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QUÍMICA

FARMACÊUTICA
RELAÇÃO ESTRUTURA-ATIVIDADE
REA/SAR
Š A maioria dos fármacos age num sítio específico →
enzima, receptor.

Š Compostos estruturalmente semelhantes → mesmas


atividades farmacológicas:
Š Geralmente: diferentes potência e efeitos
colaterais. Š Alguns casos: diferentes atividades.

Š Essas diferenças estruturalmente relacionadas são


corriqueiramente referidas como:
REA/SAR
O estudo das REAs de um composto protótipo:
Š Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis
por sua atividade biológica → farmacóforo
Š Determinar partes da estrutura do protótipo responsáveis
por seus efeitos colaterais.

Š Estas informações também são utilizadas para o


desenvolvimento de novos fármacos com:
Š atividade
aumentada, Š
atividade diferente,
Š menos efeitos colaterais indesejados,

Š maior facilidade de administração ao paciente.


REA/SAR
Š Determinação da REA:
Š pequenas alterações na estrutura do
protótipo Š avaliação do efeito sobre a
atividade biológica.

Š Algumas alterações estruturais específicas


utilizadas no estudo de REA:
Š 1) dimensão e conformação do esqueleto de
carbono Š 2) natureza e grau de substituição
Š 3) estereoquímica do protótipo.
REA/SAR
Š Tamanho e Conformação

Š Maneiras de modificar tamanho e conformação:

 1) alternado o número de grupamentos metileno (-


CH2-) nas cadeias e nos anéis;

2) aumentando ou diminuindo o grau de insaturação;

3) introduzindo ou removendo um sistema de anel.


REA/SAR
Š Alterando o número de grupamentos
metileno numa cadeia:

Š Aumento do número de grupamentos metileno


numa cadeia ou anel → aumento do tamanho e da
natureza lipídica (lipofilicidade) do composto.

z Aumento da atividade biológica → aumento na


lipossolubilidade (melhor penetração através das
membranas).
z Diminuição da atividade → redução da solubilidade em
água, precária distribuição em meio aquoso e o
armazenamento do fármaco nas membranas biológicas.
REA/SAR
REA/SAR

Alteração no tipo de atividade:

N Cl N

2 2 2 32
CH CH CH N(CH )
CH2CH2CH2N(CH3)2
Clorpromazina
Clomipramina
(antipsicótico) (antidepressivo)
REA/SAR
Š Alterando o grau de insaturação:

„ Remoção de duplas ligações → aumenta o grau de flexibilidade da molécula:


z
mais fácil encaixe do análogo nos sítios ativos e receptores → conformação mais
adequada
OU
mudança ou na perda de atividade
REA/SAR
Introdução de uma dupla ligação → aumenta a rigidez da estrutura.

 Isômeros E e Z podem ter atividades bem diferentes.

 Mais sensíveis à oxidação metabólica.


OH OH

O O
CH CH3
HO 3 OH HO OH

CH 3
CH3

O
O
Prednisona
Cortisol (potência 30 vezes maior)
REA/SAR

Alteração no tipo de atividade:

N N

R CH2CH2CH2NHCH3
Derivado fenotiazínico Protriptilina
(antipsicótico) (antidepressivo)
REA/SAR
Š Introdução ou remoção de anel:

Š Introdução de anel → mudança na conformação


e aumento do tamanho global do análogo.

Difícilprever o resultado na potência e tipo


deatividade.
Aumento de tamanho: útil no preenchimento de
umafenda hidrofóbica num sítio-alvo (fortalece a
ligação do fármaco ao alvo).
Pode levar a agonistas mais ativos, antagonistas
ouperda da capacidade de ligação como o sítio
alvo.
REA/SAR
„ Introdução de anéis pequenos:

• Reduz a possibilidade de produzir um análogo que é grande demais para o sítio alvo.
• Reduz a possibilidade de existência de confôrmeros.
• Estabilidade pode variar com a introdução de anéis.

NH2 NH2

Tranilcipromina 1-Amino-2-fenileteno
(mais estável)
REA/SAR
Š Introdução de anéis aromáticos:

Rigidez na estrutura.
Aumento do tamanho do análogo.

Os elétronsπpodem ou não melhorar a ligação

como sítio alvo.


Sistemas aromáticos heterocíclicos: introdução
degrupos funcionais extras → podem afetar potência
e atividade.
REA/SAR
 Sistemas de anéis (sistemas maiores): análogos
resistentes ao ataque enzimático por impedimento
estérico.
H
H O
O N
S CH3
N S CH3
N CH3 N CH3
O O
COOH COOH
Benzilpenicilina Difenicilina
REA/SAR

Š Introdução de novos substituintes


Š Grupamentos metila:
Introdução de grupamentos metila:
 „

 aumento da lipofilia
 restrições estéricas
REA/SAR
„Efeitos da introdução de grupos metila no metabolismo:

 Aumento da taxa de metabolismo por oxidação do CH3 → COOH

Aumento da taxa de metabolismo por transferência do grupo metila


para outro composto

Redução da taxa de metabolismo


REA/SAR
Š Halogênios:

„ Introdução de halogênios:

 Aumento da lipofilia (tendência a acumular em tecidos adiposos)


 C-F: mais forte que C-H
 C-Cl, C-Br e C-I: mais fracas que C-H → compostos mais reativos
 Cl ↔ CF3 : tamanhos semelhantes
 Dependência da posição de substituição
REA/SAR

Cl HN

NH

Cl N
(ED20 3,00 mg/kg)
REA/SAR

Š Grupos hidroxila:
„ Introdução de hidroxilas:

 Aumento da hidrofilia
 Novo centro para formação de ligações de H com o sítio alvo
 No caso de grupamentos fenólicos → ação bactericida
 Metabolismo: maior conjugação e eliminação (livre ou conjugado)
REA/SAR
Grupos básicos:

Š Introdução de:
Aminas: -NH2, -NHR, -NR2
Amidinas:
HN

R NH2
REA/SAR

Š pH fisiológico: encontram-se ionizados


Š Baixa lipofilia

Š Pode favorecer a interação com o sítio alvo por

ligação iônica ou ligação de H


REA/SAR
Š Grupos ácidos carboxílicos e sulfônicos:

Š Introdução de grupos ácidos carboxílicos →


aumento da hidrofilia
„ pH fisiológico: encontram-se

ionizados „ Eliminação mais fácil


„ Obtenção de análogos com atividades

diferentes
REA/SAR

COOH

OH OH
Fenol Ácido salicílico
(anti-séptico) (antiinflamatório)

NH 2 NH2

COOH

Feniletilamina Fenilalanina (simpatomimético)

(aminoácido)