PEDIATRIA

TITULO : Terapia Anticoagulante en los Neonatos y Niños

AUTOR : Law C, Raffini L

TITULO ORIGINAL : A Guide to the USe of Anticoagulant Drugs in Children

CITA : Pediatric Drugs 17(2): 105-114, Abr 2015

MICRO : Los anticoagulantes con los cuales se cuenta con más experiencia para su
uso en neonatos y niños son la heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso
molecular y la warfarina.

Introducción

La mayoría de los niños con trombosis tienen trastornos médicos coexistentes como
prematuridad, cardiopatías congénitas, infecciones, inflamación y enfermedad renal;
aunque el factor de riesgo aislado más prevalente es la presencia de un catéter
venoso central. El mayor número de casos de eventos trombóticos se observa en los
menores de un año, con un segundo pico durante la adolescencia. El aumento en la
presunción diagnóstica de las complicaciones trombóticas y los avances en el
tratamiento de los pacientes pediátricos críticos posibilitaron un incremento en el
reconocimiento de los eventos trombóticos, tanto en los neonatos como en los niños,
y una mayor utilización de anticoagulantes. Sin embargo, no existen normas
específicas para la población pediátrica que permitan orientar el tratamiento de la
trombosis; la mayoría de los datos se extrapolan de las normas existentes para los
adultos. Este hecho representa un enfoque subóptimo, especialmente en los neonatos
que tienen un sistema hemostático dinámico, que evoluciona rápidamente en los
primeros seis meses de vida.

Los neonatos presentan concentraciones plasmáticas disminuidas de diversos factores

de la coagulación (factores II, VII, IX, X, proteína C, proteína S y antitrombina III
[ATIII]); mientras que las vías básicas para la formación y degradación de la fibrina
son similares. También se documentaron diferencias dependientes de la edad en la
distribución, la unión a proteínas y la depuración de los fármacos; mientras que la
limitación en los accesos vasculares puede reducir el suministro eficaz de los
fármacos y el monitoreo de la terapia. Existen normas publicadas por el American
College of Chest Physicians (ACCP) sobre la terapia antitrombótica en los neonatos y
los niños; pero la mayoría de las recomendaciones se basaron en pruebas débiles, de
calidad baja o muy baja (grado 2C).
En esta revisisón se analiza el uso de anticoagulantes en pacientes pediátricos con
trombosis, especialmente los aspectos prácticos referidos a la dosificación, el
monitoreo y las complicaciones. Se basó en los protocolos publicados y las normas
establecidas en el Children’s Hospital of Philadelphia, Filadelfia, Estados Unidos.

Tratamiento del tromboembolismo venoso en los neonatos y los niños

La historia natural del tromboembolismo venoso (TEV) neonatal con anticoagulación o

sin ella se desconoce. La mayoría de los casos corresponden a pacientes críticamente
enfermos, con complicaciones vinculadas a la prematuridad o anomalías congénitas.
La decisión de implementar un tratamiento para la trombosis aguda o no hacerlo
debe tener en cuenta las consecuencias clínicas de la trombosis y los riesgos de
sangrado. En los neonatos con TEV, con un riesgo aceptable de complicaciones
hemorrágicas, la terapia inicial debe ser la heparina no fraccionada (HNF) o la
heparina de bajo peso molecular (HBPM); mientras que en aquellos con un riesgo
muy alto de sangrado la mejor conducta es la expectante, con el seguimiento
estrecho de la trombosis. En los casos de incremento de la trombosis o reducción en
el riesgo de hemorragias puede utilizarse la anticoagulación. La duración de la terapia
anticoagulante en los neonatos varía entre seis semanas y tres meses. Debe evitarse
el uso de antagonistas de la vitamina K como la warfarina en la población neonatal.

Las recomendaciones terapéuticas para el TEV agudo en lactantes y niños son

semejantes a las normas de los adultos. Las normas del ACCP recomiendan el
tratamiento del TEV provocado por lo menos durante tres meses en el caso de la
existencia de por lo menos un factor de riesgo identificable; mientras que si hay
factores de riesgo en curso, puede prolongarse. En los casos de TEV no provocado, la
duración estimada del tratamiento es de 6 a 12 meses. La terapia inicial comprende
la HNF, la HBPM o el fondaparinux, seguido por HBPM, fondaparinux o warfarina en
forma ambulatoria.
La farmacocinética más predecible de la HBPM la convierte en la más utilizada en el
TEV agudo en pediatría; mientras que la HNF requiere un monitoreo estrecho, con un
ajuste frecuente de las dosis, lo cual es difícil en pacientes con accesos venosos
limitados. No obstante, en los casos que requieren un procedimiento de emergencia o
una titulación estrecha o tienen insuficiencia renal, es preferible la HNF debido a su
corta vida media (1.5 horas), su reversibilidad y eliminación renal mínima.

