Introducción.

El cáncer gástrico (CG) es uno de los tipos de cáncer mas frecuentes en el mundo (1).
Aunque en los últimos 60 años se ha producido un importante descenso en paises de Europa
occidental y EEUU (2), en otras regiones del mundo permanece relativamente elevada, como
Japòn, China, Chile e Irlanda (3,4). En general, la mayor prevalencia de CG ocurre en los
paises en vías de desarrollo, aunque sigue siendo muy prevalente en algunos paises
desarrollados.
Se han propuesto numerosas clasificaciones del cáncer gástrico, pero han sido las de Lauren
(5) y Ming (6), las de mayor utilidad, ya que presentan una buena correlación clínico-patológica
y pronóstica. Estos autores distinguen dos tipos de CG: el "intestinal-expansivo" y el "difuso-
infiltrativo", que morfológicamente se diferencian por la presencia o no de cohesión celular.
2. Aspectos etiológicos del cáncer gástrico.-
Los estudios realizados en regiones del mundo con alta incidencia de cáncer gástrico han
fracasado en la identificación de factores etiológicos específicos. Sin embargo, se barajan
datos, preferentemente de índole epidemiológica, que sugieren la existencia de ciertos factores
que podrían influir en la patogenia del CG.

Desde el punto de vista medioambiental, los datos epidemiológicos sugieren que la incidencia
de CG varia considerablemente de una región geográfica y de una generación a otra (7).
Estudios realizados en inmigrantes, demuestran que, el riesgo incrementado en este colectivo,
se asocia fuertemente a exposición a factores medioambientales durante la infancia (8-10). Por
ejemplo, tras la migración desde paises de alta incidencia a otros de baja incidencia de CG, se
observa un significativo descenso de la enfermedad, lo que sugiere que la causa se relaciona
con la influencia de ciertos factores ambientales en las primeras décadas de la vida (9). En
concreto, la forma intestinal de CG, es mas propensa a variaciones regionales y temporales en
un medio ambiente relacionado con condiciones de malignidad (7,11). La forma menos
frecuente de CG, el tipo difuso, parece verse menos influenciada, sin embargo, por estos
condicionantes. Los factores dietéticos deben considerarse una pieza importante del entorno
medioambiental. Existe una relación muy estrecha entre los distintos patrones dietéticos y el
desarrollo del CG. Entre otros, se ha señalado que la ingestión a largo plazo de elevadas
concentraciones de nitratos en alimentos secos, ahumados y salados puede estar relacionada
con un mayor riesgo de CG. Por acción de las bacterias, los nitratos se convierten en nitritos
(nitrosaminas/nitrosamidas), que se consideran sustancias con capacidad mutagénica y
carcinogénica.
Por otra parte, es sabido que, el consumo elevado de sal da lugar a la aparición de gastritis,
que se acompaña de un elevado índice de replicación celular, lo que constituye un paso crítico
del proceso de carcinogénesis. Además, la sal también puede intervenir en otros estadios del
proceso, ya que se ha demostrado que aumenta la efectividad de carcinógenos conocidos
como la N-metil-N-nitro-N- nitrosoguanidina (12).
Un aspecto señalado con frecuencia es que la hipoacidez o anacidez, mantenida durante
mucho tiempo, podría favorecer el sobrecrecimiento bacteriano. El ácido desempeña funciones
defensivas inespecíficas en la luz gastroduodenal; sin embargo, en condiciones de hipo o
aclorhidria, de diversa etiología, se produce sobrecrecimiento bacteriano gástrico con
numerosas consecuencias fisiopatológicas. Entre otras, dicha actividad bacteriana puede ser
causante de un desdoblamiento de los compuestos nitrogenados de la dieta y de su conversión
en nitritos y nitrosaminas, potenciales carcinógenos (13,14). Ello podría relacionarse con la
mayor frecuencia de CG asociado a patologías como la pangastritis atrófica y la anemia
perniciosa, así como al aumento de riesgo de CG diferido (15-20 años), observado tras
determinados tipos de cirugía gástrica, que conllevan una situación fisiopatológica como la
descrita. En cualquier caso, parece claro que la atrofia gástrica da lugar a hipoclorhidria, lo que
puede conducir a sobrecrecimiento bacteriano, con generación de compuestos N-nitroso, y a
disminución en la concentración luminal de ácido ascórbico (15).
La asociación de factores genéticos con el CG está escasamente definida, aunque esta
posibilidad ha sido señalada a partir de la observación de familias con una mayor incidencia,
que en familiares de pacientes afectados es dos o tres veces superior. Sin embargo en estas
observaciones es difícil desligar claramente la presencia de posibles factores ambientales,
comunes a todos los miembros de las familias. También se han comunicado casos en gemelos
univitelinos. Por otra parte, se ha señalado que el CG, en especial la forma difusa, es más
frecuente en personas portadoras del grupo sanguíneo A, aunque se desconoce el verdadero
significado de esta asociación. Por otra parte, no se ha detectado ningún grupo específico del
antígeno HLA en los pacientes con esta afección maligna.
De manera que, al nivel actual de conocimientos, el desarrollo de CG aparece mas
claramente ligado a factores ambientales que genéticos.

