TB MDR XDR Lancet Respiratory 2017.en - Es

La Comisión Medicina Respiratoria The Lancet
La epidemiología, patogénesis, transmisión, diagnóstico y gestión de

multirresistente, ampliamente resistente a los medicamentos, y la
tuberculosis incurable
Keertan Dheda *, Tawanda Gumbo *, Gary Maartens *, Kelly E Dooley *, Ruth McNerney *, Megan Murray *, Jennifer furina *, Edward A Nardell *, Leslie Londres *, Erica Lessem *, Grant
Theron, Paul van Helden, Stefan Niemann, Matthias Merker, David Dowdy, Annelies Van Rie, Gilman KH Siu, Jotam G Pasipanodya, Camilla Rodrigues, Taane G Clark, Frik A Sirgel,
Aliasgar Esmail, Hsien-Ho Lin, Sachin R Atre, H Simon Schaaf, Kwok Chiu Chang , Christoph Lange, Payam Nahid, Zarir F Udwadia, C Robert Horsburgh Jr, Gavin J Churchyard, Dick
Menzies, Anneke C Hesseling, Eric Nuermberger, Helen McIlleron, Kevin P Fennelly, Eric Goemaere, Ernesto Jaramillo, Marcus bajo, Carolina Morán Jara, NESRI Padayatchi, Robin Warren
M*
la incidencia mundial de la tuberculosis ha disminuido marginalmente en la última década, y la tuberculosis sigue siendo fuera de control en varias partes del The Lancet Respir Med 2017
mundo, incluyendo África y Asia. Aunque control de la tuberculosis ha sido eficaz en algunas regiones del mundo, estos logros se ven amenazados por la Publicado En línea
creciente carga de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR) y extremadamente resistente (XDR). tuberculosis XDR ha evolucionado en varios países 23 de de marzo de, 2017
http://dx.doi.org/10.1016/ S2213-2600
tuberculosis es endémica a la tuberculosis mediante programación incurable (tuberculosis totalmente resistente a los medicamentos) incurable-fármaco o. Esto
(17) 30079-6 Ver Línea / Comentario
plantea varios retos similares a los encontrados en la era pre-quimioterapia, incluyendo la incapacidad para curar la tuberculosis, la alta mortalidad, y la
necesidad de métodos alternativos para prevenir la transmisión de enfermedades. Este fenómeno refleja el aumento en todo el mundo en la resistencia
http://dx.doi.org/10.1016/
antimicrobiana y la aparición de otros patógenos resistentes a múltiples fármacos, como la malaria, el VIH, y las bacterias Gram-negativas. MDR y XDR la S2213-2600 (17) 30082-6
tuberculosis se asocian con una alta morbilidad y mortalidad, son una amenaza para los trabajadores de la salud, prohibitivamente costosa de tratar, y por lo * Contribuido igualmente
tanto son un problema grave de salud pública. En esta Comisión, se analizan diversos aspectos de la tuberculosis resistente a los medicamentos. La opinión Infección e Inmunidad Unidad de pulmón,
tradicional de que la resistencia adquirida a los fármacos antituberculosos es accionado por el mal cumplimiento y el fracaso programática ahora está siendo Departamento de Medicina, División de
Neumología y UCT Lung Institute,

cuestionada, y varias líneas de evidencia sugieren que los mecanismos, incluyendo alternativas variabilidad farmacocinética, la inducción de bombas de eflujo
Universidad de Ciudad del Cabo, Groote
que transportan el fármaco fuera de las células, y subóptima la penetración del fármaco en la tuberculosis lesiones-probablemente crucial para la patogénesis de
Schuur Hospital, Ciudad del Cabo, África del
la tuberculosis resistente a fármacos. Estos factores tienen implicaciones para el diseño de nuevas intervenciones, mecanismos de administración de fármacos y Sur ( Prof K Dheda PhD, R McNerney PhD, A
dosis, y la política de salud pública. Se discute la epidemiología y la dinámica de transmisión, incluyendo nuevos conocimientos sobre la biología fundamental Esmail MBBS);
de la transmisión y se revisa la utilidad de las nuevas herramientas de diagnóstico, incluyendo pruebas moleculares y de próxima generación secuenciación de
Centro de Investigación de Enfermedades
todo el genoma, y su potencial de efectividad clínica. prioridades de investigación relevantes se destacan, incluyendo la gestión óptima médica y quirúrgica, el
Infecciosas y Terapéutica Experimental,
papel de la nueva y drogas reutilizados (incluyendo bedaquiline, delamanid, y linezolid), farmacocinéticas y consideraciones farmacodinámicas, las estrategias Instituto de Investigaciones de Baylor, Baylor
preventivas (como profilaxis en MDR y XDR de contactos), paliativo y aspectos de atención al paciente orientado, y las cuestiones médico-legales y éticos. University Medical Center, Dallas, TX, EE.UU.
(Prof T Gumbo MD, JG Pasipanodya PhD); División
de Farmacología Clínica, Departamento de
Medicina, Universidad de Ciudad del Cabo,
Ciudad del Cabo, África del Sur
(Prof G Maartens MMed, Prof H McIlleron PhD); Centro

Introducción resulta de la infección con una cepa resistente a los fármacos, mientras que la de Investigación en Tuberculosis, Johns
Con la notable excepción de África subsahariana, la incidencia de la tuberculosis resistencia que se desarrolla durante la terapia se refiere a la resistencia como Hopkins University School of Medicine,
Baltimore, MD, EE.UU. ( KE Dooley PhD,

ha disminuido en los últimos dos decenios en la mayoría de las regiones del secundaria o adquirida. La amplificación de la resistencia se puede producir
profesor E Nuermberger MD);
mundo. 1,2 Sin embargo, las ganancias en el control de la tuberculosis están cuando la resistencia a fármacos adicionales surge durante el curso del
amenazados por la aparición de resistencias a fármacos antituberculosos. tratamiento, a menudo en asociación con la terapia inadecuada. A nivel
Aproximadamente el 20% de la tuberculosis a nivel mundial aislados se estima mundial, aproximadamente el 5% de los pacientes con tuberculosis se estima Departamento de Salud Global y
Medicina Social
que es resistente a por lo menos un importante fármaco (de primera línea o el que tienen ya sea MDR o XDR tipos, pero la distribución de los casos no es
(PhD Prof M Murray, J furina PhD);
grupo A o B de segunda línea), con resistentes a la isoniazida aproximadamente uniforme; es sustancialmente mayor en algunas regiones, y la incidencia cada y la Escuela TH Chan de Salud Pública ( El
10%. La OMS ha definido la tuberculosis resistente a múltiples fármacos (MDR) vez mayor ha sido reportado en varios países. 1 La alta mortalidad debida a la profesor EA Nardell MD),
como la resistencia a al menos isoniazida y rifampicina, cuando es poco probable mayoría de los pacientes restantes no tratada es una razón clave para esta tasa Departamento de Medicina, Escuela de Medicina
de Harvard, Boston, MA, EE.UU.; Escuela de

que curar la enfermedad y un cambio a un régimen de medicamentos de segunda global estimada aparentemente estable de la tuberculosis resistente a los
Salud Pública y Medicina, Universidad de
línea se recomienda la terapia de primera línea. Del mismo modo, (XDR) medicamentos. De Approxi madamente 30% de los aislados de tuberculosis Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo, África del
tuberculosis resistente a fármacos es MDR tuberculosis que es también resistente MDR son o bien fluoroquinoloneresistant o aminoglucósido-resistente, y Sur ( Prof L Londres MD);
a las fluoroquinolonas y los medicamentos inyectables de segunda línea, aproximadamente el 10% de los aislados de tuberculosis MDR puede ser
Treatment Action Group, Nueva York,
clasificado como tuberculosis XDR, o como que tiene resistencia a los fármacos
Nueva York, EE.UU.
adicionales más allá de tuberculosis XDR (es decir, totalmente resistente a (MPH E Lessem); Centro MRC SA para la
indicando el fármacos). Esta expansión de la resistencia tiene tuberculosis Centro de Investigación / DST /
probable fracaso de la segunda línea estandarizada NRF de Excelencia para la Investigación
Biomédica Tuberculosis, División de Biología

tratamiento de los hombres de Desarrollo Regional. Existen dos modos por los que los
Molecular
pacientes contrato de la tuberculosis resistente a los medicamentos. La resistencia primaria
www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6 1

Biología y Genética Humana, marcó el comienzo de una era de la tuberculosis mediante programación análisis de la situación actual y plan de trabajo para combatir y erradicar la
Universidad de Stellenbosch, incurable, en la que medicamentos eficaces insuficientes permanecen para tuberculosis resistente a los medicamentos como un problema de salud
Tygerberg, África del Sur
construir un régimen curativo. La disponibilidad de medicamentos nuevos, como pública mundial. Una serie de puntos de vista se presenta en la tuberculosis
(G Theron PhD, Prof
bedaquiline y delamanid, 3-5
P van Helden PhD, resistente a los medicamentos con el objetivo de resaltar los problemas y
FA Sirgel PhD, no ha evitado este problema y resistencia tanto a bedaquiline y aportar soluciones prácticas y una hoja de ruta para el progreso. También
Prof RM Warren doctorado); Molecular
delamanid en el mismo paciente ya ha sido reportado. 6 El efecto se presenta una perspectiva patientorientated, incluyendo entrevistas de
y Micobacteriología
sobre los pacientes es profunda, porque resistente a los audio y video con pacientes con tuberculosis farmacorresistente (panel 1).
Experimental
(Prof S Niemann Dr nat RER, M medicamentos la tuberculosis es
Merker Dr rer nat) y División asociada con una morbilidad más alta que la tuberculosis sensible a los
Clinical Infectious Diseases, Centro
fármacos 7 y es responsable de aproximadamente el 20% de la mortalidad
Alemán de Investigación sobre
global de tuberculosis, con tasas de mortalidad estimada en torno al 40% de Epidemiología y factores de riesgo para la tuberculosis MDR y XDR,
Infecciones ( Prof C Lange PhD),
los pacientes con tuberculosis MDR y el 60% para aquellos con tuberculosis y la resistencia más allá de XDR
Centro de Investigación Borstel, Borstel,
Schleswig-Holstein, Alemania; Centro

XDR. 1 epidemiología global de la MDR y XDR la tuberculosis
Alemán de Investigación sobre Infecciones
Proporcionar un tratamiento eficaz de primera línea se esperaba para Históricamente, el conocimiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos
(DZIF), socio del Sitio
prevenir la aparición de la tuberculosis resistente a los medicamentos como se ha visto limitado por la ausencia de datos fiables de muchos de los países con
Borstel, Borstel,
Schleswig-Holstein, Alemania un problema de salud pública. Sin embargo, los datos sugieren que la una alta carga de tuberculosis. las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
(Prof S Niemann); Departamento de transmisión primaria de la MDR y XDR la tuberculosis está dirigiendo la es técnicamente difícil y requiere instalaciones de laboratorio especializadas que
Epidemiología de la Universidad Johns Hopkins
propagación de la resistencia, incluso en los países highburden como China, no están ampliamente disponibles en muchos países la tuberculosis es
Escuela Bloomberg de Salud Pública,
Baltimore, MD, EE.UU.

India y Sudáfrica. La incapacidad para curar a los pacientes infecciosos endémica. En 1994, la OMS y la Unión Internacional contra la Tuberculosis y las
(D Dowdy PhD); Universidad de Carolina plantea cuestiones éticas y médico-legales en cuanto a la libertad de las Enfermedades Respiratorias (UICTER) puso en marcha un programa de
del Norte en Chapel Hill, personas afectadas para trabajar y viajar y cómo prevenir su transmisión. la vigilancia global para estandarizar los métodos y mejorar la calidad de los datos.
Chapel Hill, Carolina del Norte, EE.UU.
tuberculosis resistente a los medicamentos provoca una tensión en los Los datos se recogieron para la susceptibilidad a los fármacos de primera línea
(Prof A Van Rie PhD);
Unidad Internacional de la Salud,

sistemas de salud debido a la naturaleza crónica de la enfermedad, y debido isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. Pirazinamida fue excluido
Epidemiología y Medicina Social, al riesgo de transmisión a los trabajadores de la salud. 7 La tuberculosis debido a las dificultades técnicas y la escasa fiabilidad de los métodos de
Facultad de Medicina, resistente a los medicamentos también pone en peligro control de la prueba. Aumento de la capacidad de laboratorio para las pruebas y los avances
Universidad de Amberes,
tuberculosis a través de su efecto económico, debido al alto costo de la en las actividades de vigilancia ha hecho que sea posible estimar la carga
Amberes, Bélgica
(Prof A Van Rie); Departamento de
gestión de la tuberculosis resistente a los medicamentos no es sostenible en mundial de la tuberculosis MDR y observar las tendencias en el tiempo. A partir
Tecnología e Informática de algunos entornos y un déficit previsto de recursos globales ha sido informado de
la Salud, El Hong Kong por la Alianza Alto a la TB. 1 En los EE.UU., los costos promedio de
Universidad Politécnica,
hospitalización se han estimado en US $ 81 000 para los pacientes con
Hung Hom, Hong Kong,
China ( GKH Siu doctorado);
tuberculosis MDR y $ 285 000 para las personas con tuberculosis XDR. 8 En 2014, 153 países han proporcionado datos sobre la tuberculosis resistente a
Departamento de Microbiología, Sudáfrica, el tratamiento de la TB XDR y la tuberculosis, a pesar de sólo los medicamentos de la OMS. 1 Algunos países han llevado a cabo estudios
Centro de Investigación Médica PD Hinduja
representa menos del 5% de todos los casos de tuberculosis, se estima que nacionales de vigilancia, y otros han presentado datos subnacionales
Hospital Nacional y, Mumbai, India ( C
consumir más de un tercio del total de los recursos del programa de (regionales). Los datos se proporcionan como resistencia en casos nuevos
Rodrigues MD);
Facultad de Enfermedades
tuberculosis. 9 De los EE.UU. $ 6 · 3 mil millones disponibles en 2014 para (<1 mes de tratamiento, la transmisión presunta primaria de una cepa
Infecciosas y Tropicales y Facultad de responder a la epidemia global de tuberculosis, $ 3 · 8 mil millones fue resistente a fármacos) y la resistencia en los casos tratados previamente (>
Epidemiología y Población
utilizado para el diagnóstico y tratamiento de la tuberculosis sensible a los exposición 1 mes a fármacos antituberculosos). La OMS estima que 480 000
Salud, Escuela de Higiene y Medicina
medicamentos, y $ 1 · 8 mil millones (47%) para MDR tuberculosis. 10 La nuevos casos de tuberculosis MDR y 190 000 muertes por tuberculosis MDR
Tropical de Londres, Reino Unido ( El profesor
Clark TG doctorado); tuberculosis y la tuberculosis resistente a los medicamentos ya no son la se produjo en 2014. 1 A nivel mundial, la proporción de MDR tuberculosis era
Instituto de Epidemiología y preocupación de los países individuales, ya que la transmisión soporte de 3 · 3% de los nuevos casos de tuberculosis y 20 · 0% de los casos tratados
Medicina Preventiva, Nacional
migración y los viajes internacionales a través de fronteras internacionales y previamente. El porcentaje es mayor en los países de Europa y Asia
Universidad de Taiwán, Taipei,
en todo el mundo. Centro-Oriental (> 20% de nuevos casos y> 50% en los casos previamente
Taiwán ( HH Lin ScD); Centro de Educación
Clínica Global Health tratados; Figura 1 A-D). Sin embargo, en cuanto a la incidencia de la
(CCGHE), Johns Hopkins tuberculosis MDR en la población general, Sudáfrica también debería ser
University, Baltimore, MD, EE.UU.
considerado un país de alta carga (Figura 1 C). 11 India, China y Rusia tienen
(PhD Atre SR); Centro de Investigación del
el mayor número de casos de tuberculosis MDR estimados con los tres
Colegio Médico, Hospital y, Pimpri, Pune,
India ( SR Atre); países que representan más del 50% de todos los casos de tuberculosis
Desmond Tutu Center TB, Dirigiéndose a la tuberculosis resistente a los medicamentos requiere un MDR en pacientes con enfermedad pulmonar notificados en todo el mundo.
Departamento de Pediatría y
esfuerzo urgente y concertada para controlar la enfermedad y prevenir su A pesar de la carga mundial de la tuberculosis MDR se mantuvo sin cambios
Salud Infantil, Facultad de
transmisión sostenida con la investigación para desarrollar y evaluar nuevas entre 2008 y 2013, el número de casos resistentes a rifampicina detectados
Medicina y Ciencias de la Salud,
Universidad de Stellenbosch, herramientas. En esta Comisión, informe sobre la situación mundial de la aumentó considerablemente en varios países (por ejemplo, China, India,
Ciudad del Cabo, África del Sur tuberculosis resistente a los medicamentos y cómo se produce, seguido por la Pakistán, Nigeria, Sudáfrica, Indonesia, Bangladesh y República
(Prof. SA Schaaf MD, PhD
detección del estado de la técnica y las opciones de tratamiento del paciente; Democrática del Congo)
Profesor AC Hesseling);
discutimos la transmisión y la intervención para reducir la transmisión; y las
La tuberculosis y el pecho de servicio del
Centro de Protección de la Salud, necesidades de investigación son evaluados y priorizados. Por lo tanto,
Departamento de Salud, presentamos a la consideración de una
Hong Kong, China
2 www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

2009-2013. 11 De los dos fármacos asociados con MDR tuberculosis, la resistencia a

Panel 1: El material audiovisual esbozar una perspectiva investigador y entrevistas con los pacientes con MDR y
la isoniazida es más común, estimando un monorresistencia promedio global en
XDR la tuberculosis
2014 de 9 · 5% (IC del 95% 8 · 0-11 · 0; 8 · 1% de nuevos casos y 14 · 0% en
tuberculosis tratados previamente). En cualquier caso, las pruebas de rutina para la • Este video, producido por Meera Senthilingam, da una introducción a la tuberculosis y epidemia de tuberculosis resistente
resistencia a la isoniazida no se realiza como una prueba de primera línea en la
a los medicamentos en Sudáfrica a través de los ojos del autor principal (KD) y un paciente sometido a tratamiento para la
mayoría de los entornos y como resultado más de la tuberculosis con
tuberculosis MDR y las tribulaciones que se enfrenta en el día a la vida cotidiana. El vídeo muestra el ajuste municipio en
isoniazida-monorresistente permanecerá sin ser detectados. Aproximadamente uno
el que la mayoría de los pacientes en Sudáfrica residen a dar una idea de las condiciones ambientales y de vida de las
de cada cinco tuberculosis aislados en todo el mundo son resistentes a al menos
personas más afectadas y con alto riesgo de tuberculosis.
una primera línea principal (rifampicina, isoniazida, pirazinamida, etambutol o) o de
medicamentos de segunda línea (fluoroquinolona o un agente de segunda línea
• Entrevista realizada por Meera Senthilingam con Kirt Ross, un paciente con tuberculosis XDR, cuyo tratamiento ha
inyectable). 11
fallado para curar su condición y que ya no está recibiendo tratamiento con medicamentos para la tuberculosis. Kirt habla
de sus experiencias con el tratamiento, el estigma y la forma en que vive día a día sabiendo que lleva una infección
contagiosa y mortal.
A medida que la incidencia de la tuberculosis multirresistente ha aumentado, las • Video que muestra los efectos de por vida que el tratamiento para la tuberculosis resistente a los medicamentos puede tener en
tasas de curación han disminuido en algunos países; la región de la OMS sureste de
un individuo. A través de su historia, Phumeza Tisile muestra que, aunque la enfermedad es curable, las ramificaciones de la
Asia informó que las tasas de curación se redujo de más del 70% en 2006 a menos
tuberculosis resistente a los medicamentos cambiará para siempre la vida de un paciente. El Proyecto espíritu humano es una
del 50% en 2014. 1
colaboración entre Visual Epidemiología, la Alianza Alto a la tuberculosis, la prueba de TB, y la OMS.
La información sobre la tuberculosis XDR es más escasa, pero los datos
disponibles sugieren que el 9 · 7% de los casos de tuberculosis MDR también
tenía tuberculosis XDR. La proporción de la tuberculosis multirresistente a la Cortesía de Meera Senthilingum (Multimedia productor).
tuberculosis XDR fue más alta en Bielorrusia en 2014 (29%) y Lituania en 2013
(25%). 1
de cepas resistentes a múltiples fármacos. Varios estudios realizados en (KC Chang MBBS); Salud Internacional /
Notablemente, la proporción de casos de tuberculosis MDR que también eran pacientes individuales que han desarrollado resistencia a los medicamentos Enfermedades Infecciosas de la Universidad
de Lübeck, Lübeck, Alemania ( Prof C Lange);

resistentes a cualquier fluoroquinolona fue del 21% en todo el mundo, progresiva con el tiempo han documentado la adquisición inicial de resistencia a
mientras que la resistencia a cualquiera de una fluoroquinolona, un segunda la isoniazida como resultado de una o más mutaciones, seguido por la Departamento de Medicina, Instituto
línea inyectable agente, o ambos, era más de 30%. La carga global de la adquisición de resistencia a la rifampicina o etambutol (o ambos), pirazinamida, y Karolinska, Estocolmo, Suecia ( Prof C
resistencia a los medicamentos en los niños rara vez se ha cuantificado; dos por último, la de segunda línea y tercera línea drogas. 15-17 El orden en que se Lange);
Departamento de Medicina de la Universidad de

estimaciones recientes estudios de modelado de alta calidad generados adquiere la resistencia podría reflejar el número de diferentes mutaciones que
la Escuela de Medicina de Namibia, Windhoek,
plausibles de 31 948 casos (95% CI 25 594 a 38 663) de la tuberculosis MDR conducen a la resistencia a un medicamento específico, 14 los costes de fitness Namibia
pediátrica en 2010 y 24 800 casos (16 100 a 37 400) en 2014. 12,13 relativos asociados con mutaciones específicas (es decir, las mutaciones pueden (Prof C Lange); División de Pulmonar y
Cuidados Críticos, Hospital General de San

conducir a la supervivencia y la reproducción del organismo menos éxito), 18 o
Francisco, Universidad de California, San
cambios fenotípicos siguientes una mutación inicial de resistencia a fármacos
Francisco, CA, EE.UU.
Además la resistencia a los fármacos utilizados para tratar la que podrían facilitar la adquisición de mutaciones adicionales. 19 Cuando la
tuberculosis XDR ha informado en varios países y se ha traducido en el resistencia a uno o más fármacos se adquiere de esta manera, se hace (PhD Prof P Nahid); Departamento pulmonar,
fenómeno de la tuberculosis mediante programación incurable (es decir, referencia a la resistencia como secundario. Hinduja Hospital y Centro de Investigación,
Mumbai, India ( ZF Udwadia MD); Escuelas de

cuando la insuficiencia de medicamentos susceptibles permanecen para
Medicina de Salud Pública, Universidad de
un régimen curativo). 3,4 De particular preocupación es la aparición de cepas Boston, Boston, MA, EE.UU. ( Prof CR
mediante programación incurables en países como China, India y Horsburgh Jr MD);
Sudáfrica que están mal equipados para prevenir la transmisión ulterior. 5 Por el contrario, la resistencia primaria se produce cuando las cepas resistentes se
Instituto Aurum, Johannesburgo,
transmiten a un nuevo huésped de la misma manera como una cepa sensible a los
Sudáfrica
medicamentos. Debido a que las mutaciones que conducen a la resistencia pueden (GJ Churchyard PhD); Escuela de Salud
ser perjudiciales y producir un coste de fitness, muchos observadores plantearon la Pública de la Universidad de
Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica

Determinantes de la resistencia a los medicamentos hipótesis de que las cepas resistentes fueron menos virulenta o menos transmitida
( GJ Churchyard);
El vehículo principal por el cual surge la resistencia a fármacos en fácilmente que las cepas sensibles al fármaco. Sin embargo, trabajos recientes han
Avanzar en el tratamiento y cuidado de la TB
Mycobacterium tuberculosis es a través de mutaciones en los genes que codifican demostrado que las mutaciones adicionales a menudo siguen o coinciden con / VIH, Consejo de Investigación Médica de
dianas de fármacos o habilitación de enzimas. A diferencia de otras bacterias que a mutaciones de resistencia a fármacos, y que estas mutaciones pueden compensar los Sudáfrica, Johannesburgo, Sudáfrica
menudo adquieren resistencia a través de los sistemas de transferencia de genes efectos deletéreos, restaurando su capacidad de crecimiento inicial. 20,21 Aunque algunos
(GJ Churchyard); Instituto de Montreal en el
promiscuos como cambio de plásmido, los cambios en el ADN genómico de M. estudios epidemiológicos han encontrado que las cepas resistentes a los fármacos pecho, McGill University, Montreal, QC,
tuberculosis son menos transmisible que las cepas sensibles al fármaco, otros han demostrado lo Canadá
por lo general el resultado de polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), contrario, 22 y la cuestión del efecto de la resistencia en la transmisión sigue siendo una (Prof D Menzies MD); Pulmonar Clínica
Sección de Medicina, División de

indeles, o, más raramente, grandes deleciones. 14 abierta.
Investigación Intramural, National Heart,
En principio, el efecto del tratamiento farmacológico es disminuir la piscina de Lung, and Blood Institute (NHLBI) de los
bacterias susceptibles, lo que permite la expansión clonal y el enriquecimiento Institutos Nacionales de Salud (NIH),
de bacterias resistentes y la aparición de una cepa capaz de soportar el Bethesda, MD, EE.UU.
tratamiento de drogas. mutaciones secuenciales en los genes adicionales Factores de riesgo

(KP Fennelly MD); MSF Sudáfrica, Ciudad
pueden conducir a la resistencia a dianas de fármacos adicionales y la aparición Varios estudios han investigado anfitrión, bacterianas, ecológicos, o del Cabo, África del Sur
determinantes del sistema de salud de la MDR y (E Goemaere doctorado);

UN segundo
0-2 · 3-5 · 9 9 9 6-11 · 12-17 · 9
≥18 Sin datos subnacionales de 0-199 200-1999

datos única No aplicable 2000-19 999 20
000-49 999 ≥50 000
No hay datos No
aplicable
do re
1 100
01-9 10-99 100-499
≥500 No hay datos
No aplicable
Figura 1: OMS mapas que muestran la carga mundial de la tuberculosis resistente a los fármacos en 2014
(A) El porcentaje de casos nuevos de tuberculosis que son MDR. (B) Número estimado de casos de MDR tuberculosis en pacientes con diagnóstico de tuberculosis pulmonar. (C) Incidencia de MDR tuberculosis y rifampicina-resistencia por cada 100 000 individuos
de la población general. Disponible a partir de www.who.int/tb/data. (D) Número de pacientes con confirmó la tuberculosis XDR que iniciaron el tratamiento en
2014. Las partes (A), (B) y (D) son del Informe de la OMS Global Tuberculosis, 2015 1. MDR = resistentes a múltiples fármacos. XDR = extremadamente resistente.
Escuela de Salud Pública y Medicina la tuberculosis XDR. Sin embargo, la identificación de las causas informan que los pacientes con tuberculosis menores de 65 años fueron 2 · 5 veces
Familiar, Universidad de
iniciales del problema mediante el estudio de las poblaciones humanas más probabilidades de tener MDR que los que son mayores de 65 años. 24 Una
Ciudad del Cabo, Ciudad del Cabo,
es difícil, en parte debido a las múltiples etapas o transiciones posible explicación para esto es que los pacientes de edad avanzada pueden tener
África del Sur ( E Goemaere);
Organización Mundial de la Salud, involucradas tanto en la patogenia de la tuberculosis y en la aparición y la tuberculosis debido a la activación de una infección latente adquirida antes de la
Ginebra, Suiza transmisión de la resistencia. No sólo cada una de las transiciones de aparición de resistencia a los medicamentos. Estos datos son consistentes con los
(E Jaramillo doctorado); Tratamiento
tuberculosis (exposición, hallazgos de los estudios epidemiológicos moleculares que muestran que la edad
Campaña de Acción,
infecciones y enfermedades pro- más joven es un factor de riesgo para la transmisión reciente. 25 Muchos estudios han
Johannesburgo, Sudáfrica
(M Low MA); Socios en Salud, Lima, progresión) tienen su propio conjunto de determinantes específicos, sino que identificado factores de riesgo económico o de comportamiento socio de MDR,
Perú ( C Morán Jara RN); existen distintos factores de riesgo para la resistencia en cada una de estas aunque como era de esperar, estos factores varían a través de la configuración, la
y el Centro para el Programa de
etapas. Un breve repaso de los factores de riesgo no biomédicos para la mayor parte de la porción como indicadores de la falta de acceso a la atención
Investigación del SIDA en el sur
adquisición de la tuberculosis MDR. La exposición previa a fármacos médica de alta calidad. Por ejemplo, las personas nacidas en el extranjero en los
África (CAPRISA), MRC VIH-TB
Patogénesis y Tratamiento antituberculosos se identifica consistentemente como un fuerte factor de riesgo Países Bajos tenían casi el doble de riesgo de MDR medida que las personas nacen
Unidad de Investigación, Durban, para la TB, pero otros factores de riesgo anfitrión puede variar en diferentes localmente. 26 En Shanghai, los migrantes internos de otras regiones de China fueron
Sudáfrica ( N Padayatchi PhD)
entornos geográficos. 23 Pocos estudios han examinado los factores de riesgo para 1 · 4 veces más probabilidades de desarrollar TB que los individuos nacidos en la
Correspondencia a: Prof.
la tuberculosis MDR primaria y las asociaciones que han sido reportados han ciudad. 27 Otros grupos de alto riesgo en algunos lugares del mundo incluyen
Keertan Dheda, División de
sido inconsistentes. Un hallazgo común en varios estudios es que los pacientes prisioneros, que demostraron tener el doble de la incidencia de la TB en
Neumología y UCT Lung Institute,
Universidad de Ciudad del Cabo, con tuberculosis MDR tienden a ser más jóvenes que los que tienen una comparación con la población civil en Samara
El Hospital Groote Schuur, de infección sensible a los fármacos, 24 con un meta-análisis
Ciudad del Cabo 7925, Sudáfrica
keertan.dheda@uct.ac.za

Oblast en Rusia; 28 abusadores de alcohol (odds ratio [OR] 8 · 53 en los epidemias de modelado MDR Para el introducción al vídeo TB ver https: //
pacientes ingresados en hospitales de tuberculosis en San Petersburgo y Los modelos matemáticos proporcionan un medio para explorar la dinámica www. dropbox.com/s/ir6r6iaa2ednc9f/ The
Lancet% 20video% 20-% 20 Zizipho% 20-%

Ivanovo, Rusia); usuarios de drogas intravenosas; y personas sin hogar. de la tuberculosis resistente a los fármacos en diferentes contextos
20Du% 20Noon. mov? dl = 0 para el entrevista
epidemiológicos y de intervención. La aproximación más simple implica la
de audio con Kirt Ross ver https:
Aunque la mayoría de los estudios se centran en las características construcción de un modelo compartimental que describe la aparición de una //www.dropbox. com / s / vk9rahnb7til3wp /
individuales, estos factores de riesgo de acogida no deberían conducir epidemia como una función de la transmisibilidad de un organismo KirtRoss% 20Mixdown% 201. mp3? dl = 0
directamente a la tuberculosis MDR sino que sirven como indicadores de la falta infeccioso, la tasa de contacto de persona a persona, y la duración de la para el Proyecto de vídeo Espíritu Humano ver
https: //www.dropbox. com / s / tmzgninh7inell3

de acceso a una atención de alta calidad. En lugar de identificar los factores de infecciosidad. Más simulaciones elaborados se pueden generar a través de
/ Phumeza% 20Tisile-% 20Hear% 20% No se
riesgo individuales para la resistencia, la investigación reciente se ha centrado modelos individuales o basados en agentes que asignan características
20Evil-HD.mp4? dl = 0
cada vez más en los atributos de las comunidades y los sistemas de salud en específicas a cada individuo en una población. Los primeros trabajos sobre
áreas espacialmente distintas con una alta carga de tuberculosis MDR. Por la tuberculosis MDR modelado sugiere que la aptitud potencial cuesta
ejemplo, un estudio en Moldavia encontró que las comunidades con una mayor concomitante con mutaciones de resistencia causantes podrían ser
proporción de pacientes previamente presos con tuberculosis eran más propensos compensados por la mayor duración de la capacidad de infección de los
a ser puntos de acceso MDR que las comunidades con menos de estos pacientes. 29 pacientes con tuberculosis MDR para los que se retrasó el acceso a una
Del mismo modo, a partir de datos a nivel de condado de China, otro grupo mostró terapia eficaz. 38,39 Estudios más recientes han modelado el efecto potencial de
que factores como los recursos de salud, servicios de salud, la tuberculosis ción mejorar la detección de resistencia a los medicamentos y el acceso a un
de tratar, y la detección de la tuberculosis, pero no el estatus socioeconómico, se tratamiento eficaz, o de reducir la resistencia adquirida mediante la mejora tratamiento
asociaron con resistencia a los medicamentos. 30 de la tuberculosis sensible a los medicamentos. Estos modelos dinámicos
han relacionado los modelos de transmisión de modelos económicos para
predecir el coste-efectividad de las estrategias de intervención específicas. 40,41
Un estudio examinó la incidencia estimada de casos nuevos y de
retratamiento en países con una alta carga de tuberculosis, y concluyó que
Comorbilidades como factores de riesgo para la MDR más del 95% de la tuberculosis MDR se debe a la transmisión primaria de
Dos comorbilidades comunes, VIH y diabetes mellitus, se han cepas resistentes. 42 En concordancia con los resultados descritos
incompatible asociado con fármaco-resistente anteriormente, estos hallazgos sugieren que se necesita un enfoque en la
tuberculosis. Una revisión sistemática 31 detección precoz y un mejor tratamiento de la tuberculosis multirresistente a
encontrado que varios estudios han reportado una alta proporción de casos reducir la incidencia futuro.
resistentes en pacientes con tuberculosis co-infectados con VIH en
entornos de brotes específicos, tales como cárceles y hospitales, pero
pocos estudios han comparado sistemáticamente prevalencia de la
resistencia a múltiples fármacos entre los pacientes infectados por el VIH y
no infectadas después de controlar otros factores. A 2.009 revisión
sistemática que resume 32 estudios elegibles observó una asociación
estadísticamente significativa entre el VIH co-infección y resistencia a Resumen de la epidemiología y los factores de riesgo para la tuberculosis MDR y
múltiples fármacos primario pero no secundario, pero la mayoría de los XDR
estudios incluidos en el análisis no se ajustaron para factores de A pesar de los desafíos técnicos en el laboratorio de pruebas de susceptibilidad de
confusión. 31 la droga y las lagunas en el mapa de datos, los datos de vigilancia supervisado por
la OMS gestas actividades sug que losis tubercu resistente a los medicamentos es
Un estudio en Kazajstán mostró que, aunque los factores de riesgo para el VIH un problema global. la resistencia a la avanzada de primera línea y de segunda
y tuberculosis MDR solapan en gran medida, el VIH no fue un factor de riesgo línea drogas se ha convertido en una amenaza significativa para la salud pública en
para MDR una vez que los factores de riesgo socioeconómicos para ambas varios países, incluidos los países con una alta carga de tuberculosis. Aunque la
enfermedades se habían tenido en cuenta. 32 exposición anterior a tubercu LOSIS drogas sigue siendo un factor determinante
para la tuberculosis MDR, varios factores de riesgo sociales y de comportamiento
Los estudios sobre la diabetes como un factor de riesgo para la han sido identificados, algunos de los cuales se relacionan con la falta de acceso a
tuberculosis MDR han sido igualmente heterogénea. Aunque varios servicios de salud y las redes de apoyo social. Se necesita más vigilancia de la
estudios han informado de una asociación positiva, con RUP que van resistencia a fármacos de segunda línea para permitir la evaluación de XDR y la
desde 1 · 2 a 8 · 5, otros han encontrado ninguna asociación. 33-37 Además, resistencia más allá de XDR, incluyendo formas programación incurables de la
muchos estudios no controlan por índice de masa corporal, que a menudo enfermedad.
es alta en personas con diabetes tipo 2, y puede estar asociado con las
concentraciones de fármaco en suero subterapéuticas que podrían
conducir a la resistencia adquirida. Además, la clasificación de los
pacientes simplemente como que tiene diabetes tipo 2 sin más la Epidemiología molecular y de transmisión dinámica de la
estratificación por el control glucémico, modalidad de tratamiento, o la tuberculosis resistente a los medicamentos en países con
función renal podría dar lugar a la mezcla de pacientes con alta carga
sustancialmente diferentes susceptibilidades a la resistencia a fármacos. Resistente a los medicamentos tuberculosis continúa siendo una amenaza para el control
de la tuberculosis. 43 epidemiología molecular ha sido importante en el avance del
conocimiento de resistente a los medicamentos

ES 6110 restricción de longitud de fragmentos polimorfismo secuenciación de La detección de mutaciones que confieren resistencia por
genes dirigidos Spoligotyping MIRU-VNTR mecanografía Heterorresistencia explica la secuenciación de próxima generación dirigida
discordancia entre el genotipo y

el fenotipo
La próxima generación de secuenciación de todo el genoma
brote de XDR-tuberculosis en la secuenciación del genoma identi transmisión fi es
Targeted secuenciación profunda
Sudáfrica Whole de la tuberculosis resistente a los medicamentos
en Rusia
La identificación de mutaciones
mecanismos epidemiológicos adicionales compensatorias en rpoA y rpoC
que conducen a la tuberculosis resistente
Asociación entre la mutación y la a los medicamentos

XDR-tuberculosis en Portugal
resistencia a los medicamentos
secuenciación del
reinfección exógena con una cepa todo el genoma
genoma completo
MDR-tuberculosis en pacientes los fármacos mediante la secuenciación de
utilizado para di ff
inmunocompetentes rápida detección de mutaciones resistentes a
adquisición erentiate de conducen a la evolución de XDR-tuberculosis
reinfección exógena con una transmisión Cronología de eventos mutacionales que
cepa MDR-tuberculosis en un
paciente comprometido inmuno La transmisión de la Genotípica clasi fi cación de la tuberculosis la tuberculosis totalmente
tuberculosis multirresistente resistente a los medicamentos resistente a los medicamentos en Irán
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
Figura 2: Cronología de los hallazgos epidemiológicos moleculares clave usando herramientas de genotipado di ff Erent
herramientas de genotipos utilizados para cada hallazgo se indican con colores Erent di ff. MDR = resistentes a múltiples fármacos. MIRU-VNTR = inter micobacteriana spersed números repetitivos unidades de variables de repetición en tándem. XDR = ampliamente resistentes
a los medicamentos.
epidemias de tuberculosis (cifra 2). En primer lugar, sobre una base de población, Combinado tipificación de cepas y secuenciación génica dirigida a mejorar
la cepa escribiendo fi identifica relación cepa, identificando así las cadenas de la exactitud de los estudios de transmisión de la tuberculosis resistente a
transmisión (un grupo de aislamientos con genotipos idénticos de acuerdo con IS 6110fármacos. 53 La identificación de mutaciones resistanceconferring forma la
ADN toma de huellas digitales fi, 44 micobacterias base de pruebas de diagnóstico molecular comercialmente disponibles en
entre spersed repetitivo dorsed por la OMS, incluyendo el ensayo Xpert MTB / RIF para la
unidades variable número de repetición en tándem de mecanografía [MIRU-VNTR], 45 o detección simultánea de M. tuberculosis y la resistencia a rifampicina y la
secuenciación de todo el genoma; 46 fi gura 2) y proporcionar una indicación de qué molecular
tan bien las funciones del programa de control de la tuberculosis con respecto al ensayos de sondas de línea
control de la transmisión. 47,48 clustering de alta de cepas de M. tuberculosis resistentes MTBDR más y MTBDR sl para la detección de resistencia a la primera línea y
medicamentos de segunda línea. 60-62
a los fármacos es indicativo de altos niveles de transmisión, lo que podría ser debido
a la ausencia de la detección de casos apropiado y retrasos de diagnóstico asociada El discurso alrededor de tuberculosis resistente a fármacos sigue basándose en dos
(y por tanto retrasos de tratamiento). Por el contrario, el predominio de cepas únicas dogmas epidemiológicos profundamente arraigados. En primer lugar, la resistencia
de tuberculosis resistentes a los medicamentos Refleja la adquisición de resistencia tiene un costo fi aptitud representación cepas resistentes a los fármacos menos
a los fármacos o la reactivación de la tuberculosis resistente a los medicamentos transmisible (en este caso, podemos considerar costo fi aptitud para ser cuando
adquiridos muchos años antes 49 ( panel 2). En segundo lugar, en un nivel del bacilos crecen más lentamente in vitro, sin embargo, si esto es relevante en un caso
paciente, tipificación de cepas proporciona información sobre el mecanismo clínico es discutible). 63,64 En segundo lugar, se cree que la resistencia a ser adquiridos
mediante el cual losis tubercu resistente a los fármacos se desarrolla en un individuo 49,54-56principalmente por los pacientes que fueron previamente expuestas a los fármacos
-es decir, si re sistance de desarrollado en el paciente durante el tratamiento antituberculosos (resistencia secundaria). sesenta y cinco la prevención En consecuencia,
(resistencia adquirida) o si un paciente estaba infectado con una cepa resistente ya desde hace décadas, las políticas de control de la tuberculosis se han dirigido de
de M tuberculosis ( resistencia primaria). 57 En tercer lugar, ya que la resistencia a farmacorresistente
fármacos es causada principalmente por mutaciones particulares en el genoma de M.
tuberculosis tuberculosis a través de la OMS observó directamente
tratamiento, curso corto estrategia (DOTS) y se centró en la detección de la
tuberculosis resistente a los medicamentos en los individuos con una historia de
tratamiento previo para activo tuberculosis (grupo de alto riesgo). sesenta y cinco Las
cepas del complejo, herramientas logía epidemiológica moleculares utilizando gen o la políticas internacionales han ignorado en gran medida los pacientes que
secuenciación del genoma son cada vez más implicados en la identificación de la desarrollan resistencia primaria. Sólo con el advenimiento de molecular
resistencia a fármacos en aislados clínicos. 58,59

herramientas de epidemiología (tabla 1) son ahora capaces de desafiar a estos

Panel 2: definiciones tipificación de la cepa y la interpretación
conceptos.
Racimo
Los aislados recogidos dentro de un período de tiempo definido y la región geográfica con Desafiando el dogma del costo de fitness de mutaciones de
los patrones idénticos en IS 6110 RFLP, spoligotyping o Miru-VNTR, se planteó la hipótesis resistencia a fármacos
de reflejar la transmisión reciente. 45,50 Esta definición de un clúster puede ser flexible para El concepto de la aptitud reducida en las cepas resistentes se deriva de la observación
permitir una variación menor en la SI 6110 patrones de RFLP o Miru-VNTR y eventos de que las cepas resistentes a la isoniazida eran menos virulentos que las cepas
evolutivos. 51,52 En el contexto de la tuberculosis resistente a los medicamentos, el apoyo a la isoniazida-susceptible en el modelo de infección conejillo de indias. 64,79 Este concepto
definición de un grupo con los datos de SNP que confiere resistencia es crucial. 53 de la reducción in-vitro o in-vivo aptitud se ha traducido en la creencia de que los
costes de acondicionamiento físico más lenta la progresión de la infección de la
enfermedad de tuberculosis activa en los seres humanos, reducen la virulencia, y en
última instancia, reducir la transmisión. 80 Sobre la base de esta creencia, los modelos
Cuando se utiliza la secuenciación de todo el genoma, dos aislados diferentes por varios
matemáticos previos sugieren que la transmisión de cepas resistentes a múltiples
SNPs (comúnmente ≤10 SNPs) se planteó la hipótesis para reflejar de transmisión
fármacos no representaría un gran riesgo para el control mundial de la tuberculosis. 81 Este
proporcionadas SNPs que confieren resistencia son idénticos (aunque las mutaciones
dogma ha sido cuestionada por estudios epidemiológicos moleculares que han
adicionales que confieren resistencia pueden estar presentes, reflejando la amplificación de la
demostrado la transmisión de cepas resistentes a los medicamentos en varias
resistencia). 46
regiones del mundo. 47,48,55,82-85 Sin embargo, la transmisibilidad de las cepas resistentes a
los fármacos es variable, 86
Único
Resistente a los medicamentos aislados con es único 6110 patrones de RFLP de
bandas, patrones spoligotype, o tipos MIRU-VNTR, y resistentes a los medicamentos
aislados con es idéntico 6110 patrones de RFLP de bandas, patrones spoligotype, o que se explica por el hecho de que variaciones de la secuencia provocan un
tipos MIRU-VNTR pero diferentes mutaciones que confieren resistencia, reflejan la espectro de defectos de fitness causadas por alteraciones funcionales en clases de
adquisición de resistencia a fármacos (es decir, resistencia secundaria). 49 genes esenciales que controlan funciones tales como ARN o ADN de replicación o
síntesis de proteínas. 87-89
Del mismo modo, los aislados cuya todo el genoma secuencias difieren por más de diez En particular, las mutaciones comunes que resultan en la estreptomicina,
SNPs son interpretados para reflejar la adquisición de resistencia o reactivación de una isoniazida, rifampicina y resistencia identificado en aislados clínicos se han
infección de la tuberculosis resistente a los medicamentos anterior o afluencia de una asociado con baja, o no, in-vitro e in-vivo costo de fitness. 90-92 Estos déficits de
comunidad diferente (migración). fitness se han cuantificado in vitro mediante ensayos de competencia que
miden la tasa de crecimiento bacteriano. 88 Usando estos ensayos, se demostró
que los aislados clínicos de someterse rápidamente mutación para mejorar
RFLP = restricción de longitud de fragmentos polimorfismo. SNP = polimorfismo de un solo nucleótido.
déficits de fitness. 90 estos compensatoria
ventajas desventajas aplicaciones
ES 6110 restricción de longitud de Alto índice discriminatorio Requiere la cultura y ADN de extracción; no puede Identificación de cadenas de transmisión, mecanismo que
fragmentos polimorfismo 44
diferenciar entre las cepas sensibles a fármacos y conduce a la resistencia primaria, y temporales cambios en la
resistentes a los fármacos población cepa
spoligotyping 66 genotipado directa de muestras clínicas; base de datos Índice discriminatoria baja; sufre homoplasy; no Clasificación de las cepas de acuerdo con linajes, la
de referencia global; relativamente barato; requiere puede diferenciar entre las cepas sensibles a reinfección, la migración y la cepa Para el base de datos global SITVIT
menos recursos de laboratorio fármacos y resistentes a los fármacos ver
http://www.pasteurguadeloupe.fr:8081/SITVIT_
Micobacterias entremezcla repetitivo de genotipado directa de muestras clínicas; índice Sufre homoplasy; no puede diferenciar entre las Identificación de cadenas y mecanismos de transmisión en línea para el Miru-VNTRplus base de
repetición en tándem de discriminatorio alta; base de datos de referencia global cepas sensibles a fármacos y resistentes a los que conduce a la resistencia primaria datos global ver http: // www.
número-unidad variable (MIRU-VNTR) 67-69 fármacos SITVIT_ONLINE
pasteur-guadeloupe.fr:8081/
secuenciación de genes dirigidos genotipado directa de muestras clínicas; Información limitada al nucleótido variantes en un La identificación de mutaciones que confieren
(Sanger) 58,70
relativamente barato conjunto seleccionado de genes; no información resistencia a
del tipo de cepa
secuenciación genotipado directa de muestras clínicas Información limitada al nucleótido variantes en un La identificación de mutaciones que confieren
profunda Targeted 71-73
conjunto seleccionado de genes; no información resistencia y heterorresistencia
del tipo de cepa; más caro; requiere una
infraestructura de laboratorio de alto nivel
secuenciación de todo Análisis exhaustivo del genoma del Requiere de cultivo (o el enriquecimiento de la Identificación de las cadenas de transmisión, las
el genoma 74-78
patógeno muestra); más caro; podría ser computacionalmente mutaciones que confieren resistencia, heterorresistencia
exigente o complejo (baja resolución), infecciones mixtas, la muestra de la
heterogeneidad y la evolución mismo paciente
Tabla 1: métodos de genotipificación epidemiológicos moleculares

mutaciones pueden ocurrir en los genes que codifican la misma proteína o en la adquirido. 6,84,95,99 El análisis del clon de Tugela Ferry (una cepa de
misma o una vía o vías metabólicas vinculado, equilibrando así los déficits de América Latina Mediterráneo) que causó la primera informó brote
fitness o incluso el aumento de la aptitud comparativo de los aislados resistentes a de tuberculosis XDR en 2006, 48
los fármacos para superar sus contrapartes sensibles a los medicamentos. 90,91,93 mutaciones
sugiere que el desarrollo de resistencia a los fármacos en KwaZulu-Natal se
compensatorias se han descrito para RPO A o RPO DO, 82,85,90 originó de resistencia a los medicamentos que se inició a finales de 1950,
que isoniazida fue el primer fármaco a la que se adquirió la resistencia, y
ahpC, 93 y 16S ARNr. 94 Altamente transmisibles clones de brotes de MDR con que la tuberculosis MDR surgió en la década de 1980, poco después de la
combinaciones específicas de resistencia de bajo costo y las mutaciones introducción de la rifampicina. 84 Los precursores de cepas XDR surgieron
compensatorias ya han surgido en varias áreas del mundo. 21,82,85 La antes de la pandemia del VIH, sug gesting que trans tuberculosis XDR
transmisibilidad de estas cepas resistentes a los fármacos permanece missible puede desarrollar independientemente del VIH. En particular, la alta
intacta, incluso en presencia de hasta nueve mutaciones prevalencia del VIH en combinación con el control de infecciones
resistanceconferring. 82,84,95 Sin embargo, incluso las cepas con mutaciones inadecuada han contribuido indudablemente a la propagación de la
asociadas con alto costo de la aptitud han surgido y se extendió en tuberculosis XDR en África del Sur. 84
huéspedes inmunocomprometidos. 84,96
Análisis molecular de cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples

