PENICILINAS.

Introducción
Las penicilinas ocupan un importante lugar en el arsenal terapéutico antimicrobiano. Incluyen varios agentes
con distinto espectro de actividad. Se caracterizan por tener buena distribución en el organismo, baja
toxicidad y ser muy eficaces para tratar infecciones causadas por microorganismos suceptibles.

Historia
En 1928 Alexander Fleming observó la lisis de algunas colonias de estafilococo cuando el cultivo se
contaminaba con el hongo Penicillinum notatum. A la sustancia responsable se le llamó penicilina e
inicialmente no se le dió importancia terapéutica. En 1940 se logró extraer la penicilina del hongo y recién en
1941 se la empleó con eficacia para tratar una infección por estafilococo y estreptococo. En el mismo año
comenzó a producirse la penicilina en escala industrial.
Aunque varias penicilinas fueron industrializadas (F, G, K, X), la penicilina G demostró tener mejores
propiedades antibacterianas y se convirtió en la penicilina madre.
En 1959 se logró aislar su núcleo químico fundamental. Gracias a ello pudieron prepararse otras penicilinas,
con distintas propiedades, derivadas de cambios en la cadena lateral estructurada por síntesis. De esta
manera se obtuvieron: penicilinas resistentes a la penicilinasa estafilocóccica, penicilinas de espectro
ampliado y penicilinas de uso oral.

Estructura química
La estructura básica de la penicilina (ácido 6-amino-penicilánico) consiste en un anillo tiazolidínico, un anillo
betalactámico y una cadena lateral. El anillo de tiazolidina sirve para proteger al anillo betalactámico. Sus
modificaciones puede dar lugar a cambios en las propiedades farmacocinéticas y antibacterianas. El anillo
betalactámico es el responsable de la acción antibacteriana. Es muy lábil frente a las betalactamasas
bacterianas y cuando se rompe el antibiótico pierde su efecto. La cadena lateral es variable y determina las
propiedades farmacológicas de cada penicilina, en gran medida el espectro antibacteriano, la suceptibilidad
a las betalactamasas y la potencia que caracteriza a las distintas penicilinas.
Las betalactamasas son enzimas de origen bacteriano, excretadas hacia fuera de la pared bacteriana por
las bacterias grampositivas y hacia el espacio periplásmico por las gramnegativas. Estas enzimas destruyen
por hidrólisis el anillo betalactámico. Ello puede evitarse modificando la cadena lateral o combinando la
penicilina con un inhibidor de betalactamasas (ácido clavulánico, sulbactam o tazobactam).
Los inhibidores de las betalactamasas son betalactámicos, que de por sí tienen poca acción antibacteriana,
pero que asociados con las aminopenicilinas son útiles ya que le devuelven su actividad o las hacen activas
frente a bacterias productoras de betalactamasas.

Mecanismo de acción
Todos los betalactámicos tienen un mecanismo de acción similar. Aunque éste no es completamente
conocido, incluye: a) la inhibición de la síntesis de la pared bacteriana, que es esencial para la vida de la
bacteria y b) la activación de sistemas autolíticos endógenos.
Para ejercer su acción los betalactámicos tienen que unirse a las proteinas fijadoras de penicilinas (PFP)
con lo que se bloquea la síntesis del peptidoglicano, principal componente de la pared bacteriana.
Son habitualmente bactericidas, destruyendo las bacterias que están en crecimiento activo, pero no a las
que están en reposo.
Su eficacia terapéutica se relaciona especialmente con el tiempo que permanecen en cantidades suficientes
por encima del nivel terapéutico (área bactericida bajo la curva), teniendo menos importancia el pico sérico
alcanzado.
El efecto post-antibiótico (EPA), que es la persistencia de la supresión del crecimiento bacteriano después
de la exposición del microorganismo al agente antimicrobiano, es de pocas horas frente a los cocos
grampositivos y menor para los bacilos gram negativos (excepto carbapenemes). La brevedad del EPA y la
corta vida media de muchos de los antibióticos de esta familia, hacen que gran parte de los betalactámicos
deban administrarse en infusión continuas o con intervalos breves.

