L�pus Eritematoso Sist�mico

Doen�as causadas por imunocomplexos

Complexos imunol�gicos s�o produzidos quando existe uma resposta de anticorpos a um

ant�geno sol�vel. � medida que a resposta imune progride, formam-se complexos
imunes maiores que desencadeiam a ativa��o do complemento. O componente do
complemento ativado ent�o liga os complexo simunes. Grandes complexos s�o
eficientemente limpos pela liga��o ao receptor 1 do complemento (CR1) nos
eritr�citos, que transferem os complexos imunes para o f�gado e o ba�o. L�, eles
s�o removidos da superf�cie das c�lulas vermelhas atrav�s da intera��o com uma
variedade de receptores de complemento e Fc nas c�lulas de Kupffer e outros
fag�citos (fig. 36). Quando o ant�geno � liberado repetidamente, pode haver uma
forma��o sustentada de pequenos complexos imunes que tendem a ser descongelados nos
pequenos vasos sang��neos dos glom�rulos renais e tecido sinovial das articula��es.

As doen�as mais comuns do complexo imunol�gico est�o listadas na Fig. Na

endocardite bacteriana subaguda, as bact�rias residem por um per�odo prolongado nas
v�lvulas do cora��o. Esta infec��o e inflama��o subsequente danificam a v�lvula. Ao
mesmo tempo, a resposta do anticorpo � presen�a prolongada da bact�ria � intensa, e
formam-se complexos imunes de anticorpos IgG e ant�genos bacterianos. Estes
complexos ficam presos nos glom�rulos renais e causam gomerulonefrite. As
imunoglobulinas nos complexos imunes provocam a forma��o de anticorpos anti-IgG IgM
conhecidos como fator reumat�ide (ver Caso 35). De modo semelhante, a hepatite
viral pode se tornar uma infec��o cr�nica que provoca uma forte resposta de
anticorpos IgG, com a conseq�ente forma��o de complexos imunes e fator
reumatoide.Os complexos imunes podem ficar aprisionados nos glom�rulos renais como
nos pequenos vasos sangu�neos da pele, nervos e outros tecidos, onde causam
inflama��o dos vasos sangu�neos (vasculite). Os anticorpos nos complexos imunes
contendo v�rus precipitam no frio (menos de 37 � C) e s�o, portanto, denominados
crioglobulinas.

A doen�a t�pica do complexo imune no l�pus eritematoso sist�mico (LES), que �

caracterizada pela forma��o de anticorpos contra o DNA e outros ant�genos
nucleares. Todos os dias, milh�es de n�cleos s�o extrusados de eritroblastos na
medula �ssea � medida que amadurecem em gl�bulos vermelhos (eritr�citos). Este
evento, entre outros, fornece uma rica fonte de DNA naqueles indiv�duos propensos �
montagem como resposta imune ao DNA e subseq�entemente desenvolvendo o LES.

