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LOS ESTADOS DE HIPERCOAGULABILIDAD

El presente artículo es una actualización al mes de diciembre del 2006 del Capítulo del Dr. Carlos
Lovesio, del Libro Medicina Intensiva, Dr. Carlos Lovesio, Editorial El Ateneo, Buenos Aires (2001)

La trombosis intravascular es uno de los acontecimientos patológicos más frecuente en los


humanos, siendo responsable en última instancia de más del 50% de las muertes y de una gran
variedad de síndromes clínicos. La evidencia actual sugiere que la fisura y disrupción de una placa
ateroesclerótica con la resultante deposición de plaquetas y formación de trombos, asociada a la
vasoconstricción mediada por las plaquetas, juega un rol fundamental en la patogénesis de los
síndromes isquémicos agudos, incluyendo la angina inestable, el infarto de miocardio, los ataques
isquémicos transitorios y el accidente cerebrovascular isquémico. Los procesos trombóticos también
complican las intervenciones intravasculares tales como la angioplastia coronaria, la aterotomía,
endarterectomía y cirugía de revascularización miocárdica, resultando en una significativa
morbilidad y mortalidad.

La trombosis también es una importante complicación de varias condiciones congénitas y


adquiridas, referidas genéricamente como trombofilias o estados hipercoagulables, que con
frecuencia presentan difíciles desafíos diagnósticos y terapéuticos en pacientes críticos. En el
presente capítulo se analizarán los principales mecanismos fisiopatológicos responsables de los
estados hipercoagulables y se evaluarán la frecuencia, historia natural, diagnóstico y manejo de
estos desordenes clínicos.

RECUERDO FISIOLÓGICO

Los estados hipercoagulables son aquellas condiciones en las cuales el balance entre
factores protrombóticos y antitrombóticos se distorsiona de tal modo que el individuo queda
predispuesto a trombosis aisladas o a episodios de trombosis recurrentes. A continuación se realiza
una breve revisión de la respuesta hemostática para comprender la fisiopatología del estado
protrombótico. La cascada de la coagulación se inicia cuando se produce una lesión endotelial que
expone a las plaquetas circulantes a las sustancias trombogénicas localizadas en el subendotelio,
tales como colágeno, fibronectina y laminina. Las plaquetas se adhieren a la superficie endotelial y
se activan para liberar sustancias trombogénicas adicionales tales como el factor von Willebrand,
fibrinógeno, trombospondina y ADP, lo cual se asocia con una mayor agregación plaquetaria.
Cuando esto ocurre, se desencadena la cascada de coagulación, culminando en la activación del
factor X, el cual, utilizando al factor V como cofactor, convierte a la protrombina en trombina. La
trombina actúa sobre el fibrinógeno para formar fibrina, la cual asegura a las plaquetas agregadas en
un coágulo insoluble. En circunstancias normales actúan una serie de sistemas anticoagulantes para
evitar la formación excesiva de coágulos. Entre los mismos se incluye la antitrombina, que se une y
neutraliza a la trombina y a varios otros factores de la coagulación. La proteína C, un zimógeno
dependiente de vitamina K, es activada por la trombina, un proceso que se amplifica por la
interacción de la trombina con la trombomodulina. La proteína C ejerce su actividad anticoagulante
inactivando a los factores Va y VIIIa, que son requeridos como cofactores en la cascada de la
coagulación. En conjunto con la proteína S, también promueve la fibrinólisis por inactivación del
factor inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). La proteína S, también una proteína K-
dependiente, se requiere como cofactor para la actividad anticoagulante de la proteína C. El
inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI), también conocido como factor de coagulación asociado
a lipoproteína (LACI), es un inhibidor natural de la vía extrínseca de la coagulación, que neutraliza
al complejo factor VII/FT. Luego de la formación del coágulo, varios tipos de activadores del
plasminógeno producen plasmina a partir del plasminógeno. La plasmina disuelve el coágulo
formado por el clivaje de la fibrina en productos de degradación (PDF).
A través del resumen anterior y de la Fig. 1 se comprueba que la hemostasia está estrictamente
regulada por una interacción dinámica constante entre fuerzas protrombóticas y antitrombóticas, que
en circunstancias normales alcanzan un estado de equilibrio. Las causas que conducen al desarrollo
de un proceso trombótico deben buscarse en la presencia de una tendencia trombótica intrínseca
exacerbada, deficiencias en la capacidad antitrombótica o presencia de estímulos o factores
precipitantes que alteran el equilibrio precedente.

Vía intrín- Vía extrín-


seca seca
XII-XI
IX-VIII

Plaquetas
Células sangre

Celula
Placa
endotelial

SUBENDOTELIO
Protrombótico Antitrombótico

Fig. 1. Vías de activación y de inhibición de la coagulación.


De acuerdo a los conceptos precedentes, se podría predecir que la pérdida de
anticoagulantes circulantes puede producir un desvío en el balance hemostático y promover una
diátesis trombótica difusa. Esta predicción no se cumple. En efecto, las alteraciones sistémicas en
los mecanismos hemostáticos habitualmente producen lesiones trombóticas localizadas en
segmentos discretos del árbol vascular. La base fisiopatológica de esta observación es poco
conocida. La interpretación convencional es que las lesiones focales son atribuibles a defectos
sobreimpuestos en la pared vascular o en el flujo sanguíneo. Actualmente se tiende a admitir que la
naturaleza focal de las lesiones trombóticas es mejor interpretada en el contexto de un mecanismo
de señalización específico a nivel del lecho vascular.

De acuerdo al modelo anterior, el endotelio integra diferentes señales extracelulares y


respuestas celulares en diferentes regiones del árbol vascular. Por una parte, el endotelio es expuesto
a diversos estímulos ambientales, incluyendo el de las integrinas y factores de crecimiento, fuerzas
hemodinámicas y señales intercelulares. Por otro lado, la capacidad del endotelio de realizar la
transducción de una determinada señal es regulada en el tiempo y en el espacio. Como resultado de
estas variables, las actividades procoangulante y anticoagulante derivadas de las células endoteliales
se expresan en forma diferente a través del lecho vascular. El fenotipo trombótico local que se
asocia con una pérdida sistémica de la función anticoagulante refleja el rol crítico de este
mecanismo particular en sitios restringidos de la vasculatura.

ETIOLOGÍA

Las condiciones reconocidas como estados hipercoagulables se clasifican en dos


categorías: desordenes trombóticos congénitos o trombofilias primarias, y desordenes trombóticos
adquiridos o secundarios (Tabla 1).
Tabla 1. Estados hipercoagulables
Desórdenes congénitos (Trombofilias) Desórdenes adquiridos
Desordenes del Grupo 1: 1. Plaquetas
Deficiencia de antitrombina a. Síndrome antifosfolípido
Deficiencia de proteína C y S b. Trombocitopenia por heparina
Desordenes del Grupo 2: c. Trastornos mielodisplásicos
Resistencia a la proteína C activada y Factor V d. Dislipidemias
Leiden e. Diabetes mellitus
Mutación en la secuencia regulatoria de la 2. Coagulación y fibrinólisis
protrombina (variante G20210A) a. Enfermedades malignas
Disfibrinogenemia b. Embarazo
Niveles elevados de factores VIII, IX y XI c. Uso de anticonceptivos orales
En investigación: d. Síndrome nefrótico
Deficiencia de plasminógeno e. Trombosis inducida por warfarina
Aumento de los niveles de PAFI f. Disminución de la actividad fibrinolítica
Disminución de la fibrinolisis 3. Endotelio y reología
Mutaciones de la trombomodulina a. Homocistinuria
Mutaciones en el receptor endotelial de b. Estasis venoso
la proteína C c. Hiperviscosidad
d. Púrpura trombocitopénica trombótica
e. Arteritis

Los defectos de cualquiera de los mecanismos fisiológicos anticoagulantes o fibrinolíticos


producen estados hipercoagulables primarios, que en general responden a deficiencias congénitas,
generalmente heredadas con una patente autosómica dominante. Otras condiciones, tales como las
neoplasias, síndrome nefrótico, anemia de células falciformes, embarazo, trauma, empleo de
anticonceptivos orales e infecciones agudas, pueden asociarse con una mayor predisposición a
eventos tromboembólicos; estos pacientes se describen como portadores de estados
hipercoagulables secundarios. Los síndromes de hipercoagulabilidad secundaria pueden ser
clasificados en anormalidades de las plaquetas, de la coagulación, de la fibrinólisis, de los vasos
sanguíneos y de la reología.

