog-
argêntica, microscopia electrónica e imuno- nóstico dos doentes, sendo a maior expres-

QUADRO I: Características dos NETs gástricos (adaptado de Delle Fave et al 20055, Ruszniewski et al 2006 63
e Burkitt et al 20066).

Tipo I Tipo II Tipo III


Patologia associada Gastrite crónica atrófica ZES/MEN 1 –
Frequência 68-83% 5-8% 15-23%
Lesões polipóides Lesões polipóides, múltiplas Lesões polipóides únicas
Macroscopia
únicas/múltiplas (<1-2 cm) (<1- 2 cm) Geralmente ulceradas (>2 cm)

Atipia celular ocasional Invasão frequente


Sem atipia celular
Histopatologia Possibilidade de invasão e perda de diferenciação Atipia celular frequente
Ki-67 < 2%
Ki-67 <2% Ki-67 >2%

Gastrina sérica ↑↑ ↑↑ Normal


Metastização Excepcional 10-30% 50-100%
Semelhante ao tipo I; uma minoria pode ter
Sobrevida aos 5 anos 78-100% < 50%
comportamento mais agressivo

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são destes marcadores associada a pior nos NETs gástricos é a alteração do gene
sobrevida dos doentes.31 MEN-1 associado à síndroma de neoplasia
Vários factores investigados numa série endócrina múltipla (MEN-1).34 A MEN 1 é
com 102 NETs gástricos tornaram possível o uma síndroma com transmissão autossómi-
desenvolvimento de um sistema de classifi- ca dominante de alta penetrância, causada
cação histopatológica para os NETs gástri- por mutação germinativa inactivante do
cos.32 Foram propostos três graus histológicos gene MEN 1, localizado no cromossoma
(G1-G3): grau 1 (G1), caracterizado por 11q13, que codifica uma proteína (menin)
estrutura monomorfa, microlobular-trabe- supressora tumoral. A mutação germinati-
cular, discreta atipia celular e raras mitoses va afecta o gene MEN-1, sendo o portador
típicas (1-3/10 campos de grande ampliação da mutação genética um heterozigótico
(High Power Field-HPF); grau 2 (G2), caracte- com predisposição para o desenvolvimento
rizado por agregados sólidos e elevado índi- tumoral.35 A inactivação somática do alelo
ce mitótico (>7/10 HFP); grau 3 (G3), carci- não mutado (perda de heterozogotia) resul-
nomas neuroendócrinos pouco diferencia- ta no desenvolvimento das lesões associa-
dos, com áreas sólidas, necrose extensa e ele- das à síndroma MEN-1.
vado índice mitótico, com mitoses atípicas. Os NETs esporádicos do estômago ou
que ocorrem num contexto hereditário
3.2 CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS apresentam frequentemente perda de hete-
(CITOGENÉTICAS E MOLECULARES) rozigotia para o locus da MEN-1. A perda de
– CARCINOGÉNESE E PROGRESSÃO heterozigotia foi demonstrada em 75% de
DOS TUMORES NEUROENDÓCRINOS 23 casos de NETs gástricos hereditários e em
DO ESTÔMAGO 41% de 46 NETs gástricos esporádicos.36
O papel dos factores de crescimento
A gastrina parece estar envolvida na pro- envolvidos no desenvolvimento de NETs gás-
liferação das células parietais e das células tricos foi recentemente centrado na proteína
ECL.10,33 As células progenitoras das células Reg. A proteína Reg (Regenerating protein)
ECL não expressam receptor CCK2 e a respos- foi identificada como factor de crescimento
ta proliferativa parece estar relacionada com necessário à regeneração pancreática, tendo
a libertação de factores de crescimento, como sido identificada em localizações extra-pan-
o factor de crescimento epidérmico ligando creáticas de animais e humanos, nomeada-
da heparina (heparin binding epidermal growth mente na mucosa gástrica onde é secretada
factor) e o factor transformador de crescimen- pelas células ECL e células principais.37,38 No
to alfa (Transforming Growth Factor-α- estômago, a proteína Reg estimula a prolife-
TGF-α).6,8 A gastrina parece ter um efeito pró- ração das células parietais, a sua produção é
proliferativo directo nas células ECL no desen- estimulada pela gastrina e a sua expressão
volvimento de NETs gástricos.6 aumenta nas células ECL que rodeiam as
Embora a hipergastrinemia seja essen- úlceras da mucosa gástrica. Admite-se que a
cial para o desenvolvimento de NETs do tipo Reg é um possível regulador da regeneração
I e II, não é suficiente para causar desenvol- da mucosa gástrica. No entanto, tendo em
vimento tumoral.6 Outros co-factores como conta a acção endócrina da gastrina, o
mutações genéticas, factores de crescimento aumento da expressão da Reg exclusivamen-
e alterações nas proteínas do mesênquima te nas células que rodeiam as lesões gástricas
têm vindo a ser propostos.5,6 não pode ser explicado considerando apenas
A base molecular da patogénese dos a gastrina, o que pressupõe o envolvimento
NETs gástricos é ainda largamente desco- de outros factores reguladores da expressão
nhecida.5 O modelo genético mais estudado da Reg.37 Em ratos com mucosa gástrica lesa-