Desafiando el dogma que la tuberculosis resistente a los medicamentos que se fármacos en todo el mundo muestra una fuerte asociación entre MDR losis
adquiere predominantemente tubercu y resistencia a etambutol 121122 o pirazinamida. 123124 Esta asociación
La prevalencia de la tuberculosis MDR en todo el mundo 3 · 3% de los nuevos refleja probablemente el tratamiento de primera línea de la tuberculosis MDR
casos versus 20% en los casos tratados previamente ha llevado a la creencia no diagnosticado que resulta en la adquisición de resistencia al etambutol y
generalizada de que la mayoría de los casos de tuberculosis MDR surgen de pirazinamida, 125 seguido de transmisión. El uso continuado de estos dos
adquisición de resistencia durante el tratamiento en lugar de la transmisión de fármacos, junto con la resistencia a la etionamida no se detecta, se debilitó
cepas resistentes. El uso de herramientas de epidemiología molecular, diversos el régimen de tratamiento MDR culminando en la selección de cepas de
mecanismos para el desarrollo de tuberculosis farmacorresistente se han descrito: tuberculosis XDR. 126127 Los clones de cepas genéticamente distintas ahora han
1) infección primaria con una cepa farmacorresistente; 57 2) re-infección con una cepa evolucionado hasta convertirse en los dominantes que circulan cepas de
resistente a los medicamentos durante el tratamiento de la tuberculosis sensible a tuberculosis XDR preXDR y en regiones geográficas definidas, como se
los medicamentos; 54 observa en el este de Europa, 82,85,104
3) re-infección con una cepa resistente a los fármacos después del tratamiento
exitoso para la tuberculosis sensible a los medicamentos; 54-56,97 4) infección mixta Portugal, 67 Sudáfrica, 48,95 y América del Sur. 99
con una cepa susceptible y resistente con desenmascaramiento de la cepa
resistente durante el tratamiento para losis tubercu sensible a los medicamentos; 54 y implicaciones clínicas de los resultados de la epidemiología
5) la adquisición de la resistencia durante la terapia. 98 Un importante resultado de molecular
los estudios de genotipado a gran escala fue que, en varias configuraciones prácticas clínicas y de salud pública para el tratamiento de la tuberculosis
highincidence, se subestimó la contribución de transmisión para alimentar la multirresistente han sido lentos para cambiar, lo que refleja en parte la
epidemia de resistencia a los medicamentos. 49,82,99-101 inversión en todo el mundo insuficiente en el diagnóstico de tuberculosis MDR
y tratar ción. Por ejemplo, las pruebas de sensibilidad a los medicamentos
(DST) sigue centrándose en pacientes previamente tratados, sesenta y cinco y el horario
En la mayoría de las regiones del mundo, la tuberculosis resistente a los fármacos de verano universal o el horario de verano más allá de la rifampicina se hace
es ahora predominantemente causada por la transmisión en lugar de la adquisición de raramente. Pirazinamida, isoniazida (dosis alta), y etambutol todavía están
resistencia, con un estimado de 95 · 9% de MDR tuberculosis en nuevos casos de Recomen dado como complemento agentes en MDR regímenes de
tuberculosis y 61 · 3% en los casos previamente tratados siendo debido a la tratamiento de la tuberculosis, incluso en ausencia de la sensibilidad que
transmisión . 42 refleja el bajo número de agentes activos disponibles documentado. 68 En
Incluso la epidemiología de la tuberculosis XDR definida como la resistencia a la consecuencia, muchos pacientes con tuberculosis MDR no son tratados
isoniazida, rifampicina, una fluoroquinolona, y un agente es inyectable ahora adecuadamente para MDR tuberculosis o son tratados con regímenes
mejor entendida como que refleja endémicas en lugar de epidemias, 48,95,102,103 y la ineficaces, lo que permite la amplificación de la resistencia y de transmisión
migración de la población se reconoce como un vehículo para la propagación continua. En 2014, se detectó e informó sólo una cuarta parte de todos los
más allá de la región de origen de la cepa. De hecho, los estudios nuevos casos de tuberculosis MDR. 43 Además, puesto que los perfiles DST
epidemiológicos moleculares han documentado la propagación de cepas completo y terapia individualizada rara vez se realiza, cepas con resistencia de
resistentes a los medicamentos dentro de los países, entre los países, e incluso a segunda línea a menudo seguir transmitiendo. En consecuencia, las cepas
través continentes CON (figura 3). resistentes a los fármacos pueden circular y persistir durante décadas, como
se ha mostrado en la Argentina, 99
La contribución de la epidemiología molecular a la historia de la
tuberculosis resistente a los medicamentos
El análisis filogenético de las secuencias de ADN ha permitido el estudio de la Sudáfrica, 84 Europa del Este, 82103 y Portugal. 67
cronología en la que la resistencia a fármacos es Sin embargo, nuestro conocimiento de la extensión global de tales

UN
segundo
Figura 3: Entre países y dentro de cada país propagación de la tuberculosis resistente a los medicamentos de acuerdo con la M. tuberculosis genotipo
(A) difusión mundial de cepas resistentes a los medicamentos de M. tuberculosis. Rojo = cepa Beijing. 103,104,105-112 Verde = LAM9 cepa. 113 azul claro = cepa Haarlem1. 114 Púrpura = T1 cepa. 115
azul oscuro = cepas sin tipo. 116-118 ( B) En curso propagación intra-país de cepas de tuberculosis resistente a fármacos en África del Sur. Rojo = atípicos cepas Beijing. Verde = LAM4 cepa. 53119 difusión
intra-país también ha sido reportado en Portugal 67 y España. 120
cepas
resistente a los medicamentos de tuberculosis se limita a La reciente recomendación de un régimen de tuberculosis MDR más
países en los que se ha hecho la cultura y la tipificación de la cepa corto-curso en pacientes con rifampicinresistant o tuberculosis MDR no
molecular. tratados previamente con fármacos de segunda línea y en los que se ha
La observación de que la mayor parte de la tuberculosis resistente a los fármacos es el excluido resistencia a las fluoroquinolonas y segunda línea de los
resultado de la transmisión, sin embargo, plantea esperanza, porque la reducción de la medicamentos inyectables o se considera muy poco probable, podría
transmisión a través de tratamiento de la tuberculosis temprana y eficaz MDR debe mejorar sustancialmente el cumplimiento del tratamiento y por lo tanto
detener la transmisión y por lo tanto controlar epidemias de tuberculosis MDR. 42,69,128 De reducir la transmisión de pacientes que de otra manera no se adhieran al
hecho, algunos escenarios, desde Estonia 129130 hacia New York 131 -tener descensos más régimen estándar de la tuberculosis 24 meses tóxicos MDR. 68 Para las
pronunciados se ve en la incidencia de la tuberculosis resistente a los medicamentos que personas diagnosticadas con tuberculosis XDR-pre
en tuberculosis como un todo después de la adopción de las intervenciones para controlar
la transmisión de la tuberculosis resistente a fármacos. Por lo general, estas medidas (resistencia a cualquiera un
incluyen el horario de verano universales, 132 tratamiento individualizado, 133 el acceso a la fluoroquinolona o inyectables de segunda línea drogas) y la tuberculosis
atención de la tuberculosis, 134 y sostenidos esfuerzos para mejorar la finalización del XDR, la disponibilidad de nuevos fármacos, incluyendo bedaquiline y
tratamiento, que sólo se consigue de dos tercios de los casos, incluso en el buen delamanid, promete mejores resultados del tratamiento en aquellos pacientes
funcionamiento de los programas. 135 que previamente tenían tasas muy bajas de éxito del tratamiento, lo que
podría interrumpir la propagación de cepas resistentes a los medicamentos. 43

Sin embargo, en ausencia de la administración cuidadosa 136 la eficacia de que confiere resistencia a la tensión y la clasificación, y por expertos en la
estos fármacos podría perderse rápidamente 6 ciencia de la implementación de traducir de manera óptima todo el genoma
potenciando así el ciclo de la misión trans. resultados de la secuenciación en políticas y prácticas.
El futuro de la epidemiología molecular de la tuberculosis resistente a los
fármacos: la secuenciación de todo el genoma epidemiología molecular de próxima generación

El advenimiento y la accesibilidad de todo el genoma La tubería de diagnóstico ha sido objeto recientemente de innovación sin
secuenciación podría revolucionar el campo de la epidemiología molecular precedentes, con el desarrollo de varias pruebas moleculares nuevos
ya que este método proporciona la resolución final para la clasificación de para el diagnóstico de la tuberculosis y resistente a los fármacos o la
tensión, y de ese modo ha cuestionado la exactitud de los métodos de tuberculosis MDR. 150 La OMS ha respaldado Xpert MTB / RIF 60 y la MTBDR más,
genotipificación que se han utilizado anteriormente. 137138 Como con otros
métodos de tipificación, la transmisión de M. tuberculosis cepas se mide por MTBDR sl, y Nipro ensayos de sondas de línea. 61,62 Nuevas pruebas como la Xpert
la relación de resultados de la secuenciación de todo el genoma de cada Ultra (Cepheid) o secuenciación de todo el genoma objetivo están en las etapas
cepa. Informes recientes han sugerido que las cepas que difieren en avanzadas de desarrollo. Se utiliza en el cuidado rutinario, estas pruebas
menos de 10 variaciones de nucleótido único reflejan transmisión 46,74,137,139,140 ( Figura
moleculares no sólo proporcionan un diagnóstico en un paciente individual, pero
4). Descifrar la dinámica de transmisión de la tuberculosis es crucial para la también podrían potencialmente ser modificados para proporcionar
optimización de las medidas de control locales y globales y la detección información-mutación específica y datos filogenéticos (por ejemplo, Xpert Ultra
temprana de MDR y XDR brotes. 142-144 detectará IS 6110 elementos de transposición) en un nivel de población que
podrían ser utilizados para el control de vigilancia de la resistencia de drogas, la
detección de epidemias, y localización de los contactos. La utilidad potencial de
secuenciación de todo el genoma también proporciona un sistema robusto estas pruebas (y la evidencia para apoyar su uso) para las intervenciones de
para la diferenciación de los aislados clínicos en grandes linajes y sublinajes salud pública por desgracia sigue siendo bastante inexplorado. existen
utilizando un marco nomenclatura precisa, 75 allanando el camino para la ejemplos de posibles aplicaciones de los datos epidemiológicos moleculares a
investigación de las características patobiológicas lineagespecific. partir de pruebas de diagnóstico. Un estudio preliminar de Sudáfrica 151 encontró
que el Xpert MTB / RIF información de la sonda, que difería sustancialmente
secuenciación de todo el genoma también permite la caracterización por región geográfica, podría ser utilizado para la vigilancia nacional casi en
simultánea de prácticamente todos los marcadores de resistencia en un aislado tiempo real usando el software conectado, como GXalert (conectividad de
dado. 145146 Sin embargo, antes de que la información de secuenciación código abierto de datos para el GeneXpert). 152 Al documentar la frecuencia cada
wholegenome puede ser utilizado en la práctica clínica habitual, varias vez mayor de una mutación específica, estos datos podrían ser utilizados para
cuestiones importantes deben ser resueltas. secuenciación de todo el genoma identificar la aparición de losis o puntos de acceso de la tuberculosis MDR
se complica por la necesidad de cultivo antes de la extracción de ADN, 147 tubercu resistente a los fármacos. 69
conocimiento incompleto de todas las mutaciones que confieren resistencia, 59,148

y la necesidad de una tubería validado para predecir con precisión la
resistencia. 149 Una plataforma de datos relacional secuenciación tuberculosis
Para el ReSeqTB ver (ReSeqTB) está siendo Orientación de estos puntos de acceso podría ser muy eficaz para controlar resistente a
https://platform.reseqtb.org
desarrollado en una colaboración entre la Fundación para el diagnóstico los medicamentos tuberculosis. 128 Sin embargo,
innovadoras y Critical Path a la tuberculosis de los tratamientos farmacológicos como se describe por el servicio cepa tipificación rutinaria en el Reino Unido, el
para catalogar datos genotípicas y fenotípicas y para proporcionar una tubería efecto de los datos epidemiológicos moleculares en el cuidado del paciente y la
validado para el análisis de secuenciación de todo el genoma. Sin embargo, en respuesta de salud pública no podría ser útil si esos datos no son reportados y
ausencia de una comprensión completa de la asociación entre el genotipo y el actuar en consecuencia rápidamente. 153 Para lograr esto, las principales barreras
fenotipo, la secuenciación de todo el genoma o secuenciación dirigida técnicas y sistemas deben ser superadas, incluido el fortalecimiento de los sistemas
permanecerán un ensayo de regla en la presencia de resistencia. Otros de tecnología de la información para facilitar la captura oportuna, la exportación, y el
desafíos serán la necesidad de procesar rápidamente los datos de análisis potencialmente automatizado de datos complejos, como en los sistemas
secuenciación de todo el genoma y para comunicarse en un plazo de tiempo basados en la Web; 148 la vinculación de los datos moleculares a los datos
clínicamente y mediante programación relevante. Este será un reto, epidemiológicos clave (por ejemplo, geográfica
especialmente en países con alta carga en los cuales la secuenciación de todo
el genoma más probable es que sólo se producirá en los laboratorios de ubicación); la mejora de locales científico
referencia centralizados. Por último, tendrá que ser presentado de una manera capacidad; y la disponibilidad para los tomadores de decisiones con la suficiente
clara, fácil de interpretar para los clínicos y gestores de programas que no autonomía y recursos para actuar en respuesta a dichos datos.
están familiarizados con la tecnología de secuenciación de datos. La aplicación

de todo el genoma de la información de secuenciación para la atención clínica y Resumen de la dinámica de la epidemiología y de transmisión moleculares
control de la tuberculosis por lo tanto beneficiarse de la investigación por los
microbiólogos para establecer las mutaciones secuenciación de todo el genoma y nuevos métodos de diagnóstico molecular
prometen revolucionar nuestra comprensión de la epidemiología de las M.
tuberculosis. Los avances en estas tecnologías han planteado la posibilidad de
que molecular

epidemiología podría integrarse en la atención de rutina. Sin embargo,

numerosos retos que aún permanecen con respecto a la utilidad de estos
métodos para el análisis directo de muestras clínicas y si tales métodos se
UN
pueden implementar en entornos de bajos recursos en los que la carga de ES 6110 RFLP espoligotipo Llave
la enfermedad de la tuberculosis es más alta. secuenciación de todo el 102401
genoma es computacionalmente intensa, retrasando su aplicación en 3929/10
6631/04
tiempo real para el diagnóstico y las intervenciones programáticas rápidos.
10118/05
Además, las herramientas de análisis tienen algunas limitaciones: la
11114/03
definición de un grupo de transmisión sigue siendo mal definido; repetir las
1608/04
regiones del genoma se excluyeron de los análisis; deleciones genómicas 164/04
se pierden; y la sensibilidad para la detección de infecciones 2387/04
heterorresistencia y mixtos es baja. La resolución de estos problemas, 2651/10
3176/05
3501/05
3543/05
junto con la investigación clínica y la aplicación más
4155/03
básica, nos permitirá hacer frente a las lagunas de conocimiento con
5829/05
respecto a la transmisión, fisiopatología, y la asociación entre las 629/09
mutaciones, resistencia microbiológica, y el impacto clínico. 6577/07
6755/05
6821 / 03
7679/03
El aumento de la tuberculosis resistente a los medicamentos
7684/04
nociones históricas sobre cómo surge la resistencia a los medicamentos
8073/03
En el pasado, la causa inmediata de resistencia a los fármacos adquirida se ha
8370/04
atribuido a la mala adherencia. 154155 Por lo tanto, la resistencia a fármacos 8506/04
adquirida se trató con el uso de un enfoque programático, específicamente la 8779/06
estrategia DOTS, para mejorar la adherencia. La idea de DOTS surgió de la 9956/03
transición de la atención basada en los sanatorios para la atención ambulatoria, 9952/07
sobre la base de los estudios En India 156 y Hong Kong 157 a finales de 1950 y la
segundo
década de 1960, los principales resultados de los cuales fueron para pacientes
ambulatorios para lograr los mismos índices de cumplimiento del tratamiento
6631-04
como se ha logrado en pacientes hospitalizados, para alcanzar el mismo éxito 3176-05
del tratamiento. 156-158 Para lograr este cumplimiento, la supervisión de la terapia

1
ambulatoria, no sólo en estos países, sino también en los países occidentales, y
que era necesario el desarrollo de regímenes de terapia intermitente. El modelo
63
Styblo, 159 que incluyó una estricta supervisión y la búsqueda activa de casos, la 3543-05 4155-03
ampliación de tratamiento ambulatorio supervisado en contextos internacionales

del programa de tuberculosis, con proyectos de prueba en el este de África. 159160 Estos 4 1
primeros esfuerzos han evolucionado hasta el punto en el que supervisó el 164-04
tratamiento es ahora universalmente defendido y es un pilar de la política DOTS 6557-07

2387-04 1
de la OMS. El programa DOTS consta de cinco elementos: compromiso político 1 2651-10
120 6755-05
de los gobiernos, la mejora de los servicios de laboratorio, un suministro 6821-03 7679-03
2 1608-1604
continuo de medicamentos de alta calidad, 10118-05
7684-04
3501-05 3
5829-05
1 1
2 629-09
8506-04
9952-07 11114-03
8779-06
8073-03
1
60
8370-04
Figura 4: ES 6110 huella de ADN de 26 aislados de brotes
El análisis genotípico de 26 aislamientos de brotes. (A) es 6110 huella de ADN y
patrones spoligotype y el análisis del genoma (B) (modificado de Kohl y colegas 141). ES 6110 ADN
1024-1001
RFLP y patrones spoligotyping son idénticos (agrupado), lo que sugiere la transmisión. análisis de la
secuencia de todo el genoma identificó
un total de 264 polimorfismos de un solo nucleótido entre los diferentes aislados 4
lo que permitió una mayor diferenciación de las cepas del brote en el árbol de expansión
mínima. Se identificaron cuatro cepas atípicas con más de 50 polimorfismos de un solo nucleótido. Colores
3929-10
representan cepas de pacientes con enlaces caso de código epidemiológica directa es de color púrpura.
RFLP = fragmento de restricción
polimorfismo de la longitud.

un sistema de información para documentar el progreso (y fracaso) de los porque permanecen presentes en el cuerpo después de la eliminación de otros
tratamientos para los pacientes individuales y para el programa, y la observación fármacos. Esto es esencialmente una versión de la hipótesis del desajuste
directa para asegurar que los pacientes se tragan todas sus píldoras. El farmacocinético. El cuarto escenario implica mecanismos bacteriopausal
fortalecimiento de los programas DOTS fue acreditado con la detención de los diferenciales en los que un fármaco tal como rifampicina, cuyo efecto
brotes de tuberculosis MDR en muchas regiones en los EE.UU., especialmente en post-antibiótico es más corto que de un fármaco de compañía tales como
la ciudad de Nueva York, el área de Dallas-Fort Worth, y Baltimore. 161-164 Aparición isoniazida, selecciona mutantes resistentes a la isoniazida durante el rebrote. 169
de resistencia a los medicamentos adquiridos con el tiempo llegó a ser sinónimo
de mala adherencia y altas tasas de resistencia a los medicamentos adquiridos se
considera que es un indicador de mal funcionamiento de los programas DOTS. Las lecciones aprendidas a partir del estudio de otras bacterias, como Staphylococcus
Por lo tanto, un alto número de pacientes morosos de la terapia ahora se aureus y bacilos Gram-negativos, y simples principios evolutivos no deberían
considera un indicador de pobres resultados del tratamiento en sí mismo, tan malo haber sido ignorados. En el entorno clínico, la adherencia deficiente no es el
como fracaso de la terapia. resistencia a los medicamentos adquiridos sigue principal impulsor de la resistencia a los fármacos adquirida en muchas otras
siendo un problema importante en muchos lugares, incluso en los programas en bacterias. De hecho, las concentraciones de antibióticos subóptimas conducen
los que los pacientes a lograr altas tasas de adherencia. 4165166 De hecho, la a la resistencia a fármacos adquirida como resultado de la presión evolutiva
documentación histórica cuidadosa ha demostrado que el problema de la M. simple, y algunos fondos hypermutable genéticos bacterianos podrían
tuberculosis resistencia a los fármacos adquirida surgió tan pronto como la terapia predisponer a algunas cepas a una mayor propensión para la resistencia a
de drogas se convirtió primero disponible, y ha seguido siendo un problema desde fármacos adquirida. Las dosis y programas de dosificación que conducen a
la década de 1950 hasta la actualidad. 165 concentraciones subóptimas y un fondo genético bacteriano que facilita la
resistencia a los medicamentos adquiridos no se puede superar simplemente
por la mejora de la adherencia. Afortunadamente, en los últimos años, un
mejor entendimiento de que es apoyado por estudios en bacteriología y la
farmacología estándar ha surgido para explicar M. tuberculosis
Se han propuesto varios mecanismos de cómo el cumplimiento deficiente
podría conducir a la resistencia a los medicamentos adquiridos. En 1970, Hugo
David realizó pruebas de fluctuación para identificar M. tuberculosis las tasas de
mutación, y las tasas de mutación identificados promedio (como la mutación adquirido resistencia a los medicamentos. 171-173 El examen de los mecanismos de resistencia
por bacteria por generación) de 2 · 56 × 10 - ⁸ para isoniazida, 2 · 56 × 10 - ⁷ para más allá de las mutaciones del gen también ha comenzado. Sin embargo,
etambutol, y 2 · 25 × 10 - ¹⁰ de rifampicina. 167 La probabilidad de la resistencia a Este enfoque farmacológico no excluye el papel de los
los fármacos adquirida a dos o más fármacos es el producto de estas tasas de programas contra la tuberculosis; más bien se hace hincapié en que la
mutación, por lo que la probabilidad de resistencia a los fármacos adquirida política para abrogar la resistencia a los medicamentos adquiridos que los
para estos tres fármacos en combinación sería ~ 1 · 0 × 10 - ²⁵. En vista de esta programas de implementación debe continuar siendo revisada para
baja probabilidad predicha, se pensaba que la resistencia a los medicamentos ajustarse a los últimos conocimientos científicos, lo que reforzaría la
adquiridos única manera de ser posible con la monoterapia fue inadvertida eficacia de estos programas.
debido a la prescripción inadecuada, suministro irregular de medicamentos, o
que es más importante, la mala adherencia del paciente. 168 Se propusieron
cuatro escenarios o mecanismos para este monoterapia inadvertida. 169 En El papel de la adhesión de aparición de resistencia a los medicamentos
primer lugar, dada la alta carga bacilar en que probablemente pre-existían adquiridos: modelos preclínicos y basada en la evidencia enfoques clínicos
mutantes, y que cada antibiótico en la combinación sólo funciona en

subpoblaciones metabólicas específicas de las bacterias (por ejemplo, Una explicación de cómo la falta de adherencia provoca resistencia a los fármacos
isoniazida es el único fármaco eficaz contra las bacterias de crecimiento adquirida se desajuste farmacocinético. Durante los períodos de no adherencia,
rápido, por lo que la monoterapia es efectivamente siendo dado), los mutantes los medicamentos con vidas medias más cortas desaparecen de manera que M.
isoniazidresistant serían seleccionados si los pacientes tomaron el tratamiento tuberculosis bacilos están expuestos a la monoterapia con el fármaco que tiene la
de combinación durante 2 días y luego se detuvo. El segundo mecanismo se vida media más larga para los períodos de su crecimiento, lo que conduce a la
presenten en el efecto de esterilización, dado que la pirazinamida sería el resistencia a la droga. Este concepto también se aplica a los medicamentos contra
único fármaco eficaz para semidormant M. tuberculosis en condiciones ácidas, y el VIH tales como efavirenz con una vida media de 58 h, y stavidune y lamivudina
rifampicina para no replicante bacterias persistentes en condiciones de hipoxia; con vidas medias de 5-12 h. Si la carga viral se 10²⁰ viriones en el cuerpo con una
modelos matemáticos predijeron que el mal cumplimiento podrían provocar tasa de mutación de 4 × 10 - ³ a 2 × 10 - ⁵ por base por célula y un tiempo de
resistencia a los medicamentos adquiridos en esta situación. 170 El tercer duplicación de 10 h, el virus estarían expuestos a efivarenz monoterapia para un
mecanismo implica el nuevo crecimiento durante concentraciones período de 2 semanas (es decir,> 30 tiempos de duplicación). 174 En el régimen
subinhibitorias de fármacos, especialmente para fármacos (tales como antituberculoso estándar, rifampicina e isoniacida ambos tienen una corta vida
isoniazida) que tienen un alto margen terapéutico y una larga vida media, media de 2-3 h y pirazinamida tiene una vida media de 10 h, mientras M.
tuberculosis
tiene un tiempo de duplicación de 14-96 h y las tasas de mutación (2 · 56 × 10 - ⁸

para isoniazida, 2 · 56 × 10 - ⁷ para etambutol, y 2 · 25 × 10 - ¹⁰ de rifampicina)
identificado por David, 167 con un

la carga bacteriana total de 10⁸ en una cavidad. 175-178 Los antibióticos son ya no podría ser demasiado peligroso en pacientes (por ejemplo, la generación
está presente porque aclaramiento se produce antes de una sola M. deliberada de droga adquirida re del sistance). 183 Diferentes grados de adhesión,
tuberculosis ha replicado, y desde luego por el segundo y tercer repeticiones. de 0% a 100% de las dosis perdidas, y diferentes patrones de adherencia
Este tiempo hace que la probabilidad de generación de mutantes, o incluso (ON-OFF; on-off-on-off, dosis perdidas al azar) fueron usados, y tamaño de la
amplificar los preexistentes, población de las subpoblaciones resistentes fue capturado a través de repetitivo
menos probable, sobre todo para no toma de muestras con el tratamiento de hasta 56 días. No se observó aparición
replicantes persistors y bacilos semi latente, descritas acertadamente de MDR tuberculosis (excepto resistencia a isoniacida transitoria que
como “grasa y perezosa” por Garton y colegas 179 eventualmente desapareció) en cualquier sistema en un conjunto de seis
debido a su contenido en lípidos y los tiempos de duplicación lentas, que pueden experimentos repetidos, incluyendo aquellos con una población resistente
tardar semanas. 180 La hipótesis de falta de coincidencia farmacocinético para la preexistente de menos de 1%. Hallazgos similares se observaron en el modelo de
resistencia a fármacos adquirida se ensayó directamente para la isoniazida y la ratón, en la que no tuberculosis MDR surgió con la no adhesión. 184 Así, los
rifampicina en el modelo de fibra hueca de la tuberculosis, sobre la base de M. modelos por lo menos en dos laboratorios pre-clínicos, no parecían dosis que
tuberculosis faltan para dirigir a cualquiera de MDR M. tuberculosis
tiempos de 24 h y 240 h duplicar. 181182 Este modelo preclínico fue elegido debido
a la facilidad con la que adquiere resistencia a los medicamentos surge en el
modelo. resistencia a los fármacos adquirida no surgió con regímenes que no o la amplificación de la resistencia a fármacos adquirida. En el pasado, el papel de
coinciden, incluso cuando el inóculo se inoculó con 0 · 5% rifampicinresistant y la falta de adherencia en la resistencia a los medicamentos adquiridos se ha
resistentes a la isoniazida cepas isogénicas; más bien, destrucción microbiana establecido en la práctica clínica por consenso sobre la base de estudios
en realidad era mejor con los regímenes más deliberadamente no coincidentes retrospectivos de baja calidad. 155164185 Estos fueron el único tipo de estudios
en comparación con el régimen más perfectamente emparejado, apoyando un disponibles y por lo tanto representan la mejor evidencia disponible en el
papel para la dosificación secuencial. 182 El éxito de la dosificación secuencial es momento. Desde entonces, al menos cinco ensayos controlados aleatorios y cinco
probablemente debido a la reducción antagonismo isoniacida-rifampicina en la estudios prospectivos observacionales, en el que los pacientes fueron asignados
mayoría de los regímenes de mal emparejados. Por lo tanto, al menos en el al tratamiento autoadministrado o terapia supervisado (es decir, DOTS), han sido
laboratorio, fármaco desajuste cinética no era probable que participen en la reportados. 186-188
emergencia de XDR y la tuberculosis MDR.

Recientes metaanálisis de estos estudios prospectivos, en los que se evaluó la
calidad y los estudios se clasificaron utilizando criterios estándar medicina
basada en evidencias, examinaron los resultados de fracaso de la terapia y
El modelo de fibra hueca también se utilizó para probar directamente la hipótesis adquieren resistencia a los medicamentos. Estos meta-análisis se resumen en
de no conformidad para la resistencia a fármacos adquirida y para la amplificación la tabla 2. 186-188 Los tres meta-análisis fueron concordantes en mostrar que la
de pre-existente (0 · 5%) rifampicina y resistencia a la isoniazida. 181 Este modelo- terapia supervisada fue eficaz en la reducción de la no adhesión y la mejora de
experimental que tiene una capacidad de predicción del 94% para los eventos la finalización del tratamiento. El meta-análisis también mostró que no hay
terapéuticos clínicos en pacientes con tuberculosis, sobre la base de las pruebas beneficios se asociaron con DOTS comparación con el tratamiento
reunidas para la aprobación reglamentaria por la Food and Drug Administration de autoadministrado cuando fracaso microbiológico y la recaída se examinaron
Estados Unidos (FDA) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) -permite como puntos finales clínicos. 186-189 Pasipanodya y sus colegas 187 mostró que
mentos a EXPERI hacer que
Diseño del estudio Cantidad de temas y lugar de estudios Las hipótesis examinadas conclusiones
Volmink y Garner (1997, 188 actualizado

diez ECA 3985 pacientes de Tanzania, Nepal, Taiwán, Efectos de la DOT en la curación de la tuberculosis, DOT no mejoró de curación global (RR 1 · CI 02, 95% 0 · 86-1 · 21). Hubo un posible efecto
en 2007 189) Pakistán, Tailandia, EE.UU., y Sudáfrica la finalización del tratamiento de la tuberculosis, la pequeño con DOT basado en el hogar en comparación con clínica DOT (RR 1 · 10, 95% CI 1
adherencia y la eficacia del tratamiento de la · 02-1 · 18)
tuberculosis latente y la adhesión
Pasipanodya y Diez ECA y En comparación DOT frente SAT en el fracaso del DOT no fue significativamente mejor que la SAT en la prevención de fracaso microbiológico, la
Gumbo (2013) 187 Estudios prospectivos 8774Taiwán, Pakistán,
pacientes Tailandia,
de Tanzania, EE.UU., y
Nepal, tratamiento de la tuberculosis, la recaída, y ADR recaída, o ADR; la diferencia de riesgo combinado fue 0 · 0 (IC del 95%, -0 · 01 a 0 · 01)
Sudáfrica fueron asignados a DOT y 3708 cuando DOT (n = 415) se comparó con SAT (n = 532) para ADR
pacientes de los mismos países se asignaron

a SAT
Karumbi y Garner 11 ECA, incluyendo nueve 5662 pacientes de Tanzania, Nepal, Taiwán, Efectos de diferentes formas e intensidad del DOT en Proporción de pacientes cuya enfermedad se curó todavía era baja y osciló entre 41% y
(2015) 186 ECA de pacientes Pakistán, Tailandia, Australia, EE.UU. y la cura de la tuberculosis, la finalización del 69%; DOT no mejoró proporción global curado (RR 1 · 08, CI 95% 0 · 91-1 · 27); no hubo
individuales y dos ECA de Sudáfrica tratamiento de la tuberculosis, la adherencia y la diferencia significativa en proporción cuya enfermedad se curó fue visto entre diferentes
racimo eficacia del tratamiento de la tuberculosis latente y la formas de DOT (instalaciones basadas vs basada en la comunidad) o de la persona que
adhesión supervisa (trabajador de la salud, la familia, o de la comunidad)
DOT = directamente observó terapia. SAT = terapia autoadministrado. ADR = adquirido resistencia a los medicamentos. ECA = ensayo controlado aleatorizado. RR = riesgo relativo.
Tabla 2: enfoque de la medicina basada en la evidencia para evaluar el efecto de DOT frente SAT en los resultados del tratamiento de la tuberculosis, incluyendo ADR

variabilidad farmacocinética fue crucial en la aparición de la tuberculosis MDR.

resistencia a los fármacos adquirida desarrolló en siete de 415 (1 · 69%) pacientes asignados
al azar a la terapia supervisada (es decir, puntos) frente a cinco de los 532 (0 · Este escenario también ha surgido como una causa próxima importante y
94%) que fueron asignados aleatoriamente al tratamiento autoadministrado, con común de resistencia a los fármacos adquirida en pacientes adultos con
una diferencia de riesgo de 0 · 00 (IC del 95% -0 · 01 · 0 a 01). 187 La incidencia de la tuberculosis. Los estudios de fibra hueca en tándem con simulaciones de
resistencia a los medicamentos adquiridos era el mismo si la terapia supervisada ensayos clínicos en silico predijo que, dados los patrones de metabolismo de
se le dio en su casa, en un centro de salud, por un miembro de la familia, o por un xenobióticos en el Cabo Occidental de Sudáfrica, una proporción de pacientes
proveedor de atención de salud de la comunidad. 186 Ninguno de estos análisis en realidad estaría en monoterapia a pesar de haber dado el régimen de
identificó solo efecto estudio o sesgo. A pesar de esta aparente ausencia de un múltiples fármacos completa y ser parte de un DOTS programa. 191 Esto es
efecto, el programa DOTS es útil porque es un ejemplo de compromiso político de debido a la diferencia de la rápida eliminación de algunas drogas en el
los gobiernos y asegura el suministro continuo de medicamentos de buena régimen, lo que lleva a la monoterapia prolongada con el fármaco que no se
calidad, lo que afecta directamente la variabilidad farmacocinética. Igualmente metaboliza rápidamente o extensivamente a través de decenas a cientos de
importantes son buenos servicios de laboratorio, que afectan a la exactitud de las rondas de replicación bacteriana. El estudio in silico 181 predicho que 0 · 68% de
pruebas de sensibilidad y la medición de las concentraciones inhibitorias mínimas los pacientes desarrollaría adquirido resistencia a los medicamentos y la
(MICs), que son cruciales en la definición de MDR y XDR tuberculosis, y en tuberculosis MDR dentro de 2 meses a pesar de 100% de adherencia, debido
selección de pacientes a diferentes regímenes. La acumulación de pruebas, sobre a tal variabilidad farmacocinética diferencial de los componentes de régimen.
la base de los últimos enfoques basados en la evidencia, indican que las causas Un estudio clínico prospectivo 191 en la misma población se llevó a cabo, y se
de la resistencia a los medicamentos adquiridos en la tuberculosis deben buscarse identificaron las concentraciones de fármaco subóptimas debido a la
en otro lugar que no sea una mala adherencia. variabilidad farmacocinética como la causa del fracaso de la terapia en más de
90% de los pacientes. resistencia a los fármacos adquirida, incluyendo MDR
tuberculosis, se encontró en 0 · 7% de los pacientes durante los primeros 2
meses, a pesar de la adhesión a las dosis estándar de isoniazida, rifampicina,
pirazinamida y etambutol. Todos los casos de resistencia a los fármacos
adquirida, incluyendo MDR tuberculosis, fueron precedidas por las
variabilidad farmacocinética y la resistencia a fármacos adquirida concentraciones de fármaco subóptimas debido a la variabilidad
farmacocinética. 191
Para demostrar los escenarios comunes que conducen a la resistencia a los

medicamentos adquiridos en pacientes con tuberculosis, nos referimos a un
informe del caso pediátrico por García-Prats y colegas. 190 Describieron un niño
de 25 meses infectado con tuberculosis sensible a los medicamentos, que fue
tratado con una terapia meticulosa observado directamente, sino Un metaanálisis de 13 estudios aleatorizados con 1631 acetiladores isoniazida
secuencialmente desarrollado isoniazida adquirido resistencia a los rápidas y 1751 acetiladores lentos mostró que acetiladores rápidos tenían 2 · 0
medicamentos después de 2 meses de tratamiento, y luego rifampicina veces mayor incidencia de fracaso microbiológico y adquieren resistencia a los
adquirido resistencia a los medicamentos después de 5 meses. 190 La razón se fármacos en comparación con acetiladores lentos. 192 Esto aumentó la
estableció como bajo isoniazida suero y las concentraciones de rifampicina, insuficiencia microbiana y la resistencia a fármacos adquirida fue debido a la
debido en parte al rápido metabolismo de isoniazida por NAT2 * 4/2 * 7B en el variabilidad farmacocinética a sólo uno de los tres fármacos principales en los
niño, que recibió la terapia estándar en el momento. 166190 Por lo tanto, a pesar de regímenes. Estudios recientes han extendido este hallazgo a los
la naturaleza paucibacillary de esta enfermedad en los niños, aminoglucósidos en pacientes con tuberculosis MDR. 192 Dheda y sus colegas 193 han
propuesto y ensayado más variabilidad farmacocinética en el nivel de
penetración del fármaco en las lesiones de tuberculosis, que depende de la
arquitectura de la cavidad pulmonar tuberculosis, durante más de ocho
Inicio de la terapia Upregulated Bajo nivel de resistencia mutaciones del sitio blanco
drogas. La cavidad de pulmón y fibrosis circundante, dependiendo del tamaño,
ARN para bombas ffl UX fenotípica revertido por de la droga; e ffl UX
múltiples correos inhibidores de la bomba e ffl UX mutaciones bomba

crearán una barrera fisicoquímica a la entrada de drogas, lo que lleva a la
monoterapia basada en el sitio anatómico. De hecho, esta diferencia
Low exposiciones de concentración de fármaco:

penetración ential también ha sido identificado en pericárdico 194 y meníngea 195 tuberculosis.
farmacocinéticas gradientes de concentración Existen algunos problemas en el programa de tuberculosis que va a exacerbar
variabilidad penetración del fármaco de dosificación
variabilidad farmacocinética, tales como la escasez de medicamentos de
subóptima
Horas o días Dias Semanas o meses valores, y que muchas poblaciones de drogas incluyen medicamentos
Low ingrediente de alta concentración inhibitoria
falsificados con bajas concentraciones de ingrediente farmacéutico activo, por
mínima farmacéutico activo
lo que el medicamento se toma sin saberlo, en concentraciones bajas, incluso
cuando se administra primero. Además, los profesionales sanitarios pueden
Figura 5: línea de tiempo resistencia a los antibióticos
prescribir dosis más bajas que las que se necesitan para lograr las
La exposición a concentraciones bajas de drogas causadas por diversos factores a menudo inicia el proceso de resistencia a los antibióticos. Las bajas
concentraciones de ingrediente farmacéutico activo es un problema común, con los medicamentos de baja calidad producidos por algunos fabricantes así como
concentraciones de fármaco óptimos requeridos debido a un error
de medicamentos falsificados. eventos tempranos incluyen la inducción de múltiples genes de la bomba de eflujo, con RNA regulación por incremento de hasta 50
veces. entonces puede ocurrir fenotípica resistencia de bajo nivel, que se invierte por inhibidores de la bomba de eflujo. Con el tiempo, una subpoblación de las
bacterias de replicar, con mutaciones en las bombas sitio de destino y flujo de salida de antibióticos. En el caso de que haya heterorresistencia al inicio de la
terapia, el proceso está todavía en funcionamiento, tanto para las subpoblaciones resistentes y susceptibles. Además, parte de la subpoblación bacteriana
susceptible se mató a exposiciones altos de medicamentos, dejando la subpoblación resistente.