MANIFESTACIONES CLINICAS

Los estados hipercoagulables surgen de un desbalance entre las fuerzas procoagulantes y


anticoagulantes. Un hallazgo característico de esta condición es la naturaleza focal de la diátesis
trombótica. Por ejemplo, los defectos congénitos de antitrombina, proteína C y proteína S se
asocian con un aumento del riesgo de trombosis venosa de los miembros inferiores pero no
superiores, y los estados de deficiencia que involucran estas proteínas no confieren una
predisposición a la trombosis arterial. Una excepción interesante es una mutación del sitio de unión
a la heparina de la antitrombina. En este caso, la AT-III no se une a la heparina y por tanto es
mucho menos eficiente para inhibir la trombina y otras enzimas más proximales de la cascada de la
coagulación. El fenotipo trombótico resultante involucra tanto a las arterias como a las venas. El
factor V Leiden se asocia habitualmente con un aumento del riesgo de trombosis venosa profunda
en las piernas y en el cerebro, pero también confiere un riesgo aumentado de infarto agudo de
miocardio en mujeres jóvenes que fuman. La mutación de la protrombina G20210A predispone a
los pacientes a trombosis venosa profunda de las piernas y del cerebro, y puede ser un factor de
riesgo para accidente cerebrovascular y enfermedad isquémica cardiaca.

Los estados hipercoagulables adquiridos severos también se asocian con trombosis en sitios
específicos. La hemoglobinuria paroxística nocturna y las enfermedades mieloproliferativas se
caracterizan por un riesgo inusualmente elevado de trombosis de las venas hepáticas, porta y
mesentéricas. Los pacientes con síndrome de anticuerpos antifosfolípidos tienen una propensión a la
formación de coágulos dentro de segmentos venosos y arteriales particulares del lecho vascular,
incluyendo los vasos de la retina y de la placenta. La necrosis inducida por warfarina de la piel se
asocia con extensa trombosis de las venas postcapilares y pequeñas venas del tejido adiposo
subcutáneo. Las lesiones características de la púrpura trombótica trombocitopénica y del síndrome
urémico hemolítico son detectables en cualquier órgano, con la excepción del hígado y del pulmón.

Por otra parte, cada uno de estos desordenes se caracteriza por una disfunción sistémica de
las vías hemostáticas, causadas por un defecto congénito o adquirido resultante en la ausencia de un
anticoagulante natural circulante o la presencia de una membrana celular activada.

No existen dudas que el flujo sanguíneo limita la extensión de la respuesta procoagulante, y


su deficiencia relativa puede agravar la tendencia al desarrollo de trombos en ciertas partes del árbol
vascular. Sin embargo, el flujo sanguíneo no es el principal determinante del control hemostático en
todos los lechos vasculares. La disrupción local de la integridad de la pared vascular también puede
tener un efecto significativo en ciertos fenotipos trombóticos. Por ejemplo, los procedimientos
quirúrgicos colocan a los pacientes con deficiencia congénita de proteína C, proteína S o
antitrombina en un riesgo aumentado para el desarrollo de trombosis perioperatorias. Sin embargo,
procedimientos similares en pacientes con factor V Leiden no confieren un riesgo aumentado de
trombosis. Por otra parte, la pérdida de la integridad de la pared vascular causada por la ruptura de
una placa coronaria ateromatosa no conduce a un aumento de la tendencia oclusiva en pacientes con
defectos de las vías de la proteína C, S, o antitrombina. Las observaciones epidemiológicas
anteriores brindan un fuerte soporte a la idea de la existencia de distintos balances hemostáticos en
distintas regiones del lecho vascular.

ALTERACIONES PRIMARIAS

Se pueden reconocer dos amplios grupos de estados trombofílicos: las trombofilias


asociadas con niveles reducidos de inhibidores de la cascada de coagulación (desordenes del grupo
1) y las trombofilias asociadas con aumento de los niveles o de la función de los factores de la
coagulación (desordenes del grupo 2) (Tabla 1). Esta clasificación permite varias generalizaciones.
Primero, el riesgo de trombosis es similar dentro de cada grupo pero es mayor para los pacientes
con desordenes del grupo 1 que para los pacientes con desordenes del grupo 2. Segundo, en
pacientes con sospecha de trombofilia, los desordenes del grupo 2 se encuentran al menos cinco
veces más frecuentemente que los desordenes del grupo 1. Tercero, aunque los desordenes del
grupo 2 sólo han sido descritos recientemente, su elevada frecuencia ha permitido un adecuado
estudio de sus efectos. La evidencia reciente sugiere que los desordenes del grupo 2, aunque
predisponen a un primer evento trombótico, no constituyen factores de riesgo para trombosis
recurrente.

Se ha generado un amplio debate sobre como evaluar para la presencia de una trombofilia a
aquellos pacientes con tromboembolismo recurrente, familiares sintomáticos o asintomáticos de
individuos que son portadores de condiciones trombofílicas congénitas y mujeres que han
desarrollado complicaciones recurrentes durante el embarazo o requieren terapia con contraceptivos
o reemplazo hormonal. Las razones para esta evaluación son la clarificación de la causa de
problemas tromboembólicos o complicaciones del embarazo, conductas de manejo de portadores
sintomáticos de trombofilias o portadores asintomáticos en situaciones de alto riesgo de trombosis
venosa, y los beneficios potenciales de la prevención de las complicaciones del embarazo en
mujeres portadoras de trombofilias de base genética.

DEFICIENCIA DE ANTITROMBINA
La antitrombina (AT-III) o cofactor de la heparina es el mayor inhibidor fisiológico de la
trombina. También desempeña un rol en la inhibición de otras serinoproteínas, incluyendo los
factores IXa, Xa, XIa, y XIIa. La antitrombina comparte homología estructural y funcional con
otros miembros de la familia de proteínas conocidas como inhibidores de serinoproteínas, o
superfamilia de serpinas. El sitio reactivo de unión de la antitrombina se localiza en la unión Arg 393-
Ser394. El inhibidor actúa como un seudosustrato para la proteína blanco (Fig. 2). El efecto inhibidor
de la antitrombina se acelera considerablemente por la heparina.

Enzima ATIII Complejo enzima-ATIII

Fig. 2. Formación del complejo entre una molécula de AT y la enzima. El residuo sérina en el sitio
activo de la enzima se une a la arginina393-serina394.

La importancia de un adecuado nivel de antitrombina para el mantenimiento del balance


hemostático queda ilustrado por el aumento de la incidencia de tromboembolismo en individuos con
una deficiencia de esta sustancia.

La forma congénita de deficiencia de antitrombina se hereda como un factor autosómico


dominante con penetrancia incompleta, y se asocia con una deficiencia cuantitativa o cualitativa de
la actividad enzimática. Se han descrito tres tipos de deficiencia de antitrombina, producidos por
más de 250 mutaciones diferentes. Los pacientes con la deficiencia homocigota tipo 3 tienen un
fenotipo altamente trombótico.
La deficiencia de antitrombina es rara, ocurriendo en alrededor del 0,2% de la población
general y en el 0,5% al 7,5% de los pacientes que se presentan con tromboembolismo venoso. Los
pacientes con deficiencia de antitrombina presentan riesgo más elevado de trombosis que los
pacientes con cualquier otra trombofilia congénita; aproximadamente el 60% de los pacientes con
esta deficiencia presentarán un episodio de trombosis venosa antes de los 60 años. La tendencia a la
trombosis aumenta con el avance de la edad.

