Você está na página 1de 24

BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

I. INTRODUCCIÓN

La aplicación de nuevas técnicas de biología molecular ha revolucionado los


conocimientos acerca de los mecanismos subyacentes al desarrollo embrionario,
tanto normal como patológico. No es posible en la actualidad comprender este
proceso sin integrar los aspectos moleculares y morfológicos fundamentales de la
embriología. Este capítulo es una presentación general de las familias de
moléculas más importantes que dirigen el desarrollo embrionario. Debido a que
casi cada semana se descubren nuevas moléculas que participan activamente en
su evolución, el enfoque utilizado en este capítulo ha sido el de introducir ejemplos
relevantes que ilustran los correlatos moleculares o los sistemas de control del
desarrollo, más que el de presentar toda la información existente.

Uno de los avances fundamentales ha sido la demostración del alto grado de


conservación de los genes que dirigen el desarrollo. En estudios de secuenciación
se han observado de forma notable muy pocos cambios en las bases de los
nucleótidos de muchos genes regulados por el desarrollo, que están
representados en especies que van desde los gusanos hasta Drosophila, y desde
esta hasta el ser humano. Antes y después del nacimiento existen genes
específicos que se pueden expresar tanto en situaciones normales como
patológicas. Uno de los aspectos principales en la investigación oncológica
contemporánea es la función de las formas mutantes de genes que son
importantes para el desarrollo (p. ej., los protooncogenes) en la transformación de
células normales en células tumorales.

1
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

II. OBJETIVOS

• Conocer los diferentes factores que intervienen en el normal desarrollo del


embrión.

• Comprender el mecanismo de los factores de transcripción así como de las


moléculas señalizadoras y receptoras

• Conocer el mecanismo de transducción de la señal para comprender los


cambios producidos a nivel embrionario.

III. MARCO TEÓRICO

2
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

A) PROCESOS MOLECULARES FUNDAMENTALES EN EL DESARROLLO

Desde un punto de vista funcional, muchas de las moléculas relevantes que


controlan el desarrollo embrionario se pueden agrupar en un número relativamente
pequeño de categorías. Algunas de ellas permanecen en las células que las
producen y actúan como factores de transcripción. Éstos son proteínas con
dominios que se unen al ADN de las regiones promotoras o potenciadoras de
genes específicos. Además, poseen una región que interacciona con la
polimerasa II del ARN o con otros factores de transcripción, regulando así la
cantidad de ARNm que produce el gen.

Un grupo diferente actúa como moléculas de señalización. Éstas salen de las


células que las producen y ejercen sus efectos sobre otras células, que pueden
estar cerca o a gran distancia de las primeras. Muchas de estas moléculas
pertenecen a grandes familias de proteínas similares, denominadas factores de
crecimiento. Para inducir su efecto, las moléculas señalizadoras se unen como
ligando a moléculas receptoras, que suelen ser proteínas transmembrana que
protruyen a través de la membrana plasmática de las células sobre las que actúan.
Cuando estas moléculas receptoras forman complejos con las moléculas
señalizadoras, inician una cascada de fenómenos en una vía de transducción de
señal, que transmite dicha señal molecular hasta el núcleo de la célula diana. La
señal influye en la naturaleza de los productos génicos elaborados por dicha
célula y a menudo también en su desarrollo futuro. A lo largo del último decenio
se han identificado numerosas moléculas importantes para el desarrollo, así como
sus patrones de expresión durante el mismo. En la actualidad se está dedicando
un gran esfuerzo al conocimiento de las cascadas o redes moleculares que
controlan los procesos de desarrollo.

3
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN

Son factores generales que existen en casi todas las células de un organismo.
Otros son específicos de ciertos tipos celulares o de fases concretas del
desarrollo. Los factores de transcripción específicos suelen ser fundamentales en
la iniciación de los patrones de expresión génica que dan lugar a los cambios
principales en el desarrollo. Normalmente, esta iniciación la llevan a cabo
actuando sobre regiones promotoras o potenciadoras de genes específicos.

Una clase de factores de transcripción es la de la proteína básica hélice-lazo-


hélice, que contiene una corta banda de aminoácidos en la que dos hélices α
están separadas por un lazo aminoacídico. Esta región, junto con otra región
básica adyacente, permite a la proteína reguladora unirse a secuencias
específicas de ADN. Las regiones básicas de estas proteínas se unen al ADN, y la
región hélice-lazo-hélice participa en procesos de homodimerización o
heterodimerización. Esta configuración es frecuente en algunos de los factores de
transcripción que regulan la miogénesis.

