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Biosíntesis de cocaína

Salvar

La primera síntesis y elucidación de la molécula de cocaína fue realizada


por Richard Willstätter en 1898. [1] La síntesis de Willstätter derivaba la
cocaína de la tropinona . Desde entonces, Robert Robinson y Edward Leete
han hecho contribuciones significativas al mecanismo de la síntesis.
Biosíntesis del catión N-metil-pirrolinio
La biosíntesis comienza con L- Glutamina , que se deriva de L- ornitina en
plantas. La mayor contribución de L-ornitina y L- arginina como precursora
del anillo de tropano fue confirmada por Edward Leete. [2]Ornitina luego se
somete a una descarboxilación dependiente de PLPpara formar putrescina . En
animales, sin embargo, el ciclo de la ureaderiva de la ornitina putrescina. L-
ornitina se convierte en L-arginina, [3]que luego se descarboxila a través de
PLP para formar agmatina . Hidrólisis de la iminaderiva N-carbamoilputrescina
seguida de hidrólisis de la urea para formar putrescina. Las vías separadas de
conversión de ornitina a putrescina en plantas y animales han
convergido. Una N-metilación de putrescina dependiente de SAM da el
producto de N-metilputrescina, que luego se somete a desaminación
oxidativa por la acción de la diamina oxidasa para producir el
aminoaldehído. Base de Schiff formación confirma la biosíntesis de la N-metil-
Δ 1 -pyrrolinium de cationes.

Biosíntesis del catión N-metil-pirrolinio

Biosíntesis de cocaína
Los átomos de carbono adicionales requeridos para la síntesis de la cocaína se
derivan a partir de acetil-CoA, mediante la adición de dos unidades de acetil-
CoA a la N-metil-Δ 1 -pyrrolinium de cationes. [4] La primera adición es
una reacción de tipo Mannich con el anión enolato de acetil-CoA que actúa
como un nucleófilo hacia el catión de pirrolinio. La segunda adición ocurre a
través de una condensación de Claisen. Esto produce una mezcla racémica de
la pirrolidina 2-sustituida, con la retención del tioéster de la condensación de
Claisen. En la formación de tropinona a partir de [2,3 - C2] 4 (Nmetil - 2 -
pirrolidinil) - 3 - oxobutanoato de etilo racémico, no hay preferencia por ninguno
de los estereoisómeros. [5]Sin embargo, en la biosíntesis de la cocaína, solo el
enantiómero (S) puede ciclarse para formar el sistema de anillo de tropano de
la cocaína. La estereoselectividad de esta reacción se siguió investigando
mediante el estudio de la discriminación proquiral de hidrógeno y
metileno. [6] Esto se debe al centro quiral adicional en C-2. [7] Este proceso
ocurre a través de una oxidación, que regenera el catión de pirrolinio y la
formación de un anión enolato, y una reacción de Mannich intramolecular. El
sistema anular de tropano sufre hidrólisis , metilación dependiente de SAM y
reducción a través de NADPH para la formación de
methylecgonine. El resto benzoilo requerido para la formación del diéster de
cocaína se sintetiza a partir de fenilalaninavía ácido cinámico . [8] Benzoyl-CoA
luego combina las dos unidades para formar cocaína.
Biosíntesis de cocaína

Acetonedicarboxilato de Robert Robinson


La biosíntesis del alcaloide tropano , sin embargo, aún es incierta. Hemscheidt
propone que el acetonedicarboxilato de Robinson emerge como un
intermediario potencial para esta reacción. [9] La condensación de N-
metilpirrolinio y acetonedicarboxilato generaría el oxobutirato. La
descarboxilación conduce a la formación de alcaloides tropanos.

Biosíntesis de Robinson del tropano

Reducción de tropinona
La reducción de tropinona está mediada por
las enzimas reductoras dependientes de NADPH , que se han caracterizado en
múltiples especies de plantas. [10] Todas estas especies de plantas contienen
dos tipos de enzimas reductasa, tropinona reductasa I y tropinona reductasa
II. TRI produce tropina y TRII produce pseudotropina. Debido a las diferentes
características cinéticas y de pH / actividad de las enzimas y por la actividad 25
veces mayor de TRI sobre TRII, la mayoría de la reducción de tropinona
proviene del TRI para formar tropina. [11]

Reducción de tropinona

Referencias

1. Humphrey AJ, O'Hagan D (octubre de 2001). "Biosíntesis de alcaloides de


tropano. Un problema de un siglo sin resolver". Nat Prod Rep. 18 (5): 494-
502. doi : 10.1039 / b001713m . PMID 11699882 .
2. Leete E, Marion L, Sspenser ID (octubre de 1954). "Biogénesis de
hiosciamina". Naturaleza. 174 (4431): 650-
1. Bibcode : 1954Natur.174..650L . doi : 10.1038 /
174650a0 . PMID 13203600 .
3. Robins RJ, Waltons NJ, Hamill JD, Parr AJ, Rhodes MJ (octubre de
1991). "Estrategias para la manipulación genética de vías productoras de
alcaloides en plantas". Planta Med. 57 (7 Suppl): S27-35. doi : 10.1055 / s-
2006-960226 . PMID 17226220 .
4. Dewick, PM (2009). Productos Naturales Medicinales. Chicester: Wiley-
Blackwell. ISBN 978-0-470-74276-1.
5. RJ Robins; TW Abraham; AJ Parr; J. Eagles; NJ Walton (1997). "La
biosíntesis de alcaloides de tropano en Datura stramonium: la identidad de
los intermedios entre sal de N-metilpirrolinio y
Tropinone". Mermelada. Chem. Soc. 119 (45): 10929. doi : 10.1021 /
ja964461p .
6. Hoye TR, Bjorklund JA, Koltun DO, Renner MK (enero de 2000). "Oxidación
de N-metilputrescina durante la biosíntesis de cocaína: estudio de la
discriminación proquiral de hidrógeno metileno utilizando el método del
isótopo remoto". Org. Letón. 2 (1): 3-5. doi : 10.1021 /
ol990940s . PMID 10814231 .
7. E. Leete; JA Bjorklund; MM Couladis y SH Kim (1991). "Intermedios tardíos
en la biosíntesis de la cocaína: 4- (1-metil-2-pirrolidinil) -3-oxobutanoato y
metil-ecgonina". Mermelada. Chem. Soc. 113 (24): 9286. doi : 10.1021 /
ja00024a039 .
8. E. Leete; JA Bjorklund y SH Kim (1988). "La biosíntesis del resto benzoilo
de la cocaína". Fitoquímica. 27 (8): 2553. doi : 10.1016 / 0031-9422 (88)
87026-2 .
9. T. Hemscheidt; Vederas, John C. (2000). Leeper, Finian J .; Vederas, John
C., eds. "Tropane y alcaloides relacionados". Parte
superior. Curr. Chem. Temas en Química Actual. 209 : 175. doi : 10.1007 /
3-540-48146-X . ISBN 978-3-540-66573-1.
10. A. Portsteffen; B. Draeger y A. Nahrstedt (1992). "Dos enzimas reductoras
de tropinona de Datura stramonium transformaron cultivos de
raíces". Fitoquímica. 31 (4): 1135. doi : 10.1016 / 0031-9422 (92) 80247-C .
11. Boswell HD, Dräger B, McLauchlan WR, et al. (Noviembre de
1999). "Especificidades de las enzimas de la biosíntesis de N-alkyltropane
en Brugmansia y Datura". Fitoquímica. 52 (5): 871-8. doi : 10.1016 / S0031-
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