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da descreveu-se a libertação de uma citocina 4. APRESENTAÇÂO CLÍNICA


pró-inflamatória [CINC-β2‚-correspondente
à interleucina 8 (IL 8) humana] que estimu- A apresentação clínica da maioria dos
la a produção de Reg nas células ECL. Outras NETs gástricos é variável e inespecífica.
citocinas pró-inflamatórias não estimulam a Geralmente são achados incidentais em
secreção da proteína Reg nas células ECL.38 doentes que realizam endoscopia digestiva
Um estudo recente descreveu o aumento da alta por dispepsia.44
proteína Reg em NETs gástricos associados a Os NETs gástricos podem manifestar-se
hipergastrinemia e a mutação do gene Reg com sintomas semelhantes aos das úlceras
foi implicada no desenvolvimento de NETs pépticas, pólipos gástricos hemorrágicos e
gástricos de células ECL.37 Demonstrou-se que adenocarcinomas gástricos.8 Há casos des-
outros genes expressos na mucosa gástrica critos com queixas de dor abdominal,
são regulados pela gastrina, nomeadamente hemorragia digestiva e anemia.45
o inibidor do activador do plasminogénio Uma minoria (0,5-11%) de doentes com
(Plasminogen Activator Inhibitor 2 - PAI-2) e NETs gástricos pode apresentar característi-
a metaloproteinase 9 da matriz (Matrix cas da síndroma carcinóide. A síndroma
Metalloproteinase 9- MMP-9), sugerindo um carcinóide resulta geralmente da libertação
sistema no qual a gastrina exerce efeitos a de histamina, bradicinina e outras substân-
longo prazo na remodelação da mucosa gás- cias, ainda não identificadas, produzidas
trica.39 pelo tumor.46 A apresentação clínica da sín-
O PAI-2 é um membro do sistema acti- drome carcinóide inclui rubor, edema
vador do plasminogénio uroquinase. A acti- facial, broncospasmo, diarreia, taquicardia
vação deste sistema é importante para a e disfunção cardíaca direita.8
invasão celular através da regulação da
migração celular e da degradação selectiva
da matriz extracelular. Existe em quantida- 5. DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS
des baixas na mucosa gástrica normal, mas
aumenta em condições com hipergastrine- Tendo em conta a apresentação clínica
mia: gastrite crónica atrófica e ZES.40 dos NETs gástricos podem ser considerados os
A gastrina aumenta a expressão da seguintes diagnósticos diferenciais: gastrite,
metaloproteinase 7 da matriz (Matrix úlcera péptica, adenocarcinoma gástrico,
Metalloproteinase 7 - MMP-7) que estimula refluxo gastro-esofágico, hemorragia digesti-
a proliferação de miofibroblastos, aumen- va alta (úlcera péptica, varizes esofágicas,
tando a matriz extracelular envolvente das laceração de Mallory-Weiss).18 Devem ainda
células ECL. Esta expressão de MMP-7 foi ser considerados: asma, anafilaxia, edema
descrita em adenocarcinomas gástricos e pulmonar, doença cardíaca isquémica, car-
associada a mau prognóstico. Os mecanis- diomiopatia dilatada, síndromas de má
mos são desconhecidos, podendo resultar de absorção, diarreia crónica (osmótica, secreto-
alterações da matriz extracelular que pro- ra, inflamatória, factícia ou esteatorreia) dor
movem a fibrose, aumento da invasão celu- abdominal por disfunção neurológica, endó-
lar, ou supressão da apoptose.41 crina, de causa farmacológica ou mecânica,
Comparativamente às lesões do tipo I e espasmo ou distensão visceral (obstrução
II, que têm sido mais estudadas, pouco se intestinal, de canais pancreáticos, ureteral) e
sabe sobre a patogenia dos NETs gástricos síndroma do intestino irritável.
do tipo III. Demonstrou-se a presença de
mutações da p53, particularmente nos
tumores pouco diferenciados.42,43

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6. DIAGNÓSTICO E ESTADIA- QUADRO II. Diagnóstico da localização e da extensão de NETs gás-


tricos e de gastrinomas (adaptado de Caplin et al 1998 47, Modlin
MENTO et al 2008 52, Burkitt et al 2006 6 Jensen RT 2008 18).
Meio Complementar de Diagnóstico
NET primário Endoscopia digestiva com biopsia
6.1 DIAGNÓSTICO Ecoendoscopia
Extensão ganglionar Ecoendoscopia
Extensão metastática Cintigrafia com análogos da somatostatina
Os NETs gástricos são geralmente identi-
TAC e/ou RMN
ficados de forma incidental na endoscopia PET
digestiva alta. A endoscopia digestiva alta Gastrinomas Ecoendoscopia
Cintigrafia com análogos da somatostatina
permite a identificação e biopsia do NET TAC e/ou RMN
gástrico, fornecendo informação acerca do
número e tamanho dos tumores. Para além Nenhuma destas técnicas é 100% sensível
da identificação tumoral, a endoscopia per- e múltiplas modalidades podem ser necessá-
mite a visualização e biopsia da mucosa rias para a detecção de lesões pequenas.52
gástrica adjacente, importante na caracteri- A ecoendoscopia é uma técnica particu-
zação do subtipo de NET gástrico.47 Os NETs larmente útil para a localização do NET, for-
gástricos ocorrem mais frequentemente necendo informações acerca da extensão na
como pólipos múltiplos e pequenos, de parede e da invasão ganglionar.50 A grande
tonalidade amarelada.48 A mucosa adjacen- maioria dos NETs gástricos está limitada à
te pode ser macroscopicamente normal, primeira e segunda camada, são pequenos,
especialmente nos NETs gástricos do tipo III, superficiais e não metastizam. A ecoendos-
pode ter evidência de gastrite atrófica (tipo copia é também importante na identifica-
I) ou de úlcera péptica (tipo II).49 A maioria ção de gastrinomas que ocorrem em associa-
dos tumores localiza-se no corpo/fundo gás- ção com NETs gástricos do tipo II.52
trico. No entanto, há casos descritos de NETs A TC e a RMN são os métodos habitual-
gástricos do tipo II no antro gástrico, sendo mente usados na identificação de metásta-
que os NETs do tipo III podem ocorrer em ses locais e à distância.11
qualquer localização.49 Adicionalmente, a A maioria dos NETs gástricos expressa
endoscopia é importante no tratamento dos receptores da somatostatina tornando a cin-
NETs gástricos, permitindo a exérese.50 tigrafia com análogos da somatostatina útil
Os estudos de contraste de bário podem para a identificação do tumor primário e
ser úteis na detecção de irregularidades da das metástases à distância.6 A cintigrafia
mucosa, nomeadamente na detecção de com análogos da somatostatina é o método
lesões polipóides, mas têm baixa sensibilida- mais sensível na detecção de metástases
de para a detecção de lesões da submucosa.51 hepáticas (81-96% comparativamente à
A determinação da localização e da angiografia -50-90% ou à RMN -55-70%),
extensão dos NETs gástricos são essenciais pelo que é a modalidade de imagem inicial
para o tratamento adequado. Vários méto- de escolha para caracterizar os NETs primá-
dos complementares de diagnóstico podem rios e metastáticos.52
ser usados, nomeadamente a ecoendosco- A cintigrafia com análogos da somatos-
pia, a Tomografia Computorizada (TC), a tatina deve ser realizada com TC e/ou RMN
Ressonância Magnética Nuclear (RMN), a para determinação do tamanho e localiza-
PET (Positron Emission Tomography) e a ção exacta das metástases.18
cintigrafia com análogos de somatostatina A PET é uma técnica que permite rela-
(Quadro II). 52 cionar a localização anatómica das lesões
com o funcionamento dos NETs. A PET com
11C-5-hidroxitriptofano é útil nos NETs gás-
tricos, apresentando maior sensibilidade do