o prácticas que capsula de dosificación basados en el peso (cuando dosificación es

Estándar o MIC MIC propuesta Punto de MIC más bajo en los mutantes que llevan
un tope de un máximo particular para el peso paciente individual), que se utiliza a OMS interrupción, por mutaciones de resistencia
menudo en programas contra la tuberculosis, especialmente cuando se dan encima de la cual la terapia falla *
formulaciones de dosis fija. Todos estos factores convergen para aumentar las isoniazida 0 · 2; 1 · 0 † 0 · 03; 0 · 125 † 0 · 0312 0 · 03-0 · 125
posibilidades de la entrega de las concentraciones de fármaco subóptimas.
rifampicina 1 0 · 0625 0 · 125 0 · 125; 0 · 06-0 · 25 †
etambutol 5; 7 · 5 † 4 ·· 4
pirazinamida 100 50 50 25
El papel de flujo de salida de las bombas en la resistencia a antibióticos
moxifloxacina 1 1 ·· 0·5
Los experimentos de laboratorio y observaciones clínicas, combinados con la
consideración de la no adhesión, la variabilidad biológica, la evolución y las CIM = concentración inhibitoria mínima. -muestra un rango. ·· = valor desconocido. * Dado que los PRM se determinan sobre la base de las etapas de dilución de dos veces, pero
árboles de clasificación y análisis de regresión calcular los puntos de corte de CIM exactas, los valores presentados en la tabla indican las CIM observados más cercanos que
bombas de eflujo, han conducido a otra teoría de los mecanismos cumplan con los valores de desigualdad no estrictas. † Cuando se dan dos valores, esto indica que el nivel alto y bajo de la resistencia. Los datos provienen de varias fuentes. 209-221
subyacentes de resistencia a fármacos, en el que las bombas de eflujo y

mutaciones cromosómicas representan un único proceso de fármaco
Tabla 3: La evidencia clínica y microbiológica para apoyar los puntos de interrupción de susceptibilidad propuestas de diferentes
adquirida resistencia. 171-173,196,197 En esta teoría de la resistencia a los fármacos
antibióticos
(figura 5) varios factores que inician existen como dosis baja del fármaco
debido a las malas prácticas de dosificación, la variabilidad farmacocinética, o
monoterapia inadvertido con, por ejemplo, lones quino para las neumonías subpoblación ya resistentes a uno o dos antibióticos antes del
bacterianas y otras condiciones que resultan ser tuberculosis . Como parte de comienzo de la terapia. 203 De hecho, el modelado matemático predijo
la reacción de estrés bacteriana a la subóptima antibiótico concentraciones-y una probabilidad de la aparición de resistencia a la isoniazida y la
a las bombas eficaces de monoterapia-flujo de salida en el bacilos son rifampicina de 1 × 10 - ⁵ a 1 × 10 - ⁴ antes del comienzo de la terapia, lo
upregulated en cuestión de horas. Este aumento se puede demostrar que sugiere que la existencia previa de MDR podría ser común. 204 Estos
mediante la cuantificación de transportador de ARN mensajero, y es seguido a pacientes tendrían una mezcla de ambos fármacos susceptibles M.
los pocos días por fenotípicamente demonio resistencia de bajo nivel strable tuberculosis y resistentes a drogas
que se invierte por inhibidores de la bomba de eflujo, tales como verapamil.
Este proceso se conserva evolutivamente en M tuberculosis, Mycobacterium M. tuberculosis que han surgido a partir de una única cepa. Por el contrario,
avium complejo, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, Mycobacterium hay también grupos de pacientes infectados por cepas mixtas, uno
abscessus, y resistentes y el otro susceptibles. Estos escenarios conducen a la llamada
heterorresistencia, que se encontró en 7-25% de los pacientes con
tuberculosis MDR, los pacientes tratados previamente para la tuberculosis,
y aquellos terapia de primera línea en los que fallaron. 70205206
Mycobacterium ulcerans. 172 Este proceso de resistencia de bajo nivel de la bomba

dependiente de flujo de salida permite que el tiempo que las bacterias se someten El tratamiento con regímenes estándar o regímenes de tuberculosis MDR
a múltiples rondas de replicación bajo presión antibiótica subóptima o conduciría a una rápida selección de las subpoblaciones farmacorresistente, ya
monoterapia, lo que permite el desarrollo de mutaciones en los genes de sea sobre la base de consideraciones clásicas Luria-Delbrück, o el proceso de
resistencia a fármacos canónicas, en los genes de la bomba de eflujo, o en resistencia a los antibióticos se muestra en la figura 5. 207
reguladores negativos de eflujo zapatillas. 198 Las mutaciones en reguladores de la
bomba de eflujo conducen a resistencia de alto nivel, por lo general a múltiples
antibióticos. La demostración de co-ocurrencia de mutaciones en los genes Redefiniendo resistencia a los medicamentos, tuberculosis MDR, y la tuberculosis
canónicos fármaco diana y los PRM que disminuyen en presencia de un inhibidor XDR cambiando los puntos de interrupción de susceptibilidad
de la bomba de salida, así como estudios recientes en los aislados clínicos, M. tuberculosis se considera resistente a fármacos cuando> 1% de
parece apoyar esta nueva idea. 6,197,198,199-201 M. tuberculosis culturas crecen en presencia de concentraciones críticas de
drogas. concentraciones críticas se derivan de los valores de corte
epidemiológicos sobre la base de su capacidad para matar 95% de los de tipo
Algunos linajes filogenéticos de M tuberculosis ( genotipos) y las salvaje aislados o el 95% MIC en una curva de distribución normal. 208 El problema
cepas de estos linajes tienen mayor propensión a causar con esta definición es lógico y matemático: ¿qué los parámetros de la curva de
resistencia-esta droga adquirida teoría ha sido especialmente Gauss de la distribución MIC tienen que ver con lo bien que un paciente
reconocido desde la cepa Beijing comenzó a ganar notoriedad en la responderá a la terapia? 209 De tipo salvaje distribución de la CMI de cualquier
epidemia de tuberculosis MDR. 202 Ford y sus colegas 203 hizo análisis de organismo varían entre regiones debido a los conductores evolutivos locales, por
fluctuación Luria-Delbrück en un panel de laboratorio y aislados lo que en poco claro cuál usar. 210 La idea de que todas las distribuciones de tipo
clínicos de linaje 2 y el linaje 4, a la que pertenece la cepa Beijing, y salvaje son los mismos supone, en general, la microbiología, pero no son lo
encontró que el número de mutantes por célula se sembraron en una mismo, y los datos muestran que M. tuberculosis no es una excepción. Utilizando
sola cultura varió de 2 · 42 × 10 - ⁹ para la cepa CDC-1551 (linaje 2) a 1 · los principios farmacocinéticos-farmacodinámicos, y el conocimiento de que
94 × 10 - ⁸ para la cepa HN878 (linaje 4), que era una diferencia microbiana matar con una concentración fija celling disminuye a medida que MIC
significativa. 203 En el caso de M. tuberculosis genotipos asociados con de los aumentos de drogas, Gumbo 211 propone que la resistencia a fármacos se
altas tasas de mutación, podría haber un pre-existente debe definir

mutaciones comunes mutaciones compensatorias
Isoniazid: inhibición de la síntesis de ácidos micólicos de la pared celular
katG Thr275Pro, Trp300Gly, Ser315Thr o Ser315Asn, Gln434X, Ala478del región intergénica entre oxyR' y ahpC: -9G → A, -15C → T
Rv1910c-fura región intergénica -12G → A, -10A → C, -7G → UN Desconocido
Fura-katG intergénica región de truncamiento de 134-bp fragmento (2156592 hasta 2156726) * Desconocido
mabA (fabG) -inhA -17G → T, -15C → T, -8 t → A, Ser94Ala Desconocido
Rifampicina: inhibición de la actividad transcripcional
rpoB Asp516Val o Asp516Tyr, His526Arg o His526Asp o His526Tyr, rpoA mutaciones: Arg186Cys, Thr187Pro / Ala, Glu319Lys; rpoC
Ser531Leu Mutaciones: Val483Ala, Asp485Asn, Gly594Glu, Asn689Ser, Asn826Lys
Pirazinamida: interferencia con la transducción de energía de la membrana, la inhibición de la trans-traducción, la inhibición de pantotenato y la inhibición de la biosíntesis de CoA
pncA Diversas mutaciones dispersas a lo largo gen entero Desconocido
rpsA Thr5Ser, Asp123Ala, Ala438del Desconocido
panD Met117Ile, Pro134Ser Desconocido
El etambutol: inhibición de la biosíntesis de la pared celular arabinogalactano
embB Met306Val o Met306Ile, Gly406Ser o Gly406Ala o Gly406Asp o Desconocido
Gly406Cys, Gln497Arg
Ubia Val188Ala, Ala237Val, Arg240Cys, Ala249Gly Desconocido
Las fluoroquinolonas: inhibición de la replicación de ADN, transcripción y recombinación
gyrA Ala74Ser, Gly88Ala o Gly88Cys, Ala90Val, Ser91Pro, Asp94Gly o Asp94His o gyrA mutaciones: Thr80Ala, Ala90Gly
Asp94Ala
gyrB Asp461His o Asp461Asn o Asp461Ala, Gly470Ala, Asp494Ala, Desconocido
Asn499Asp, Glu501Val
Estreptomicina: inhibición de la síntesis de proteínas
rpsL Lys43Arg, Lys88Arg Desconocido
RR 462c → T, 492C → T, 514A → C, 517C → T Desconocido
gidB n / A† Desconocido
Kanamicina y amikacina: inhibición de la síntesis de proteínas
RR 1401a → G, 1484G → T 1409C → A, 1491G → T
eis ‡ -10G → A, -14C → T, -37G → T Desconocido
WhiB7 86del C, 124del C, 128del G, 133del C, 133_134insC, 179del G§ Desconocido
Capreomicina: inhibición de la síntesis de proteínas
RR 1401a → G, 1484G → T Desconocido
tlyA Asn236Lys Desconocido
Linezolid: inhibición de la síntesis de proteínas
RRL 2061G → T, 2270g → C o 2270g → T, 2576G → T, 2746G → UN Desconocido
RPLC Cys154Asn, His155Asp Desconocido
Bedaquiline: inhibición de la ATP sintasa micobacteriana
atpE Asp28Val, Glu61Asp, Ala63Pro Desconocido
Rv0678 Ser68Gly, Arg94Gln, Glu138Gly, Trp92_Phe93insGly, Desconocido
Arg38_Leu39insAla¶
Etionamida: inhibición de la síntesis de ácidos micólicos de la pared celular
ethA Diversas mutaciones dispersas a lo largo gen entero Desconocido
ethR Ala95Thr, Phe110Leu Desconocido
mabA (fabG) -inhA -17G → T, -15C → T, -8T → A, Ser94Ala Desconocido
(Tabla 4 continúa en la página siguiente)
como el MIC en la que el antibiótico no matar M. tuberculosis etambutol, pirazinamida, y moxifloxacina fallan
en un paciente que toma la dosis máxima tolerada. Si el medicamento no puede (Tabla 3). 211 Estos valores de MIC difieren sustancialmente de los puntos de
matar a las bacterias en los pulmones de los pacientes debido a que su MIC es interrupción de consenso que se utilizan por la OMS, lo que sugiere que el
alta, entonces las bacterias son resistentes. En vista de esto, modelos problema de la MDR tuberculosis, y por tanto también tuberculosis XDR y la
matemáticos y simulaciones han identificado las CIM en el que la isoniazida, tuberculosis incurable, es mucho más grave que la apreciada.
rifampicina,
dieciséis www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

mutaciones comunes mutaciones compensatorias
(Viene de la página anterior)
ácido para-aminosalicílico: inhibidor de ácido fólico y el metabolismo de nucleótidos timina
ribD -11 G → UN Desconocido
thyA Gln111X, Leu143Pro, Ala182Pro, Thr202Ala, Tyr251X, Val261Gly Desconocido
X264Arg
DFRA Val54Ala, Ser66Cys, Cys110Arg Desconocido
Folc Glu40Ala o Glu40Gly, Ile43Ala o Ile43Thr Desconocido
D-cicloserina: inhibición de la pared celular de la síntesis del peptidoglicano
ALR -26 G → T || Desconocido
ddl Ninguno identificado Desconocido
cycA ** Gly122Ser Desconocido
* posiciones de los nucleótidos se refieren a H37Rv genoma (NC_000962.3). † No hay mutaciones particulares en gidB se ha demostrado que tienen relación causal con la resistencia a estreptomicina en cepas clínicas, aunque la deleción de gidB por
recombinación homóloga puede conferir resistencia a la estreptomicina de bajo nivel. ‡ mutaciones promotor en eis conferir solamente kanamicina resistencia pero no amikacina resistencia. §El mutaciones enumeradas en WhiB7 fueron identificados en
mutantes espontáneos derivados de cepas de laboratorio. ¶ El mutaciones enumeradas en
Rv0678 fueron identificados en mutantes espontáneos derivados de cepas de laboratorio. || La mutación se identificó en un DCS-resistentes M smegmatis tensión. ** La mutación se identificó en un DCS-resistentes M. bovis tensión.
Tabla 4: mutaciones de destino comunes y las mutaciones compensatorias en resistentes a los medicamentos Tuberculosis micobacteriana aislamientos
La confirmación de estas concentraciones inferiores críticos han venido de los un gran número de mutaciones que conduce directamente a la resistencia sobre la
estudios clínicos 209-213 y varias investigaciones 214-221 de mutaciones asociadas a base de estos tres mecanismos, así como mutaciones compensatorias. Una lista
resistencia a las drogas en aislamientos con MICs por debajo del punto de completa de estas mutaciones se proporciona en la tabla 4. 199,222,76,223-225,77
interrupción estándar. Los estudios clínicos utilizando métodos libres de asunción

tales como el aprendizaje de la máquina han confirmado que estos valores (tabla
3) son de hecho las MICs por encima del cual los pacientes de tuberculosis fallan Resumen de la subida de la tuberculosis resistente a los medicamentos
terapia de combinación. 209212213 A modo de ejemplo, sobre la base de un análisis de Se han hecho nuevos esfuerzos para establecer cómo surgen adquirido
207 pacientes con tuberculosis MDR en China, Zheng y sus colegas 213 identificado resistencia a los medicamentos y la tuberculosis MDR en pacientes Los estudios
el mismo punto de interrupción susceptibilidad propuesto para pirazinamida como preclínicos, estudios clínicos prospectivos y metaanálisis no han identificado el
el farmacocinético-fármaco dinámico punto de rotura (tabla 3), y se calcula una papel de la adhesión de la resistencia a los medicamentos adquiridos,
sensibilidad de 89% y una especificidad del 93% para el éxito del tratamiento. Por contrariamente a las creencias comunes. variabilidad farmacocinética ha surgido
lo tanto, los puntos de corte propuestos son relevantes en términos de resultados como una importante causa inmediata de la resistencia a fármacos adquirida en
de los pacientes. Adicionalmente, se han realizado estudios en los que fracasó el vitro, en simulaciones matemáticas, en estudios clínicos prospectivos, y en los
tratamiento en los pacientes que fueron infectados con meta-análisis. Otra nueva hipótesis es que las bombas de eflujo y mutaciones
definitiva de objetivos asociadas con la resistencia a fármacos adquirida están
vinculados y parte de un proceso. Un estudio pivotal 203 propuesto diferentes tasas
de mutación de los diferentes linajes filogenéticos de
M. tuberculosis que tenían mutaciones en los lugares diana de fármacos, pero los PRM
fueron inferiores a los puntos de interrupción de corriente, y fueron más consistentes con
los puntos de corte propuestos recientemente. 214-221
M tuberculosis, lo que podría explicar por qué surge la resistencia a fármacos
Por lo tanto, las concentraciones propuestas tienen mayor sensibilidad para la comúnmente en algunos lugares. Por último, se propone que los puntos de corte
toma de decisiones clínicas, y deben ser utilizados para estimar la carga de sensibilidad deberán ser revisados sobre la base de los enfoques
mundial de la tuberculosis MDR. farmacocinéticos-farmacodinámicos y resultados de los pacientes.
Las mutaciones identificadas por secuenciación de todo el genoma que

se asocian con XDR o tuberculosis MDR El diagnóstico de la tuberculosis MDR y XDR
resistencia a los fármacos adquirida en M. tuberculosis se considera que está tuberculosis resistente a fármacos se produce cuando M. tuberculosis
causada principalmente por mutaciones cromosómicas que conducen a la bacilos sufrir mutaciones que le permiten sobrevivir a los efectos de los
modificación fármaco-diana, como es el caso con rifampicina y rpoB. Las mutaciones tratamientos farmacológicos de la tuberculosis. A diferencia de muchas otras
también pueden ocurrir en enzimas que convierten profármacos a activo resto-por bacterias, no adquisición horizontal de la resistencia se ha demostrado en M
ejemplo, la catalasa-peroxidasa y la isoniazida. Otro mecanismo común que resulta tuberculosis, y una cepa resistente a fármacos puede ser definido como uno que
en resistencia a los fármacos adquirida implica mutaciones que conducen a la difiere significativamente de cepas salvajes en su grado de susceptibilidad
activación de bombas de eflujo. secuenciación tradicional dirigido a algunos de los debido a la mayor proporción de mutantes resistentes. 226 Prueba de la
objetivos a los antibióticos y el uso de la secuenciación de todo el genoma para una susceptibilidad de M. tuberculosis a antituberculoso drogas podrían hacerse ya
identificación imparcial de mutaciones asociadas con la resistencia a fármacos han sea para el manejo del paciente o como parte de un programa de vigilancia
revelado para supervisar la eficacia

de protocolos de tratamiento locales. Una distinción importante entre los dos es bacterias a una droga. Rutina DST se basa normalmente en los métodos
la necesidad de urgencia; pacientes en tratamiento inadecuado es poco cualitativos que evalúan in-vitro de crecimiento usando una sola concentración
probable que recuperar. Podrían seguir siendo infeccioso y, por tanto, una crítica de la droga. 231 Los resultados se informan como típicamente susceptibles
fuente de transmisión ulterior. las pruebas de resistencia a los medicamentos o resistentes y son menos precisos que los generados por métodos
revela drogas de reducido o ningún beneficio curativo, semicuantitativos, con lo que las bacterias se cultivan en un rango de
facilitando así concentraciones de fármaco de manera se puede establecer la MIC. 232 datos
construcción de un régimen de tratamiento individualizado, optimizado. Otros factores semicuantitativos tienen implicaciones terapéuticas porque diferencia entre las
que merecen consideración en el tratamiento de la tuberculosis resistente a los cepas susceptibles y resistentes, y también detecta la resistencia de bajo nivel
fármacos son la toxicidad del fármaco y de la tolerancia individual del paciente. En la moderado o donde el aumento de la dosis podría ser beneficioso para el
mayoría de los países de altos ingresos con una baja prevalencia de tuberculosis, paciente. 233234
todos los aislados de pacientes son rutinariamente para la susceptibilidad a los

principales fármacos antituberculosos. 227 En entornos con una alta incidencia de la Los primeros métodos de DST se desarrollaron y validaron para cultivo sólido
enfermedad o la escasez de recursos, la prueba es a menudo restringido a aquellos usando pistas de Löwenstein-Jensen o placas de agar. Para el método de
casos en los que se sospecha resistencia a los medicamentos. Previamente, en proporción, las bacterias se cultivan en medio libre de fármaco que contiene
países con alta carga y en lugares donde las terapias con medicamentos de segunda fármaco-y. 233 Los números de colonias en los medios de comunicación que
línea no estaban disponibles, las pruebas de sensibilidad a los medicamentos de contiene el fármaco se cuentan y se expresan como un porcentaje de aquellos en
rutina no se consideró una prioridad. 228 Sin embargo, la aparición de la MDR y XDR el medio libre de drogas. Si la proporción excede la proporción crítica para ese
tuberculosis provocó un cambio en la estrategia de la OMS en 2006 229 y la capacidad medicamento a continuación, la cepa se clasifica como resistente. Para
de las pruebas se ha ampliado desde entonces. 230 A pesar de estos esfuerzos, el determinar la MIC, las bacterias se exponen a una serie de medios que contienen
acceso a las pruebas para la TB sigue siendo pobre (figura 6). Instalaciones para las en serie de dos veces (log₂) diluciones de fármaco. CIMs de cepas de prueba se
pruebas de sensibilidad a los medicamentos son escasos en muchas partes del comparan con el límite de MIC superior o el valor de corte epidemiológico de
mundo, y menos de una cuarta parte de los casos de tuberculosis estimados con cepas de tipo salvaje. 232 OMS define la MIC para M. tuberculosis
resistencia a la rifampicina son confirmados por pruebas de laboratorio.
como la concentración más baja de fármaco que inhibe el 95% de una cepa de tipo
salvaje (que nunca ha sido expuesto a la droga) permitiendo al mismo tiempo las
cepas clínicamente resistentes a crecer. DST también se realiza en los sistemas de
cultivo basados en líquidos automatizados comerciales tales como el MGIT 960,
la prueba fenotípica para los que se pueden obtener resultados en 7-12 días. 233
pruebas fenotípicas de susceptibilidad a fármacos basadas en el cultivo (DST)

métodos proporcionan una medida de la susceptibilidad de Los métodos alternativos de DST de bajo coste se han desarrollado
Sin datos
> 80%
61-80%
41-60%
21-40%
<20%
Figura 6: detección de tuberculosis MDR en casos diagnosticados de tuberculosis

Estimado casos resistentes a la rifampicina y la tuberculosis MDR con confirmación de laboratorio, como porcentaje del total de los casos de tuberculosis diagnosticados según el país. Compilado con los datos del informe de
control de la tuberculosis de la OMS, 2015. 1

que el uso de la observación microscópica de las colonias o colorantes de pared celular. 242 moléculas transportadoras transmembrana y bombas de eflujo
oxidación-reducción para indicar el crecimiento de bacterias. 233235
pueden ayudar en la aparición de resistencia, pero no hay polimorfismos de
Desde una perspectiva clínica, el principal inconveniente de DST es el tiempo genes de eflujo de diagnóstico putativos han sido identificados. Los factores
necesario para obtener un resultado. Para aumentar la velocidad de detección, las epigenéticos son propensos a estar involucrados en la regulación de estos
muestras clínicas pueden ser seleccionados directamente para que los retrasos mecanismos transportadores, pero no han sido ampliamente investigados en
ocasionados durante el aislamiento y cultivo previo se evitan. 236 Sin embargo, esto sólo
es factible para un pequeño número de fármacos y no es un procedimiento adecuado M. tuberculosis. 243 se ha hecho un progreso considerable en la comprensión
para medir MICs. de los mecanismos de resistencia para la mayoría de primera línea y de
segunda línea medicamentos clave antituberculosos, pero se necesita más
prueba fenotípica es técnicamente exigente y puede ser afectada por las trabajo para identificar la gama completa de mutaciones y para definir su
interacciones del fármaco con los medios de cultivo y la propensión de eficacia clínica. 244
hidrófobo M. tuberculosis bacilos para formar grumos. Centraciones diferentes

críticos estafadores de drogas han sido adoptados para diferentes sistemas de La resistencia a la rifampicina es casi en su totalidad debido a cambios
cultivo. 237 En 1994, la OMS y la UICTER establecieron un proyecto de vigilancia en la subunidad β de la DNA-polimerasa dependiente de ARN, que está
global con una red de laboratorios de referencia supranacionales para codificada por el rpoB gene. 245
estandarizar los métodos e introducir estándares internacionales de calidad Las pruebas moleculares dirigidas a este gen son más precisos que el uso
para las pruebas de sensibilidad a los medicamentos. 238 DST se considera el de DST fenotípica. 241 Sin embargo, se debe tener cuidado al interpretar los
estándar de referencia en la que se comparan las nuevas pruebas genotípicas. datos de algunas pruebas moleculares porque no todas las mutaciones
Sin embargo, las discrepancias entre los métodos de la ONU no son comunes tienen el mismo efecto. mutaciones silenciosas pueden ocurrir, que la
y se ha sugerido que para la rifampicina, análisis genotípico ofrece un estándar sustitución de un nucleótido no necesariamente resulta en la resistencia. Un
de referencia más fiable. 239240 ejemplo de una mutación silenciosa puede verse en rpoB ( TTC → TTT;
Phe514Phe), que no da como resultado un cambio de aminoácidos, y las
pruebas que sólo detectan cambios en esa posición de nucleótidos sin
clasificación binaria simple sobre la base de una sola concentración crítica en identificar el nucleótido implicado podría dar resultados de resistencia falsos
susceptible y la resistencia no es evidentemente suficiente. pruebas de positivos. 246
sensibilidad a los medicamentos para la pirazinamida, etambutol, etionamida, y

ácido para-aminosalicílico son menos reproducible que las pruebas fenotípicas Independientemente, la alta sensibilidad y especificidad de las dianas
para los fármacos para los que define la resistencia MDR y la tuberculosis XDR moleculares (SNPs) para la resistencia a rifampicina, 247 y su valor como
(isoniazida, rifampicina, fluoroquinolonas, y los medicamentos inyectables de herramienta para predecir la MDR tuberculosis ha apoyado comercial in vitro
segunda línea) y los datos obtenidos se consideran menos fiable. 240 Las productos de diagnóstico para entrar en el mercado.
concentraciones críticas es necesario reconsiderar de conformidad con los
principios modernos de establecer puntos de interrupción clínicos (distribución de
la CMI de tipo salvaje, las consideraciones cinéticas-farmacodinámicas, y los Xpert MTB / RIF
datos de resultado). Xpert MTB / RIF es una prueba fácil de uso automatizado basado en la PCR
que diagnostica tuberculosis y detecta mutaciones de predicción de la
resistencia a la rifampicina en menos de 2 h. La prueba fue aprobado por la
OMS en 2010 248 y se recomienda como prueba diagnóstica de primera línea y
las pruebas genotípicas una herramienta para ayudar en la gestión de la tuberculosis MDR. 249
Las pruebas genotípicas predicen resistencia a un medicamento, pero no

establecen la susceptibilidad y un resultado de la prueba genotípica negativo La aprobación regulatoria también ha sido concedida por la FDA, que
se reporta por lo general como ninguna resistencia detectada. La resistencia a reconoció el potencial de resultados falsos negativos, con la recomendación
fármacos en M. tuberculosis puede surgir de mutaciones en el ADN bacteriano de que la prueba fenotípica también debe ser realizada. 250 Las
que hacen que el organismo inmune a la acción de la droga. La causa más preocupaciones acerca de la exactitud de la prueba Xpert MTB / RIF e
frecuentemente observado de la resistencia son SNPs en los genes que informes de resultados de resistencia a la rifampicina falsos positivos han
codifican dianas de fármacos o de conversión de enzimas, pero grandes llevado a los países como Brasil y Sudáfrica a adoptar una política de
deleciones también podría resultar en resistencia. 71241 Un resumen de loci pruebas de confirmación. 247,251-254 Los fabricantes han informado de que una
implicados en la resistencia a fármacos antituberculosos se presenta en la nueva versión de la prueba Xpert MTB / RIF está en desarrollo (Xpert
tabla 4. Una revisión de los loci no se incluye en esta Comisión, y para una ULTRA) en el que las dianas de diagnóstico y la química de detección de
lista completa de mutaciones resistancecausing (1325 polimorfismos [SNPs y rifampicina-resistencia haber sido cambiado, con el objetivo de aumentar la
indeles] en 992 posiciones de nucleótidos de 31 loci, 6 promotores, y 25 precisión de ensayo. La prueba está siendo evaluada por sus
regiones codificantes) y los cambios de aminoácidos correspondiente, desarrolladores y se espera que sea lanzado a la venta y la evaluación
remitimos al lector a la London School of Higiene y Medicina Tropical TB independiente en 2017.
Profiler.
Para el London School of perfilador
La prueba GeneXpert combina extracción de la muestra y el análisis TB Hygeine y Medicina Tropical ver
http: // TBDR. lshtm.ac.uk/

M. tuberculosis es naturalmente resistente a varios antibióticos dentro de un solo casete de muestra que se procesa y se analiza mediante
debido a la naturaleza impermeable de la la colocación dentro de la GeneXpert

instrumento, por lo que es muy fácil de usar; Sin embargo, la prueba tiene altos Una nueva versión de la prueba Hain XDR está disponible (genotipo MTBDR sl- v2
costos asociados con la fabricación. Un instrumento fourmodule GeneXpert y · 0), que incorpora una gama ampliada de loci utilizando 27 sondas para la
costes accesorios de equipo ~ US $ 20 000 (salida de fábrica) y unos costes de detección de resistencia a las fluoroquinolonas y aminoglicósidos. Menos datos
un solo uso casete de prueba ~ $ 10. 249 Para probar cada individuo con sospecha han sido publicados en esta nueva prueba, pero un estudio europeo 258 encontrado
de tuberculosis el costo estimado es de $ 434-468 millones por año. 255 Un una sensibilidad similar a la versión anterior de la prueba cuando las pruebas aísla
consorcio de donantes internacionales dirigidos por UNITAID está para la detección de la resistencia a fluoroquinolonas (83 · 6%; 95% CI 73 · 4-90 ·
proporcionando apoyo financiero para facilitar la reducción de precio para los 3) y una alta especificidad de 100% (97 · 6-100). Para la detección de la
compradores del sector público en los países con una alta carga de tuberculosis. resistencia a los medicamentos inyectables de segunda línea, la sensibilidad fue
Sin embargo, los costos anuales de mantenimiento y sustitución periódica de los del 86 · 4% (79 · 9-91 · 0) y la especificidad fue 90 · 1% (81 · 7-94 · 9). Se
módulos podría significar que la asequibilidad y la sostenibilidad de esta obtuvieron resultados similares cuando el análisis de muestras clínicas con frotis
tecnología para su uso rutinario en los países con una alta carga de tuberculosis positivo para la resistencia a fluoroquinolona con una sensibilidad de 93 · 0% (83 ·
es poco probable. 3-97 · 2) y una especificidad del 98 · 8% (95 · · 1-99 4), y para la resistencia a
segunda línea en medicamentos jectable; 88 · 9% (78 · 8-94 · 5), y 91 · 7% (86 ·
5-95 · 0). 258
ensayos de sonda de línea (LPA)

Además de la tecnología GeneXpert, la OMS ha refrendado la tecnología LPA requiere un operador que es experto en técnicas moleculares, y se
molecular LPA para la detección de resistencia a los medicamentos. Después necesitan precauciones para evitar la contaminación amplicón que haría que
de la amplificación del gen diana, la tecnología LPA inversa hibrida muestras los resultados no válidos. Además, se necesita una considerable
a una serie de sondas de oligonucleótidos inmovilizadas sobre una infraestructura de laboratorio, por lo LPA es apropiado únicamente para su uso
membrana. 256
en centros terciarios y laboratorios de referencia. Semi-automatizados y
Las pruebas más ampliamente estudiados son el genotipo sistemas robóticos están disponibles para ayudar preparación de la muestra, y
MTBDRplus para rifampicina e isoniacida y el ensayo del genotipo aunque lecturas colorimétricas pueden ser leídos por el ojo, la instrumentación
MTBDRsl-v1.0 para fluoroquinolonas, aminoglucósidos, es muy recomendable. Los costos de la tecnología LPA son negociables y
y etambutol. el genotipo varían según la ubicación y el estado del cliente y precios preferenciales para
MTBDRsl-v1.0 fue la primera prueba disponible en el mercado para la tuberculosis los productos Hain Biosciences está disponible para el sector público en los
XDR. Una revisión sistemática Cochrane 257 de los datos de rendimiento publicados países de bajos y medianos ingresos con una alta carga de tuberculosis.
encontrado una sensibilidad agrupada en comparación con DST de 83 · 1% (IC del Puesta en marcha de los costes de equipamiento son aproximadamente US $
95% 78 · 7-86 · 7) y una especificidad agrupada de 97 · 7% (94 · 3-99 · 1) cuando se 50 000 y el costo kit de prueba y el ADN de extracción es aproximadamente $
prueba bacterias cultivadas para la resistencia a las fluoroquinolonas. La prueba 15 por paciente. Otros tres fabricantes han desarrollado productos de LPA
para la tuberculosis resistente a los fármacos, incluyendo la prueba de REBA
mantiene una precisión similar a la observada cuando se prueba bacterias cultivadas cuando
se utiliza para probar muestras de esputo smearpositive, con una sensibilidad de 85 MTBXDR (YD Diagnostics, Corea), que pone a prueba para rifampicina e
· 1% (71 · 9-2 · 7) y especificidad de 98 · 2% (96 · 8-99 · 0). 257 Al probar cepas isoniacida o ofloxacina, o kanamicina y estreptomicina;
cultivadas para la resistencia a los medicamentos inyectables de segunda línea, las
sensibilidades agrupados fueron 87 · 9% (82 · 1-92 · 0) para amikacina, 66 · 9% (44 ·
1-83 · 8) para la kanamicina, y 79 · 5% (58 · 3-91 · 4) para capreomicina.
Especificidades eran 99 · 5% (97 · 5-99 · 9) el módulo de resistencia a la tuberculosis
(Autoimmun Diagnostika GmbH, Alemania), que pone a prueba para la
rifampicina y la isoniazida, estreptomicina, fluoroquinolonas, drogas
para amikacina, 98 · 6% (96 · 1-99 · 5) para inyectables y etambutol segunda línea; y TM / MDR TB LPA (Nipro Co,
kanamicina, y 95 · 8% (93 · 4-97 · 3) para capreomicina. Pocos estudios Japón), que pone a prueba para rifampicina e isoniacida o
informaron esputo pruebas de frotis positivo para medicamentos inyectables de pirazinamida o fluoroquinolonas. Estas pruebas aún no han sido objeto
segunda línea; la sensibilidad combinado fue 94 · 4% (25 · 2-99 · 9) y la de una amplia evaluación independiente, y datos sólidos sobre su
especificidad agrupada fue de 98 · 2% (88 · 9-99 · 7). Se observó una amplia rendimiento y el precio no estaba disponible en el momento de la
variación en la sensibilidad a través de los sitios de estudio, que van del 1% al escritura.
100%. propagación clonal durante la transmisión de cepas resistentes aumenta
la prevalencia de los polimorfismos particulares y la sensibilidad y el valor
predictivo de una prueba puede variar según la ubicación geográfica y población. 241 mutaciones compensatorias
La sensibilidad subóptima de las pruebas de LPA para resistencia a los fármacos Uno de los retos al evaluar el efecto de los polimorfismos en la eficacia
sugiere que un resultado negativo no descarta la resistencia, y el horario de del fármaco es la acumulación de mutaciones compensatorias. 90 Estos
verano debe llevarse a cabo para confirmar la susceptibilidad de la cepa. Alta cambios pueden abrogar los efectos negativos de mutaciones de
especificidad es crucial, ya que los resultados falsos positivos podrían dar lugar resistencia en las bacterias, la restauración de la aptitud y dando ventaja
al rechazo innecesario de fármacos eficaces y, en algunos casos, errores de

selectiva. 259
clasificación de pacientes como tener MDR o XDR tuberculosis. Tales cambios compensatorios en el genoma podrían estar fuertemente asociados
con la resistencia, pero no son la causa y por lo tanto no deben ser utilizados para
diagnosticar la resistencia. Una segunda forma de mutación compensatoria se ha
descrito recientemente

en el que la susceptibilidad de un mutante resistente a los fármacos es restaurado in-vitro el crecimiento y no representan la aparición de una cepa transmisible
por mutaciones adicionales en el gen. 260 la resistencia a fluoroquinolonas surge a resistente a los fármacos.
menudo debido a cambios en la ADN girasa causada por mutaciones en GyrA. Sin
embargo, la susceptibilidad a la ofloxacina puede ser restaurada por mutaciones enfoques de secuenciación
adicionales en el gen que infiere hipersensibilidad. 261 Por lo tanto, las cepas deben ser Para los pacientes con tuberculosis resistente a la rifampicina, el seguimiento de
revisadas para las mutaciones que confieren resistencia y las mutaciones los ensayos para identificar la resistencia a fármacos adicionales es recomendable
compensatorias de restauración. Aunque este fenómeno es poco común, tiene un porque permitirá regímenes de tratamiento a ser optimizados. El uso de fármacos
gran significado para los pacientes, ya que un resultado falso positivo para la de segunda línea ineficaces podría promover inadvertidamente la amplificación de
resistencia a fluoroquinolonas podría dar lugar a un mal diagnóstico de la la resistencia y la aparición de XDR tuberculosis. El acceso oportuno a un
tuberculosis XDR y tratamientos innecesarios con medicamentos de toxicidad tratamiento curativo reduciría oportunidades para su posterior transmisión y podría
aumentada. pruebas comerciales para las fluoroquinolonas no incorporan las reducir la morbilidad y la mortalidad. El uso de cócteles de múltiples fármacos para
mutaciones de hipersensibilidad en su análisis y así podrían sobrediagnosticar la tratar la tuberculosis ha resultado en la identificación de un complejo conjunto de
tuberculosis XDR. Cabe destacar que las pruebas fenotípicas no se ven afectados polimorfismos que son responsables de la resistencia. Aunque un solo gen está
por mutaciones compensatorias. implicado para la resistencia a rifampicina ( RPO B), varios genes podrían estar
involucrados en algunos otros fármacos (tabla 4 se presenta una lista resumida de
los loci y las mutaciones comunes). Las pruebas moleculares están limitados en el
número de loci pueden analizar a la vez, y aunque las pruebas secuencial de unos
Diferenciar los niveles de resistencia pocos fármacos a la vez es posible, además de aumentar los costes y pueden
identificación fenotípica de los PRM muestra una variación en la tolerancia de las retrasar el acceso a una terapia eficaz. La secuenciación del ADN se examinan
bacterias a los fármacos antituberculosos. El grado de interrupción causada por todas las posiciones de nucleótidos, puede proporcionar una mayor precisión, 241 y en
una mutación está asociada con su posición dentro de un gen, y el papel de ese algunos lugares podría ser más pruebas basadas en la sonda eficiente en tiempo y
gen en la acción de la droga. El aumento de la dosis puede proporcionar una costo-eficiente que el LPA y. Varias estrategias de secuenciación están
solución terapéutica para algunos fármacos para los que existe una resistencia disponibles, incluyendo la secuenciación dirigida, donde los genes o loci
de bajo nivel, ya que la resistencia puede ser superada mediante el tratamiento específicos se amplifican antes de la secuenciación, y se puede realizar
de alta dosis. Un ejemplo es la rifampicina fármaco de primera línea común, en directamente a partir de muestras de esputo. 266 La pirosecuenciación es un método
que los cambios en la conformación del sitio de unión causa resistencia de alto en tiempo real para la rápida secuenciación de pequeños segmentos de ADN
nivel de drogas, pero las mutaciones en sitios fuera de ese resultado región en genómico, y es capaz de detectar mutaciones de forma fiable que confieren
MICs inferiores. 262 Del mismo modo, las mutaciones en primera línea y de segunda línea resistencia a los medicamentos en M.
tuberculosis.
inh A típicamente conferir resistencia de bajo nivel a la isoniazida, mientras katG mutaciones
confieren resistencia de alto nivel. 263
El análisis de mutaciones también ofrece algunas ventajas en la diferenciación de

las susceptibilidades a los medicamentos estrechamente relacionados; resistencia Pirosecuenciación no sólo muestra la presencia o ausencia de estas mutaciones,
cruzada en las familias de drogas es común, pero no universal. DST para cada pero también muestra la secuencia de datos detallados, que permite a los
fluoroquinolona, aminoglucósido, y rifamicina usado en el tratamiento de la usuarios distinguir mutaciones que confieren resistencia de mutaciones
tuberculosis sería lento y costoso; sin embargo, el análisis de mutación se puede silenciosas, así como de aquellos que confieren diferentes niveles de resistencia. 267
utilizar para predecir la susceptibilidad de los fármacos individuales dentro de una kits comerciales están disponibles, pero aún no han recibido la aprobación
familia. Por lo tanto, la mutación en Ala90Val gryrA regulatoria para uso diagnóstico. Por ejemplo, el panel de investigación TB Ion
AmpliSeq examina ocho genes implicados en la resistencia a la primera línea y
provoca una menor resistencia a la levofloxacina (2 g / ml) y moxifloxacina (1 de segunda línea drogas ( embB, eis, gyrA, INHA, katG, pncA, rpoB, y rpsL).
mg / ml) que a la ofloxacina (4 mg / ml), y para tales casos, el tratamiento
con una dosis más alta de moxifloxacino podría tener éxito mientras que el
tratamiento con ofloxacino podría no tener éxito . 264 Del mismo modo, las Considerado el último ensayo de resistencia al fármaco por algunos, la
mutaciones en el codón 516 en rpoB causar resistencia a la rifampicina, pero secuenciación de todo el genoma tiene el potencial de proporcionar perfiles de
no aumentar la MIC de rifabutina hasta por encima del umbral crítico de 0 · 5 resistencia para todos los medicamentos dentro de un solo análisis (figura 7).
mg / ml. 265 Se requieren estudios adicionales para validar estas Secuenciación ha sido previamente el dominio exclusivo de los laboratorios de
observaciones, pero proporcionando nuevas opciones de tratamiento para investigación sofisticados, pero las reducciones en los costos y el desarrollo de
los pacientes con resistencia extensiva sería altamente beneficioso. Un más robusto y fácil de usar instrumentación ha llevado a su introducción en la
fenómeno que ni genotípica o fenotípica de pruebas puede evaluar el medio práctica clínica y laboratorios de patología. Secuenciación se considera una
ambiente se induce cambios fenotípicos. Bacilos que se han vuelto inactivo prueba de nivel de referencia que se utilizará en los centros terciarios en los que,
podría resistir la acción de los fármacos bacteriostáticos, y cambios en las en caso de ser rentable, podría llegar a sustituir LPA. Una comparación de la
estructuras de la pared celular pueden obstaculizar la entrada de drogas los secuenciación de todo el genoma con las pruebas de seguimiento en (DST y LPA)
bacilos. Tales condiciones, si es temporal, no se observaron durante para muestras encontró positivo para se presenta la resistencia a la rifampicina en
la tabla 5. secuenciación de todo el genoma debe

El ADN bacteriano se extrae y se purifica - - -

- CC
A TTG
CAT
T GAA
CCT
GA ----
Biblioteca se prepara de fragmentos Secuenciación: ampli fi cación y el montaje se realiza Los amplicones están alineados para hacer referencia genoma o
cortos de ADN que están etiquetados y con varias lecturas, dando cobertura a través de todo conjunto de-novo para dar el código genético (genoma)
etiquetada el genoma
mutaciones conocidas de resistencia a fármacos y de tipo cepa son

resultado secuenciación de
identificados en el genoma de la muestra
todo el genoma
La resistencia a
Rifampicina
isoniazida
etambutol Moxi fl
M. tuberculosis
oxacina
mutaciones de la
M. tuberculosis biblioteca
linaje 2.2.1
visto antes
El manejo del paciente
M. tuberculosis
in silico per fi l de
Figura 7: Proceso de secuenciación de próxima generación