Propiedades farmacocinéticas
La penicilina G es inestable en medio ácido. Las penicilinas que no son destruídas en el estómago, se
absorben a nivel del duodeno. Los alimentos pueden reducir la absorción y retardar los niveles del pico
sérico.
Las penicilinas se unen a las proteinas séricas en un rango variable, de 15% para las aminopenicilinas a
97% para la dicloxacilina. Sólo el compuesto libre ejerce acción antibacteriana. Como la unión a las
proteinas es un fenómeno reversible, es posible que al liberarse en la sangre o los tejidos ejercerza su
actividad.
La vida media en suero es corta: 30 minutos para la penicilina G acuosa, 60 minutos para las penicilinas de
espectro ampliado.
Son poco o nada metabolizadas en el organismo y especialmente eliminadas por el riñón a través de
excreción tubular y filtración glomerular. El probenecid bloquea la excreción y en consecuencia aumenta los
niveles séricos de penicilina. Las dosis diarias deben ajustarse en casos con insuficiencia renal severa, para
evitar niveles excesivos y efectos tóxicos.
Aunque la excreción biliar es mínima para la mayoría de las penicilinas, es importante para nafcilina,
oxacilina y ureidopenicilinas. Para estas penicilinas no se necesita ajuste en caso de fallo renal, o el ajuste
es menor para las ureidopenicilinas.
Salvo las penicilinas penicilinasa-resistentes, las otras son removidas por hemodiálisis y diálisis peritoneal.
Todas las penicilinas tienen buena penetración en los tejidos, excepto próstata, ojo y meninges no
inflamada. La mayoría de las penicilinas son insolubles en lípidos por lo que no penetran en las células.
La variación en la distribución de las diferentes penicilinas en el organismo depende de su configuración
molecular y unión a las proteinas.

Espectro de actividad
El espectro de actividad de la familia de las penicilinas es amplio. Son activas contra bacterias gram
positivas, negativas y anaerobias. Poseen mayor actividad contra las bacterias grampositivas.
A pesar de su antigüedad y de la profusión de nuevos antibióticos, la penicilina sigue siendo altamente
activa contra muchos gérmenes y es de primera elección para el tratamiento de enfermedades producidas
por gérmenes sensibles, como las infecciones estreptocóccicas, enterocócicas, meningocócicas,
leptospirosis, sífilis.
Mecanismos de resistencia
Algunos gérmenes son naturalmente resistentes a las penicilinas. Otros pueden adquirir resistencia por
distintos mecanismos y con el uso de las drogas se seleccionan las cepas resistentes.
Los 3 principales mecanismos de resistencia son: producción de betalactamasas, impermeabilidad al
antibiótico y baja afinidad del antibiótico a las PFP.
Como ejemplos de resistencia natural se menciona: a) la inactividad de la penicilina G contra los bacilos
gram negativos. Estos bacilos tienen una membrana externa que está por fuera de la pared bacteriana. La
penicilina G es incapaz de atravesar esta membrana, por lo que no puede llegar a las PFP con las que debe
unirse para ejercer su acción; b) la inactividad de las penicilinas penicinilasa-resistentes
contraEnterococcus spp., cuyas PFP tienen poca afinidad por ese antibiótico; c) la inactividad de penicilina
contra gérmenes, como Bacteriodes spp., naturalmente productores de betalactamasas.
La resistencia adquirida a la penicilina y a otros betalactámicos se relaciona a los mismos mecanismos:
a) el principal es la secreción de betalactamasas. Es el mecanismo por el cual las especies
de Staphylococcus, inicialmente sensibles a penicilina G, adquirieron rápidamente resistencia.
b) modificación de las PFP, por otras con menor afinidad por las penicilinas. Esto explica la resistencia
adquirida de Streptococcus pneumoniae a las penicilinas y deStaphylococcus spp. a la meticilina.
c) disminución de la permeabilidad bacteriana al antibiótico.