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que os meios convencionais e cintigrafia não funcionantes.55,56 A CgA sérica aumenta


com análogos da somatostatina.18 na gastrite crónica atrófica, na hiperpla-
A definição do tipo de NET gástrico tem sia/displasia das células ECL e nos NETs gás-
impacto importante no tratamento e no tricos. Níveis aumentados de CgA são tam-
prognóstico.6 Para além do estudo anátomo- bém observados na insuficiência renal. 55,56
patológico do NET gástrico, é importante a Foi descrita uma diferença estatistica-
determinação dos níveis séricos de gastrina. mente significativa (p<0,001) entre os níveis
Os níveis de gastrina estão elevados nos séricos de CgA de doentes com gastrite cró-
NETs gástricos do tipo I e II.6,8 O teste de esti- nica atrófica e a população geral, apresen-
mulação da gastrina pela secretina pode tando os doentes com gastrite crónica atró-
ajudar a diferenciar os NETs gástricos do fica níveis mais elevados.57 No entanto, esta
tipo I dos NETs gástricos do tipo II.18 O estu- diferença não era significativa quando se
do da secretina é o teste de estimulação de compararam doentes com NETs gástricos e
gastrina mais sensível e específico para o doentes com lesões precursoras.
diagnóstico da ZES. Um aumento de gastri- Noutro estudo de 15 doentes com NETs
na> 200 pg 15 minutos após a injecção de gástricos descreveram-se níveis séricos de
secretina, tem sensibilidade e especificidade CgA aumentados em todos os subtipos
de 90% na ZES.18 O teste da estimulação da tumorais, mais elevados (p<0,001) nos
gastrina com secretina é negativo nos doen- doentes com NETs gástricos do tipo III do
tes com gastrite crónica atrófica. que nos doentes com NETs gástricos do tipo
No caso de NETs gástricos do tipo II é I.58 A determinação dos níveis séricos de Cg
importante a identificação do gastrinoma A tem-se revelado mais útil para avaliar a
associado. (Quadro II) A ecoendoscopia extensão da doença em doentes com NETs
apresenta sensibilidade elevada para a metastizados.6
detecção de gastrinomas pancreáticos mas
não é muito útil para a detecção de gastrino- 6.2 ESTADIAMENTO
mas duodenais (sensibilidade de 90-100 % e
45-60%, respectivamente).52 Os gastrinomas Recentemente foi proposta uma classifi-
expressam receptor da somatostatina, pelo cação TNM (Tumor-Node-Metastasis) para
que a cintigrafia com análogos da somatos- o estadiamento dos GEP-NETs.59 Nesta classi-
tatina pode ser usada, demonstrando taxas ficação, T representa a extensão da invasão
de sensibilidade e de especificidade> 75%.53 tumoral, N o envolvimento ganglionar e M
À semelhança do que acontece com os NETs a presença de metástases à distância.
gástricos, os doentes com gastrinomas deve- Nos NETs gástricos, as lesões tumorais
rão realizar TC e/ou RMN para despiste das superficiais (< 0,5 mm) são designadas por
metástases dos gastrinomas.18 in situ (Tis). T1 indica a invasão tumoral da
Os NETs gástricos são geralmente não lâmina própria ou da submucosa, para
funcionantes, pelo que não está indicada a lesões tumorais < 1 cm. Lesões maiores (>
avaliação da secreção de neuropeptídeos. 1cm), com invasão da muscular própria ou
Em alternativa, surgiram marcadores sero- subserosa são classificados T2, sendo as
lógicos.54 lesões com invasão da serosa classificadas
Actualmente, estão disponíveis métodos T3. A classificação T4 indica as lesões com
para avaliar a Cg A intacta e os seus produ- invasão de estruturas adjacentes.
tos. Os níveis séricos estão aumentados nos N1 designa metástases ganglionares.
tumores neuroendócrinos gastro-entero- A presença de uma ou mais metástases à
pancreáticos (GEP-NETs) e são particular- distância em qualquer local anatómico,
mente úteis para o diagnóstico de tumores incluindo gânglios linfáticos não locais, é clas-

