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FARMACODERMIAS OU REAÇÕES ADVERSAS A DROGAS

São doenças da pele e/ou das mucosas, localizadas ou disseminadas, causada pelo uso de
medicamentos, independente da dose.

EPIDEMIOLOGIA
Há dificuldade de testes específicos (não se tem testes de contato, por exemplo – se estabelece a
suspeita pelo restabelecimento da farmacodermia quando há repetição de uso da droga).
Associação frequente de drogas.
Surgimento de novas doenças, como o HIV – pela “bagunça” imunológica, há maior prevalência de
farmacodermias.
Drogas mais frequentes: penicilinas, sulfonamidas, anticonvulsivantes aromáticos (fenitoína,
carbamazepina, fenobarbital), AINES do grupo oxicams (piroxicam, tenoxicam) e butazonas (fenilbutazona),
IECA, hidralazina e alopurinol.
- Amoxacilinas > sulfas > ampicilina > cefalosporina. Brasil: dipirona!

TIPOS DE FARMACODERMIA
Exantema induzido por drogas 45-75%
Urticária/angioedema 20-25%
Eritema pigmentar fixo 10%
Eritema multiforme (fixo) 5-6%
Outras erupções < 5%
*Estudo em SP: eritema multiforme = + comum.

PATOGÊNESE
Podem ser alérgicos ou não alérgicos.

NÃO ALÉRGICOS

 Superdosagem: necrose e pele amarelada (derivados de ergot)


 Fatores individuais:
- Idiossincrasia (quadro diverso da ação do fármaco): agitação pós prometazina (droga sedativa)
- Intolerância (manifestações de toxicidade com doses normalmente não tóxicas): zumbido com derivados
da quinina
 Efeitos colaterais (sintomas ou sinais decorrentes da ação farmacológica normal da droga, não
relacionados à finalidade da sua administração)
- Alopecia difusa (citostáticos), quelite e secura das mucosas (isotretinoína)
 Alterações do equilíbrio ecológico: candidíase vaginal (corticoide ou ATB)
- Colite por Clostridium difficile (clindamicina)
 Efeito biotrópico (estímulo direto do fármaco o agente infeccioso): eritema nodoso (sulfas)
 Teratogenicidade: focomelia (talidomida)
 Reações fotoquímica (alteração da droga na presença da luz): Onicólise e eczema
(demetilclortetraciclina, sulfas e prometazina)
 Fototoxicidade (tetraciclina, dapsona, psoralenos)
 Interações medicamentosas
- Fluconazol potencializa a ação da hidantoina
- Aminoglicosídeos potencializam a ação dos beta-lactâmicos (faz gentamicina em quem está tomando
penicilina)
*Reação cruzada: alérgicos a penicilina apresentam reação cruzada com cefalosporina em 10-20% dos casos.
Bem como ocorre com gardenal, hidantoina e carbamazepina.
 Liberação de histamina → urticária, hipotensão e cefaleia (codeína, atropina, hidralazina, polimixina
B)
 Ativação do complemento → urticária (contrastes radiológicos)
 Aumento da pigmentação (síntese de melanina):
- Dorso e cotovelos (bleomicina)
- Unhas (AZT e ciclofosfamida)
- Mamacadela que aumenta a sensibilização ao sol, pigmentando (tratamento de vitiligo)
 Reação de Jarisch-Herxheimer:
- Exacerbação das lesões sifilíticas + cefaleia, febre, artralgia (penicilina)
*Ocorre destruição de grande número de microrganismos pela droga, liberando-se produtos tóxicos ou
sensibilizantes para o hospedeiro
 Alterações do metabolismo do ácido aracdônico
- AINES alteram o metabolismo do ácido aracdônico, com isso inibe a cicloxigenase, aumento a via da
lipoxigenase (outra via da reação inflamatória)
 Desencadeamento ou exacerbação de doenças
- Exacerbação de psoríase (lítio e BB) e de acne (lítio e halógenos)
- Indução de lúpus eritematoso (hidralazina)
- Porfiria (griseofulvina e barbitúricos)
 Alteração metabólica
- Asteatose (xerose) cutânea (hipercolesterolemiantes)
- Xantomas (retinoides)
 Tumores cutâneos e viscerais: arsênico e imunossupressores

ALERGICOS
Mecanismos alérgicos é quando ocorre uma reação imunológica frente a droga.
O mesmo fármaco pode desencadear as 4 reações, a depender do fármaco e do hospedeiro.