Reacciones adversas
Son poco tóxicas debido a que la pared bacteriana es una estructura que no existe en las células
superiores.
Las reacciones de hipersensibilidad son sus efectos adversos más frecuentes. La frecuencia de reacciones
alérgicas aumenta cuando se usan por vía i.v., se administran grandes dosis o por tiempo prolongado.
Los pacientes alérgicos a la penicilina pueden considerarse también alérgicos a otros miembros de la misma
familia. Las penicilinas, unidas a las proteinas, actúan como haptenos los cuales desarrollan anticuerpos.
Se puede observar una amplia gama de reacciones de hipersensibilidad, desde la erupción cutánea, hasta
el shock anafiláctico, que es poco frecuente. Como las reacciones anafilácticas usualmente comienzan a los
pocos minutos de la administración del fármaco, el paciente debe ser observado por 30 minutos después de
recibir la inyección. Otras reacciones también severas como: angioedema, edema laríngeo, broncoespasmo,
pueden presentarse entre 1 y 72 horas después de la administración. Las reacciones tardías (7 a 10 días)
bajo forma de enfermedad del suero (fiebre, urticaria, poliartralgias, linfadenopatías, eosinofilia), son poco
frecuentes.
Para prevenir las reacciones alérgicas lo más importante es interrogar a la persona acerca de reacciones
adversas previas, aunque ello no predice necesariamente su ocurrencia. Las pruebas cutáneas no se
recomiendan pues carecen de la eficacia deseada y son capaces de ocasionar reacciones importantes.
Además su resultado negativo no excluye completamente la posible reacción. Si hay antecedentes de
reacciones de hipersensibilidad, la penicilina no debe ser administrada, salvo en los pocos casos en que no
haya otra alternativa terapéutica. En esta situación se procede a la desensibilización, comenzando con
pequeñas dosis que se van aumentando paulatinamente y con cuidadosa vigilancia.
Otras reacciones alérgicas son: fiebre, vasculitis cutánea, nefritis intersticial, rash cutáneo, dermatitis
exfoliativa.
La reactividad cruzada con las cefalosporinas puede ocurrir en 3 a 5% de pacientes, sobre todo en aquellos
que tuvieron una reacción inmediata (urticaria, angioedema, anafilaxia).
Es frecuente observar que los pacientes con mononucleosis infecciosa desarrollen una erupción cutánea
eritematosa o eritematopapular después de la administración de ampicilina.
La penicilina por v.o. puede dar irritación gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.
Cuando las penicilinas de espectro ampliado se usa por períodos prolongados se altera la flora intestinal
normal facilitándose la colonización por gérmenes patógenos.
La penicilina en dosis masivas, especialmente cuando hay insuficiencia renal, puede ocasionar
manifestaciones neurológicas adversas: confusión, irritabilidad, mioclonias, alucinaciones, convulsiones,
coma.
Raramente causa anemia hemolítica, granulocitopenia, disfunción plaquetaria, aumento de transaminasas y
de fosfatasa alcalina.

Clasificación
1) Penicilinas naturales:
- penicilina G cristalina acuosa
- penicilina G benzatínica
- penicilina G procaina
- penicilina V

2) Penicilinas estables a la penicilinasa estafilocócica:

- meticilina
- oxacilina
- nafcilina
- cloxacilina
- dicloxacilina

3) Penicilinas de espectro ampliado:

a) De espectro medio: Aminopenicilinas:
- ampicilina
- amoxicilina
- bacampicilina

b) De amplio espectro:
Carboxipenicilinas:
- carbenicilina
- ticarcilina
Ureidopenicilinas:
- mezlocilina
- azlocilina
- piperacilina

4) Penicilinas asociadas a inhibidores de betalactamasas:

- ampicilina-sulbactam
- amoxicilina-ácido clavulánico
- amoxicilina-sulbactam
- ticarcilina-ácido clavulánico
- piperacilina-tozabactam

CEFALOSPORINAS

Historia
La historia de las cefalosporinas se inicia en 1948, con G. Brotzu en Cagliari-Italia, con el aislamiento de un
hongo Cephalosporium acremonium, cuyo extracto crudo mostraba acción bactericida frente a gérmenes
grampositivos y gramnegativos. Años más tarde (1951), en Oxford-Inglaterra, H. Florey descubrió varios
compuestos producidos por C. acremonium con actividad antimicrobiana: cefalosporina P, cefalosporina N,
cefalosporina C. Pero fue recién en 1963 que comenzó su aplicación clínica cuando se logró la síntesis de
cefalosporinas semisintéticas.

