SEMINARIO Nº I-7: CINÉTICA DE FÁRMACOS.

1. Los fármacos al metabolizarse pueden activarse, volverse inactivos, producir metabolitos tóxicos o eliminarse sin
sufrir variación alguna. Dé ejemplos de fármacos que se activan, que producen metabolitos tóxicos y de fármacos que se
eliminan sin metabolizar.

Fármacos que se activan: Fármacos que producen metabolitos tóxicos:

- Morfina - Paratión
- Nor-morfina - Paraoxón
- Amiltriptilina
- Codeína Fármacos que se eliminan sin metabolizar:
- Digoxina

2. Defina reacciones de fase 1 y reacciones de fase 2. Dé ejemplos de cada una de ellas.

Fase I: introducen en la estructura un grupo reactivo que lo convierte en químicamente más activo

 Oxidación (sistema microsómico hepático)

Se catalizan en el sistema de Oxigenasa de función mixta, cuyo sistema más importante es el Citocromo P—450. El
sistema se encuentra en lafracción microsómica del hígado, que corresponde a lasmembranas que conforman el retículo
endoplásmico liso; por lo tanto, para llegar hasta estas membranas e interactuar con los elementos que en ellas asientan,
los fármacos deben tener cierto grado de lipofilia.
Ejm:
Oxidación alifática
Hidroxilación aromática
N-desalquilación
O-desalquilación
S-desalquilación
Epoxidación
Desaminación oxidativa
Formación de sulfóxidos
Desulfuración
N-oxidación y N-hidroxilación

 Oxidación (mecanismos no microsómicos)

Se producen intracelularmente, por lo general en las mitocondrias.
Ejm:
Oxidaciones de alcohol y aldehídos
Oxidación de purinas
Desaminación oxidativa

 Reducción
Se llevan a cabo en la fracción microsómica hepática, en otros tejidos y en las bacterias intestinales.
Ejm:
Azorreducción y nitrorreducción

 Hidrólisis
hidrólisis son producidas por hidrolasas que se encuentran ampliamente distribuidas en el plasma y los tejidos.
Ejm:
Hidrólisis de ésteres y amidas
Hidrólisis de enlaces peptídicos
Hidratación de epóxidos

Fase II: Suelen ser reacciones de conjugación, que por regla general inactivan al fármaco. Suelen actuar sobre el
grupo reactivo introducido en la fase 1.
 Glucuronidación
La fracción soluble del hígado contiene enzimas que catalizan la síntesis del ácido uridindifosfato glucurónico (UDPGA)
a partir de la glucosa. los glucurónidos son más solubles en agua
que el compuesto del que proceden y más fácilmente excretados por la orina o por la bilis. A menudo son poco o nada
activos, pero en ocasiones pueden ser farmacológicamente más activos que el fármaco original. Puede originar un
aumento en la toxicidad del fármaco original, ya que los glucurónidos formados pueden ser compuestos electrófilos

Ejm: Ácido clofíbrico----- Acilglucurónido

Ácido salicílico--- Glucurónido fenólico y Acilglucurónido
Alclofenac--- Acilglucurónido

 Acetilación
la incorporación de un radical acilo (a menudo,acetilo) a los radicales amino o carboxilo de los fármacos,por la
influencia de aciltransferasas y la intervención de derivados de la coenzima A
Ejm: Acetilación de aminas a partir del acetil-S-CoA
Acilación de ácidos carboxílicos

 Formación de ácido mercaptúrico

Conjugación con sulfato
La conjugación con sulfato es una vía importante de la biotransformación de grupos fenólico y de grupos hidroxilo
alifáticos.
N, O y S-metilación
Consiste en la adición de radicales metilo a moléculas farmacológicas, mediante la intervención de las metiltransferasas
que se encuentran en muchos tejidos
Ejm:
a) O-metiltransferasas: sirven para metilar las catecolaminas
b) N-metiltransferasas: la feniletanolamina-N-metiltransferasa convierte la noradrenalina en adrenalina y los
fenoles
c) S-metiltransferasa: por ejemplo, para la metilación
del tiouracilo.
d) C-metiltransferasas: intervienen en la síntesis de
productos endógenos.
 Transulfuración

3. ¿Qué es el citocromo P-450 y cuál es su importancia?

. El Citocromo P-450 es un sistema enzimático muy importante en la fase I, es una hemoproteína que al combinarse con el
monóxido de carbono en su estado reducido, forma un complejo que absorbe luz a 450 mm. Su importancia radica en:
- La participación en el metabolismo de numerosas sustancias endógenas (esteroides, ácidos grasos, retinoides, acetonas)
- Gran variedad de productos químicos ambientales son sustratos potenciales de las enzimas Citocromo P-450 ejm:
fármacos, disolventes orgánicos, pesticidas, tintes, etc.
- Primera línea de defensa contra las sustancias xenobióticas, potencialmente tóxicas, ya que al incrementar su hidrofilia,
facilitan su excreción.
- Responsable del polimorfismo genético.