La deficiencia adquirida de antitrombina habitualmente resulta del empleo prolongado de


heparina o estrógenos, pérdidas urinarias en el síndrome nefrótico, insuficiencia hepática, CID, y
rara vez, por excesivo catabolismo proteico en individuos malnutridos, y luego de la terapia con
asparaginasa.

Los pacientes con este desorden se caracterizan por un aumento de la incidencia de


trombosis venosa, habitualmente desencadenada por un estímulo protrombótico, tal como el
embarazo, cirugía, infección, trauma o empleo de anticonceptivos orales. Existe con frecuencia una
historia familiar de trombosis venosa recurrente, en general en individuos jóvenes. Los pacientes
habitualmente se presentan con trombosis de las venas profundas de las extremidades inferiores,
embolismo pulmonar y, en ocasiones, trombosis mesentérica y de las venas cerebrales. En casos
raros, se pueden producir trombosis arteriales, en particular en pacientes con enfermedad
ateroesclerótica.

La certificación diagnóstica del síndrome se realiza mediante la confirmación tanto por


bioensayo (actividad funcional) como inmunoensayo (antigénico) de los niveles de AT-III. Los
pacientes en general tienen niveles entre 25% y 60% de lo normal (140 µg/ml en plasma). Debido a
que la heparina requiere de la AT-III como cofactor para producir su efecto anticoagulante, algunos
pacientes se presentan con resistencia a la heparina que se manifiesta por una mínima prolongación
del aPTT luego de dosis adecuadas de la droga.

La British Society for Haematology ha propuesto las siguientes recomendaciones en cuanto


a los individuos que deben ser investigados para la presencia de una trombofilia hereditaria:

• Tromboembolismo venoso antes de la edad de 40 a 45 años

• Trombosis venosa o tromboflebitis recurrente

• Trombosis en sitios inusuales, tales como las venas mesentéricas o las venas cerebrales

• Trombosis neonatal inexplicable

• Trombosis arterial antes de la edad de 30 años

• Pacientes con una clara historia familiar de trombosis

• Pacientes con aborto recurrente

En los portadores asintomáticos de deficiencia de AT-III no es necesaria profilaxis


anticoagulante, excepto que se encuentren expuestos a un acontecimiento protrombótico, como la
cirugía o el embarazo. Luego de un episodio trombótico, los pacientes deben recibir terapia con
anticoagulantes orales durante tiempos prolongados. Los episodios agudos pueden ser tratados con
heparina, pero si se demuestra resistencia a la droga, se debe administrar AT-III exógena
conjuntamente con la heparina, ya sea en forma de plasma fresco congelado o concentrado
purificado de AT-III. La AT-III tiene una vida media de alrededor de 60 horas, y la administración
de 1 U/kg de AT-III aumenta la actividad plasmática en un 2%. La dosis promedio de AT-III es
habitualmente de 20 a 50 U/kg en bolo, dependiendo de los niveles basales.

DEFICIENCIA DE PROTEINA C

La vía de anticoagulación de la proteína C activada (APC) es un circuito de


retroalimentación negativo iniciado por la generación dependiente de trombina del anticoagulante
APC (Fig. 3). La proteína C dependiente de vitamina K es transformada en APC por el cleavage
proteolítico de 12 aminoácidos del terminal amino de la cadena pesada de la proteína C. Este paso
de activación es catalizado muy lentamente por la propia trombina. La activación rápida de la
proteína C se produce en la superficie luminal de las células endoteliales de los capilares. La
trombina se une primeramente con un receptor específico unido a la membrana, la trombomodulina.
La trombomodulina es una glicoproteína intrínseca de membrana que se encuentra en las células
endoteliales y que forma un complejo molecular 1:1 con la trombina. A través de la unión a un sitio
aniónico de la trombina, la trombomodulina altera la especificidad de sustrato de la trombina,
haciendo que en vez de unirse al fibrinógeno se una a la proteína C. El complejo trombina-
trombomodulina aumenta la velocidad de activación de la proteína C en 1.000 veces. La trombina
actúa en este caso como una enzima anticoagulante convirtiendo al precursor inactivo proteína C en
APC. La proteína C activada es un potente anticoagulante que inactiva los factores Va y VIIIa, una
reacción que requiere un cofactor, la proteína S.
Fig. 3.- La vía de la proteína C y S.

Las deficiencias de proteínas C y S se heredan de manera autosómica dominante con


penetrancia parcial y expresividad variable. Se han descripto dos subtipos mayores de deficiencia de
proteína C, debidos a más de 150 mutaciones. La deficiencia de proteína C también puede
desarrollarse en ocasiones en pacientes con severa disfunción hepática y CID. La deficiencia
heterozigota de proteína C se produce en el 0,2% de la población normal. Se ha demostrado una
deficiencia de proteínas C en el 4 al 5% de los pacientes de edad menor de 45 años que presentan
enfermedad venosa tromboembólica.

Los pacientes homocigotas para esta mutación desarrollan un síndrome caracterizado por
trombosis venosa difusa en el periodo neonatal. Esta condición, conocida como purpura fulminans
neonatal, puede ser fatal si el paciente no recibe PCA. Los pacientes homocitogas para una
mutación que presentan una reducción pero no ausencia de la producción de proteína C, o que
heredan dos mutaciones diferentes asociadas con una reducción de la producción de proteína C, se
pueden presentar con trombosis venosa profunda en la edad adulta o pueden presentar necrosis de la
piel cuando se exponen a warfarina. Estos pacientes tienen niveles de proteína C por debajo del
20% de lo normal.

El diagnóstico se confirma por ensayos funcionales y antigénicos. La evaluación de


laboratorio de los heterozigotas afectados revela niveles disminuidos de proteína C (40 al 60% de lo
normal: 3 a 5 µg/ml) o proteína S (15 a 50% de lo normal: 23 µg/ml).
La terapéutica con warfarina oral es el tratamiento de elección para prevenir la trombosis.
Se debe esperar un período de hipercoagulabilidad al inicio de la terapéutica con warfarina en
pacientes con deficiencia de proteína C, debido a la corta vida media de ésta, en relación con los
factores procoagulantes II, X o IX. Por lo tanto, se debe administrar heparina conjuntamente con
warfarina en el inicio de la anticoagulación, y suspender la heparina al cabo de cinco a siete días. El
manejo de los pacientes con APC no difiere de lo anterior: anticoagulación profiláctica en
situaciones que inducen trombosis, y anticoagulación prolongada en pacientes con trombosis
recurrente.

Recientemente se ha establecido el rol crucial de la integridad endotelial en el proceso de


conversión de la proteína C a proteína C activada (APC). En los sujetos sanos, con función
endotelial normal, la proteína C circulante es convertida a niveles relativamente bajos de APC
circulante por el complejo trombina-trombomodulina y el receptor endotelial de la proteína C
(EPCR). Los niveles de APC son dependientes de los niveles circulantes de proteína C y de
trombina. En las enfermedades sin disfunción endotelial generalizada, la proteína C es convertida a
APC, generando niveles sustancialmente incrementados, hasta 35 veces, de la misma, sin producir
una reducción significativa en los niveles de proteína C. El aumento de la APC es la respuesta del
organismo para mantener el balance hemostático, que es perturbado por la enfermedad produciendo
un estado procoagulante. Durante la sepsis con disfunción endotelial generalizada, se admite que la
conversión de la proteína C en APC está severamente limitada, debido a una disminución de la
trombomodulina, de la EPCR o de ambas. Consecuentemente, la conversión de proteína C en APC
en la sepsis es inadecuada, y el balance hemostático no puede ser restaurado. En este caso, se crea
un disbalance que favorece la deposición endotelial de fibrina, causa potencial de la falla orgánica
múltiple.