Introducción
Las cefalosporinas constituyen un numeroso grupo de antibióticos que pertenecen a la familia de los beta-
lactámicos, los que reunen ciertas características que los destacan: ser altamente activos, con amplio
espectro de acción, de fácil administración y escasa toxicidad.
Son considerados agentes de primera línea en situaciones clínicas variadas: neumonia, infecciones de piel y
tejidos blandos, meningitis, sepsis, enfermo neutropénico febril, infecciones hospitalarias.

Estructura química
Contienen un núcleo: ácido 7-aminocefalosporánico formado por un anillo betalactámico unido a un anillo di-
hidrotiazida, con posibilidades de sustitución en diferentes posiciones (3 y 7). Distintos cambios en la
molécula modifican su farmacocinética, el perfil de resistencia a las betalactamasas, el espectro
antimicrobiano, etc.

Clasificación y espectro de acción

Las cefalosporinas se clasifican clásicamente en "generaciones", en base al espectro de actividad para
gérmenes grampositivos y gramnegativos. En términos generales, a medida que evolucionan en
generaciones ganan actividad frente a microorganismos gramnegativos, reduciéndola frente a grampositivos
y también mejoran su comportamiento en relación al principal factor de resistencia (las betalactamasas),
siendo las cefalosporinas de tercera y cuarta generación más estables que las de primera y segunda, frente
a estas enzimas.
Las cefalosporinas de 1ª generación fueron aprobadas para su uso clínico desde 1973-75. Son las más
activas frente a la mayoría de los cocos grampositivos aerobios, incluyendo S. aureus meticilinosensible.
Las cefalosporinas de 2ª generación son utilizadas desde 1979. Tienen menor actividad frente
a Staphylococcus spp. meticilinosensible, pero son más activas frente a algunos gramnegativos. Su
actividad frente a la mayoría de anaerobios es escasa.
Las cefalosporinas de 3ª generación se utilizan en la práctica médica desde 1980, siendo altamente activas
contra gérmenes gramnegativos. Ceftizoxima, cefotaxime y cefoperazona son las cefalosporinas de 3ª
generación con mayor actividad frente a Staphylococcus aureusmeticilinosensible. Streptococcus
pyogenes y S. pneumoniae de sensibilidad alta o intermedia son sensibles a los agentes de esta
generación. Sólo cefoperazona y ceftazidime son activas frente a Pseudomonas aeruginosa. Las
cefalosporinas de esta generación tienen una actividad variable frente a anaerobios, siendo cefotaxima y
ceftizoxima los más activos frente a Bacteroides fragilis.
Las cefalosporinas de 4ª generación son las de más reciente aparición (1992). Tienen un espectro
extendido frente a gramnegativos, grampositivos, siendo su actividad baja frente a anaerobios. Tienen una
actividad mayor que las de 3ª generación frente a gérmenes grampositivos. Su actividad es similar a las
cefalosporinas de 3ª generación frente a gramnegativos productores de betalactamasas plasmídicas
clásicas (E. coli, P. mirabilis, K. pneumoniae, Salmonella spp.), pero es superior frente a especies
productoras de cefalosporinasas cromosómicas inducibles o desreprimidas (E. cloacae, S. marcescens, C.
freundii) y frente a P. aeruginosa. También son activas frente a cepas productoras de algunas
betalactamasas de espectro ampliado, pero son hidrolizados por otras. Su actividad frente a anaerobios es
limitada.
Ninguna cefalosporina es activa frente a Enterococcus spp., Listeria
monocytogenes, Legionella, Mycoplasma y Chlamydia.