O caso de Nicole Chawner: Muito sol na praia

Nicole Chawner era uma jovem saud�vel de 16 anos at� este ver�o. alguns dias ap�s a
exposi��o excessiva ao sol na praia, Nicole desenvolveu uma erup��o vermelha nas
bochechas. Ela viu seu m�dico de fam�lia, que reconheceu que a erup��o cut�nea nas
bochechas e na ponte do nariz era t�pica do l�pus eritematoso sist�mico (LES).
(Fig. 36.3).
Ele indicou Nicole para o Hospital Infantil, onde foi perguntada sobre qualquer
outro problema que pudesse ter notado. Nicole disse que, quando acordou de manh�,
seus dedos e joelhos estavam r�gidos, embora tenham melhorado � medida que o dia
progredia. Nicole tamb�m notou algum incha�o sim�trico em seus dedos.
Uma amostra de sangue foi retirada de Nicole para verificar se ela tinha anticorpos
anti-nucleares (ANA). Estes foram positivos, em um t�tulo de 1: 1280 (baixos
t�tulos de ANA s�o encontrados em mais de 10% de pessoas saud�veis). Devido a este
resultado, testes adicionais foram realizados para anticorpos caracteristicamente
encontrados no LES. Tamb�m foi encontrado um t�tulo elevado de anticorpos contra o
DNA de cadeia dupla. Seu n�vel s�rico de C3 foi de 73mg dl-1 (normal 100-200mg dl-
1). Sua contagem de plaquetas era normal em 225.000mol-l-1 e seus testes diretos e
indiretos de Coombs foram negativos, assim como um teste para anticorpos
antifosfol�pideos. Uma amostra de urina tamb�m foi encontrada como normal.
Nicole foi aconselhada a tomar um agente antimal�rico, sulfato de hidroxicloroquina
(Plaquenil), evitar a luz direta do sol e aplicar protetor solar. Ela se saiu bem
por um tempo mas, depois de um m�s, a rigidez matinal em seus dedos e joelhos
piorou. Ela desenvolveu uma febre de 39 � C a cada noite acompanhada de calafrios.
Linfonodos aumentados foram sentidos atr�s das orelhas e atr�s do pesco�o. Ela
tamb�m perdeu 4,6 kg ao longo dos pr�ximos 2 meses.
Quando ela foi ao hospital para um check-up, notou-se que sua erup��o cut�nea havia
desaparecido. Ela tinha incha�o difuso das articula��es proximais nos dedos das
m�os e dos p�s. O sangue foi retirado neste la�o, e o t�tulo de anticorpos anti-DNA
aumentou ainda mais. O n�vel s�rico de C3 caiu para 46mg dl-1. Nicole foi
aconselhada a tomar 10mg de prednisona duas vezes ao dia, bem como 250mg de
antiprote�na antiinflamat�ria n�o-ester�ide naproxeno duas vezes ao dia. Isso
rapidamente controlou seus sintomas e ela permaneceu bem. Na sua pr�xima consulta,
o n�vel s�rico de C3 foi de 120mg dl-1.
O LES � a doen�a t�pica do complexo imunol�gico nos pa�ses desenvolvidos,
envolvendo principalmente mulheres em idade f�rtil. Pacientes com LES geralmente
t�m anticorpos contra m�ltiplos autoant�genos, incluindo DNA de cadeia dupla (50%),
histonas e pequenas ribonucleoprote�nas (30%). Os auto-anticorpos contra as c�lulas
do sangue, como as plaquetas e os gl�bulos vermelhos, s�o respons�veis pelas
citopenias. Um ter�o dos pacientes com LES desenvolve anticorpos contra os
fosfolip�dios. Quando isso ocorre no contexto de eventos tromb�ticos ou perda fetal
recorrente, � diagn�stico de s�ndrome antifosfol�pide. Alguns anticorpos anti-DNA
podem reagir de forma cruzada com o ant�geno do farelo, causando os problemas
neuropsiqui�tricos observados em alguns pacientes com LES. Anticorpos podem se
acumular em pacientes por anos (1-8 anos) antes que os pacientes apresentem
sintomas suficientes para permitir o diagn�stico de LES.
Os imunocomplexos no LES s�o pequenos e tendem a ficarem presos dentro dos tecidos,
principalmente do rim e, em uma menor extens�o, de outros �rg�os. Esses
imunocomplexos consertam (? � fix) o complemento e estimulam danos ao rim,
articula��es e outros �rg�os. Alguns anticorpos anti-DNA s�o carregados
