Unidad 1. Introducción a la toxicología
Unidad 1. Introducción a la toxicología
1.1. Introducción
La toxicología estudia las interacciones dañinas entre sustancias
químicas y sistemas biológicos. En la vida diaria, los seres humanos, los
animales y los vegetales, están expuestos a una variedad, cada vez mayor,
de agentes químicos, que van desde sustancias inorgánicas (metales), hasta
moléculas orgánicas complejas. El estudio de los efectos bioquímicos,
fisiológicos y patológicos de tales agentes constituyen el campo de estudio
de los toxicólogos.1
Aspectos históricos
Mucha de la historia de la toxicología ha quedado asentada en
manuscritos de medicina, así como en aquellas narraciones que tratan sobre
envenenamientos, suicidios, asesinatos, y ejecuciones.
Tanto en el papiro egipcio Ebers, que data aproximadamente de
1500 años a.C., como en los trabajos publicados entre los años 400 a 250
años a.C. por Hipócrates, Aristóteles y Teofrastus, se incluyeron menciones
de algunos venenos conocidos por aquellas épocas. El griego Nicander
elaboró dos trabajos, uno de ellos trata sobre venenos animales (Therica) y
el otro sobre antídotos para tóxicos de plantas y animales (Alexipharmica).
El primer intento de clasificar a las plantas de acuerdo a sus efectos
terapéuticos y tóxicos fue realizada por el griego Dioscorides, empleado por
el emperador romano Nerón, en el año 50 dC. Sin embargo, se reconoce que
los primeros avances históricos de la toxicología se dieron en las épocas de
Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López
Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.
Galeno (131-200 años d.C.) y Paracelso (1493-1541 años d. C.) Fue este
último, quien postuló que “todas las sustancias pueden ser venenos, su
dosificación hace la diferencia para que se comporte como un veneno o un
remedio”, con esta afirmación estableció una de las premisas actuales de la
toxicología, la relación dosis-respuesta.2
Otro de los personajes fue M. J. B. Orfila (1787-1853), oriundo de
Menorca (isla de España en el archipiélago de Beleares). Estudió
matemáticas y química en Valencia. Sus primeros estudios los inició con el
arsénico y publico el Tratado sobre los venenos minerales, vegetales y
animales. Toxicología general considerada a la luz de los conocimientos de
patología y medicina legal. (Paris 1814). En esta obra resalta la importancia
del análisis químico en los estudios de toxicología
http://mateuorfila.blogspot.mx/). Por ese tiempo, Claude Bernard (1813-
1878). Fisiólogo francés, publicó Introducción al estudio de la medicina
experimental. En esta obra, propone el conocimiento de mecanismos de
toxicidad para entender el funcionamiento de un sistema biológico. El
identificó el sitio de acción del curare en la terminación nerviosa de la unión
neuromuscular.1 Desde entonces, la toxicología se inicia con un desarrollo
más científico e incluye el estudio del mecanismo de acción de las sustancias
tóxicas.
Esquemáticamente podemos dividir el desarrollo histórico de la
toxicología en tres etapas cuyas características se presentan a continuación. 3
Tabla 1-1. Etapas históricas de la toxicología
1
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Etapa Investigación aplicada Investigación básica