3. Infección por H. pylori y riesgo de cáncer gástrico.-

3.1 Aspectos epidemiológicos de la relación H. pylori-cáncer gástrico.

En la última década ha quedado patente que la infección por Helicobacter pylori es una de las
mas frecuentes en humanos y la principal causa de gastritis crónica (16,17). Gastritis e
infección por H. pylori presentan un perfil epidemiológico similar, con un incremento de la
prevalencia a lo largo de los años, que se estima, para nuestro medio, en aproximadamente un
60 % en la sexta década de la vida. Además, en los paises desarrollados, también un 60 % de
los sujetos infectados han adquirido la infección antes de los 10 años. Aunque desconocemos
muchos aspectos de la epidemiología de la infección por H. pylori, entre ellos los mecanismos
exactos de transmisión del germen y sus reservorios, se sabe que puede llegar a colonizar la
mucosa gástrica durante décadas, y que su presencia està asociada con la gastritis crónica
superficial de fundus y de antro (17-19) y con otras manifestaciones clínicas de la patología
gastroduodenal, la mas severa de las cuales podría ser la patología tumoral del estómago
(Figura 1).
La prevalencia de la gastritis asociada a la infección por H. pylori está en relación con los
aspectos socioeconómicos de la población (20-22), siendo mas frecuente en poblaciones con
un bajo nivel socioeconómico. Estas situaciones también se asocian con una alta prevalencia
de cáncer gástrico, tanto en paises en desarrollo, como en los núcleos de población
marginados de los paises desarrollados. Los estudios serológicos confirman, así mismo, esta
tendencia: se observa una alta prevalencia de anticuerpos frente al Helicobacter pylori en
zonas donde la incidencia del cáncer gástrico es mas elevada (23).

3.2 La infección por H. pylori como factor "ambiental" de riesgo en el CG.

 Hasta hace pocos años, las investigaciones en relación con la etiopatogenia del CG se
habían centrado, generalmente, en el estudio de los factores ambientales. Sin embargo, desde
la identificación del Helicobacter pylori en procesos inflamatorios crónicos del estómago, se ha
barajado la posibilidad de que tenga un papel importante en la carcinogénesis gástrica (23-27).
Las primeras investigaciones epidemiológicas que examinaron los efectos de la migración
desde Japón (con elevado riesgo de CG) a Hawaii y California (bajo riesgo), pusieron ya de
manifiesto que el riesgo de CG estaba ligado a la influencia de factores ambientales en las
primeras décadas de la vida (9). Se ha señalado posteriormente que, la infección por H. pylori,
presenta una elevada prevalencia en las poblaciones que fueron estudiadas en aquella
investigación (del 30 al 70 % de los adultos). Por demás, en relación con la infección por H.
pylori, todo parece indicar que, el mayor riesgo de CG, en una población concreta, se asocia
con adquisición precoz de la misma y, por tanto, con una elevada prevalencia en la infancia. En
este sentido, teniendo en cuenta que la infección persiste a lo largo de los años y nunca cura
espontáneamente, podría especularse con que un factor "ambiental" importante podría ser,

precisamente, la infección por H.pylori en la infancia (12).