negativamente e ligam-se a membrana basal (nos rins), formando imunocomplexos e
desencadeando a inflama��o.
Enquanto alguns pacientes possuem defici�ncias no complemento em C1q (importante
para a limpeza de imunocomplexos) ou C4 (importante para o estabelecimento da
toler�ncia central) desenvolvem l�pus, a maioria dos pacientes, estudos de
associa��o gen�mica ampla t�m revelado uma predisposi��o gen�tica para o l�pus,
indicada pela presen�a de v�rios SNPs. Fatores ambientais (luz solar, como nesse
caso) contribuem juntamente com horm�nios (mulheres constituem mais de 90% dos
pacientes) e imunorregula��o aberrante. C�lulas B recebendo citocinas e C�lulas T
helpers/auxiliares ajudam na produ��o de autoanticorpos. De outra forma, c�lulas T
n�o podem matar c�lulas pr�prias que est�o infectadas com v�rus e n�o produzem uma
citocina importante, IL-2, o que � necess�rio para a fun��o regulat�ria das c�lulas
T e o desenvolvimento de c�lulas citot�xicas. Em outra m�o, eles produzem
quantidades elevadas da citocina pr�-inflamat�ria IL-17. Interferons tipo 1 (IFN-
alfa e IFN-beta), que s�o importantes para suprimir a replica��o viral, s�o
secretadas em resposta � ativa��o de Toll-Like receptors (TLRs). Imunocomplexos
podem ativar esta resposta no LES. Interferons tipo 1 promovem a ativa��o
autoreativa de c�lulas T e ampliam a mudan�a de classe e produ��o de anticorpos nas
c�lulas B. IRF5 � um fator de transcri��o envolvido na s�ntese de interferon e IRF5
hapl�ides foram os primeiros fatores gen�ticos identificados para a suscetibilidade
do LES. Outras evid�ncias relacionadas entre IFN e LES � que alguns pacientes com o
tratamento com IFN-alfa desenvolvem l�pus. O LES induzido por drogas ocorre
independente de g�nero e tende a acabar uma vez que po IFN-alfa �
retirado/interrompido.
A palavra �l�pus� vem do latim para lobo e esta palavra � aplicada a sintomas
comuns do LES, a asa de borboleta na face. No s�culo XIX (19 kkkkk), a erup��o
cut�nea grave na face foi chamada de l�pus porquem diziam que era semelhante a
mordida de um lobo. Naquele per�odo, n�o era poss�vel diferenciar l�pus eritematoso
do l�pus vulgaris, a erup��o cut�nea causada por tuberculose. Por motivos
desconhecidos, a erup��o cut�nea � lembrada/evocada (evoked) pela exposi��o ao sol
(luz ultravioleta). Tem uma varia��o sazonal para o come�o do LES, o que � maior no
hemisf�rio norte entre mar�o e dezembro, quando a maior quantidade de luz UV
penetra na atmosfera. Antimal�ricos como a hidroxicloroquina parece ajudar no
tratamento do l�pus para problemas de pele.

Perguntas

1. Por que voc� acha que o soro C3 de Nicole foi uma medida de sua primeira visita
ao hospital e ap�s o tratamento?

2. Quais s�o os testes de Coombs diretos e indiretos e o que eles nos disseram
neste caso?

3. Por que Nicole foi orientada para evitar a exposi��o direta � luz do sol?

4. A an�lise repetida da urina de Nicole foi negativa. O que isso significa?

5. Nicole tinha um n�vel de IgG no soro de 2020 mg dL-1. Este n�vel

substancialmente elevado de IgG � comumente encontrado em pacientes com LES. Como
voc� poderia explicar isso? E o que voc� esperaria encontrar se fiz�ssemos uma
bi�psia dos linfonodos inchados de Nicole?

6. O ant�geno nos complexos imunes formados no LES � frequentemente um ant�geno

complexo, como parte de um nucleossomo ou uma part�cula de ribonucleoprote�na, que
cont�m v�rias mol�culas diferentes. Os pacientes frequentemente produzem
autoanticorpos contra cada um desses diferentes comonentes. Qual � a raz�o para a
produ��o desta variedade de autoanticorpos e que tipo de falha na toler�ncia
poderia ser respons�vel pela produ��o de autoanticorpos?