El primer paso en la detección de resistencia a los medicamentos mediante la secuenciación de todo el genoma es la extracción de la Tuberculosis micobacteriana ADN de la muestra clínica o aislado cultivado. Después de la creación
de una biblioteca de fragmentos de ADN, un paso de amplificación crea múltiples amplicones, que se alinean utilizando la tecnología de computación para dar varias capas superpuestas de secuencia lee todo el genoma. Comparación
(alineación) a un genoma de referencia permite mutaciones a ser detectados, y las asociadas con la resistencia a fármacos puede ser reconocido por el software utilizando bases de datos de las mutaciones de resistencia causantes
conocidos. La lectura final será un informe de los patrones de resistencia genotípica para ayudar a la selección de un cóctel reflexivo e ff de fármacos para el tratamiento del paciente. Con pequeños genomas bacterianos tales como M
tuberculosis, múltiples muestras pueden ser analizadas en una sola carrera, reduciendo en gran medida los costes.
Las pruebas fenotípicas Xpert MTB / RIF ensayos con sondas de línea secuenciación de todo el genoma
Tiempo para dar como resultado Lenta (semanas o meses) Menos de 2 h Los rápidos (horas o días) cuando se Los rápidos (horas o días) si se hace directamente a
hace directamente a partir de muestras partir de muestras
La sensibilidad para la detección de la resistencia de alta Alta de rifampicina; no hay otros fármacos Sensibilidad limitada por el número de loci Depende del conocimiento de polimorfismos;
incluidos incorporado en la prueba; alto para la alto para la rifampicina
rifampicina
Los niveles de resistencia Capacidad para determinar las CIM No evalúa MIC No evalúa los PRM; algunas pruebas No evalúa los PRM; capacidad de predecir medida de la
proporcionan conocimiento de las resistencia de algunos fármacos a partir del conocimiento
mutaciones que se pueden utilizar para de las mutaciones, pero aún no se ha validado para su uso
predecir los niveles de resistencia, pero clínico
tienen escasa validez clínica
La seguridad Alto riesgo, que requiere una protección Riesgo bajo riesgos microbiológicos moderada al probar riesgo moderado al probar muestras clínicas. Alto riesgo
microbiológica sofisticada muestras clínicas. Alto riesgo si se utilizan si se utilizan cultivos bacterianos
cultivos bacterianos
Evaluación de calidad aseguramiento de la calidad a través de la los sistemas de garantía de calidad de las pruebas fi los sistemas de garantía de calidad de las sistemas de garantía de calidad no disponibles
OMS y la Unión Internacional contra la red de co-específico no se ha generalizado pruebas fi co-específico no se ha generalizado
laboratorios de referencia de la enfermedad
de la tuberculosis y de pulmón
E fi ciencia pruebas separadas para cada medicamento Detecta resistencia a un medicamento solamente Dos o tres fármacos por prueba análisis único para todos los medicamentos
MIC = concentración mínima inhibitoria.
Tabla 5: Comparación de las características de la prueba de la secuenciación de todo el genoma con las pruebas de resistencia a fármacos actuales
se introdujo para el control de la tuberculosis por dos razones principales: en tratamiento. En segundo lugar, reduce los riesgos asociados con la manipulación de
primer lugar, que potencialmente puede acelerar el acceso al correo ff tratamiento cepas altamente resistentes y, a veces incurables de M. tuberculosis. enfoques
caz para individuos que son propensos a fallar tratamiento estandarizado para la moleculares para la detección de resistencia a los medicamentos rapidez promesa,
MDR o XDR, y puede evitar que ampli fi cación de la resistencia a través seguridad, precisión, y la accesibilidad, pero los desarrolladores de pruebas de la
inadecuada tuberculosis

tener algunas mejoras considerables para hacer. secuenciación Wholegenome Resumen de diagnóstico de la tuberculosis resistente a los medicamentos
requiere más M. tuberculosis ADN que se encuentra generalmente en muestras Las pruebas de sensibilidad se mantiene severamente inaccesibles en la mayoría
de esputo, y la secuenciación se realiza en cepas cultivadas. Para las pruebas de países con alta carga. Para los pacientes con enfermedad farmacorresistente,
genotípicas para explotar plenamente su potencial que necesitan la capacidad la inaccesibilidad previene o retrasa el tratamiento eficaz y proporciona la
para analizar muestras clínicas directamente sin tener que recurrir a la cultura. oportunidad para la transmisión, y en algunos casos, permite la amplificación de
La escasez de M. tuberculosis bacilos en el esputo y la complejidad de la matriz la resistencia a fármacos adicionales. Se necesitan medidas urgentes para hacer
de la muestra ofrece un serio desafío a la provisión de un dispositivo de frente a este vacío en la prestación de servicios. La nueva tecnología podría
aislamiento de ADN fácil de usar, a un costo de fabricación asequible. ayudar en esta situación, y los métodos de análisis molecular tienen la ventaja de
la velocidad, con resultados disponibles en horas o días, en comparación con
días o semanas para los métodos fenotípicos. Las pruebas moleculares también
Los esfuerzos para mejorar la secuenciación directa de esputo están en se considera más seguro, eliminando la necesidad de cultivar y manipular
curso y se ha obtenido una prueba de concepto, pero se necesitan más grandes cantidades de bacterias altamente infecciosas. Sin embargo, las
estudios. Estrategias que están siendo investigados incluyen la eliminación principales reservas sobre el uso de la prueba molecular incluyen la comprensión
selectiva de ADN humano y el enriquecimiento de muestras para M. imperfecta del efecto clínico de algunos polimorfismos y el costo y la sofisticación
tuberculosis DNA. 147268 de la tecnología requerida. Un impedimento adicional es el desafío técnico de
Sin embargo, los enfoques de amplificación de todo el genoma selectivos, secuenciación directa de muestras clínicas para evitar la necesidad de
que se han utilizado en una amplia gama de otros patógenos podrían aislamiento y cultivo de las bacterias. Te sugerimos
proporcionar una alternativa rentable. 269
El uso de la secuenciación de todo el genoma para la rápida de perfiles de

sensibilidad a los medicamentos de M. tuberculosis para la tuberculosis gestión del
tratamiento dependerá de una base de datos de resistencia a fármacos de alta ese un mejor acceso a efectivo
calidad de forma rutinaria curada. 241 Partiendo de la base de datos TBdream, la tratamiento para personas con resistencia a múltiples fármacos requerirán
herramienta de perfiles de la tuberculosis 241 proporciona el conocimiento más pruebas capaces de evaluar la gama completa de los fármacos disponibles. La Para el Base de Datos de Medicamentos
completo de la relación entre las mutaciones y la resistencia en M tuberculosis, con tecnología más prometedora para ofrecer un mejor acceso es secuenciación de contra la Tuberculosis mutación de resistencia
ver https://tbdreamdb.ki.se
alta capacidad de predicción para 14 fármacos. Sin embargo, se requieren todo el genoma. Se necesita más desarrollo de esta tecnología para permitir la
esfuerzos concertados de investigación de la tuberculosis para identificar nuevos prueba directa de muestras de esputo, complementada por la construcción de
marcadores de resistencia, y el desarrollo de bases de datos de conocimiento que una biblioteca bien caracterizado de mutaciones de resistencia a perfil de
contienen los datos clínicos, fenotípicos y de secuencias que pueden ser utilizados resistencia de drogas. Nuevos métodos de diagnóstico, incluyendo la
de forma rutinaria en la investigación de la tuberculosis y el cuidado de la salud. secuenciación dirigida portátil, sin embargo, son para mostrar todo su potencial,
Una de estas iniciativas es la secuenciación TB Plataforma de Datos Relacional y una mayor convergencia de las tecnologías y enfoques que se necesita para
(ReSeqTB), que es un proyecto de colaboración financiado por la Fundación Bill y acelerar el desarrollo de pruebas mejoradas para proporcionar un acceso rápido
Melinda Gates. Una vez establecida, la plataforma proporcionará una tubería a un tratamiento eficaz para todos los pacientes. Por encima de todo, se Para el plataforma ReSeqTB ver
validado secuenciación wholegenome análisis y una fuente única de los datos necesita urgentemente una mayor inversión, para poner en práctica las https://platform.reseqtb.org
genéticos curadas, clínicamente relevantes y los metadatos asociados para losis herramientas ya disponibles y desarrollar y evaluar nuevas herramientas para la
tubercu resistente a los fármacos. 244 detección de la tuberculosis farmacorresistente.
Los beneficios económicos de los enfoques de secuenciación siguen siendo

un tema de especulación porque los estudios no se han realizado, y el coste de El tratamiento médico y quirúrgico de la tuberculosis resistente a
la secuenciación depende de rendimiento altamente. M. tuberculosis tiene un los medicamentos: principios generales y tratamiento de niños,
genoma relativamente pequeño de aproximadamente 4 · 5 millones de pares de pacientes con VIH, y en otros contextos clínicos específicos
bases en comparación con los 3 mil millones en el genoma humano, el análisis
de modo por lotes de múltiples muestras es posible, reduciendo en gran medida El tratamiento de la tuberculosis resistente a fármacos es compleja y varios
los costes. La capacidad de las plataformas de secuenciación varían factores deben ser considerados, incluyendo la priorización de tratamiento
ampliamente, con un costo de instrumentos de miles a cientos de miles de eficaz. Las prioridades deben ser decididas mientras que la contabilidad para
dólares estadounidenses. costes de secuenciación del genoma completo para múltiples contextos clínicos, incluyendo el VIH-SIDA, la diabetes y las
cada genoma tuberculosis (con exclusión de análisis de datos) son poblaciones vulnerables, como las mujeres embarazadas y niños.
aproximadamente de $ 30-100. se prefiere Sea cual sea la tecnología, se medicamentos nuevos y reutilizados más eficaces son ahora rutinariamente se
necesitan estudios para informar a las estrategias de muestreo. Para evaluar la usan para tratar la tuberculosis resistente a los medicamentos, pero la
relación coste-eficacia, se necesitan ensayos clínicos para medir el efecto de las resistencia a estos agentes ya está surgiendo. Los principios fundamentales del
pruebas de diagnóstico rápido en las prácticas de tratamiento y en los resultados desarrollo de un régimen de tratamiento para la MDR y XDR la tuberculosis se
del paciente importantes, tales como el éxito del tratamiento, la morbilidad y la describen en el panel 3; Sin embargo, estas recomendaciones se basan
mortalidad. principalmente en estudios de observación. Otros aspectos importantes de la
gestión incluyen laboratorios que funcionen correctamente para

bacteriología y el horario de verano, el control de la infección en los centros de salud dos del grupo C, y fármacos adicionales del grupo D cuando sea apropiado. 68 Este
para minimizar la transmisión, adherencepromoting mecanismos, la atención a los enfoque es un intento de mejorar la escasa eficacia (resultado favorable ~
factores psicosociales y asuntos económicos específicos para cada paciente, el acceso a 50%) de un tratamiento convencional de la tuberculosis MDR. Sin embargo,
medicamentos de calidad, la formación adecuada de los trabajadores de la salud, el los inconvenientes de toxicidad significativa y carga de píldoras, una mala
despliegue de sistemas de información adecuados para realizar un seguimiento de los adherencia, y 6-8 meses de inyecciones dolorosas con los medicamentos
pacientes y datos de auditoría, y el fortalecimiento general de los programas nacionales inyectables de segunda línea permanecen. También en 2016, la OMS ha
contra la tuberculosis. recomendado un tratamiento contra la tuberculosis MDR más corto

estandarizada que se ha utilizado con pacientes sin tratamiento previo de
fármacos de segunda línea con tuberculosis MDR en Bangladesh, 277 Níger, 278 y
Los regímenes empíricos en uso

Camerún. 279
Recomendaciones de la OMS (2016) afirman que el tratamiento

convencional para la tuberculosis resistente a la rifampicina o la El régimen de tuberculosis MDR más corto (9-12 meses) tiene éxito en
tuberculosis MDR debe incluir al menos cinco fármacos (panel 4) que son aproximadamente el 90% de los casos, e incluye tres fármacos
probable que sea eficaz en un régimen, incluyendo pirazinamida y (kanamicina, protionamida, isoniazida y de dosis alta) durante 4-6
drogas-elegido cuatro núcleo de segunda línea del grupo a, uno del grupo meses, con fármacos adicionales (moxifloxacino, clofazimina,
B, y al menos pirazinamida y etambutol)
Panel 3: principios recomendados para ser utilizados en el diseño de un régimen para el tratamiento médico de MDR y XDR la tuberculosis
la tuberculosis MDR resistencia a cualquiera de los componentes del régimen (excepto

isoniazida) 68
• Idealmente utilizar al menos cuatro fármacos, además de pirazinamida, a la que la
cepa ha demostrado o probable susceptibilidad (drogas tomadas anteriormente para • Cualquiera que sea la duración del régimen utilizado, el apoyo psicosocial y
≥1 mes se evitan generalmente) 238 financiera son elementos cruciales para mantener la adhesión
• Utilice una columna vertebral de una fluoroquinolona más tarde generación (por ejemplo, • Los pacientes deben ser monitorizados para detectar reacciones adversas a los
moxifloxacina o levofloxacino; grupo A de drogas), además de una segunda línea inyectable medicamentos, que son comunes 275
de drogas (amikacina o kanamicina o capreomicina; drogas del grupo B, que se utiliza para • Un solo fármaco no se debe añadir a un régimen de no haber
≥4 meses después de la conversión del cultivo y para un mínimo de 6 meses) 238 • estado serológico del paciente debe ser establecida y la terapia antirretroviral iniciado
en todos los pacientes infectados por el VIH
• Añadir cualquier fármaco de primera línea y grupo adicional C drogas (por

tuberculosis XDR y la resistencia más allá de tuberculosis XDR
ejemplo, cicloserina o terizidona, etionamida o protionamida, clofazimina, o
• Regímenes deben construirse sobre la base de los patrones de resistencia a los
linezolid si es apropiado) a la que el aislado es susceptible
medicamentos y en principios similares a los descritos para MDR tuberculosis
predominante (uso de ≥4 fármacos es probable que sea eficaz)

• La OMS recomienda la duración del tratamiento es de 20 meses; Sin embargo,
esta recomendación se basa en pruebas de muy baja calidad) 238
• Se recomienda una columna vertebral de bedaquiline o delamanid, o ambos, además
de linezolid, la inclusión de una fluoroquinolona más tarde-generación, y la adición de

• Bedaquiline o delamanid (grupo D2) se pueden añadir a la pauta de si la toxicidad o
otros fármacos tales como la clofazimina, ácido para-aminosalicílico, pirazinamida,
resistencia impide formulación de un régimen que contiene ≥4 fármacos que son
isoniazida de dosis alta, y otros fármacos en función de la probabilidad de
probabilidades de ser eficaces, particularmente si un grupo A o el medicamento B no
susceptibilidad
pueden ser utilizados (tanto prolongar el intervalo QT, y por lo tanto requerir la
supervisión) 270271
• Bedaquiline y delamanid se pueden utilizar en combinación (con monitoreo cuidadoso
de QT corregido prolongation- por ejemplo, cada 2 semanas durante las primeras 12

• Las oxazolidinonas (linezolid) se pueden utilizar (grupo C de drogas), en particular
semanas)
en MDR o XDR tuberculosis resistente a la fluoroquinolona, pero se requiere la
• Los eventos adversos tales como la insuficiencia renal, hipopotasemia,
supervisión de la toxicidad (neuropatía y la médula ósea supresión) 272273274
hipomagnesemia, y pérdida de la audición se asocian con la capreomicina, la cual tiene
altos niveles de resistencia cruzada con aminoglucósidos 275

• Teniendo en cuenta la naturaleza específica y condicional de la recomendación
(evidencia de mala calidad), la decisión de utilizar el nuevo recomendadas por la

• La susceptibilidad diferencial a las fluoroquinolonas podrían ocurrir 276
OMS 9-12 meses corta duración versus el régimen de ~ 20 meses en pacientes
• Grupo drogas D3 tales como meropenem más clavulanato se pueden usar,
seleccionados dependerá de varios factores, entre ellos tratamiento previo, los
pero su eficacia clínica es incierta
perfiles de resistencia locales, la aceptación del paciente, y el requisito de
fluoroquinolona y el aislado de aminoglucósidos susceptibilidad probada o muy Clasificación de la OMS de medicamentos utilizados para el tratamiento de la MDR tuberculosis: fluoroquinolonas grupo A =;
agentes inyectables grupo B = de segunda línea; grupo C = otro núcleo agentes de segunda línea; grupo D = complemento
probable, y la ausencia de probable o comprobada
agentes. MDR = resistentes a múltiples fármacos. XDR = extremadamente resistente. Adaptado de Dheda K. 2

dado a lo largo del curso del tratamiento. La OMS recomienda el régimen más y qué fármacos específicos deberían constituir un régimen eficaz (tabla 6).
corto tuberculosis MDR en pacientes seleccionados con tuberculosis MDR o Sin embargo, mejores resultados se asocian con el uso de un mayor número
rifampicinresistant la tuberculosis, independientemente de la edad del paciente o de medicamentos eficaces, el uso de la terapia antirretroviral en personas
condición de VIH, sobre la base de una revisión sistemática de los estudios infectadas por el VIH y el uso de nuevas y reutilizados fármacos, tales como
observacionales 68 y siguiendo su práctica estándar para hacer recomendaciones bedaquiline, delamanid, y linezolid. 283 La alta mortalidad de los pacientes con
sobre el tratamiento de la MDR losis tubercu. 68280 Los pacientes son elegibles para MDR y XDR la tuberculosis ha estado estrechamente vinculada a la escasez
este régimen a menos que hayan confirmado o resistencia que se sospecha que de medicamentos eficaces. Aunque capreomicina es una opción en
cualquiera de los más cortos MDR drogas régimen de tuberculosis (excepto pacientes con tuberculosis XDR, se asocia con toxicidad sustancial, y hay
isoniazida, pero especialmente a las fluoroquinolonas o de segunda línea de un alto nivel de resistencia cruzada con los aminoglucósidos. 284 Capreomicina,
medicamentos inyectables), la exposición previa a cualquier fármaco de segunda o aminoglucósidos, pueden dosificarse tres veces por semana después de la
línea contenida dentro de la más corta régimen de tuberculosis MDR durante más conversión del cultivo para disminuir la toxicidad. Altas dosis de isoniazida
de 1 mes, la intolerancia o toxicidad a cualquiera de los fármacos, las interacciones puede ser una adición útil para pacientes con INHa mutaciones gen que
fármaco-fármaco no deseados, embarazo, enfermedad extrapulmonar, o fármaco confiere
inaccessi bilidad. Esta 9-12 meses régimen de tuberculosis MDR recién
recomendado podría limitarse a pacientes específicos y configuraciones regionales,
por diversas razones,
Panel 4: categorización de la OMS 68 de segunda línea fármacos antituberculosos
recomiendan para el tratamiento de la tuberculosis resistente a la rifampicina y

incluyendo la alta frecuencia
multirresistente
de M. tuberculosis resistencia a los medicamentos a la pirazinamida, etambutol o
los fármacos antituberculosos de segunda línea, vacilación de pacientes y Grupo A: * fluoroquinolonas
médicos a utilizar clofazimina debido a eventos adversos como • La levofloxacina
hiperpigmentación y la inducción potencial de resistencia bedaquiline, y las tasas • La moxifloxacina
sustanciales de tuberculosis anterior en los entornos con alta prevalencia de • La gatifloxacina
MDR tuberculosis. 281 El uso de esta recomendación condicional (débil evidencia

Grupo B: agentes de segunda línea inyectables
basada sólo en unos pocos estudios de cohortes pequeñas) deben guiarse por
• La amikacina
el paciente y el contexto geográfico. Por lo tanto, hasta que los resultados del
• capreomicina
estudio STREAM 1 están disponibles, el régimen de tratamiento MDR
• kanamicina
tuberculosis más corto puede ser condicionalmente recomienda en pacientes
• La estreptomicina †
cuidadosamente seleccionados, teniendo en cuenta perfiles de resistencia a
fármacos y el tratamiento previo prevaleciente. Se espera que la adherencia a Grupo C: otros agentes núcleo de segunda línea *
ser mucho mejor con el régimen de corta duración. pacientes no elegibles deben • Etionamida o protionamida
recibir el régimen de 5-fármaco de 20 meses a menos que tengan resistencia o • Cicloserina o terizidona
intolerancia a los agentes o fluoroquinolonas inyectables, en cuyo caso se deben • linezolid
recibir bedaquiline o delamanid, según las directrices de la OMS. 68 • La clofazimina
Grupo D: complemento agentes (no parte del régimen de
tuberculosis núcleo resistente a múltiples fármacos)
D1
• La pirazinamida
• El etambutol
Principios de la formulación de un régimen de tratamiento para MDR y XDR
• Altas dosis de isoniazida
tuberculosis
D2
Varios factores que pueden afectar la selección de fármacos y regímenes se
• Bedaquiline
detallan en panel 4; éstos incluyen la presencia de co-infección por el VIH, la edad
• delamanid
del paciente, presencia de tuberculosis extrapulmonar, historia de la anterior
D3
primera línea o tratamiento antituberculoso de segunda línea, gravedad de la
• ácido para-aminosalicílico
enfermedad, y el acceso a resultados fiables DST, incluyendo de segunda línea
• Imipenem más cilastatina ‡
DST (a menudo hay una estandarización de los métodos de prueba existe o
• El meropenem ‡
pruebas no está disponible). El tratamiento a menudo se complica por una alta tasa
• La amoxicilina más ácido clavulánico ‡
de reacciones adversas a los medicamentos, que es más común en MDR y XDR
• Thioacetazone§
tuberculosis que en tuberculosis sensible a los medicamentos. 282 La escasez de
lecturas completas y rápidas de susceptibilidad directamente de esputo significa que Esta agrupación está destinado a guiar el diseño de regímenes convencionales. * Estos medicamentos se muestran por
orden de preferencia usual para uso decreciente. † estreptomicina podría sustituir otros agentes inyectables en condiciones
los regímenes empíricos siguen siendo con frecuencia es necesario. Se necesitan
específicas. Resistencia a la estreptomicina sola no califica para la definición de la tuberculosis resistente a fármacos. ‡
ensayos controlados aleatorios para establecer el número mínimo de las drogas, la carbapenems y clavulanato están destinados a ser utilizados juntos; clavulanato sólo está disponible en formulaciones
duración del tratamiento, combinadas con amoxicilina. §HIV estado debe ser probado y confirmado para ser negativo antes de tioacetazona se pone
en marcha.

Un nuevo fármaco título oficial de prueba Descripción Estado Fase Trial Registro Identificador (enlace)
en el régimen
Otsuka 233 delamanid Fase 2, de etiqueta abierta, ensayo de dosis múltiples Seguridad, eficacia, farmacocinética y estudio de Se completa la inscripción Fase 2 NCT01859923
para evaluar la seguridad, tolerabilidad, delamanid en pacientes pediátricos con para los participantes de 6
farmacocinética, y la eficacia de delamanid en tuberculosis MDR años o más; inscripción
pacientes pediátricos (0 envejecido a <18 años) con abierta para los participantes
MDR tuberculosis en tratamiento con un régimen de menores de 6 años en las
fondo optimizado de los fármacos antituberculosos Filipinas
recibir delamanid durante un periodo de tratamiento de
6 meses
Janssen C211 Bedaquiline Una fase 2, de etiqueta abierta, multicentro, estudio Investigar la farmacocinética, la seguridad, la Actualmente inscribir a Fase 2 NCT02354014
de un solo brazo para evaluar la farmacocinética, tolerabilidad y la actividad de antimycobacterial los participantes en Rusia
seguridad, tolerabilidad y la actividad bedaquiline en combinación con la terapia de la y Sudáfrica
antimycobacterial de TMC207 en combinación con tuberculosis MDR para niños y adolescentes
un régimen de base de medicamentos para la VIH-negativas
tuberculosis MDR para el tratamiento de niños y
adolescentes menores de 18 años que tienen
confirmado o probable pulmonar tuberculosis MDR
NC-005 Pretomanid y Una fase 2, de etiqueta abierta, el juicio parcialmente Estudio de combinaciones de bedaquiline, plenamente inscrito Fase 2 NCT02193776
bedaquiline aleatorizado para evaluar la eficacia, la seguridad y la moxifloxacina, pretomanid y pirazinamida durante 8
tolerabilidad de las combinaciones de bedaquiline, semanas en pacientes con tuberculosis
moxifloxacina, pretomanid y pirazinamida durante 8 fármaco-sensible o MDR, con un brazo para los
semanas de tratamiento en sujetos adultos con pacientes con tuberculosis MDR adición de
diagnóstico reciente de tuberculosis sensible a los moxifloxacino a bedaquiline, pretomanid y
fármacos, MDR tuberculosis, o tuberculosis pulmonar pirazinamida
frotis positivo
ACTG 5343 Bedaquiline y Un ensayo de la seguridad, tolerabilidad y Estudio de las interacciones fármaco-fármaco y Inscribir a los participantes Fase 2 NCT02583048
delamanid farmacocinética de bedaquiline y delamanid por combinados efectos QT de bedaquiline y delamanid en Sudáfrica
separado y en combinación, en los participantes que
toma el tratamiento a múltiples fármacos para la
tuberculosis resistente a los medicamentos
ACTG 5312 isoniazida La actividad bactericida temprana de alta dosis o La seguridad y eficacia estudio de diferentes dosis y Actualmente inscribir a los Fase 2 NCT01936831
isoniazida de dosis estándar en participantes adultos variantes genéricas de la tuberculosis resistente a la participantes en Sudáfrica
con tuberculosis resistente a la isoniazida o fármaco isoniazida
sensible
Opti-Q levofloxacino Prospectivo, aleatorizado, ciego fase 2 Eficacia y seguridad estudio de dosis crecientes de plenamente inscrito Fase 2 NCT01918397
farmacocinético / farmacodinámico estudio de la levofloxacino en combinación con tratamiento de
eficacia y tolerabilidad de levofloxacino en base optimizado
combinación con el régimen de fondo optimizado
para el tratamiento de la MDR tuberculosis
MDR-END delamanid Acortar el tratamiento de la MDR tuberculosis La comparación de la eficacia de un régimen de Actualmente inscribir a los Fase 2 NCT02619994
usando fármacos existentes y nuevos tratamiento que consistía en delamanid, linezolid, participantes en Corea del Sur
levofloxacino y pirazinamida durante 9-12 meses, con
un brazo de control del régimen de tratamiento estándar
(incluyendo un medicamento inyectable) durante 20-24
meses para el tratamiento de quinolona sensible la
tuberculosis MDR
Janssen Japón Trial Bedaquiline Un estudio de etiqueta abierta para explorar la De etiqueta abierta, de un solo brazo, ensayo Inscribir a los participantes en Japón Fase
2 NCT02365623
seguridad, eficacia y farmacocinética de TMC207 en multicéntrico para explorar seguridad, eficacia, y la
pacientes japoneses con pulmonar tuberculosis farmacocinética de bedaquiline en los participantes
MDR japoneses con pulmonar tuberculosis MDR

en el régimen
TB-PRACTECAL Bedaquiline y ensayo clínico pragmático para un régimen más TB PRACTECAL es un estudio multicéntrico, de etiqueta Reclutaron a los fase NCT02589782
pretomanid eficaz, conciso y menos tóxico tratamiento de la abierta, de múltiples brazos, aleatorizado, controlado, participantes en 2-3
tuberculosis MDR fase 2-3 ensayo, la evaluación de los regímenes de Uzbekistán
tratamiento cortos que contienen bedaquiline y
pretomanid en combinación con existente y reutilizar los
fármacos antituberculosos para el tratamiento de
biológicamente confirmado tuberculosis MDR pulmonar
STREAM Etapa 1 Modificado La evaluación de un régimen de tratamiento Comparación de régimen de la tuberculosis MDR completa el reclutamiento; Fase 3 ISRCTN78372190
régimen de estandarizado de medicamentos contra la tuberculosis estándar de la OMS con 9 meses modifica el seguimiento continuo
Bangladesh en los pacientes con tuberculosis MDR: un grupo régimen de Bangladesh
paralelo internacional multicéntrico ensayo controlado
aleatorizado
Otsuka 213 delamanid Una fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, La seguridad y eficacia estudio de delamanid vs completa el reclutamiento; Fase 3 NCT01424670
controlado con placebo, de grupos paralelos para placebo durante 6 meses en combinación con seguimiento continuo
evaluar la seguridad y eficacia de delamanid terapia de base optimizada durante 18-24 meses
administrado por vía oral como 200 mg de dosis
diaria total para 6 meses en pacientes con esputo
pulmonar con cultivo positivo, MDR-TB
STREAM Etapa 2 Bedaquiline La evaluación de un régimen de tratamiento estándar Comparación de un 6-meses (que contiene un Reclutaron a los Fase 3 NCT02409290
de los fármacos antituberculosos para los pacientes inyectable) y 9 meses (todo oral) régimen que participantes en Etiopía,
con tuberculosis MDR contiene bedaquiline-contra el régimen de la OMS y Vietnam, Mongolia y
Bangladesh Sudáfrica
Siguiente Bedaquiline La investigación de un nuevo régimen de tratamiento Abrir RCT etiqueta de un régimen libre de Inscribir a los Fase 3 NCT02454205,
para los pacientes con tuberculosis MDR: a inyección de 6-9 meses que contiene bedaquiline, participantes en PACTR201409000848428
prospectivo abierto ensayo controlado aleatorio linezolid, levofloxacino, etionamida o altas dosis Sudáfrica
de isoniazida y pirazinamida
NiX-TB Bedaquiline, Una fase 3 ensayo abierto para evaluar la Estudio de bedaquiline, pretomanid, y linezolid en Inscribir a los Fase 3 NCT02333799
pretomanid, seguridad y eficacia de bedaquiline plus PA-824 pacientes con tuberculosis XDR y la tuberculosis participantes en
linezolid plus linezolid en sujetos con infección pulmonar de MDR durante 6 meses con una opción de Sudáfrica
cualquiera de tuberculosis XDR, tratamiento de 9 meses
tuberculosis tratamiento intolerantes, o

pre-XDR no responde tuberculosis MDR
ESTAR Pretomanid A-etiqueta abierta fase 3, parcialmente ensayo La eficacia, seguridad y tolerabilidad de una combinación En espera; reclutamiento de Fase 3 NCT02342886
aleatorizado para evaluar la eficacia, seguridad y de moxifloxacina, PA-824, y los tratamientos los participantes suspendió
tolerabilidad de la combinación de moxifloxacino pirazinamida después de 6 meses de tratamiento en
plus PA-824 más pirazinamida después de 4 y 6 pacientes con tuberculosis MDR en comparación con
meses de tratamiento en adultos con tuberculosis una combinación de moxifloxacina, PA-824, y los
fármaco-sensible pulmonar frotis positivo, y después tratamientos pirazinamida en sujetos tuberculosis
de 6 meses de tratamiento en adultos con sensibles a fármacos; habrá un grupo de comparación
tuberculosis MDR pulmonar frotis positivo para la tuberculosis MDR
Ensayo de China PZA pirazinamida La optimización de un régimen de tratamiento de la Estudio de eficacia de la introducción de las pruebas Desconocido Fase 3 NCT02120638
tuberculosis MDR basándose en los resultados de moleculares de susceptibilidad pirazinamida en la
susceptibilidad a fármacos moleculares de pirazinamida optimización del tratamiento de la tuberculosis régimen de
etiqueta abierta MDR, ensayo multicéntrico con un diseño
superioridad cluster-aleatorio para comparar la eficacia y
seguridad de 26 semanas de delamanid frente a 26
semanas de isoniazida para prevenir confirmado o
probablemente activo tuberculosis durante 96 semanas
de seguimiento en los contactos domésticos de alto
riesgo de los pacientes con tuberculosis MDR

en el régimen
(Viene de la página anterior) endTB
Bedaquiline, La evaluación de los nuevos fármacos aprobados Esta es una fase 3, aleatorizado, controlado, de etiqueta Todavía no reclutar Fase 3 NCT02754765
delamanid para la tuberculosis resistente a múltiples fármacos: abierta, de no inferioridad, el juicio multinacional evaluar
un ensayo clínico la eficacia y seguridad de nuevos regímenes de
combinación para el tratamiento de la tuberculosis MDR
FS-1 de prueba FS-1 * Estudio aleatorizado, controlado con placebo de la Seguridad y eficacia de FS-1 administrado por vía oral a Reclutaron a los Fase 3 NCT02607449
seguridad y la eficacia terapéutica del fármaco los pacientes con tuberculosis pulmonar resistente a los participantes en
FS-1 en la forma de dosificación oral en la medicamentos Kazajstán y Kirguistán
tuberculosis pulmonar resistente a los
medicamentos
V-QUIN levofloxacino Un ensayo controlado aleatorio de 6 meses de La investigación de los 6 meses de levofloxacino al día Reclutaron a los Fase 3 ACTRN12616000215426
levofloxacino al día para la prevención de la frente a placebo como terapia preventiva en los contactos participantes en
tuberculosis en los contactos familiares de de MDR tuberculosis; inscribirse contactos VIH positivos y Vietnam
pacientes con tuberculosis MDR VIH negativos domésticos con una prueba de la
tuberculina positiva. La inscripción de los niños <15 años
está en espera. asignación al azar de los hogares
TB-CHAMP levofloxacino niño Tuberculosis y ensayo de terapia Aleatorizado con placebo doble ciego controlado, ensayo Todavía no reclutar Fase 3 ISRCTN92634082
preventiva multirresistente adolescentes multicéntrico superioridad para evaluar la eficacia de
levofloxacino versus placebo para la prevención de la
tuberculosis MDR en los contactos familiares de niños y
adolescentes
Phoenix TB MDR delamanid La protección de los hogares de la exposición a ensayo abierto, multicéntrico y con un diseño aleatorizado Todavía no reclutar Fase 3 A5300B
múltiples fármacos índice de diagnóstico reciente de superioridad en células para comparar la eficacia y
pacientes con tuberculosis resistentes (A5300B / seguridad de delamanid frente a la isoniazida durante 26
I2003B / Phoenix) semanas para prevenir la tuberculosis activa confirmada
o probable durante las 96 semanas de seguimiento en
alto riesgo los contactos familiares de pacientes con la
tuberculosis MDR
MDR = resistentes a múltiples fármacos. XDR = extremadamente resistente. * FS-1 es un agente inmunomodulador que sólo está disponible en Kazajstán.
Tabla 6: fase registrados actualmente 2 y 3 ensayos clínicos para MDR-tuberculosis
resistencia a la isoniazida (en ausencia de katG mutaciones de genes), existe suficiente evidencia clínica de su utilidad o eficacia. 287288
aunque la tasa de eventos adversos hepatotóxicos y neurotóxicos son
bastante altos. 285 Una dosis de 10-15 mg / kg tres veces por semana a menudo
es mejor tolerado que el 16-18 mg / kg por día, excepto en los niños, en los El uso de linezolid, bedaquiline y delamanid
cuales 16-18 mg / kg es bien tolerado. 285 Esta tolerancia está presente porque Por primera vez en casi medio siglo, varios agentes nuevos y reutilizados
los niños eliminan isoniazida más rápido que los adultos, especialmente los prometedores están disponibles para el tratamiento de la tuberculosis
niños pequeños. 286 Clofazimina podría ser un fármaco útil ya que se ha multirresistente; y la experiencia de los nuevos fármacos y bedaquiline
demostrado tener propiedades esterilizantes en estudios experimentales; que delamanid y el linezolid drogas reutilizados va en aumento. Estos fármacos
podría requerir la coadministración con pirazinamida para la actividad óptima, deben ser considerados parte de la gestión de rutina de cepas altamente
pero es un agente antituberculoso menos potente con actividad bactericida resistentes de tuberculosis. 289 Recomendaciones para el uso de bedaquiline y
temprana mínimo, y podría inducir teóricamente crossresistance a bedaquiline delamanid se describen en el panel 3, se describen mecanismos de acción, las
(aunque esto no se ha comprobado en la práctica clínica). Clofazimina interacciones medicamentosas, y los eventos adversos clave en la Tabla 7, y
también se asocia con varios efectos adversos problemáticos, planifican y se presentan ensayos clínicos en curso, incluyendo régimen de
tuberculosis MDR acortar a 6 o 9 meses en la tabla 6. a pesar de los méritos de
la composición régimen, duración y perfil de efectos adversos en estos ensayos
incluyendo pro- pueden ser debatidos, consideramos que los diferentes estudios como
longation del intervalo QT corregido (QTc) y la hiperpigmentación, complementarias porque se dirigen a diferentes preguntas y regímenes que son
que a menudo afecta a la adherencia. La utilidad potencial de relevantes para diferentes casos, dependiendo de la clínica y el contexto
meropenem o imipenem más clavulanato más el ácido clavulánico programático.
se ha destacado, pero es caro, requiere el acceso intravenoso a
largo plazo, y

grupo de la OMS Mecanismo de mecanismo de acción de resistencia Las reacciones adversas comunes Farmacología y drogas interacciones toxicidad compartida importante con
o precauciones con la rifampicina y los antirretrovirales antirretrovirales
**
Bedaquiline / TMC 207 † D2 La inhibición de la atpE mutación del gen (codifica la Aumento de las tasas de muertes La rifampicina reduce las concentraciones hepatotoxicidad; Precaución con el
Tuberculosis subunidad c de la ATP sintasa); inexplicables en el brazo bedaquiline bedaquiline de estado estable por 79%; uso de nevirapina, lopinavir más
(Diarylquinoline) micobacteriana ATP mutaciones en Rv067 codifican represores (11 · 4 vs 2 · 5% en el grupo control), 290 noefavirenz reduce las concentraciones ritonavir y NRTI
sintasa de M. tuberculosis aparente en los estudios de bedaquiline de estado estable en un 52%; 291
bomba de eflujo ‡; cierta resistencia con farmacovigilancia hasta la fecha;
clofazimina; de alta barrera a la resistencia prolongado intervalo QT corregido; lopinavir más ritonavir aumenta
precaución en pacientes con significativamente la concentración de
disfunción hepática bedaquiline de estado estacionario (incierto
significado clínico); 292 nevirapina no muestra
ninguna interacción significativa
Pretomanid / Sin clasificación La inhibición de la biosíntesis Las mutaciones en FBIA, FBIB, fBIC hepatotoxicidad §; precaución en La rifampicina reduce pretomanid en un hepatotoxicidad; Precaución con el
PA-824 † de los ácidos micólicos y la conduce a la síntesis de coenzima F420 pacientes con disfunción renal; 66%; efavirenz reduce pretomanid 35% 293 uso de nevirapina, lopinavir más
(Nitroimidazol) generación de derivados de deteriorado; mutación en Rv3547 que toxicidad tracto gastrointestinal ritonavir y NRTI
óxido de nitrógeno codifica para nitrorreductasa
micobactericidas (latente deazaflavin-dependiente (inhibir la
activación de profármaco); podría tener una
M tuberculosis) barrera baja a la resistencia
Delamanid / OPC D2 Inhibe la biosíntesis de los Mutación en Rv3547 micobacteriana Prolongado intervalo QT corregido La rifampicina redujo las concentraciones Potencialmente no hay interacciones
67683 † ácidos micólicos previene la activación de delamanid; podría (vinculado al metabolito); toxicidad delamanid en un 45%; interacción fármaco-fármaco esperados
(Nitroimidazol) tener una barrera baja a la resistencia en el SNC potencial cuando se clínicamente significativa con efavirenz; 294 significativas con antirretrovirales
utiliza con isoniazida o

fluoroquinolona; precaución con lopinavir más ritonavir pueden aumentar la
hipoalbuminemia (<2 · 8 g / dL) concentración delamanid 294 ( incierto
significado clínico); dosificación dos veces
al día (la dosis una vez al día durante la
fase de mantenimiento es en estudio);
tomado por separado de otros fármacos
de compañía
SQ-109¶ Sin clasificación Inhibe la síntesis de la pared Mutación en el mmpL3 gen toxicidad del tracto No hay datos clínicos disponibles No hay datos clínicos disponibles
(diaminas) celular micobacteriana dirigida potencialmente podría conferir gastrointestinal
específicamente al transportador resistencia
de transmembrana codificada
por mmpL3 gene
Linezolid o sutezolid do Inhibe la síntesis de Las mutaciones en el 23S rRNA; mutaciones Neuropatía periférica; La rifampicina induce liquidación de linezolid, Neuropatía periférica: uso precaución
/ PNU- 100480¶ proteínas en el RPLC que codifica la proteína hepatotoxicidad posiblemente a través de la expresión de la con isoniazida de dosis alta (InhA
(oxazolidinonas) ribosomal L3; otros mecanismos con posible glicoproteína P-; sutezolid se metaboliza por mutación) y con antirretrovirales tales
implicación de las bombas de salida; podría flavina oxigenasas mono con pequeña como didanosina y estavudina;
tener alta barrera a la resistencia contribución por el citocromo P450 isoenzima mielosupresión: Tenga cuidado con
3A zidovudina
NRTI = inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos. * Una reducción en las concentraciones del fármaco original debido a un fármaco inductor de co-administrado podría ser compensada por un aumento en las concentraciones del metabolito activo. A menos que se indique lo contrario,
los cambios son% en el área bajo la curva. † ensayos de Fase 2b completado. ‡ Este mecanismo podría confieren resistencia a la clofazimina, pero el significado clínico de esto no está clara. §El estudio SOPORTE investigar un régimen de 4 meses para la tuberculosis sensible a los fármacos se ha
detenido debido a la preocupación de la hepatotoxicidad. ensayos ¶Phase 2A completado.
Tabla 7: Novela, reutilizados, y los fármacos convencionales para el tratamiento de la tuberculosis resistente a los fármacos, incluyendo el mecanismo de acción, los eventos adversos clave, y drogas interacciones
Monitoreo de la respuesta al tratamiento y la predicción de resultados sensibilidad para predecir los resultados finales de tratamiento con éxito
mediante el régimen de la tuberculosis MDR convencional 297-299 ( muchos aspectos
El seguimiento de los pacientes con MDR regímenes de tratamiento de la positivos de la cultura convertido más adelante y tuvo un resultado exitoso). la
tuberculosis debe seguir un enfoque holístico con la consideración dada a conversión de 6 meses tiene una alta sensibilidad (cercana al 90% debido a que
clínicos, de laboratorio, microbiológicos, y los parámetros radiológicos. 295 Directrices algunos convertidores volverán de nuevo a ser un cultivo positivo más adelante),
de la OMS sugieren mensual de microscopía de esputo y la cultura como un pero la especificidad modesta (algunos de los que no pudo convertir a los 6
complemento de la vigilancia clínica de los pacientes para evaluar el resultado meses-un principio que sugiere un resultado-tarde favorables ONU convertidos),
del tratamiento. 296 Por ejemplo, la duración de la terapia con medicamentos y 7-10 meses sensibilidad punto de tiempo fue mayor (p proaching 100%), pero
inyectables de segunda línea y la definición de fracaso del tratamiento se basan sigue siendo la especificidad fue modesto (~ 50% -es decir, muchas culturas
en esta información. Sin embargo, la conversión del cultivo de esputo a los 2-3 convertidores revertidos). En 2015, un análisis de pacientes con MDR
meses tiene pobres

la tuberculosis a partir de dos grandes estudios de observación llegó a Una vez validado, tendría el potencial de acortar significativamente la
conclusiones similares-punto de tiempo específico; sensibilidad a los 6 meses aprobación de nuevas intervenciones para la tuberculosis MDR.
era alto, pero con especificidad modesta (~ 60%), y la mejor máxima
sensibilidad y especificidad combinada se produjo entre meses 6 meses y 10
de tratamiento. 300 En 2016, el análisis de los datos europeos también mostraron Gestión de fracaso del tratamiento, la resistencia más allá de tuberculosis
que 6 meses conversión del cultivo tuvo una alta sensibilidad para predecir la XDR, y la tuberculosis mediante programación incurable
recaída libre de enfermedad. 301 Por lo tanto, la conversión del cultivo tardía se
asocia con resultados pobres. 302303 El fracaso del tratamiento se define generalmente como la presencia de dos
cultivos positivos consecutivos aproximadamente 30 días de diferencia (una
Sin embargo, un punto de corte de tiempo específico depende de la efectividad y la cultura intervenir podrían perderse o contaminado), y, o bien la necesidad de un
actividad de esterilización del régimen utilizado. Por lo tanto, la búsqueda de un cambio de régimen permanente de al menos dos de los principales fármacos
biomarcador específico de patógeno adecuado será útil. Independientemente, los antituberculosos, o el tratamiento se termina ( parar 2 o más fármacos) en un
biomarcadores (particularmente hostrelated unos) variarán debido a muchos factores, punto de tiempo especificado, o ambos. Una definición de consenso se ha
tales como la extensión de la enfermedad, y altas tasas de variabilidad entre persona propuesto. 307 El fracaso del tratamiento puede ocurrir en el contexto de no
existirán. Dadas las advertencias de obtener esputo, la conversión del cultivo conversión del cultivo desde el principio, la respuesta inicial con la posterior
expectorado cuando se utiliza en forma aislada, es una herramienta inexacta para la reversión cultura, o la necesidad de un cambio de régimen a causa de eventos
predicción de los resultados del tratamiento. Esto es análogo a la situación en la adversos o la resistencia a fármacos adquirida. A pesar de la presencia de una
tuberculosis sensible a los fármacos en el que la conversión del cultivo tiene una pobre resistencia significativa específica de drogas, los pacientes podrían mejorar
valor predictivo. 302
transitoriamente. Un régimen de rescate dependerá de los resultados de DST
paciente y perfiles de DST prevalecientes. Sin embargo, otros factores primero
Otros factores, como el VIH co-infección, historia previa de tratamiento de la deben ser considerados, incluyendo la adherencia y la mala absorción de los
tuberculosis, perfil de resistencia (MDR vs XDR vs otros), extensión de la fármacos (por ejemplo, en pacientes que son VIH-positivo), y calidad de los
enfermedad cavitaria total y en la radiografía de tórax, la presencia de medicamentos pueden ocasionalmente ser un problema. Cuando sea apropiado,
enfermedades concomitantes como la diabetes mellitus y la inicial de la carga un diagnóstico alternativo concomitante debe ser considerado. En las zonas
podría microbiológica todos tienen algún papel en la predicción de la respuesta donde la prevalencia tuberculosis MDR es menor que 10%, una proporción
al tratamiento. 304-306 Por lo tanto, la necesidad de desarrollar una herramienta significativa de los resultados resistentes a rifampicina Xpert MTB / RIF podría
compuesta que puede predecir los resultados a largo plazo de fracaso y recaída ser teóricamente de falsos positivos (aproximadamente 10-15%). A pesar de la
es urgente. Dicha herramienta, confirmación por métodos adicionales se defiende, a menudo esto no ocurre en
los países tuberculosisendemic. De vez en cuando, a pesar de considerar todos
los demás factores, los pacientes que permanecen persistentemente cultivo
positivo con bacilos susceptibles a los aminoglucósidos y fluoroquinolonas no
Panel 5: principios recomendados para el tratamiento
responden a tratamiento de TB y podrían tener heterorresistencia. perfiles de
quirúrgico de la tuberculosis MDR y XDR
resistencia que no son detectables en el esputo utilizando herramientas tales
• La selección de pacientes para la cirugía y la gestión debe ser como las técnicas de amplificación de ADN, o un MIC en la zona gris de punto
interdisciplinario de corte son a menudo la causa. En tales casos, el uso empírico de un régimen
• Los candidatos incluyen pacientes con enfermedad unilateral (o enfermedad bilateral de tuberculosis XDR, después de la exclusión de otras causas, es razonable.
apical en casos seleccionados) con una función pulmonar adecuada que ha fracasado el
tratamiento médico 309
• En pacientes con resistente a la rifampicina o la tuberculosis MDR, resección

pulmonar parcial electiva (lobectomía o resección en cuña) se asoció con el
éxito del tratamiento mejorado 310
• La intervención quirúrgica puede ser apropiada en pacientes con alto riesgo de recaída
o el fracaso a pesar de la respuesta al tratamiento (por ejemplo, tuberculosis XDR o
Totalmente tuberculosis resistente a los fármacos se ha utilizado en la
resistencia más allá de XDR) 309
literatura para referirse a cepas de M. tuberculosis que muestran resistencia in
• Instalaciones para la resección quirúrgica de pulmón son escasos y, a menudo vitro a todos los medicamentos que están disponibles para la prueba. 308 Sin
inaccesibles embargo, este término es un nombre inapropiado, ya que muchos de los
• PET-TAC podría ser útil para aclarar el significado de la enfermedad nuevos y reutilizados agentes que han demostrado ser eficaces contra la
contralateral y podría tener importancia pronóstica, pero su papel en este
tuberculosis no son evaluados en el in-vitro paneles de prueba de resistencia. 4 Tales
contexto requiere la validación 311312
individuos probablemente se beneficiarían de la inclusión en ensayos clínicos
de nuevos fármacos o regímenes, o consideración de la resección quirúrgica
• La duración óptima del tratamiento después de la resección sigue siendo poco clara (panel 5). De todos modos, muchos pacientes con resistencia más allá de la
tuberculosis XDR no se dan las opciones de tratamiento médico eficaz, que ya
• La cirugía debe realizarse en un centro con experiencia relevante se ha destacado como un problema en África del Sur 3 y es probable que ocurre
en otros países como India, China,
MDR = resistentes a múltiples fármacos. XDR = extremadamente resistente. Adaptado de Dheda K. 2

y Rusia. De hecho, en la India, la región con la mayoría de los pacientes de todo concentración de bedaquiline. Delamanid no parecen tener interacciones
el mundo con MDR por tuberculosis no hay acceso generalizado a los nuevos significativas con cualquiera de las mediaciones antirretrovirales (Tabla 7).
medicamentos que salvan vidas como bedaquiline y delamanid, a pesar de estos Decisión sobre el calendario de tratamiento de la tuberculosis resistente a los
medicamentos después de haber recibido la aprobación por la FDA en 2012, y el medicamentos durante el embarazo debe tener en cuenta la situación clínica de
Maestre en 2014. Sin embargo, un pequeño programa de uso compasivo y un la madre, la edad gestacional del feto, y los riesgos de teratogenicidad. Las
proyecto piloto para el acceso temprano bedaquiline ha comenzado. Aparte de mujeres que están embarazadas y desarrollan la tuberculosis resistente a los
algunos intentos iniciales para acceder a estos medicamentos a través de medicamentos deben ser incluidos en todos los debates sobre los planes de
programas de uso compasivo y vigorosa campaña por activistas, estos fármacos gestión con un equipo multidisciplinario. Todas las mujeres en edad fértil se les
siguen sin estar disponibles a los pacientes que los necesitan. 313 Muchos debe ofrecer la anticoncepción de forma gratuita como parte del tratamiento de la
pacientes con fracaso del tratamiento residen en la comunidad porque los tuberculosis resistente a los medicamentos. En comparación con los niños
hospitales están llenos de tuberculosis, lo que plantea varios problemas éticos y nacidos de mujeres que tienen tuberculosis resistente a los medicamentos sin
médico-legales. Por lo tanto, se necesita urgentemente la prestación de tratar, los niños nacidos de mujeres tratadas por la tuberculosis resistente a los
cuidados paliativos y de largo plazo de estadías instalaciones de la comunidad. 5 El medicamentos durante el embarazo parecen tener excelentes resultados en el
acceso a estos servicios es extremadamente difícil en la mayoría de los nacimiento (es decir, no hay evidencia de Mala Función neurológica o auditiva o
programas de tuberculosis y debe ser mejorada como parte del enfoque alteraciones visuales), y largo plazo de seguimiento de cohortes pequeñas de
centrado en el paciente al tratamiento. 314 estos niños no documentan los efectos negativos. 325
Gestión en situaciones especiales

