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LEUCEMIAS

- São neoplasias caracterizadas pela proliferação anômala de precursores hematopoiéticos que dariam origem à
linhangem linfoide (linfócitos T e B) ou mieloide (granulócitos, monócitos, plaquetas e eritrócitos) na medula
- São as neoplasias mais comuns na infância (28%)
- As leucemias linfoides agudas (LLA) são as mais comuns (75 a 80%) dos casos, depois são as leucemias mieloides
agudas (LMA) entre 15 e 20% dos casos e depois leucemias mieloides crônicas (LMC) com 2 a 5%
- A LLA tem pico de incidência de 2-4 anos, na raça branca e mais comum no sexo masculino
- A LMA tem pico em menores de 1 ao ou adolescentes

ETIOLOGIA E FATORES DE RISCO


- A etiologia ainda é desconhecida, mas existem fatores relacionados às leucemias na infância:
- Condições genéticas: síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, síndrome de Kostmann, anemia de Fanconi e
neurofibromatose tipo 1, síndrome de Li-Fraumeni
- Radiação ionizante: exposição pré-natal a radiografias, irradiação terapêutica
- Agentes quimioterápicos: alquilantes e epipodofilotoxinas causam LMA
- Tabagismo paterno e materno

LEUCEMIA LINFOIDE AGUDA (LLA)


- Entre gêmeos idênticos, o risco que o segundo irmão corre de desenvolver leucemia se um
adoecer é superior ao encontrado na população geral. O risco é > 70%
-

FISIOPATOLOGIA
- São definidas como um grupo de doenças malignas em que as anormalidades genéticas numa célula
hematopoiética dão origem a uma proliferação clonal não regulada das células. A progenia dessas células
apresenta uma vantagem no crescimento sobre os elementos normais devido à sua taxa de proliferação, que é
superior, e a uma redução da taxa de apoptose espontânea. O resultado é uma interrupção da função medular
normal e, finalmente, uma insuficiência medular

CLASSIFICAÇÃO
- A classificação da LLA depende da caracterização das células malignas na medula óssea para
determinar os aspectos morfológicos e fenotípicos como determinados pelos marcadores de
membrana celular, bem como as características citogenéticas e de genética molecular. A
morfologia, isoladamente, é suficiente para estabelecer um diagnóstico, mas outros estudos são
essenciais para a classificação da doença e capazes de grande influência tanto sobre o prognóstico
como a escolha da terapia adequada. A característica morfológica distintiva mais importante é o
subtipo French-American-British (FAB) L3, que evidencia uma leucemia de células B maduras. O
tipo L3, também chamado de leucemia de Burkitt, é um dos tumores de crescimento mais rápido
nos seres humanos e precisa ser tratado de modo diferente de outros subtipos de LLA.
Fenotipicamente, os marcadores de superfície mostram que cerca de 85% dos casos de LLA
derivam dos progenitores das células B, cerca de 15% das células T e em torno de 1% deriva
das células B. Uma pequena porcentagem das crianças diagnosticadas com leucemia apresenta
uma doença caracterizada por marcadores de superfície com origem tanto linfoide como mieloide.
Os imunofenótipos frequentemente se correlacionam com as manifestações da doença.
As anormalidades cromossômicas e genéticas são encontradas na maioria dos pacientes com LLA.
As que podem estar relacionadas com o número de cromossomas, translocações ou deleções
fornecem importantes informações relativas ao prognóstico. A identificação de sequências de fusão
de genes específicos para a leucemia, em pontos armazenados do sangue neonatal de algumas
crianças que posteriomente desenvolvem LLA, indica a importância dos eventos intrauterinos na
iniciação do processo maligno; porém, o grande período de intervalo entre o início da doença em
algumas crianças, descrito em até 14 anos, reforça o conceito de que é necessário haver
modificações genéticas adicionais para a expressão da doença. As técnicas da reação em cadeia da
polimerase e as técnicas de hibridização com fluorescência in situ são capazes de assinalar
anormalidades na genética molecular e de detectar pequenos números de células malignas
durante o acompanhamento, tendo utilidade clínica estabelecida. O desenvolvimento da
microanálise do DNA permitiu analisar a expressão de milhares de genes na célula leucêmica.
Esta técnica promete aumentar ainda mais a compreensão da biologia fundamental e fornecer
pistas quanto à abordagem terapêutica da LLA. Alguns efetores dos caminhos críticos de
transdução do sinal já foram implicados na patogenicidade da LLA usando essa técnica.