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sificada como M1. Recomenda-se a indicação vência dos doentes.32 NETs gástricos G2 ou
do local anatómico das metástases à distância G3, com índice mitótico ≥ 9 / 10 HPF e > 300
(PUL - Pulmão; HEP- Fígado; OSS- Osso). células Ki-67 positivas/10 HFP, têm compor-
tamento mais maligno.32
QUADRO III: Proposta ENETS (European Neuroendocrine Tumor
A sobrevida cumulativa global dos NETs
Society) de Estadiamento dos NETs gástricos (adaptado de Rindi et
al 2006 59). gástricos aos 5 anos é de 63%.44 A presença
Estadiamento de metástases ganglionares ou à distância
Estádio 0 Tis N0 M0
Estádio I T1 N0 M0
agrava o prognóstico (7,1-21,2% compara-
Estádio IIa T2 N0 M0 tivamente aos 64,5-69,1% sem doença mes-
Estádio IIb T3 N0 M0
tastizada).44
Estádio IIIa T4 N0 M0
Estádio IIIb Qualquer T N1 M0 As lesões do tipo I têm habitualmente
Estádio IV Qualquer T Qualquer N M1 bom prognóstico, com sobrevida aos 5 anos
de 78-100%.44
No estadiamento (Quadro III), as lesões A sobrevida dos doentes com NETs do
superficiais <1cm com invasão da lâmina tipo II é semelhante à dos com tipo I.8 O
própria ou da submucosa, sem metástases prognóstico está relacionado com o gastri-
ganglionares ou à distância, são designadas noma associado, que tem taxa de sobrevida
estádio I (T1N0M0); lesões de maiores dimen- aos 5 anos de 60-75 %.8
sões, com invasão da muscular própria (T2) Os doentes com NETs gástricos do tipo
ou serosa (T3), sem metástases ganglionares III têm pior prognóstico, com sobrevida aos
nem metástases à distância, são designadas 5 anos < 50%.6 Este facto relaciona-se com
estádio II (T2 ou T3 N0M0); tumores com 60% de metastização ganglionar e >50% de
invasão de estruturas adjacentes ou com metastização hepática observadas nos NETs
metástases ganglionares, sem metástases à gástricos do tipo III.61
distância, são designadas estádio III
(T4N0M0 ou qualquer T, N1M0). A presença
de metástases à distância define o estádio IV. 8. TRATAMENTO
Um estudo de 202 doentes, 48 dos quais
com NETs gástricos, revelou que a proposta O tratamento dos NETs gástricos deve
de classificação TNM é útil, permitindo uma ser decidido após a confirmação do diag-
estratificação prognóstica dos NETs gas- nóstico do tipo de tumor e do estadiamento
trointestinais.60 da doença.6
É importante a determinação dos níveis
séricos de gastrina, porque os tumores asso-
7. PROGNÓSTICO ciados a hipergastrinemia devem ser trata-
dos com procedimentos de redução/elimi-
O prognóstico dos NETs gástricos depen- nação dos níveis de gastrina.6
de do tipo e do estadiamento do tumor.11
Vários parâmetros têm sido usados na 8.1 TRATAMENTO DO TUMOR
avaliação prognóstica de NETs gástricos, in- PRIMÁRIO
cluindo: estudo anátomo-patológico, grau
histológico (G1-G3), dimensão, índice mitó- Os NETs gástricos não metastizados
tico, índice Ki67 (indicador da actividade podem ser removidos endoscopicamente ou
proliferativa), expressão da p53, invasão cirurgicamente6 (Quadro IV).
vascular e da parede.
Todos estes parâmetros demonstraram
valor preditivo de malignidade e da sobrevi-

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QUADRO IV: Tratamento de NETs gástricos primários (adaptado de mulações mais eficazes disponíveis actual-
Akerstrom G et al 2007 62, Ruszniewski et al 2006 63, Jensen RT 2008 18).
Tipo e dimensão de NET gástrico Tratamento
mente são o lanreótido e o octreótido, consi-
Tumor do tipo I e II < 1 cm Ressecção endoscópica/ derados eficazes no controlo dos sintomas e
Vigilância
na redução dos níveis dos marcadores séri-
Tumor do tipo I e II 1-2 cm Ressecção endoscópica
Ressecção cirúrgica cos tumorais.52 A terapêutica com análogos
Tumor do tipo I e II > 2 cm Ressecção cirúrgica da somatostatina não está recomendada
Antrectomia nos NETs
do tipo I
nos NETs gástricos do tipo I e II, excepto nos
Tumor do tipo III Gastrectomia e casos de tumores funcionantes e no caso dos
linfadenectomia
NETs gástricos do tipo II, quando associados
a outros tumores neuroendócrinos.63
Os NETs gástricos do tipo I e II <1 cm de Nos NETs do tipo II deve ser dada aten-
diâmetro são indolentes e com risco mínimo ção à causa de hipergastrinemia, geralmen-
de invasão, podendo ser tratados com res- te um gastrinoma duodenal.65 No caso de
secção limitada via endoscópica.62 No gastrinomas co-existentes há autores que
entanto, de acordo com as recomendações aconselham a exérese cirúrgica apenas
da ENETS, os NETs gástricos do tipo I e II <1 quando não há metástases, enquanto
cm de diâmetro podem ser vigiados, estan- outros sugerem abordagens mais agressi-
do a ressecção endoscópica indicada em vas, mesmo na presença de metástases
tumores> 1cm de diâmetro que não ultra- hepáticas, com remoção de todos os gastri-
passem a muscular própria e com <6 lesões nomas. O valor destas abordagens alterna-
tumorais.63 Num trabalho recentemente tivas não está esclarecido.18 As lesões do tipo
publicado sobre o seguimento (média de 54 III não metastizadas devem ser removidos
meses) de 11 doentes com NETs gástricos do com gastrectomia e linfadenectomia.62
tipo I demonstrou-se que em 9 doentes não
foram detectadas lesões> 1 cm de diâmetro, 8.2 TRATAMENTO DA DOENÇA
nem metástases locais ou à distância, METASTÁTICA
levantando a possibilidade de seguir estes
doentes apenas com vigilância As abordagens terapêuticas da doença
clínica/endoscópica. 64
metastática incluem terapêutica médica,
Nos NETs gástricos do tipo I e II > 2 cm de quimioterapia, radioterapia e radiologia de
diâmetro, ou com metastização ganglionar, intervenção.6
alguns autores recomendam gastrectomia Nos casos raros de NETs gástricos sinto-
enquanto outros recomendam antrectomia máticos, podem ser utilizados análogos da
no tratamento de NETs gástricos do tipo I somatostatina ou antagonistas dos recepto-
para reduzir a hipergastrinemia.18 A antrecto- res de serotonina, como o ondansetron,
mia tem-se revelado eficaz em mais de 80% para o alívio da sintomatologia.66,67
dos doentes com NETs gástricos do tipo I.63 O tratamento sistémico dos NETs gástri-
Para os NETs gástricos do tipo I e II entre cos inclui o uso de agentes biológicos [aná-
1 e 2 cm de diâmetro ainda há não consenso, logos da somatostatina e interferão-alfa
existindo autores que recomendam a ressec- (Interferon - INF-α)] e quimioterapia.56
ção endoscópica e outros tratamento cirúrgi- Os análogos da somatostatina de acção
co, especialmente nos casos de NETs gástricos prolongada e o INF-α reduzem raramente o
do tipo I e II múltiplos e com recidiva tumo- tamanho do tumor mas exercem efeitos citos-
ral detectada durante o seguimento.5,18 táticos em 26-95% dos tumores neuroendócri-
Outra opção terapêutica para a preven- nos. Ainda não foi estabelecida a duração de
ção da recidiva tumoral consiste no uso de tratamento para estabilização tumoral nem
análogos da somatostatina.5 As duas for- o efeito na sobrevida com estes tratamentos.18