 Reação tipo 1: imediata (após 30-60min), mediada por IgE → degranulação de mastócitos e basófilos
→ urticária, angioedema e reação anafilática.
 Reação tipo 2: citotoxicidade mediada por anticorpos (IgM e IgG).
 Reação tipo 3: mediada por imunocomplexos – vasculite cutânea e doença do sono.
 Reação tipo 4: mediada pela imunidade celular (LThelper) – dermatite de contato (tardia).

EXANTAMA AGUDO MEDICAMENTOSO


Reação mais comum.
Morbiliforme ou escarlatiniforme, maculopapular, simétrico, podendo ser acompanhado de
prurido, febre, artralgias e cefaleia.
Tronco, extremidades e áreas de pressão (pacientes acamados), excepcionalmente áreas de dobras.
Súbito, até 3 semanas após o início da droga (alguns casos se inicia 1-2 semanas após interrupção da
droga). Melhora com a suspensão da droga (pode melhorar ainda usando a droga).
DROGAS: Betalactâmicos (penicilina), sulfonamidas, eritromicina, gentamicina, anticonvulsivantes
aromáticos, dipirona.
*Sulfas e dipironas: causadores mais comuns e exantema morbiliforme.

Diagnóstico: história (relação temporal com a droga), re-exposição, patch test (S: 40-60%)

DD: viroses exantemáticas (sarampo e rubéola).

URTICÁRIA
Imediata (30-60 min após medicamento) ou tardia (dias após).
Placas eritematosas, de bordos irregulares, pruriginosas, migratórias e efêmeras (3-4 horas), com
centro pálido.
Tronco e extremidades proximais.
Limitada ou disseminada.
50% associado a angioedema.

ANGIOEDEMA: atinge estratos mais profundos da pele (derme profunda e subcutâneo).


Pode vir isolado. Edema mole de lábios, pálpebras, língua. Assimétrico e desfigurante. Mais profundo
que a urticária.
Reação anafilática: náusea, vômito, febre baixa, hipotensão e choche. Edema de glote.

AGUDA (< 6 semanas): Soros, penicilina, estreptomicina e procaína. Antineoplasicos.


Mais da metade tem causas desconhecidas.
1º IVAS. 2º Medicamentos (+ para dor – dipirona, AAS). 3º Alimentos.
CRÔNICA (> 6 semanas): soros, ATB, opáceos, meprobamato, brometos, barbitúricos, salicilatos e AINEs.
Antineoplásicos.
Mais difícil de se definir causa.
1º Autoimune* > Pseudoalérgênica > Infecção > Idiopática > Vasculite > Física.
*Investigar, sobretudo nos casos de urticaria vasculitica

Classificação clínica das urticárias e angioedema


- Comum (todas não classificadas abaixo)
- Físicas (contato com frio, calor, vibração, pressão, atrito, etc)
- Vasculite (por depósito de imunocompelxos – biopsia da pele)
- De contato
- Angiedema sem urticaria
- Síndromes urticariformes distintas
- Urticária gigante ou urticátia vasculite pensar em colagenose ou doença autoimune. Assim, solicitar
hemograma, FAN, TSH, T4-L, antimicrossomal, anti-tireoglobulina e hepatite C.

- Angioedema Familiar: doença genética por deficiência do inibidor da C1q esterase.


Diagnóstico: Solicitar C1q esterase (medição direta) ou C2 e C4 (medição indireta - quando estão diminuídos
é por diminuição da C1q esterase).

ERUPÇÃO MEDICAMENTOSA FIXA = ERITEMA PIGMENTAR FIXO


Recidiva sempre no mesmo local (por reexposição à droga), ainda que novas lesões possam surgir
simultaneamente em outras áreas.
Mancha vermelho-azulada (violáceas), redonda ou oval, limites bem definidos. Pode ser purpúrica,
urticada ou bolhosa (+ graves).
O eritema esmaece gradualmente, surgindo uma pigmentação castanha por melanina, que
desaparece em semanas. Em lesões recorrentes, pode deixar hiperpigmentação residual.
Prurido e sensação de queimação.
Palmas, plantas e mucosas são mais frequentes.

DROGAS: Analgésicos e antipiréticos (dipirona, salicilatos, acetominofeno), metronidazol, tetraciclinas,


anovulatórios, barbitúricos, sulfas, fenolftaleína, nistatina, sulfonamidas.

VASCULITE POR HIPERSENSIBILIDADE Não falou!


