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Felipe Pires - 823212 1

Problema 1 –
Obj.1 – Descrever o desenvolvimento folicular e endometrial
O sistema reprodutor feminino compreende as gônadas femininas (ovários) e o trato genital
feminino (constituído por tubas uterinas, útero e vagina).  Esse sistema apresenta
características estruturais e funcionais distintas em cada fase da vida: fetal, infantil, juvenil, adulta
reprodutiva, climatério e senectude.

 Na fase fetal, ocorrem a diferenciação e o desenvolvimento do sistema reprodutor. Na


primeira etapa da vida extrauterina;
 Na fase infantil, ele é mantido quiescente, sem dimensão estrutural e funcionalidade
adequada para atividade reprodutiva;
 A fase juvenil (ou puberdade) é uma transição entre as fases infantil e adulta em que
acontece uma série de alterações estruturais e funcionais para estabelecer a capacidade
reprodutiva;
 A fase adulta reprodutiva (ou menacme) é caracterizada por um processo repetitivo de
alterações estruturais e funcionais conhecido como ciclo menstrual. Na menacme, os ciclos têm
periodicidade relativamente constante com duração mais comum de 28 dias, podendo variar entre
25 e 35 dias.  A cada ciclo, o organismo é preparado para uma gestação; se não se der a
implantação no útero do óvulo fecundado pelo espermatozoide, o ciclo é encerrado e outro é
iniciado para repetir a preparação do organismo na expectativa de uma gestação;
OBS – Nos primeiros 2 anos após a menarca (ou primeira menstruação) e no climatério,
geralmente, ocorrem ciclos menstruais mais longos e anovulatórios.
 A menopausa é a exaustão desta capacidade reprodutiva que é marcada pela interrupção
desse processo repetitivo e estabelece a fase de senectude;
 Essa interrupção é precedida por uma fase transitória (climatério), marcada por
irregularidades do ciclo menstrual e diminuição de fertilidade.

Todas as modificações estruturais e hormonais que ocorrem nas diferentes fases da vida
reprodutiva estão sob controle de uma sequência de eventos que acontecem de modo
sincronizado e envolvem diversos fatores centrais e periféricos.
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Em essência, o ovário é responsável pelo desenvolvimento dos folículos que contêm os


gametas e pela ovulação, bem como pela produção de hormônios sexuais (estrógeno e
progesterona) que agem no trato reprodutivo.
A secreção destes hormônios, por sua vez, está sob controle das gonadotrofinas adeno
hipofisárias, o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH), os quais
obedecem à ação estimuladora do hormônio liberador de gonadotrofinas (GnRH) produzido
em neurônios hipotalâmicos.

 Estrutura ovariana
 Os ovários são constituídos por:
- córtex, onde se encontram os folículos em diferentes estágios de desenvolvimento ou em
regressão (ou atresia), circundados por tecido conjuntivo do estroma e células hilares, que têm
atividade secretora;
- medula, onde estão presentes células estromais, células hilares, fibras musculares lisas e
elementos vasculares e nervosos;
- hilo, onde predominam as células hilares e trafegam a inervação e os vasos sanguíneos e
linfáticos.
 O ovário está localizado dentro de uma
dobra do peritônio denominada ligamento largo. Como
o ovário se estende para dentro da cavidade
peritoneal, os ovócitos liberados permanecem
brevemente na cavidade peritoneal antes de ser
capturados pela tuba uterina.
Além disso, não existem ductos emergindo do ovário para conduzir seus ovócitos para o
trato reprodutor. Desta forma, o processo de ovulação envolve um evento inflamatório que causa
erosão da parede do ovário. Após a ovulação, as células epiteliais da superfície ovariana
rapidamente se dividem para reparar a parede.

Quando totalmente desenvolvido, o folículo, mediante a produção de seus hormônios, é


responsável por várias ações importantes durante o ciclo menstrual:
1) fornecer nutrientes para o ovócito em desenvolvimento;
2) expelir o ovócito para a cavidade abdominal (ovulação);
3) preparar o endométrio uterino para a implantação do blastocisto;
4) após a implantação do blastocisto, manter a produção hormonal de estrógenos e progestinas
até que a placenta possa assumir este papel;
5) preparar o trato genital feminino, desde a vagina até as tubas uterinas, para facilitar a
concepção.

 Ciclo Menstrual
O sistema reprodutor feminino, diferentemente do masculino, quando totalmente
desenvolvido e apto a exercer sua função reprodutora e endócrina, apresenta alterações cíclicas
regulares da sua secreção hormonal e alterações físicas correspondentes no útero, ovários e
outras estruturas do trato reprodutor.
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Tais alterações são consideradas como preparatórias para possibilitar a fertilização e o


desenvolvimento da gravidez.  Esse padrão cíclico mensal é denominado ciclo menstrual. A
duração média de um ciclo menstrual é de 28 dias, entretanto, é comum encontrarmos mulheres
com ciclos curtos, de apenas 20 dias, ou longos, de até 45 dias, não associados a uma redução
da fertilidade, embora uma mulher infértil apresente irregularidades do ciclo.
 De maneira geral, os objetivos e as consequências do ciclo menstrual são basicamente dois:
(1) promover maturação folicular que resulta na liberação de um único ovócito secundário e a
posterior formação do corpo lúteo (o chamado ciclo ovariano);
(2) promover alterações morfológicas no endométrio, tomando-o apto à implantação do ovócito
fecundado que, neste momento, se denomina blastocisto (o chamado ciclo endometrial).

Ciclo Ovariano:
Na mulher em menacme, o ciclo ovariano normal regular corresponde ao período entre
duas ovulações sucessivas.
 O período pré-ovulatório dura de 9 a 23 dias e é chamado de fase folicular. Nesta fase,
ocorre o desenvolvimento final do folículo ovariano e predominam as ações dos estrogênios, no
preparo do trato genital feminino para o transporte de gametas e a fertilização;
 A fase ovulatória dura de 1 a 3 dias; trata-se da fase em que ocorre o pico pré-ovulatório de
gonadotrofinas e que culmina com a ovulação;
 O período pós-ovulatório é denominado fase lútea, que se inicia após a ovulação, dura em
média 14 dias e termina com o início da menstruação; nesta fase, predominam as ações da
progesterona na preparação do trato genital feminino para implantação e manutenção do
embrião.

 Desenvolvimento folicular (foliculogênese):


Embora muitos dos processos envolvidos na reprodução feminina sejam cíclicos, o
crescimento e a atresia dos folículos ocorrem de maneira contínua desde a vida intrauterina até o
final da vida reprodutiva.
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 Folículo primordial:
 Entre a 6ª e a 8ª semanas de gestação, inicia-se um
processo acelerado de divisão mitótica das células germinativas
primordiais do feto originando as oogônias, que atingem um número
máximo de 6 a 7 milhões ao redor da 20ª semana.
Paralelamente, a partir da 11ª à 12ª semanas, começa a
divisão meiótica das oogônias, interrompida em prófase (param no
estágio de diplóteno), originando os oócitos cujo número máximo, em
torno de 5 milhões, é atingido ao redor da 24ª semana.
Estes oócitos ficam quiescentes em prófase até o momento da
ovulação. Eles vão sendo envolvidos por uma camada de células
fusiformes do estroma (células pré-granulares). O invólucro mais
externo, que completa o conjunto, denominado folículo primordial, é
a lâmina basal.

OBS – durante a vida intrauterina e na infância, supõe-se que as células pré-granulares


forneçam nutrição à oogônia, principalmente glicogênio, e secretem um fator de inibição da
maturação do ovócito, mantendo-o no seu estágio primordial.
 Durante os diferentes estágios, desde a divisão mitótica das células germinativas até a
constituição dos folículos primordiais, ocorre perda de material germinativo.  Posteriormente,
ainda na vida intrauterina, parte dos folículos primordiais que iniciam o desenvolvimento não
atinge a fase pré-antral e sofrem atresia;  de modo que ao nascimento o número destes está
reduzido a cerca de 2 milhões;  dos quais apenas 400 mil estarão presentes no ovário ao
iniciar-se a puberdade (durante a infância também há depleção contínua de folículos primordiais).
 Durante a vida reprodutiva da mulher, então, apenas 400 a 500 folículos primordiais terão
desenvolvimento completo até a ovulação.
O processo de crescimento e de atresia folicular é contínuo desde a infância até a
menopausa, não sendo interrompido por gestação, ovulação ou períodos anovulatórios.