3.3 La gastritis crónica por H. pylori como origen de lesiones precancerosas.

Desde hace tiempo es sabido que, la gastritis crónica superficial (evolutivamente, la primera
alteración histopatológica crónica asociada a la infección por H. pylori), puede evolucionar a
gastritis atrófica, en el contexto de la cual son frecuentes las áreas de metaplasia enteroide, y
que dicha condición representa un aumento del riesgo para la aparición de CG (28,29),
especialmente del tipo intestinal, con predominio en varones (30,31). Además, se ha señalado
que la gastritis crónica superficial (sin atrofia) representa también, por sí misma, un mayor
riesgo de carcinoma; aunque dicho aumento es menor que en las gastritis atróficas (riesgo
relativo de 2,5 frente 9,1, respectivamente) y solo es significativo si se compara con el riesgo en
sujetos con mucosa gástrica normal (con riesgo relativo 1) (32).
La gastritis por H. pylori parece relacionarse con todos los tipos de tumores gástricos
(23,24,30,32,33). Sin embargo, se ha sugerido que el CG de tipo difuso se relaciona
especialmente con la gastritis crónica superficial no atrófica, mientras que el tipo intestinal lo
estaría con la gastritis crónica atrófica, con una mayor presencia de metaplasia enteroide (32).
Teniendo en cuenta que ambos tipos de gastritis suponen estadios consecutivos de un proceso
crónico, dependiente de la infección por H. pylori, la aparición de uno u otro tipo de CG se
relacionaría con factores ambientales que actuando en una u otra fase del proceso. El tipo
difuso del CG es mas común en pacientes jóvenes, en los que descubrir la gastritis en su
primer estadio lo es, probablemente, también. Sin embargo, el tipo intestinal es mas frecuente
en pacientes de mas edad, en los que es mas frecuente la gastritis atrófica (32). Es decir, tras
la iniciación del cáncer (relacionado con factores genéticos o ambientales), la morfogénesis del
mismo en uno u otro tipo histológico, dependería del estadio en que se encuentre el curso
natural de la gastritis, de inflamación superficial a atrofia (Figura 2)(34).

La gastritis
crónica superficial
puede progresar en
el curso de los años
hacia una gastritis
crónica atrófica tipo
B (35), con o sin
fenómenos de
metaplasia
intestinal
asociados, lesiones
que se consideran
precursoras del
cáncer gástrico.
Concretamente el
tipo IIB (también
tipo III), de
metaplasia enteroide incompleta, que desde el punto de vista histoquímico muestra un
predominio de sulfomucinas, se ha relacionado mas directamente con el CG (36). La infección
por H. pylori induce cambios de características premetaplásicas, desde el punto de vista
ultraestructural, con microerosiones, alteración y pérdida de microvilli y abultamientos en la
superficie luminal del glicocálix. En algunos casos se pueden observar elementos de
características morfológicas claramente metaplásicas que presentan restos lisados de bacterias
adheridos a su glicocalix (37). También se ha señalado la aparición de "nidos" de elementos
celulares mucosos en la zona foveolar, con citoplasma homogéneo, abultado y eosinofílico, que
rechaza al núcleo hacia la periferia ("glassy cells"), en casi el 6 % de muestras de biopsia
procedentes de pacientes con gastritis crónica asociada a infección por H. pylori (38), que
previamente han sido descritas en glándulas antrales de pacientes de orígenes diversos:
Japoneses, Suecos y sujetos Hawayanos de origen Japonés (39,40), así como en un caso de
enfermedad de Menetrier (41). Desde el punto de vista inmunohistoquímico las "glassy cells"
son negativas para AA, HID y para diversas lectinas (ConA, SBA, UEA-I, WGA, PNA) (38),
débilmente positivas para PAS (40) y positivas para LF (Limax flavus), indicando
"desenmascaramiento" de radicales siálicos, que en mucosa gástrica indican cambios
metaplásicos (38).
El tipo AB de gastritis crónica, caracterizado por una distribución multifocal, evoluciona de
forma confluente para afectar a toda la mucosa, tanto de antro como de fundus (pangastritis).
Se ha sugerido que la pangastritis atrófica seria una situación histopatológica que podría
evolucionar, a través de la displasía, a carcinoma (42). Dicho tipo se ha relacionado mas
estrechamente con factores ambientales, pero puede igualmente depender de la extensión
proximal de una gastritis crónica asociada a infección por H. pylori, que haya evolucionado
desde las primeras décadas de la vida.
Estas consideraciones podrían resumirse en varios argumentos: en primer lugar, la infección
por H. pylori es la causa de la gastritis crónica en el 100 % de los casos, si se excluyen los
casos relacionados con procesos autoinmunes; en segundo término, la evolución histológica de
la gastritis lleva a la atrofia y la metaplasia intestinal en un alto porcentaje de casos; en tercer
lugar la atrofia y la metaplasia intestinal, y las gastritis en general, se asocian con un
incremento del riesgo de cáncer gástrico, que se estima de 3 a 6 veces superior en pacientes
con panatrofia gástrica, comparados con estómagos sin lesiones atrofícas (29).
Se ha señalado, no obstante, que la progresión hacia la atrofia depende no tanto de la
presencia de la bacteria, como de otros factores concomitantes, ambientales y, quizás,
genéticos (43). En definitiva, esta progresión es probablemente multifactorial, siendo
influenciada por factores genéticos o medioambientales en conjunción con la infección por H.
pylori. Para algunos autores, la infección por H. pylori es la lesión básica de los pacientes con
cáncer gástrico en cerca del 70 al 80 % de los casos; en el 10 al 15 % aparece en un estómago
normal, posiblemente en relación con algún factor genético no definido, y en otro 10 a 15 % con
la presencia de lesiones atróficas limitadas al cuerpo gástrico (gastritis crónica tipo A), que no
coexisten con la infección por H. pylori (34).
3.4 Posibles mecanismos carcinogénicos relacionados con el H. pylori.