Farmacocinética
En cuanto a las vías de administración, la absorción por vía digestiva, la vida media y pasaje por la barrera
meníngea, hay grandes diferencias entre las distintas cefalosporinas. Las de administración oral son
rápidamente absorbidas en el tracto gastrointestinal. Esta absorción puede estar afectada por la
coadministración de alimentos o antiácidos. Mientras que algunas son mejor absorbidas con el estómago
vacío (cefaclor, cefadroxil, cefalexín y cefradine), la biodisponibilidad de cefuroxime-axetil y cefpodoxime
proxetil aumenta cuando se toman junto con las comidas. Los antiácidos pueden disminuir la absorción de
cefpodoxime proxetil, pero no de otras cefalosporinas. La absorción variable de cefuroxime-axetil es posible
que sea la causa de sus frecuentes efectos secundarios gastrointestinales.
Difunden y penetran bien en los tejidos y fluidos corporales, aunque ninguna de las cefalosporinas de 1ª
generación o de uso oral alcanzan niveles terapéuticos en LCR. De las de 2ª generación sólo cefuroxime
llega a esos niveles, aunque es menos eficaz que ceftriaxona o cefotaxime para el tratamiento de meningitis.
Ceftriaxona, cefotaxime, ceftazidima y ceftizoxima penetran bien las meninges inflamadas, alcanzando
niveles terapéuticos.
La mayoría de cefalosporinas tienen una corta vida media por lo que deben ser administradas cada 6 u 8
horas. Cefazolin tiene una vida media mayor. Ceftriaxona es la cefalosporina de mayor vida media por lo
que puede ser administrada en dosis diaria única.
La mayoría de las cefalosporinas se excretan incambiadas por vía urinaria, aunque 15 a 20% lo hacen bajo
forma metabolizada e inactiva. No así cefixime, cefoperazona, ceftriaxona y cefotaxime. Ceftriaxona tiene
una doble vía de eliminación: 60% renal y 40% hepática. Cefoperazona es eliminada primariamente por vía
biliar. Cefotaxime y cefapirin, a diferencia de otras cefalosporinas, son metabolizadas por desacetilación
hepática dando origen a metabolitos activos e inactivos. Como los metabolitos activos de cefotaxime tienen
una vida media alargada, este antibiótico puede administrarse con menor frecuencia que lo sugerido en
relación a su vida media (dos veces diarias en infecciones mediana o moderadamente severas).
Las dosis de ceftazidima, cefotaxima y ceftizoxima deben ser ajustadas en casos de insuficiencia renal
moderada o severa. En cambio ceftriaxona y cefoperazona requieren modificaciones de las dosis en casos
de falla renal y hepática asociadas.

Mecanismo de acción
Igual que otros antibióticos betalactámicos, las cefalosporinas ejercen su principal efecto antimicrobiano
bactericida interfiriendo la síntesis del peptidoglicano, que es el componente estructural principal de la pared
bacteriana, y activando enzimas autolíticas de la misma.
El peptidoglican esta formado por largas cadenas polisacarídicas en las que se alternan residuos de N -
acetil glucosamina (NAG) y acido N- acetil muramico (NAM). Entre estas cadenas existen
entrecruzamientos o puentes de naturaleza polipeptídicos que determinan una estrtctura similar a una malla
y confieren rigidez a la pared celular. Tanto el NAG como el NAM y los polipéptidos son sintetizados en el
citoplasma bacteriano y luego transportados a través de la membrana. Luego, son ensamblados fuera de
ella mediante diversas enzimas denominadas transpeptidasas, carboxipeptidasas y endopeptidasas. Estas
enzimas, responsables de las ultimas etapas de la síntesis del péptidoglican se localizadan a nivel de la
membrana citoplásmica y son el sitio blanco de los antibióticos betalactámicos. Se conocen como proteínas
fijadoras de penicilinas o PBP. El sector amida de los betalactámicos es similar a la D- alanyl D alanina,
sustrato natural de los betalactámicos. La unión de las PBP al antibiótico determina la inactivación de la
enzima.
Las distintas especies bacterianas varían ampliamente en tipo, número, estructura y funcionalidad de las
PBP, así como la afinidad de estas mismas por los distintos betalactámicos.
El efecto de un determinado betalactámico depende de la inactivación de determinadas PBP y la
importancia de esa PBP en la sintesis de la pared celular.
Además el efecto bactericida de las cefalosporinas y otros betalactamicos podría deberse a la activación de
ciertas enzimas autolíticas.
Frente a P. aeruginosa su acción es bacteriostática.
Al igual que las penicilinas, su efecto antimicrobiano se relaciona con el tiempo que permanece el antibiótico
en concentraciones superiores a la CIM (tiempo-dependencia). Por eso las dosis deben ser administrados
con cortos intervalos, salvo aquellos que tienen larga vida media.