OBS – Embora a formação dos folículos primários pareça ser independente da ação das
gonadotrofinas, o desenvolvimento nas etapas subsequentes depende da ação das
gonadotrofinas e dos estrogênios.

 Folículo primário:
A primeira etapa do desenvolvimento folicular é a transformação do folículo primordial em
folículo primário, que se caracteriza pelo aumento do tamanho do oócito, formação da zona
pelúcida e alteração do formato das células pré-granulares fusiformes para cuboides, sendo
mantidas ainda em uma única camada em torno do oócito.
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A zona pelúcida é uma camada de mucopolissacarídios


produzidos pelas células da granular que adere ao oócito, envolvendo-o
completamente (a zona pelúcida é composta por três glicoproteínas: ZP1,
ZP2 e ZP3).

As células granulares estabelecem pontes (gap junctions)


através da zona pelúcida para manter o contato com o oócito e assim
preservarem a comunicação com ele, e também estabelecem pontes entre
elas mesmas.

 Folículo secundário (pré-antral):


Ao atingir a puberdade, o eixo hipotálamo-
hipófise-ovários (HHO), até então quiescente, entra em
atividade, em resposta a um padrão pulsátil de secreção de
GnRH.
Com isso, o hipotálamo induz a hipófise anterior a
produzir e secretar grandes quantidades de suas
gonadotrofinas (FSH e LH).
Sob ação destes, principalmente do FSH, os
folículos primários reiniciam o seu desenvolvimento, até
que, em um determinado momento do ciclo sexual, um só
desses folículos atinge o padrão maduro de
desenvolvimento, estando apto à ovulação.

Na transformação de folículo primário para secundário,


ocorre proliferação das células granulares (por divisões
mitóticas sucessivas), constituindo-se múltiplas camadas e
pontos de comunicações entre elas (gap junctions), além de
acúmulo de líquido entre estas (líquido folicular).
Além disso, células mesenquimais estromais, de forma
alongada, dispõem-se ao redor de toda a lâmina basal,
constituindo a camada tecal:
 As células tecais mais próximas da lâmina basal tornam-se
epitelioides e adquirem características secretoras, formando a
teca interna;
 As células mais distantes da lâmina basal compõem a
teca externa;
Na teca, ocorre um processo de angiogênese
para promover o suprimento sanguíneo do folículo. (A camada
de células granulares mantém-se avascular, sendo suprida por
substâncias que se difundem da camada tecal).
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 As células granulosas expressam receptores para FSH durante este período, mas são
primariamente dependentes de fatores do oócito para crescer. Além disso, as células granulosas
não produzem hormônios ovarianos neste estágio inicial do desenvolvimento folicular.
 As células da teca, recentemente adquiridas, expressam receptores para LH e
produzem andrógenos, sendo o principal produto dessas células a androstenediona; contudo, a
produção de androstenediona neste estágio ainda é mínima.
Os folículos secundários maduros constituem o conjunto de folículos chamados de
pré-antrais de primeira ordem.  Cada conjunto de folículos pré-antrais de primeira ordem
formado inicia uma onda de desenvolvimento folicular.

 Folículo antral:
Uma onda completa de desenvolvimento folicular, desde os folículos pré-antrais de
primeira ordem até a ovulação de um de seus folículos, dura cerca de 85 dias.  Portanto, o
folículo que atinge a ovulação em um determinado ciclo foi recrutado três ciclos antes.

A onda de desenvolvimento folicular tem


duas fases distintas. → A primeira, a fase de
desenvolvimento tônico ou lento, dura 65 a 70
dias e depende de ação do hormônio
foliculoestimulante (FSH).
Nessa fase, o folículo secundário pré-antral
(ou folículo de primeira ordem) é transformado em
folículo antral (ou folículo de segunda ordem) e
sucessivamente em folículo de terceira, quarta e
quinta ordens.

Durante esse período os folículos


crescem.  Assim, uma vez que o epitélio da
granulosa tenha aumentado para seis a sete
camadas, espaços preenchidos por líquido
aparecem entre as células e coalescem em um
antro.
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 O antro contém, portanto, líquido constituído de proteínas plasmáticas, nutrientes –


principalmente glicogênio – eletrólitos, hormônios esteroides, gonadotrofinas, ativina, inibina, e
alguns fatores de crescimento, tais como IGF-2 e TGF-β.
O surgimento do antro se dá durante a transformação do folículo de primeira ordem
em folículo de segunda ordem, pela coalescência (ou junção) do líquido que se acumula e abre
espaços entre as células granulares.

 O oócito cresce rapidamente nos estágios iniciais dos folículos antrais e o crescimento
torna-se menor nos folículos maiores. Durante o estágio antral, o oócito sintetiza quantidades
suficientes de componentes do ciclo celular, de tal forma que se torna competente para completar
a meiose I da ovulação.
Assim, nos folículos primários e secundários iniciais, o oócito não completa a meiose I
devido a uma carência de proteínas especificas associadas à meiose. Contudo, folículos antrais
maiores ganham competência meiótica, mas ainda mantém interrupção meiótica até o surto
de LH do meio do ciclo.  A interrupção meiótica é decorrente da manutenção de níveis
elevados de AMPc no oócito maduro.

 As células da teca de folículos antrais grandes produzem quantidades significativas de


androstenediona e testosterona. Os androgênios são convertidos em 17β-estradiol pelas
células da granulosa. Contudo, neste estagio, o FSH estimula a proliferação de células da
granulosa e induz a expressão de CYP19 (aromatase), necessária para a síntese de estrógeno.
Além disso, as células granulosas murais (que formam a parede externa do folículo) dos
folículos antrais maiores produzem grandes quantidades de inibina B durante a fase folicular
inicial.
OBS – Níveis baixos de estrógeno e inibina retroalimentam de forma negativa a secreção
de FSH, desta forma contribuindo para a seleção do folículo com o maior numero de células
responsivas ao FSH.

 Folículo de Graaf (pré-ovulatório/dominante):


Com a crescente produção de líquido folicular e a constante proliferação das células
granulosas, o ovócito é deslocado, assumindo uma posição geométrica excêntrica, surgindo um
pedúnculo com a função de lhe dar suporte, o cumulus oophorus.  Surge também a chamada
coroa radiata, que consiste em duas ou três camadas de células que envolvem o oócito.

O cumulus oophorus é composto por células


granulares da parede interna do folículo em
continuidade à coroa radiada.
Assim, o cumulus oophorus mantém o
oócito flutuando no líquido folicular, que se acumula de
maneira crescente durante o desenvolvimento folicular
e promove o crescimento do antro associado ao
aumento da parede folicular.
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 O oócito ainda é competente para completar a meiose I, mas permanece preso no


folículo dominante até o surto de LH. O crescimento do oócito também continua, mas em
velocidade menor, até que atinja um diâmetro de cerca de 140 micrômetros, próximo a ovulação.

 Esse folículo torna-se, finalmente, uma “glândula”


esteroidogênica significativa. A esteroidogênese ovariana
requer tanto células da teca como da granulosa.  As
células da teca expressam receptores para LH e produzem
andrógenos. Os níveis basais de LH estimulam a expressão
de enzimas esteroidogênicas (colesterol desmolase,
3β-HSD, 17α-hidroxilase e 17,20-liase) assim como os
receptores de LDL e HDL, na teca.
As células granulosas murais desse folículo
apresentam grande numero de receptores para FSH,
estimulando a expressão gênica e a atividade da aromatase
(que converte androstenediona, recebidos das células da
teca, em 17β-estradiol, um estrógeno potente). As células da
granulosa expressam a enzima 17β-HSD, o que direciona a
esteroidogênese para a produção de 17β-estradiol.
Ademais, o FSH também induz a expressão de receptores de LH nas células granulosas
murais, durante a segunda metade da fase folicular.  A aquisição desses receptores garante
que as células granulosas murais respondam ao surto de LH, além de manter altos níveis da
enzima aromatase (mesmo quando os níveis de FSH estiverem declinando).