M
uy

recientemente la OMS clasificó al H. pylori como carcinógeno de Categoría 1, entre los que se
incluyen aquellos factores con capacidad carcinogénica probada. Han sido propuestos diversos
mecanismos carcinogénicos en relación con la infección por H. pylori, que actuarían sobre la
mucosa gástrica durante el largo periodo de exposición de la misma a la infección.
La bacteria induce la migración de los leucocitos polimorfonucleares (PMN), desde los
capilares a la lámina propia y a la zona glandular de la mucosa, especialmente en las
proximidades de los cuellos glandulares, donde se encuentran las células germinales. Los PMN
son activados por factores citotóxicos del propio H. pylori y por interleukina-8 (IL-8) procedente
de las propias células epiteliales mucosas tras la adhesión bacteriana. El H. pylori también
provoca directamente activación de PMN, probablemente mediante la liberación de N-
formilmetionil-leucil-fenilalanina (44). Los PMN activados liberan proteasas y metabolitos
reactivos del oxígeno, provocando un estallido oxidativo, que podría dañar el ADN e inducir
mutaciones en las células germinales mucosas (12). La alteración del ADN puede dar lugar a la
inactivación de genes supresores de oncogenes. Se ha observado un mayor grado de
proliferación celular en mucosa gástrica de sujetos con gastritis por H. pylori que en el caso de
las lesiones inducidas por AINEs o en sujetos control (45), posiblemente por un aumento en la
producción de factor de crecimiento epidérmico (FCE).
Se ha sugerido que el consumo de vitamina C tiene un efecto protector frente al CG (46),
probablemente contribuyendo a la neutralización de nitritos (47). El consumo frutas y verduras
frescas, ricas en agentes antioxidantes (v.g.: vitaminas C y E), podría contribuir, por tanto, a la
prevención de dicho daño. De las dos formas químicas de la vitamina C, ácido ascórbico y
ácido dehidroascórbico, solo la primera parece disminuir la actividad mutagénica en jugo
gástrico, por reducción de N-nitrosaminas y radicales libres (15). Existe un mecanismo activo
de transporte de vitamina C desde plasma a la luz gástrica, por lo que su concentración es
superior en jugo gástrico. Dicha concentración disminuye en situaciones como la gastritis
crónica y la hipoclorhidria. Recientemente, además, se ha observado la disminución de la
concentración de ácido ascórbico en relación con la infección por H. pylori. Tras los
tratamientos de erradicación se produce un aumento de la concentración total de vitamina C en
jugo gástrico, así como de la relación entre concentración gástrica y plasmática (48).
Posiblemente, la infección por Helicobacter pylori lesione el mecanismo de transporte activo de
vitamina C en la mucosa gástrica, que se restauraría tras un tratamiento de erradicación.
No se ha podido demostrar que el H. pylori produzca agentes carcinógenos lesivos directos
sobre la mucosa gástrica, pero se supone que estarían implicados diversos mecanismos
indirectos, a algunos de los cuales ya nos hemos referido. Para algunos autores esta acción
indirecta se basaría en la producción de amonio, procedente de la gran actividad ureasa del
germen. En animales de experimentación se ha demostrado que, la administración de un
carcinógeno conocido (83 mg/l de N-metil-N-nitro-N-nitrosoguanidina), asociado con amonio
(concentrado al 0,01 % en el agua de los animales), mostró un aumento significativo de la
incidencia de cáncer gástrico, comparado con un grupo de ratas a cuya agua no se había
añadido amonio (49). La concentración de amonio a nivel del jugo gástrico en sujetos
infectados por H. pylori es superior a la de los no infectados (0,015 % frente a menos de 0,005
%) (50).
Además,
estudios
realizados
in vitro
indican
que el
amonio
induce
alteraciones celulares, inhibiendo parte de la actividad mitocondrial de la célula, incluyendo los
mecanismos de respiración intracelular, y, por otra parte, produce citotoxicidad en las células
mucosas gástricas (51), lo que se traduciría en estímulo de la proliferación celular en mucosa
gástrica. En este sentido, se ha demostrado que el amonio, a concentraciones de 0,01 %
produce, en animales de experimentación, una aceleración de la migración epitelial,
especialmente en antro, que desemboca en la atrofia mucosa (52). Los cambios en la
proliferación celular mucosa entrañan, con toda probabilidad, un aumento en el riesgo de CG.
En el mismo sentido, otro aspecto a tener en cuenta es el efecto trófico, sobre la mucosa
gástrica, que puede tener la hipergastrinemia mantenida, asociada a la infección por H. pylori
(53). En cualquier caso, la totalidad de los mecanismos carcinogénicos estaria estrechamente
interrelacionada y, posiblemente, su efectividad seria, además, interdependiente (Figura 3).
Por otra parte, hoy sabemos que no todas las cepas de H. pylori son igualmente patógenas
(Tabla II) y que es la conjunción de factores ambientales con las cualidades geno y fenotípicas
de cada cepa en cuestión, la condición necesaria para el desarrollo de patología: enfermedad
ulcerosa péptica o CG (Figura 4)(54).