I Venenos a seres humanos Mecanismos de acción
Mecanística: Se ocupa de la elucidación de los mecanismos bioquímicos por
Tradicional (-1900)sus orígenes, sus efectos fisiológicos: curare,
y sus antídotos atropina. los cuales las sustancias ejercen sus efectos tóxicos.
II. Aspectos forense, Mecanismos de acción
Moderna (1900-1945) industriales, bélicos, bioquímicos (inhibición
errores clínicos. enzimática). Regulatoria: Tiene la responsabilidad de decidir sobre las bases de datos
III. Intoxicación crónica en Mecanismos de acción
Contemporánea poblaciones, químicos fisico- proporcionados por las categorías Descriptiva y Mecanística, si un fármaco
(1946- ) contaminantes químicos.
posee bajo riesgo para ser comercializado o usarlo legalmente.2, 4 También
ambientales, mutágenos,
carcinógenos, está involucrada en el establecimiento de estándares para cuantificar la
teratógenos, enervantes.
presencia de contaminantes. Algunas de las organizaciones que se
IV Establecimiento de bio- Estudio sobre la
Época “omica” marcadores* conservación de la desenvuelven en este ámbito son: FDA (Food & Drug Administration), EPA
Toxicogenómica información genética y (Environmental Protection Agency),5 OSHA (Occupational Safety and Health
protéica de células
expuestas a Administration).6, 7
xenobióticos*
*http://www.who.int/ipcs/methods/toxicogenomics/en/index.html
En nuestro país, la Comisión Federal para la Protección contra
Riesgos Sanitarios (COFEPRIS) es la encargada de realizar el trabajo
1.2 Divisiones de la Toxicología regulatorio. Esta comisión es un órgano desconcentrado de la Secretaría de
Con el propósito de lograr un mejor entendimiento de las actividades Salud con autonomía técnica, administrativa y operativa, que tiene como
y campos de desarrollo de la toxicología, esta se ha dividido en categorías y misión proteger a la población contra riesgos sanitarios, para lo cual integra
4 el ejercicio de la regulación, control y fomento sanitario bajo un solo mando,
áreas de especialidad que se resumen en la siguiente tabla.
dando unidad y homogeneidad a las políticas que se definan.
Tabla 1-2. Divisiones de la toxicología
(www.cofepris.gob.mx). Algunos lineamientos que sigue están establecidos
Categorías Áreas especializadas
Descriptiva Forense por la Norma Oficial Mexicana (NOM).
Mecanística Clínica
Regulatoria Ambiental Ante esta entidad se realizan los siguientes trámites relacionados con el
quehacer farmacéutico:
Categorías a) Registro de medicamentos alopáticos
b) Registro de productos herbolarios
Descriptiva: Abarca el desarrollo de pruebas toxicológicas en animales para c) Registro de plaguicidas y nutrientes vegetales
producir mayor información en la evaluación del riesgo que se pueda d) Farmacovigilancia (NOM-220-SSA1-2002)
extrapolar en seres humanos o al impacto ecológico.

2
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Otra entidad gubernamental que tiene que ver con las actividades
profesionales del farmacéutico es la Secretaría del Medio Ambiente y
Recursos naturales (SEMARNAT; www.semarnat.gob.mx/). Las actividades
reguladas por esta dependencia son:
a) Residuos peligrosos: SEMARNAT: NOM-052, NOM-053, NOM-054
b) Licencia ambiental única para empresas
Áreas Especializadas
Forense: Involucra la aplicación de las técnicas de química analítica para
responder cuestiones medicolegales sobre los efectos dañinos de los
Sustancia endógena: Es aquella que no es extraña al organismo y a
determinadas concentraciones, es necesaria para que el organismo funcione
satisfactoriamente.
Fármaco: Toda sustancia natural o sintética, que tenga alguna actividad
farmacológica, y que se identifique por sus propiedades físicas, químicas o
acciones biológicas y que reúnan condiciones para ser empleadas como
medicamentos o ingredientes del mismo. (Ley General de Salud, art. 221,
fracción II; www.diputados.gob.mx/LeyesBiblio/ref/lgs.htm).
Toxón: Sustancia que manifiesta efectos dañinos que pongan en peligro la

compuestos químicos. vida de los individuos.

Clínica: Se relaciona con los efectos de sustancias químicas en los
envenenamientos y el tratamiento de personas intoxicadas.
Ambiental: Estudia el destino ambiental de sustancias químicas y sus
impactos en los ecosistemas y poblaciones humanas.
3, 8,
Definición de xenobiótico, sustancia endógena, fármaco y toxón.
9
Es necesario en esta parte definir cuatro términos de uso frecuente
en el campo de la toxicología, con el propósito de interpretarlos
adecuadamente a lo largo de los siguientes capítulos.
Las definiciones anteriores no deben tomarse en términos absolutos,
ya que la no actividad, actividad benéfica o actividad tóxica de una sustancia
depende de varios factores, entre los que se encuentra la dosis administrada,
como se indicará más adelante. 1, 7
1.3 Clasificación de los agentes tóxicos
Existen varias formas de clasificar a los agentes tóxicos, según la
línea de investigación y las necesidades de los especialistas relacionados
con la toxicología.9

Xenobiótico: Toda sustancia extraña al ser viviente, incluye sustancias Tabla 1-3. Criterios de clasificación de agentes tóxicos
benignas o dañinas, excluye vitaminas y hormonas. Por el órgano diana Por su uso Por su origen
Hígado Pesticida Animal
Riñón Aditivo de alimentos Vegetal
Cerebro Disolvente Mineral