La APC es una potente serinoproteasa que, en comparación con otras serinoproteasas, que
habitualmente tienen una vida media de segundos, tiene una vida media en el plasma de
aproximadamente 15 a 20 minutos. La actividad de la APC es facilitada varias veces por su unión
reversible a otra proteína sintetizada en el hígado, conocida como proteína S.

En adición a la inhibición de la formación de fibrina, la APC también promueve la


fibrinólisis in vitro inhibiendo dos importantes inhibidores de la generación de plasmina, conocidas
como PAI-1 y TAFI. Esta actividad profibrinolítica de la APC no es compartida por la
antitrombina.

La APC tiene efectos antiinflamatorios directos en estudios experimentales que son


independientes de las acciones antitrombóticas de este anticoagulante endógeno. La APC se une a
receptores específicos sobre las células endoteliales y sobre los glóbulos blancos. El único receptor
caracterizado es conocido como receptor endotelial de proteína C (EPCR). Este complejo APC-
EPCR puede translocarse desde la membrana plasmática al núcleo, donde presumiblemente altera
los perfiles de expresión genética.
DEFICIENCIA DE PROTEINA S

La proteína S es un cofactor necesario para la inactivación de los factores Va y VIIIa por la


proteína C activada. La deficiencia de proteína S se presenta en el 1,3% al 5% de los pacientes con
trombosis venosa. La frecuencia de la deficiencia de proteína S en la población general no se
conoce. Existen tres tipos de deficiencia de proteína S. La deficiencia homocigota de proteína S se
asocia con purpura fulminans neonatal y necrosis de la piel asociada con el inicio del tratamiento
con warfarina. Van Cott y col. han revisado recientemente la metodología diagnóstica utilizable
ante la sospecha de una deficiencia de proteína C o S.

RESISTENCIA A LA PROTEINA C ACTIVADA Y FACTOR V LEIDEN

El diagnóstico inicial de la resistencia a la proteína C activada se realiza por un estudio de


coagulación en el cual el aPTT y el tiempo de coagulación se miden en presencia o ausencia de
PCA exógena. La PCA degrada a los factores Va y VIIIa y prolonga el aPTT en el plasma normal a
>40 seg. La razón del aPTT en presencia y ausencia de PCA exógena es normalmente >2,0 a 2,2;
una relación de < 2,0 es altamente sugestiva de una resistencia anormal a la PCA. En otras palabras,
el aPTT de estos pacientes no se prolonga luego de la adición de PCA al plasma. Varios grupos
demostraron que alrededor del 90% de los pacientes con resistencia a la PCA tienen un alelo del
factor V que es resistente a los efectos proteolíticos de la proteína C. Este alelo, conocido como
factor V Leiden, se caracteriza por un cambio único en los aminoácidos (Arg506 por Gln) en un sitio
de la molécula donde la PCA cliva al factor Va.

El factor V Leiden es muy común, estando presente en alrededor del 5% de los individuos
sanos de origen europeo, en el 10% de los pacientes que se presentan con trombosis venosa, y en el
30 al 50% de los pacientes investigados por trombofilia.

Los pacientes con factor V Leiden tienen un riesgo relativamente bajo de trombosis. Se ha
demostrado que a los 65 años, sólo el 6% de los portadores del factor V Leiden tienen
tromboembolismo venoso, ocurriendo la mayoría de los episodios trombóticos durante periodos de
alto riesgo, tales como luego de la cirugía. A diferencia de los pacientes con desordenes del grupo 1,
los pacientes homocigotas para el factor V Leiden no presentan desordenes trombóticos
fulminantes, aunque se encuentran en mayor riesgo de trombosis venosa que los pacientes
heterocigotas. En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en que se evaluaron 10 trabajos que
involucraron 3.104 pacientes con un primer evento de trombosis venosa profunda, se constató que
el factor V Leyden estaba presente en el 21,4% de los pacientes, con un riesgo de recurrencia del
9,0%.

MUTACION DEL GEN DE LA PROTROMBINA

La mutación del gen de la protrombina (G20210A) fue descripta originalmente por Poort y
colaboradores en el año 1996. Observaron que el 18% de pacientes seleccionados con trombosis
venosa y alrededor del 1% de un grupo comparable de individuos sanos tenían una mutación en la
base 20210 del gen de la protrombina. Esta mutación, hallada en el extremo 3´ no trasladado del
gen, se asocia con un aumento de los niveles basales de protrombina funcional. En este estudio, el
85% de los individuos con esta mutación tenían un nivel de protrombina superior a 1,15 U/L. Esta
mutación se encuentra en el 5 al 10% de los pacientes con trombosis venosa y alrededor del 15% de
los pacientes investigados por trombofilia. El riesgo de trombosis venosa en pacientes con este
desorden es relativamente bajo, y la mayoría de los pacientes con esta mutación no presentan un
episodio de trombosis venosa antes de los 50 años. En un estudio reciente de Khoon Ho y col., en
que se evaluaron nueve trabajos que involucraron 2.903 pacientes con un primer evento de
trombosis venosa profunda, se constató que la protrombina G20210A estaba presente en el 9,7% de
los pacientes. El riesgo atribuible de recurrencia fue del 6,7%.

AUMENTO DE LA CONCENTRACION DE LOS FACTORES VIII, IX Y XI

Cuando se comparan con controles sanos, los pacientes con una historia de trombosis
venosa es más probable que presenten elevaciones persistentes de los niveles de los factores de
coagulación VIII, IX y XI. Al presente, no se conoce por que los niveles elevados de factores de
coagulación funcionalmente normales se asocian con trombosis venosa. La presencia de niveles
elevados de estos factores es un factor de riesgo relativamente bajo para trombosis venosa.

ANORMALIDADES DE LA FIBRINOLISIS

En pacientes con síndromes de hipercoagulabilidad se han identificado varios trastornos de


la fibrinolisis: displasminogenemia (plasminógeno anormal), hipoplasminogenemia, anomalía
funcional del plasminógeno, liberación inadecuada del activador tisular del plasminógeno,
aumentados niveles del inactivador del activador del plasminógeno (PAI-1) y deficiencia del factor
XII. Estudios recientes sugieren que la liberación inadecuada de tPA y el aumento en los niveles de
PAI-1 pueden ser factores patogénicos importantes hasta en un tercio de los pacientes con
tromboembolismo venoso.

En la Tabla 2 se indican una serie de patologías en las cuales se pueden producir fenómenos
trombóticos asociados con una inadecuada trombólisis.

Tabla 2. Desórdenes trombóticos adquiridos asociados con trombólisis defectuosa


Embarazo y parto Estrés
Obesidad Edad avanzada
Síndrome de hiperviscosidad Diabetes
Hipertensión arterial Hiperlipidemia
Cirugía, inmovilidad Trauma
Insuficiencia renal Cáncer
Vasculitis Empleo de heparina
Homocistinemia Accidente cerebrovascular
Trasplante de órganos Síndrome antifosfolípidos
Radiación Empleo de drogas
DISFIBRINOGENEMIAS

Las disfibrinogenemias son debidas a un defecto estructural congénito de la molécula de


fibrinógeno. Mientras que la mayoría de los pacientes con disfibrinogenemias son asintomáticos,
algunos presentan una diátesis hemorrágica y otros una trombofilia, y ocasionalmente presentan
combinaciones de ambas. En principio, las disfibrinogenemias son debidas a una liberación alterada
de los fibrinopéptidos, defectiva polimerización de la fibrina o un complejamiento anormal por el
factor XIIIa. Las disfibrinogenemias asociadas con trombofilia presentan alteraciones en algunas de
las dos primeras formas. Se reconoce que algunos pacientes con moléculas de fibrinógeno anormal
tienen defectos hemostáticos adicionales, tales como anormalidades de la antitrombina, proteína C,
proteína S, factor V Leiden, y otros.