4
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Otra familia de factores de transcripción es la constituida por las proteínas con


dedo de zinc. En estas proteínas, las unidades de cistina e histidina situadas de
manera regular están unidas por iones de zinc, haciendo que la cadena
polipeptídica se pliegue en forma de estructuras similares a dedos. Estos “dedos”
se pueden introducir en regiones específicas de la hélice de ADN.

Proteínas con dedo de Zinc

Proteínas homeodominio y la secuencia homeobox

Uno de los tipos fundamentales de factores de transcripción es el representado


por las proteínas homeodominio. Estas proteínas contienen un homeodominio con
un elevado grado de conservación constituido por 60 aminoácidos que es del tipo
hélice-lazo-hélice. Los 180 nucleótidos que codifican el homeodominio se
denominan en conjunto homeosecuencia u homeobox. Las regiones homeobox
fueron descubiertas por primera vez en los genes homeóticos de los complejos
antennapedia y bithorax de Drosophila, de ahí su designación.

5
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Genes Hox

El complejo antennapedia-bithorax de Drosophila consiste en ocho genes que


contienen homeosecuencias y que se localizan en dos grupos de un cromosoma.
El ratón y el ser humano poseen al menos 39 genes homeobox homólogos
(denominados genes Hox en los vertebrados y HOX en los seres humanos), que
se reúnen en cuatro grupos situados en cuatro cromosomas diferentes. Los genes
Hox de los cuatro cromosomas del mamífero se disponen en 13 grupos parálogos.

Los genes Hox de los vertebrados están muy implicados en la segmentación


rostro caudal del cuerpo, y su expresión espaciotemporal tiene lugar según varias
reglas tremendamente regulares. Los genes se activan y se expresan de acuerdo
a una secuencia estricta en dirección 3'-5', y siguiendo sus posiciones en los
cromosomas. En consecuencia, en Drosophila y en los mamíferos, los genes 3' se
expresan antes que los genes 5' y en regiones más rostrales.

6
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Genes que
presentan
homeosecuencia
y su expresión
segmentaria en
el cuerpo.

Las mutaciones en los genes Hox dan lugar a transformaciones morfológicas de


las estructuras segmentarias en las que suele expresarse un gen específico En
general, las mutaciones con pérdida de función causan transformaciones
posteroanteriores (p. ej., las células de un segmento concreto constituyen el
equivalente estructural del segmento anterior próximo), mientras que las
mutaciones con ganancia de función inducen transformaciones estructurales
anteroposteriores.

Efecto de
interferencia
en la función
HlBox sobre
el desarrollo
del Xenopus

7
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Aunque en principio se describió que los genes Hox actuaban sobre el eje
principal del cuerpo, se puede observar su expresión secuencial en órganos o
regiones en desarrollo tan diversas como el intestino, los miembros, las células
sanguíneas y los genitales internos y externos. La expresión de genes Hox
aislados también tiene lugar en localizaciones tan distintas como los folículos
pilosos, las células sanguíneas y los espermatozoides en desarrollo. Parece ser
que, aunque la función principal de los genes Hox consista en el establecimiento
de diversas estructuras a lo largo del eje corporal principal, por separado pueden
actuar más adelante para dirigir la formación de varias estructuras específicas no
axiales.

Genes Pax

La familia génica Pax, compuesta por nueve miembros conocidos, es un grupo


significativo de genes implicados en muchos aspectos del desarrollo de los
mamíferos. Los genes Pax son homólogos de los genes de segmentación pair-rule
de Drosophila. Todas las proteínas Pax contienen un dominio paired de 128
aminoácidos que se une al ADN. Algunos miembros de este grupo incluyen
también homeosecuencias completas o parciales, así como una secuencia
octopeptídica conservada.

8
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Los genes Pax desempeñan varias funciones relevantes en los órganos de los
sentidos y en el sistema nervioso en desarrollo, y fuera del sistema nervioso
participan en procesos de diferenciación celular que implican transiciones epitelio-
mesenquimatosas.