3
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Para conocer la influencia de la absorción en la toxicidad de un

Por sus efectos Por su mecanismo de acción Por su dosis letal
media xenobiótico, se comparan sus valores de DL50 obtenidos por varias rutas de
Carcinógeno Unión a biomoléculas Muy tóxico administración.
Teratógeno Alteración en la homeostasis Prácticamente no
del calcio tóxico

Tabla 1-6. Influencia de la ruta de administración en la toxicidad

Los tres criterios frecuentemente utilizados son aquellos que Pentobarbital Isoniacida Procaína
Ruta de (DL50 mg/Kg) (DL50, (DL50,
consideran a la dosis letal media de las sustancias1, al mecanismo de administración mg/Kg) mg/Kg)
acción4, y al órgano diana (“blanco”) sobre el cual actúan los xenobióticos.4 Oral 280 142 500
Para el criterio de la dosis letal media se utiliza un rango de valores que Subcutánea 130 160 800
Intramuscular 124 140 630
constituyen los rubros de clasificación.1, 8 Intraperitoneal 130 132 230
Intravenosa 80 153 45
Datos de toxicidad en ratones. La vía intravenosa se reporta para establecer la
Tabla 1-4. Clasificación de los xenobióticos según la dosis letal media toxicidad sin que intervenga el proceso de absorción.
Término DL50 (roedores)
Prácticamente no tóxico >15 g/Kg de peso corporal De los datos mostrados se desprende que el pentobarbital se
Ligeramente tóxico 5-15g/Kg de peso corporal
Moderadamente tóxico 0.5-5 g/Kg de peso corporal absorbe con mayor eficacia por la vía intramuscular, luego por la subcutánea
Muy tóxico 50-500 mg/Kg de peso corporal
o la intraperitoneal, y por último, la oral, en esta ruta, es donde se presenta
Extremadamente tóxico 5-50 mg/Kg de peso corporal
Super tóxico <5 mg/Kg de peso corporal el menor riesgo de intoxicación por esta sustancia. Para la procaína la ruta
donde que presenta el mayor riesgo de toxicidad es la intra-peritoneal. Puede
Ejemplos de estos valores para varios compuestos se presentan en la
anotarse que en la isoniacida, el proceso de absorción no decide el grado de
siguiente tabla.
toxicidad, ya que los valores de las diferentes rutas de administración,
incluyendo la intravenosa, son parecidas.
Tabla 1-5. Ejemplos de DL50 de algunos compuestos1, 3
Xenobiótico DL50 (mg/Kg de peso)
Etanol 10000.00 Por lo que se refiere a la clasificación según los mecanismos de
NaCl 4000.00
FeSO4 1500.00 acción tóxica, se incluyen: 2
Morfina (sulfato) 900.00 - Unión a biomoléculas
Fenobarbital sódico 150.00
Estricnina 2.00 - Interferencia con las interacciones normales ligando-receptor
Nicotina 1.00 - Interferencia con las funciones de membranas
Dioxina 0.001
Toxina del C. botulinium 0.00001 - Alteración en la homeostasis del calcio

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Los diferentes aspectos y procesos que comprenden estos

mecanismos serán descritos en el capítulo correspondiente a la
toxodinámica.

La tercera clasificación de los compuestos tóxicos toma en cuenta

un órgano o tejido sobre el que puedan presentar efectos tóxicos, algunos de
los términos utilizados son nefrotoxicidad (sobre el riñón), hepatoxicidad
(sobre el hígado).10 Algunas de estas formas se ilustran en las figuras 1-1 y
1-2.

1. Complejos inmunes a penicilinas, inmunoglobulinas, sulfonamidas pueden depositarse

durante la filtración en los glomérulos. La reacción a la deposición puede causar
glomerulonefritis. 2. Aminoglucósidos son sustancias policatiónicas que dañan la estructura
aniónica de los glomérulos. 3. El tetracloruro de carbono y el cloroformo son
biotransformados a intermediarios reactivos en el túbulo proximal. 4. Los metales pesados
causan toxicidad directa al túbulo proximal y pueden provocar vasoconstricción de los vasos
sanguíneos que rodean al riñon. 5. El túbulo colector es relativamente resistente al daño.
Adicionalmente analgésicos tales como la aspirina o acetaminofén pueden causar nefritis
intersticial y necrósis papilar