QUADRO CLÍNICO
- São decorrentes da infiltração neoplásica na medula óssea e da disseminação dessas células pela corrente
sanguínea para outros órgãos
- Geralmente, a evolução é de dias ou semanas, com piora gradativa ou súbita
- No início, os sintomas são inespecíficos com anorexia, fadiga, irritabilidade, febre baixa e dor óssea ou articular
- Dor óssea: principalmente em membros inferiores, pode tornar-se muito intensa e impedir a deambulação. Ocorre
em qualquer horário e é de difícil controle com analgésicos habituais
- Artralgia e artrite: resultantes de infiltrações articulares
- Como na infância existe medula óssea vermelha em vários ossos, mais de 50% das crianças apresentam
anormalidades no esqueleto
- Febre: cerca de 50-60% dos casos. Está relacionada à produção de citocinas pelas células normais ou leucêmicas,
mas também pode ser associada à infecção bacteriana
- Conforme o quadro clínico progride, surgem sinais de insuficiência medular com anemia (palidez cutaneomucosa,
fadiga), plaquetopenia (petéquias e sangramentos) e neutropenia (febre e infecções de repetição)
- Exame físico: palidez, petéquias, sangramentos mucosos, linfadenomegalia generalizada, esplenomegalia e
hepatomegalia
- Outros órgãos podem ser afetados (timo, rins, pele, ovários, testículos e SNC)
- 5 a 10% apresenta infiltração de SNC com meningite leucêmica (cefaleia, papiledema e paresia de pares cranianos)
- Pacientes com o subtipo L2 podem apresentar sintomas respiratórios (tosse, taquipneia e dispneia) pela presença
de massa (aglomerados de linfonodos) no mediastino

EXAMES COMPLEMENTARES
- Ao diagnóstico, o hemograma revela várias alterações sugestivas da doença e, muito raramente, não evidencia alterações
significativas.
- A anemia é evidente em praticamente todos os casos e, em geral, é normocrômica, normocítica, com diminuição do número
de reticulócitos. Pode ser leve, moderada ou grave.3
- O número de leucócitos é quase sempre aumentado, não sendo rara leucopenia. Em algumas crianças, pode ser observada
hiperleucocitose, acima de 50.000/mm3, o que indica maior gravidade. Os blastos (linfoblastos) quase sempre são descritos em
porcentagens variadas. Linfocitose pode ocorrer e, em um grande número de pacientes, observa-se neutropenia.
Considera-se neutropenia grave quando a contagem absoluta de neutrófilos está abaixo de 500/mm3, estando relacionada
a um maior risco de infecção grave. Os outros tipos de leucócitos normais (eosinófilos, monócitos e basófilos) geralmente
estão diminuídos ou ausentes.3
A trombocitopenia ocorre na maioria dos pacientes,7 e, em aproximadamente 75% dos casos, a contagem é inferior a
100.000 plaquetas/mm3. Entretanto, trombocitopenia isolada é um evento raro. A gravidade e o grau do sangramento
correlacionam- se com o grau da trombocitopenia. Hemorragia grave é rara mesmo com uma contagem de plaquetas abaixo de
20.000/mm3, a menos que febre e infecção (ambas podem afetar a função e a meia-vida das plaquetas) estejam associadas.7
Outras alterações laboratoriais devem ser avaliadas, podendo refletir o grau do excesso da proliferação e destruição
das células leucêmicas.3 Na primeira avaliação, devem ser solicitados ureia, creatinina, eletrólitos, ácido úrico, gasometria,
enzimas hepáticas, albumina, desidrogenase lática e sorologias.
Caso o paciente tenha histórico de febre, também devem ser solicitadas hemoculturas, uroculturas e proteína C reativa.
- A radiografia de tórax deve ser feita em todos os pacientes, e a do esqueleto, em situações mais específicas de acordo com

