Metabolismo

Profa. Cátia Lira do Amaral

1
Metabolismo (Biotransformação)
Lipossolúvel
Fármaco
Mas há exceções!!!
Enzima(s)

Metabólito  Excreção
Hidrossolúvel
 Hidrólise
Redução
Conjugação
Oxidação
Fase 1 Fase 2

CYP UGT
Citocromo P450 Uridina-difosfato
glicuroniltransferase

 Polaridade

Excreção
Mas há exceções!!! 4
Fonte: adaptada de Goodman & Gilman, 2012
 4-hidroxi-Fenitoína-
glicuronídeo
Fenitoína 4-hidroxi-Fenitoína

CYP UGT + UDP-GA

Altamente Altamente Muito

lipofílica Hidrossolúvel Hidrossolúvel

CYP = citocromo P450 Excreção biliar

UGT = uridina-difosfato-glicoroniltransferase
UDP-GA = UDP-ácido glicurônico Fonte: adaptada de Goodman & Gilman, 2012
 Atenolol
X
Fase 1 X
Fase 2

Sem biotransformação

Excreção Urinária
(94%)
Hidrossolúvel
Fármaco inalterado

http://moldb.wishartlab.com/molecules/DB00335/image.png
 X
Fase 1
Metabólito inativo
3 Conjugação
Morfina-3-glicoronídeo
Fase 2

6
Conjugação
Morfina-6-glicoronídeo
Morfina Fase 2
Metabólito ativo

Fonte: adaptada de Goodman & Gilman, 2012

Pró-fármaco Metabólito ativo Metabólito Inativo

Fonte: adaptada de Rang & Dale, 2011.

Pró-fármaco Fármaco Metabólito ativo Metabólito inativo
Oxidação
Fenitoína p-hidroxifenitoína

Conjugação Ácido
Ácido Acetil- Hidroxilação Ácido
Salicílico
salicílico Salicílico
glicoronídeo

Conjugação Morfina-3
Morfina
glicoronídeo
Conjugação Morfina-6
glicoronídeo
Ativação de fase
II da isoniazida
(INH) a um
metabólito
hepatotóxico

Fonte: Katzung, 2014.

Goodman, 12ed., p. 125

11
 Localização  organelas específicas

Membrana
Nuclear Aparelho de
Golgi
Retículo
Endoplasmático Mitocôndria

Lisossomo
Membrana
Celular
 Retículo
Endoplasmático Complexo Oxidoredutase Retículo Endoplasmático
(CYP)

Núcleo

Mitocôndria

Citoplasma

Complexo
CYP-oxidorredutase

oxidorredutase

Camada lipídica
Dupla do RE

Fonte: Adaptada de Goodman & Gilman, 2012

 Fe3+ = férrico
(oxidado)

Fe2+ = ferroso
(reduzido)

Fonte: Rang & Dale, 2011.

 Contribuição para o metabolismo

Fase 2

Fase 1 Fonte: Goodman & Gilman, 2012

Fonte: Rang & Dale, 2011.
Enzimas de conjugação

• Glicuronidação
• Sulfatação
• Conjugação com a glutationa
• N-acetilação (NATs)

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 Goodman 2015 Manual de Farmacologia
e Terapêutica de Goodman & Gilman

Irinotecana
CES2

Conjugado glicuronídeo
SN-38 secretado na bile
UGT1A1/7

SN-38-glicuronídeo 18
Goodman 2015 Manual de Farmacologia
e Terapêutica de Goodman & Gilman 19
Paracetamol - Doses terapêuticas
Paracetamol – doses elevadas (após saturação enzimas de conjugação)
 Carbamazepina

METABÓLITO FARMACOLOGICAMENTE ATIVO

Epoxido Hidrolase microssômica

METABÓLITO BIOLOGICAMENTE INATIVO

(é conjugado pelas enzimas de fase II)
Carbamazepina – metabólito ativo

CYP mEH
 I
I
N
N
I
D
B
U
I
Ç
Ç
Ã
Ã
O
O

Alteram metabolismo de fármacos e substâncias endógenas

Fonte: Adaptada de Goodman & Gilman, 2012
 Indução CYP Inibição CYP

 Atividade do sistema  Atividade do sistema

 Metabolismo  Metabolismo
↓ efeito ↑ efeito ↓ efeito ↑ efeito
farmacológico farmacológico farmacológico farmacológico
↑ ↓ efeito ↑ ↓ efeito
tóxico tóxico
 Fatores que alteram o metabolismo
Internos Externos
Idade Fatores dependentes do fármaco
Peso corporal Vias de administração
Sexo Dieta e ambiente
Fatores genéticos
Estado nutricional
Temperatura corporal
Enfermidades (doenças)