Genes Sox

Los genes Sox constituyen una gran familia cuyos componentes tienen en común
un dominio HMG (grupo de movilidad alta) en la proteína. Este dominio es
infrecuente en un factor de transcripción, debido a que se une a siete nucleótidos
en el surco menor, y no en el mayor, de la hélice de ADN y provoca un cambio
importante en su conformación. Las proteínas Sox fueron descubiertas en 1990,
cuando se demostró que el gen SRY era el factor determinante masculino en la
diferenciación sexual, su denominación (Sox) procede del término inglés Sry HMC
box. Una de las características de las proteínas Sox es que actúan junto con otros
factores de transcripción para modificar la expresión de sus genes diana. Como es
de esperar por su elevado número, las proteínas Sox se expresan en la mayor
parte de las estructuras durante alguna fase de su desarrollo.

9
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

B) MOLÉCULAS SEÑALIZADORAS

Las moléculas señalizadoras, denominadas también citosinas, son factores de


crecimiento glucoproteicos o polipeptídicos que intervienen en la mayor parte de
las interacciones entre los grupos celulares de los embriones. El factor de
crecimiento nervioso, que estimula el crecimiento de las neuronas sensitivas y
simpáticas, fue el primer factor de crecimiento investigado con detalle, cuyos
estudios iniciales empezaron en los años 1950. Muchas de las moléculas
señalizadoras fundamentales en el desarrollo embrionario son miembros de dos
grandes familias que poseen cada una de ellas más de 20 elementos: la familia
del factor de crecimiento transformante-β (TGF- β) y la del factor de crecimiento
fibroblástico (FGF). Otras moléculas polipeptídicas, como el factor de crecimiento
epidérmico y los factores de crecimiento similares a la insulina (IGF) pertenecen a
familias mucho más pequeñas. Algunos miembros de otra familia de moléculas
señalizadoras descubierta más recientemente, la de las proteínas hedgehog,
median en algunas de las interacciones inductivas más potentes descubiertas
hasta el momento.

La familia TGF-β

La superfamilia TGF-β está constituida por un elevado número de moléculas


(hasta 30) que desempeñan una amplia variedad de funciones durante la
embriogénesis y la vida postnatal. Esta familia se denominó así debido a que el
primer miembro en ser descubierto (TGF- β) fue aislado en células transformadas
viralmente. Más tarde se demostró que muchas moléculas señalizadoras con muy
diversas funciones, tanto durante el desarrollo embrionario como durante la vida
postnatal, presentan una gran similitud estructural con esta molécula.

10
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

ALGUNOS MIEMBROS DE LA SUPERFAMILIA TGF- β


MIEMBRO FUNCIONES REPRESENTATIVAS
TGF-β1 a TGF- β5 Inducción mesodérmica
Proliferación de mioblastos
Infiltración de la gelatina cardiaca por células
endoteliales auriculoventriculares

Activina Proliferación de células de la granulosa


Inducción mesodérmica

Inhibina Inhibe la secreción de gonadotropinas por la


hipófisis

Sustancia de inhibición Mülleriana Regresión de los conductos paramesonéfricos

Decapentapléjico Señalización para el desarrollo de los miembros

Vg I Inducción del mesodermo y la línea primitiva.

De BMP-1 a BMP-9 Inducción a la placa neural, diferenciación


esquelética y otras inducciones.

Nodal Formación del mesodermo y de la línea


primitiva.
Factor neurotrófico derivado de la línea de Inducción del crecimiento del esbozo ureteral,
células gliales colonización neural del intestino.

Lefty Determinación de la asimetría corporal.

Se propone como ejemplo representativo de muchos tipos de moléculas


señalizadoras la formación, estructura y modificaciones de TGF- β.

11
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Figura: Pasos para la activación del factor de crecimiento TGF- β. (A) El péptido sintetizado está
constituido por una región C-terminal bioactiva a la que se unen una prorregión larga glucosilada y una
secuencia N-terminal señalizadora. La prorregión es separada de la región bioactiva, y dos regiones
bioactivas segregadas forman un dímero (B) que se mantiene en forma atente al establecer complejos con
prorregiones separadas. A través de un paso de activación (C) el dímero

Es un dímero unido por un puente disulfuro, sintetizado en forma de un par de


precursores inactivos de 390 aminoácidos. El precursor glucosilado está
constituido por una pequeña secuencia N-terminal señalizadora, una prorregión
mucho mayor y una región C-terminal de 112 aminoácidos bioactiva. La prorregión
es escindida enzimáticamente de la región bioactiva por una zona de cuatro
aminoácidos básicos que precede al dominio bioactivo. Tras su secreción por la
célula, la prorregión de la molécula permanece asociada a la región bioactiva,
haciendo que esta molécula se mantenga en estado latente. El dímero bioactivo
sólo adquiere su actividad biológica tras la disociación entre la prorregión y la
región bioactiva.