1. Daño en mucosas superiores causadas por amoniaco. 2. La inflamación intersticial que

provoca la fibrósis es causada por asbestos, polvo, berilio, sílica, tungsteno. 3. El edema Figura 1.2. Causas de nefrotoxicidad
pulmonar puede ser causado por exposiciones severas a fosgeno, cloro, xileno, boro,
manganeso, óxidos de nitrógeno, entre otras.
1.4 Etapas de la acción tóxica
Figura 1.1. Sustancias que actúan nocivamente sobre los pulmones

Se han propuesto tres etapas por las que una sustancia tiene que
pasar para que manifieste su acción biológica.3

5
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Aunque la secuencia de este esquema la siguen de manera general Tabla 1-7. Sustancias implicadas con más frecuencia en la exposición humana
Sustancia % Sustancia %
la mayoría de los xenobióticos, en ocasiones, ésta se puede alterar
Limpiadores 9.4 plaguicidas 3.1
dependiendo de la ruta de ingreso de las sustancias al organismo. Analgésicos 9.1 Intoxicación alimentaria 3.1
Cosméticos 7.7 Sedantes/hipnóticos 3.0
Extractos vegetales 7.2 Antimicrobianos 2.9
ETAPA DE EXPOSICION RIESGO, FRECUENCIA, DOSIS Jarabes para la tos 5.1 Productos químicos diversos 2.9
Hidrocarburos 3.8 Alcoholes 2.6
xenobiotico disponible Tópicos 3.6 vitaminas 2.6
para ingresar al organismo Los % son basados en el número total de sustancias ingeridas conocidas (1,22,855) y no
el número total de seres humanos expuestos. (Litovita et al. Am. J. Emerg. Med. 1988;
6:479-515)
ETAPA TOXOCINETICA ABSORCION, DISTRIBUCION,
(FARMACOCINETICA) METABOLISMO, EXCRECION Características de exposición

xenobiotico disponible
para ejercer su acción Suelen dividirse en dos apartados generales que son:4, 9
a) Ruta y sitio de exposición
ETAPA TOXODINAMICA INTERACCIÓN DEL AGENTE
b) Duración y frecuencia de la exposición
(FARMACODINAMICA) TOXICO CON SU RECEPTOR
ampliación de la
a) Ruta y sitio de la exposición
respuesta biológica

EFECTOS TÓXICOS. Las rutas y sitios de exposición se refieren a las diferentes vías
SIGNOS CLINICOS fisiológicas o sitios anatómicos por donde los xenobióticos pueden ingresar
al organismo. Las más importantes para la toxicología son.
Figura 1-3. Etapas de la acción tóxica
i) gastrointestinal ii) pulmonar iii) dérmica iv) parenteral
Etapa de exposición
Es pertinente señalar que algunas veces las circunstancias en que

En esta etapa se presenta primeramente el porcentaje de sustancias se pueda presentar una intoxicación pueden puntualizar la importancia de

a las que una persona, diariamente pueda quedar expuesta en el medio algunas de estas rutas de exposición, por ejemplo, en el campo industrial, las

urbano. Esto se ha estudiado para comprender algunos de los aspectos de rutas de exposición más importante son la pulmonar y la dérmica, por otro

la exposición que veremos enseguida. lado, en la mayoría de los envenenamientos accidentales, la ruta de ingreso
mayoritaria de los tóxicos es la gastrointestinal.

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b) Duración y frecuencia de la exposición ingreso crónico de un compuesto lipofílico que se acumule en el tejido
Duración de la exposición graso; cuando ocurriera una movilización de las grasas corporales por el
sometimiento a una dieta o una enfermedad degenerativa (diabetes) o en
La duración a que un individuo se exponga a una sustancia procesos reproductivos, el compuesto se incorporaría al plasma, en alta
determinada, se ha dividido en varias etapas para el estudio de la misma y la concentración, para ejercer su efecto agudo (Figura 1.3 D). Un escenario
diferencia de los efectos que se producen. adicional es que un organismo se exponga de una manera aguda a un
xenobiotico (ej. etapa embrionaria) y tiempo después se presenten
Tabla 1.8. Duración de la exposición
anormalidades en su desarrollo (Figura 1.3. E).2
Aguda <24 hr
Subaguda* < 1 mes
Subcrónica* 1-3 meses
Crónica > 3 meses B. Exposición aguda que produce efectos inmediatos
*Usados principalmente en experimentos con roedores Exposición Efecto
aguda agudo