Los pacientes con VIH, las que están embarazadas, y aquellos con El manejo quirúrgico
enfermedad hepática o renal deben ser gestionados de forma óptima de Varios principios subyacen el manejo quirúrgico de pacientes con
manera integral en el que los regímenes de tratamiento específicos están tuberculosis resistente a fármacos (panel 5). Aunque no hay ensayos
diseñados que tengan en cuenta los riesgos de los malos resultados de controlados se han realizado y los pacientes sometidos a cirugía se
resistente a los medicamentos de la tuberculosis, incluyendo el desarrollo de seleccionan para la baja gravedad de la enfermedad (sesgando hacia un
eventos adversos-contra los riesgos de las condiciones comórbidas (panel 6). resultado favorable), reciente meta-análisis utilizando los datos de
observación encontraron que la intervención quirúrgica se asocia con
mejores resultados en comparación con el tratamiento médico,
El VIH se encuentra comúnmente en las personas con tuberculosis particularmente en pacientes con tuberculosis XDR. 310326 Nueva broncoscopia,
farmacorresistente, y en algunos lugares, hasta el 80% de los pacientes con no invasivo se acerca el uso de válvulas y otros métodos podrían ofrecer
tuberculosis farmacorresistente también son VIH positivos. Por esta razón, es enfoques alternativos en pacientes seleccionados que se niegan cirugía o no
imperativo que todas las personas con tuberculosis MDR ser examinados para el son candidatos para cirugía. 327 La mortalidad quirúrgica es <5%, pero la tasa
VIH en el momento del diagnóstico. 321 Gestión de los pacientes infectados por el de complicaciones varía entre 12% y 30%. 295 Varias preguntas siguen sin
VIH se complica por varios factores, incluyendo tasas más altas de la toxicidad respuesta,
del fármaco, disfunción de órganos relacionados con el VIH (por ejemplo,
nefropatía, neuropatía, y anemia), interacciones fármaco-fármaco y toxicidades incluyendo momento de la cirugía, el uso de
superpuestas, la carga de pastillas, y inflamatorio de reconstitución inmune terapia adyuvante, y exploración óptima en aquellos pacientes con
síndrome 322 función pulmonar límite que pueden ser elegibles para la cirugía, y estos
se han revisado en detalle por Calligaro y colegas. 295 La actualización de
(Tabla 7). Sin embargo, cuando hay un buen control de la enfermedad del VIH, 2016 de la OMS 68 en las directrices de tratamiento de la tuberculosis MDR
excelentes resultados del tratamiento se puede lograr en las personas con examinado la eficacia de la cirugía para la tuberculosis MDR y sugirió
tuberculosis resistente a los medicamentos y el VIH. 323 Como un conjunto de (sobre la base de pruebas de baja calidad) que electiva de resección
principios generales de gestión, las personas con tuberculosis MDR y el VIH pulmonar parcial (lobectomía o resección en cuña), cuando se utiliza
deben iniciar el tratamiento antirretroviral tan pronto como sea posible, por lo junto con un régimen de tuberculosis MDR recomendado,
general dentro de 2-8 semanas de iniciar el tratamiento de la tuberculosis
MDR-independientemente del recuento de CD4. 238 La selección del régimen de mejora el pronóstico
la tuberculosis resistente a los medicamentos debe hacerse sobre la base de en comparación con la quimioterapia sola. La duración del tratamiento
principios de la OMS, pero también debe minimizar el uso de fármacos con antituberculoso para personas sometidas a cirugía debe ser un mínimo de 18-24
toxicidades superpuestas si es posible. Aunque las personas con VIH fueron meses desde el momento de la conversión del cultivo, que a menudo es de 18-24
excluidos en gran parte de los ensayos clínicos de fase IIb de ambos meses después de la cirugía se ha hecho. En pacientes con carga de la
bedaquiline y delamanid, algunos datos sobre la seguridad y eficacia de enfermedad mínima, según la evaluación de PET o CT, más cortas duraciones de
bedaquiline han surgido en las cohortes en Sudáfrica y Swazilandia. 324 Bedaquiline tratamiento podrían considerarse en función de la tolerancia del paciente, pero no
no se debe administrar con efavirenz, sin embargo, ya efavirenz disminuye el existen datos para guiar el momento óptimo y la duración de la terapia médica
suero después de la resección quirúrgica de la enfermedad. 328

Panel 6: Gestión de tuberculosis MDR en diferentes contextos clínicos
Los pacientes con VIH y la tuberculosis MDR • La teratogenicidad de bedaquiline y delamanid de seres humanos no se haya
• Comenzar el tratamiento antirretroviral, independientemente del recuento de CD4, aclarado. Sin embargo, bedaquiline parece ser relativamente seguro en estudios
generalmente dentro de 8-12 semanas de iniciar el tratamiento de la tuberculosis 238 con animales, 318 y los protocolos existentes permiten el reclutamiento de pacientes
embarazadas en estudios basados en delamanid y el protocolo de uso compasivo
• Iniciar la terapia antirretroviral dentro de 2 semanas de la iniciación del tratamiento de la de la compañía

tuberculosis en los que tienen el recuento de CD4 de menos de 50 células / ml, que es el
caso con tuberculosis sensible a los medicamentos (dada la mayor mortalidad) a pesar del • La anticoncepción se debe ofrecer, preferentemente de forma gratuita, a todas las mujeres
riesgo adicional de síndrome inflamatorio de reconstitución inmune 315-317 que reciben tratamiento para la tuberculosis MDR
Enfermedad del higado

• Bedaquiline se pueden combinar con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa
• Etionamida, protionamida, isoniazida de dosis alta, ácido para-aminosalicílico, y
inversa y nevirapina, o una combinación de lopinavir más ritonavir (Utilizar con precaución
bedaquiline podrían ser hepatotóxico; utilizar con precaución en enfermedad
debido a aumento de las concentraciones de los fármacos; véase la tabla 7), o un inhibidor
hepática crónica estable con una estrecha vigilancia
de transferencia de la cadena de la integrasa
• Evitar pirazinamida en pacientes con enfermedad hepática crónica subyacente

• Delamanid es potencialmente seguro cuando se administra conjuntamente con terapia
antirretroviral
• Evitar otros agentes no tuberculosis potencialmente hepatotóxicos en pacientes
• Si está indicado el tratamiento para la hepatitis B, la terapia antirretroviral debe
con enfermedad hepática crónica subyacente
iniciarse con la combinación de al menos dos agentes activos contra la hepatitis B
• No hay estudios formales de interacciones fármaco-fármaco entre los inhibidores de la
virus-por ejemplo, tenofovir + emtricitabina o tenofovir + lamivudina. En la hepatitis C y
proteasa de la hepatitis C y los fármacos antituberculosos de segunda línea se han
la hepatitis coinfección virus B, interacciones con otros medicamentos y toxicidades
hecho; si un paciente tiene la función hepática estable, el tratamiento de la MDR
superpuestas deben ser considerados
tuberculosis debe ser iniciada primero
El embarazo • El consumo de alcohol podría agravar sustancialmente la enfermedad hepática en algunos
• Iniciar el tratamiento inmediatamente si el médico lo indica, utilizando los principios lugares, aunque los estudios han encontrado que no existe un aumento del riesgo de
descritos en el panel 3 reacciones adversas hepáticas en personas con tuberculosis MDR 319
• Dado el alto riesgo de teratogenicidad en el primer trimestre, en casos estables y
seleccionados, el tratamiento con medicamentos de segunda línea puede ser

Enfermedad renal
diferida hasta el segundo trimestre con un seguimiento adecuado
• La frecuencia y la dosis deben ser ajustadas por el aclaramiento de creatinina
por aminoglucósidos, capreomicina, pirazinamida, etambutol, cicloserina, ya
• Evitar los aminoglucósidos, independientemente de la edad gestacional
sea etionamida o protionamida, y ácido para-aminosalicílico 320
(preocupación por la ototoxicidad fetal)
• Si se considera a salvar la vida de la madre, capreomicina se puede dar (tres

• Bedaquiline se utiliza a menudo para sustituir medicamentos de segunda línea
veces por semana, en su caso, para reducir la exposición al fármaco fetal y el
inyectable en casos de disfunción renal significativa preexistente o relacionados
riesgo de ototoxicidad)
con aminoglucósidos
• Evitar etionamida debido a preocupaciones sobre la teratogenicidad y el
• Bedaquiline no requiere ningún ajuste de dosis para pacientes con leve a
empeoramiento de las náuseas y los vómitos asociada al embarazo
moderada disfunción renal (es decir, no en diálisis) y puede utilizarse con
precaución en insuficiencia renal avanzada

• Etionamida y aminoglucósidos u otros medicamentos inyectables de segunda
línea pueden reintroducirse después de la entrega para fortalecer el régimen
MDR = resistentes a múltiples fármacos.
Gestión de la MDR y XDR de la tuberculosis en los niños particularmente desafiante. La confirmación bacteriológica de la tuberculosis
Una proporción importante de los casos de tuberculosis MDR en todo el MDR en los niños podría ser complicado debido a su naturaleza
mundo ocurren en niños. Las estimaciones conservadoras indican que paucibacillary, debido a que la tuberculosis extrapulmonar es a menudo, y
alrededor de 32 000 niños (menores de 15 años) desarrollaron la tuberculosis debido a la recogida de muestras es un reto. A pesar de la confirmación
MDR en 2010. 12 Los niños con tuberculosis MDR generalmente tienen bacteriana debe intentarse, la mayoría de los niños pueden ser
considerablemente mejores resultados del tratamiento que los adultos; el presuntamente diagnosticados con tuberculosis MDR sobre la base de la
tratamiento es exitoso en el 80-90% de los niños que recibieron la terapia presencia de signos y síntomas de la tuberculosis y una historia contacto
individualizada, probablemente debido a la naturaleza de la mayoría positivo, ya que existe una gran concordancia entre los patrones de horario
paucibacillary la tuberculosis pediátrica. La tuberculosis MDR en niños suele de verano de los niños y sus casos de origen. 329330 La reticencia de los
ser resultado de la transmisión directa de un adulto, y el tratamiento de la proveedores de atención de salud para el tratamiento de la tuberculosis MDR
tuberculosis MDR en niños es probable en niños

es una razón importante para algunos niños con tuberculosis resistente a los terapia individualizada. En el ínterin, los pacientes sin resistencia a los
medicamentos que reciben un tratamiento adecuado. fármacos de segunda línea recibirían el régimen de tratamiento de la
Los principios del tratamiento de la tuberculosis MDR en adultos y niños son tuberculosis resistente a los medicamentos acortado, y aquellos con
los mismos; todos los medicamentos de segunda línea se utilizan en los niños, resistencia a los fármacos de segunda línea recibirían nuevos agentes tales
aunque los estudios farmacocinéticos formales son escasos y formulaciones como bedaquiline o delamanid, o ambos, en combinación con otros fármacos
adaptados a los niños generalmente no están disponibles (panel 7). que han demostrado ser eficaces en los ensayos aleatorios, tales como
Notablemente, no se han observado preocupaciones teóricas sobre los efectos linezolid y clofazimina. regímenes All-orales que maximizan la potencia y
de las fluoroquinolonas en los huesos en desarrollo y las articulaciones que minimizar la toxicidad deben implementarse rápidamente como evidencia
surgieron de los estudios en animales en los niños en el uso de fluoroquinolonas emerge. La longitud ideal de la terapia se calcularía,
a largo plazo para el tratamiento de la MDR tuberculosis o para otras
enfermedades infecciosas crónicas. 331 teniendo en cuenta clínica, laboratorio,
microbiológico, y los parámetros radiográficos, y
duración de los tratamientos generales más cortas (12-15 meses) pueden ser
considerados en niños con enfermedad no grave. 332333
Panel 7: de dosificación recomendada de medicamentos de segunda línea en los
Más cortos de 9-12 meses regímenes fueron re recientemente c reco- por la OMS niños, con la dosis diaria máxima entre paréntesis
para su uso en pacientes seleccionados, incluidos los niños.

pirazinamida
• 30-40 mg / kg por día (2000 mg)
formas diseminadas de tuberculosis extrapulmonar como la tuberculosis y
la meningitis tuberculosis miliar son comunes en los bebés y niños Kanamicina, amikacina, capreomicina o
pequeños, y tienen implicaciones importantes. El tratamiento de estas • 15-20 mg / kg por día (1000 mg)
formas de tuberculosis requiere medicación con buena penetración en el
levofloxacino
líquido cefalorraquídeo, tal como las fluoroquinolonas, tioamidas, cicloserina
• 15-20 mg / kg por día (1000 mg)
o terizidona, y linezolid. Los niños experimentan menos efectos adversos de
los fármacos antituberculosos de segunda línea que en los adultos, con un moxifloxacina
metaanálisis de 315 niños que muestran que el 39 · 1% de los niños tenían • 10 mg / kg por día (400 mg)
un evento adverso en comparación con el 57 · 3% en un metaanálisis de
Etionamida o protionamida
adultos cohorte de un período de tiempo similar. 334335 Sin embargo, de alta
• 15-20 mg / kg por día (1000 mg)
calidad, estudios prospectivos de efectos adversos en los niños en el
tratamiento de la tuberculosis MDR son raros. Además, los efectos adversos Cicloserina o terizidona
son más difíciles de evaluar en los niños, y por lo tanto podrían ser • 15-20 mg / kg por día (750 mg)
subestimados. 333 Una excepción notable es la pérdida auditiva neurosensorial
ácido para-aminosalicílico
irreversible causado por las drogas inyectables, que se ve hasta en el 25%
de los niños. 336 Por lo tanto, un objetivo de investigación de alta prioridad está • 150-200 mg / kg por día (12 g)
desarrollando un régimen totalmente oral para niños. clofazimina

• 2-3 mg / kg por día (100 mg)
linezolid
• En niños de 10 años o más: 10 mg / kg por día (600 mg)
• En los niños menores de 10 años: 10 mg / kg dos veces al día (600 mg)
Resumen de tratamiento médico y quirúrgico

Hemos descrito los principios clave para el diseño de un régimen delamanid
eficaz para la MDR y XDR tuberculosis (panel 3) y la gestión de la • Peso de 35 kg o más: 100 mg dos veces al día
tuberculosis MDR en situaciones especiales, • Peso de 20-34 kg: 50 mg dos veces al día
incluso en infectados por el VIH • Peso de menos de 20 kg: consultar con el experto
individuos (tabla 7 y del panel 6). Sin embargo, varios otros factores son
críticos para los resultados del tratamiento con éxito, como garantizar el Bedaquiline
apoyo a la adherencia, una buena infraestructura de laboratorio, y un • Peso de 33 kg o más: 400 mg al día durante 14 días seguido de 200 mg
programa de tuberculosis que funcione bien. tres veces a la semana durante 22 semanas
• Peso de menos de 33 kg: consultar con el experto
Además, se sugiere que un marco totalmente nuevo para el tratamiento de

La amoxicilina más ácido clavulánico
tubercu resistente a los medicamentos LOSIS ser adoptado y que el régimen
• 80 mg / kg de componente amoxicilina divididos en dos dosis (4.000 mg
convencional ya no se usa para tratar la mayoría de los individuos con
amoxicilina más 500 mg de clavulanato)
tuberculosis resistente a fármacos. Más bien, se sugiere un enfoque de
tratamiento precisión medicineorientated en el que el acceso universal a la meropenem *
rápida el horario de verano para la isoniazida, rifampicina, los inyectables de • 20-40 mg / kg por vía intravenosa cada 8 h (6.000 mg)
segunda línea, y las fluoroquinolonas está disponible, para guiar

* Meropenem es sólo para ser utilizado en combinación con amoxicilina más davulanate.

comorbilidades que afectan los resultados, incluido el VIH, la malnutrición y la reunir todos los recursos disponibles, incluyendo la reutilización de los medicamentos
diabetes mal controlada. Por lo tanto, se requiere con urgencia la mejora de existentes y desarrollar otros nuevos. Afortunadamente, una tubería de drogas se
biomarcadores y sistemas de puntuación para predecir con precisión los encuentra ahora en el desarrollo de la tuberculosis. Sin embargo, esta tubería no todavía
resultados, facilitar la gestión clínica, y agilizar la evaluación de nuevas es robusto, varios fármacos son recientemente en uso clínico o están en desarrollo clínico,
intervenciones terapéuticas para la tuberculosis MDR. Los pacientes con y algunos medicamentos antiguos están siendo reevaluados o optimizados para la
tuberculosis XDR y resistencia adicional para medicamentos de segunda tuberculosis resistente a los medicamentos (tablas 7 y 8).
línea se debe ofrecer acceso a los ensayos clínicos y para nuevos

medicamentos a través de uso compasivo y programas de acceso expandido.
El tratamiento quirúrgico se debe considerar un adyuvante clave para la medicamentos nuevos o reutilizados para la tuberculosis
administración médica de formas altamente resistentes de tuberculosis. Los resistente a los fármacos: los bloques de construcción
niños merecen una atención especial en el diagnóstico, prevención y drogas reutilizados son antimicrobianos que fueron desarrollados para otras
tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos, y las largas infecciones bacterianas, pero que tienen actividad antimicobacteriana útil.
demoras en el acceso a la innovación en esta población vulnerable deben ser información sustancial sobre la farmacocinética y la farmacodinámica, seguridad y
eliminadas. Otras poblaciones vulnerables, incluidas las mujeres tolerabilidad, y las interacciones fármaco-fármaco normalmente está disponible para
embarazadas, personas con enfermedad hepática, y los que tienen otros los medicamentos reutilizados, lo que acelera su adopción para el tratamiento de la
factores de riesgo de malos resultados, como la diabetes, VIH o la tuberculosis. Sin embargo, una optimización adicional de dosificación del fármaco
enfermedad renal, pueden tener resultados exitosos si son tratados en un para la seguridad y eficacia, como se está haciendo para levofloxacina (Estudio
programa integral. En tándem, adherencepromoting mecanismos, OptiQ; NCT01918397), que se necesita en el contexto de las duraciones de
mayordomía antibiótico, y la atención a la dosificación y un control adecuado tratamiento largos y regímenes de múltiples fármacos utilizados para tratar la
es crucial para evitar la amplificación de la resistencia y la pérdida rápida de tuberculosis resistente a fármacos.
estos agentes. La insuficiencia de enfoques eficaces sólo ampliar el número
de pacientes con tuberculosis incurable mediante programación, que es un
problema importante en los países de la tuberculosis es endémica. Serán
necesarios otros enfoques innovadores, como las instalaciones de Las fluoroquinolonas
aislamiento basados en la comunidad para hacer frente a este problema en Las fluoroquinolonas son agentes orales bien tolerados que se utilizan
curso. para tratar una amplia variedad de infecciones bacterianas. Estos
medicamentos ya se consideran agentes piedra angular para el
tratamiento de la MDR tuberculosis, y el uso de lategeneration fármacos
de esta clase contra cepas sensibles se asoció con una razón de
probabilidad ajustada de 2 · 5 para el éxito del tratamiento en un
metaanálisis individual del paciente. 337 forman complejos fluoroquinolonas
Los nuevos fármacos y estrategias para el con enzimas de ADN y topoisomerasa bacterianos para inhibir la
tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos replicación bacteriana. Sin embargo, su efecto bactericida está mediada
El desarrollo de nuevos regímenes para la tuberculosis resistente a los a través de la posterior cromosómico fragmen tación y la generación de
medicamentos es un reto. fármacos antituberculosos trabajan en combinación, y especies reactivas del oxígeno, así como al menos otro mecanismo de
un régimen eficaz deben incluir al menos un fármaco con una potente actividad mal caracterizado. 338 fluoroquinolonas disponibles difieren en su contra
bactericida para reducir rápidamente la carga micobacteriana. Este papel es MIC M tuberculosis, con la fluoroquinolonas finales generación
llenado por la isoniazida para la tuberculosis sensible a los medicamentos. Los moxifloxacina y gatifloxacina ser más potente,
fármacos con actividad esterilizante potente (por ejemplo, rifampicina y
pirazinamida en tuberculosis sensible a los medicamentos), que efectivamente
matar semidormant, organismos persistentes que causarán la recaída si no se seguido de levofloxacino y luego
erradican, son aún más importantes. medicamentos complementarios con ofloxacina, pero clínicos ensayos que compararon las fluoroquinolonas
diferentes mecanismos de acción que protegen estos bactericida principal y las son pocos en número y alcance limitado. Ofloxacina ha demostrado ser
drogas esterilizantes en contra de la aparición de la resistencia (como etambutol menos eficaz que los demás y debe ser abandonada para la terapia de
en tuberculosis sensible a los medicamentos) son también esenciales. Además, un
la tuberculosis. 339
régimen ideal que puede ser utilizado para la tuberculosis resistente a los El moxifloxacino, gatifloxacino, y de alta dosis (es decir, 1 g al día para
fármacos en todo el mundo tendrá las siguientes características: compatibilidad pacientes con un peso> 50 kg) de visualización levofloxacino similares
con la terapia antirretroviral, buena penetración en las lesiones pulmonares actividad bactericida temprana de la tuberculosis sensible a los medicamentos. 340
cavitarias y áreas sometidas a necrosis caseosa, pocos requisitos para control de las tasas de conversión del cultivo de esputo fueron similares para
la seguridad, facilidad de uso en la configuración mediante programación y levofloxacino y moxifloxacino en un ensayo controlado aleatorio pequeño en
formulaciones orales. pacientes con tuberculosis MDR. 341 Está surgiendo evidencia de que la
moxifloxacina y gatifloxacina podría retener la actividad contra algunas cepas
resistentes a ofloxacino, especialmente aquellos con mutaciones A90V y D94A
en gyrA. 342
La tuberculosis es una enfermedad milenaria y para derrotarlo (o incluso disminuir el el aumento de la

avance de la cada vez más la tuberculosis resistente a los medicamentos), los Se esperaría que la moxifloxacina o la dosis gatifloxacino para aumentar
científicos deben pensar de forma creativa y aún más la actividad contra tales aislamientos y

El tratamiento El papel clave del tratamiento

acortado Los eventos adversos y tolerabilidad Comentarios
estándar *
Fluoroquinolona: levofloxacina o Sí Sí agente bactericida clave Generalmente bien tolerado; La dosis óptima claro; poca o ninguna actividad de esterilización
moxifloxacina tendinitis; insomnio; prolongación
del intervalo QT
agente inyectable: amikacina, Sí Sí Indefinido Ototoxicidad, común y a menudo No se puede medir la actividad bactericida; ninguna actividad esterilizante
kanamicina, o capreomicina irreversible; nefrotoxicidad; dolorosas medible; candidato para el reemplazo de nuevos regímenes debido a la mala
inyecciones tolerabilidad; generalmente debe evitarse con tenofovir
Etionamida o protionamida Sí Sí Treat aísla cuya resistencia Las náuseas y los vómitos candidato común para la sustitución de nuevos regímenes a causa de
está mediada por la toxicidad
isoniazida katG
mutación
Cicloserina o terizidona Sí No drogas bacteriostático Neuropsiquiátricos efectos secundarios Candidato para el reemplazo en nuevos regímenes debido a la toxicidad
comunes
linezolid No No Proteger contra la aparición de La neuropatía periférica y la toxicidad dosis y duración óptimas para optimizar la eficacia y minimizar la
resistencias común médula ósea toxicidad no definida
clofazimina No Sí drogas esterilización decoloración de la piel en casi todas las Sinérgico con pirazinamida; algunos resistencia cruzada con
personas; prolongación del intervalo QT bedaquiline
Altas dosis de isoniazida No Sí Treat aísla cuya resistencia La neuropatía periférica, prevenibles dosis óptima claro Evitar el uso de estavudina o didanosina con el
está mediada por la por la vitamina B6 de prevenir la neuropatía periférica
isoniazida INHa
mutación
pirazinamida Sí Sí Esterilización de drogas; sinergia Artralgias comunes; hepatitis Sinérgico con clofazimina alta proporción de aislados resistentes a múltiples
con otros fármacos fármacos son resistentes deben usarse con precaución cuando se combina con
otro ART potencialmente hepatotóxico
etambutol No Sí Protección contra la neuritis óptica, rara vez Alta proporción de aislados resistentes a múltiples fármacos son resistentes
resistencia
* En 2016, se actualizaron recomendaciones de la OMS para recomendar el tratamiento siguiente de serie: una fluoroquinolona, un inyectable, dos de los siguientes-etionamida o protionamida, cicloserina o terizidona, linezolid y la clofazimina y pirazinamida. Otros
agentes (etambutol, bedaquiline, delamanid, etc) podrían añadirse, si es necesario, para construir un régimen. Antes de 2016, linezolid y la clofazimina no eran componentes de la OMS recomienda el tratamiento estándar de la MDR-TB, pero ahora son.
Tabla 8: Fármacos utilizados en corriente estándar de la OMS o el tratamiento de la tuberculosis resistente a múltiples fármacos acortados
sugiere oportunidades para los enfoques más personalizados a la terapia buena actividad in vitro en contra M tuberculosis, y es la oxazolidinona
de la tuberculosis MDR en conjunto con la información resistencia al mejor estudiado en la tuberculosis. Linezolid también tiene buena
genotipo. 339 Sin embargo, gatifloxacina plantea un riesgo de hiperglucemia pulmonar y la penetración de líquido cefalorraquídeo. 343
o hipoglucemia, por lo que ha sido retirado del mercado en muchas

regiones. El estudio adicional debe establecer si las dosis más altas de Linezolid se ha usado fuera de la etiqueta en pacientes con tuberculosis
levofloxacino o moxifloxacino serían más eficaces con toxicidad aceptable. MDR con una eficacia prometedora en estudios de observación. 272 La adición
Las fluoroquinolonas produce una prolongación moderada del intervalo de linezolid a un régimen no en pacientes con tuberculosis XDR resultó en la
QT (con los efectos de la moxifloxacina mayores que las de levofloxacino), conversión del cultivo en 87% de los pacientes a los 6 meses, y la resistencia
y esto debe tenerse en cuenta en la construcción de regímenes con surgió en 4 de 38 pacientes. 344 En otro ensayo en el que los pacientes con
múltiples fármacos o el tratamiento de enfermedades concurrentes con tuberculosis XDR fueron aleatorizados para recibir linezolid o placebo,
medicamentos que también tengan este riesgo. añadido a un régimen de tratamiento optimizado de forma individual, la
conversión del cultivo a los 24 meses fue significativamente mayor para los
pacientes que reciben linezolid (79% vs 38%). 345
oxazolidinonas
Las oxazolidinonas son oralmente fármacos disponibles desarrollados para las Linezolid comúnmente causa hematológica o toxicidad neuropático en
infecciones gram-positivas resistentes, que inhiben la síntesis de proteínas virtud de su inhibición de la síntesis de proteínas en las mitocondrias
bacterianas mediante su unión a 23S ARN ribosomal. Las mutaciones en el RRL gen humano, y a veces el tratamiento debe interrumpirse temporalmente o
que codifica 23S rRNA confieren resistencia de alto nivel a oxazolidinonas, mientras permanentemente. Esta toxicidad es a la vez dependiente de la dosis y
que las mutaciones en el RPLC gen que codifica la proteína L4 ribosomal confieren durationdependent. Aunque la dosis aprobada para las infecciones
resistencia de bajo nivel. 343 Debido a que estas mutaciones se producen bacterianas Gram positivos es de 600 mg dos veces al día, los médicos
espontáneamente en sólo aproximadamente 1 en 10⁸ bacilos, esta clase tiene una que tratan MDR o XDR tuberculosis inician comúnmente terapia con
alta barrera genética para la resistencia a fármacos. Linezolid, el primer fármaco de 300-600 mg una vez al día en un esfuerzo para mitigar la toxicidad. Sin
esta clase, tiene embargo, el aumento de bactericida

la actividad se ha observado con el aumento de dosis diarias totales entre decoloración en casi todos los pacientes, que es un obstáculo para la aplicación
300 y 1200 mg. La administración de dosis más altas de forma intermitente generalizada porque hay un estigma en contra de la hiperpigmentación en
(por ejemplo, 900-1200 mg tres veces por semana), con o sin una fase inicial muchos países en los que la tuberculosis es endémica. La extensión de la
de la terapia diaria, podría ser una estrategia prometedora para separar hiperpigmentación y el tiempo de resolución depende tanto de la dosis y la
mejor la eficacia de linezolid de su toxicidad. El linezolid es un inhibidor débil duración y pueden, por lo tanto, ser mitigados por más cortas duraciones de
de la monoaminooxidasa A y B y no puede administrarse con inhibidores tratamiento o dosis más bajas, o ambos, en caso de que resultar eficaz.
selectivos de la recaptación de serotonina, ya que esto podría resultar en el Clofazimina también causa la extensión del intervalo QT modesta.
desarrollo del síndrome de la serotonina. El costo ha restringido el uso de
linezolid, pero la disponibilidad de linezolid genérico y la inclusión de linezolid
en la Lista Modelo de Medicamentos Esenciales de la OMS 346
β- lactámicos
betalactámicos como una clase de fármacos han recibido poca atención como
desde 2015 han mejorado la accesibilidad de drogas. oxazolidinonas más los fármacos antituberculosos, sobre todo porque
nuevos con potencial para relaciones más favorables-riesgo-beneficio que el M. tuberculosis tiene un amplio espectro β-lactamasa constitutivamente
linezolid deben ser exploradas para su uso en la tuberculosis resistente a los activa (Blac). Sin embargo, carbapenems tales como meropenem se
medicamentos. Tedizolid es una oxazolidinona que está recién aprobado para el ineficientemente hidrolizados por Blac. Además, carbapenems son activos
tratamiento de la piel bacteriana e infecciones de tejidos blandos. In vitro que es contra M. tuberculosis in vitro, y clavulanato, un inhibidor irreversible de Blac,
activa contra M. tuberculosis y podría tener menos toxicidad mitocondrial de mejora aún más la actividad de carbapenems. 358359 La combinación de un
linezolid, pero tedizolid no ha sido probado en pacientes con tuberculosis o carbapenem y una penicilina también podría tener efectos aditivos o
dada por períodos prolongados. 347348 Sutezolid es una oxazolidinona en sinérgicos. 360 Para examinar la actividad de un
investigación en pruebas de fase 2 para la tuberculosis (tabla 8). Los datos carbapenem-penicilina-clavulánico combin ación in vivo, se realizó un
preclínicos sugieren que podría ser más eficaz que el linezolid, pero se informó ensayo reciente 2A fase de prueba de concepto. En este estudio, una
de una alta incidencia (14%) de elevación de las enzimas del hígado en un combinación de meropenem, amoxicilina y clavulanato mostró actividad
estudio de la actividad bactericida temprana. 349 bactericida temprana cuantificable en pacientes con tuberculosis pulmonar
sensible a los medicamentos. 361 Sin embargo, todos los fármacos se
administraron tres veces por día, y meropenem (como imipenem) requiere la
infusión intravenosa. Faropenem, un penem oral, en combinación con
amoxicilina-ácido clavulánico no tenía actividad bactericida, tal vez porque la
clofazimina exposición al fármaco era demasiado baja a la dosis probada.
Clofazamina es un colorante riminophenazine oral que se utiliza para el
tratamiento de la lepra. Aunque sus mecanismos de acción no se entienden
completamente, da lugar a la generación intracelular de especies reactivas del
oxígeno a través de ciclo redox que implica una deshidrogenasa NADH
micobacteriana y oxígeno molecular. En modelos de ratón, espectáculos Bedaquiline
clofazamina actividad bactericida como monoterapia, y significativa actividad de Bedaquiline es un nuevo fármaco oral de diarylquinoline desarrollado para la
esterilización en combinación retraso en la aparición-con de primera línea y de tuberculosis que inhibe la M. tuberculosis ATP sintasa. Bedaquiline es el primer
segunda línea regímenes. 350-352 Sin embargo, en ratones C3HeB / Fej que se representante de una nueva clase de fármacos para ser aprobado para el
desarrollan grandes granulomas caseosa, clofazimina es menos efectivo, quizá tratamiento de la tuberculosis en más de 40 años. En los ensayos preclínicos,
debido a las condiciones de hipoxia o difusión reducida a través del tejido bedaquiline más pirazinamida tenían mejor actividad esterilizante que la
caseosa, o ambos. 353354 rifampicina, pirazinamida e isoniazida. 362 Bedaquiline muestra notable sinergia
con pirazinamida. 362 Las mutaciones espontáneas que confieren resistencia a
Clofazimina no muestra actividad bactericida en el esputo de pacientes durante los bedaquiline se producen en aproximadamente 1 en 10 $ ⁷ $ o 10 $ ⁸ $ bacterias
primeros 14 días de tratamiento. 355 Sin embargo, en un ensayo clínico de fase 2, la (similares a la rifampicina). 363 resistencia de alto nivel a bedaquiline resultados
adición de clofazimina en una dosis de 100 mg al día durante 21 meses a un de mutaciones en el sitio de unión ATP sintasa, pero tales mutantes todavía
tratamiento de base a múltiples fármacos (es decir, el régimen de tratamiento de la tienen que ser observada en aislados clínicos. Un nivel más bajo de la
tuberculosis MDR) mejoró el éxito del tratamiento de la tuberculosis MDR versus resistencia se produce a través de la regulación positiva de las bombas de
placebo (74% vs 54%). 356 Clofazimina también se considera un componente clave de eflujo micobacterianas debido a la inactivación del regulador transcripcional
un régimen de corta duración (es decir, 9-12 meses) recientemente aprobados por la negativo,
OMS para el tratamiento de la tuberculosis MDR después de varias cohortes
observacionales informaron buen éxito del tratamiento. 277-279
Rv0678. Estos mutantes resistentes muestran resistencia cruzada a la

clofazimina y se han seleccionado por durante el tratamiento de los
Clofazimina es altamente lipofílica, que tiene un gran volumen de pacientes con pre-XDR y XDR tuberculosis con bedaquiline. 199
distribución, y tiene una vida media terminal de 70 días. El fármaco se vuelve