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Os citotóxicos são usados em tumores BIBLIOGRAFIA


pouco diferenciados ou com progressão
rápida.52 Vários fármacos estão actualmente 1. Kloppel G, Perren A, Heitz PU. The gastroente-
disponíveis: etoposida, cistaplatina, estrep- ropancreatic neuroendocrine cell system and
tozocina, 5-fluorouracilo e doxorrubicina. its tumors: the WHO classification. Ann N Y
No entanto, os estudos disponíveis são Acad Sci 2004; 1014: 13-27.
retrospectivos, não padronizados e incluem 2. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. A 50-year analysis of
562 gastric carcinoids: small tumor or larger pro-
tumores heterogéneos, não permitindo con-
blem? Am J Gastroenterol 2004; 99(1): 23-32.
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tamentos.52
sis of 13,715 carcinoid tumors. Cancer 2003;
A radioterapia com isótopos do octreóti-
97 (4): 934-59.
do tem-se revelado segura e eficaz, podendo 4. Solcia E, Rindi G, Buffa R, Fiocca R, Capella C.
ser usada no tratamento dos NETs que Gastric endocrine cells: types, function and
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DOTA-Try-3-octreótido e o 177-Lutetium- Pathogenesis and management of gastric car-
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24 (9): 1305-20.
agonista selectivo dos receptores 2 da soma-
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factors of carcinoid tumors: a nationwide epi-
com 177-Lutetium-DOTA-Tyr3-octreotate
demiologic study from Sweden. Cancer 2001;
descrevem estabilização (23-40%) e regressão
92 (8): 2204-10.
(38%) tumoral.18 A dose máxima tolerada 8. Modlin IM, Lye KD, Kidd M. Carcinoid tumors of
está relacionada com os efeitos tóxicos para the stomach. Surg Oncol 2003; 12(2): 153-72.
o rim e medula óssea.69 Num estudo de 50 9. Rindi G, Leiter AB, Kopin AS, Bordi C, Solcia E.
doentes com GEP-NETs metastizados (segui- The “normal” endocrine cell of the gut: chan-
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médico inclui a quimioembolização da arté- Caruana P, D’Ambra G et al. Atrophic body
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artéria hepática ou a exérese cirúrgica das cell dysplasia are at increased risk for the deve-
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131 ... 137

Síndrome de Insensibilidade aos


Androgénios.
Manifestações clínicas, defeitos moleculares,
alterações hormonais e abordagem terapêu-
tica.
Selma B. Souto1,4, Daniel Carvalho-Braga2,4, José Luís Medina3,4
1
Interna de Formação Específica de Endocrinologia do Serviço de Endocrinologia do Hospital de São João, E.P.E.
2
Assistente Hospitalar Graduado do Serviço de Endocrinologia do Hospital de São João, E.P.E.
3
Director do Serviço de Endocrinologia do Hospital de São João, E.P.E.
4
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto

RESUMO
A resistência aos androgénios designada por síndrome de insensibilidade aos androgénios, é
um distúrbio genético ligado ao cromossoma X, causado por mutações no gene do receptor
dos androgénios. Os defeitos neste gene causam uma variedade de fenótipos em indivíduos
com cariótipo 46, XY, que vão desde a infertilidade masculina a indivíduos com genitais exter-
nos femininos normais. O seu diagnóstico baseia-se na clínica e na investigação hormonal e
molecular. A apresentação fenotípica complexa deste síndrome dificulta o seu diagnóstico e
o aconselhamento genético das famílias afectadas. Foram identificadas mais de 400 mutações
no gene do receptor dos androgénios. Esta revisão foca os aspectos clínicos, as alterações
hormonais, os defeitos moleculares e a abordagem terapêutica do síndrome de insensibilida-
de aos androgénios.

PALAVRAS-CHAVE
Síndrome de insensibilidade aos androgénios; SIA; Ambiguidade genital; Gene do receptor
dos androgénios.

SUMMARY
The end-organ resistance to androgens has been designated as androgen insensitivity syndrome
(AIS), an X-linked disorder caused by mutations in the androgen receptor (AR) gene. The defects
in the AR gene causes a variety of phenotypes in 46,XY individuals, ranging from male infertility
to completely normal female external genitalia. Precise diagnosis requires clinical, hormonal and
molecular investigation. The complexity of phenotypic presentation of AIS complicates both the
diagnostic procedure and genetic counselling of the affected families. More than 400 different AR
gene mutations have thus far been reported. This review focuses on the clinical features, molecu-
lar pathophysiology and management of AIS.

KEY-WORDS
Androgen insensitivity syndrome; AIS; Ambiguous genitalia; Androgen Receptor Gene.