Mecanismos de resistencia
Lo mismo que para otros betalactámicos, los mecanismos de resistencia a cefalosporinas pueden ser de
tres tipos: 1) inactivación enzimática de la droga, 2) incapacidad de la droga de alcanzar su "sitio blanco", 3)
alteraciones en las PBP ("sitio blanco").
En el caso de las cefalosporinas la hidrólisis enzimática es el mecanismo de resistencia bacteriana más
importante. Las betalactamasas (penicilinasas y cefalosporinasas) son enzimas producidas por la célula
bacteriana, capaces de romper por hidrólisis el anillo betalactámico, impidiendo la acción del antibiótico.
Las betalactamasas hidrolizan el anillo betalactámico antes que el antibiótico llegue al punto de unión con
las PBP (proteinas fijadoras de penicilina). Como las cefalosporinas son estables frente a las
betalactamasas producidas por S. aureus, la distinta actividad que tienen las diferentes cefalosporinas frente
a este germen depende de la afinidad de las drogas por las PBP. Esto explica que ceftazidime y cefoxitin
tengan poca actividad antiestafilocócica a pesar de ser resistentes a la degradación por betalactamasas
estafilocócicas.
Los microorganismos gramnegativos producen una serie más compleja de betalactamasas de mediación
plasmídica y cromosómicas. Estos gérmenes pueden ser constitutivamente productores de estas enzimas o
éstas surgir a posteriori de la exposición a la droga (observado en Enterobacter spp.,P. aeruginosa,
Citrobacter spp.). Es una forma de resistencia adquirida.
Con la profusión en el uso de las modernas cefalosporinas han emergido gérmenes resistentes a las
cefalosporinas por: a) la aparición de cefalosporinasas de transmisión plasmídica, b) la selección de
microorganismos con producción desreprimida de cefalosporinasas clásicas, c) pequeñas mutaciones en las
enzimas lo que causa modificaciones en su espectro, siendo capaces de hidrolizar a las cefalosporinas de
3ª generación. Son las llamadas betalactamasas de espectro ampliado. Estas son suceptibles de
transmisión plasmídica y pueden ser inhibidas por los inhibidores de las betalactamasas (IBL).
En el caso particular de S. maltophilia se vió que es capaz de producir un tipo especial de betalactamasa
conocido como metalo-betalactamasa, la que no es inhibida por los inhibidores de la betalactamasa.
2) Incapacidad de la droga para alcanzar su "sitio blanco". La membrana externa de las bacterias gram
negativas representa una barrera para el pasaje de diferentes sustancias, que deben ingresar a través de
canales de naturaleza proteica, conocidos como "porinas" . El pasaje de moléculas a través de las porinas
depende del tamaño, forma y carga ionica. La permeabilidad de la membrana externa para una determinada
cefalosporina suele ser una característica intrínseca de las distintas especies bacterianas pero también
cambios adquiridos en las porinas pueden llevar a la aparición de cepas resistentes. Este mecanismo
puede sumarse a otro, por ejemplo a la existencia de betalactamasas.
3) La afinidad reducida de las PBP por las cefalosporinas ha sido descrita en Neisseria gonorrhea,
Streptococcus pneumoniae y S. aureusmeticilino-resistente. En este último caso, existe una nueva PBP
denominada PBP 2a con muy escasa afinidad por penicilinas y cefalosporinas.

Usos clínicos
Por su amplio espectro y baja toxicidad, las cefalosporinas son drogas de elección para el inicio del
tratamiento empírico en muchas situaciones clínicas. En otras oportunidades se indican luego de conocer la
sensibilidad del germen.