En los seres humanos, bedaquiline es altamente proteinbound (99 ·
altamente concentrada en grasa, órganos, y la piel con el uso a largo plazo. 357 clofazimina
acumulación provoca lentamente reversible de la piel de color rojo-negro 9%), se metaboliza por el citocromo P450 isoenzima 3A (CYP3A) en un
metabolito menos activo (M2),

y tiene una muy larga vida media terminal (aproximadamente 5 meses). 364 drogas, y los eventos adversos), plantea importantes cuestiones éticas y
Aclaramiento del fármaco es 52% más alta en personas de raza negra, lo médico-legales.
que sugiere un determinante farmacogenómica sin descubrir de exposición. Si bien se estimula observaciones iniciales se han hecho de la conversión
Existen varias interacciones importantes entre fármacos entre bedaquiline y del cultivo más rápido de la actividad bactericida temprana y estudios de fase 2
antirretrovirales drogas: se estiman concentraciones bedaquiline que ser de bedaquiline, 365366 y las altas tasas de conversión del cultivo en francés 367 y los
reducido en aproximadamente un 50% con el tratamiento efavirenz pacientes con tuberculosis sudafricanas XDR (100% en la cohorte francesa y
concurrente, y aumentó dos veces con lopinavir concurrente y ritonavir. 292 el 85% en la cohorte de Sudáfrica), 324 otro análisis 368 indicó que la tasa de
conversión del cultivo 120 semanas fue de 70% en pacientes con tuberculosis
pre-XDR y 62% en tuberculosis XDR cuando bedaquiline se utilizó con
En 2 ensayos de fase, 2-meses conversión del cultivo de esputo aumentó fármacos de compañía y un régimen de fondo optimizado. Por lo tanto, incluso
después de la terapia de 8 semanas desde el 9% con un tratamiento de base con los nuevos fármacos, tales como bedaquiline, el fracaso del tratamiento
a múltiples fármacos y el placebo a 48% con la terapia de fondo y bedaquiline, será común en pacientes con tuberculosis XDR o aquellos con resistencia más
y el aumento se mantuvo a los 6 meses. 365366 La mortalidad fue mayor en el allá de tuberculosis XDR, para los que no hay tratamiento efectivo está
grupo bedaquiline que el grupo placebo, pero la mayoría de las muertes en el disponible y por lo que permanece programación incurable. Las medidas
grupo bedaquiline se produjo después de la finalización del curso de 6 meses deberán ser adoptadas para fortalecer la línea de desarrollo de fármacos y
de tratamiento bedaquiline, y las causas de la muerte estaban muy variable. para minimizar la resistencia a los medicamentos. Además de abordar
Esto sugiere que el aumento de la mortalidad asociada con bedaquiline en el cuestiones específicas del paciente y programmespecific que promueven el
pequeño estudio de fase 2 es un hallazgo casual. En estudios posteriores a la desarrollo de resistencia a los medicamentos, nuevas estrategias de
comercialización, un aumento en la mortalidad no fue visto. 324 La OMS dosificación del fármaco y de la administración, las estrategias de control, y las
recomienda que se preste bedaquiline durante 6 meses para el tratamiento de terapias adyuvantes (por ejemplo, inhibidores de la bomba de eflujo y
la tuberculosis MDR en pacientes adultos que no tienen otras opciones de estrategias de modulación inmunes) tendrán que ser investigado.
tratamiento. 270
preocupaciones mortalidad en el estudio de fase 2 y la reducción de las

concentraciones bedaquiline en más de un 50% con el uso concurrente de
rifampicina ha impedido su investigación como un régimen de nitroimidazoles
tratamiento-acortamiento de primera línea. Nitroimidazoles han sido desarrollados específicamente para la
tuberculosis. Tienen dos mecanismos de acción-la inhibición de ácidos
Bedaquiline ocasiona una prolongación moderada (10-15 ms) del intervalo micólicos (pared celular micobacteriana) la síntesis y la liberación de
QT, 365 así los médicos deben minimizar el uso de otros fármacos que óxido nítrico tóxico dentro de
prolongan el QT, incluyendo fármacos no tuberculosis y fármacos M. tuberculosis. 369370 Estos fármacos actúan en contra de que se dividen
antituberculosos tales como la clofazimina, delamanid, y las fluoroquinolonas activamente y no replicantes bacilos y muestran actividad esterilizante potente
(aparte de en modelos de ratón. Delamanid es un nitroimidazol registrado para su uso en
levofloxacino, que tiene un efecto menor sobre el intervalo QT) y llevar a cabo el tratamiento de la tuberculosis resistente a los fármacos y es un profármaco
una rápida corrección de las alteraciones electrolíticas y la monitorización del que es activado por una nitrorreductasa micobacteriana F420-dependiente. Las
ECG normal. hepatotoxicidad sustancial ha informado (7 · 7% en el brazo mutaciones de todo el gen de la nitrorreductasa, o en cualquiera de los cuatro
bedaquiline vs 2 · 5% en el grupo control). 290 Los estudios in vitro utilizando genes implicados en la síntesis o la activación del cofactor F420, podrían
células mononucleares humanas sugieren que bedaquiline induce fosfolipidosis causar resistencia delamanid de alto nivel. 371 Las mutaciones espontáneas que
con cambios celulares ultraestructurales; 283 sin embargo, las implicaciones para confieren resistencia a delamanid son relativamente frecuentes, que ocurre en
aproximadamente uno de cada 100 000 a 1 000 000 bacilos. 369,372-374 En los seres
toxicidad de esta inducida por fármacos humanos, delamanid es altamente unido a proteínas (> 99 · 5%), se metaboliza
fosfolipidosis no están claros. interacciones medicamentosas con el uso por la albúmina, 375 tiene una vida media de 34 h, y su metabolito-6705 DM tiene
simultáneo de bedaquiline y la terapia antirretroviral se describe en la tabla 7. una vida media de más de 150 h. 375 Delamanid tiene baja biodisponibilidad oral,
La extremadamente larga media de eliminación terminal vida (6 meses) y la así que tiene que ser dado con la comida, y la dosificación debe ser separados
acumulación intracelular de los fármacos podría tener efectos beneficiosos en el tiempo de dosificación de otros medicamentos. La administración
micobactericidas, aunque se han expresado su preocupación sobre el concomitante con inhibidores de la proteasa ritonavirboosted o efavirenz no
desarrollo de resistencia en individuos perdieron durante el seguimiento que afecta significativamente la exposición delamanid. En un ensayo de fase 2
podrían haber estado expuestos a largos períodos de monoterapia bedaquiline. controlado aleatorizado en pacientes con tuberculosis MDR, 376 tratamiento con
La necesidad de un uso rápido de bedaquiline en subpoblaciones con la delamanid resultó en mayores tasas de conversión del cultivo a los 2 meses en
mortalidad y la toxicidad significativa (por ejemplo, las personas con pre-XDR o comparación con placebo (45 · 4% vs 29 · 6%, p = 0 · 008) después de 8
tuberculosis XDR, y aquellos con tuberculosis MDR con intolerancia a la de semanas de tratamiento en comparación con placebo; el
otros fármacos tales como ototoxicidad aminoglucósido), pero al mismo tiempo
aclarar incógnitas importantes a través de fase 3 ensayos (eficacia, la duración
óptima y utilizar con compañero

traspaso estudio observacional 377 mostraron mayores tasas de resultado disponibles en el inicio del tratamiento. El estándar de cuidado para la construcción
favorable del tratamiento en los participantes que recibieron 6 meses o más en de los regímenes de tuberculosis resistentes a los fármacos empíricos, pendiente del
comparación con los 2 meses o menos de tratamiento delamanid resultado de los resultados de susceptibilidad completo, o para regímenes de
(74 · 5% vs 55%; p <0 · 001). 377 tuberculosis resistentes a los fármacos estandarizados utilizados en entornos de
Delamanid ocasiona una prolongación del intervalo QT moderada (10-15 ms) bajos recursos se da en el panel 3. El tratamiento con un gran número de fármacos
pero por lo demás bien tolerado. prolongación del intervalo QT parece estar La tuberculosis es comenzado en un esfuerzo por proporcionar al menos 3-4
asociado con las concentraciones del metabolito-6705 DM. Un ensayo de fase fármacos activos (es decir, fármacos que el organismo es susceptible a).
3 de delamanid (NCT01424670) ha completado la inscripción y la fase de Estandarizados regímenes de tratamiento de la tuberculosis MDR consisten
tratamiento (tabla 6), y se espera que los resultados completos en 2018. El típicamente en una fluoroquinolona, una segunda línea inyectable de drogas,
acceso global a delamanid ha sido pobre, pero la droga ha sido puesto a etionamida o protionamida, y cicloserina o terizidona; Sin embargo, estos fármacos
disposición a través del Servicio Farmacéutico Mundial 378 y existe una creciente no tienen una buena actividad de esterilización. Los fármacos de primera línea
Para más información sobre la Servicio experiencia de su uso. Delamanid tiene un bajo umbral para el desarrollo de pirazinamida y etambutol se incluyen a menudo, a pesar de una alta prevalencia de
Farmacéutico Mundial ver http: //www.stoptb. resistencia, por lo que se debe utilizar en combinación con fármacos con la resistencia en MDR tuberculosis aislados. En 2016, la OMS recomienda 68 un 9-12
org / GDF
barreras genéticas superiores a la resistencia, tales como bedaquiline (con meses, 7-fármaco régimen de tuberculosis MDR en pacientes seleccionados que
monitorización ECG cuidado). Delamanid está contraindicada en personas utiliza en gran medida los mismos fármacos, con la adición de clofazimina y altas
que tienen alergia al metronidazol. El régimen de dosificación dos veces al día dosis de isoniazida. Hay una necesidad de un enfoque más racional para la
complica el uso de delamanid en los programas de DOT, y una sola dosis selección de los nuevos regímenes de tuberculosis resistentes a los medicamentos,
diaria de delamanid está siendo evaluado en ensayos clínicos. Delamanid es con un enfoque en los regímenes más seguros y más cortos. Con los medicamentos
re elogiado por 24 semanas de tratamiento, pero los cursos más largos se nuevos o reutilizados que hemos descrito en esta Comisión, existente de primera
han dado sin problemas de seguridad adicionales, tanto en el estudio línea y de segunda línea fármacos de uso común en la tuberculosis resistente a los
observacional patrocinada por la industria y en pacientes individuales. Los fármacos y medicamentos experimentales que han entrado o van a entrar a la fase
pacientes que recibieron delamanid deben tener una línea de base y ECG de investigación clínica, el número de potencial combinaciones de fármacos,
mensualmente para medir el intervalo QTc y una prueba de albúmina de la duraciones, y las dosis para la construcción de nuevos regímenes aparece casi
línea de base ya que el medicamento se metaboliza por la albúmina y no ilimitadas. Sin embargo, teniendo en cuenta que el régimen debe ser rápidamente
pueden ser un aumento de los eventos adversos con concentraciones de bactericida
albúmina por debajo de 28 g / L. Delamanid no se recomienda en pacientes
con insuficiencia hepática moderada a severa. Delamanid tiene pocas
interacciones fármaco-fármaco y no hay interacciones significativas se han
visto con el efavirenz y ritonavir antirretrovirales lopinavir-. 294
(Para interrumpir la transmisión), tienen buena

actividad esterilización (para curar completamente), minimizar la resistencia de la
emergencia (para ser duradero), y para ser bien tolerado (teniendo en cuenta la
toxicidad y las interacciones farmacológicas drogas solapamiento), el número de
regímenes prometedores se reduce sustancialmente, y la evaluación de ellos se
hace más manejable.
Pretomanid (PA-824) es otro agente de nitroimidazol que está siendo
desarrollado como parte de la terapia de combinación para La ausencia de un marcador de eficacia sustituto validado que se puede
la tuberculosis y la tuberculosis MDR TB Alliance. Pretomanid se medir temprano en el curso del tratamiento y predecir los resultados del
Para más información sobre la TB Alliance ver encuentra en pruebas de fase 3, y sus características se muestran en la tratamiento a largo plazo es un impedimento importante
https://www.tballiance.org tabla 7. Sobre la base de estudios de la actividad bactericida primeros 355 y la para el desarrollo clínico de nuevos
actividad bactericida superior del pretomanid, moxifloxacina y la medicamentos contra la tuberculosis y regímenes. Por lo tanto, los modelos
pirazinamida frente a la rifampicina, no clínicos cumplen un papel esencial, lo que permite la exploración de las
isoniazida, pirazinamida, y relaciones exposición-respuesta y la eficacia de nuevas combinaciones de
etambutol para la tuberculosis sensible a los fármacos a las 8 semanas, 379 fármacos. El objetivo final de los estudios de eficacia no clínicos es dar a
el estudio SOPORTE fase 3 se puso en marcha (tabla 6; NCT02342886), conocer el diseño de ensayos clínicos que establezcan la dosis óptima de los
pero este estudio se pone en espera clínica parcial debido a la fármacos individuales, la contribución de los fármacos individuales a la
hepatotoxicidad se detuvo y más de inscripción, pero seguimiento eficacia de los nuevos regímenes, y la eficacia de la novela regímenes en
continuará como por protocolo. Pretomanid también se está estudiando relación con el estándar de cuidado. Una variedad de modelos no clínicos se
como parte de la terapia de combinación para la tuberculosis XDR (NiX han utilizado, cada uno con ventajas y desventajas. 380 En gran parte por
Trial, NCT02333799; tabla 6). existe completa resistencia cruzada entre razones de disponibilidad, costo y maleabilidad, modelos murinos se han
delamanid y pretomanid. utilizado más ampliamente. Aunque la patología pulmonar producida en las
cepas de ratón utilizadas comúnmente no reproduce la patología caseosa
observado en la tuberculosis humana, la demostración de las posibilidades de
La construcción de regímenes: herramientas y estrategias tratamiento-acortamiento de rifampicina y pirazinamida han establecido la
Aunque la mayoría de las cepas de tuberculosis MDR son resistentes a los utilidad
fármacos adicionales más allá de la isoniazida y la rifampicina, los perfiles de
sensibilidad detallados son raramente

de los modelos murinos. 381382 Los estudios en ratones han usado para justificar
Panel 8: El papel potencial de rifabutina en la tuberculosis resistente a los
ensayos de fase 3 que investigan el potencial de fluoroquinolonas lategeneration
medicamentos
para acortar el tratamiento de la tuberculosis sensible a los medicamentos. Sin
embargo, el fracaso de estos ensayos de tratamiento que acortan mostró posibles • La evidencia ha demostrado que no hay resistencia cruzada completa entre
rifamicinas en MDR tuberculosis, ya que algunas cepas siguen siendo
dificultades en el camino de datos clínicos no clínicos y principios se han utilizado
susceptibles a la rifabutina 99
para informar el diseño del ensayo, incluyendo exceso de confianza en modelos
murinos que tal vez no sean plenamente representativos de la distribución y la • Un estudio multinacional de 60 M. tuberculosis los aislados de pacientes con
actividad de los medicamentos en caseating de pulmón lesiones, y subestimación tuberculosis MDR mostró que 15 de 60 aislamientos tenían mutaciones en el rpoB
del efecto de la farmacocinética interindividuales y las interacciones gen, que confiere resistencia a la rifampicina, pero no rifabutina
fármaco-fármaco en la eficacia. 383

• Estos resultados tienen implicaciones importantes dado el papel clave que tienen
rifamicinas en el tratamiento de la tuberculosis
• pruebas de resistencia genotípica futuros deben identificar rpoB

Una lección clave que ha sido aprendido es que la definición de las dosis óptimas de
drogas es un paso necesario en la optimización de la eficacia régimen y la prevención mutaciones que distinguen entre rifabutina y la resistencia a la
de la aparición de resistencia. 384-387 rifampicina

• Se requieren estudios clínicos para establecer la eficacia de rifabutina en
Asombrosamente, 50 años han pasado desde la introducción de rifampicina en el uso
este entorno
clínico, y aún no se ha establecido la dosis óptima de este fármaco esterilizante clave.
Algunos datos sugieren que la optimización de la dosis de rifampicina o rifapentina solo
podría repartir un régimen de 4 meses que es menos probable que se seleccione para
RHZE
resistente a la isoniazida y la enfermedad de la TB que la pauta de 6 meses. 384-387 La
repetición del error de infradosificación con los nuevos medicamentos debe evitarse en los
0
regímenes de tuberculosis resistentes a los fármacos, porque la resistencia podría surgir

-1
rápidamente. Para los medicamentos reutilizados, las dosis utilizadas para tratar otras
cambio relativo en la duración del tratamiento (meses)
Pensilvania MZ BPaL
infecciones no debe ser asumido para ser óptima para el tratamiento de la tuberculosis
-2
BPa METRO
resistente a los medicamentos, en el que las asociaciones específicas de la enfermedad
pharmacokinetic- farmacodinámicos, duraciones de tratamiento más largos, toxicidades

-3
BPa Z
superpuestas, y las interacciones fármaco-fármaco asociados con ación Combin terapia
BPa MZ
son factores importantes en el establecimiento de las dosis óptimas. Incluso para nuevos
-4
BPaL Z
medicamentos desarrollados específicamente para el fármaco-resistente
-5
tuberculosis, como
-6
bedaquiline y delamanid, no se debe suponer que las dosis utilizadas para la aprobación
reglamentaria son necesariamente óptima. Aunque las combinaciones de fármacos de Figura 8: Tratamiento-acortamiento efectos de novela regímenes en relación con el régimen de
aditivos o sinérgicos pueden ser explotadas para dosis de los fármacos individuales más primera línea (RHZE) en un modelo murino de tuberculosis
Fuente roja indica nuevos fármacos para los que existe una resistencia mínima. B = bedaquiline. L =
bajos, esto podría socavar la capacidad de los regímenes de suprimir la aparición de
linezolid. M = moxifloxacina. Pa = pretomanid. RHZE = rifampicina + isoniazida + pirazinamida +
resistencia a los medicamentos. El papel de rifabutina en MDR tuberculosis también etambutol. Z = pirazinamida. Con cortesía y el permiso de CAPRISA.
requiere aclaración (panel 8).
Un enfoque más revolucionaria utiliza los resultados del modelo no y pirazinamida está bajo investigación en pacientes con
clínicos junto con los datos clínicos iniciales para avanzar rápidamente tuberculosis sensible a los fármacos, con la adición de
novela, drogas de corta duración moxifloxacino en pacientes con tuberculosis MDR (soporte;
combinaciones que contienen dos o más nuevos medicamentos o tabla 6). Combinando bedaquiline y pretomanid (o
múltiples mens REGI. La combinación de pretomanid con moxifloxacino y delamanid) con linezolid podría ser la mejor oportunidad para un
pirazinamida se demostró primero para ser superior a la régimen de régimen de tres fármacos tan deseada que es eficaz contra casi
primera línea para la tuberculosis drugsusceptible en un modelo murino 388 y todas las circulante fármaco-resistente y sensible a los fármacos M.
ha demostrado posteriormente actividad que es superior a la norma de tuberculosis
atención durante los 2 primeros meses de tratamiento en pacientes con aislamientos. Esta combinación ha mostrado actividad de esterilización
tuberculosis sensible a los medicamentos. 379 superior al régimen de tuberculosis sensible a los medicamentos de primera
línea en ratones 389 y ahora está siendo estudiado en pacientes con
Pirazinamida también parece ser eficaz en pacientes con pirazinamida tuberculosis XDR o tuberculosis MDR con la intolerancia de otros regímenes.
susceptibles a la tuberculosis MDR y fluoroquinolonesusceptible. 379 Un Un resumen gráfico del efecto de nuevos regímenes pertinentes sobre la
estudio confirmatorio de fase 3 de pirazinamida en pacientes con duración del tratamiento en modelos murinos se muestra en la figura 8. Sin
tuberculosis MDR está en marcha (ensayo de China PZA, el cuadro 6). embargo, cuando el desarrollo de regímenes que contienen dos o más
Del mismo modo, siga ing los efectos prometedores en ratones, la de nuevos fármacos para los que los datos de seguridad son escasos, deben
tres fármacos combin ación de bedaquiline, pretomanid, hacerse intentos especiales

para asignar la causalidad de los eventos adversos a fármacos individuales, y incentivos regulatorios, desafíos prácticos de la inclusión de los niños en los
para entender los mecanismos de toxicidad. La propuesta de utilizar un diseño ensayos, y los incentivos comerciales escasos. 393 Para nuevos fármacos de
de ensayo 2C nueva fase, 390 que es un híbrido estudio de fase 2/3, para acelerar tuberculosis, dado pruebas de la eficacia de la fase 2B o 3 ensayos en adultos, la
el desarrollo de nuevos prioridad para los niños es estudios farmacocinéticos y de seguridad para establecer
tratamiento-acortamiento regímenes en tuberculosis las dosis óptimas y seguras en los niños de diferentes edades y pesos. En paralelo
drugsusceptible es igualmente aplicable a farmacorresistente losis a la apertura de los ensayos de eficacia de adultos, formulaciones pediátricas deben
tubercu, y está siendo perseguido por varios grupos. por lo tanto ya ser desarrollados para permitir la evaluación clínica de estos
fármacos en regímenes paediatricappropriate. Teniendo en cuenta la extensa
evaluación clínica y otorgamiento de licencias de los nuevos fármacos y bedaquiline
Desafíos y oportunidades para el tratamiento de la tuberculosis delamanid en adultos con tuberculosis MDR, la evaluación rara de estos
MDR pediátrica medicamentos en los niños hasta la fecha representa un grave descuido de la
Aunque los fármacos antituberculosos de segunda línea se utilizan tuberculosis pediátrica por los investigadores. Delamanid parece ser seguro y bien
habitualmente para el tratamiento pediátrico tuberculosis MDR, todo se tolerado en niños se han recogido los datos antiguos de 6-17 años, y con
prescriben fuera de la etiqueta y ninguno se había evaluado prospectivamente exposiciones apropiados obtenidos usando la formulación de adulto, pero muy
en estudios farmacocinéticos en niños hasta hace poco. estos estudios 391392 mostrar pocos controlados para los niños. 394 Los estudios realizados en los grupos de edad
exposiciones sustancialmente inferiores a los fármacos de segunda línea clave más jóvenes están en curso. Los estudios pediátricos para bedaquiline están en
de tuberculosis, incluyendo levofloxacino y moxifloxacino, en comparación con curso. Se necesitan con urgencia este tipo de estudios para mejorar el acceso de los
valores objetivo adulto, indicando considerable oportunidad para la optimización niños a los ensayos que evalúan la terapia injectablesparing losis MDR tubercu de
de dosis. Hay pocas formulaciones de sabor agradable, adaptados a los niños corta duración y para la atención de rutina. formulaciones pediátricas deben ser
de los fármacos antituberculosos de segunda línea, por lo que la dosis segura y desarrollados y utilizados en estos ensayos.
apropiada difícil, especialmente en niños pequeños, lo que complica la
adherencia, y haciendo los proveedores y las familias renuentes a iniciar el
tratamiento de la tuberculosis multirresistente a los niños. La alta carga de
píldora (figura 9) y la escasez de formulaciones adaptados a los niños son un
reto aún mayor en los niños que están coinfectados con el VIH. Disponibles
regímenes de tuberculosis MDR con fármacos antituberculosos de segunda Resumen de nuevos fármacos y estrategias
línea existentes son largos, a menudo requieren hospitalización, y están El enfoque de la evaluación de nuevos fármacos mediante la comparación con el
asociados con toxicidad grave y frecuente, incluyendo la pérdida de audición placebo añadido al tratamiento de base a múltiples fármacos ha identificado fármacos
neurosensorial permanente debido a fármacos antituberculosos inyectables en que son candidatos prometedores para nuevos regímenes. Los modelos murinos se
hasta un 24% de los niños. 336 Se necesitan con urgencia los regímenes de utilizan ampliamente para evaluar nuevos regímenes, varios de los cuales ahora
tratamiento ahorradores inyectables más seguros, más cortos, simples, y. están siendo estudiados en la fase 2 y 3 estudios clínicos. Ahora existen suficientes
Ensayos que investigan estos regímenes ya están en marcha en los adultos. nuevos fármacos para permitir la interrupción del uso de drogas tóxicas con baja
eficacia, al menos para MDR tuberculosis. El régimen de 9-12 meses ahora
recomendada por la OMS para pacientes seleccionados con tuberculosis MDR es
bienvenido, pero incluye siete medicamentos, algunos de los cuales son bastante
tóxicos o poco probable que sea efectiva (tabla 8). Con los nuevos medicamentos,
mucho mejores regímenes pueden ser construidos. regímenes libre de inyección de
Los niños han sido tradicionalmente excluidos de los ensayos de nuevos 6-9 meses son altamente probable para sustituir a los regímenes de tuberculosis
regímenes de tratamiento de la tuberculosis debido a la importancia para la resistentes a los fármacos problemáticos en el medio plazo. Nuevos regímenes que
salud pública baja percepción de la tuberculosis pediátrica, un desconocimiento se muestran a ser
de la morbilidad y la mortalidad tuberculosisassociated significativa en los niños,
pocos
UN segundo
Figura 9: la cantidad de pastillas para los pacientes con tuberculosis MDR

(A) la cantidad de píldoras para un niño de 8 años. (B) la cantidad de pastillas en un adulto, incluyendo dosis de la mañana (panel izquierdo) y dosis de la tarde (panel derecho). Estas fotos excluyen cualquier agentes inyectables, que
normalmente se administra en adición a las pastillas, durante 6-8 meses por vía intramuscular sin anestesia. Las imágenes con cortesía y el permiso de CAPRISA.

efectivo debe ser rápidamente a disposición de todos los pacientes con tuberculosis bien un antibiótico mata M. tuberculosis. M. tuberculosis Las CIM para los
resistente a los medicamentos, incluyendo a los niños y antibióticos son variables, y tienen una distribución. Por lo tanto, de uso
individuos con co-infección por VIH. común declaraciones que especifican un MIC típica no reflejan la distribución
de la susceptibilidad a un medicamento en particular. 210417 Como resultado de
factores farmacocinéticos-farmacodinámicos en la tuberculosis esta distribución MIC y la variabilidad farmacocinética, cuando los pacientes
resistente a los medicamentos se les da la misma dosis de los antibióticos, amplias distribuciones de C máx dividido
existe una asociación directa entre la resistencia a fármacos adquirida y la por el MIC, AUC 0-24 dividido por el MIC, y T MIC se consiguen en diferentes
farmacocinética de fármacos 181 y se explica mejor por el uso de la ciencia individuos. Puesto que es difícil de adivinar el efecto de tales distribuciones de
farmacodinámica pharmacokinetic- antimicrobiano. Del mismo modo, la paciente a paciente, la concentración de fármaco y MIC se deben medir en
exposición a medicamentos predicen la limpieza de viabilidad M. cada paciente para establecer la exposición exacta alcanzada. Las
tuberculosis del esputo. 191395 asociaciones entre la exposición farmacocinética-farmacodinámica y
destrucción microbiana o resistencia a los fármacos adquirida se
establecieron en primer lugar usando modelos preclínicos tal como el sistema
La captura de la variabilidad farmacocinética de fibra hueca, los modelos murinos, y los modelos de conejillo de indias.
Cada paciente tratado con una dosis fija logra una curva de Puesto que las relaciones farmacodinámicos pharmacokinetic- son intrínsecos
concentración-tiempo diferente de la siguiente. Esta diferencia entre los a la interacción entre bacterias y diferentes exposiciones de drogas, las
pacientes es debido a diferencias en la absorción, la velocidad de metabolismo relaciones son invariantes, y seguir las curvas de exposición-respuesta
de xenobióticos, la eliminación, y el volumen de distribución. Evolución, hábitos mostradas en la figura 10A, sobre la base de un efecto máximo sigmoide
de estilo de vida como el tabaquismo y la dieta y factores antropométricos como inhibitoria (E max) modelo. El modelo tiene cuatro parámetros: 1) el efecto sin
el peso, el estado nutricional, la altura y otros factores inconmensurables, son ningún tratamiento de drogas; 2) E max; 3) la exposición asociada con el 50% de
los responsables de esta variabilidad cinética entre pacientes fármaco. Por E max ( EC50); y 4) la pendiente en la parte empinada de la curva (factor Hill).
ejemplo, la obesidad se ha convertido en un importante motor de la variabilidad Esta relación se puede traducir a partir de modelos preclínicos para los seres
farmacocinética en los últimos decenios. 396397 En los niños, la edad es un humanos. En algunos modelos se han encontrado los datos para pronosticar
determinante importante de la variabilidad farmacocinética, en base a los con precisión los acontecimientos terapéuticos con 94% de precisión. 183,421-425 El
cambios en el tamaño del órgano y la maduración fisiológica, incluyendo la de efecto bactericida de la isoniazida es un ejemplo que se ha demostrado en
las enzimas responsables del metabolismo de xenobióticos. 398-403 varios modelos preclínicos y pacientes (tabla 10). 421 Se han establecido los
patrones de exposición farmacocinéticos-farmacodinámica o índices
importantes en la prevención de o la amplificación de la resistencia a
Además, la variación existe de día a día en un mismo paciente, que se fármacos adquirida por varios agentes en modelos preclínicos, y al menos en
denomina inter-ocasión variabilidad. Por lo tanto, una dosis dada de un fármaco el caso de los fármacos antituberculosos de primera línea y quinolonas,
(incluso cuando se administra en mg / kg en lugar de una concentración
absoluta) será lograr muchas diferentes concentraciones máximas (C max) y área
bajo la curva de valores (AUC), así como diferentes longitudes de tiempo para
el que la concentración del fármaco persiste por encima de la MIC (T MIC). Esta
variabilidad es capturado y se cuantificó en los análisis de farmacocinética
poblacional. Por lo tanto, se deben establecer farmacológicamente población
valores de los parámetros cinéticos de los fármacos antituberculosos para cada que han sido validados en clínica
entorno local en el que la carga de tuberculosis es alta. Los parámetros estudios. 380426419 La Tabla 11 muestra la exposición farmacodinámica
farmacocinéticos de fármacos de primera línea estándar y de los medicamentos pharmacokinetic- y el índice de farmacodinámico pharmacokinetic- asociado con
utilizados en tanto MDR y XDR la tuberculosis se muestran en la tabla 9, la pression sup de resistencia a los fármacos adquirida durante varios fármacos
basada principalmente en las publicaciones de Sudáfrica, la India y los EE.UU.. 404-416que se utilizan en la práctica clínica; estos a menudo diferentes de los asociados
La predicción de qué concentración un paciente va a lograr es difícil, dadas las con opti mal destrucción microbiana para el mismo medicamento. 173,180,191,192,196,380,395,417,419-431
múltiples determinantes de la variabilidad farmacocinética. 191 Erróneamente, muchos mens REGI fue diseñada para el tratamiento de la
tuberculosis con un enfoque en destrucción microbiana, ignorando el problema
de la resistencia a los fármacos adquirida. La teoría era que la observación
directa de los pacientes para tragar las pastillas, y el uso de un medicamento
Por lo tanto, para identificar el perfil específico de concentración-tiempo, las para prevenir la resistencia a otro, resolvería el problema de la resistencia a los
concentraciones de fármaco deben ser medidos en el paciente directamente. medicamentos adquiridos. 192 Como resultado, MDR y XDR la tuberculosis
desarrollada. Cada fármaco en una combinación com dado necesitará
optimización tanto para destrucción microbiana y la resistencia a fármacos
índices farmacocinéticas-farmacodinámicas y destrucción adquirida, que se puede lograr con el conocimiento de la variabilidad
microbiana frente a la resistencia a fármacos adquirida: mellizos farmacocinética, seguida por la comprensión de la relación entre la
farmacocinética y la farmacodinámica, y la cinética farmacocinética y adquirido
La exposición farmacocinética-farmacodinámica es la concentración de resistencia a los medicamentos.
fármaco en un sitio dividido por el MIC. Este cálculo se basa en el hecho
de que la concentración de fármaco (C máx o AUC) alcanza así como el MIC
afectará a la forma

Rango de edad El aclaramiento total en L / h volumen central en L Absorción constante por h

(variabilidad interindividual) (variabilidad (variabilidad interindividual)
interindividual)
Niños
isoniazida 404405 ( n = 191; India)* Menores de 15 años 7 · 8 (67 · 8%) 5 · 2 (34 · 3%) 0 · 8 (64 · 8%)
rifampicina 404405 ( n = 191; India) Menores de 15 años 11 · 0 (130 · 0%) 21 · 8 (17 · 0%) 1 · 1 (126 · 0%)
pirazinamida 404405 ( n = 191; India) Menores de 15 años 1 · 3 (41 · 9%) 12 · 8 (48 · 4%) 2 · 5 (77 · 2%)
etambutol 406 ( n = 31; Sudáfrica) Menores de 15 años 20 · 6 (29 · 61%) 135 (15 · 7%) 1 · 7 (123 · 5%)
linezolid 407 ( n = 100; EE.UU.), a término (por kg) nacimiento a término de 0 · 31 (22 · 0%) 0 · 66 (29 · 0%) ··
28 días
linezolid 407 ( n = 100; EE.UU.), los lactantes (por kg) 28 días a 3 meses 0 · 32 (32 · 0%) 0 · 79 (27 · 0%) ··
linezolid 407 ( n = 100; EE.UU.), niño (por kg) De 3 meses a 11 0 · 23 (53 · 0%) 0 · 69 (28 · 0%) ··
años
moxifloxacina 408 ( n = 23; EE.UU.), los lactantes (por kg) 0-1 años 0 · 35 (27 · 0%) 2 · 23 (31 · 35%) ··
moxifloxacina 408 ( n = 23; EE.UU.), los niños pequeños (por kg) 1-4 años 0 · 26 (24 · 34%) 1 · 61 (22 · 93%) ··
moxifloxacina 408 ( n = 23; EE.UU.), en edad escolar (por kg) 4-9 años 0 · 25 (36 · 87%) 2 · 08 (33 · 37) ··
adultos
isoniazida 409 ( n = 235; Sudáfrica)† 18 años o más 21 · 6, acetylator rápido (18 · 57 · 7 (16 · 5%) 1 · 85
4%); 9 · 7, acetylator lento (18
· 4%)
rifampicina 410 ( n = 261; Sudáfrica) 18 años o más 19 · 2 (52 · 8%) 53 · 2 (43 · 4%) 1 · 15 (66 · 3%)
etambutol 411 ( n = 189; Sudáfrica)‡ 18 años o más 39 · 9 (20%) 82 · 4 0 · 5 (39%)
pirazinamida 397 ( n = 227; Sudáfrica) 18 años o más 3·4 29 · 2§ 3 · 56, absorbentes rápidas 1
· 25, absorbedores lentos
linezolid 412 ( n = 455; Japón, EE.UU.) ¶ 18 años o más 1 · 3 (46 · 6%) 47 · 0 (25 · 9%) 0·6
moxifloxacina 300 ( n = 241; Sudáfrica) 18 años o más 10 · 6 (18 · 6%) 114 1 · 5 (69 · 9%)
levofloxacino 413 ( n = 272; ESTADOS UNIDOS) 18 años o más 9 · 3 (46 · 5%) 64 · 8 (51 · 3%) ··
Bedaquiline 414 ( n = 480) || 18 años o más 2 · 78 (50 · 4%) 164 (39 · 1%) ··
ácido para-aminosalicílico 415 ( n = 73; Sudáfrica) 18 años o más 9 · 4 (47 · 5%) 51 · 8 (74 · 8%) ··
amikacina 416 ( n = 88; Bélgica)** 18 años o más 2 · 2 (71 · 9%) 19 · 2 (39 · 0%) ··
Los valores para los que no hay variabilidad inter-individual publicados han indicado ningún porcentaje. El aclaramiento y volumen central en niños se expresan como por kg debido a los pesos de los niños cambian rápidamente y con
regularidad. ·· = no estimado. * Isoniazida despeje intercompartimental en niños fue 15 · 4 L / h (16 · 9%), y el volumen de compartimiento periférico 7 · 5 L (21 · 0%); † Isoniazid despeje intercompartimental en adultos fue de 3 · 34 L / h
(93 · 1%), y el volumen de compartimiento periférico 1730 L. ‡ etambutol despeje intercompartimental en adultos fue de 3 · 43 L / h, y el volumen de compartimiento periférico 623L. §Slope de efecto del peso en el aclaramiento (por kg)
fue 0 · 05; pendiente de efecto del peso en volumen (por kg) fue 0 · 43. aclaramiento intercompartimental ¶Linezolid era 2 · 1 L / h (32 · 9%), y el volumen de compartimiento periférico 89 · 8 L. || Un modelo disposición 4-compartimiento. **
La amikacina despeje intercompartimental era 4 · 3 L / h (16 · 5%), y el volumen de compartimiento periférico 9 · 3 L (34%).
Tabla 9: estimaciones de los parámetros farmacocinéticos y la variabilidad de los agentes antituberculosos en adultos y niños
La relación entre la exposición farmacodinámica pharmacokinetic- y curva empieza a aplanarse, finalmente mover de un tirón en una forma de U invertida. Por
resistencia a los fármacos adquirida se describe mediante un sistema de lo tanto, como la exposición al fármaco aumenta de cero, la amplificación de
funciones cuadráticas (Figura 10). Esta relación en forma de U, descrito por la subpoblación resistente a los medicamentos
primera vez en los modelos de fibra hueca para la isoniazida y pirazinamida ocurre. Esta amplificación de la subpoblación resistente a los medicamentos llega
durante a un punto después de lo cual aumenta en la derivación de la exposición a una
M tuberculosis, desde entonces ha sido identificado con otros antibióticos en sus disminución en el tamaño de la población resistente, finalmente a cero. Esa
relaciones con otras micobacterias, incluyendo abscessus M. 432433 por M tuberculosis, la concentración de fármaco o la exposición, que se asocia con un tamaño cero de
relación entre la exposición y la carga bacteriana de la subpoblación resistente a los subpoblación farmacorresistente, es el objetivo de la supresión de la resistencia a
fármacos forma una curva en forma de U al comienzo del tratamiento (Figura 10). A los fármacos adquirida. Sin embargo, al aumentar la duración de la terapia a
medida que aumenta la exposición al fármaco (por ejemplo, como C max / aumentos concentraciones por debajo de este punto, se amplifica adquirió resistencia al
MIC) hay una disminución progresiva en el tamaño de la subpoblación resistente a fármaco y se establece un alto nivel de resistencia a los medicamentos que no se
los fármacos, lo que indica la supresión de la resistencia a los fármacos adquirida. pueden superar con cualquier exposición al fármaco alcanzables. Por lo tanto, la
Sin embargo, se alcanza un punto que a medida que la exposición aumenta la resistencia a fármacos adquirida se determina por tanto la exposición
subpoblación resistente a los medicamentos comienza a aumentar de nuevo, a farmacodinámica pharmacokinetic- y duración del tratamiento; Ya no es
continuación, a medida que aumenta la duración de terapia, la necesariamente mejor. Por lo tanto, en la dosificación de

suprimir la resistencia a los fármacos adquirida, sería necesario para lograr la la monitorización terapéutica podría ser utilizado para mejorar la toxicidad
exposición dinámica farmacocinético-fármaco que sup resistencia prensas (es dependiente de la concentración, por ejemplo, con
decir, concentración diana) pero entregado por duraciones más cortas que aminoglucósidos, muchos fármacos de segunda línea, e incluso nuevos
minimizan la resistencia. La idea de una mayor resistencia a los medicamentos compuestos antituberculosos. Por ejemplo, Modongo y colegas 456 examinado
con la duración del tratamiento más largo es contrario a la intuición, porque en los principales determinantes de la ototoxicidad amikacina y ellos
la práctica clínica se tiende a alargar la duración del tratamiento para mejorar el identificado a ser un AUC amikacina acumulativa de 87 232 días por mg /
resultado. h / L, un peso del paciente de menos de 51 kg, y la duración de
La importancia de la penetración del fármaco al sitio de infección

UN
Los fármacos antituberculosos se administran en un sitio que está alejado de 9
la infección que se está tratando, así si los antibióticos se administran por vía
8
oral, intramuscular o intravenosa, que necesitan para alcanzar infecciones
7
en diferentes compartimentos anatómicos. Las barreras físicas para tránsito kill máxima (E max)
M. tuberculosis Iniciar sesión 10 CFU / mL
de drogas hacia el sitio de la infección incluyen la histopatología normal del 6
órgano infectado, las barreras fisiológicas, tales como la barrera 5
sangre-cerebro, y la lesión patológica tal como una cavidad tuberculosis 4
pulmonar que tiene capas de diferentes células y tejidos. Los perfiles que CE 80
3
concentrationtime M. tuberculosis estará expuesto a se definen por estas
2
barreras; estos perfiles locales o bien van a matar a la M tuberculosis, amplificar
resistencia a los fármacos adquirida, o suprimir adquirido resistencia a los 1
medicamentos. índices de penetración del fármaco antituberculoso en la 0
0 25 50 75 100 125
cavidad pulmonar, 434435 macrófagos, 428401433 fluido de revestimiento epitelial, 437-443 hueso,
AUC / MIC
444445 el espacio pericárdico, 194 y las meninges se muestran en la tabla 12. 446-455 En
segundo
2016, Dheda y sus colegas 193 mostró que la entrada en la cavidad de la
7 t1
tuberculosis humana conduce a un mapa gradiente de concentración, y t2
t3
directamente vinculado este gradiente a las MICs (y por tanto la resistencia) 6
en las diferentes partes de

5
M. tuberculosis registro de carga 10 CFU / mL
3
la cavidad pulmonar para varios
fármacos antituberculosos que los pacientes estaban tomando. 193 2
Se están realizando estudios que tienen como objetivo asociar esta penetración
1
del fármaco en el sitio de la infección a concentraciones de fármaco más
accesibles en medios tales como el suero, para permitir un mejor control 0
0 10 20 30 40 50
terapéutico del fármaco. Sin embargo, el clínico tendrá que elegir fármacos que
La exposición al fármaco (AUC / MIC o% T MIC o pico / MIC)
penetran en un sitio particular de la infección (por ejemplo, líquido pericárdico),
y no simplemente copiar el régimen que trabaja en un sitio para otro sitio (tabla
Figura 10: destrucción microbiana y la resistencia a fármacos adquirida frente a la exposición
12).
(A) El inhibidor sigmoide E máx curva de la relación entre la exposición al fármaco (linezolid AUC / MIC en este caso) y
la población bacteriana total, el modelo de la teoría receptor. En exposiciones bajas, no hay cambio en efecto se
observa con los cambios de exposición grandes, hasta que la exposición alcanza un punto de inflexión. Después de
eso, los cambios de exposición pequeños dan lugar a grandes cambios en efecto, con disminución de la carga
La monitorización terapéutica
bacteriana empinada. finalmente se llegó a un punto de inflexión, probablemente porque la mayoría de los sitios de
Existen tres objetivos principales para el control terapéutico del fármaco. En primer
destino están ocupados por el antibiótico. El aumento de la exposición no da lugar a grandes cambios en efecto
lugar, las mediciones de concentración de drogas deben utilizarse para más allá de eso. Adaptado de Deshpande y colegas. 418 ( B) Sistema de funciones cuadráticas que explican el tamaño
individualizar la dosis para producir concentraciones óptimas en los pacientes, de la subpoblación resistente a los fármacos con el tiempo frente a la exposición, basado en el modelo de Gumbo y
sus colegas. 419420 En el tiempo t1, hay una disminución en el tamaño de la subpoblación resistente al aumentar la
dándoles una mejor posibilidad de curación. Esta medida es especialmente
exposición, hasta un nadir se alcanza después de que, paradójicamente, el aumento de la exposición conduce a un
importante en los pacientes con trastornos comórbidos asociados con peores
aumento en la subpoblación resistente a los fármacos hacia la línea de base. Esto muestra la supresión de la
resultados de la tuberculosis, como los pacientes inmunodeprimidos o las personas resistencia a los fármacos adquirida con el tiempo. Dado que la duración de los aumentos de terapia, el gráfico
con diabetes. Idealmente, si los recursos lo permiten, a continuación, las endereza y luego voltea, de modo que en el instante t2, la relación es opuesta, lo que indica la amplificación de
resistencia. Sin embargo, a altas exposiciones, la resistencia se suprimió por debajo de la línea de base. Como la
mediciones específicas se deben realizar en todos los pacientes con tuberculosis,
duración del tratamiento aumenta más allá de eso, el brazo descendente se endereza, y ninguna cantidad de
como ya es el caso en varios países. En segundo lugar, la monitorización
exposición al fármaco puede suprimir la subpoblación resistente a los fármacos adquirida. AUC = área bajo la
terapéutica podría ser utilizado para suprimir la aparición de resistencia, curva. CFU = unidades formadoras de colonias. CE 80 = 80% de la máxima eficacia. mi max = máxima eficacia. MIC =
especialmente para aquellos fármacos cuya frecuencias de mutación tener barreras concentración mínima inhibitoria. T = MIC longitud de tiempo durante el cual la concentración del fármaco persiste por
encima de la MIC.
débiles a la resistencia a fármacos adquirida. En tercer lugar, la aplicación de

terapia de 166 días. Las concentraciones máximas y mínimas no fueron una buena estrategia es la administración intermitente de estos objetivos,
predictivos de ototoxicidad. Estas observaciones también se hicieron en los la identificación de ambos C máx y AUC durante la primera semana para
experimentos de amikacina cuidadosamente planificadas en cobayos basado calcular la duración de la terapia por adelantado con el fin de evitar la AUC
en la audiometría: 457 acumulativa de 87 232 días por mg / h / L que se asocia con toxicidad. En
AUC acumulada se asoció con la pérdida de audición, pero no pico o este escenario,
valle. Por el contrario, un C máx más de 67 mg / L y una C max / MIC más de diez También la práctica de la medición de la concentración
fueron identificados como los impulsores de la eficacia amikacina en mínima sería abandonada. Otro fármaco potencial para la monitorización
tuberculosis. 417431 Así, terapéutica y la identificación MIC podría ser pirazinamida, especialmente
cuando se utiliza para los pacientes con tuberculosis MDR. Para el
tratamiento pirazinamida, las exposiciones y los PRM son los principales
fibra hueca pacientes ratón conejillo de indias humanos
determinantes de los resultados clínicos. Contabilidad para ambas las
CE 50, AUC 0-24 / concentración mínima inhibitoria 62 ± 28 63 82 · 3 ± 21 · 5 (1 · 3 mg / kg) * exposiciones pirazinamida y MIC real en cada paciente es crucial, ya que el
pendiente de hill 0·9±0·4 1·0 1·6±1·3 1·0±0·4 punto de interrupción susceptibilidad propuesta mucho más baja de 50 mg /
mi max ( ya en la actividad bactericida), registro 10 CFU / mL 0·9±0·2 ·· ·· 0·6±0·1 L significa que muchos pacientes probablemente con cepas aisladas
r ² para inhibitoria sigmoide E máx regresión 0 · 97 0 · 83 0 · 99 0 · 95 naturalmente resistente a la pirazinamida. Además, muchos pacientes
podrían no conseguir la relación AUC suero / MIC de 11 · 3, que se ha
pendiente de Hill es la pendiente de la parte empinada de la inhibitoria E máx curva. AUC = área bajo la curva. mi max = eficacia. ° = datos no disponibles. *CE 50 dado
como mg de dosis / kg. Adaptado de Pasipanodya y Gumbo 426 y Gumbo y sus colegas. 419
asociado con óptimo efecto de esterilización. 191213395
Tabla 10: La relación invariante entre la exposición isoniazida y efecto microbiana en diferentes modelos de enfermedad y los pacientes
El aumento de la dosis de pirazinamida sería, por supuesto implicaría
destrucción microbiana resistencia a los fármacos adquirida
Los modelos preclínicos Clínica Los modelos preclínicos Clínica
isoniazida AUC 0-24 / MIC AUC 0-24; do máx AUC 0-24 / MIC; do max / MIC AUC 0-24 / MIC; do max / MIC
rifampicina do max / MIC; AUC 0-24 / MIC do max; AUC 0-24 do max / MIC; AUC 0-24 / MIC do max / MIC
etambutol do max / MIC; AUC 0-24 / MIC do max / MIC % T MIC ··
pirazinamida AUC 0-24 / MIC AUC 0-24 / MIC; AUC 0-24 % T MIC ··
moxifloxacina AUC 0-24 / MIC AUC 0-24 / MIC AUC 0-24 / MIC ··
linezolid AUC 0-24 / MIC ·· ·· ··
amikacina do max / MIC do max; do max / MIC ·· ··
tioridazina do max / MIC ·· do max / MIC ··
Pretomanid % T MIC % T MIC ·· ··
exposiciones farmacocinéticos-farmacodinámicos se dan como relaciones de AUC y C máx a MIC y están asociados con kill microbiológica, así como con la supresión de la resistencia a fármacos adquirida. parametros
farmacocinéticos-farmacodinámicos identificados en modelos preclínicos se comparan con los observados en los pacientes en la clínica. MIC = concentración mínima inhibitoria. do max = concentración pico. AUC 0-24 = área 24 h bajo la curva
de tiempo de concentración. T = MIC porcentaje de tiempo en las 24 h durante el cual la concentración persiste por encima de MIC.
Tabla 11: Los parámetros farmacocinéticos de farmacodinámico antimicrobianos vinculados a destrucción microbiana y la supresión de resistencia
Fluido cerebroespinal 446-455 pericárdico 194 Hueso 444445 cavidad pulmonar 434435 fluido de revestimiento intracelular
epitelial 437-443 404418436
rifampicina 0 · 03 0 · 60 0 · 0: 0 · 05: 0 · 5 * † ~2·0‡ 0 · 34 † 88 · 08
isoniazida 0·8 0 · 90 0 · 0: 0 · 01: 0 · 4 * † ·· 1 · 2-3 · 2 † 40 · 17
pirazinamida 1·0 1 · 03§ 0 · 0: 0 · 03: 0 · 2 * † ·· 17-22 † 26 · 89
etambutol 0·4† 0 · 65 ·· ·· 1·1† 11-21 †
moxifloxacina 0 · 3-0 · 4 † ·· 0·8 ·· 5·0 32 · 0
levofloxacino 0·7 ·· 0·8† 1 · 33 † 1 · 4-3 · 5 5·8
linezolid 1·0 ·· 1·1 ·· 1 · 1-3 · 3 0 · 15-0 · 7
amikacina 0·3 ·· ·· ·· 0 · 14-0 · 30 0 · 07 †
Bedaquiline 0 ·· ·· ·· ·· ··
·· = Datos no disponibles. * Bone-a-suero proporción de focos en el interior de la pared esclerótica: pared esclerótica de vértebras: otro hueso aparentemente anormal. † muestreo de punto único, no AUC o C max,
por lo tanto podrían ser objeto de histéresis. ‡ estimado de gráfico publicada de relación caseosa-a plasma en estado estacionario por Prideaux y colegas. 434 fluido §Pericardial en pericarditis tuberculosis tenía pH 7 · 34 (por lo tanto
pirazinamida podría no funcionar), y una proteína de 61 g / L que se unen más rifampicina.
Tabla 12: índice de penetración a tejido al suero para los AUCs de drogas

más cerca de seguimiento de eventos adversos, y pruebas de función hepática

Panel 9: El tratamiento eficaz: el papel de los sistemas de atención de la
frecuentes.
salud
Resumen de los factores farmacocinéticos-farmacodinámicos • es más probable que sea eficaz debido a una mejor adherencia al
tratamiento basado en la comunidad de fármaco-susceptible y resistente a