Sólo tres drogas cuentan con información para uso pediátrico de la Food and Drug
Administration (FDA): la HNF, la warfarina y el argatroban; aunque los datos son
limitados.

Heparina no fraccionada

La heparina ejerce su efecto anticoagulante mediante la unión para potenciar la

acción de la ATIII para inactivar los factores IIa (trombina), Xa, IXa, XIa y XIIa. A
menor edad se requieren dosis más altas de HNF por peso corporal para lograr el
mismo nivel de anticuagulación debido a las concentraciones plasmáticas inferiores de
ATIII, el aumento en la depuración y el mayor volumen de distribución, en
comparación con los adultos. La variabilidad a nivel individual y entre los pacientes es
alta debido a que la HNF interactúa con las proteínas plasmáticas circulantes, las
células endoteliales y los macrófagos, lo que altera la farmacocinética y el efecto
anticoagulante. La eliminación se produce por medio de la unión a los receptores de
células endoteliales y los macrófagos. La vida media es variable, pero es cercana a
1.5 horas. La heparina se administra por vía intravenosa para el tratamiento del TEV.

Antes de comenzar el tratamiento anticoagulante deben realizarse análisis de

laboratorio que comprendan el tiempo de protrombina (TP), el tiempo de
tromboplastina parcial (TTP) y hemograma completo con recuento de plaquetas. El
monitoreo se realiza con el TTP y el ensayo anti-factor Xa.

No hay estudios sobre la dosificación de la HNF en los niños y el rango terapéutico se

basa en los ensayos realizados en los adultos. Para el tratamiento del TEV, la HNF se
administra inicialmente en bolo, seguido por una infusión continua. Las
recomendaciones sobre las dosis iniciales de HNF se basan en las normas del ACCP y
tienen en consideración las diferencias farmacocinéticas y en la coagulación según la
edad. La dosis en bolo recomendada es de 75 unidades/kg durante 10 minutos
(recordar no administrarla ante un riesgo aumentado de hemorragia); mientras que
la dosis inicial para la infusión continua es de 28 unidades/kg/h en menores de un
año y 20 unidades/kg/hora a partir del año (en los adultos es de 18 unidades/kg/h).
La titulación de la HNF es muy difícil a menor edad, especialmente en los neonatos.

La principal complicación de esta terapia es la hemorragia. Deben administrarse los

bolos con precaución o evitarse en prematuros debido a su menor capacidad para
generar trombina; así como en los pacientes con sangrado activo o antecedentes
recientes de accidente cerebrovascular, cirugía o procedimientos invasivos. Ante una
hemorragia significativa, debe suspenderse la infusión inmediatamente. La
trombocitopenia inducida por heparina (TIH) es consecuencia de anticuerpos contra el
complejo heparina-PF4.

Heparina de bajo peso molecular

La HBPM deriva de la HNF y contiene cadenas de polisacáridos más cortas; mientras

que el mecanismo de acción es similar, ya que se une y potencia la actividad
anticoagulante de la ATIII. A diferencia de la HNF, la HBPM tiene mayor actividad
inhibitoria contra el factor Xa en comparación con el IIa (trombina). Al igual que lo
que ocurre con la HNF, a menor edad se requieren dosis más altas basadas en el peso
para lograr el efecto terapéutico. La HBPM se administra por inyección subcutánea y
la depuración se realiza por vía renal. La farmacocinética de la HBPM es más
predecible, ya que su unión a proteínas plasmáticas inespecíficas es inferior y, en
consecuencia, se requieren menos ajustes de dosis y un monitoreo menos frecuente
que con la HNF. Por ello, la HBPM es la droga de elección en la trombosis en pediatría,
tanto en el ámbito ambulatorio como en internación. Entre las HBPM, la más utilizada
en los niños en los Estados Unidos es la enoxaparina, cuyo efecto anticoagulante
máximo se alcanza en 4 a 6 horas y la vida media es de 4.5 a 7 horas.

Además, de la medición basal del TP, del TTP y del hemograma completo, antes de
comenzar el tratamiento con HBPM debe evaluarse la función renal.