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Artigos de Revisão REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01

INTRODUÇÃO zida pelas células de Leydig fetais, sob a esti-


mulação da gonadotrofina coriônica
O síndrome de insensibilidade aos humana (hCG). Com a diferenciação dos
androgénios (SIA) é um distúrbio genético ductos de Wölff, ocorre a regressão dos duc-
ligado ao cromossoma X, caracterizado por tos de Müller por acção local da hormona
defeitos na virilização de indivíduos com anti-Mülleriana (AMH), produzida pelas
cariótipo 46,XY1,2. Resulta de mutações com células de Sertoli5.
perda de função no gene do receptor dos A diferenciação masculina dos genitais
androgénios (RA), causando resistência externos em pénis, bolsa escrotal e uretra
periférica aos androgénios1,2. peniana ocorre entre a 9ª e 13ª semanas de
Foi descrito pela primeira vez em 1953 gestação e exige concentração adequada de
por John Morris e nessa altura designado testosterona e a sua conversão em di-hidro-
por “síndrome do testículo feminizante”3. testosterona (DHT), um andrógenio mais
Desde 1953 que os mecanismos responsá- potente, por acção da 5∝-redutase a nível
veis pelo seu desenvolvimento têm sido dos tecidos-alvo5.
estudados. Em 1989, foi descoberta a locali- Na ausência de concentrações adequa-
zação exacta do gene humano do RA em das de testosterona e DHT, ocorre uma falha
Xq11-124. na masculinização dos genitais, com desen-
Os fenótipos clínicos do SIA são dividi- volvimento de um fenótipo feminino (com
dos em três categorias que reflectem a gra- clitóris, grandes e pequenos lábios e porção
vidade da resistência aos androgénios, inferior da vagina) ou graus variáveis de
nomeadamente a insensibilidade completa ambiguidade genital5.
(SICA), parcial (SIPA) e ligeira (SILA) aos A hormona insulin-like factor 3 (INSL3) é
androgénios. uma hormona produzida pelas células de
Leydig, igualmente importante na diferen-
ciação sexual masculina. Este peptídeo está
PAPEL DOS ANDROGÉNIOS NO envolvido na primeira fase de descida testi-
DESENVOLVIMENTO SEXUAL cular trans-abdominal. A segunda fase, que
MASCULINO ocorre antes do nascimento, é a descida
inguino-escrotal, e é androgénio-dependen-
Até à 6ª semana de gestação, indepen- te7. A acção dos androgénios nos tecidos-
dentemente do sexo cromossómico, os alvo, requer a presença de receptores de
embriões apresentam gónadas primordiais androgénios funcionais, que após a ligação,
bipotenciais, com genitais externos indife- activam a transcrição de genes específicos
renciados e dois ductos genitais internos, os nos tecidos-alvo. Desta forma, qualquer
ductos de Wölff e de Müller5,6. Por volta da 6ª anomalia na produção ou acção dos andró-
ou 7ª semana de gestação, inicia-se a dife- genios, entre a 9ª e a 13ª semanas de gesta-
renciação da gónada embrionária em testí- ção, num feto com cariótipo 46,XY leva à
culo, por acção do factor determinante testi- masculinização incompleta, resultando em
cular, o gene SRY, localizado no braço curto pseudo-hermafroditismo masculino5.
do cromossoma Y, em conjunto com outros
factores codificados por genes localizados
nos autossomas ou no cromossoma X5. GENE DO RECEPTOR DOS
Entre a 9ª e 13ª semanas de gestação, ocor- ANDROGÉNIOS
re a diferenciação dos ductos de Wölff em
epidídimo, canal deferente e vesículas semi- O RA pertence a uma família de factores
nais por acção local da testosterona produ- de transcrição nuclear que inclui entre

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outros, os receptores de estrogénios, das hor- glicinas (16-27 resíduos)9, cuja importância
monas tiroideias, da vitamina D, do ácido exacta não está completamente esclarecida,
retinóico, de glicocorticóides, de mineralo- porém repetições semelhantes são encontra-
corticóides, e da progesterona8. Os recepto- das em vários factores de transcrição. A
res dos andrógenios, dos glicocorticóides, expansão da repetição de poliglutaminas
dos mineralocorticóides e da progesterona para 40-65 resíduos está associada à atrofia
fazem parte, por sua vez, de uma sub-famí- muscular espinhal/bulbar ou doença de
lia dos factores de transcrição nuclear, que Kennedy. Esta expansão parece não afectar
estão agrupados pela sequência homóloga a afinidade de ligação aos andrógenios,
e pela capacidade de activarem a transcri- mas pode causar diminuição na actividade
ção de genes-alvo através do mesmo ele- transcricional do receptor, talvez como
mento de resposta hormonal8. Após a for- resultado da redução nos níveis do RNA
mação do complexo hormona-receptor, o mensageiro (RNAm) e da proteína do RA,
RA, interage directamente com os genes- identificada em pacientes com este tipo de
alvo para regular a sua transcrição. expansão10. Foi proposto que a actividade
Quando ocorre falha do receptor em activar transcricional do RA é inversamente propor-
estes genes resulta em resistência hormonal. cional à extensão de repetição de glutami-
O RA possui diferentes domínios funcio- nas. Alguns estudos epidemiológicos de-
nais: o domínio de regulação transcricional monstraram que indivíduos com menor
(amino-terminal), o domínio de ligação ao extensão da repetição de glutaminas têm
DNA que contém zinc fingers, a região hinge maior risco de desenvolvimento de cancro
e o domínio de ligação ao esteróide (carbo- de próstata e geralmente apresentam doen-
xi-terminal) (Figura 1)1,8. ça mais avançada ao diagnóstico11. Os
exons 2 e 3 codificam o domínio de ligação
FIGURA 1: Gene humano do receptor de androgénios. Adaptado ao DNA, que possui cerca de 70 aminoáci-
de Galani e colaboradores1.
dos. O domínio de ligação ao DNA contém
dois iões zinco, cada um ligado ao enxofre
de 4 cisteínas, produzindo uma estrutura de
hélice-alça-hélice que interage com sequên-
cias específicas de DNA, denominadas ele-
mentos de resposta hormonal. O primeiro e
o segundo zinc fingers são codificados pelo
exon 2 e 3, respectivamente. O domínio de
ligação ao DNA determina a especificidade
O gene do RA localiza-se no cromosso- da interacção do RA com o DNA. Três ami-
ma X, entre os fragmentos Xq11-12 e possui noácidos na base do primeiro zinc finger são
cerca de 90 kilobases (kb), contendo 8 exons conservados entre os receptores de andróge-
separados por introns cujos tamanhos varia nos, glicocorticóides, mineralocorticóides e
de 0,7 a mais de 26 kb (Figura 1)1,8. O DNA progesterona e ligam-se às sequências de
complementar (DNAc) do RA apresenta nucleotídeos amplificadoras da transcrição,
aproximadamente 2760pb. O exon 1 codifi- os elementos de resposta hormonal, locali-
ca o domínio activador da transcrição ou zadas em regiões próximas ou na sequência
aminoterminal, constituído por 555 ami- de genes-alvo. O segundo zinc finger possui
noácidos e possui extensão correspondente aminoácidos que estabilizam a ligação do
a mais de 50% da proteína do RA. Uma DNA ao receptor, participam na dimeriza-
característica deste domínio é apresentar ção do RA, e juntamente com a região
repetições de glutaminas (11-31 resíduos) e hinge, no transporte do citoplasma para o