Assim, o crescimento do folículo primário até o estágio de antro é estimulado


principalmente pelo FSH, mas também por estrógeno produzidos pelo próprio folículo. Tal
crescimento é acelerado e devido aos seguintes fatores:
 Estrógenos secretados pelas células da granulosa as tornam mais sensíveis ao FSH (efeito
de retroalimentação positiva, pois aumentam o número e a sensibilidade do receptor de FSH);
 FSH mais estrógeno aumentam a sensibilidade das células da teca interna ao LH;
 LH mais estrógeno estimulam a proliferação e a secreção hormonal das células da teca
interna.

 Recrutamento folicular:
Das coortes de folículos de 5ª ordem de mesmas características, uma delas será
recrutada no final da fase lútea de um ciclo menstrual, para o processo de maturação folicular no
ciclo menstrual subsequente, em que um dos folículos da coorte recrutada atingirá a ovulação. As
coortes de folículos em desenvolvimento que não foram recrutadas sofrerão atresia.
Esse recrutamento depende de FSH e marca a primeira etapa da segunda fase de
uma onda de desenvolvimento folicular, a fase de desenvolvimento rápido ou exponencial.
As outras três etapas desta segunda fase são, em sequência: seleção, dominância e
maturação para ovulação.
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Nessas etapas, os folículos de 5ª ordem transformam-se sequencialmente em folículos de


6ª, 7ª e 8ª ordens, atingindo nesta última um diâmetro aproximado de 20 mm.  A segunda fase
dura em torno de 15 dias e depende extremamente de gonadotrofinas (FSH e LH).

 Seleção e dominância folicular:


Na coorte de folículos de 5ª ordem, que inicia a fase de desenvolvimento rápido, um dos
folículos tem crescimento maior que os demais. Essa seleção vai desencadear um processo para
estabelecer a dominância desse folículo sobre os outros folículos de ambos os ovários.
Esse folículo dominante é diferenciado estrutural e funcionalmente.  Ele
apresenta maior capacidade de proliferação de células granulares e de produção de estrogênios
e, em consequência, armazena mais estrogênio no líquido antral, tem maior sensibilidade ao
FSH, expressa receptores para LH nas células granulares e produz outros fatores, entre os quais
a inibina e o VEGF (ou fator de crescimento endotelial vascular).

Com a seleção e o início do processo de dominância folicular, ocorre diminuição da


secreção de FSH, devido à retroalimentação negativa, exercida neste caso principalmente pelo
estrogênio, e também pela inibina.
O aumento do estrogênio, associado à queda na secreção de FSH, parece ser o
mecanismo crítico para o processo de dominância folicular.  Isso porque os folículos menos
desenvolvidos ainda são dependentes de FSH e a redução deste hormônio provoca nos folículos
menores o decréscimo da produção de estrogênios e da sensibilidade ao próprio FSH, além de
acúmulo de androgênios.  Como consequência dessa situação, acontece atresia.
 Por outro lado, o folículo que começa a estabelecer dominância produz mais
estrogênios, o que é determinado, entre outros fatores (como à maior atividade da aromatase,
por exemplo, devido a maior sensibilidade ao FSH), por maior proliferação de vasos neste folículo
que nos folículos antrais menores (o VEGF, produzido pelas células granulares estimuladas pelo
FSH, induz aumento de vascularização ao redor do folículo em maturação).
O maior aporte sanguíneo permite que o folículo dominante tenha acesso a maiores
quantidades de gonadotrofinas. → Isso explica por que, na presença de concentrações idênticas
de gonadotrofinas séricas, apenas um folículo matura enquanto os demais sofrem atresia.
 O processo de dominância culmina com a formação do folículo de 8ª ordem, que
sofrerá ruptura geralmente em torno de 10 a 12 h após os picos pré-ovulatórios de LH e de FSH.

 Ovulação:
É o processo de
ruptura folicular com a
expulsão do oócito,
juntamente com a zona
pelúcida, o cumulus
oophorus, a coroa
radiata e parte do
líquido folicular.
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 O LH promove a continuidade da meiose no oócito, que será completada depois da


fertilização pelo espermatozoide. Além disso, o LH promove expansão do cumulus oophorus,
estimula a síntese de progesterona e de prostaglandinas, além de iniciar o processo de
luteinização das células da granular. Este último é importante para a futura formação do corpo
lúteo.
 As prostaglandinas promovem angiogênese, hiperemia e contração de células
musculares do ovário, que contribuem para expulsão do oócito e elementos agregados.
 A progesterona aumenta a distensão da parede do folículo, que passa a acumular
maior volume de líquido.
 O FSH e o LH estimulam a produção de plasminogênio pelas células granulares e tecais
para formar plasmina, que ativa a colagenase. Esta enzima dissolve o colágeno da parede
folicular, principalmente da lâmina basal.
 O FSH também aumenta a expressão de receptores para LH nas células granulares,
essencial para o corpo lúteo futuro, e estimula a formação de ácido hialurônico, que dispersa as
células do cumulus oophorus, liberando-o da parede folicular e tornando-o flutuante no líquido
folicular.
 A ação de enzimas proteolíticas provoca também a ruptura das pontes de
comunicação (gap junctions) entre o oócito e as células granulares.
As alterações no processo final de maturação do folículo causam na superfície do
ovário uma protuberância de forma cônica, o chamado estigma folicular.  O rompimento desse
estigma permite a extrusão do oócito e dos elementos agregados (ovulação).

 Formação e Regressão do corpo lúteo:


Após a expulsão do oócito, a cavidade antral do folículo é invadida por uma rede de fibrina,
por vasos sanguíneos (no qual, primeiramente, forma o corpo hemorrágico) e por células da
granular e da teca interna.  As células granulares param de se dividir e sofrem hipertrofia,
formando as células luteínicas grandes; estas são ricas em mitocôndrias, retículo
endoplasmático liso, gotículas de lipídios e, em muitas espécies, de um pigmento carotenoide, a
luteína, responsável pela coloração amarelada do corpo lúteo.  As células da teca compõem as
células luteínicas menores.
A transformação destas células é chamada de luteinização, que se dá sob a ação
do LH, daí seu nome de hormônio “luteinizante” (que significa “tornar amarelo”).
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 A principal função do corpo lúteo é manter uma produção hormonal adequada que seja
capaz de, havendo concepção, garantir a implantação do blastocisto no útero e seu
desenvolvimento, assegurando, assim, a gestação.

O corpo lúteo é uma glândula endócrina temporária cuja formação começa poucas horas
após a expulsão do oócito; sua secreção hormonal máxima acontece ao redor de 7 a 8 dias após
a ovulação.
Ocorre que, na mulher grávida, 8 dias pós-fertilização, com a implantação do blastocisto no
útero, inicia-se a formação da placenta. Esta adquire rapidamente a capacidade de produzir a
gonadotrofina coriônica humana (hCG). A hCG atua sobre o corpo lúteo similarmente ao LH,
mantendo sua integridade até o amadurecimento da placenta (com 3 meses de gestação).
Na mulher não gravida, por outro lado, o corpo lúteo começa a involuir a partir do 8º dia
pós-ovulação, sofrendo regressão total em 14 dias, transformando-se em corpo albicans, que
será posteriormente absorvido pelo organismo.