Reação de hipersensibilidade tipo III = por imunocomplexos.
Erupção eritematosa maculopapular que se transforma num rash purpúrico, com petéquias e
púrpuras confluentes (palpáveis), de distribuição simétrica nos membros inferiores.
Ausência de plaquetopenia!
Pode haver lesões urticariformes, bolhas e necrose.
*Púrpura de Henoch-Schöenlein ou vasculites necrozantes.

“Doença do soro”: 7-10 dias após administração da droga. Febre alta, mialgia, artralgia e linfoadenopatia;
que desaparecem com a suspensão do medicamento.
Queda do complemento plasmático.

ERITRODERMIA EXFOLIATIVA POR DROGA


Instalação súbita ou gradual.
Eritema descamativo difuso disseminado pelo corpo (> 50% da superfície cutânea).
Prurido, adenopatia, alopecia, alterações das unhas.
Desequilíbrio hidroeletrolítico (pela descamação há perda de água, eletrólitos...)

CAUSAS: Psoríase, eczema atópico, farmacodermia (10% - sais de ouro, asênicais, mercuriais, barbitúricos
e penicilina) e micose fungoide (síndrome de Sézary).

BRASIL: Farmacodermia é a principal causa, devido ao hábito de automedicação.


Alopurinol, fenitoina, BCC, carbamazepina, cimetidina, cloroquina, clorpromazina sais de ouro, lítio e
quinidina, sulfonamidas.
*Sempre pensar em sulfa diante de qualquer quadro de farmacodermia.
2º Penfigo foliáceo. 3º Psoríase. 4º Síndrome de Sézary. 5º Dermatite seborreica.

ERUPÇÃO ACNEIFORME
Múltiplas pápulas inflamatórias e pústulas, em face, ombros, tórax superior.
Aparecimento abrupto, em qualquer idade, áreas não próprias da acne vulgar.
Semelhante a acne inflamatória, mas sem comedões típicos (acne não é abrupta).
Desaparecem após suspensão das drogas, mas, muitas vezes, exigem tratamento da mesma forma
como é feito para a acne.

DROGAS: corticoides, lítio, anabolizantes (danazol, testosterona), vitaminas B1-6-12-D, anticoncepcionais,


barbitúricos, tioureias, tuberculostáticos, halógenos (iodo, bromo, cloro), algumas medicações tópicas
faciais.
*Costumam agravar acne prévia
ERUPÇÃO LIQUENOIDE - A segunda é mais provocada por medicamento
Semelhante ao líquen plano: pequenas placas achatadas, violáceas, pruriginosas, distribuição
simétrica em tronco e membros, raramente mucosas.
Não respeitam a topografia habitual das lesões de líquen plano.
70% dos casos atinge a mucosa.

DROGAS: Metildopa, BB, AINEs, quinidina, penicilamina, reveladores fotográficos.

ERITEMA NODOSO
Geralmente é do joelho para baixo (o da hanseníase é generalizado).

DROGAS: Anovulatórios, brometos, condeína, iodetos, salicilatos, sulfonamidas, penicilinas e tetraciclinas.

ERITEMA MULTIFORME
Início súbito, sem pródromo ou sintomas constitucionais.
Erupção eritematosa, de várias morfologias (pode ter apenas uma delas), raramente pruriginosa.
*Em geral tem uma alteração de relevo, diferente do eritema fixo.
- + Comum: lesões eritematopapulares arredondadas, bordos bem definidos, tamanhos variados, podendo
ou não ser confluentes.
Algumas com bordas edematoeritematosas e centros violáceos ou pigmentados.
- CLÁSSICO: Anéis concêntricos alternados, cada um com uma morfologia ou cor diferente.
Ex. Centro eritematoso, violáceo ou vesiculoso, circundado por palidez e novamente eritema.
Típica: elevadas e com 3 anéis.
Atípica: achatadas ou planas, com 2 anéis.
- Pode ser bolhoso.
- Mucosa (70% dos casos): lesões enantematosas, erosadas ou esbranquiçadas, dolorosas.

Distribuição simétrica + em porção extensora dos membros, mãos e pés, face e mucosa oral. Pode
progredir centripetamente pro tronco.
Desaparece espontaneamente após 1-3 semanas.
DÚVIDA DIAGNÓSTICA: Biopsia → acomete apenas derme superficial (edemaciada, com infiltrado
linfocitário, predominando na junção dermoepidérmica), degeneração hidrópica da camada basal, discreta
espongiose (edema intercelular dos queratinócitos) e necrose satélite dos queratinócitos. Formação de
fendas subepidérmicas e juncionais focais.