Familia FGF

Fue descrito por primera vez en 1974 como una sustancia que estimula el
crecimiento de los fibroblastos en cultivo. Desde entonces, el FGF descubierto
originalmente se ha ampliado hasta constituir una familia de más de 10 miembros,
cada uno de ellos con funciones distintivas. Muchos miembros de la familia FGF
desempeñan cometidos importantes en diversas fases del desarrollo embrionario,
así como durante la vida postnatal (tales como la estimulación del crecimiento
capilar).

12
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

FGF SISTEMA EN DESARROLLO


FGF-1 Estimulación de la proliferación de
queratinocitos
Inducción hepática inicial.
FGF-2 Estimulación de la proliferación de
queratinocitos y el mesénquima de los
maxilares.
Inducción al crecimiento piloso.
Cresta ectodérmica apical en el crecimiento de
los miembros.
Inducción hepática temprana y de los túbulos
renales.
FGF-3 Formación del oído interno.
FGF-4 Mantenimiento de la actividad mitótica en el
trofoblasto.
Cresta ectodérmica apical en el crecimiento de
los miembros.
Esbozo del esmalte en los dientes en
desarrollo.
Estimula la proliferación del mesénquima de los
maxilares.
FGF-5 Estimula la formación de la plácoda
ectodérmica.
FGF-8 Organizador ístmico, patrón del mesencéfalo.
Cresta ectodérmica apical en el crecimiento de
los miembros.
Desde la cresta neural anterior, regula el
desarrollo de las vesículas ópticas y del
telencéfalo.
Inducción temprana e los dientes.
Estimula la proliferación del mesénquima de la
cresta neural en la región frontonasal.
Estimula la proliferación del mesénquima de los
maxilares.
Inducción de las papilas filiformes de la lengua.
Inducción hepática temprana.
Crecimiento del tubérculo genital.

13
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

FGF-10 Inducción de los miembros.


Morfogénesis de ramificación en el pulmón en
desarrollo.
Inducción de la próstata.
Crecimiento del tubérculo genital.

Los factores de crecimiento fibroblásticos secretados se asocian de forma


estrecha a la matriz extracelular y tienen que unirse a sulfato de haparán para
activar sus receptores.

Otras moléculas señalizadoras

Se han identificado numerosas familias de moléculas señalizadoras. Una de las


más poderosas en el desarrollo embrionario es la familia Hedgehog. Uno de sus
miembros, sonic hedgehog, resulta fundamental en numerosos aspectos de este
proceso; los miembros de la gran familia Wnt están relacionados con el gen de
polaridad segmentaria Wingles de Drosophila e, igual que la mayoría de las
moléculas que actúan como señal, desempeñan una gran variedad de funciones
en el desarrollo de numerosas estructuras del embrión. En este texto se
mencionan otras muchas moléculas señalizadoras individuales pertenecientes a
diversas familias.

Uno de los avances recientes más relevantes en embriología molecular ha sido


comprobar en qué medida unas moléculas señalizadoras actúan inhibiendo la
acción de otras. Por ejemplo, las moléculas cordina, noggin y gremlin inhiben la
actividad de la proteína morfogénica ósea (BMP) que, a su vez, interviene a
menudo como inhibidora.

Existen también datos obtenidos en varios sistemas en desarrollo de que diversas


moléculas de señal (ej. Sonic hedgehog y ciertos miembros de la FGF) son
reguladores positivos del crecimiento, mientras que otras (ej.,algunos miembros de
la familia BMP) actúan como reguladores negativos del mismo. El desarrollo
normal de algunos órganos requiere el equlibrio entre las actividades de dichos
reguladores positivos y negativos. Tales interacciones se describen más adelante

14
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

en el texto con referencia a sistemas en desarrollo tan diversos como pueden ser
los miembros, el pelo (o las plumas), los dientes y la ramificación de conductos en
los pulmones, riñones y la próstata.