- Meningoencefalitis
a) Meningoencefalitis aguda supurada:
Ceftriazona 2 g. i.v. c/12 h, o cefotaxime 2 g. i.v. c/6h, durante 7 a 12 días. Como ambas son activas frente a
los gérmenes que con mayor frecuencia causan esta entidad (S. pneumoniae, N. meningitidis y H.
influenzae) son de elección para iniciar un tratamiento empírico. Si hay sospecha de S.
pneumoniae resistente (muy escasa prevalencia en nuestro país) se agrega vancomicina. Si la sospecha es
de Listeria monocyogenes se agrega ampicilina.

b) Meningitis p ostquirúrgica
El plan empírico debe estar dirigido a gérmenes nosocomiales, siendo los más frecuentes los bacilos
gramnegativos aerobios, incluyendo P. aeruginosay S. aureus. Para ello un plan puede ser:
Ceftazidime 2 g. i.v. c/8 h. + vancomicina 1g. i.v. c/6-12 h.con o sin aminoglucósido.
- Endocarditis infecciosa (EI)
Cuando se sospecha que el agente etiológico es S. viridans, S. bovis o Enterococcus faecalis, el plan
empírico de elección es penicilina G cristalina + gentamicina. Ceftriaxona o cefotaxime son antibióticos de
alternativa para las 2 primeras etiologías si se conoce que los microorganismos son altamente sensibles, la
EI asienta sobre válvula nativa, la vegetación es de menos de 1 cm. y no hay complicaciones.
Si la sospecha es de gérmenes del grupo HACEK (Haemophilus, Actinobacillus, Cardobacterium,
Eikennella, Kingella) la elección es ceftriaxona 2g. i.v. c/24 h.
Cuando hay sospecha o está confirmada la etiología por Staphylococcus spp. meticilinosensible la elección
es cefradina (200 mg/quilo/d) 2 a 3 g.i.v. c/6 h asociada a gentamicina, ya que en el mercado de nuestro
medio no hay oxacilina ni nafcilina. Si la EI asienta sobre válvula protésica se agrega rifampicina.

- Neumonia agudas comunitaria (NAC)

Según guías internacionales del American Thoracic Society (ATS), adaptadas a nuestro medio, para el
tratamiento empírico de neumonias agudas comunitarias, el rol de las cefalosporinas sería:
a) NAC leve a moderada, con sospecha de ser bacteriana, sin criterios de internación, en fumador o no, sin
comorbilidad o comorbilidad leve y estable. Cefuroxime-axetil es una de las opciones terapéuticas, entre
otras como aminopenicilina/IBL o sólo aminopenicilina si no hay sospecha de germen productor de
penicilinasa.
b) Si el paciente procede de Casa de Salud, es alcoholista, diabético, fumador o si la NAC tiene criterio de
internación por su severidad, aumeta el riesgo de que la infección sea por bacilos gramnegativos aerobios.
Entre los planes opcionales hay que considerar una cefalosporina de 2ª o de 3ª generación no
antipseudomonas.
c) NAC con criterio de gravedad o neumopatías intrahospitalarias (NAH). Una de las opciones terapéuticas
incluye una cefalosporina de 3ª generación con actividad antipseudomona, especialmente el
ceftazidime.

- Bronquiectasias infectadas o fibrosis quística, donde P. aeruginosa puede ser la causa de la infección.
Ceftazidime.

- Infecciones respiratorias altas: Fallas en el tratamiento con penicilina o recurrencias de faringitis

estreptocócicas, sinusitis, otitis media aguda, bronquitis aguda bacteriana o exacerbación de bronquitis
crónica. Cefalosporina de 2ª generación. O de 3ª generación en EPOC grave o si se aisla germen
gramnegativo de mayor resistencia.

- Infección urinaria por gérmenes sensibles. Especialmente indicadas en la embarazada la que no puede
recibir quinolonas y los aminoglucósidos son tóxicos para el feto.

- Infecciones abdomino-pélvicas. Cefalosporinas de 3ª generación + metronidazol, es una de las opciones

terapéuticas empíricas.