O processo de regressão do corpo lúteo é chamado de luteólise (atresia do corpo lúteo)


que consiste em um processo apoptótico (morte celular programada).
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 O estradiol, produzido pelo próprio corpo lúteo, estimula a secreção de ocitocina pela
hipófise posterior. Por sua vez, a ocitocina (que também é produzida pelo corpo lúteo) estimula a
produção de prostaglandina F2α (PGF2α), que inibe os efeitos do LH sobre o corpo lúteo. → Sem
os efeitos do LH, o corpo lúteo reduz a produção de esteroides e entra em apoptose.
 Além disso, estradiol e progesterona secretados pelo corpo lúteo exercem feedback
negativo na hipófise anterior, reduzindo as concentrações de FSH e LH circulantes.  Também
há a ação da inibina sobre o eixo HHO, bloqueando a secreção de FSH.  Com a queda de
FSH e LH no sangue, o corpo lúteo se degenera.
 Macrófagos e linfócitos T migram em direção ao corpo lúteo em apoptose e secretam
grandes quantidades de TNF-α e interferon-γ que, juntos, aumentam a síntese de PGF2α,
acelerando a luteólise.

OBS – A fase lútea tem duração constante, de modo que as variações na duração do
ciclo em mulheres são devidas a variações na duração da fase de desenvolvimento folicular.
Portanto, pode-se determinar com precisão o dia da ovulação subtraindo-se 14 dias do 1ª dia da
menstruação.

Com a involução do corpo lúteo, portanto, caem as taxas de estrógeno, progesterona e


inibina, desaparecendo o feedback negativo, fazendo com que a adeno-hipófise secrete mais
FSH e, alguns dias depois, mais LH.
FSH e LH inicial o crescimento e maturação de nova coorte de folículos ovarianos,
dando início a novo ciclo. Ao mesmo tempo, a redução dramática de estrógeno e progesterona na
circulação leva a descamação do endométrio, correndo a menstruação.

 A produção hormonal lútea é totalmente dependente de níveis basais de LH. De fato, a


produção de progesterona está fortemente correlacionada com um padrão pulsátil de liberação de
LH nas mulheres. Tanto o LH como o FSH são reduzidos a níveis basais durante a fase lútea
(pelo feedback negativo da progesterona e estrógeno). Além disso, as células granulosas
luteínicas secretam inibina A, a qual reprime seletivamente a secreção de FSH.

 O corpo lúteo deve gerar grandes quantidades de progesterona para sustentar a


implantação e inicio da gestação.  A qualidade do corpo lúteo é muito dependente do tamanho
e higidez do folículo dominante do qual ele se desenvolve, e este, por sua vez, é dependente de
estímulos hipotalâmicos e hipofisários normais durante a fase folicular.
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OBS – Atresia Folicular:


A atresia folicular se caracteriza por picnose, degeneração do oócito e uma série de
alterações das células granulares e tecais, que dependem do estágio de desenvolvimento
atingido pelo folículo, como por exemplo:
→ redução do número de receptores para gonadotrofinas e estrogênios nas células granulares;
→ picnose dos núcleos das células granulares;
→ luteinização das células da granular (mais frequente em ovários de gestantes);
→ esfoliação de células granulares para o líquido antral;
→ regressão de células tecais até tomarem-se indistinguíveis de células estromais do ovário;
→ invasão do antro por fibroblastos e vascularização.
De modo geral, portanto, as células granulosas e os oócitos sofrem apoptose;
enquanto as células da teca persistem e, em geral, repopulam o estroma celular do ovário
(essas células tecais ainda mantêm receptores de LH e a capacidade de produzir andrógenos –
são coletivamente denominadas “glândula intersticial” do ovário).

Ciclo Endometrial:
Paralelamente ao ciclo ovariano ocorre um ciclo de revestimento/descamação da parede
do endométrio uterino, o ciclo endometrial, que prepara o útero para a nidação do blastocisto.
Este ciclo pode ser dividido em duas fases:
(1) a primeira, simultânea à fase folicular do ciclo ovariano, é conhecida como fase
proliferativa ou estrogênica do ciclo endometrial, que antecede a ovulação;
(2) a segunda, simultânea à fase lútea, é denominada fase secretora ou progestacional do
ciclo endometrial, que sucede a ovulação.
Desta forma, associado ao ciclo ovariano, há um ciclo endometrial com as seguintes
etapas: (1) proliferação do endométrio; (2) desenvolvimento da sua capacidade secretora; e (3)
descamação endometrial, fase conhecida como menstruação, que só ocorrerá na ausência de
fecundação.
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 Fase proliferativa:
No início de cada ciclo menstrual, o endométrio encontra-se descamado com a última
menstruação. As suas camadas se destacam, exceto a mais profunda, uma camada delgada na
base do endométrio original.
Sob influência de estrógeno produzidos em quantidades crescentes pelos folículos
ovarianos em desenvolvimento, as células endometriais remanescentes proliferam rapidamente e,
5-7 dias após o início da menstruação, a superfície endometrial é reepitalizada, cessando a
descamação e o sangramento menstruais.
Durante os próximos 7 a 9 dias pré ovulação, o endométrio aumenta muito sua
espessura, devido à multiplicação celular constante do estroma, ao crescimento de glândulas
endometriais e à formação de novos vasos sanguíneos que se difundem para dentro do
endométrio.
OBS – As glândulas endometriais, especialmente as da região cervical, secretam um muco
elaborado de característica fina e filamentosa, com grande capacidade elástica. Nesta condição,
o muco cervical facilita a entrada do espermatozóide e direciona seu movimento em direção às
tubas uterinas, local de fertilização do ovócito.
Ao final da fase proliferativa, o endométrio está plenamente desenvolvido,
capaz de garantir nutrição e abrigo ao feto.

 Fase secretora:
Após a ovulação, o aumento de estrógeno e progesterona plasmáticos, agora produzidos
pelo corpo lúteo, faz com que o endométrio fique ainda mais vascularizado e ligeiramente
edemaciado.
Sob a ação predominante de progesterona, a rápida proliferação celular da fase
proliferativa se lentifica. As glândulas endometriais se tomam mais espiraladas e sinuosas, e
começam a acumular glicogênio.
Além disso, as altas taxas de progesterona aumentam as secreções das glândulas
endometriais, ricas em glicogênio, glicoproteínas e glicolipídeos, necessários para a nutrição do
embrião até a formação da placenta.
Assim, aproximadamente uma semana após a ovulação, essas alterações atingem
seu máximo, ou seja,  o endométrio está repleto de glicogênio, as glândulas endometriais
com atividade secretória máxima e os vasos sanguíneos ingurgitados.
 Com a não ocorrência de gravidez, o corpo lúteo regride, essas alterações degeneram e
o estroma sofre descamação, fase conhecida como menstruação.

 Fase menstrual (menstruação):


Com a degeneração endometrial, linfócitos e neutrófilos invadem o endométrio cerca de 2
dias antes da menstruação.  A redução abrupta da taxa de estrógeno e progesterona,
principalmente desta última, propicia a ocorrência de contrações espasmódicas das artérias
espirais e da musculatura uterina.
Esses efeitos, mediados pela produção local de leucotrienos e prostaglandinas,
principalmente a PGF2α, causam isquemia por vasoespasmo (redução de fluxo sanguíneo e
consequente queda de fornecimento de O2 causado pela contração dos vasos sanguíneos) e
Felipe Pires - 823212 15

levam a necrose endometrial e sangramento na camada funcional do endométrio.  Além disso,


sob ação da PGF2α o miométrio se contrai, expelindo o tecido descamado e o sangue da
cavidade uterina.  Este fenômeno constitui a menstruação.
A menstruação se encerra com a descamação total do endométrio,
permanecendo apenas a sua camada basal (ou estrato basal), que contém os brotos
glandulares, substratos para a reepitelização do endométrio.

RESUMINDO – Na fase proliferativa, o crescimento do endométrio é intenso graças ao


grande aumento do número de células estromais e glandulares. Estimulada pelos estrógenos
ovarianos, ocorre também a angiogênese endometrial. Com a involução do corpo lúteo e a queda
na taxa de esteroides, o processo de menstruação acontece, expelindo um material rico em
células estromais e glandulares, vasos sanguíneos, sangue, leucócitos, prostaglandinas,
fibrinolisina etc. Com a reepitelização do endométrio (já no período proliferativo seguinte), a perda
de sangue cessa.  A presença de leucócitos talvez explique a alta resistência a infecções
durante a menstruação.