Para muchos xenobióticos, los efectos seguidos de una simple exposición tiempo

son completamente diferentes a aquellos producidos por exposiciones C. Exposición crónica que produce efectos crónicos (sub-letales)

repetidas.4 Exposición crónica

+
Efecto agudo Efecto
Tabla 1.9. Ejemplos de efectos en la exposición aguda y crónica cróncio

dosis
tiempo
Xenobiótico Exposición aguda/efecto Exposición crónica/efecto
Efecto crónico
agudo crónico
(sub-letal) D. Exposición crónica que produce efectos agudos
Benceno Depresión del sistema Metahemoglobinemia,
nervioso central (SNC) Exposición crónica
Leucemia A. Relación dosis tipo de
efecto producido
Efecto
CCl4 Depresión del sistema Cirrosis hepática o
agudo
nervioso central insuficiencia renal tiempo

E. Exposición aguda que produce efectos crónicos (sub-letales)

En general, los efectos agudos ocasionados por un xenobiotico
Exposición
se va a manifestar a dosis mayores con respecto a aquellas dosis que aguda
Efecto
cróncio
provocan efectos crónicos (Figura 1.3 A).2
tiempo
Se pueden presentar otros escenarios distintos a los típicos
exposición aguda/efecto agudo (Figura 1.3. B) y exposición Figura 1.3. Diferentes escenarios entre los tipos de exposición y efectos que se

crónica/efecto crónico (Figura 1.3. C). Una variante sucedería con el presentan.

7
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Frecuencia de exposición
Dosis única: Se trata de realizar una sola administración de un cierto
xenobiótico.
Dosis fraccionada: El ingreso de una cantidad determinada de una
sustancia se distribuye en varias administraciones a diferentes intervalos de
tiempo; con esto se puede reducir el efecto tóxico.
1.5 Evaluación del Riesgo de exposición a
xenobióticos.1, 11
En muchas situaciones el factor crítico no es la toxicidad intrínseca
de la sustancia, sino el riesgo o peligro asociado a su uso o exposición. La
evaluación del riesgo es la caracterización científica y sistemática del
potencial efecto adverso a la salud resultado de la exposición a agentes o
situaciones peligrosas. La evaluación del riesgo provee un marco de
referencia valioso para establecer prioridades en las agencias regulatorias,
de salud y ambientales. A continuación se presentan algunas definiciones
importantes:
Peligro: El término se emplea en Estados Unidos y Canadá para referirse a
las propiedades tóxicas intrínsecas de una sustancia.11
Riesgo: Es la probabilidad de que una sustancia produzca un daño bajo
condiciones específicas.
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Seguridad: Es un término recíproco del de riesgo; es la probabilidad de que
el daño no ocurra bajo condiciones específicas.
Caracterización del riesgo: se requiere de una combinación de análisis
cualitativo y cuantitativo.11
Manejo del riesgo: proceso a través del cual se toman acciones para
controlar los peligros identificados en la evaluación del riesgo.11
Comunicación del riesgo: Proceso para generar información comprensible
para la comunidad sobre la evaluación del riesgo y el manejo del riesgo.11
Caracterización del riesgo
Para poder caracterizar el riesgo adecuadamente se requiere en una
etapa inicial de la identificación del peligro. En muchos casos la información
acerca de la toxicidad de un xenobiótico es limitada, por lo que es necesario
emplear métodos para evaluar la toxicidad de los mismos. Los principales
son: estudios de relación estructura-actividad, evaluaciones in vitro y a corto
plazo, bioensayos en animales y el empleo de datos epidemiológicos.
Las consideraciones cuantitativas en la caracterización del riesgo
incluyen la evaluación de la dosis-respuesta, evaluación de la exposición,
variación en susceptibilidad y caracterización de la incertidumbre.
a) Evaluación dosis-respuesta
La base fundamental de las relaciones cuantitativas entre la
exposición a un agente y la incidencia de una respuesta adversa es la
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evaluación de la relaciones dosis-respuesta, esta es la relación entre la dosis