Dada la variabilidad farmacocinética y la variabilidad de los PRM en pacientes, se los fármacos tuberculosis y rentable a causa de ingresos hospitalarios
podrían lograr la exposición a medicamentos que podrían conducir a la resistencia a reducidos evitando así tanto la aparición de MDR tuberculosis y su
fármacos adquirida y fracaso de la terapia. Más datos sobre objetivos de exposición transmisión
al fármaco que minimizarían fracaso de la terapia está disponible. Se recogieron • Los programas exitosos basados en la comunidad han acreditado varias
mayoría de los datos acerca de la resistencia adquirida a partir de modelos características clave, incluyendo el empleo de los miembros pagados y
preclínicos, 380,419,420,426-431 a excepción de un análisis de los estudios clínicos en los que entrenados de la comunidad (en lugar de voluntarios) -por ejemplo, en Camboya,
toda la resistencia a fármacos adquirida fue precedida por bajas concentraciones de Haití, Perú, y Ruanda- junto con los incentivos y facilitadores tales como cestas
la droga. 191426 Las concentraciones de fármaco son también probable que sea menor de alimentos, vales de transporte , créditos de teléfono, contratos, bonos, pagos
que la concentración óptima en algunos compartimentos anatómicos, tales como las en efectivo, y grupos de apoyo a pacientes
meninges y líquido pericárdico, debido a la pobre penetración de los fármacos en
dichos compartimentos. Por lo tanto, para elegir la terapia más eficaz para
diferentes localizaciones anatómicas, que tiene una idea de los índices de • programas basados en la comunidad han demostrado ser tan eficaz o
penetración del fármaco es crucial. El programa de investigación debe implicar el más eficaz que la hospitalización, y su coste es 33-70% menos 458
examen de la penetración de los antibióticos alternativos para sitios tales como el
fluido pericárdico en la que la rifampicina, etambutol y pirazinamida no alcanzan • Por desgracia, con camas suficientes y recursos para el creciente número de
concentraciones suficientemente altas para ser eficaz. objetivos de la pacientes con tuberculosis MDR, algunos programas -por ejemplo, los de
monitorización terapéutica deben ser los que se deriva para optimizar la respuesta Sudáfrica-han hecho la transición rápidamente de la atención hospitalaria, sin
del paciente, y para minimizar la toxicidad. El trabajo todavía se necesita hacer para construir primero la infraestructura basada en la comunidad que se necesita
validar los objetivos de concentración asociados con la supresión de la resistencia a para asegurar el tratamiento éxito
los fármacos adquirida en pacientes, usando el conocimiento obtenido a partir de
modelos preclínicos.
adquirido, las intervenciones para corregir desajuste farmacocinético, promover la

adhesión, y los pacientes vuelven al tratamiento con fármacos de calidad
garantizada, tienen más probabilidades de ser eficaces. Sin embargo, si la mayor
parte de la tuberculosis resistente a los medicamentos se transmite (figura 11), las
Prevención y contención de transmisión de altamente resistentes a intervenciones para reducir rápidamente la capacidad de infección de los pacientes
los medicamentos (MDR y XDR) tuberculosis (por ejemplo, por la búsqueda activa caso, el diagnóstico rápido, el tratamiento
rápido y eficaz, y las intervenciones de control de transmisión) son obligatorios.
El manejo de pacientes con tuberculosis altamente resistente a los medicamentos es un estudios de epidemiología molecular en la configuración de alta carga han
proceso riguroso, por lo que la prevención de estas infecciones es una opción mucho demostrado altos grados de deformación clustering-que es indicativo de la
mejor que el tratamiento. Por lo tanto, los sistemas de prestación de atención de salud transmisión en lugar de adquisición en la mayoría de los casos conocidos de
son cruciales para garantizar que el tratamiento de la tuberculosis es eficaz, evitando de tuberculosis MDR y una proporción significativa de casos de XDR de tuberculosis. 83119
este modo la aparición de resistencia a los medicamentos (panel 9). Una discusión De hecho, la proporción de casos de tuberculosis resistentes a los medicamentos
completa de los efectos de los sistemas de atención de salud (privado, público, que son nuevos casos de tuberculosis, y por lo tanto no han tenido la oportunidad de
adquirir resistencia, ha aumentado y es hasta un 80% en algunos lugares. 460 Algunos
de hospitalización, ambulatoria, comunidad pacientes previamente tratados supone que debido a la resistencia a los fármacos
basado, vertical, integral) en la prevención de la tuberculosis MDR está más allá del adquirida, probablemente ser atribuido a la transmisión si la tipificación molecular
alcance de esta Comisión; Sin embargo, aquí vamos a discutir las intervenciones eran más ampliamente disponibles. Por otra parte, un enfoque de modelización
que tienen como objetivo prevenir la generación, la transmisión y la reactivación de matemática mecanicista reciente 42 basado en datos de la OMS estima que la
la tuberculosis altamente resistente a los medicamentos. proporción de prevalencia de la tuberculosis MDR debido a la transmisión en
diferentes entornos. 42
Fuentes de resistencia a los medicamentos
Las mutaciones en M. tuberculosis que la resistencia a fármacos confieren puede ser

adquirida a través de varios procesos. Estos bacilos farmacorresistente puede ser A pesar de que la fracción atribuible transmisión varía mucho de un 48% en
transmitida de un paciente infeccioso a otra persona. 459 Conocer las contribuciones Bangladesh y el 99% en Uzbekistán, y el resto, probablemente, siendo
relativas de la resistencia a los medicamentos adquiridos y persona a persona la impulsado por la resistencia adquirida, este modelo promueve subraya la
transmisión de la carga de la tuberculosis resistente a los medicamentos es crucial importancia de la interrupción de la tuberculosis MDR trans misión de
para promover un mejor control de la tuberculosis-ajuste específicos. Por ejemplo, si prevenir nuevos casos. Desde hace varios años, se ha establecido que sólo
la mayor resistencia a las drogas es el 20% de los pacientes con tuberculosis MDR se dan

tratamiento, con largos retrasos en la obtención de resultados usando

100
métodos convencionales basados en cultivos. Comúnmente, la tuberculosis
MDR se reconoce varios meses en tratamiento, y luego comenzó un
tratamiento eficaz, pero durante esos meses puede ocurrir transmisión de la
tuberculosis multirresistente y la re-infección de otros pacientes y el personal.
75 Con el uso creciente de Xpert MTB / RIF y otras pruebas de diagnóstico

Proporción de casos de retratamiento de tuberculosis que son MDR (%)
molecular rápidos, la exposición a los pacientes con tuberculosis sospechada

o no reconocida tuberculosis MDR se puede reducir sustancialmente. En un
hospital de la tuberculosis en Veronesh, Rusia, 932 pacientes con sospecha
de tuberculosis pulmonar fueron hospitalizados de mayo de 2013 a marzo de
50
2014; 923 se sometieron Xpert MTB / RIF prueba, de los cuales 863 (93 · 5%)
se ensayaron dentro de 2 días de admisión. 407 (44%) de 923 que se
sometieron a pruebas fueron positivos para la tuberculosis; de estos, 161
(40%) eran resistente a la rifampicina, de los cuales 159 (99%) se comenzó en
tratamiento de la tuberculosis MDR dentro de los tres días de trabajo de recibir
25
el resultado. Una iniciativa para centrar la atención en la rapidez del
diagnóstico y el tratamiento eficaz para los fines de control de la transmisión
% De incidencia de la tuberculosis MDR que resulta de la transmisión
ha sido marcado rápido: Búsqueda de casos de forma activa, independiente, y
0 25 50 75 100 tratar con eficacia. 464

0
0 2·2 4·7 10 20 30
Proporción de nuevos casos de tuberculosis que son MDR (%)
Figura 11: Proporción de casos de tuberculosis MDR que surgen por la transmisión Tras el estallido de alta mortalidad ampliamente divulgados y de la
la tuberculosis resistente a los medicamentos se puede propagar a través de adquisiciones, pero la mayoría de los incidentes de tuberculosis MDR está causada
tuberculosis XDR en la iglesia del Hospital de Escocia en
por la transmisión de persona a persona. El gráfico muestra datos de modelos de estimación de la proporción de incidencia de la tuberculosis MDR que se debe a
la transmisión, sobre la base de estimaciones de la OMS. las tasas de resistencia adquiridos son sólo de alta cuando la relación de la prevalencia de MDR en
KwaZulu-Natal, Sudáfrica, una serie de intervenciones dirigidas
retratamiento frente a nuevos casos es alta (rojo y amarillo). La prevalencia de la tuberculosis MDR estimado por la OMS (área demarcada con la línea discontinua similares han reducido drásticamente la transmisión en el hospital y
negro) sugiere que la gran mayoría de la tuberculosis MDR mundial es causada por la transmisión (púrpura). MDR = resistentes a múltiples fármacos. Adaptado de
en la comunidad.
Kendall y colegas. 42
Insights en el efecto del tratamiento sobre la transmisión utilizando los

tratamiento eficaz (y menos de la mitad de éstos tratado con éxito), y por lo modelos de muestreo aerosol conejillo de indias y tos
tanto la piscina infecciosa de los pacientes con no diagnosticada, a menudo
insospechada, resistencia a los medicamentos seguirá creciendo sin cesar. La Una vez diagnosticado y empezar a trabajar en un tratamiento eficaz, otra
estimación de la carga debido a un tratamiento ineficaz o mal adheridas se cuestión práctica importante es cómo los pacientes permanecen largas
complica aún más por los datos que sugieren que aproxi madamente 1% de infecciosa. ¿Cuánto tiempo, en todo caso, que los pacientes con tuberculosis
los pacientes todavía adquirir resistencia a pesar de tener un tratamiento MDR requieren aislamiento o separación en el hospital, y es lo que realmente
ininterrumpido. 181 Además, la asociación entre la eficacia del tratamiento (que requieren hospitalización para fines de control de la transmisión? Sobre la base
puede variar ampliamente) y el grado de adquisición de resistencia a los de los estudios de contactos familiares y colegas, Rouillon 465 en 1976 primera
medicamentos no se entiende bien. propuesta de 2 semanas de tratamiento eficaz como la duración mínima
necesaria para hacer que los pacientes de tuberculosis no infecciosa. Los
autores hacen hincapié en que la mayoría de los pacientes no son baciloscopia
negativa o cultivo negativo después de 2 semanas (de conversión, en
Importancia de la resistencia a los medicamentos insospechada promedio, en alrededor de 2 meses), concluyendo que frotis y cultivo
transmisión de la tuberculosis se produce habitualmente y de manera eficiente en predijeron capacidad de infección del paciente antes del inicio de la terapia
instituciones colectivas de los pacientes con enfermedad no diagnosticada o eficaz, pero no una vez iniciado. Tres humano para estudios de transmisión de
sospechada resistente a los medicamentos, la gente no en tratamiento en indias naturales que abarcan más de 50 años en tres continentes toda
absoluto, o los de un tratamiento inadecuado. 461462 Por ejemplo, encontró que la transmisión se produjo casi exclusivamente de los pacientes
en Tomsk, Rusia, no en terapia eficaz. El estudio original Riley 466 encontró que el 98% de
Gelmanova y sus colegas 463 informó de una a seis veces mayor riesgo de tuberculosis reducción en la infectividad de pacientes con tuberculosis sensible a los
MDR, para los pacientes adherentes sensibles a los medicamentos con antecedentes de medicamentos se produjo casi inmediatamente, ya que el tratamiento se inició
hospitalización en comparación con los pacientes sensibles a los medicamentos, sólo en ingreso en el hospital, no 2 semanas antes. Desde entonces, en el sur
adherentes tratadas en su totalidad en forma ambulatoria. Comúnmente en Rusia y en de África, y sus colegas Dharmadhikari 467 encontrado la transmisión sólo de los
todo el mundo, los pacientes diagnosticados mediante frotis de esputo o la radiografía pacientes con tuberculosis XDR insospechada que fueron tratados
son tratados para la tuberculosis sensible a los medicamentos en una habitación con inadecuadamente con fármacos MDR en lugar de aquellos
muchos otros pacientes con tuberculosis. En muchas regiones del mundo, las pruebas
de sensibilidad a los medicamentos solamente se ordena cuando los pacientes no
responder a clínicamente

pacientes que recibieron tratamiento eficaz. En su estudio, más de un centenar

UN segundo
de pacientes con tuberculosis MDR acaba de comenzar el tratamiento efectivo
fueron expuestos a cientos de centinela conejillos de indias. 27 pacientes sin
mutaciones moleculares para la tuberculosis XDR y el tratamiento eficaz dada
infectados sólo un conejillo de Indias de más de 3 meses, lo que sugiere la
eficacia del tratamiento de la TB en la detención de la misión trans.
Por el contrario, Fennelly y sus colegas 468 bacilos cultivadas a partir de

muestreo tos aerosol capturado utilizando un nuevo aparato (figura 12), y se
encontró que los cultivos de aerosol en cuatro pacientes con tuberculosis MDR
que estaban en tratamiento eficaz disminuyeron de manera exponencial y
mucho más rápido que los frotis de esputo o culturas. Sin embargo, los cultivos
de aerosol en un paciente siendo positivos para un máximo de 3 semanas, lo
2016 Sociedad Torácica Americana

que sugiere el potencial de transmisión. Estos datos plantean preocupaciones,
porque las culturas tos de aerosol de
M. tuberculosis se han encontrado para ser los mejores predictores de infección

reciente en contactos de pacientes no tratados y también se han asociado con la
Figura 12: sistema de muestreo de aerosol Tos
aparición de una enfermedad en los contactos. Así, una vez que un paciente está en Ver el interior de la cámara con dos impactadores de cascada de Andersen y la placa de resolver (A), y puesta en marcha en la sala de procedimiento listo para
tratamiento antimicobacteriana con un umbral apropiado de medicamentos eficaces su uso (B). Reproducido con permiso de la Sociedad Torácica Americana.
(es decir, medicamentos a los cuales el aislado es susceptible), el frotis de esputo

para bacilos acidorresistentes no es un buen marcador de la infecciosidad.
Siguiendo las directrices nacionales actuales, muchos profesionales de control

de infecciones hospitalarias asumen capacidad de infección, mientras que el
esputo sigue siendo positivo por frotis o cultivo, lo que resulta en el aislamiento
prolongado o de hospitalización, con consecuencias financieras importantes para
el manejo de pacientes hospitalizados resistente a los medicamentos de la
tuberculosis, incluso como tratamiento ambulatorio y basado en la comunidad
expande a nivel mundial. Algunos estudios 469 muestran que los pacientes en
tratamiento eficaz basado en la prueba rápida sensibilidad a los medicamentos
requieren poca, o ninguna, añadido precauciones. Pueden ser tratados en casa o
en el hospital y no requieren aislamiento. Otros estudios 470 han indicado que a
pesar de una terapia eficaz, los pacientes con frotis de esputo positivos o cultivos
positivos de aerosol para la tos pueden plantear un riesgo de transmisión. Sin Figura 13: accesorio de UV germicida y el ventilador de mezcla de aire
embargo, hasta donde sabemos, no hay informes de transmisión a los contactos Un hospital en Sudáfrica. El accesorio de UV germicida piezas superior se puede ver en la pared posterior (otro
accesorio similar se desplazada desde el centro en la pared opuesta) y un centro montado de baja velocidad del
de pacientes con tuberculosis que estaban en terapia eficaz. En ausencia de un
ventilador de mezcla de aire se puede ver en el techo.
amplio consenso sobre esta importante cuestión, sigue siendo un tema importante
para la investigación adicional, incluyendo el efecto de los fármacos más nuevos
en la transmisión de la tuberculosis XDR. ya que está ampliamente disponible en áreas con climas adecuados, y
presumiblemente mucho más sostenible que las estrategias de ingeniería
alternativas tales como la ventilación mecánica, la desinfección del aire
germicida UV y filtración de aire (filtros de aire ambiente). Poca evidencia de
alto nivel existe para apoyar cualquier infección tuberculosa ambiental intervenciones
Los controles ambientales de control. Aunque la ventilación natural debe ser la pieza central de las
Aunque el diagnóstico rápido y el tratamiento eficaz son los medios más eficaces estrategias de control ambiental, tiene sus limitaciones. Muchos edificios no
para detener la transmisión, no todos los casos de tuberculosis serán han sido diseñados para la ventilación natural eficaz, dirección del viento y la
diagnosticados y tratados rápidamente, incluso con búsqueda activa de casos. las velocidad son generalmente impredecibles, las ventanas están cerradas muy
estrategias de control del medio ambiente y protección respiratoria tradicionales a menudo en las noches frías, incluso en climas tropicales o templadas, y el
tienen un papel en la reducción del riesgo en instituciones colectivas, acceso a las salas de espera al aire libre podría no ser factible en muchos
especialmente en salas de emergencia, áreas médicas y de especialidad entornos urbanos. La ventilación natural no puede ser utilizado en climas muy
generales, y los ajustes no médicos, tales como cárceles y prisiones. En las fríos, e incluso en climas cálidos, las ventanas se cierra a menudo como
directrices de prevención y control de la infección de la tuberculosis de la OMS, 471 ventilación
natural se acentúa

refrigeración del sistema doble se introduce cada vez más para una mayor ventilación, por lo que no es ni insignificante, ni completamente eficaz.
comodidad. Si, sistemas de ventilación mecánicos disponibles en la
configuración de alta carga a menudo simplemente no pueden ser mantenidos La mayoría de los respiradores usados comúnmente son la variedad desechable,
por la mayoría del personal de ingeniería del hospital porque no tienen la invariablemente tiene al menos dos correas elásticas y una pinza en la nariz para
experiencia o recursos específicos. filtros de aire de habitaciones son atractivos reducir las fugas de aire entre la cara y la mascarilla de respiración, que es la
para los administradores de hospitales, pero a menudo se sobreventa, e principal causa de la protección reducida. una protección óptima requiere la prueba
invariablemente tamaño insuficiente en términos de entrega de aire limpio de la de ajuste formal, y la disponibilidad de una variedad de modelos y tamaños de
velocidad por lo general la producción de no más de una fracción de un cambio respiradores para encontrar uno que se adapte de manera efectiva la forma de su
de aire ambiente equivalente por hora (ACH) cuando se prueba en situaciones cara. La prueba de ajuste no es a menudo disponibles en los entornos highburden, lo
en las que 6 -12 se recomienda ACH. Otra opción es upperroom desinfección que contribuye a la protección respiratoria de no más de 70-80% para la mayoría de
del aire ultravioleta germicida con mezcla de aire, que, por desgracia, por lo los respiradores de tipo N95 desechables. Una vez más, esto no es ni la protección
general ha sido mal aplicado y mal cuidado (figura 13). Sin embargo, una de las insignificante, ni completa. Por otra parte, los estudios de modelización 474475
tres tecnologías disponibles para complementar o sustituir la ventilación natural
(por la noche, por ejemplo), germicida ultravioleta desinfección del aire tiene el
mayor potencial para la eficacia sostenible. Algunos estudios 472473 sugieren que la combinación de los respiradores desechables simples con la
desinfección de aire mejorado puede reducir sustancialmente el riesgo. Para los
procedimientos de muy alto riesgo, por ejemplo, para cirugía de tórax,
broncoscopia, o autopsia de pacientes con conocidos o sospechosos de
han demostrado eficacia en condiciones de hospital experimentales tuberculosis MDR, impulsado respiradores de purificación de aire (PAPRs) se
en Perú y Sudáfrica, y los últimos avances en tecnología y estrategias puede utilizar, que aumentan el factor de protección a más de 90% debido a que
de dosificación accesorio y mantenimiento prometen un uso más la espacio de respiración está bajo presión positiva. limitaciones importantes de
amplio de este altamente rentable intervención, especialmente ya que protección respiratoria incluyen respiradores que no se pueden usar de forma
la tecnología LED finalmente reemplaza convencional continua, que son más susceptibles de ser utilizados para pacientes conocidos,
bajo- no infecciosas con tuberculosis MDR que están en terapia efectiva, y no se usan
presión lámparas de mercurio y accesorios, con el potencial de la energía para los casos insospechados.
solar y la batería.
Protección respiratoria
El tercer y último recurso en la jerarquía de control de la transmisión son los El tratamiento de la infección tuberculosa latente
respiradores personales, que son máscaras herméticas diseñadas para El tratamiento de la infección tuberculosa latente se considera crucial para la
proteger al usuario de los riesgos de inhalación. Por el contrario, las máscaras eliminación mundial de la tuberculosis, y también puede tener implicaciones
quirúrgicas son suelta, originalmente diseñado para impedir la exhalación de para salvar vidas de pacientes individuales. contactos dirigidos
partículas infecciosas en un campo estéril. Las mascarillas quirúrgicas en investigaciones de MDR
pacientes mostraron ser alrededor del 50% efectiva en la prevención de la casos de tuberculosis podrían prevenir futuros casos y evitar muertes. En una
transmisión de la tuberculosis de la gente a cobayas. 467 revisión sistemática y meta-análisis de los contactos familiares de casos de
tuberculosis resistentes a los medicamentos, 476
Esta reducción del riesgo es equivalente a duplicar el edificio contactos domésticos tenían un alto rendimiento de tuberculosis
TB-CHAMP V-QUIN Fénix
Intervención levofloxacino vs placebo durante 6 meses levofloxacino vs placebo durante 6 meses delamanid vs dosis estándar isoniacida al día durante 6 meses
Diseño Aleatorizado de clusters; superioridad; basada Aleatorizado de clusters; superioridad; basada Aleatorizado de clusters; superioridad; basada en la comunidad
en la comunidad en la comunidad
Población objetivo 0-5 años, independientemente de TST o condición de VIH TST-positiva y la inscripción pediátrica en espera VIH-positivo; niños de 0-5 años TST-positivo o liberación
de interferón gamma ensayo positivo si es mayor de 5
años
supuestos Levofloxacino disminuye la incidencia de tuberculosis Levofloxacino disminuye la incidencia de tuberculosis Delamanid disminuye la incidencia de tuberculosis en un 50%
en un 50% a partir de 7%; 80% de potencia en un 70% a partir de 3%; 80% de potencia a partir de 5%; 90% de energía
Tamaño de la muestra 778 hogares; 1556 contactos 1326 hogares; 2785 contactos 1726 hogares; 3452 contactos
sitios Sudáfrica Vietnam SIDA Grupo de Ensayos Clínicos y maternos Internacional,

pediátrico, el adolescente SIDA sitios de la Red de Ensayos
Clínicos, incluyendo Botswana, Brasil, Haití, Kenia, India,
Perú, Sudáfrica, Tanzania, Tailandia y Zimbabwe
Inicio de la contratación Abierto (cuarto trimestre de 2016) Abrir (primer trimestre de 2016) Cuarto trimestre de 2017
TST = prueba de la tuberculina.
Tabla 13: ensayos de tratamiento previstas para la prevención de la infección por tuberculosis multirresistente. Todos tienen un grupo aleatorizado, diseño superioridad dirigidas a los contactos familiares

enfermedad (7 · 8%) y latente infección (47 · 2%). La mayoría de los casos es necesaria la reactivación de la infección latente de la tuberculosis MDR, pero
secundarios se produjo dentro de un año del diagnóstico caso fuente. Más del la evidencia para informar la política. Los niños expuestos a casos de MDR son
50% de los casos secundarios tenía patrones de susceptibilidad a fármacos una población de riesgo especialmente atractiva para el tratamiento de la
concordante con el caso fuente, particularmente en los niños, que tienen una infección latente resistente a los fármacos. trabajadores de la salud en riesgo sus
mayor exposición en el hogar que en la comunidad. propias vidas en aras de tratar los casos de tuberculosis resistentes a los
medicamentos, a menudo ellos mismos se infecten, y también merecen una
Los niños pequeños (edad <5 años) y niños infectados por el VIH de todas las consideración para el tratamiento preventivo debido a su exposición mejorada.
edades que están expuestos a un caso de origen con la tuberculosis MDR se
encuentran en alto riesgo de desarrollar la enfermedad de la tuberculosis MDR.
Aunque no existen directrices formales sobre los regímenes de terapia de
prevención, análisis de muchos estudios 477 sugieren la eficacia y seguridad de un atención centrada en el paciente para la tuberculosis
6-12 meses régimen de terapia preventiva fluoroquinolonebased. 478 Sin embargo, resistente a los medicamentos
debido a la escasa evidencia de los ensayos clínicos aleatorios, la OMS no El tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos requiere una
recomienda el tratamiento, pero asesora a 2 años de seguimiento para cualquier cuidadosa atención no sólo a los aspectos médicos de la enfermedad, sino
persona que haya estado expuesto a la tuberculosis en el hogar. Tres ensayos también a los aspectos psicosociales. Un enfoque patientcentred a la tuberculosis
clínicos que investigan el uso de levofloxacino (TB-CHAMP, V-Quin) o delamanid es un pilar central en la nueva estrategia de TB Final de la OMS, y hay múltiples
(Phoenix TB MDR / A5300B) para el tratamiento de los contactos familiares de oportunidades para mejorar este tipo de atención en el tratamiento de la por OMS estrategia de TB Fin ver
http://www.who.int/tb/strategy/ extremo-tb /
niños y adultos están en marcha o va a empezar pronto (tabla 13). Hasta que la tuberculosis resistente a los medicamentos,
es
evidencia de ensayos clínicos que se disponga, las directrices de la OMS incluida la adhesión
aconsejan a los médicos como parte de la buena práctica clínica para considerar el apoyo, la interrupción del tratamiento y los cuidados paliativos. La base
el tratamiento preventivo individualizado, para los que ahora existen directrices fundamental de la estrategia centrada en el paciente es un programa de
operacionales. Desafíos para el tratamiento de la infección tuberculosa MDR diagnóstico y tratamiento que se basa en los derechos humanos.
incluyen las pocas pruebas disponibles para identificar si la infección tuberculosa
es resistente a los medicamentos y si los resultados de tratamiento en una cura;
la adhesión a largos cursos de fármacos potencialmente tóxicos; y las apoyar la adherencia centrada en el paciente
preocupaciones de la generación de resistencia. Además del tratamiento, una La terapia exitosa para la tuberculosis resistente a los medicamentos requiere la
adhesión del paciente para todo el curso de tratamiento. 479
vacuna eficaz contra la tuberculosis también podría contribuir a la prevención de
la tuberculosis MDR. Sin embargo, resistente a los medicamentosadherencia tuberculosis es
desafiando por muchas razones, incluyendo la alta carga de píldoras, la
frecuencia de los eventos adversos relacionados con el fármaco, la larga
duración del tratamiento, bajo eficacia del régimen, y la carga común añadido de
co-infección por el VIH (panel 1). Las personas con tuberculosis MDR, en
particular aquellos con cepas altamente resistentes, suelen ser hospitalizados
Resumen de la prevención de la tuberculosis resistente a los medicamentos para el tratamiento, lo que aumenta los costes para el sistema sanitario y el
Hemos hablado de un enfoque poco convencional para la prevención de la paciente, aumenta el riesgo de transmisión nosocomial de la enfermedad, y
transmisión de la tuberculosis resistente a los medicamentos, centrándose también la pérdida de seguimiento, en comparación con atención comunitaria. 480 Aunque
no en pacientes con resistencia a los medicamentos identificados que ya el tratamiento de la tuberculosis farmacorresistente se sigue casi siempre da
están en tratamiento eficaz, pero en la prevención de la transmisión de los como DOT, una reciente revisión sistemática Cochrane 186 cuestionado la
pacientes con tuberculosis sospechada o enfermedad sospechada efectividad de la DOT. De hecho, algunas pruebas mostraron que el DOT en
resistente a los fármacos. Sostenemos que la tuberculosis MDR se puede realidad podría representar una barrera a la adherencia mediante el aumento de
prevenir mediante un diagnóstico temprano y un tratamiento más eficaz de los costos de transporte, incapacidad para trabajar o ir a la escuela, y
la enfermedad susceptible y resistente, con el fin de prevenir mutaciones discriminación que sufren de los proveedores de atención de salud, otros
adquiridas y evitar su transmisión. Uno se intensificó, reorientados enfoque pacientes y la comunidad. El éxito de la descentralización de la atención losis
administrativo para prevenir la transmisión a través de la búsqueda activa tubercu resistente a los medicamentos en Khayelitsha, Ciudad del Cabo, mostró
caso, el diagnóstico rápido y terapia eficaz prompt (FAST) es la reducción que las tasas de curación mejoradas podrían lograrse de forma simultánea con la
de duración de la exposición en una variedad de configuraciones. entrega de un servicio más pacientes que responden a los domicilios de los
Prevención de la transmisión en instituciones colectivas por las pacientes; De hecho, gran parte de la mejora en las tasas de curación era
intervenciones de control ambiental convencionales sigue siendo probable que se deba a estos servicios a los pacientes que responden (figura 14
importante, pero la implementación sostenible de forma generalizada A). 481 Los programas en Lesotho, India, Perú y dirigidos por organizaciones no
resulta difícil. Aunque la ventilación natural puede ser sostenible, un mayor gubernamentales han cuestionado los servicios de salud a reconocer diferentes
uso de la desinfección del aire aplicada racionalmente sala superior formas, adecuadas al contexto local, para gestionar la tuberculosis resistente a
ultravioleta germicida, incluyendo nueva tecnología LED, se debe anticipar. los medicamentos que no sea en los hospitales. 482
investigaciones de contacto y terapia preventiva tienen algún potencial para

prevenir

En consecuencia, los pacientes con tuberculosis resistente a fármacos se etiqueta

en Letras
a menudo como problemática (no adherentes) y las decisiones de gestión
posteriores fueron coloreados por esta percepción errónea de irresponsabilidad
paciente. Atribuyendo el fracaso del tratamiento a las opciones de comportamiento
del paciente, sin hacer ningún esfuerzo para hacer frente a estos factores de riesgo
subyacentes para la falta de adherencia, es a la vez un fallo de ética de parte del
sistema de salud y una probable violación de los derechos del paciente (figura 14
B) . Como los últimos sudafricanas evidencia muestra, 487488 la tuberculosis resistente
a los medicamentos suele ser contratado a través de la transmisión primaria y que
cuando la amplificación es responsable del desarrollo de la tuberculosis resistente
a los medicamentos, por lo general es debido al servicio y el régimen de faltas en
lugar de la baja adherencia. Sin embargo, algunos individuos serán no adherente,
incluso cuando se proporciona un soporte óptimo, como resultado de factores
psicológicos o la negación de que se ve comúnmente en personas con enfermedad
grave. 489 La negación puede ser más común en las personas con tuberculosis
resistente a los medicamentos, dado el alto grado de estigma y discriminación. 490
licenciado
Las dificultades en la adherencia deben realizar un estudio detallado de los

factores subyacentes asociados con la falta de adherencia, preferentemente por
un equipo multidisciplinario. Si un individuo es incapaz de adherirse después de
las intervenciones individualizadas se trataron, a continuación, la interrupción del
tratamiento puede ser considerado sino que debe basarse en pruebas objetivas
del futuro probable falta de adherencia en lugar de juicios sobre el
comportamiento del paciente.
enfoque centrado en el paciente a la interrupción del tratamiento y los cuidados

Figura 14: El impacto de la tuberculosis
(A) Cuatro mujeres que viven con tuberculosis MDR en la foto a un hospital en zonas rurales de Bangladesh. paliativos
Las máscaras que llevan puestas son reducir el riesgo de tuberculosis se propagan y son parte de un proyecto Decidir cuando el tratamiento está fallando y necesita ser interrumpido no es
de generación de ingresos para los pacientes hospitalizados. Con cortesía y el permiso de Jennifer furina. (B)
una tarea sencilla, dada la escasez de datos sobre el curso natural de tratar
Una pintura de una tienda en Khayelitsha, Ciudad del Cabo, que muestra el enorme impacto que la
la tuberculosis resistente a los medicamentos. Un estudio en la provincia del
tuberculosis tiene en esta comunidad, y los tipos de estructuras que sirven como hogares y negocios en esta
región. Con cortesía y el permiso de Jennifer furina. Cabo Occidental de Sudáfrica utilizando los datos de cohortes de cuatro
centros de tratamiento de Sudáfrica, 483 criterios identificados para el fracaso
del tratamiento, incluyendo la duración del tratamiento ininterrumpido durante
Apoyando a la adherencia, por lo tanto es uno de los aspectos más importantes 12 meses, tres muestras de esputo positivo consecutivo, y una condición
del tratamiento de la tuberculosis resistente a los fármacos y podría ser alcanzable clínica en declive. Las decisiones sobre la suspensión del tratamiento deben
fuera de los confines estrictos de DOT. 483 Asesoramiento y tratamiento alfabetización hacerse siempre por un equipo multidisciplinario, incluyendo el individuo que
entregado por personal entrenado y pagado yacía consejeros de salud o está siendo tratado y de su red de apoyo. La interrupción del tratamiento
sobrevivientes de tuberculosis resistentes a los medicamentos son cruciales. 484 Dicho plantea cuestiones éticas sobre riesgos para la salud que plantean los
asesoramiento debe ser individualizada e incluyen evaluaciones continuas de pacientes infecciosos a los contactos familiares, cerca de la familia, y para la
barreras a la adherencia y estrategias para hacerles frente, porque la capacidad de comunidad (panel 1). En caso de que estos pacientes confinados
un individuo para adherirse puede cambiar con el tiempo dependiendo de sus involuntariamente a un centro de salud para proteger a terceros de la
circunstancias de vida. 485 infección, que anuncia un retorno a los días del sanatorio? 5 Este es el clásico
equilibrio entre los derechos del individuo (a la autonomía, la libertad de
Dado que muchas personas que viven con el rostro de la tuberculosis resistente a los movimiento, y respeto) y la de la comunidad (a un entorno que no es
fármacos otra presionando la salud y los problemas sociales -incluida catastróficos perjudicial para la salud). 491 Aunque el aislamiento y el tratamiento forzado
relacionados con la enfermedad costos-nutricional, y apoyo de transporte económica son podría ser una consideración en algunos lugares, esto sólo debe hacerse
esenciales para la continua adhesión a la terapia y de acuerdo con el objetivo de la OMS como último recurso si hay evidencia demostrable de los riesgos de infección
para eliminar tales costos por 2020. Los grupos de apoyo son también una parte clave de a los contactos vulnerables (por ejemplo, los niños o las personas
la atención centrada en el paciente. 486 VIH-positivas)
El desarrollo de tuberculosis resistente a fármacos se pensó previamente para ser

amplificado a partir de tuberculosis sensible a los medicamentos como el resultado
de la adherencia insuficiente. Como

y después de todas las otras opciones de tratamiento y control de las infecciones se han terapia, terapia inhalador para la enfermedad reactiva de las vías
agotado. 492 respiratorias, la prevención agresiva y la gestión de los eventos adversos,
Basándose en reclusión forzada de los pacientes con tuberculosis resistente control del dolor, la terapia física y ocupacional, y la rehabilitación
a los medicamentos que ha fracasado el tratamiento para lograr el control del pulmonar y apoyo nutricional. 500
riesgo de infección a terceros es problemático por muchas razones. Los El componente de los cuidados paliativos que incluye la atención basura específico
pacientes pudiera fugarse de su confinamiento, y órdenes judiciales les obliga final es particularmente importante para los pacientes cuyo tratamiento ha fracasado,
de nuevo a un hospital son en gran medida ineficaces en la práctica. 493 no sólo para garantizar la dignidad y el respeto por la persona que está muriendo y
que son capaces de morir en la comodidad sin dolor, sino también para restringir la
Existen otros métodos para el control de la infección, incluyendo el aumento de la oportunidad para la transmisión mediante la inclusión de control de infecciones en los
ventilación en el hogar y proporcionar a los pacientes con máscaras quirúrgicas, cuidados paliativos recibido. En los entornos con alta carga, la necesidad de encontrar
que puedan ser más eficaces y menos invasivo de los derechos del paciente. 494495 Por un equilibrio entre la paliación de hospitalización y cuidados paliativos entregado en el
otra parte, desde un punto de vista programático, centrándose únicamente en la hogar debe ser adaptado a las condiciones locales. La transmisibilidad de la
prevención del riesgo de infección tardía en el curso de la enfermedad pasa por enfermedad puede conducir a fuertes sentimientos de culpa o vergüenza sobre el
alto el hecho de que la mayor parte de transmisión se produce probablemente riesgo para los demás en el hogar, donde la mayoría de las personas reciben los
antes del diagnóstico en la comunidad. 496-499 servicios de fin de la vida, lo que complica la atención al final de la vida útil de la
tuberculosis resistente a los medicamentos. 501 A pesar de que la terapia antirretroviral
reclusión forzada es una mala estrategia para prevenir la transmisión de continuación en pacientes co-infectados podría aumentar las oportunidades de
a nivel comunitario, que podría conducir a la epidemia bajo tierra, y transmisión de la tuberculosis resistente a los medicamentos aunque la supervivencia
no se justifica como medida de rutina. prolongada, no sería ético para retirar el tratamiento antirretroviral en estos pacientes.
Aparte
La interrupción del tratamiento de la tuberculosis se asocia a menudo
con el cese de cualquier forma de atención, abandonando esencialmente el
paciente cuando él o ella es la mayor necesidad de cuidados paliativos, y el
contacto con el sistema de salud sigue siendo esencial. Dado que los de aislamiento y ventilación natural, las intervenciones de
cuidados paliativos se refiere a la prestación de servicios dirigidos a ingeniería aplicables en instituciones colectivas, tales como la irradiación
proporcionar a las personas con alivio del dolor, síntomas físicos, y la germicida ultravioleta, filtración de aire o ventilación mecánica, no son
angustia mental que acompañan a las enfermedades crónicas y graves, los prácticos para el uso doméstico y respiradores son difíciles para los
cuidados paliativos claramente debe ofrecerse a todos los individuos con miembros de la familia que usan continuamente. Uno potencialmente nueva
diagnóstico de la tuberculosis resistente a los medicamentos. Esto debería intervención siendo investigado para reducir la infecciosidad durante la
incluir orientación y apoyo psicológico a las personas que viven con atención al final de su vida útil es el uso del antibiótico inhalado, colistina
tuberculosis farmacorresistente y sus familias, oxígeno polvo seco, comúnmente utilizado para los pacientes con fibrosis quística. 502
Componente Razón fundamental Elementos clave
Integración con el VIH y La intensificación de la detección de las personas con alto riesgo de tuberculosis o de La integración de detección de la tuberculosis y el tratamiento con los servicios de VIH, servicios de
otros servicios alto riesgo de malos resultados; facilitación de la búsqueda de atención; gestión salud materna e infantil, y servicios de diabetes (y la detección temprana y el tratamiento de la
coordinada de múltiples medicamentos y efectos secundarios diabetes y el VIH en las personas con tuberculosis)
Descentralización Reduce la necesidad de camas de hospital u otra infraestructura, que puede ser Prestación de atención cerca de la casa donde las estructuras de apoyo tienen más probabilidades;
costoso y llevar a la atención de retraso o pérdida durante el seguimiento; las los sistemas de salud fuertes
personas con tuberculosis pueden continuar las actividades diarias de trabajo o de
otro tipo y aún así recibir cuidados
sistema de salud de Las personas con la enfermedad de la tuberculosis o la infección son más propensos infraestructura de sonido con un control adecuado infección y los recursos necesarios
apoyo a buscar y permanecer en el cuidado de si ésta se realiza en un ambiente cómodo, (electricidad, agua potable y suministros médicos y de laboratorio); el personal clínico y
seguro; un sistema de salud efectivo puede reducir muchas barreras que enfrentan administrativo profesional y respetuosa; prestación de apoyo nutricional o de otra; apoyo de los
las personas con tuberculosis con la obtención de un diagnóstico y de completar el compañeros, la alfabetización tratamiento y orientación
tratamiento
el diagnóstico y el tratamiento La escasa disponibilidad y el acceso a las intervenciones biomédicas óptimas a El diagnóstico rápido de tuberculosis; las pruebas de sensibilidad a los medicamentos para guiar la
óptimo nivel nacional como a nivel local contribuyen a casos no diagnosticados de elección de tratamiento; detección, tratamiento, asesoramiento y apoyo a las familias de las personas
tuberculosis resistente a los medicamentos, bajas tasas de curación debido a con tuberculosis; la prevención efectiva y el tratamiento que es seguro, tolerable, y fácil de completar,
un tratamiento menos eficaz o menos tolerable, y el aumento de la transmisión y apropiado para todas las edades; cuidado auxiliar tal como el seguimiento y la gestión de los
debido a la capacidad de infección más larga y la insuficiencia de las medidas efectos secundarios
preventivas
ambiente de apoyo para Muchos factores externos al sistema de salud influyen en la capacidad de una La educación sobre la tuberculosis en las comunidades para reducir el estigma y fomentar un
abordar persona a buscar y permanecer en la atención; cuando alguien tiene la tuberculosis, comportamiento de búsqueda de atención; control de la infección en los hogares, espacios
la tuberculosis más allá del la salud y el bienestar de los otros alrededor de ellos también se ven afectados y públicos, prisiones y escuelas; mejora del transporte y la infraestructura para facilitar la búsqueda
sistema de salud necesitan atención de atención
Tabla 14: Componentes de la atención óptima para multirresistente y extremadamente resistente tuberculosis

Panel 10: Caso clínico historias que ilustran los desafíos del mundo real y las realidades prácticas de hacer frente a la tuberculosis resistente a los medicamentos en entornos de
bajos recursos
historia del paciente 1 hallazgos clínicos, radiografía de tórax, pruebas y / RIF® Xpert MTB que muestran la
KP es una mujer de 27 años que vivía en una casa de chabolas de una presencia de M. tuberculosis y la resistencia a rifampicina.
habitación en Sudáfrica con su novio y sus tres hijos, que son mayores de 3, 6,
y 7 años. Su novio había regresado a la casa después de un período de 6