OBS – O sangue menstrual não contém coágulos em razão da presença de fibrinolisina.


O fluxo menstrual tem duração média de 3-5 dias, podendo variar de 1 a 8 dias. A perda
sanguínea média na menstruação é de 30 mL de sangue e 30 mL de líquido seroso, embora essa
quantidade varie de mulher para mulher, sendo considerada anormal quando superior a 80 mL.

Obj.2 – Descrever a regulação do ciclo menstrual e o eixo hipotálamo-hipófise


 Hormônios esteroides
Os hormônios esteroides sexuais são sintetizados nas gônadas, suprarrenais e placenta.
O colesterol é a matéria prima para a esteroidogênese e todos os tecidos produtores de
esteroides, exceto a placenta, são capazes de sintetizar colesterol a partir do precursor contendo
dois carbonos, acetato, como a acetil-CoA.
As enzimas esteroidogênicas catalisam quatro modificações básicas na estrutura do
colesterol:
1- Clivagem de cadeia lateral (desmolase);
2- Conversão do grupo hidroxila em cetonas (desidrogenase);
3- Adição do grupo hidroxila (hidroxilação);
4- Remoção ou adição de hidrogênio para criar ou reduzir uma ligação dupla;

A via de biossíntese dos esteroides é


igual em todos os tecidos, mas a distribuição
dos produtos sintetizados por cada tecido
é determinada pela presença de enzimas
indispensáveis.
16 Felipe Pires - 823212

 Hormônios ovarianos
 Além da função gametogênica (desenvolvimento folicular ovulação) o ovário tem a
função de secretar várias substâncias, entre as quais se destacam os hormônios esteroides
sexuais: estrogênios, progestágenos e androgênios.

 Estrogênios:
Três estrogênios são importantes na mulher:
β-estradiol, estrona e estriol.
- O mais importante é o estradiol, secretado pelo ovário e
em pequena quantidade pela adrenal.
- A estrona, embora secretada em pequenas quantidades
pelo ovário, origina-se principalmente da conversão de
androgênios em tecidos periféricos (possui 1/12 da potência
do estradiol).
- No fígado, ambos – estradiol e estrona - podem ser
convertidos em um estrogênio mais fraco, o estriol (apresenta
1/80 da potência do estradiol).

 Progestágenos:
O mais importante deles, e que está em mais altas concentrações na circulação, é a
progesterona, produzida no ovário e também na zona reticulada da glândula adrenal. 
Pequenas quantidades de 17α-hidroxiprogesterona são também secretadas juntamente com a
progesterona.

 Biossíntese dos esteroides sexuais:


Estes esteroides são produzidos a partir de colesterol, um precursor comum (originado da
dieta e captado do sangue circulante ou formado no fígado a partir de acetilcoenzima A). As
células ovarianas também podem sintetizar colesterol de novo.
A síntese desses hormônios pode se dar em diferentes tipos de células ovarianas em
função da presença das enzimas necessárias e suas respectivas quantidades.  Assim, o
principal hormônio produzido varia de acordo com o tipo de célula onde acontece sua síntese.
Felipe Pires - 823212 17

O colesterol é transportado por uma proteína reguladora, a proteína StAR, para dentro da
mitocôndria. O primeiro passo para a síntese de esteroides ovarianos é a conversão, na
mitocôndria, do colesterol em pregnenolona pela enzima P450, conhecida como scc (ou
20,22-desmolase) que cliva a cadeia lateral do colesterol.
Estas duas etapas são dependentes da ação do LH e ocorrem nas seguintes situações:
 Nas células da teca interna, durante toda a fase folicular;
 Nas células granulares, durante a fase folicular tardia;
 Nas células luteínicas, durante a fase lútea.
A partir da pregnenolona, as demais reações acontecem no citoplasma.  Ela pode ser
utilizada por duas vias distintas:
 Pela via delta-4 (δ4), em que será transformada em progesterona,
17α-hidroxiprogesterona e androstenediona;
 Pela via delta-5 (δ5), na qual será modificada em 17α-hidroxipregnenolona,
desidroepiandrosterona (DHEA) e androstenediona;
A predominância de uma ou outra via depende da atividade enzimática presente na
célula.  Nas células da teca interna predomina a via δ5; enquanto que nas luteínicas, a via δ4.
A androstenediona consiste no principal androgênio produzido pelo ovário.
- Em parte, é secretada para a circulação sistêmica, podendo ser convertida em testosterona e
estrona nos tecidos periféricos.
- Outra parte da androstenediona se converte em testosterona no próprio ovário.
Por ação da enzima aromatase, a androstenediona e a testosterona podem
converter-se, respectivamente, em estrona e em estradiol.  A estrona pode ser convertida em
estradiol e vice-versa. Finalmente, no fígado o estradiol e a estrona se convertem em estriol.

 Transporte dos esteroides sexuais:


Os esteroides ovarianos liberados no sangue têm afinidade variável por proteínas
plasmáticas, principalmente globulinas e albuminas. Assim, eles circulam na forma livre, a que
apresenta atividade biológica, e na forma ligada a proteínas plasmáticas (proteínas
transportadoras).
Menos de 10% da concentração plasmática dos hormônios esteroides ovarianos circulam
na forma livre. A fração ligada funciona como uma reserva circulante de hormônio, que pode ser
mobilizada rapidamente e o hormônio pode tornar-se livre.
 Os estrogênios têm grande afinidade por uma proteína chamada globulina ligante de
esteroides sexuais (SHBG), cuja síntese ocorre no fígado, estimulada pelos estrogênios e
inibida pelos androgênios.
 Já a progesterona tem mais afinidade pela transcortina ou proteína ligante de
cortisol (CBG).
18 Felipe Pires - 823212

 Hormônios não esteroides


 As ativinas (A, B e AB) e as inibinas (A e B) são glicoproteínas formadas pela
combinação de duas subunidades ligadas por duas pontes dissulfídicas.  Há três tipos de
subunidades que se combinam, uma de tipo alfa e duas de tipo beta (beta A e beta B).
 A combinação de duas cadeias beta A constitui a ativina A;
 A combinação de duas cadeias beta B constitui a ativina B;
 A combinação de uma cadeia beta A e outra beta B constitui a ativina AB;
 A combinação de uma cadeia alfa e uma beta A constitui a inibina A;
 A combinação de uma cadeia alfa e uma beta B constitui a inibina B.

A secreção de um ou outro tipo de


inibina varia durante o ciclo menstrual.

 A síntese de inibina pelas células granulares do ovário é estimulada pelo FSH. Por sua
vez, a inibina faz retroalimentação negativa sobre a síntese e secreção de FSH.
 A ativina tem ação oposta à da inibina sobre a secreção de FSH.

 A folistatina, outra substância de natureza peptídica produzida pelo ovário, tem ação
inibitória sobre a secreção de FSH, provavelmente por impedir a ação da ativina.

 A relaxina é um polipeptídio sintetizado principalmente pelas células granulares


luteinizadas do corpo lúteo. Sua secreção é estimulada pela gonadotrofina coriônica (hCG) e
apresenta como ação mais conhecida o relaxamento dos ligamentos pélvicos e amolecimento do
colo uterino na gestação.  A deficiência de relaxina não tem sido relacionada com alterações
na gestação; no entanto, sua hipersecreção tem se associado ao parto prematuro.

Controle da secreção de esteroides ovarianos pelas gonadotrofinas:


A síntese dos esteroides ovarianos ocorre de maneira coordenada e envolve
obrigatoriamente os dois tipos de células foliculares, granulares e tecais.
Na fase folicular do último ciclo (em que um grupo de folículos desenvolve-se para obter a
dominância e atingir a ovulação), por volta do 5º ao 7º dia, acontece um aumento da síntese de
estrogênios e de receptores para FSH nas células da granular e de receptores para o LH nas
células tecais internas, o que torna estas células mais sensíveis às gonadotrofinas (essencial
para o crescimento adicional do folículo, que é totalmente dependente de controle hormonal).
Além disso, o aumento de receptores para o FSH confere ao folículo a capacidade
de manter a resposta a este hormônio à medida que suas concentrações plasmáticas diminuem a
partir desse momento.