ALTERACIONES SECUNDARIAS

ATEROESCLEROSIS

Existe una evidencia creciente que indica que la hipercoagulabilidad contribuye a la


patogénesis de la enfermedad coronaria. Varios estudios prospectivos han mostrado que existe una
asociación directa, independiente y estadísticamente significativa entre los niveles de fibrinógeno y
la incidencia de enfermedad cardíaca. Se admite que esta asociación puede ser tan importante como
la relación existente entre los niveles de colesterol y la enfermedad arterial. En un estudio
prospectivo sobre más de 3.000 pacientes con angiografía coronaria que fueron seguidos por más de
dos años, Thompson y colaboradores comprobaron una incidencia aumentada de infarto de
miocardio y muerte súbita en asociación con niveles basales mayores de fibrinógeno, factor
antigénico de von Willebrand, y activador tisular del plasminógeno. Los autores concluyen que un
aumento en la concentración de fibrinógeno es un predictor potente e independiente de riesgo
cardiovascular en sujetos aparentemente sanos, así como en personas con enfermedad coronaria
manifiesta. Los niveles bajos de fibrinógeno se asocian con un bajo riesgo de nuevos eventos
coronarios, aún en pacientes con altos niveles séricos de colesterol. Se destaca la asociación entre
concentraciones elevadas de fibrinógeno y proteína C reactiva y el aumento del riesgo de
enfermedad coronaria como sugerente de que la concentración de fibrinógeno se encuentra elevada
como consecuencia de reacciones inflamatorias que se producen en la ateroesclerosis progresiva.
Sin embargo, no es claro si el valor del fibrinógeno elevado es una consecuencia de la enfermedad
vascular activa o si su elevación sería la causa del desarrollo de la enfermedad coronaria.

La lipoproteína a (Lp(a)) es una lipoproteína de baja densidad identificada inicialmente por


Berg. Sus niveles elevados, por encima de 30 mg/dl, están asociados con un aumento de entre dos y
cinco veces el riesgo de ateroesclerosis con respecto a los sujetos normales. Es considerada un
factor de riesgo independiente de enfermedad coronaria e infarto de miocardio. También está
asociada con la oclusión carotídea, de las arterias cerebrales, de las de la retina y con la reestenosis
de los puentes coronarios realizados con vena safena.
El Northwick Park Heart Study en Londres, fue el primer estudio en gran escala que
informó una significativa correlación entre los niveles elevados de factor VII y el riesgo de
subsecuente isquemia coronaria. Otros estudios también informaron una relación entre los niveles
elevados de factor VII y el riesgo de trombosis arterial.

Miller y colaboradores recientemente informaron de un aumento de la activación del


sistema hemostático en el hombre con riesgo elevado de enfermedad coronaria fatal. En más de
3.000 hombres entre 50 y 61 años de edad, seis marcadores del estado hemostático se asociaron en
forma positiva y significativa con mayor riesgo, brindando nueva evidencia sobre la presencia de un
estado hipercoagulable en aquellos individuos con riesgo elevado de enfermedad coronaria fatal.

SÍNDROME ANTIFOSFOLIPÍDICO

Los anticuerpos antifosfolipídicos fueron descritos originalmente por Wassermann y col.


en pacientes con tests serológicos positivos para sífilis. Los anticuerpos antifosfolípidos están
constituidos por un conjunto heterogéneo de anticuerpos que difieren por su especificidad, isotipo,
características inmunológicas, requerimientos de unión a cofactores proteicos y patogenicidad. En
años recientes, el término anticuerpos antifosfolipídicos hacia referencia al anticoagulante lúpico,
los anticuerpos anticardiolipina y los anticuerpos anti β2 glicoproteína I. En la actualidad se han
incorporado múltiples anticuerpos específicos para distintos fosfolípidos circulantes. Tanto el LAC
como el ACA son inmunoglobulinas, pero su especificidad como anticuerpos, originalmente
considerada como dirigida contra fosfolípidos cargados negativamente, en la actualidad se considera
que está dirigida contra neoepítopes de proteínas plasmáticas, particularmente la β2 glicoproteína I
(β2GI) y la protrombina. Los neoepítopes son creados cuando la β2GI y la protrombina se unen a
fosfolípidos aniónicos. Rand, por su parte, ha propuesto que los anticuerpos desplazarían a la
anexina V, una proteína de unión a fosfolípidos aniónicos con potente actividad anticoagulante, de
las superficies endoteliales, predisponiendo de este modo a la trombosis.

El anticoagulante lúpico, también referido como inhibidor inespecífico, es un anticuerpo


que bloquea las superficies fosfolipídicas importantes para la coagulación, reduciendo el potencial
coagulante del plasma y prolongando el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT). La
imposibilidad de corregir el tiempo prolongado luego de mezclar con plasma normal libre de
plaquetas y la corrección luego de la adición de un exceso de fosfolípidos confirma la presencia del
anticoagulante lúpico. Los anticuerpos anticardiolipina comparten una afinidad in vitro por la unión
con cardiolipina y pueden ser detectados utilizando una técnica de ELISA. El isotipo de
inmunoglobulina puede ser IgG, IgM o IgA. El isotipo IgG es el más asociado con trombosis. Los
anticuerpos antifosfolípidos se encuentran en una gran variedad de estados (Tabla 3) y pueden ser
asintomáticos o asociarse con múltiples manifestaciones clínicas.
Tabla 3. Prevalencia de anticuerpos antifosfolípidos
Sujetos sanos 1% a 14% (en relación con la edad)
Infección Sífilis, SIDA (93%), enfermedad de Lyme (39%), mononucleosis infecciosa
(20%), tuberculosis (20%), leptospirosis, infecciones por protozoarios,
rubéola, hepatitis, parotiditis
Inducido por drogas Fenotiazinas, procainamida, clorpromazina, hidralacina, fenitoina,
valproato, quinidina, propranolol, clorotiazide, contraceptivos orales
Enfermedades malignas Melanoma, carcinoma renal, carcinoma pulmonar, timoma, linfoma,
leucemia
Enfermedades autoinmunes Lupus sistémico (15 a 50%), Síndrome de Sjogren (42%), artritis
reumatoidea (33%), artritis psoriásica (28%), esclerodermia (25%),
enfermedad de Behcet (0 a 50%), artritis crónica juvenil (50%), espondilitis
anquilosante, enfermedad de Takayasu, anemia hemolítica, púrpura
trombocitopénica idiopática
Enfermedades neurológicas Miastenia gravis (68%), esclerosis múltiple (29%), Guillain-Barré,
mielitis transversa

Las manifestaciones del Síndrome antifisfolipídico representan un espectro (Tabla 4). La


presencia de anticuerpos en ausencia de complicaciones clínicas características no indica un
síndrome antifosfolipídico, y existen pacientes positivos para estos anticuerpos que persisten largo
tiempo asintomaticos. El síndrome de anticuerpos antifosfolípidos puede ocurrir como una entidad
primaria o idiopática, o secundariamente a otras enfermedades autoinmunes, en particular el lupus
sistémico diseminado.

Tabla 4.- El espectro clínico de los anticuerpos antifosfolipídicos.