Su hijo fue llevado a la sala de pediatría y se coloca bajo el control de un médico allí, y la
meses de encarcelamiento por hurto. KP vez en cuando funciona la venta de
enfermera de cuidado de PK observó durante sus preguntas para la detección de contacto
gafas de sol en la calle, pero la familia lucha para ganar lo suficiente para
que el novio de KP tenido tuberculosis XDR y estaba preocupado de que KP podría
sobrevivir.
tenerla también. La enfermera quería tener KP ingresado en el hospital, pero se negó KP,
informando de que ella tendrá nadie para cuidar a sus otros dos hijos. La enfermera pidió
situación delicada de la familia dio un giro para peor cuando el novio de la ayuda del consejero de la tuberculosis multirresistente a trabajar en la clínica-que
PK comenzó a toser sangre. Ella lo llevó al centro de salud donde le habían sobrevivido a sí misma la tuberculosis MDR-y el consejero y KP pasado casi una
prueba del VIH y la tuberculosis, y su prueba del VIH dio positivo y la hora hablando. Mientras tanto, la enfermera aprendido que no hay camas abiertas
prueba / RIF® Xpert MTB hecho en su esputo mostraron estaban disponibles para las mujeres en el hospital de la tuberculosis MDR y que KP
tenido que esperar para comenzar la terapia hasta que se abra una cama, que puede
M. tuberculosis con la resistencia a rifampicina. Se le dijo por la enfermera que durar varias semanas.
tiene “fuerte tuberculosis” y que debe venir a la clínica diaria de tomar su

medicación y recibir su inyección diaria. Él y KP estaban profundamente
asustado y, porque estaba demasiado cansado para caminar, que
consiguieron un taxi pequeño para llevarlo a la clínica diaria para que pudiera
Dada la situación de KP, su historial de contactos, y la baja disponibilidad de camas, se le
empezar en su tratamiento diario de kanamicina, altas dosis de isoniazida,
ofreció tratamiento a través de un proyecto basado en la comunidad que está siendo
etionamida, pirazinamida, moxifloxacina y terizidona. Por desgracia, desarrolló
ejecutado por el Programa Nacional de TB en colaboración con una organización no
náuseas y vómitos severos con la medicación, y todos en el hogar temía que
gubernamental local. El programa utiliza nuevos fármacos para tratar a personas con
iba a morir.
tuberculosis XDR, y eran capaces de iniciar KP en un régimen de bedaquiline, linezolid,
clofazimina, pirazinamida, levofloxacina en dosis altas, pirazinamida y terizidona. También
se inició el tratamiento antirretroviral, porque ella también tiene VIH. Ella recibió el apoyo
1 mes después de comenzar este régimen de tratamiento agotador, el novio de KP fue permanente de su consejero, además de tomar un tratamiento diario en el centro de salud.
a la clínica, pero no regresó. KP fue al centro de salud para encontrarlo, sólo para ser También asistió un grupo de apoyo dos veces al mes para las personas que están en los
informado por la enfermera que fue llevado al hospital después de los resultados de nuevos medicamentos contra la tuberculosis.
pruebas adicionales mostraron que tenía “la tuberculosis asesino.” La clínica había
recibido un informe de que la mañana del detector de paso de segunda línea las
pruebas de ensayo que mostró una resistencia adicional a tanto la ofloxacina y la
kanamicina, y el novio de KP fue tomada en el hospital para la admisión, como se

KP fue devastado cuando escuchó a su novio había muerto en el hospital. Esta noticia
requiere de todos los pacientes con tuberculosis XDR. KP se le dijo que probablemente
aumentó su ansiedad por sus dos hijos en el hogar y el que está en el hospital, que
iba a morir y que la familia no podía visitar, ya que pueden “enfermar también.” La
también estaba siendo tratado para la tuberculosis XDR. KP ha estado esperando que su
enfermera también dijo KP que este asesino tuberculosis, que su novio tenía era un
hijo también puede obtener uno de los nuevos fármacos para su tuberculosis XDR, por lo
resultado de él no tomar su medicación correctamente, lo que hecho KP miedo y la
que su enfermera se puso en contacto con el hospital de niños (KP fue incapaz de visitar
vergüenza.
debido a su propia tuberclosis XDR). Sin embargo, la droga no estaba disponible para los
niños menores de 6 años o los que pesan menos de 20 kg; y aunque su hijo, de 5 años
de edad, pesaba 21 kg, que no reunía los requisitos para obtener el medicamento, ya que
sólo está disponible directamente desde la compañía farmacéutica, y no tiene licencia
La preocupación de PK se intensificó cuando ella misma comenzó a desarrollar para su uso en el país. Así KP se le dijo que se proyectarán a su hijo para la participación
una tos y fiebre y para bajar de peso, lo que se atribuye a un cambio en el tiempo en un ensayo de la droga, pero que no reunían los requisitos, y que no entendía por qué
y para tener menos comida para comer ya su novio fue hospitalizado. se podría considerar a su hijo para las pruebas de drogas en el juicio, pero no pueden
Comprensiblemente, KP era reacio a ir a la clínica porque estaba preocupada de obtener el medicamento para el tratamiento. Ahora todo lo que puede hacer es
que la hermana enfermera la regañara de nuevo y porque no quería ser enviado preocuparse casi sobre sus otros dos hijos, y lo que podría suceder si ellos también se
al hospital, donde la gente “sólo van a morir.” Sin embargo, cuando su 5 años de enferman.
edad, niño comenzó a toser y tienen sudores nocturnos torrenciales, lo llevó al

centro de salud. El equipo de la clínica examinó al niño y KP y se le diagnosticó a
ambos con la tuberculosis sobre la base de
(Panel 10 continúa en la página siguiente)

historia del paciente 2 empezar a trabajar en un régimen de kanamcyin, levofloxacina, etionamida,
PI es un hombre de 32 años de edad, que trabaja en una fábrica de ropa exterior de pirazinamida, cicloserina y etionamida y admitido en el hospital. Compartió una cama
Calcuta, en el este de India. Estaba agradecido por el trabajo que se abrió cuando uno individual en una sala abierta con otros 17 hombres que también habían sido
de sus primos que trabajaba en la fábrica murió de neumonía, ya que le permite apoyar diagnosticados con tuberculosis MDR.
mejor a su esposa, hermana, y los cinco niños que viven con ellos en un asentamiento
informal en el borde de la ciudad. Por lo general trabajó durante 16 horas por día, 7
Inicialmente PI experimentó una cierta mejora, porque se le dio apoyo
días a la semana, por lo que hizo caso omiso de la fatiga y pérdida de peso que había
nutricional junto con sus medicamentos. Sin embargo, después de 1 mes de la
tenido desde su segundo mes de trabajo. Sólo cuando la tos incesante llamó la
terapia empezó a escuchar un zumbido en los oídos, y una mañana se
atención de sus compañeros de trabajo, se le toma a la clínica de salud cercano. El
despertó completamente sordo. Esto causó una profunda depresión en PI, y
médico sospecha tuberculosis, y un frotis de esputo confirmó la presencia de bacilos
aunque el apoyo psicológico se le ofreció, él tenía problemas para participar ya
acidorresistentes. radiografía de tórax de PI mostró una lesión cavitada en el lóbulo
que no podía oír y era incapaz de leer o escribir.
superior derecho, por lo que se inició el tratamiento directamente observado y
despedido de su trabajo.
Después de 3 meses de tratamiento, los cultivos de esputo de PI se convirtieron en
positivos para M. tuberculosis una vez más, y una radiografía de tórax mostró la progresión
de la enfermedad, con cavidades lóbulo superior bilaterales visto, así como la cicatrización,
PI vivía lejos de la fábrica, y la clínica a la que se le diagnosticó, y estaba
fibrosis, y la destrucción casi total del pulmón derecho. Su pulmón izquierdo también tenían
profundamente avergonzado de tener tuberculosis. Él confió en su hermana, que le
enfermedad ulceroinfiltrative en todo el lóbulo superior, y se mantuvo el tejido pulmonar
ayudó a localizar a un hospital cercano que pudiera asistir por su tratamiento.
normal escasos. Otra muestra de esputo se envió para la cultura, y un estudio de
Informó casi a diario por sus medicamentos, pero en ocasiones se encontró con
investigación también investigó el esputo usando rápida de segunda línea pruebas de
algo de trabajo recogiendo chatarra de un vertedero cerca, así que no podía ir a la
sensibilidad a los medicamentos. Desafortunadamente, su muestra de esputo regresó con
clínica para su tratamiento, ya que sólo estaba abierto durante sus horas de
resistencia a todos los fármacos ensayados, incluyendo isonizid, rifampicina, etambutol,
trabajo. A pesar del tratamiento, continuó a toser y bajar de peso, y después de 6
estreptomicina, amikacina, kanamicina, etionamida, cicloserina, ofloxacina, moxifloxacina
meses se le dijo que había “fracasado” el tratamiento y debe comenzar la terapia
de dosis baja, y ácido para-aminosalicílico. En vista de esto, sus médicos lo consideraban
de segunda línea, que incluye una inyección diaria. Durante su tratamiento no
partir de un régimen que contiene nuevos fármacos, pero aunque bedaquiline se registró
podía trabajar, y su hija recién nacida fue hospitalizado con desnutrición. Sus
en el país, que sólo estaba disponible en un pequeño número de sitios, y ninguno de estos
muestras de esputo no convertidos, se interrumpió su tratamiento, y un esputo
fueron en Calcuta.
adicional fue enviada por la cultura y las pruebas de sensibilidad a los
medicamentos.
PI se considera un caso terminal y las enfermeras trató de ponerse en contacto con

6 semanas más tarde, un promotor de salud visitó PI en casa, porque ya no podía
su familia para hacerles saber para venir a recogerlo. Sin embargo, cuando el
salir de la cama, y la familia informó de que la tos, a veces con sangre y tiene
promotor de salud fue a la antigua casa de la familia no había nadie allí, y los vecinos
escalofríos “todo el tiempo”. La familia estaba angustiado, porque su hija pequeña
le dijo que la familia se fue hace mucho tiempo. El personal del hospital tenían miedo
murió 3 semanas antes y que estaban a punto de ser desalojados de su casa. El
de contraer la tuberculosis de PI, y se negaron a ayudarlo a comer o lavarse. Los
trabajador de la salud encontró un taxi y se llevó PI al hospital, diciéndoles que
otros pacientes también se asustaron de él, y fue trasladado a un rincón aislado de la
tenía tuberculosis. La enfermera en el hospital en contacto con su clínica y
sala del hospital. Finalmente, murió en el aislamiento de la tuberculosis “intratable”.
descubrió que sus pruebas de esputo mostró que tiene la tuberculosis MDR, con
una resistencia a la isoniazida, rifampicina, etambutol y estreptomicina. Él era
atención centrada en el paciente y los derechos humanos con licencia en la década de 1970. Con el reciente reconocimiento de la crisis
El problema de la tuberculosis resistente a los fármacos es esencialmente una mundial de la tuberculosis y la formación de las iniciativas globales para acelerar
consecuencia de la violación sistemática de los derechos humanos que surgen de el desarrollo de fármacos, drogas re purposed han aparecido algunos nuevos y
la falta de desarrollo de productos farmacéuticos para esta enfermedad olvidada. 503 Lasen la línea de desarrollo de fármacos antituberculosos. Estudios preliminares 290344376504
decisiones desagradables impuestas a los proveedores de atención de salud para
detener el tratamiento o para confinar los pacientes infectados con tuberculosis con linezolid, bedaquiline y delamanid sugiere que mejoran
farmacorresistente no sería tan urgente nuevos fármacos habían sido sustancialmente los resultados Ment tratar, ofreciendo esperanza a
desarrollados para la tuberculosis ya la rifampicina, la última de fármacos pacientes que previamente hubieran sido consideradas intratables. Sin
antituberculosos importante, que fue embargo, sin una inversión sostenida en el movimiento a favor del
acceso a la nueva

con clínica indicaciones. El acceso a la nueva corto

Panel 11: Mensajes clave
regímenes, según lo recomendado por la OMS en 2016, 281 es ya una realidad
• La resistencia a los fármacos antituberculosos es un problema mundial de gran importancia para la salud pública que en algunos países, y debe ser cada vez más común que los nuevos
amenaza con descarrilar los esfuerzos para erradicar la enfermedad. Se necesita incidencia en los foros nacionales y medicamentos contra la tuberculosis estén disponibles, lo que ayudará
transnacionales para garantizar la urgencia de la situación y se entiende que la financiación adecuada esté disponible. considerablemente para aliviar el problema ético de la interrupción del
tratamiento de la tuberculosis resistente a los medicamentos que se sospecha
• Prácticas para el manejo de pacientes individuales en entornos con una alta carga de tuberculosis no son suficientes para prevenir estar fallando. Sin embargo, los pacientes que son incapaces de adherirse al
la aparición, amplificación y propagación de la tuberculosis resistente a los medicamentos. Estas prácticas incluyen el tratamiento tratamiento o aquellos cuya tuberculosis resistente a los medicamentos no se
empírico con regímenes de medicamentos de segunda línea estandarizados para las personas que se encuentran que tienen puede curar requerir intervenciones de cuidados paliativos de multidisciplin
tuberculosis resistente a la rifampicina. equipos ary destinadas a mantener su dignidad y reducir al mínimo el riesgo
de transmisión. En el ínterin, la retención de los pacientes con tuberculosis
• El acceso a las pruebas de resistencia a los fármacos es escasa en la mayoría de los países y urgentemente necesita ser XDR en la atención, incluso si su tratamiento ha fracasado y la cura ya no es
ampliado para permitir curativos regímenes de tratamiento de segunda línea para ser implementadas. una perspectiva realista, es crucial para reducir la transmisión de la
comunidad. Desa rrollo de protocolos basados en la evidencia robusta para
• El conocimiento con respecto a la dosis de uso, incluyendo seguro y la duración del tratamiento de nuevos y reutilizados reducir la transmisión de la comunidad es una prioridad de investigación
medicamentos debe ser mejorado a través de ensayos clínicos. importante en este contexto.
• Los modelos de atención para las personas con tuberculosis resistente a los medicamentos, incluyendo la enfermedad
incurable mediante programación, deben garantizar que se respeten los derechos y la dignidad de los pacientes
individuales.
• Evaluación de la actuación, efectos sobre la salud, y beneficios económicos potenciales de herramientas
moleculares, tales como la secuenciación del genoma para detectar la resistencia, se debe acelerar para facilitar la Componentes de centrado en el paciente y la atención
aplicación eficaz. centrada en la comunidad para MDR y XDR tuberculosis:
• Es necesaria una mayor inversión en el desarrollo de nuevos medicamentos y diagnósticos. una perspectiva de promoción
El, enfoque vertical, insolidaria débil para el tratamiento de la tuberculosis MDR y
XDR está fallando. De los aproximadamente 480 000 nuevos casos de tuberculosis
tratamientos, incluidos los regímenes más cortos y con menos efectos adversos, MDR en 2014, sólo el 26% fueron diagnosticados y sólo el 23% fueron tratados. 1 La
medicamentos eficaces empezará a escasear de nuevo como se desarrolla gente en tratamiento sufren de efectos secundarios tóxicos de los fármacos, el
resistencia a las opciones de tratamiento más nuevas. Por otra parte, como los estigma y la pérdida económica. Alrededor del 50% de los pacientes que reciben
nuevos medicamentos que salvan vidas estén disponibles, el acceso a estos tratamiento para la tuberculosis MDR y el 26% de los tratados para la tuberculosis
medicamentos podría verse comprometida por procesos engorrosos regis tración, XDR se curan. El fracaso de los enfoques para combatir la tuberculosis puede ser
destacando bilidades responsa estado para garantizar un acceso óptimo a superado; a través no sólo centrada en el paciente, sino también centrados en la
medicamentos que salvan vidas como parte de su obligación de realizar el derecho a familia y los enfoques centrados en la comunidad a la atención. Describimos los
disfrutar de los beneficios de la progreso cientifico. 505 componentes clave de un marco para la MDR y XDR atención a la tuberculosis
ideales, la mayoría de los cuales son alcanzables inmediatamente (cuadro 14).
Resumen de la atención centrada en el paciente
Para el paciente individual, persiguiendo el mejor régimen de tratamiento posible

o mantener un paciente en un costoso, pero no tiene régimen de costos de
oportunidad y podría dar lugar a un menor número de opciones disponibles para Integración: un paciente, un archivo, un trabajador de la salud
otros pacientes con una mejor probabilidad de curación si se trata a tiempo. La tuberculosis es una de las principales causas de enfermedad y muerte en
Acceso sin embargo, a un nivel gramatical Pro, el enfoque actual de pro personas que son VIH positivas. 506 Iniciar el tratamiento antirretroviral durante el
TECCIÓN nuevos fármacos desde el desarrollo de la resistencia ha restringido el tratamiento de la tuberculosis mejora la supervivencia; 315317 la integración de la
acceso a tratamientos que pueden salvar vidas cuando los temores de tuberculosis y la atención del VIH es rentable; 507 el inicio temprano de la terapia
resistencia podrían no ser basada en la evidencia. Cada vez más, un mejor antirretroviral en personas con tuberculosis MDR y el VIH reduce
tratamiento está siendo reconocido anteriormente en el curso de la enfermedad, sustancialmente la mortalidad; 508 y,
y no sólo mejorará los resultados individuales de cada paciente, pero en pacientes con XDR
la tuberculosis y el VIH, se producen más muertes entre los que no
probable reciben terapia antirretroviral. 509 A pesar de esta evidencia abrumadora
mejorar la eficacia programática en términos de las tasas de curación y la de apoyo y las directrices para la integración, la aplicación es escasa.
reducción de la transmisión comunitaria. Sugerimos la expansión de modelos de A nivel mundial, sólo un tercio de las personas con tuberculosis y VIH
atención, ofreciendo paquetes integrales de apoyo a las personas que viven con reciben terapia antirretroviral. 510 Los pacientes con tuberculosis y VIH
tuberculosis resistente a los medicamentos, para volver a cabo todos los accesos que están en el cuidado deben hacer varias visitas a los centros de
a la tuberculosis entrega restrictivas restantes. cuidado Patientcentred para todas salud e interactuar con múltiples médicos, que es un reto para el
las formas de tuberculosis resistente a los medicamentos debe ser la norma, paciente y complica el manejo de los efectos adversos, la dosis y
vinculados a los modelos basados en la comunidad, con la hospitalización ajustes de régimen.
reservado sólo para aquellos

Salir Las barreras para el logro
gol 2 años
Mejorar el conocimiento de predictores genéticos de resistencia a la primera línea y de marcadores genéticos precisos para predecir a múltiples fármacos y El escaso conocimiento sobre el efecto clínico de los marcadores genéticos de la
segunda línea medicamentos clave resistencia a los fármacos, y la resistencia a la pirazinamida resistencia
Ampliar las herramientas de software rápida actual para incluir todos los medicamentos y Herramienta de software para la predicción de valores de concentración inhibitoria Varias de estas herramientas se están desarrollando pero la evaluación
proporcionar datos estimados de precisión a partir de estudios de validación in-silico de resistencia y mínimo a fármacos antituberculosos de genoma de datos de independiente de su rendimiento comparativo y la aprobación reguladora no se han
secuencia hecho
Desarrollar la extracción de ADN y la metodología de secuenciación adecuado para su uso Metodología para la secuenciación de muestras clínicas Los desafíos técnicos podrían ser insuperables con la tecnología actual
rutinario en un laboratorio de diagnóstico
estudios completos de la importancia clínica de heterorresistencia como se detecta por Mejora de la documentación de la importancia de Baja disponibilidad de fondos puede restringir la distribución geográfica de la
métodos moleculares heterorresistencia en los resultados clínicos recolección de datos
Los estudios epidemiológicos completos para determinar la contribución de la diabetes de Información general sobre el efecto de la diabetes en la tuberculosis La escasa financiación puede restringir la distribución geográfica de la recolección de
resistencia a los medicamentos resistente a los medicamentos datos
estudios de intervención completos para evaluar el efecto de diferentes intervenciones Las intervenciones específicas para hacer frente a los factores sociales y de Aceptación por parte de las agencias y actores necesarios podría ser difícil de lograr
psicosociales y de comportamiento en la transmisión de la tuberculosis MDR, la progresión y comportamiento asociados con la morbilidad y mortalidad de la tuberculosis en algunos países. Bajo financiación también puede restringir la distribución
los resultados del tratamiento multirresistente y la aparición de una resistencia adicional, incluyendo el abuso geográfica de los estudios; tendrá que ser hecho priorización de las distintas
de sustancias intervenciones
Fortalecer el compromiso con la sociedad civil y organizaciones de la comunidad afectados para Una agenda de investigación basada en un enfoque de derechos humanos para la Baja participación debido a la falta de comunicación con la sociedad civil; aportación
garantizar la investigación es aplicable y accesible a todos los afectados por la tuberculosis prevención, el diagnóstico y el tratamiento exitoso de la tuberculosis resistente a los de la sociedad civil no valorada por los responsables políticos de la tuberculosis;
multirresistente medicamentos escaso interés (voluntad política) de los proveedores de servicios en el sector formal
estudios completos y de lanzamiento para confirmar la eficacia de las formulaciones formulaciones con niños y recomendaciones de dosificación para todos los fármacos la insuficiente inversión de las compañías farmacéuticas y los organismos de
dispersables, otras estrategias de dosificación, y las evaluaciones farmacocinéticas de los de segunda línea, incluyendo agentes terapéuticos novedosos financiación públicas o filantrópicas; desafíos regulatorios para los desarrolladores de
medicamentos de segunda línea en adolescentes y niños drogas y las autoridades reguladoras estrictas; pequeño mercado en la población
pediátrica
metas de 5 años
Desarrollo y validación de plataformas tecnológicas para la evaluación de los marcadores pruebas rápidas asequibles para MDR y la tuberculosis XDR para su uso en el punto inversión financiera insuficiente; falta de desarrollo de la tecnología que se considera
genéticos de la resistencia en el que se presentó el cuidado asequibles en los países de bajos ingresos
Iniciar estudios de prestación de servicios de salud y el sistema económico para entender Estrategias para proporcionar perfiles de resistencia completos para los pacientes Fracaso de los países u organismos donantes a utilizar este tipo de
cómo incluir tecnologías de secuenciación del genoma con tuberculosis MDR que es también resistente a fármacos adicionales tecnologías para el diseño de régimen
Desarrollar pruebas asequibles que podrían ser utilizados en laboratorios de diagnóstico Una prueba para supervisar las concentraciones de fármaco en el punto en el que se inversión financiera insuficiente; falta de desarrollo de la tecnología que se considera
rutinario presentó el cuidado asequibles en los países de bajos ingresos
farmacocinético completo y estudios farmacodinámicos para determinar la contribución Contribución de las concentraciones de fármaco en suero subterapéuticas a la Disponibilidad de fondos
de las concentraciones séricas del fármaco subterapéuticos a la adquisición de aparición de resistencia
resistencia a los medicamentos
Investigar los mecanismos biológicos por los que la diabetes contribuye a la Estrategias mejoradas para el manejo de pacientes diabéticos con tuberculosis inmunología Tuberculosis y el metabolismo en el huésped diabética no se entiende
aparición de resistencia a los medicamentos completamente; disponibilidad de fondos
Iniciar los estudios de intervención para reducir la adquisición y transmisión de la tuberculosis Las estrategias para reducir el riesgo de transmisión enfoque para la transmisión de la tuberculosis en instituciones colectivas insuficiente
MDR en las cárceles y en otras instituciones de alto riesgo nosocomial e institucionalizada de la resistencia humanos basados en los derechos; insistencia en la hospitalización para el
tratamiento de la MDR tuberculosis, tuberculosis XDR, o el uso de nuevos
medicamentos; No hay suficiente aceptación por parte de los interesados
estudios completos para determinar los factores de riesgo de la comunidad y el sistema de Estrategias para eliminar la propagación de la resistencia a los medicamentos redes sociales complicados con la migración juega un papel importante en la
salud para la propagación de la resistencia a los medicamentos transmisión; disponibilidad de fondos
Desarrollar y probar procedimientos innovadores para la protección personal y la esterilización Las estrategias para interrumpir la transmisión La inversión insuficiente
Fortalecer las iniciativas conjuntas para explorar y evaluar la contribución de los grupos de la Estrategias para la participación de la comunidad para poner fin a la No hay suficiente aceptación por parte de los interesados; bajo reconocimiento de la
comunidad y organizaciones basadas en la fe para prevenir aparición y propagación de la tuberculosis resistente a los medicamentos importancia de tales grupos en la gestión óptima de la tuberculosis resistente a los
tuberculosis resistente a los medicamentos medicamentos
Evaluar la administración de fármacos cómo objetivo (al pulmón) afecta a las estrategias mejoradas para la administración de fármacos Las dificultades técnicas en la determinación de las concentraciones de fármaco;
concentraciones de fármaco en los diversos compartimientos de pulmón fracaso en lograr la aprobación de revisión ética
Llevar a cabo estudios de intervención sobre las estrategias de apoyo a la adherencia las estrategias para la mejora de la adherencia de apoyo individualizado que no Aceptación por parte de los proveedores de atención; falta de identificación de
mejoradas, especialmente aquellas que permiten a las asociaciones dignas entre las personas sea terapia directamente observada las estrategias aceptables
que viven con tuberculosis y sus proveedores de atención
estudios formales completos sobre las estrategias psicosociales, nutricionales y económicos paquete de apoyo para los pacientes que viven con tuberculosis Falta de identificación de intervenciones eficaces generalizables; sistemas
específicos que abordan los vínculos entre la tuberculosis y la pobreza altamente resistente a los medicamentos escasos, la financiación y voluntad para implementar intervenciones efectivas en
estas áreas
Desarrollar y probar modelos de atención integral para hacer frente a las necesidades, la paquete de atención para los pacientes que viven con tuberculosis altamente En muchos países, las medidas de control de la tuberculosis son muy vertical y
vivienda y el control de infecciones médicos resistente a los medicamentos necesidades de vivienda podrían considerarse fuera del alcance de los programas de
tuberculosis

Salir Las barreras para el logro
metas de 5 años
Los ensayos clínicos, incluyendo la seguridad y la eficacia de (i) oxazolidinonas (linezolid, El conocimiento sobre la seguridad y la eficacia de nuevos fármacos, y cuando se La baja inversión de las compañías farmacéuticas; la insuficiencia de fondos de los
tedizolid, y sutezolid) y (ii) delamanid y pretomanid en la tuberculosis resistente a los utiliza en la novela, de inyección sin, acortado (<12 meses de duración) regímenes organismos públicos y filantrópicos; no hay suficientes nuevos centros de ensayo y baja
medicamentos; la dosis óptima y la duración de linezolid, moxifloxacina, levofloxacina y para la capacidad o la fatiga de los sitios existentes
tuberculosis resistente a los medicamentos; fase 3 de prueba de bedaquiline, delamanid o
pretomanid y moxifloxacina para la tuberculosis resistente a los medicamentos; y la fase 3 de
prueba de bedaquiline, delamanid o pretomanid, y linezolid para la tuberculosis resistente a los
fármacos (o combinaciones de los fármacos anteriormente mencionados para optimizar
resultado favorable)
ensayos completos clínicos y estudios observacionales sobre la prevención posterior a la Las estrategias para prevenir la tuberculosis MDR, incluyendo
exposición de la tuberculosis MDR, incluyendo ensayos clínicos sobre el uso de la tratamiento de la infección antes de la progresión de la enfermedad activa Pocas redes capaces
aprobaciones
de llevar
complicados
a cabo tales
para
ensayos;
la terapia
regulador
preventiva; escaso acceso a la financiación
fluoroquinolonas, isoniazida y delamanid
Continuar los estudios clínicos para medir el efecto de la búsqueda activa de casos y el Políticas para mejorar la detección de casos y la identificación de la El acceso a la financiación; efecto de las actividades de detección de casos
tratamiento precoz de la tuberculosis MDR no diagnosticada previamente en los resultados resistencia intensificados confundida por las prácticas de tratamiento empírico
individuales de tratamiento y transmisión
Desarrollar y validar una herramienta portátil asequible para la rápida identificación Una herramienta para evaluar la infecciosidad de los individuos Falta de desarrollo de la tecnología que se considera asequibles en los países de bajos
de pacientes infecciosos ingresos
Poner en marcha estudios formales sobre MDR estrategias de eliminación de la tuberculosis estrategias piloto de paquetes integrales de servicios que puedan ser más eficaces La insuficiencia de fondos; no hay suficiente participación de las personas fuera de la
en varios países con alta carga, regiones o ciudades en la eliminación de la tuberculosis MDR en los entornos con alta carga salud pública (por ejemplo, los alcaldes o los planificadores urbanos) que son clave
para el éxito
Continuar e informar sobre los resultados de los ensayos clínicos para medir la políticas de implantación de nuevas tecnologías de detección La insuficiencia de fondos para los estudios; escaso uso de la atención individualizada para
contribución de la secuenciación de nueva generación para el tratamiento los pacientes con tuberculosis resistente a los medicamentos por los programas
personalizado nacionales de control y TB de la OMS
políticas de implementación de nuevos enfoques terapéuticos Completa e informar sobre los resultados de los ensayos clínicos de nuevos Requiere la aceptación y la aceptación de los programas nacionales de control de la
regímenes terapéuticos tuberculosis, y para los países que dependen de la financiación de los donantes, de la
OMS y el Fondo Mundial de Lucha contra el SIDA, la Tuberculosis y la Malaria
metas a 10 años
Continuar y ampliar la investigación y el desarrollo para identificar y explorar nuevos objetivos Los nuevos fármacos candidatos la insuficiente inversión de las compañías farmacéuticas y los organismos de
farmacológicos y compuestos potenciales a través de la investigación básica financiación públicas o filantrópicas
Continuar y ampliar el programa de todos los ensayos clínicos Un régimen de todo-oral de menos de 12 meses de duración que puede curar el Insuficiencia de la inversión de las compañías farmacéuticas; la insuficiencia de
90% de las personas con todas las formas de tuberculosis MDR fondos de los organismos públicos y filantrópicos; la insuficiencia de los nuevos
centros de ensayo y baja capacidad o la fatiga de los sitios existentes
Lanzamiento de los estudios de intervención de administración dirigida de fármacos algoritmos de tratamiento refinados y sistemas de suministro para Requiere la aceptación y la aceptación por parte de los programas nacionales de
con dosis y drogas optimizados los niveles en el sitio de la enfermedad proporcionar dosis óptima control de la tuberculosis
Continuar para adaptar, validar y adoptar plataformas nuevas y mejoradas de La ampliación del acceso a las pruebas de resistencia Dependiente de la financiación y la aparición y la disponibilidad de nuevos fármacos
detección e incorporar nuevos fármacos
Completar y analizar los ensayos de vacunas tempranas e identificar candidatos apropiados La vacuna candidata para las pruebas a gran escala en las poblaciones comprensión incompleta de acogida inmunidad protectora que lleva a vacunas
para avanzar vulnerables candidatas insatisfactorios; reducción de la financiación de los organismos
públicos y filantrópicos
intervenciones de escalado, incluyendo el tratamiento de la infección tuberculosa MDR, paquete integral de servicios que han sido eficaces en la eliminación de la financiación sostenida suficientes a partir de los gobiernos nacionales y los
búsqueda activa de casos, una mejor gestión de las enfermedades comórbidas, y la reducción tuberculosis MDR en sitios seleccionados donantes internacionales; la falta de liderazgo político en países con alta carga
de la pobreza, que han puesto a prueba en los sitios con alta carga
Para la tuberculosis resistente a los medicamentos que se controlar y erradicar, se necesita una mayor inversión en herramientas para la detección de casos y para el desarrollo de regímenes y medicamentos para el tratamiento acortados con baja toxicidad. Listas de tales prioridades de investigación han sido
publicados previamente por la OMS y la Alianza Alto a la Tuberculosis. 521523 Además, sigue habiendo deficiencias considerables en la comprensión de la aparición y propagación de la resistencia y la forma de interrumpir la transmisión. Destacamos aquí sólo temas de investigación críticos que deben abordarse y
sus resultados. El gran reto de los objetivos es el acceso a una financiación adecuada, lo que refleja la falta de voluntad política de algunos gobiernos y organismos internacionales para resolver esta crisis de salud pública. MDR = resistentes a múltiples fármacos. XDR = extremadamente resistente.
Tabla 15: objetivos de la investigación y las actividades con los resultados y los resultados previstos: un programa de 10 años de investigación prioritaria para el control de la tuberculosis resistente a los medicamentos
La integración de detección de la diabetes y la tuberculosis y la gestión, y La descentralización: tomar el tratamiento a las personas
la detección de la tuberculosis en los programas de salud materna e infantil, Con atención a la tuberculosis MDR centralizada, los pacientes tienen que viajar
también es crucial. Integración aumentará la detección y supervivencia, y más lejos para acceder a la atención, lo que altera la vida laboral y social. La
que también reduciría el número de visitas y agilizar la atención a las descentralización mejora el acceso al tratamiento sin comprometer los
personas, lo que podría afectar positivamente la adherencia y el bienestar resultados del tratamiento y es rentable. 511-515 descentralización exitosa requiere
mental. relativamente robusta infraestructura de atención de la salud. 516

los sistemas de atención de salud de apoyo: hacer que la búsqueda de tratar con tuberculosis resistente a los medicamentos en entornos de bajos
atención una experiencia positiva recursos son difíciles (panel 10). Las personas con VIH y la tuberculosis XDR
los sistemas de atención de salud de apoyo que crean una experiencia positiva, informe mucho más el estigma y el aislamiento asociado a su tuberculosis que con
incluyendo la infraestructura física, recursos humanos, y apoyo nutricional, son su estatus de VIH, lo que disuade la búsqueda de atención médica. 519 educación de
importantes para la retención de los pacientes. El medio ambiente debe ser la comunidad acerca de los síntomas de la tuberculosis y la transmisión debe
cómodo, seguro y limpio, debe tener un control adecuado de la infección, un hacer hincapié en que la enfermedad se puede curar, y debe explicar las
suministro eléctrico estable y potable agua, y las existencias de medicamentos estrategias de control de infecciones simples, tales como la ventilación. Con el
y suministros ininterrumpidos. 471 La alimentación suplementaria puede mejorar la aumento en virtud de pie y la confianza en la prevención de la enfermedad,
atención sanitaria de apoyo. 517 anticipamos la disminución del estigma. opciones de mejora del transporte y
carreteras, las oportunidades económicas, y las opciones de vivienda con poca
Los proveedores deben demostrar el compromiso, la capacidad, la proactividad, el gente puede facilitar la búsqueda de atención, mejorar la salud general y reducir la
respeto a la confidencialidad y la empatía durante varios aspectos de la experiencia del transmisión.
paciente, incluyendo la toxicidad del fármaco y de la considerable cantidad de pastillas
(figura 9). El apoyo psicosocial, la implicación del paciente, la educación, la
alfabetización y el tratamiento son importantes para obtener buenos resultados. 518
Resumen de la atención centrada en la comunidad para la MDR y XDR la
DOT para la tuberculosis es discapacitante. la adhesión preferencial a la tuberculosis
terapia antirretroviral sobre MDR y tratamiento de la tuberculosis XDR puede Con las drogas nuevas y reutilizadas para el tratamiento de la tuberculosis, la
ser debido a la terapia antirretroviral es la responsabilidad del paciente; los mejora de las pruebas de diagnóstico, y más investigación en curso, se están
pacientes reciben educación y asesoramiento para la terapia antirretroviral y haciendo progresos en el tratamiento de los conductores clínicos de tuberculosis
entender que, mientras que la notificación de la tuberculosis está MDR y XDR, pero mucho más se puede hacer con las herramientas existentes.
incriminando y la tuberculosis XDR es clínicamente aislando. La inversión en investigación y desarrollo de la tuberculosis fue de US $ 674
millones en 2014, que es un tercio de los $ 2 mil millones necesarios
anualmente para eliminar la tuberculosis, que se estima por la Alianza Alto a la
diagnóstico y tratamiento mejorada Tuberculosis. 520521 La inversión en los sistemas de salud y los factores sociales
Acceso a la cultura, ensayos de sondas de línea, y las pruebas de amplificación que rodean la tuberculosis, como la pobreza, el hacinamiento y el estigma, es
de ácido nucleico puede mejorar en gran medida la escasa detección MDR y la esencial para la autonomía de los pacientes con MDR y XDR tuberculosis y las
tuberculosis XDR perpetuado por una dependencia de la microscopía de esputo, comunidades, para reducir el estigma y crear ambientes favorables para la
que tiene una baja sensibilidad y es incapaz de detectar resistencia a los detección y el tratamiento.
medicamentos. búsqueda activa de casos mediante la identificación y detección
de individuos en riesgo, incluyendo aquellos con estrechos contactos con frotis
positivo de tuberculosis-no sólo las personas que se presentan en el sistema de
atención de salud con síntomas, es esencial para la detección temprana y la Conclusión
prevención de la transmisión. La tuberculosis MDR, XDR la tuberculosis, y la resistencia más allá de la
tuberculosis XDR sigue siendo una importante amenaza para el control mundial
de la tuberculosis debido a la carga creciente que crea en los sistemas de
Sino simplemente la búsqueda de casos es insuficiente: el rápido inicio del atención de salud, las economías y las sociedades, la amenaza a los
tratamiento aceptable, eficaz debe seguir. El número de pastillas de trabajadores de la salud en los países de la tuberculosis es endémica, la alta
tratamiento de la tuberculosis multirresistente (figura 9), larga duración, la mala mortalidad, y los insosteniblemente altos costos del tratamiento de la
tolerabilidad y eficacia inadecuada contribuyen a la adherencia retos y tuberculosis resistente a los medicamentos. Además, el desarrollo de la
resultados pobres. Se necesitan urgentemente más amplias y más eficaces tuberculosis incurable o mediante programación totalmente resistente a los
opciones de tratamiento de MDR y XDR la tuberculosis, así como validadas medicamentos ha planteado varios desafíos éticos y médico-legales. La
opciones de prevención de la tuberculosis MDR y formulaciones adaptados a epidemiología mundial de la tuberculosis resistente a los medicamentos
los niños para los 30 000 niños que desarrollan la tuberculosis MDR cada año. 12 muestra un preocupante aumento de la prevalencia e incidencia de la
Además, un mejor acceso a los medicamentos infrautilizadas como delamanid, tuberculosis resistente a los medicamentos en varios países y regiones.
bedaquiline, linezolid y la clofazimina podría mejorar los resultados. La Además, la proporción de casos de tuberculosis que son MDR y
detección de pérdida de la audición, daño a los nervios, y la depresión para fluoroquinoloneresistant o aminoglucósido resistente, es decir, pre-XDR-o que
mitigar la toxicidad de los fármacos más antiguos, como los inyectables y son programación incurable ha aumentado en gran medida. Nuevas
cicloserina, puede y debe ser ampliamente implementada de inmediato para herramientas moleculares tales como la próxima generación de secuenciación
salvar vidas y prevenir la discapacidad. de todo el genoma están arrojando más luz sobre la transmisión, el diagnóstico,
y la patogénesis de la tuberculosis resistente a fármacos. 522 En particular, varias
líneas de evidencia desafían la opinión tradicional de que la resistencia se
adquiere a través de la no adhesión promovida por el mal funcionamiento
programático. Aunque la adherencia es
Un enfoque holístico: la creación de un ambiente de apoyo
Dirigiéndose a la tuberculosis requiere un enfoque multi-ángulo. Los
desafíos del mundo real y las realidades prácticas de

claramente importante para la prevención de la tuberculosis resistente a los Janssen para el TMC207 C208 y C207 fase 2 ensayos en pacientes con tuberculosis resistente a
múltiples fármacos, 2007-12. KPF es apoyado por el Programa de Investigación Intramural del NIH /
medicamentos, varios otros factores que promueven el fármaco desajuste
NHLBI. EJ es miembro del personal de la OMS; él es el único responsable de las opiniones
cinética conducen a la adquisición de la droga-resistentes
expresadas en esta publicación y no representan necesariamente las decisiones o políticas de la
tuberculosis, incluso cuando la adhesión OMS. Todos los demás autores declaran no tener conflictos de intereses.
es bueno. Sin embargo, los métodos más nuevos para habilitar la
secuenciación wholegenome directamente de esputo y para evaluar su efecto referencias
sobre los resultados clínicos son necesarios. Además, se requiere un cambio 1 OMS. informe mundial de la tuberculosis. Geneva: World Health
Organización 3 Dic, 2015. 2 Dheda K, tercera Barry CE, Maartens G. tuberculosis.
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Lanceta 2016;
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Tuberculosis: es el momento de traer de vuelta a los sanatorios ahora vencida?
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farmacorresistente se muestran en la tabla tendrán que ser abordados con
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TB MDR XDR Lancet Respiratory 2017.en - Es

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TB MDR XDR Lancet Respiratory 2017.en - Es

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La Comisión Medicina Respiratoria The Lancet

La epidemiología, patogénesis, transmisión, diagnóstico y gestión de

Neumología y UCT Lung Institute,

(Prof T Gumbo MD, JG Pasipanodya PhD); División

de Farmacología Clínica, Departamento de

Medicina, Universidad de Ciudad del Cabo,

Ciudad del Cabo, África del Sur

(Prof G Maartens MMed, Prof H McIlleron PhD); Centro

Baltimore, MD, EE.UU. ( KE Dooley PhD,

de Harvard, Boston, MA, EE.UU.; Escuela de

probable fracaso de la segunda línea estandarizada NRF de Excelencia para la Investigación

Biomédica Tuberculosis, División de Biología

www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6 1

Schleswig-Holstein, Alemania; Centro

Baltimore, MD, EE.UU.

Unidad Internacional de la Salud,

2 www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

2009-2013. 11 De los dos fármacos asociados con MDR tuberculosis, la resistencia a

de Lübeck, Lübeck, Alemania ( Prof C Lange);

Departamento de Medicina de la Universidad de

Cuidados Críticos, Hospital General de San

Mumbai, India ( ZF Udwadia MD); Escuelas de

mediante programación incurables en países como China, India y Horsburgh Jr MD);

Witwatersrand, Johannesburgo, Sudáfrica

Sección de Medicina, División de

tratamiento de drogas. mutaciones secuenciales en los genes adicionales Factores de riesgo

determinantes del sistema de salud de la MDR y (E Goemaere doctorado);

www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6 3

0-2 · 3-5 · 9 9 9 6-11 · 12-17 · 9

≥18 Sin datos subnacionales de 0-199 200-1999

01-9 10-99 100-499

≥500 No hay datos

4 www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

Lancet% 20video% 20-% 20 Zizipho% 20-%

https: //www.dropbox. com / s / tmzgninh7inell3

de la tuberculosis. 43 epidemiología molecular ha sido importante en el avance del

conocimiento de resistente a los medicamentos

www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6 5

discordancia entre el genotipo y

mecanismos epidemiológicos adicionales compensatorias en rpoA y rpoC

que conducen a la tuberculosis resistente

Asociación entre la mutación y la a los medicamentos

6 www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

herramientas de epidemiología (tabla 1) son ahora capaces de desafiar a estos

bandas, patrones spoligotype, o tipos MIRU-VNTR, y resistentes a los medicamentos

ventajas desventajas aplicaciones

menos recursos de laboratorio fármacos y resistentes a los fármacos ver

del tipo de cepa

infraestructura de laboratorio de alto nivel

exigente o complejo (baja resolución), infecciones mixtas, la muestra de la

heterogeneidad y la evolución mismo paciente

Tabla 1: métodos de genotipificación epidemiológicos moleculares

www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6 7

Análisis molecular de cepas de M. tuberculosis resistentes a múltiples

La contribución de la epidemiología molecular a la historia de la

tuberculosis resistente a los medicamentos

8 www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6 9

El futuro de la epidemiología molecular de la tuberculosis resistente a los

fármacos: la secuenciación de todo el genoma epidemiología molecular de próxima generación

conocimiento incompleto de todas las mutaciones que confieren resistencia, 59,148

están familiarizados con la tecnología de secuenciación de datos. La aplicación

10 www.thelancet.com/respiratory Publicado en línea el 23 de marzo de, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S2213-2600(17)30079-6

o prácticas que capsula de dosificación basados en el peso (cuando dosificación es