C) MOLÉCULAS RECEPTORAS

Para que las moléculas señalizadoras intercelulares ejerzan su efecto sobre las
células diana, normalmente deben interaccionar con receptores situados en estas
células. La mayor parte de los receptores se encuentra en la superficie celular,
aunque algunos de ellos (sobre todo los de las moléculas liposolubles como
esteroides, retinoides y la hormona tiroidea) son intracelulares.

Los receptores de membrana son normalmente proteínas transmembrana con


regiones extracelular, transmembrana y citoplasma. La región extracelular
contiene un zona de unión para el ligando, que suele ser una hormona, una
citosina o un factor de crecimiento. Cuando el ligando se une a un receptor, da
lugar a un cambio de conformación en la región citoplasmática de la molécula
receptora. Los receptores de membrana son de dos tipos principales:

1. Los que presentan actividad intrínseca de proteincinasa; por ejemplo la familia


de receptores de los FGF, en al que la región citoplasmática posee actividad
tirosincinasa. Los receptores de los factores de crecimiento de la superfamilia
TGF-β también son de este tipo, pero en ellos la región citoplasmática
contiene actividad serín/treonincinasa.

2. Los que utilizan un sistema de segundo mensajero para activar las


proteincinasas citoplasmáticas. Este tipo de receptor también es activado por
su unión a un ligando (p.ej., un neurotransmisor, una hormona peptídica, un
factor de crecimiento), aunque es necesaria una serie de pasos intermedios
para activar las proteincinasas citoplasmáticas.

15
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

SONIC HEDGEHOG: UNA MOLÉCULA MUY ACTIVA EN EL DESARROLLO

La molécula señalizadora Sonic hedgehog (Shh) apareció en el escenario


embriológico de los vertebrados en 1994. Está emparentada con una molecula de
polaridad segmentaria bedgehog. En Drosophila, Shh es miembro de una familia
cada vez mayor de moléculas con denominaciones tan caprichosas como desert
bedgehpg, Indian bedgehog y Tiggy winkle bedgehog. El término bedgehog (erizo)
se acuño debido a que las larvas de Drosophila presentan grupos de protrusiones
espinosas en sus vientres.
Sonic bedgehog es una proteína con una región N-terminal muy conservada y otra
región C-terminal más variable. Tras la síntesis y liberación del propeptido desde
el retículo endoplasmático rugoso, el péptido señalador es fragmentado y tiene
lugar la glucosilación del péptido restante. Todavía en el interior de la célula, el
péptido Shh sufre una autofragmentación por la actividad catalítica de su porción
C-terminal. Durante ésta fragmentación, el segmento N-terminal se une de manera
covalente al colesterol. Después, el péptido N-terminal de 19KDa es secretado por
la célula, aunque permanece unido a la superficie de la misma. Toda la actividad
de señal de Shh reside en el segmento N-terminal. Mediante la actividad de otro
producto génico (disp en Drosophila), el segmento N-terminal de Shh, que todavía
permanece unido al colesterol, es liberada de la célula. El péptido C-terminal no
desempeña ninguna función en los mecanismos de señal.

Zonas del embrión en las que sonic hedgehog actúa como molécula señalizadora
Nódulo primitivo
Notocorda
Placa del suelo (sistema nervioso)
Extremos intestinales
Zona de actividad de polarización (miembros)
Esbozos del pelo y las plumas
Puntas ectodérmicas de las prominencias faciales
Ectodermo apical del segundo arco faríngeo
Puntas de las yemas epiteliales en los esbozos pulmonares
Patrón arquitectónico de la retina
Crecimiento del tubérculo genital

16
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

En la superficie de la célula diana, Shh (que todavía permanece unida al


colesterol) se una a un receptor, Patched (Ptc). El colesterol parece facilitar ésta
unión. Ptc está estrechamente relacionado con otra proteína transmembrana,
smoothened 8 Sm). Ptc suele inhibir la actividad señalizadora de Sm, mientras que
Shh inhibe la actividad inhibidora de Sm, mientras que Shh inhibe la actividad
inhibidora de Ptc, lo que permite que Sm dé lugar a una señal intracelular. A través
de la mediación de algunas otras moléculas, que suelen estar unidas a
microtúbulos, Sm activa en última instancia el factor de transcripción del dedo de
zinc 5 (Gli), que se desplaza hasta el núcleo y se une a puntos específicos del
ADN de la célula diana, modificando así la expresión genética de la misma.