y el porcentaje de individuos que presentan un determinado efecto crítico que
Compuestos no carcinogénicos
debe ser evaluado cuantitativamente. Habitualmente se consideran efectos
críticos aquellos efectos adversos significativos que ocurren a niveles de
exposición bajos.12 El establecimiento de las relaciones dosis-efecto y dosis-
respuesta es esencial en toxicología y suele utilizarse como criterio para
aceptar una relación causal entre un agente y una enfermedad. Las curvas
dosis-respuesta reflejan las variaciones entre individuos de una misma
población. La pendiente de la curva varía según el xenobiótico y los
diferentes efectos. En el caso de algunas sustancias que tienen efectos
específicos (carcinógenos, mutágenos) la curva de dosis- respuesta podría
ser lineal desde un valor de cero en la abscisa; esto significa que no hay un
Lowest observable adverse effect level ( LOAEL )
umbral y que hasta las dosis más pequeñas debe ser considerada. Para la No observed adverse effect level ( NOAEL )
( EPA , Health Effects Glossary ).
evaluación dosis-respuesta se han propuesto por tanto dos tipos de puntos
finales, los que se estima tienen un umbral y aquellos otros en los que puede Figura 1-4. LOAEL y NOAEL

haber cierto riesgo a cualquier nivel de exposición, es decir, sin umbral. Los
primeros se emplean para la evaluación de puntos finales de agentes no
cancerígenos y los segundos para cancerígenos. A continuación nos
centraremos en los métodos que se emplean para xenobióticos no
cancerígenos.
Los métodos para caracterizar los umbrales de las relaciones dosis-
respuesta incluyen la identificación de LOAEL (Lowest observable adverse
effect level por sus siglas en ingles) y NOAEL (No observed adverse effect
level). Éste último se identifica como la dosis más alta que se evaluó sin
efectos estadísticamente significativos.
La caracterización de las relaciones dosis respuesta, incluyen
también la identificación de niveles de efectos como la LD50 (dosis que
produce el 50% de letalidad), LC50 (Concentración que produce el 50 % de
letalidad), ED10 (Dosis que produce el 10% de respuesta) así como NOAEL.
Este último tradicionalmente ha servido como base para realizar cálculos que
permitan la valoración el riesgo como dosis de referencia (RfDs) o valores de
ingesta diaria aceptable (ADIs) para pesticidas o aditivos de alimentos. Estos
valores típicamente se calculan dividiendo NOAEL entre factores de
incertidumbre (UF) y factores modificantes (MF), estos factores permiten
considerar la variabilidad interespecie (animal a humano) y la variabilidad
intraespecie (humano-humano) con valores por convención equivalente a 10
cada uno. Los factores de incertidumbre permiten considerar experimentos
inadecuados.

9
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se usa como valor alternativo al NOAEL. Este método se utiliza para estudiar
RfD = NOAEL / (UF * MF) puntos finales no carcinógenos.

ADI = NOAEL / (UF * MF)

b) Evaluación de la exposición
El principal objetivo es determinar la fuente, tipo, magnitud y
NOAEL (LOAEL) duración del contacto con el agente de interés. Debido a que no se presentan
efectos tóxicos en ausencia de exposición, esta es un área crucial en la
determinación del riesgo.

Dosis de referencia (RfDS)

Valor de ingesta diaria
aceptable (ADIs)

ADIs = NOAEL/100*
Factor de seguridad o incertidumbre

http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/resp No solo es importante el tipo y cantidad

de la exposición total sino también
uesta.html determinar específicamente que
cantidad de xenobiótico pude estar
Figura 1-5. Relación entre NOAEL y RfDS y ADIs alcanzando los tejidos.

http://www.ilsi.org.ar/biblioteca/ILSI_Europa_Monografias/TTCinSpanish1
Figura 1-6. Importancia de la exposición a xenobióticos

Debido a las limitaciones de NOAEL se ha propuesto un método

El enfoque principal es emplear la información de la exposición en evaluar
alternativo denominado dosis de referencia (benchmark dose – BMD), el cual
cuantitativamente el riesgo, tomando en cuenta que estos cálculos
fue propuesto por Crump (1984)13, 14
y extendido por Kimmel y Gaylor
representan solo “un estimado plausible” de la exposición de los individuos
(1988).14 En este método, la curva dosis respuesta se modela y se calcula el
con un 90% de confiabilidad. No solo es importante el tipo y cantidad de la
límite de confiabilidad de una dosis a un nivel especifico de respuesta
exposición total sino también determinar específicamente que cantidad de
(respuesta de referencia o benchmark response - BMR), este valor
xenobiótico pude estar alcanzando los tejidos.
usualmente se especifica como 1, 5 o 10% al 95% de confianza. La BMDx