4. ¿Cuál es la importancia de conocer si un fármaco hace metabolismo de primer paso?

La importancia es que algunos medicamentos son metabolizados con gran eficacia por el hígado a partir de la circulación
portal, por lo que supone la necesidad de administrar dosis mucho mayores cuando se administran por vía oral que por
cualquier otra vía.
El efecto del primer paso o eliminación presistémica ocurre cuando un fármaco es "extraído" por el hígado desde la sangre
venosa portal durante su transferencia desde el tracto gastrointestinal hacia la circulación sistémica y sólo es significativo
para aquellos fármacos que tienen alta depuración plasmática. Sin embargo, no sólo el hígado es el responsable de la
eliminación presistémica de fármacos; la pared intestinal también es un sitio donde algunas moléculas químicas
experimentan una transformación metabólica y el efecto del primer paso incluye también esta vía.
Los fármacos que se absorben en el intestino pasan a través del hígado para incorporarse a la circulación sistémica. Durante
este primer paso por el hígado puede producirse la metabolización de una parte importante de forma que la cantidad de
fármaco que llega a la circulación, es decir la biodisponibilidad, se vea reducida sensiblemente. Es el llamado "efecto de
primer paso" del que también participan, aunque en mucha menor cuantía, los enterocitos que disponen de CYP3A4. El
conocer la magnitud del efecto de primer paso es interesante, fundamentalmente, para ajustar las dosis en pacientes con
insuficiencia hepática en los que el efecto de primer paso puede estar sensiblemente reducido y la biodisponibilidad
elevada. Si se mantienen las mismas dosis que en un paciente con función hepática conservada se puede llegar a la
toxicidad.

5. Revise las vías de eliminación del fármaco y sustente cuál es la vía más importante

Los fármacos se excretan, por orden decreciente de importancia, por vía urinaria, vía biliar-entérica, sudor, saliva, leche y
epitelios descamados. La excreción tiene interés en cuanto a que se trata de uno de los mecanismos por los que se eliminan
del organismo los fármacos y sus metabolitos (excreción renal y biliar) y también por la posibilidad de tratar enfermedades
localizadas en dichos órganos de excreción (p. ej., infecciones urinarias). Indirectamente tiene interés para valorar el riesgo
que pueda representar la excreción por la leche para el lactante y para estudiar la cinética de algunos fármacos mediante
las determinaciones salivares de antiepilépticos, antipirina o teofilina.
Excreción renal
Es la vía más importante de excreción de los fármacos, siendo particularmente relevante cuando se eliminan de forma
exclusiva o preferente por esta vía, en forma inalterada o como metabolitos activos. Por el contrario, es poco importante
en los fármacos que se eliminan principalmente por metabolismo, aun cuando una parte sustancial de sus metabolitos
inactivos se eliminen por el riñón. La cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración
glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.
La filtración glomerularse produce en los capilares del glomérulo renal, que poseen abundantes poros intercelulares por
donde pasan todas las moléculas, excepto las de gran tamaño y las unidas a las proteínas plasmáticas. Como consecuencia,
la filtración aumenta cuando disminuye la unión de los fármacos a las proteínas plasmáticas.
La secreción tubular puede ser activa o pasiva. El transporte activo utiliza proteínas transportadoras de sustancias
endógenas. Hay un sistema de transporte activo para aniones orgánicos (p. ej., penicilina, probenecida, salicilatos o ácido
úrico) que pueden competir entre sí y otro para cationes orgánicos que compiten igualmente entre sí. La secreción pasiva
se realiza en la parte más proximal del túbulo renal a favor de un gradiente de concentración.
La reabsorción tubular se produce principalmente por difusión pasiva cuando la reabsorción de agua en el túbulo proximal
aumenta la concentración de fármaco en su luz, invirtiendo el gradiente de concentración. La reabsorción pasiva depende
de la liposolubilidad del fármaco y, por lo tanto, del pH de la orina que condiciona el grado de ionización. La alcalinización
de la orina aumenta la eliminación de ácidos débiles, como barbitúricos o salicilatos, mientras que la orina ácida favorece
la eliminación de bases débiles, como las anfetaminas o quinidina
La reabsorción tubular puede llevarse a cabo también por transporte activo ya que los mecanismos de transporte son
bidireccionales. Por ejemplo, en el caso del ácido úrico, su secreción activa es inhibida por los salicilatos a dosis bajas,
mientras que su reabsorción activa es inhibida por los salicilatos a dosis altas.