Agora, sob a influência do LH as células da teca interna (que têm baixa atividade da
enzima aromatase) irão produzir androgênios (testosterona e androstenediona).
Felipe Pires - 823212 19

Uma vez que a camada granular é avascular, os androgênios produzidos na teca


difundem-se para as células granulares, nas quais o FSH não só estimula a proliferação celular
como induz a síntese da enzima aromatase, que converte os androgênios provenientes da teca
interna em estrogênios.  Os estrogênios, então, atuam em seus receptores nas próprias
células granulares, induzindo a proliferação delas e a síntese de receptores de FSH.
A elevação do número de receptores para o FSH e de sua ação na granular
amplifica ainda mais o crescimento do folículo, a atividade da aromatase e a produção de
estrogênios.
Assim, é gerado um mecanismo de retroalimentação positiva responsável pelo aumento
lento e gradual da produção de estrogênios; entretanto, as concentrações de progesterona e
androgênios permanecem baixas, uma vez que a maior parte da progesterona é convertida em
androgênios, os quais são convertidos em estrogênios.

Com o crescimento exponencial do folículo, a secreção de estrogênios, que aumenta


lentamente na primeira metade da fase folicular, passa a se elevar de modo mais acelerado na
segunda metade desta fase (segunda metade da fase folicular).
20 Felipe Pires - 823212

Neste período, isto é, na fase folicular tardia, um dos folículos atinge a condição de
dominância, cuja principal característica é a atividade aumentada da aromatase e, portanto,
maior capacidade de produzir estrogênios quando comparado aos folículos antrais menores.
Esta característica dos folículos dominantes parece ser determinada, entre outros
fatores, por um aumento mais acentuado da vascularização que o verificado nos folículos antrais
menores, permitindo ao folículo dominante ter acesso a maiores quantidades de gonadotrofinas.

No final da fase folicular (de 2 a 3 dias antes do pico pré-ovulatório de LH e durante o pico
de estrogênios) as células da granular do folículo ovulatório passam a sintetizar receptores para
LH por ação do FSH e dos estrogênios.
O LH ativa a adenilciclase, promovendo a formação de AMPc a partir do ATP, e
desencadeia uma série de reações que induzem a síntese da enzima scc, e portanto de
esteroides a partir do colesterol.
Devido a essas células apresentarem baixa atividade da enzima 17,20-liase (que
converte a 17α-hidroxiprogesterona em androstenediona), passam a produzir quantidades
aumentadas de progesterona e de 17α-hidroxiprogesterona, além de manterem a
conversão dos androgênios provenientes da teca em estrogênios.
 A concentração plasmática destes progestágenos aumenta mais rapidamente nas 12 horas
que precedem o pico pré-ovulatório de gonadotrofinas.

OBS – No período pré-ovulatório, além da síntese de


receptores para o LH nas células granulares, o fato de a
camada de células da granular, que era avascular, passar a
ser invadida por vasos provenientes da teca contribui também
para o aumento da síntese de progestágenos, uma vez que
haverá, agora, uma maior exposição às gonadotrofinas, o que
constitui um fator decisivo para o aumento agudo da secreção
de progestágenos na fase pré-ovulatória.
Felipe Pires - 823212 21

À medida que iniciam a


produção de progesterona, as células
granulares começam a perder seus
receptores para FSH e para os
estrogênios, o que resulta em menor
produção de estrogênios que de
progesterona.

Assim, a fase ovulatória é


caracterizada por concentrações
plasmáticas elevadas de estrogênios e
pelo início do aumento da secreção de progesterona (e de 17α-hidroxiprogesterona), que coincide
com o início da queda do pico de estrogênios.  Nesse período, há também um crescimento, de
menor magnitude, das concentrações plasmáticas de testosterona e de androstenediona.

 A elevação da produção de estrogênios e progesterona no final da fase folicular


induz os picos pré-ovulatórios de LH (de grande magnitude) e de FSH (de menor
magnitude).
O aumento agudo de LH induz uma grande elevação da produção do líquido antral
no folículo dominante, acelerando seu crescimento e culminando com a ruptura da parede
folicular e a expulsão do oócito.  Assim, completa-se a primeira fase do ciclo ovariano, que é
seguida pela fase lútea.

Na fase lútea, as células granulares luteinizadas produzem grande quantidade de


progestágenos, principalmente progesterona, embora quantidades significantes de 17α-
hidroxiprogesterona sejam secretadas. Essas células produzem também estrogênios, em
menor intensidade, principalmente o 17β-estradiol.  Portanto, esta fase é caracterizada por
grande pico de progesterona e um pico menor de estrogênios. (além dos esteroides sexuais,
o corpo lúteo secreta também inibina e ocitocina).
As concentrações plasmáticas de LH e FSH diminuem após os picos pré ovulatórios
e permanecem baixas até o final da fase lútea, quando ocorre um outro aumento de FSH.
22 Felipe Pires - 823212

OBS – A formação do corpo lúteo é inteiramente dependente do pico pré-ovulatório de LH;


adicionalmente, sabe-se que concentrações basais de LH são importantes e suficientes para
manter a função lútea.

Controle da secreção de gonadotrofinas pelos esteroides ovarianos e GnRH:


Assim como as gonadotrofinas controlam a secreção de esteroides ovarianos, os
estrogênios e a progesterona regulam a secreção de LH e FSH por retroalimentação ora
positiva, ora negativa.  Além dos esteroides ovarianos, a secreção de gonadotrofinas é
controlada diretamente pelo neuro-hormônio hipotalâmico GnRH.

 Origem do GnRH:
Em humanos, neurônios parvicelulares localizados no núcleo arqueado do hipotálamo, e
também na área pré-óptica medial, produzem e secretam o neuropeptídeo GnRH (hormônio
liberador de gonadotrofinas).
A maioria destes neurônios projeta-se para a eminência mediana, em que o GnRH é
secretado no plexo primário do sistema porta-hipotálamo-hipofisário, de onde alcança os
gonadotrofos via vasos porta longos. Nos gonadotrofos, o GnRH liga-se a seus receptores
(acoplados a proteína Gq), estimulando a síntese e a secreção de gonadotrofinas.

 Secreção pulsátil de GnRH e gonadotrofinas:


A secreção de LH e FSH ocorre de maneira pulsátil após a puberdade, nas diferentes
condições da vida reprodutiva.  O padrão pulsátil da liberação de gonadotrofinas é mantido pela
secreção também pulsátil do GnRH.
Esta forma de secreção do GnRH mantém a sensibilidade dos gonadotrofos a este
neuropeptídio e assim assegura a secreção de gonadotrofinas.
Por outro lado, a exposição dos gonadotrofos a frequência muito alta de pulsos de GnRH,
bem como a concentrações elevadas e constantes (não pulsáteis) de GnRH, inibe a expressão de
receptores de GnRH nos gonadotrofos (pelo mecanismo de down-regulation), dessensibilizando
o sistema e consequentemente diminuindo a secreção de gonadotrofinas.
Felipe Pires - 823212 23

 Embora os mecanismos envolvidos na geração destes pulsos não estejam ainda bem
estabelecidos, tem sido proposta a existência de um "gerador de pulsos de GnRH" no
hipotálamo.
Neurônios deste gerador de pulsos disparam sincronicamente, resultando na secreção de
pulsos de GnRH nos vasos porta hipofisários; estes, por sua vez, impõem aos gonadotrofos um
perfil semelhante de secreção de gonadotrofinas.
Este mecanismo gerador de pulsos parece contar com grupos de neurônios que funcionam
como marca-passo, cuja atividade elétrica rítmica é seguida, de maneira sincronizada, pelos
demais neurônios GnRH.
Alta frequência de pulsos de GnRH promove a produção de LH;
Baixa frequência de pulsos de GnRH promove a produção de FSH.