17
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

INHIBICION LATERAL Y EL RECEPTOR NOTCH

El desarrollo normal de muchos tejidos comienza con una población de células


con características equivalentes en el proceso de desarrollo. En algún momento,
una de estas células empieza a diferenciarse en un tipo de célula madura
dominante, como puede ser una neurona, de manera que al hacerlo, transmite a
las células adyacentes una señal que impide que éstas se diferencien en ese
mismo tipo celular. A consecuencia de ello, las células adyacentes son forzadas a
diferenciarse en un segundo tipo celular, por ejemplo, células gliales en el sistema
nervioso central. Éste tipo de señal desde una célula dominante hasta sus vecinas
subordinadas se denomina inhibición lateral.

El mecanismo habitual de inhibición lateral se realiza mediante la via señalizadora


de Notch, de carácter tan básico que se ha preservado casi sin modificaciones en
todo el reino animal. Notch es un receptor de membrana de 300 kDa, que presenta
un gran dominio extracelular y otro intracelular de menor tamaño. El receptor
Notch se activa cuando se unen a él ligandos (Delta o Jagged en los vertebrados)
situados en la superficie de la célula dominante.

18
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

Así se activa una vía que inhibe la diferenciación de las células adyacentes en el
fenotipo dominante.
Una versión abreviada de éste mecanismo es la que se presenta en al siguiente
figura. La unión de Notch a su ligando (p.ej., Delta) estimula una proteasa
intracelular que fragmenta la región intracelular de la molecula de Notch. Ésta
región intracelular liberada de Notch experimenta una translocación hacia el
núcleo y en su trayecto se puede asociar a proteínas reguladoras como Deltex. En
el interior del núcleo, la región intracelular de Notch se combina con varios
factores de transcripción hélice-lazo-hélice, y éste complejo se una al ADN de un
gen denominado Enchancer of Split (potenciador de separación). A su vez, el
producto de éste gen es otro factor de transcripción que regula a otros genes. Por
ejemplo, inhibe ciertos genes del complejo Achaete-Scute, cuya función es la
promoción del desarrollo neural. A través de ésta compleja vía, a las células
subordinadas se les niega la oportunidad de diferenciarse en neuronas, por lo que
siguen una vía de diferenciación secundaria, que hace que se conviertan en
células gliales.
Aunque parece compleja, la explicación anterior es una versión muy abreviada de
esta vía inhibidora y de sus elementos de control.

19
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

A medida que se conocen mejor todos los elementos implicados en dicha vía, se
va pareciendo a un componente de una inmensa red de vías reguladoras, que
interaccionan a través de mecanismos muy complejos para integrar las influencias
ambientales internas y externas que determinan el destino último de la célula.
D) TRANSDUCCION DE LA SEÑAL

La transducción de la señal es el proceso a través del cual la señal proporcionada


por el primer mensajero(es decir, el factor de crecimiento o alguna otra molécula
señalizadora) es traducida a una respuesta celular. La transducción de la señal se
inicia cuando el primer mensajero o ligando se une al receptor y cambia su
conformación. En el caso de los receptores que no poseen actividad proteincinasa
intrínseca, la unión del ligando al receptor estimula una reacción en cadena o
cascada, que da lugar a la producción de un segundo mensajero, que a su vez
activa las proteincinasas citoplasmáticas.

Una cascada típica consiste en una serie de pasos mediante los cuales el receptor
activado, actuando a través de proteínas G (proteínas que se unen a guanosin
trifosfato y a guanosin- difosfato), estimula a una enzima efectora (adenilato
ciclasa) para convertir las moléculas precursoras en segundos mensajeros. (Dos

20
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

segundos mensajeros significativos son el adenosin – monofosfato cíclico y el


ínosin – trifosfato mas diacilglicerol.) A continuación, el segundo mensajero activa
las proteincinasas citoplasmáticas que inducen la fosforilación (añaden grupos de
fosfato) en las proteínas diana, activándolas o inactivándolas. Después de una
serie de pasos adicionales en los que suelen participar otras cinasas u de la
translocación de las moléculas activadas al núcleo, finalmente se produce un
efecto sobre la transcripción del ADN. De esta manera, la cascada de
transducción da lugar a una respuesta celular, que en el desarrollo embrionario
podría ser la transformación del tipo celular durante la diferenciación, o bien la
fabricación de un producto específico por parte de la célula destinataria.