CAUSAS
- Infecções (aproximadamente 90% dos casos): virais (herpes 1 e 2 sobretudo), bacterianas, fungicas
*Em eritema medicamentoso recorrente pesquisar a herpes. Assim, trata-se o herpes (tipo 1 e 2: aciclovir
2g/dia fracionada em 4/4 horas, em 5 doses. Zoster: 4g/dia)
- Medicamentos (< 10% dos casos): AINE, sulfas, antiepilépticos, antibióticos
- Doenças: LES, doenças inflamatórias intestinal, doença de Behçet

*Nas mãos e nos pés sempre pensar em AINE e herpes. Sempre investigar primeiro herpes.

SÍNDROME DE STEVENS-JOHNSON E NECRÓLISE EPIDÉRMICA TÓXICA (Síndrome de Lyell)


DROGAS: Sulfonamidas (sulfadiazina), penicilinas, quinolonas, cefalosporinas, anticonvulsivantes
aromáticos, alopurinol, AINE.

São espectros de uma mesma doença, sendo a NET mais grave, com mortalidade de 30-50% e da SSJ
de 5%. A causa mais comum de morte é a septicemia secundária.
2x mais comum em mulheres, predomina nos adultos (SSJ ocorre mais em crianças que NET).

DEFINIÇÃO
Acometimento de duas ou mais áreas de mucosa (oral, ocular, genital), exantema eritematoso
disseminado com lesões em alvo atípicas e lesões bolhosas que geral desnudamento cutâneo
(escaldamento).
1-45 após exposição (+ 14 dias).
SSJ: < 10% da pele desnudada.
NET: > 30% da pele desnudada.
10-30%: overlap SSJ-NET
*SSJ pode ocorrer por agentes infecciosos (Mycoplasma pneumoniae)
*Maior incidência em portadores de HIV, sobretudo em uso de sulfonamidas!
*DD: Meningocoxemia

HISTOPATOLOGIA
Discreto infiltrado inflamatório mononuclear subepidérmico (mais abundante) + degeneração
hidrópica da camada basal + necrose eosinofílica da epiderme (de queratinócitos – extensa) + bolha
subepidérmica.
Áreas bolhosas ou desnudas: necrose de toda espessura da epiderme + descolamento
subepidérmico.

CLÍNICA – SSJ
Estágio prodrômico (1-14 dias, 50% dos pacientes): febre, mal-estar, cefaleia, coriza, angina
(comprometimento da orofaringe), mialgia, artralgias, vômitos e diarreia.
 Lesão cutânea
Erupção eritematosa maculopapular, por vezes morbiliforme, em tronco e face, progredindo para
extremidades (centrifuga). Podem se esprender = aspecto de escaldadura (< 10% da pele total).
Algumas lesões em alvo atípicas: achatadas, centro violáceo ou pigmentado e halo eritematoso.
Maiores que o eritema multiforme. Dolorosas, tendem a confluir, podendo formar um eritema difuso
bolhoso (até hemorrágico).
Sinal de Nikolsky positivo (descolamento da epiderme após tração manual) precoce!!

 Lesão mucosa: sempre! Extensas e muito sintomáticas, no mínimo 2 mucosas.


ORAL: Queimação labial e oral, evoluindo com edema, eritema e bolhas, que se rompem → erosões
vermelho-hemorrágicas, cobertas por pseudomembranas branco-acizentadas e úlceras rasas aftosas.
Lábios recobertos por crostas hemorrágicas.

GENITAL: Bolhas hemorrágicas que se rompem → erosões. Lesões purulentas.


OCULAR: Conjuntivite (pode ser bacteriana), queimação ocular. Vesiculação, erosões dolorosas e
lacrimejamento bilaretal. Vesiculação, erosões dolorosas, lacrimejamento bilateral. Surgimento de
pseudomembranas, úlceras de córnea, uveíte.

CLÍNICA – NET
Fase prodrômica.
Eritema morbiliforme, com ou sem lesões-alvo atípicas, predominando na face e tronco, com
confluência. → Bolhas flácidas → desnudamento cutâneo, com erosões gotejantes serosas eritematosas
(semelhante a um grande queimado).
Sinal de Nikolski positivo.
Acometimento mucoso extenso e grave.