 Controle da liberação de GnRH por neurotransmissores:


A liberação pulsátil de GnRH, embora dotada de um ritmo intrínseco, é mediada por
neurotransmissores e neuromoduladores por meio de contatos sinápticos de neurônios intra e
extra-hipotalâmicos (que produzem estas substâncias) com os corpos celulares e terminais dos
neurônios GnRH.
Os aminoácidos excitatórios (especialmente o glutamato), a norepinefrina, a kisspeptina
e o neuropeptídio Y (NPY), entre outros, estimulam a secreção de GnRH; enquanto os
opioides, a dopamina e o GABA a inibem.
De fato, descreve-se uma sincronia entre o padrão de pulsos de GnRH e a liberação
de norepinefrina, NPY e GABA, que também ocorre de modo pulsátil.

Controle da liberação de gonadotrofinas por retroalimentação dos esteroides:


Os esteroides ovarianos regulam a secreção de gonadotrofinas por intermédio de dois
mecanismos de efeitos opostos: o de retroalimentação positiva e o de retroalimentação negativa.
 A retroalimentação negativa ocorre na maior parte de um ciclo reprodutivo e mantém
baixas as concentrações de gonadotrofinas.  Este mecanismo inibitório pode ser facilmente
demonstrado pelo aumento da secreção de LH e FSH que se dá após a menopausa ou da
ovariectomia, em consequência da queda acentuada da secreção de esteroides ovarianos.
24 Felipe Pires - 823212

 Por outro lado, o mecanismo de retroalimentação positiva acontece tipicamente no


período pré-ovulatório, quando os estrogênios, seguidos da progesterona, promovem aumento
agudo da secreção de gonadotrofinas que induz a ovulação.
A ocorrência destes dois tipos de regulação que se intercalam durante o ciclo, de
maneira que o controle negativo é substituído em determinado momento pelo positivo e vice
versa, envolve mecanismos bastante complexos e ainda não totalmente elucidados.
Felipe Pires - 823212 25

 Retroalimentação negativa:
Durante toda a fase lútea e a maior parte da fase folicular, os estrogênios e a
progesterona inibem a síntese e a liberação de GnRH e de gonadotrofinas, por atuarem nos
gonadotrofos hipofisários e em áreas do sistema nervoso central.
Em humanos, o local do sistema nervoso central mais importante para a ação dos
estrogênios neste mecanismo inibitório parece ser o hipotálamo, provavelmente por diminuir a
frequência e/ou a amplitude dos pulsos de GnRH.
 Nestas áreas, os estrogênios parecem exercer este controle negativo de 3 modos:
1) diretamente, inibindo a secreção deste neuropeptídio diretamente nos neurônios GnRH;
2) indiretamente, estimulando neurônios que produzem neurotransmissores inibitórios
para a secreção de GnRH;
3) modificando a interação anatômica dos neurônios GnRH com as células gliais que os
envolvem, a fim de diminuir os contatos sinápticos destes neurônios com outros que
modulam sua atividade.

 Retroalimentação positiva:
No final da fase folicular e na fase ovulatória, a elevação gradual e depois aguda da
secreção de estrogênios estimula na hipófise a proliferação de gonadotrofos e a síntese de LH e
de receptores para GnRH e estrogênios. Além disso, os estrogênios aumentam a síntese de
GnRH.
OBS – Neste período, há diminuição da degradação destes hormônios; adicionalmente, o
crescimento de síntese de LH e GnRH não é acompanhado por aumento de liberação destes
hormônios, permanecendo suas concentrações plasmáticas baixas até o final da fase folicular.
Consequentemente, há uma elevação nos estoques intracelulares destes hormônios, o que
permite que grandes quantidades sejam liberadas agudamente no momento do pico pré-
ovulatório.
 O crescimento de síntese de receptores para o GnRH nos gonadotrofos garante que
estas células respondam com capacidade máxima ao GnRH, a fim de gerar o pico pré-
ovulatório de gonadotrofinas.
 Este aumento de sensibilidade dos gonadotrofos ao GnRH causado pelos estrogênios é
potenciado pelo GnRH, que eleva a síntese de receptores para o próprio GnRH, em um
mecanismo denominado self-priming. Este mecanismo refere-se a respostas secretoras
sucessivamente maiores dos gonadotrofos a cada vez que estes são estimulados com a mesma
quantidade de GnRH.  O self-priming contribui, portanto, para amplificar a sensibilidade
hipofisária ao GnRH.
OBS – Se as concentrações de estrogênios forem altas por pelo menos 36 h, como
acontece durante o período pré-ovulatório, o efeito inibitório é substituído pelo excitatório, o que
induz um aumento de síntese e posterior liberação de gonadotrofinas, que resulta no pico pré-
ovulatório.
 Embora o pico de gonadotrofinas possa ser induzido apenas pelo estradiol, o aumento
nas concentrações plasmáticas de progesterona após a pré-exposição aos estrogênios é
imprescindível para que o pico pré-ovulatório ocorra na magnitude e no tempo necessários para
promover com sucesso a ovulação.
26 Felipe Pires - 823212

OBS – Para a ação de progesterona, a exposição prévia aos estrogênios é estritamente


necessária, visto que os estrogênios são os principais indutores da síntese de receptores para
progesterona.

No final da fase folicular (fase ovulatória), em que as concentrações de estrogênios são


altas, o folículo dominante passa a expressar receptores para LH e a sintetizar progesterona. 
Neste período, considerado como "período crítico” há um aumento adicional e rápido de
síntese de GnRH e LH, e os picos pré-ovulatórios destes hormônios são deflagrados.
Assim, parece que o folículo dominante, quando já em condições de ovular, sinaliza o
momento de deflagração do pico de GnRH por meio da secreção aguda de progesterona; esta
parece estimular neurônios que liberam neurotransmissores estimuladores da secreção de GnRH.
Felipe Pires - 823212 27

Apesar de o aumento da secreção de progesterona pelo folículo na fase ovulatória ser


importante integrante do mecanismo de retroalimentação positiva, o aumento adicional que
acontece após o pico pré-ovulatório e na fase lútea é responsável, juntamente com os
estrogênios, pela retroalimentação negativa que se dá naquele período e, portanto, por manter
as concentrações de gonadotrofinas baixas durante esta fase. Isso ocorre por diminuição da
frequência e da amplitude de pulsos de GnRH e de LH.

Estas influências positivas e negativas dos esteroides parecem acontecer


independentemente uma da outra, além de utilizar mecanismos e vias neurais diferentes.
 Sugere-se que, enquanto os estrogênios inibem a síntese de gonadotrofinas e GnRH por
meio de 3 mecanismos diferentes, a retroalimentação positiva se dá apenas de maneira
transináptica, via estimulação de neurônios centrais produtores de neurotransmissores
excitatórios e inibição da liberação de substâncias inibitórias.
Portanto, o conceito que parece mais adequado é o de que durante o ciclo reprodutivo
mecanismos distintos, regulados pelos estrogênios e progesterona, são acionados em tempos
diferentes, ora para ativar ora para reprimir a atividade dos neurônios GnRH.