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133
Artigos de Revisão REVISTA PORTUGUESA DE ENDOCRINOLOGIA, DIABETES E METABOLISMO | 2009 | 01

núcleo celular10. A região 5’ do exon 4 codifi- A apresentação típica é a de uma ado-


ca a região hinge, que contém um sinal de lescente fenotipicamente do sexo feminino,
localização nuclear necessário para a trans- sem ambiguidade sexual ao nascimento,
locação do complexo andrógenio/ receptor com desenvolvimento mamário normal,
do citoplasma para o seu local de acção escassez ou ausência de pêlos púbicos e axi-
nuclear8,9. A porção 3’ do exon 4 e os exons 5, lares e com amenorreia primária1,2,8. O diag-
6, 7 e 8 codificam o domínio de ligação aos nóstico diferencial nesta idade é efectuado
andrógenios, que contém cerca de 290 ami- com disgenesia gonadal completa, ou sín-
noácidos e representa 30% da proteína do drome de Swey, no qual ocorre menor desen-
RA. Este domínio é responsável pela ligação volvimento mamário e baixa estatura2. A
aos andrógenios, e participa na activação idade do desenvolvimento mamário nestes
transcricional, na dimerização do receptor e doentes não foi objecto de estudo de muitos
interage com proteínas inibitórias (HSP)10. O investigadores, porém, alguns autores,
RNAm do RA foi identificado pela técnica de reportam algum atraso, sendo coincidente
Northern Blot em inúmeros tecidos humanos, com a idade da puberdade nos rapazes 8,14.
incluindo testículo, próstata, fibroblastos de Por outro lado, um estudo retrospectivo de 9
tecido genital, fígado e linhagens celulares indivíduos pos-pubertários com SICA sugere
de cancro de próstata e de mama8. que a puberdade ocorre em idade seme-
lhante às raparigas normais15.
Os indivíduos com a forma completa do
MANIFESTAÇÕES CLíNICAS SAI, têm uma excelente feminização na
puberdade, com mamas normais ou
O SIA representa provavelmente a aumentadas, contornos corporais femininos
causa mais frequente de pseudo-hermafro- e ausência de acne, devido à produção de
ditismo masculino12,13. Os indivíduos afecta- estrogénios pelos testículos e pela aromati-
dos apresentam cariótipo 46,XY, com testí- zação periférica da testosterona5,6.
culos não completamente descidos e geni- Em alguns casos, a suspeita de SICA
tais externos femininos ou parcialmente ocorre na infância, na presença de edemas
masculinizados. Como referido anterior- ou hérnias inguinais bilaterais1. As hérnias
mente, está tradicionalmente dividido em inguinais bilaterais são raras nas meninas,
três categorias de acordo com o fenótipo dos e em 1 a 2 % dos casos representam SICA2.
genitais: síndrome de insensibilidade com- Alguns indivíduos têm suspeita de SICA
pleta (SICA), parcial (SIPA) e ligeira (SILA) antes do nascimento, quando a amniocentese
aos androgénios. revela um cariótipo 46,XY e a ecografia pré-
natal mostra genitais externos femininos2.
SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE Os doentes com SICA, podem apresentar
COMPLETA AOS ANDROGÉNIOS uma vagina em fundo cego, estando habi-
tualmente ausentes as estruturas derivadas
A forma completa do SIA é relativamen- dos ductos de Wolff, tais como epidídimo,
te rara, tendo uma prevalência estimada de vasos deferentes e vesículas seminais e
1 em cada 20 400 recém nascidos do sexo ausência de próstata2,16. As estruturas deri-
masculino6. O seu fenótipo é o de um indi- vadas dos ductos de Müller ocorrem igual-
víduo do sexo feminino, apesar do cariótipo mente com pouca frequência em doentes
46,XY e da formação de testículos normais, com SICA17-19. Porém, num estudo de Rutgers
que produzem concentrações adequadas de e Scully, os derivados dos ductos de Müller,
testosterona para a idade e normalmente tais como pequenas trompas de falópio,
metabolizada em DHT2. foram detectadas em um terço dos 43 casos

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estudados20. Num outro estudo que incluiu SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE


11 doentes com SICA, apenas um doente LIGEIRA AOS ANDROGÉNIOS
com 14 anos e meio, que apresentava a
mutação p.L881P exibia uma trompa de As formas ligeiras de SIA foram detecta-
Falópio unilateral21. das em estudos de infertilidade masculina,
Em alguns doentes existe história fami- que sugeriam defeitos na acção dos androgé-
liar de um familiar do sexo feminino com nios2,25. Verificou-se que em alguns homens
hérnia inguinal corrigida na infância, com com oligospermia, com testosterona normal
cariótipo 46,XY. Porém, um terço dos doen- e LH elevada existia uma mutação no gene
tes não tem história familiar e apresentam- do RA que conferia resistência aos androgé-
se com mutações de novo. nios. O SILA pode manifestar-se igualmente
por ginecomastia isolada no jovem adulto
SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE provavelmente com história prévia de hipos-
PARCIAL AOS ANDROGÉNIOS padias minor corrigidas na infância.