E) ÁCIDO RETINOICO

El papel esencial pero también enigmático de la vitamina A (retinol) y del ácido


retinoico (metabolito del retinol) se conoce desde hace años. Hace medio siglo se
demostró que la deficiencia importante así como el exceso de vitamina A dan lugar
a malformaciones congénitas graves que pueden afectar la cara, los ojos, el
rombencéfalo, los miembros y el sistema urogenital.

La vitamina A entre en el embrión


en forma de retinol, se liga a una
proteína de unión (RBP) y se
adhiere a receptores específicos de
la superficie celular. El retinol se
libera de este complejo y entra en el
citoplasma, donde se une a la
proteína de unión al retinol celular
(CRBP).

21
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

En el citoplasma es convertido primero en retinal todo-trans y después en ácido


retinoico todo-trans (retinoide con actividad biológica más potente). Tanto el CRBP
como la CRABP I (proteína de unión al ácido retinoico celular) controlan la
cantidad de retinoides que alcanza el núcleo. Cuando se libera del CRABP, el
ácido retinoico entre en el núcleo donde se une a un heterodímero constituido por
un miembro de la familia del receptor del ácido reitinoico (RAR) α, β o γ y por otro
miembro de la familia del receptor X retinoide (RXR) α, β o γ. Este complejo de
ácido retinoico más un heterodímero receptor se une a un elemento de respuesta
del ácido retinoico (RARE) en el ADN y actúa como factor de transcripción
controlando el producto génico.

Uno de los objetivos del ácido retinoico mejor difundidos en las fases iniciales del
desarrollo son algunos genes Hox (ej. Hoxb – 1), de manera que la expresión
alterada por una cantidad insuficiente como excesiva puede dar lugar a trastornos
graves en la organización del rombencéfalo y de la cresta neural faríngea. Un
ejemplo de la potencia de este ácido retinoico es su capacidad para inducir la
aparición de pares adicionales de miembros en relación con la regeneración de la
cola en los anfibios. Otro ejemplo es la formación de moscas con alas dobles o
con patas en lugar de antenas en Drosophila.

F) GENES QUE INTERVIENEN EN EL DESARROLLO Y CÁNCER

Cuando los genes que actúan en el desarrollo embrionario normal son mutados
dan lugar a diversos cánceres. Existen dos clases principales de genes implicados
en la formación tumoral, y cada una de ella utiliza un mecanismo diferente para
estimularla.

Los protooncogenes, inducen la formación tumoral a través de alelos dominantes


de ganancia de función que causan una desregulación del crecimiento. Mediante
mecanismos como mutaciones puntuales, la amplificación selectiva o los
reagrupamientos cromosómicos, los protooncogenes pueden convertirse en
oncogenes, que son los efectores reales de la proliferación celular descontrolada.
Los protooncogenes dirigen la formación normal de moléculas tan diversas como

22
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

ciertos factores de crecimiento, receptores de factores de crecimiento, proteínas


señalizadoras de membrana y citoplasmáticas, y factores de transcripción.

Otra clase de genes que intervienen en la formación tumoral son los genes
supresores tumorales, que limitan la frecuencia de divisiones celulares. Los
alelos recesivos con pérdida de función de estos genes no pueden suprimir, lo que
hace que aparezcan divisiones incontroladas en poblaciones celulares definidas.
Un ejemplo de este gen es Patched (receptor transmembrana de la molécula de
señal sonic hedgehog, que suele inhibir la actividad de smoothened). Las
mutaciones de Patched eliminan la inhibición de smoothened, lo que da lugar a
una actividad incontrolada a partir de éste con estimulación del genoma de la
célula afectada. Estas mutaciones de Patched constituyen el fundamento del
tumor maligno más frecuente, el carcinoma basocelular de la piel.

23
BASES MOLECULARES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO 2012

IV. CONCLUSIONES

• Conocimos los diferentes factores que intervienen en el normal desarrollo


del embrión.

• Comprendimos el mecanismo de los factores de transcripción así como de


las moléculas señalizadoras y receptoras

• Comprendimos el mecanismo de transducción de la señal que produce los


cambios a nivel embrionario.

V. BIBLIOGRAFÍA

• Moore, Persaud, Embriología clínica, 8ª edición, Ed. Elsevier Carlson.

• Embriología humana y biología del desarrollo, 3ª edición, Ed. Elsevier

• Sadler, Langman, Embriología médica, 11ª edición, Ed. Panamericana

24

Você também pode gostar