10
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Figura 1-7. Fuentes de exposición a nitratos y nitritos
c) Variación en Susceptibilidad
Los factores que influencian la susceptibilidad a las exposiciones
ambientales incluyen características genéticas, sexo y edad, enfermedades
preexistentes, comportamiento y hábitos (fumar), exposiciones coexistentes,
medicación, vitaminas y medidas de seguridad.
1.6. Conceptos de biomarcadores, biomonitores y
bioindicadores de toxicidad de xenobióticos
Los biomarcadores son sumamente útiles en la investigación
toxicológica, y muchos de ellos pueden tener aplicación en la vigilancia
biológica. En el ámbito de la salud en el trabajo, los biomarcadores suelen
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utilizarse como indicadores del estado de salud o del riesgo de enfermedad.
Un biomarcador es cualquier respuesta biológica a un xenobiótico a nivel
individual o molecular que demuestre o manifieste una desviación de las
condiciones normales (homeostasis) y que sea cuantificable. Debe cubrir las
siguientes características:
a) Relación de causalidad
b) Magnitud dosis-dependiente
c) Existencia de un método de evaluación y forma precisa de expresar
la toxicidad.
http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0004/170734/e96640.pdf
Los biomarcadores se utilizan tanto en estudios in vitro como in vivo
los cuales pueden incluir a seres humanos. Los marcadores biológicos se
clasifican por lo general en tres tipos: biomarcadores de la exposición,
biomarcadores del efecto y biomarcadores de la susceptibilidad.15
a) Biomarcadores de la exposición
Puede ser un compuesto exógeno, un metabolito, un producto
interactivo entre el compuesto o metabolito y un componente endógeno, o
cualquier otro hecho relacionado con la exposición. Lo más habitual es que
los biomarcadores de exposiciones a compuestos estables, como los
metales, comprendan mediciones de las concentraciones del metal en
muestras apropiadas.
b) Biomarcadores del efecto15
11
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Los marcadores del efecto pueden ser componentes endógenos o
medidas de la capacidad funcional, o cualquier otro indicador del estado o
equilibrio del cuerpo o de un sistema orgánico afectado. Suelen utilizarse
como indicadores preclínicos de anomalías. Los biomarcadores del efecto
pueden ser específicos o no específicos. No hay una distinción clara entre
biomarcadores de la exposición y del efecto. Son los biomarcadores de
efecto los de mayor relevancia en el contexto de los estudios de toxicidad en
animales. Últimamente, los biomarcadores de efecto se llegan a considerar
como puntos finales en la identificación de peligro para aditivos en alimentos
16
o ingredientes según las guías internacionales armonizadas.
Los biomarcadores pueden emplearse con varios fines; a nivel
individual, un biomarcador puede utilizarse para apoyar o rechazar el
diagnóstico de un determinado tipo de intoxicación o de otro efecto.
Los biomonitores son organismos, partes de organismos o una
comunidad de ellos que permiten “cuantificar” la calidad atmosférica
mediante comparación de rangos o en relación a un nivel considerado de
“background”. Su comportamiento muestra una relación lineal en términos
dosis- respuesta ya sea con la concentración de un contaminante, con la
combinación de ellos y/o con el tiempo de exposición.17

c) Biomarcadores de la susceptibilidad15 A pesar de que las definiciones son muy similares, el primero se refiere a un
término cualitativo, mientras que el segundo es cuantitativo.Los

Un marcador de la susceptibilidad, sea heredada o inducida, es un bioindicadores son organismos o comunidades de ellos que pueden
indicador de que el individuo es especialmente sensible al efecto de un responder a la contaminación ambiental mediante alteraciones en su
xenobiótico o a los efectos de un grupo de xenobióticos. La hiper- fisiología o a través de su capacidad para acumular contaminantes.