Devido à grande variabilidade de mani-


festações clínicas e à existência de formas DIAGNÓSTICO
subtis ou atípicas de resistência aos andro-
génios, tais como a infertilidade masculina, O diagnóstico de SIA deve ser suspeito
a prevalência da forma parcial de SIA é des- em qualquer criança com cariótipo 46,XY
conhecida22. que apresenta ambiguidade genital ou
Os diferentes fenótipos reflectem a gra- fenótipo feminino, na qual a resposta da
vidade da subvirilização. Os indivíduos com testosterona e DHT ao teste de estimulação
SIPA com um fenótipo feminino, apresen- com hCG é normal para o sexo masculino.
tam clitoriomegalia discreta, com fusão Em alguns casos existe história familiar que
parcial dos pequenos lábios e pêlos púbicos sugere hereditariedade ligada ao cromosso-
na puberdade. Na apresentação com fenóti- ma X. A ecografia pélvica confirma a pre-
po masculino os indivíduos apresentam sença de testículos.
micropénis, hipospadia perineal e criptor- A confirmação do diagnóstico pode ser
quidia (esta forma é igualmente designada efectuada pela demonstração da ligação
de síndrome de Reifenstein)1,8,23. anormal dos androgénios ao RA em cultura
Nos doentes com SIPA, as estruturas de fibroblastos da pele dos genitais ou pela
derivadas dos ductos de Wolff podem estar identificação da mutação inactivadora no
parcialmente ou completamente desenvol- gene do RA6,9.
vidas, dependendo do fenótipo bioquímico Classicamente, os indivíduos em idade
do RA e os testículos estão frequentemente pós-pubertária portadores de SIA apresen-
não descidos, localizando-se na região tam níveis séricos elevados de LH e concen-
inguinal ou no escroto/grandes lábios24. trações normais ou elevadas de FSH, estró-
Os indivíduos com SIPA têm habitual- genios e testosterona, comparativamente
mente ginecomastia e testículos com um aos homens normais. Os estudos efectuados
número reduzido de células germinativas, em recém-nascidos e crianças com a forma
com consequente azoospermia e podem completa de SIA revelaram que os níveis
mais tarde, na puberdade, desenvolver car- séricos de LH e testosterona não estão acima
cinoma in situ24. do normal nesta faixa etária8. A produção
de estrógenios pelo testículo e pela aromati-
zação periférica da testosterona está eleva-
da em cerca de duas vezes quando compa-

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rada à de homens normais. A relação entre SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE


os níveis sanguíneos de testosterona e DHT PARCIAL AOS ANDROGÉNIOS
está significativamente elevada, porém não
compatível com os níveis encontrados na Nas formas de SIPA com fenótipo femi-
deficiência de 5∝-reductase tipo 28. nino, a abordagem é semelhante ao SICA,
com excepção de que se preconiza a gona-
dectomia pré-pubertária para evitar o des-
ABORDAGEM TERAPÊUTICA conforto do crescimento da clitoromegalia
na puberdade1. Nos casos de ambiguidade
Existem vários aspectos a considerar na genital ou fenótipo masculino, a escolha do
abordagem terapêutica, nomeadamente o sexo é um processo complexo que requer a
grau de resistência, o risco de desenvolvi- abordagem de uma equipa multidiscipli-
mento de tumores gonadais, a necessidade nar, devendo ser solucionado o mais rapida-
de cirurgia e o aconselhamento genético. mente possível. Para além das considera-
ções anatómicas e cirúrgicas, a escolha do
SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE sexo masculino envolve terapêutica com
COMPLETA AOS ANDROGÉNIOS testosterona.

Nos indivíduos com a forma completa, SÍNDROME DE INSENSIBILIDADE


com genitais externos femininos normais e LIGEIRA AOS ANDROGÉNIOS
que cresceram como mulheres não há qual-
quer dúvida quanto à atribuição do sexo Nos indivíduos com infertilidade, o
feminino1. Uma vez que a feminização des- objectivo terapêutico principal é a promo-
tes indivíduos ocorre em parte pela acção ção da espermatogénese1.
dos androgénios testiculares e em parte pela
conversão periférica de androgénios em
estrogénios, opta-se frequentemente, pela ACONSELHAMENTO GENÉTICO
remoção testicular após a puberdade quan-
do a feminização está completa. Cerca de 70% das mutações no gene RA
A razão para a gonadectomia pós- são hereditárias e de transmissão ligada ao
pubertária é o risco de malignização testicu- cromossoma X1. As mutações de novo repre-
lar, que é rara antes da puberdade. Goulis e sentam 30% dos casos de mutações RA,
colaboradores descreveram um caso de sendo o risco de transmissão muito baixo,
hamartoma testicular bilateral num indiví- com excepção das mutações germline de
duo de 18 anos com SICA, portador da novo da mãe. Nesta circunstância, a pre-
mutação R831X do gene do RA26. sença de mosaicismo germinativo celular
A gonadectomia pré-pubertária está pode ser assumida e o risco de transmissão
indicada se testículos inguinais forem fisica- é elevado27. Porém, a possibilidade de
mente ou esteticamente desconfortáveis e se mosaicismo germline não pode ser excluída
a herniorrafia inguinal for necessária. Neste em nenhum caso de mutação de novo do
caso, está indicada a terapêutica de substi- gene RA, de modo que é necessária precau-
tuição com estrogénios para iniciar a puber- ção no aconselhamento genético destas
dade e manter a feminização. Em alguns famílias.
casos, é necessária a realização de dilata-
ções vaginais para evitar a dispareunia.

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