Anticuerpos positivos en paciente asintomático


Síndrome antifosfolipídico con eventos vasculares
Síndrome antifosfolipídico catastrófico
Síndrome antifosfolipídico con morbilidad exclusivamente en el embarazo
Anticuerpos positivos con manifestaciones no trombóticas

Un reciente consenso estableció criterios simples para el diagnóstico del síndrome


antifosfolipídico. Un paciente con el síndrome antifosfolipídico debe presentar al menos uno de dos
criterios mayores (trombosis vascular o complicaciones del embarazo) y al menos uno de dos
criterios de laboratorio (Tabla 5). Ninguna de las manifestaciones clínicas proteiformes del
síndrome, tales como la trombocitopenia, están incluidas en los criterios clínicos. Aunque tales
hallazgos se han asociado con anticuerpos antifosfolipídicos, las mismas pueden ocurrir en una
variedad de estados clínicos distintos de este síndrome.
Tabla 5. Consenso Internacional de criterios preliminares para la clasificación del síndrome
antifosfolipídico (Brandt y col.)
Criterios clínicos
Trombosis vascular
Uno o más episodios de trombosis arterial, venosa o de pequeños vasos, ocurriendo en cualquier
órgano o tejido
Complicaciones del embarazo
Una o más muertes inexplicables de fetos morfológicamente normales a o luego de la 10ª. semana
de gestación; o
Uno o más nacimiento prematuro de neonatos morfológicamente normales a o antes de la 34ª.
semana de gestación; o
Tres o más abortos espontáneos consecutivos inexplicables antes de la 10ª. semana de gestación
Criterios de laboratorio
Anticuerpos anticardiolipina
Anticuerpo lúpico anticoagulante

Las manifestaciones clínicas del síndrome (Tabla 6) incluyen afectación arterial y venosa de
vasos de cualquier calibre. Los eventos venosos que ocurren con mayor frecuencia, habitualmente
afectan a áreas de tromboflebitis: venas superficiales o profundas de los miembros inferiores. El
compromiso de sitios menos comunes, tales como la vena cava inferior, iliofemoral, axilar, renal,
porta, hepática o retiniana también han sido descriptos. Cuando la trombosis afecta a la circulación
arterial, el cerebro es el más frecuentemente comprometido, con ataques isquémicos transitorios y
accidentes cerebrovasculares. También se han descripto afectación de las arterias coronarias y
viscerales.

Tabla 6. Manifestaciones clínicas del Síndrome antifosfolípido


1. Enfermedad tromboembólica
a. Venosa: sitio más común en las venas profundas de los miembros inferiores, y viscerales (Fig. 4)
b. Arterial: isquemia cerebral, ACV transitorio, accidentes vasculares embólicos
2. Trastornos hematológicos
a. Trombocitopenia, anemia hemolítica, leucopenia, CID
3. Anomalías neurológicas
a. ACV, TIA, migraña severa, demencia multiinfarto, miastenia gravis
4. Anormalidades cardíacas
a. Anormalidades valvulares: endocarditis de Libman-Sacks
b. Trombos intracavitarios
c. Enfermedad coronaria
5. Dermatológicas
a. Lívido reticularis, úlceras de los miembros, púrpura necrotizante, isquemia distal (Fig. 5)
6. Obstétricas
a. Pérdida fetal, preeclampsia, parto prematuro, corea gravidorum
Trombo en la luz de la vena porta

Fig. 4.- Paciente con trombosis del territorio Fig. 5.- Paciente con abortos a repetición que
mesentérico portal, con necrosis intestinal, presenta una lesión cutanea trombótica luego de
secundario a síndrome antifosfolípidico. uno de los abortos. Se reconoce la presencia de
Requirió resección intestinal. anticuerpos antifosfolipídicos.

El compromiso orgánico mayor se puede manifestar como un deterioro agudo, subagudo o


insidioso de la función. La disfunción renal puede resultar de compromiso no inflamatorio arterial,
venoso o capilar glomerular. Las manifestaciones pulmonares incluyen embolismo pulmonar,
trombosis arterial, hipertensión pulmonar y rara vez hemorragia alveolar. El espectro de
manifestaciones neurológicas es variado, incluyendo oclusión focal difusa de vasos cerebrales,
convulsiones, corea, demencia multiinfarto, mielitis transversa y migraña. El compromiso de las
válvulas cardíacas no es infrecuente, y se han descripto casos de trombosis intracavitarias del
corazón.

Hasta el 40% de los pacientes con el síndrome de anticuerpos antifosfolípidos presentan


cierto grado de trombocitopenia. La anemia hemolítica es menos común.

La pérdida fetal espontanea se ha identificado como un hallazgo consistente del síndrome.


La misma ocurre en cualquier momento del embarazo pero es más común en el segundo o tercer
trimestre. La pérdida fetal se ha observado en el 15 al 75% de las pacientes con este síndrome.

La detección del anticoagulante lúpico y de los anticuerpos anticardiolipina se puede


realizar a través del estudio de la coagulación o por técnicas específicas de ELISA. Los LAC son
inmunoglobulinas cuya presencia interfiere con los tests de coagulación dependientes de
fosfolípidos, tales como el aPTT, el tiempo de trombina y el tiempo de Russell. En estos casos, la
presencia de un LAC está indicada por la prolongación del test y la falta de corrección luego de la
adición de igual cantidad de plasma normal. Los métodos de ELISA permiten detectar los distintos
isotipos de anticuerpos y cuantificar los títulos de los mismos.
El tratamiento de estos pacientes es controvertido, pero habitualmente consiste en
anticoagulación con warfarina con la posibilidad de empleo de altas dosis de esteroides para
inmunosupresión. El tratamiento con heparina seguido por warfarina para mantener un INR >3, con
o sin baja dosis de aspirina, es más efectivo que las bajas dosis de anticoagulación para prevenir
futuras trombosis. En casos individuales deben ser considerados otros tratamientos, incluyendo
plasmaferesis o gammaglobulina intravenosa. En la Fig. 6 se indica un algoritmo para el
tratamiento antitrombótico de pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos (Lim y col.).

Pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos

Si Trombosis previa? No

Trombosis Trombosis Si Embarazo No


venosa arterial

Cerebral Extracerebral Considerar No tratamiento


profilaxis: o aspirina
Heparina sódica
Primer episodio o episodios recurrentes mientras no o HBPM
recibía warfarina o mientras el INR estaba por debajo Heparina más aspirina
del rango terapéutico En particular si hubo un
aborto previo

Warfarina (INR 2,00-3,00) durante largo tiempo


o aspirina en caso de trombosis cerebral

Episodios recurrentes durante el tratamiento

Opciones:
HBPM o
heparina sódica o
warfarina a INR mayor o
warfarina más agentes antiplaquetarios
Fig. 6.- Algoritmo para tratamiento antitrombótico de pacientes con anticuerpos antifosfolipídicos.

ESTADOS HIPERCOAGULABLES INDUCIDOS POR DROGAS

Ciertas drogas tiene una tendencia aumentada para producir trombosis. Las altas dosis de
quimioterapia en pacientes con cáncer se asocian con daño endotelial, que puede contribuir a
eventos tromboembólicos, incluyendo enfermedad venooclusiva pulmonar (vincristina y
vimblastina), enfermedad venooclusiva hepática, trombosis venosa profunda e infarto de miocardio.
También se han reportado casos de deficiencia adquirida de proteína C, S y AT-III con el empleo de
asparaginasa.
Los anticonceptivos orales conteniendo estrógenos se han implicado en un aumento del
riesgo de enfermedad tromboembólica. El mecanismo exacto se desconoce, pero se han encontrado
bajos niveles de AT-III y de proteína S en mujeres que toman estos agentes.

La ciclosporina y la mitomicina también se han asociado con un aumento del riesgo de


tromboembolismo venoso, probablemente como consecuencia del desarrollo de una púrpura
trombocitopénica trombótica.

DROGAS ANTICOAGULANTES

Los dos anticoagulantes más utilizados, la heparina y los anticoagulantes orales, rara vez se
complican con episodios trombóticos devastadores. Por sus características particulares, estas
complicaciones se analizan en el capítulo referente a Farmacoterapéutica de la coagulación y de la
trombosis.