Las recomendaciones sobre las dosis provienen de estudios retrospectivos de

pequeño tamaño y hay variaciones. Las normas del ACCP recomiendan una dosis
inicial de enoxaparina de 1.5 mg/kg para los neonatos; mientras que para otros la
dosis inicial es de 1.7 mg/kg. A diferencia de los adultos, en los cuales no se
recomienda el monitoreo de rutina de la HBPM, en los niños se aconseja realizarlo de
rutina con el ensayo anti-factor Xa. En comparación con la HNF, la HBPM es más
predecible y requiere un menor ajuste de dosis y un monitoreo menos frecuente. La
HBPM debe evitarse en los niños con insuficiencia renal moderada a grave. La
complicación más frecuente es la hemorragia que, a diferencia de lo que ocurre con la
HNF, no puede revertirse completamente con la protamina. La TIH y la osteoporosis
son menos comunes con la HBPM que con la HNF.

Inhibidor del factor Xa (fondaparinux)

El fondaparinux es un pentasacárido sintético que se une a la ATIII con mayor

afinidad que por el factor Xa. La experiencia con su uso en niños es más limitada que
con la HBPM. Los pocos datos existentes parecen indicar una menor variación en la
farmacocinética relacionada con la edad en comparación con la HNF y la HBPM. Se
administra por inyección subcutánea y se elimina por vía renal. La principal ventaja es
la administración una vez por día debido a la vida media prolongada, del orden de las
17 horas. Las determinaciones de laboratorio iniciales antes de su administración son
las mismas que las de la HBPM. La dosis inicial recomendada es de 0.1 mg/kg cada
24 horas y el monitoreo se realiza con el ensayo anti-factor Xa como en el caso de la
HBPM. Al igual que otros anticoagulantes, la complicación principal es la hemorragia.
Aparentemente, este agente no produce TIH.

Warfarina

La warfarina es el único antagonista de la vitamina K disponible por vía oral, utilizado

ampliamente tanto en los niños como en los adultos. Inhibe los factores de la
coagulación dependientes de la vitamina K (II, VII, IX y X y los factores regulatorios
C y S). Se absorbe rápidamente por vía oral, se une a las proteínas plasmáticas como
la albúmina y se metaboliza por el sistema citocromo P450 hepático. La vida media de
eliminación es prolongada de 35 a 40 horas, por lo cual el efecto anticoagulante
terapéutico se alcanza en cinco a siete días. Este agente es teratogénico, por ello,
antes de comenzar su administración, además de las determinaciones de TP, TTP y
hemograma completo, debe realizarse una prueba de embarazo. Los pacientes con
trombosis aguda deben recibir tratamiento anticoagulante con HNF, HBPM o
fondaparinux antes de comenzar con la warfarina, debido al efecto procoagulante
transitorio de esta última. La dosis de warfarina en los niños depende de diversos
factores como la edad, los medicamentos concomitantes, la dieta, la absorción y la
genética; la edad es la variable más importante.

La prueba estándar para el monitoreo del efecto clínico de la warfarina es el índice

normalizado internacional (INI), que debe controlarse cada dos a tres semanas hasta
su estabilización y luego cada dos semanas. Las dosis iniciales recomendadas por los
autores son las siguientes: 2 a 12 años: 0.09 mg/kg, y para mayores de 12 años:
0.08 mg/kg. El margen terapéutico de la warfarina es estrecho, con lo cual se corre el
riesgo de niveles supraterapéuticos y de sangrado.

Inhibidores directos de la trombina

Los inhibidores directos de la trombina (IDT) actúan directamente para inhibir la

trombina y no requieren un cofactor como la ATIII. Los IDT parenterales utilizados en
los niños son el argatroban y la bivalirudina y su uso está limitado a los pacientes que
requieren una alternativa a la heparina por TIH, resistencia a la heparina, trombosis
durante la terapia con heparina o alergia a la heparina. La FDA aprobó el argatroban
en pediatría para los casos de TIH. El metabolismo es hepático y debe evitarse en la
insuficiencia hepática significativa. La bivalirudina se elimina por escisión proteolítica
y un 20% por vía renal; por lo cual puede usarse en pacientes con disfunción
hepática. Las pruebas iniciales antes de la administración de estos agentes son el
hemograma completo, el TP/INI y las pruebas de función hepática y renal; el
monitoreo se realiza con TTP. Las dosis recomendadas provienen de unos pocos
estudios y de la experiencia de los autores. No se cuenta con fármacos que permitan
revertir el efecto de los IDT; pero la vida media de estos agentes es corta (25
minutos para la bivalirudina y 45 minutos para el argatroban), por lo cual en caso de
sangrado debe interrumpirse la administración.

Conclusión

Los anticoagulantes con los cuales se cuenta con más experiencia para su uso en
neonatos y niños son la HNF, la HBPM y la warfarina. Las recomendaciones se basan
en la extrapolación de los datos existentes en los adultos, por lo cual es necesario
contar con estudios pediátricos.