Excreción biliar e intestinal: circulación enterohepática Excreción biliar. Sigue en importancia a la excreción urinaria y está
muy relacionada con los procesos de bio- transformación. Se produce principalmente por secreción activa con sistemas de
transporte diferentes para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis
a) Sustancias con elevado peso molecular (al menos de 325 ± 50). La conjugación hepática, al añadir radicales, eleva
el peso molecular, facilitando la excreción biliar.
b) Sustancias con grupos polares, tanto aniones como cationes, que pueden ser del fármaco (principalmente, amonio
cuaternario) o de los radicales suministrados por el metabolismo (glucuronatos o sulfatos).
c) Compuestos no ionizables con una simetría de grupos lipófilos e hidrófilos que favorece la secreción biliar (p. ej.,
digitoxina, digoxina y algunas hormonas).
d) Algunos compuestos organometálicos. La excreción biliar de algunos fármacos, como ampicilina y rifampicina,
puede ser útil en infecciones del tracto biliar y la de digoxina y oxazepam compensa en parte la disminución de la
excreción renal en enfermos renales.

Excreción intestinal. Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en partes
distales en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan.
Circulación enterohepática. Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o del epitelio
intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. También los
metabolitos pueden contribuir a esta reabsorción de fármaco mediante la acción de la flora intestinal. Por ejemplo, ciertas
bacterias poseen glucuronidasas que liberan el fármaco original de su conjugado con ácido glucurónico. Estos procesos dan
origen a una circulación enterohepática en que parte del fármaco que pasa a la luz intestinal es reabsorbido, lo que retrasa
la caída de las concentraciones plasmáticas y prolonga la duración del efecto. En caso de intoxicación, puede acelerarse la
eliminación de los fármacos con circulación enterohepática, administrando carbón activado por vía oral, con el fin de
atrapar en la luz intestinal el fármaco que pase a ella con la bilis o desde la sangre y eliminarlo con las heces.
Otras vías de excreción
La excreción a la leche puede hacer que los fármacos lleguen al lactante y originen reacciones idiosincrásicas y tóxicas. Los
fármacos pasan a la leche sobre todo por difusión pasiva, por lo cual el cociente leche/ plasma será tanto mayor cuanto
mayor sea su liposolubilidad y menor sea su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas

La excreción salival es poco importante desde el punto de vista cuantitativo y, además, la mayor parte del fármaco
excretado por la saliva pasa al tubo digestivo, desde donde puede reabsorberse de nuevo. Los fármacos pasan a la saliva
principalmente por difusión pasiva, por lo que la concentración salival es similar a la concentración libre del fármaco en el
plasma. Este hecho permite valorar de una forma incruenta la velocidad de eliminación de fármacos como la antipirina o la
cafeína, que sirven para valorar la función hepática. También permite monitorizar indirectamente las concentraciones libres
de algunos fármacos, como la fenitoína, la carbamazepina o la teofilina.

6. ¿Qué factores modifican el metabolismo de los fármacos?

 FACTORES QUE AFECTAN EL METABOLISMO DE LOS FÁRMACOS

 Tenemos:
 1. VARIACION GENETICA
 2. DETERMINANTES AMBIENTALES
 3. ENFERMEDADES
 4. EDAD Y SEXO
 5. ALTERACIONES ENZIMATICAS

1. VARIACION GENETICA:
Encontramos por ejemplo:
 VARIACION ALELICA AUTOSOMICA RECESIVA
 ACTIVIDADES CATALITICAS
 POLIMORFISMO GENETICO
 CITOCROMO P450

2. DETERMINATES AMBIENTALES

INDUCCION O INHIBICION POR OTRAS DROGAS, (INTERACCION)

MICROELEMENTOS EN ALIMENTOS (DIETA)
FACTORES AMBIENTALES, HUMO DE CIGARRILLOS, CARBON, ETC

3. ENFERMEDADES

ESPECIALMENTE HEPATOPATIAS O METABOLICAS COMO LAICC Y EL SHOCK POR REDUCCION EN LA IRRIGACION

CIRCULATORIA HEPATICA

4. EDAD Y SEXO

EL SISTEMA DEL CITOCROMO P 450 ES INMADURO EN NEONATOS COMIENZA A FUNCIONAR EN EL 4 MES, LOS NEONATOS
Y LACTANTES METABOLIZAN CON MAYOR LENTITUD QUE LOS ADULTOS EXCEPCION: GLUCURONIDACION NEONATAL DE
BILIRRUBINA. EL SEXO NO ES RELEVANTE, EXCEPTO EN EMBARAZADAS CUANDO UN INCREMENTO DEL METABOLISMO
REQUIERE EN OCASIONES INCREMENTO DE LA DOSIS.