A regulação da secreção de LH e FSH é muito complexa. Envolve ações estimulatórias da


noradrenalina (NA) e inibitórias das β-endorfinas; estas últimas diminuem o estímulo
noradrenérgico sobre o hipotálamo.
Sabe-se, também, que os estrógenos exercem retroalimentação negativa no hipotálamo e
hipófise, controlando negativamente a atividade dessas glândulas; enquanto que a inibina age
inibindo a liberação de FSH pelos gonadotrofos.
Assim, aproximadamente 16 horas antes da ovulação, a quantidade elevada de
estrógeno acaba por estimular neurônios inibitórios, GABA e dopamina.  Esses neurônios
inibem a liberação de β-endorfinas.  Uma vez livre dos efeitos inibitórios das β-endorfinas, o
efeito da NA passa a predominar sobre os neurônios parvicelulares secretores de GnRH.
Uma alta quantidade de GnRH, portanto, atingirá a adeno-hipófise, estimulando a secreção
de FSH e LH, mas principalmente de LH, uma vez que o FSH estará sofrendo ação de
retroalimentação negativa pela inibina.  Este é o pico de LH que antecede 2 horas a ovulação.
28 Felipe Pires - 823212

 ESQUEMATIZANDO...
Felipe Pires - 823212 29

Obj.3 – Descrever efeitos fisiológicos do estrógeno e da progesterona


 Efeitos dos Estrógenos
 Tubas uterinas:
 Regulam, em parte, a atividade contrátil da musculatura lisa que compõe as tubas;
 Além disso, as células ciliadas e as células epiteliais secretoras das tubas também são
afetadas pelo hormônio, sofrendo crescimento e diferenciação;
 Nas células ciliares, os estrogênios aumentam o número de cílios e a velocidade de seu
batimento, que se dá sempre em sentido do útero;
OBS – Durante a passagem do zigoto pela tuba, as secreções do epitélio tubário são
responsáveis pela sua nutrição até que alcance o útero. Além disso, a secreção tubária fornece
um meio mucoso no qual o espermatozóide pode se mover contra o movimento ciliar das tubas,
indo em direção ao ovócito secundário.

 Útero:
 Os estrogênios determinam o crescimento do endométrio e do miométrio. Os
estrógenos estimulam o crescimento do miométrio por hiperplasia e hipertrofia, aumentando seu
peso, sua vascularização e a quantidade de proteínas contráteis, pois estimulam a síntese
proteica. Sob sua ação, o músculo fica mais ativo e excitável, mais sensível à ocitocina.
OBS – Em meninas pré-púberes, o útero tem tamanho reduzido e o miométrio é atrófico e
pouco ativo.

 Vagina:
 É revestida por epitélio escamoso estratificado, constituído de camadas superficiais,
intermediárias, internas, parabasais e basais. Os estrógenos são responsáveis pela reepitelização
do canal vaginal descamado em virtude da última menstruação.
 Sob sua ação proliferativa, as células epiteliais crescem e se diferenciam, deixando o
epitélio corneificado. Com a progressão do ciclo menstrual, mais camadas de células passam a
revestir o epitélio, e as células amadurecem, acumulando glicogênio.
OBS – O glicogênio tem uma importante função, pois é o substrato alimentar para os
bacilos de Dõderlein produzirem ácido lático, importante para a acidificação vaginal (pH em torno
de 3,8-4,5). A acidez vaginal dificulta a proliferação bacteriana.  Quando a secreção de E é
baixa, então, o epitélio vaginal toma-se muito delgado, menos ácido e mais sensível a infecções.

 Mamas:
O crescimento das glândulas mamárias, até atingirem o tamanho adulto, depende
totalmente dos estrógenos. Antes da puberdade, o crescimento mamário apenas acompanha o
crescimento corporal.
Iniciada a puberdade e com o progressivo aumento de estrógeno a cada ciclo menstrual,
observa-se uma aceleração do seu crescimento total, compreendendo o crescimento e
diferenciação do epitélio dos ductos mamários, tecido conjuntivo e ductos lobulares, além das
aréolas. Cresce também o tecido adiposo nas mamas de forma seletiva, dando a elas o formato
tipicamente feminino.
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 Tecido ósseo:
 Sob ação dos estrógenos, há aumento na deposição de cálcio no tecido ósseo,
aumentando a velocidade de calcificação das placas epifisárias de ossos longos.
OBS – As células osteoprogenitoras (osteoblastos) são mais sensíveis ao estradiol do
que a testosterona, razão pela qual o crescimento linear da mulher cessa mais rapidamente. Isso
justifica a menor estatura final da mulher em relação aos homens.
 O estradiol estabiliza a taxa de renovação óssea em adultos, mantendo as taxas de
formação óssea e de reabsorção iguais.
OBS – Na mulher menopausada, o declínio quase absoluto na produção estrogênica reduz
drasticamente a atividade osteoblástica, fazendo com que a atividade osteoclástica se
sobreponha. Isso propicia o desenvolvimento de osteoporose.

 Sistema nervoso central:


A existência de receptores de estrógenos (ER) em áreas do SNC, além do hipotálamo,
mostra a importância desses hormônios na atividade neural. Os estrógenos interagem com os
neurotransmissores GABA, acetilcolina e serotonina.
 Induzem a sinaptogênese, estando relacionados também com o aprendizado e a
memória. A deficiência de estrógenos na mulher (por menopausa ou outra causa) prejudica a
memória e causa uma ligeira falta de coordenação motora.

 Pele:
 Os estrógenos são os responsáveis pela textura macia e lisa da pele, típicas da mulher;
no entanto, a pele é mais espessa. Além disso, tomam a secreção sebácea mais fluida,
contrapondo-se aos efeitos androgênicos da testosterona, reduzindo a incidência de cravos e
acnes. Aumentam, também, a vascularização cutânea.

 Vasos sanguíneos:
 Na ausência de ER, a parede dos vasos sanguíneos torna-se frágil, com tendência a
hemorragias. O estradiol aumenta a liberação local de vasodilatadores como óxido nítrico,
prostaglandina E2 e prostaciclina. O estradiol diminui a atividade da endotelina-1, um importante
vasoconstritor.
 Além disso, os estrógenos ativam a coagulação sanguínea por aumentar o fator V e a
protrombina, reduzem o LDL-colesterol e aumentam o HDL-colesterol, prevenindo a aterogênese.

 Tecido adiposo:
 Estrógenos participam da redistribuição de gordura corporal, pois aumentam a
deposição de gordura subcutânea em mamas, nádegas e coxas, moldando corpo feminino e
diminuindo a densidade corporal total da mulher.

 Tecido muscular:
 Estrógenos causam aumento discreto da proteína corporal total, entretanto, sua ação
anabólica é discreta comparada à da testosterona.
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 Efeitos da Progesterona
 Tubas uterinas:
 A progesterona, como o estradiol, aumenta as secreções nas células epiteliais tubárias.
Sob sua ação, essas células secretam muco rico em nutrientes para o ovócito, espermatozóide e,
após a fertilização, para o zigoto. A progesterona também maximiza o movimento das células
ciliadas, propelindo o zigoto em direção ao útero.

 Útero:
A principal função da progesterona é promover alterações secretoras no endométrio,
preparando o útero para a implantação do blastocisto.
 Sob sua ação, as glândulas endometriais tomam-se mais tortuosas, acumulando
grandes quantidades de glicogênio em vacúolos na base de cada célula. Conforme a fase lútea
prossegue, as glândulas endometriais começam a secretar seu muco rico em glicogênio,
glicoproteínas e glicolipídeos.
 Além disso, a progesterona regula negativamente a atividade dos canais de Ca2+
voltagem-dependentes, reduzindo consideravelmente a sua captação pelo miométrio. Reduz
também a excitabilidade miometrial e a sensibilidade à ocitocina.  Este efeito antiestrogênico
reduz a contratilidade uterina, impedindo a expulsão do blastocisto (efeito antiabortivo).

 Mamas:
A progesterona estimula o desenvolvimento lóbulo-alveolar, aumentando a proliferação e
tamanho de células alveolares. Assim como estradiol, a progesterona também induz hipertrofia
mamária, não só por estimular o desenvolvimento dos lóbulos e alvéolos, mas também por
aumentar a quantidade de líquido no tecido subcutâneo. No entanto, bloqueia a lactogênese.

 Outros efeitos:
 A progesterona é termogênica, sendo a provável responsável pela elevação da
temperatura basal em 0,5ºC pós-ovulação.
 Age no SNC, sobre a atividade elétrica de neurônios de várias localizações, estimulando
o apetite, produzindo sonolência e alguns efeitos analgésicos.
 A progesterona, por ser antagonista natural da aldosterona, quando em grandes
doses produz natriurese (excreção excessiva de Na+ na urina).
 Não possui efeitos anabólicos importantes.