3.5
Secuencia fisiopatológica desde gastritis a cáncer gástrico.
Dentro de la historia natural de la infección por H. pylori, la evolución hacia una neoplasia
gástrica es, no obstante, la posibilidad mas remota. El nexo entre el inicio de la infección por H.
pylori y el desarrollo de un CG se considera indirecto y lejano, y, por lo tanto, la definición de
causalidad resulta problemática. Se ha señalado la necesidad de aplicar criterios específicos
para enfermedades de largo periodo de latencia, como las reglas de Hill (55), para definir una
relación de causalidad entre la infección por H. pylori y el CG. Dichas Reglas quizás deban ser
modificadas, en cierto sentido (Tabla III), para poder tener en cuenta una interacción entre
diversos factores, aunque podrían aplicarse directamente a tramos específicos de un proceso
multifactorial y multiestadial (12).
Teniendo en cuenta que el CG se desarrolla solo en una pequeña proporción de casos de
infección por H. pylori y que algunos casos de CG pueden aparecer en pacientes sin infección,
cabria considerar al H. pylori como un factor ni necesario, ni suficiente para la aparición del
cáncer (12). Sin embargo, algunos investigadores han estimado que el riesgo de CG atribuible
a la infección por H. pylori es del 60 % (30,33), lo cual implica que en idéntico porcentaje de
casos se podría haber prevenido la aparición del CG si se hubiera eliminado la infección (12).
En la secuencia fisiopatológica que, en relación con la infección por H. pylori, desembocaria
en la aparición de un CG, existen varios aspectos importantes: en primer lugar, la adquisición
de la infección, generalmente en una edad temprana, con aparición de una gastritis crónica
superficial; en segundo lugar, la transformación atrófica y la aparición de lesiones metaplásicas.
Hay que señalar una posible doble vía de carcinogénesis, a la que ya nos hemos referido: una
por intervención de un carcinógeno en fase de gastritis crónica superficial, y por tanto en edad
temprana de la vida, al parecer especialmente relacionada con el tipo difuso de CG; y otra vía,
resultado de la progresión displásica de un área de metaplasia, en el contexto de una gastritis
atrófica, y de aparición tardía en relación con la edad del sujeto (Figura 2). En cualquier caso, y
este seria el tercer aspecto crítico del proceso, por una u otra razón, existe un aumento del
riesgo de CG. La hipótesis mas aceptada para explicar el desarrollo del CG supone la siguiente
secuencia: tras la aparición de la gastritis por H. pylori siguen los estadios de atrofia,
metaplasia intestinal, displasía y cáncer (56) (TABLA I).
4. Infección por H. pylori y linfoma gástrico.-(Figura 1)
Ocasionalmente, la gastritis crónica muestra como peculiaridad histopatológica la presencia
de un infiltrado linfoplasmocitario especialmente llamativo en la superficie epitelial que se ha
denominado gastritis linfocitaria (57). Se ha descrito en biopsias gástricas de pacientes que,
endoscópicamente, presentaban pequeños nódulos irregulares ("nódulos aftoides"), con patrón