susceptibilidad puede deberse a un rasgo heredado, a la constitución del Bioindicadores miden los efectos de la contaminación en seres vivos, por lo
individuo o a factores ambientales. tanto ofrecen información sobre los riesgos para otros organismos,
ecosistemas y el hombre.17
Tabla 1-10. Ejemplos de biomarcadores de exposición, efecto y susceptibilidad
para benzopireno
Desde el punto de vista ambiental se emplean bioindicadores o
Xenobiotico Biomarcador de Biomarcador de Biomarcador de
biomonitores en vez de biomarcadores, para evaluar los efectos tóxicos de
exposición efecto susceptibilidad
un xenobiótico sobre la integridad de los ecosistemas:
Hidrocarburo -Aducto* con -Mutación hprt -NAT-2
aromático ADN -Activación del -CYP 1A1
Tabla 1-11. Ejemplos de bioindicadores
policíclico -Aducto con Hb oncogén fes -CYP2A2
Bioindicador Biomonitoreo Referencia
(benzopireno) -Micronúcleo
Crustáceo Genotoxicidad Environmental
*Aducto: producto de adición; ADN: ácido desoxiribonucléico; Hb: hemoglobina; NAT: N- (Daphnia) Toxicology and
acetiltransferasa; CYP: citocromo P 450; Gen hprt: codifica a la hipoxantina Pharmacology, 2009,
fosforibosiltransferasa 1 (implicada en el metabolismo de purinas). 28, 86-91.
Tubérculo Genotoxicidad Ecotoxicology and
(Allium, cebolla) Estrés oxidante
12
Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López
Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

Environmental Safety Figura 1-8. Ejemplos de los usos de los bioindicadores

2012, 79,116–121.
Alga verde Efecto en crecimiento Science of the Total
(Chlorella) Tamaño de Environment 2012, Bibliografía
cloroplastos 416, 232–238.
Protozoario Efecto en crecimiento Chemosphere 2012,
(Tetrahymena) 89, 592–601.
Planta de ornato Genotoxicidad Mutation 1. Curtis D. Klassen, et al. Casarett and Doull´s Toxicology. 8th ed. Mac
(Tradescantia) Research/Genetic Graw Hill, New York. 2013.
Toxicology and
Environmental 2. - A. Wallace Hayes. Principles and Methods of Toxicology. 5 th ed. CRC
Mutagenesis 2009,
675, 46-50. Press. Canada. 2007.
3. Thomas Hartung. From alternative methods to a new toxicology.
European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2011, 77,
Laboratorio:
Evaluación Toma de
evaluación de 338–349.
bioindicador
del bioindicador muestra
4. Michael P. Holsapple, Kendall B.Wallace. Dose response
considerations in risk assessment—An overview of recent ILSI activities.
Toxicology Letters 2008, 180, 85–92.
cuerpo de cuerpo de 5. Joachim D. Pleil, Marc A. Williams, Jon R. Sobus. Chemical Safety for
agua agua

Sustainability (CSS): Human in vivo biomonitoring data for

evaluación en laboratorio complementing results from in vitro toxicology—A commentary.

evaluación en campo
Toxicology Letters 2012, 215, 201– 207.
6. Philippe Vanparys, Raffaella Corvi, Marilyn J. Aardema, Laura Gribaldo,

Retención lisosomal de rojo neutro Makoto Hayashi,Sebastian Hoffmann, Leonard Schechtman.

Application of in vitro cell transformation assays in regulatory toxicology
for pharmaceuticals, chemicals, food products and cosmetics. Mutation

Actividad de la acetilcolinesterasa Research 2012, 744, 111– 116.

en la glándula digestiva
Eobania vermiculata Determinación de metalotioneínas
en la glándula digestiva
bioindicador
biomonitoreo
Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López
7. Gerhard J. Nohynek, Eric Antignac, Thomas Re, Herve Toutain Safety
assessment of personal care products/cosmetics and their ingredients.
Toxicology and Applied Pharmacology 2010, 243, 239–259.
13. http://www.ilsi.org.ar/biblioteca/ILSI_Europa_Monografias/TTCinSpanis
h[1].pdf
14. http://www.bvsde.paho.org/tutorial/humanos/respuesta.html
13
Unidad 1. Introducción a la toxicología Departamento de Farmacia, Facultad de Química, UNAM.

15. Anze, R., et al. Bioindicadores en la detección de la contaminación

atmosférica en Bolivia. Revista Virtual REDESMA, 2007. 1(1): p. 54-74.
16. A. Wallace Hayes. Principles and Methods of Toxicology. 5 th ed. CRC
Press. Canada. 2007.
17. Itziou A., Dimitriadis, V.K. Science of the Total Environment 2011, 409,
1181–1192

Referencias

1. Klaassen, C. D., Casarett and Doull´s Toxicology. The basic

Science of POisons. Eighth Edition ed.; 2013.
2. Hodgson, E., A textbook of modern toxicology. 2010; pp. 225-227

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Profesores: Francisco Hernández Luis, María Elena Bravo Gómez, Perla Castañeda López