as queixas dolorosas
- O envolvimento extramedular da doença pode ser detectado clinicamente ou demonstrado por exames e procedimentos
específicos. Os sítios mais comuns são SNC, testículos, fígado, rins, linfonodos e baço. Entretanto, qualquer local pode
estar envolvido na apresentação inicial ou nas recidivas (como pele, intraocular, cavidades pleurais e pericárdicas e ovários).3
A infiltração do SNC é observada em 5% dos pacientes, sendo analisada por meio do líquido cefalorraquidiano (LCR).3
Eletroencefalograma, tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) de crânio e/ou de coluna vertebral
podem ser indicados em situações muito eventuais e bem específicas, conforme as apresentações clínicas.3
Doença testicular raramente é demonstrada clinicamente ao diagnóstico e, em geral, manifesta-se como aumento de volume
indolor, sendo mais frequente unilateral.3 Quando há suspeita clínica, indica-se biópsia bilateral. A recidiva isolada
testicular pode ocorrer logo após o término do tratamento até vários anos depois, porém tem sido menos frequente com a
intensificação dos últimos protocolos de tratamento.3
O diagnóstico é confirmado pelo mielograma, avaliando-se as características citomorfológicas dos blastos. Para o diagnóstico
de LLA, devem ser observados, no mínimo, 25% de linfoblastos na medula óssea. De acordo com a classificação
Franco-Americano-Britânica (FAB), existem três subtipos dos blastos: L1, L2 e L3. O subtipo L1 é o mais comum.3
A imunofenotipagem realizada pela citometria de fluxo permite confirmar o diagnóstico e detectar doença residual
mínima. Pela expressão de imunoglobulina citoplasmática e de superfície, podem ser indicados os três estágios de maturação
de precursor B, ou seja, pró-B, pré-B e B maduro. O antígeno CD10 (CALLA: antígeno comum da LLA), presente
em 90% das leucemias pró-B e 95% das pré-B, indica bom prognóstico. Os antígenos CD2, CD3, CD5 e CD7 estão presentes
nas leucemias de células T, com prognósticos mais reservados.
A citogenética complementa a análise dos blastos, podendo evidenciar alterações cromossômicas e indicadores de
prognóstico. Essas alterações podem ser numéricas ou estruturais e ocorrem em cerca de 60 a 85% dos casos de LLA

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Deve ser realizado com condições não malignas e malignas,
conforme segue:3
• artrite reumatoide juvenil;
• trombocitopenia imune primária;
• aplasia de medula óssea;
• mononucleose infecciosa e outras infecções;
• outras neoplasias: leucemia mieloide aguda, neuroblastoma,
linfoma não Hodgkin, rabdomiossarcoma metastático;
• histiocitose das células de Langerhans e síndromes hemofagocíticas.

TRATAMENTO
Ao suspeitar ou diagnosticar um paciente com leucemia, o pediatra
não deve prescrever corticosteroides, pois eles atuam
na lise dos blastos, o que dificulta muito a análise futura do
mielograma, retardando o diagnóstico em muitas ocasiões. As
crianças com leucemia que recebem corticosteroides previamente
ao diagnóstico são classificadas como alto risco e tratadas
com protocolos mais agressivos de quimioterapia, consequentemente,
com maiores riscos de complicações.
Lembrar que as crianças com plaquetopenias, sem outras
alterações do hemograma, em geral diagnosticadas como púrpuras
trombocitopênicas, também não devem ser tratadas
com corticosteroides antes de realizarem o mielograma.
O tratamento específico para LLA consiste em quimioterapia.
O progresso no tratamento da LLA na infância e na adolescência
está baseado na terapia ajustada ao grupo de risco,
com taxas de sobrevida livre de doença de 79 a 82%.
O transplante de medula óssea (TMO) para esses pacientes
é indicado em poucas situações, entre elas para as recidivas
precoces.

FATORES PROGNÓSTICOS
- O tratamento da LLA é direcionado de acordo com determinadas
condições clínicas e biológicas, caracterizadas como fatores
prognósticos:10
• Favoráveis: idade entre 1 e 9 anos; leucometria abaixo de
50.000/mm3; linfoblastos precursores de células B; hiperdiploidia
> 50 cromossomos; ETV6-RUNX1; doença residual
mínima após a terapia de indução < 0,01%.
• Desfavoráveis: idade inferior a 1 ano e superior a 9 anos; leucometria
acima de 50.000/mm3; linfoblastos precursores de
células T; hipodiplidia < 44 cromossomos; BCR-ABL1 t(9;22)
(q34;q11), Ph1; MLL-AF4 (rearranjos do 11q23); t(4;11).