HIPERHOMOCISTEINEMIA

Los niveles elevados de homocisteína se asocian con trombosis arterial y venosa. El


mecanismo por el cual la hiperhomocisteinemia predispone a la trombosis no es claro; sin embargo,
se han propuesto como mecanismos posibles la activación endotelial, la proliferación de células
musculares lisas, cambios en la producción de óxido nítrico endotelial, y cambios en el
metabolismo endotelial de los esteroles. La hiperhomocisteinemia puede ser congénita o adquirida.
Las formas adquiridas se encuentran en pacientes con deficiencias de folato, vitamina B12 o
vitamina B6 de la dieta. La forma congénita es debida habitualmente a mutaciones que afectan al
gen de la cistation β-sintetasa o al gen de la metilenetetrahidrofolato reductasa (MTHFR). Esta
última mutación es común, en algunas poblaciones, el 50% de pacientes no seleccionados son
heterocigotas y 15% homocigotas para esta mutación. Esta mutación sólo se asocia con aumento de
los niveles de homocisteína en pacientes homocigotas en presencia de una deficiencia de folato,
vitamina B12 o vitamina B6. La relación entre esta mutación y la presencia de trombosis, aun en
pacientes homocigotas, es controvertida.

Los pacientes con hiperhomocisteinemia severa deben ser tratados con 1 mg de ácido
fólico, 5 mg de vitamina B6 o 1 mg de vitamina B12 por día. La dosis óptima y la combinación de
vitaminas para producir la máxima reducción en la homocisteína y en el riesgo de enfermedad
cardiovascular aun no han sido establecidas.

TROMBOSIS EN PACIENTES ONCOLÓGICOS

La primera anormalidad descripta de la hemostasia en las enfermedades malignas fue la


hipercoagulabilidad y trombosis, correspondiendo a Trousseau la observación en sí mismo de la
asociación de la tromboflebitis migratriz con el cáncer de páncreas.
En muchos estudios se ha demostrado la presencia de niveles elevados de factores de
coagulación en los pacientes oncológicos, siendo los más comúnmente elevados, e implicados en la
hipercoagulabilidad, los factores I, V, VII:C, IX y XI. También muchos pacientes con enfermedades
malignas presentan un acortamiento del aPTT, una aceleración del tiempo de protrombina y del
tiempo de coagulación. Aunque estos parámetros habitualmente se asumen como indicativos de
“hipercoagulabilidad”, no hay prueba de ello, y ninguno de estos valores de laboratorio se
correlaciona con el desarrollo de un episodio trombótico clínico en pacientes individuales.

En muchos pacientes con cánceres diseminados se comprueba un aumento del catabolismo


del fibrinógeno y de las plaquetas. También se detecta un aumento en los títulos de productos de
degradación del fibrinógeno, dímero D, fragmentos 1-2 de la protrombina, fibrinopéptido A y B,
monómeros de fibrina, factor plaquetario 4 y tromboglobulina, así como una alteración en los
niveles de antitrombina. Estos hallazgos de laboratorio demuestran claramente que muchos
pacientes con cáncer tienen un bajo grado de coagulación intravascular.

La coagulación intravascular puede ser más que un simple fenómeno de laboratorio y


expresarse clínicamente por la presencia de trombosis localizada o tromboembolismo, y en los
casos más graves manifestarse por una CID generalizada asociada con trombosis y hemorragia. Las
enfermedades malignas más comúnmente asociadas con trombosis son las de colon, vejiga,
estómago, pulmón, ovario, páncreas, síndromes mieloproliferativos y desórdenes de las proteínas
séricas. La incidencia general de trombosis en las enfermedades neoplásicas es de alrededor del
15%, pero puede ser mayor en tumores específicos, como el carcinoma de páncreas, en que ocurre
en más del 50% de los pacientes. Los pacientes con cáncer tiene una mayor tendencia a desarrollar
trombosis venosa profunda posoperatoria. En este sentido, la chance en los pacientes con cáncer del
aparato digestivo alcanza al 40% en el posoperatorio.

La terapéutica antineoplásica se asocia con cierta corrección de las anormalidades de la


hemostasia, y esto es especialmente claro en el caso del carcinoma de próstata. Debido a ello, los
pacientes tratados presentan una menor incidencia de trombosis y de tromboembolismo. El empleo
de heparina y anticoagulantes orales se asocia con cierta corrección de los factores alterados de
coagulación, pero se comprueba una resistencia notoria a la terapia anticoagulante, así como un
aumento de los episodios de sangrado por las áreas tumorales en estos casos.

Cuando los pacientes con enfermedades malignas presentan trombosis venosas y tienen un
nivel adecuado de antitrombina, el empleo de dosis bajas de heparina o de heparinas de bajo peso
molecular es más útil y parece ser igualmente efectivo que el empleo de grandes dosis de heparina,
y no se asocia con sangrado por las superficies tumorales, como ocurre frecuentemente con la
heparina intravenosa.

PROCESOS MIELOPROLIFERATIVOS

Se ha observado un aumento del riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con


policitemia vera y trombocitosis esencial. Las anormalidades cualitativas y cuantitativas de las
plaquetas, así como un aumento en la viscosidad de la sangre secundario al aumento en la masa de
eritrocitos contribuyen a la patogénesis de este síndrome.

La hemoglobinuria paroxística nocturna se caracteriza por la presencia de anemia


hemolítica, trombosis venosa y episodios recurrentes de dolor abdominal, que son presumiblemente
secundarios a eventos trombóticos en las venas intraabdominales y al síndrome de Budd-Chiari que
se produce en el 10 al 20 % de estos pacientes.

COMBINACION DE FACTORES DE RIESGO

Las investigaciones recientes se han focalizado en la observación que muchos pacientes


afectados tienen más de un factor de riesgo para trombosis venosa. Tales factores de riesgo pueden
incluir condiciones hereditarias o combinaciones de factores hereditarios y adquiridos. Por ejemplo,
los pacientes con más de un factor de riesgo hereditario se encuentran en mayor riesgo de trombosis
venosa que los pacientes con un solo factor de riesgo. Así, la coexistencia del factor V Leiden y de
mutaciones en el gen de la protrombina duplica el riesgo para trombosis venosa recurrente,
comparada con portadores exclusivamente del factor V Leiden. Pacientes con condiciones
trombofílicas congénitas que son colocados en situaciones de alto riesgo para trombosis, tales como
el embarazo, el uso de contraceptivos orales o cirugía ortopédica, también parecen tener mayor
riesgo de trombosis venosa que los pacientes similares que no tienen un estado trombofílico
congénito.

LA TORMENTA TROMBÓTICA

Este proceso, al igual que la coagulación intravascular diseminada y el síndrome de


Trousseau, se reconoce principalmente por sus características clínicas más que por los hallazgos de
laboratorio. La trombosis inicial generalmente es provocada por una situación clínica que sirve
como provocación para futuras trombosis. Se admite que estos coágulos de nueva formación en
pacientes con hipercoagulabilidad preexistente continúan promoviendo la formación de trombina.
La fibrinolisis puede estar dificultada por el aumento en los inhibidores del activador del
plasminógeno, proceso referido como “cortocircuito fibrinolítico”. Si no se instala una terapéutica
adecuada, el proceso trombótico se autoperpetua y aparecen nuevas trombosis en sucesivos
territorios.