submucoso y erosiones superficiales, que le confieren un aspecto "varioliforme"
(endoscópicamente "gastritis varioliforme") (58). Sin embargo, dicho patrón histológico solo
aparece realmente en aproximadamente el 15 % de las gastritis varioliformes (59), no
habiéndose identificado ningún hallazgo endoscópico predictivo de las lesiones histológicas
(60). Estudiando un grupo de pacientes con gastritis crónica tipo B, negativas para H. pylori, se
observó que algunos de esos casos correspondían a gastritis linfocitarias, pero también
algunas de estas gastritis eran H. pylori-positivas. Por otra parte, se observaban altos títulos de
IgG anti-H. pylori en algunos pacientes con gastritis linfocitaria, en cuyas muestras de biopsia
no se pudo identificar la bacteria. Los casos de gastritis linfocitaria se definen histológicamente
por la presencia de infiltrado linfoplasmocitario, con presencia de folículos ("gastritis folicular") e
incluso nódulos linfoides, en regiones superficiales y foveolares, lo que contrasta con la escasa
presencia de elementos linfoides en la gastritis tipo B. Los estudios inmunohistoquímicos ponen
de manifiesto que se trata casi exclusivamente de linfocitos T (61). Este tipo de gastritis
presenta un patrón histológico que recuerda a la enfermedad celiaca, lo que se interpreta como
una respuesta anormal a la presencia de un antígeno determinado. Por inmunofluorescencia se
ha observado aumento de células positivas para IgE (59). Se ignora la naturaleza del antígeno,
aunque el H. pylori ha sido propuesto como candidato (61), representando la gastritis linfocitaria
una respuesta inmune local a los antígenos bacterianos, aunque interviniendo otros factores,
entre los que pueden contarse la edad de inicio y la duración de la infección, el tipo de cepa
bacteriana y el estado inmune del huésped (60).
En pacientes pediátricos se describe un patrón endoscópico muy característico para la
hiperplasia nodular linfoide asociada a infección por H. pylori, caracterizado por la presencia de
nódulos irregulares en la mucosa gástrica de los niños (62). Algunos pocos de estos pacientes
desarrollan tumores linfoides que no difieren de los del adulto.
Las lesiones linfoepiteliales podrían representar, al menos en algunos casos, el estadio mas
precoz en el desarrollo de un linfoma de bajo grado o tumor linfoide tipo MALT (mucosa-
associated lymphoid tissue). Las lesiones gástricas de estos pacientes muestran la presencia
de linfocitos tipo B infiltrando las glándulas y dando lugar a la destrucción de las células
epiteliales. Se ha sugerido la presencia de un factor antigénico, unido por receptores
específicos en la célula epitelial, que desempeñaría el papel de factor desencadenante en el
proceso tumoral. Se ha sugerido que el H. pylori podría ser dicho factor antigénico, apoyándose
especialmente en la elevada frecuencia (92 %) de asociación de la bacteria con estas lesiones
(63). Por otra parte, se han comunicado excelentes resultados terapéuticos de linfomas tipo
MALT con tratamiento de erradicación (64).

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