SSJ
- Lesões acinzentadas e/ou lesões eritematosas acinzentadas OU lesões em alvo achatadas típicas
- Isoladas ou em confluência (+)
- Sintomas sistêmicos usualmente
SSJ-NET
- Lesões mais confluentes na face e no tronco
- Sintomas sistêmicos sempre
NET
- Maior confluência, em face tronco e em outros locais
- Desprendimento da pele > 30%
- Sintomas sistêmicos sempre
- Envolvimento de mucosas

ALTERAÇÕES ORGÂNICAS E LABORATORIAIS (+ NET)


Leucocitose neutrofílica (leve-moderada), anemia leve, hipoalbuminemia, microalbuminúria,
elevação das transaminases, aumento do VHS e da PCR. Azotemia pré-renal se desidratação grave.
Dispneia, tosse, obstrução traqueal, expectoração de cálculos bronquiais, infiltrado pulmonar,
broncopneumonia, SDRA. Diarreia, dor abdominal, HDA, hepatite com icterícia e elevação de TGO/TGP.
TRATAMENTO
Diagnóstico precoce + Identificação e retirada de todas as drogas que não são imprescindíveis +
Hospitalização imediata (hospital preparado para grandes queimados) + Início rápido de medidas de suporte
+ Equipe multidisciplinar + Cuidados gerais + Limpeza e debridamento + ATB se indício de infecção.
Formulas de reposição volêmica para grande queimado NÃO se aplicam.
Reposição hidroeletrolítica + Nutrição enteral + Asseio traqueobrônquico + Meiddas oftalmológicas
preventivas (lubrificantes oculares, limpeza e remoção de adesões) + Desbridamente da pele necrótica (na
fase estável da doença; recobrir com faze embebida em SF ou curativos hidrocoloides – evitar sulfadiazina
de prata).
CONTROVERSO: Corticoides em dose alta (Prednisolona: 1mg/kg/dia; 1-2 semanas).
NÃO: ATB profilático.
Imunoglobulina endovenosa!

PROGNÓSTICO
Têm curso autolimitado – 3-6 semanas.
Cicatrizes oculares tem grande importância! Não há necessidade de cirurgia plástica com enxerto
cutâneo!
Maus prognóstico: idade avançada, HIV positivo, ingestão de múltiplos fármacos, lesão orgânica
(especialmente renal), desnudamento extenso.
ANAMNESE
- Detalhada pesquisando qualquer substância ingerida, injetada, inalado ou aplicada na pele
- Correlação cronológica
As mais recentemente introduzidas são as de maior suspeita, e não sendo imprescindíveis, deve-se
retirar.
Medicamentos utilizados e a data de administração; data da interrupção; intervalo até o
aparecimento da erupção; resposta a remoção do medicamento e a reexposição.
- Pesquisar automedicação: analgésicos, antigripais, pastilhas, anti-inflamatórios, pomadas
- Avaliar sensibilização a distância por medicamentos tópicos
- Considerar ainda
Passagem da droga pela placenta o leite materno
Drogas oculta presente em alimentos ou inaladas
Suplementos dietéticos
Fitoterápicos – erva de são João
- Fatores de risco: maior idade, história pregressa, HIV+, atopia. Pesquisar ainda a via de administração da
droga (tópica, parenteral ou oral)

METODOS COMPLEMENTARES DIAGNÓSTICO


- Métodos de provocação com a droga – pouco feito
- Auto-anticorpos, teste de coombs, anticorpos plaquetário
- Patch teste
- Biopsia da pele

CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS – Determinar


- Tipo de lesão, distribuição e número, envolvimento de mucosas ou não, sinais e sintomas (febre, prurido,
aumento de linfonodos, envolvimento visceral)
ACHADOS CLÍNICOS GERAIS
*Depende onde está a agressão, por exemplo, ela pode ser só no rosto, ou em todo o corpo, pode ser só na
pele ou atingir também articulações, etc). Quanto mais contato com a droga, mais grave a reação a ela.
- Febre alta (> 40ºC)
- Linfonodos palpáveis
- Artralgia ou artrite
- Hipotensão, respiração ofegante, tontura

ACHADOS LABORATORIAIS
- Eosinófilos > 1000/uL
- Linfocitose com linfócitos atípicos, pois alguns quadros dão uma reação mono-like
- Resultados anormais nos testes de função hepática e renal (TGO, TGP, creatinina podem estar alterados)

TRATAMENTO
- Suspensão e retirada da droga envolvida ou suspeita
- Corticoide e/ou antihistaminicos