El cuadro clínico puede ser muy florido, y el paciente, que puede comenzar con una
trombosis aislada de los miembros o visceral, continúa desarrollando nuevas trombosis en otros
territorios: sistema nervioso central, tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa de las venas del
abdomen, síndrome de Budd-Chiari, etc. En algunos pacientes se reconocen oclusiones arteriales
que pueden comprometer las arterias mesentéricas, renales y de los miembros. La evolución puede
ser desfavorable si no se instala un rápido y enérgico tratamiento. En general se requieren grandes
dosis de heparina para alcanzar niveles terapéuticos, en ocasiones a pesar de existir sangrados
activos. La respuesta clínica es buena cuando se alcanzan dichos niveles de anticoagulación.
Una forma particular de tormenta trombótica es el Síndrome catastrófico por anticuerpos
antifosfolípidos. Se trata de una forma fulminante del síndrome caracterizada por deterioro
multiorgánico agudo causado por trombosis diseminada de vasos pequeños y grandes. Los factores
precipitantes incluyen infecciones, procedimientos quirúrgicos, suspensión de tratamiento
anticoagulante, y el uso de drogas tales como los contraceptivos orales. Se puede observar gangrena
e isquemia cutánea, hipertensión maligna, Síndrome de dificultad respiratoria aguda, deterioro del
sistema nervioso central, insuficiencia renal aguda rápidamente progresiva, infarto intestinal y otras
disfunciones orgánicas (Tabla 7). Se presentan altos títulos de anticuerpos IgG anticardiolipina o
anticoagulante lúpico. El cuadro puede simular una púrpura trombocitopénica trombótica, una
coagulación intravascular diseminada o un LES activo. La morbimortalidad asociada con el
síndrome es muy elevada. Los métodos terapéuticos incluyen el empleo de anticoagulantes y
esteroides asociados a plasmaferesis o inmunoglobulina intravenosa. También se han utilizado
agentes fibrinolíticos tales como la estreptoquinasa y la uroquinasa.

Tabla 7.- Criterios preliminares para la clasificación del Síndrome catastrófico


antifosfolipídico (Asherson y col.)

1. Evidencia de compromiso de tres o más órganos, sistemas y/o tejidos


2. Desarrollo de manifestaciones simultáneas o en menos de una semana
3. Confirmación por histopatología de oclusión de los pequeños vasos en al menos un órgano o tejido
4. Confirmación de laboratorio de la presencia de anticuerpos antifosfolipídicos
Síndrome APS definitivo: todos los criterios
Síndrome APS probable: alguno de los siguientes:
a. Los cuatro criterios, excepto que sólo se comprometen dos órganos, sistemas y/ o tejidos
b. Los cuatro criterios, excepto por la ausencia de confirmación de laboratorio, debido a la muerte
temprana del paciente nunca evaluado para la enfermedad antes del episodio catastrófico
c. Criterios 1, 2 y 4
d. Criterios 1, 3 y 4 y desarrollo de un tercer evento entre una semana y un mes luego de la presentación, a
pesar de la anticoagulación

BIBLIOGRAFÍA

Amiral J., Fareed J.: Thromboembolic diseases: biochemical mechanisms and new possibilities of
biological diagnosis. Semin Thromb and Hemost 22, Suppl 1:41-1996

Asherson R., Cervera R., Piette J.: Catastrophic antiphospholipid syndrome: clinical and laboratory
features of 50 patients. Medicine 77:195-1998

Asherson R., Cervera R., de Groot P.: Catastrophic antiphospholipid syndrome: international
consensus statement on classification criteria and treatment guidelines. Lupus 12:530-2003

Ballard J.: Anticoagulant induced thrombosis. JAMA 282:310-1999


Bick R.: Coagulation abnormalities in malignancy: a review. Sem Thromb and Hemost 18:353-1992

Bick R., Strauss J., Frenkel E.: Thrombosis and hemorrhage in oncology patients. Hemat Oncol Clin
North Amer 10:875-1996

Brandt J., Triplett D., Alving B.: Criteria for the diagnosis of lupus anticoagulants: an update.
Thromb Haemost 674:1185-1995

Cervera R., Font J., Gomez Puerta J.: Validation of the preliminary criteria for the classification of
catastrophic antiphospholipid syndrome. Ann Rheum Dis 64:1205-2005

Crowther M., Kelton J.: Congenital thrombophilic states associated with venous thrombosis: a
qualitative overview and proposed classification system. Ann Intern Med 138:128-2003

Erkan D., Lockshin M.: Antiphospholipid syndrome. Curr Opin Rheumatol 18:242-2006

Fareed J., Bick R., Hoppensteadt D.: Molecular markers of hemostatic activation. Clin Appl
Thrombosis Hemostasis 1:87-1995

Fareed J., Hoppensteadt D., Jerke W.: Acquired defects of fibrinolysis associated with thrombosis.
Semin Thromb and Hemostasis 25:366-1999

Fessler B.: Thrombotic syndromes and autoimmune diseases. Rheumatic Dis Clin North Amer
23:461-1997

Greaves M.: Antiphospholipid antibodies and thrombosis. Lancet 353:1348-1999

Guba S., Fonseca V., Fink L.: Hyperhomocysteinemia and thrombosis. Sem Thromb and Hemost
25:291-1999

Kitchens C.: Thrombotic storm: when thrombosis begets thrombosis. Amer J Med 104:381-1998

Khoon Ho W., Hankey G., Quinlan D.: Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with
common thrombophilia: a systematic review. Arch Intern Med 166:729-2006

Levine J., Branch W., Rauch J.: The antiphospholipid syndrome. N Engl J Med 346:752-2002

Lim W., Crowther M., Eikelboom J.: Management of antiphospholipid antibody syndrome. A
systematic review. JAMA 295:1050-2006

Mammen E.: Antithrombin: its physiological importance and role in DIC. Sem Thromb and Hemost
24:19-1998

Mann K., Kalafatis M.: The coagulation explosion. Cerebrovasc Dis 5:93-1995

Meade T., Mellows S., Brozovic M.: Haemostatic function and ischaemic heart disease: principal
results of the Northwick Park Heart Study. Lancet 2:533-1986

Miller G., Wilkes H., Meade T.: Haemostatic changes that constitute the hypercoagulable state.
Lancet 338:1079-1991
Mosesson M.: Dysfibrinogenemia and thrombosis. Sem Thromb and Hemost 25:311-1999

Olds R., Lane D., Mille B.: Antithrombin: the principal inhibitor of thrombin. Semin Thromb and
Hemost 20:353-1994

Nizzi F., Kaplan H.: Protein C and S deficiency. Sem Thromb and Hemost 25:265-1999

Olson S., Bjork I.: Regulation of thrombin activity by antithrombin and heparin. Semin Thromb and
Hemost 20:373-1994

Pizzo S.: The physiologic role of antithrombin III as an anticoagulant. Semin Hematol 31:Suppl 1:4-
1994

Rand J.: Antiphospholipid antibody syndrome: New insights on thrombogenic mechanisms. Am J


Med Sci 316:142-1998

Rick M.: Protein C and Protein S. JAMA 263:701-1990

Rijken D.: Plasminogen activators and plasminogen activator inhibitors: biochemical aspects.
Bailliere’s Clin Haemat 8:291-1995

Rosenberg R., Aird W.: Mechanisms of disease: Vascular-bed-specific hemostasis and


hypercoagulable status. N Engl J Med 340:1555-1999

Shapiro S.: The lupus anticoagulant/antiphospholipid syndrome. Annu Rev Med 47:533-1996

Simioni P.: Who whould be tested for thrombophilia? Curr Opin Hematol 13:337-2006

Thomas D., roberts H.: Hypercoagulability in venous and arterial thrombosis. Ann Intern Med
126:638-1997

Thompson S., Kienast J., Pyke S.: Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or
sudden death in patients with angina pectoris. N Engl J Med 332:635-1995

Trimble M., Bell D., Brien W.: The antiphospholipid syndrome: prevalence among patients with
stroke and transient ischemic attacks. Amer J Med 88:593-1990

Van Cott E., Soderbergt B., Laposata M.: Hypercoagulability test strategies in the protein C and
protein S pathway. Clin Lab Med 22:391-2002

Warkentin T.: Heparin-induced thrombocytopenia: a ten year retrospective. Annu Rev Med 50:129-
1999

Zoller B., Hillarp A., Dahlback B.: Activated protein C resistance: clinical implications. Clin Appl
Thrombosis Hemostasis 3:25-1997