- Enfermedades de transmisión sexual:

a) Gonococcia. Ceftriaxona 125 a 250 mg. i.m. o cefixime 400 mg v.o. o cefuroxime-axetil 1 g. v.o.,
cualquiera de ellos en dosis única.
- Infecciones de piel y partes blandas
En impétigo, antrax, celulitis médica no grave, casos seleccionados de foliculitis o forúnculo, las
cefalosporinas de 1ª generación son de elección ya que los gérmenes más frecuentemente involucrados (S.
aureus comunitario meticilinosensible y Streptococcus pyogenes) son sensibles.
En el caso de celulitis grave con necrosis, que requiere tratamiento médico-quirúrgico, puede indicarse una
cefalosporina de 3ª generación, asociada a otros antibióticos (metronidazol, aminoglucósido,
fluoroquinolona).

- Fiebre en enfermo neutropénico

Por el riesgo que tienen los enfermos neutropénicos severos (menos de 500 PMN/mm3) de que la fiebre
esté relacionada a una infección por gérmenes gramnegativos, el plan empírico de ceftazidime 1 a 2 g.i.v.
c/8 h en asociación con un aminoglucósido es el más usado; aunque hay otras opciones.

- Profilaxis quirúrgica
El uso de cefazolín y otras cefalosporinas de 1ª generación son recomendadas para profilaxis en la mayoría
de cirugías: ginecológica, ortopédica, cardiotorácica, gastrointestinal.

Reacciones adversas
Las cefalosporinas son drogas de baja toxicidad, aunque pueden observarse efectos adversos. Los más
frecuentes son:
Reacciones cutáneas de hipersensibilidad: En 1 a 3% de personas sin antecedentes de alergia pueden
ocurrir exantemas máculo-papulares, prurito, urticaria, angioedema, etc. En 5 a 10% de personas con
alergia a la penicilina pueden ocurrir también reacciones a cefalosporinas.
Gastrointestinales: La aparición de diarreas se describe con una frecuencia de 2 a 5%, sobre todo con el
uso de cefalosporinas de excreción biliar. También la aparición de colitis seudomembranosa por toxina de C.
difficile, vinculada al uso parenteral de cefalosporinas.
Alteraciones de laboratorio: Eosinofilia (1-7%), neutropenia (<1%), test de Coombs directo positivo (1-5%),
las que revierten al suspender la medicación. Pueden determinar alteraciones en la síntesis de factores de
la coagulación vitamina-K dependientes.
Raramente son nefrotóxicas. Pueden inducir reacciones disulfiram-like cuando se asocian al consumo de
alcohol. Vías de administración, dosis y frecuencia

GRUPO DROGA VÍA DOSIS FRECUENCIA

cefradina oral, i.v. o i.m 1.5 a 12g/d 3 a 6 veces/d
cefalexina oral, i.m. o i.v. 1.5 a 12g/d 3 a 6 veces/d
1ª G cefalotina i.v. o i.m. - -
cefazolina i.v. o i.m. 1,5 a 6g/d 3 a 4 veces/d
cefadroxil oral 1 a 4g/d 2 veces/d
cefoxitin
i.v. o i.m. - -
cefuroxime-axetil
2ª G oral 0,5 a 1g/d 2 veces/d
cefuroxime
i.v. o i.m. 2,250 a 4,5g/d 3 veces/d
cefaclor
 ceftibuten oral 400 mg/d 1 o 2 veces/d
cefetamet-pivoxil oral 1g/d 2 veces/d
cefoperazona i.v. o i.m. 2 a 6 g/d 2 a 4 veces/d
cefoperazona/sulb. i.v. o i.m. 2 a 8g/d 2 veces/d
3ª G cefotaxime i.v. o i.m. 2 a 6g/d 2 a 4 veces/d
ceftriaxona i.v. o i.m. 2 a 4g/d 1 o 2 veces/d
ceftaxidime i.v. o i.m. 3 a 6 g/d 2 a 3 veces/d
cefixime oral 400 mg/d dosis única
ceftizoxima i.m o i.v. 2 a 6 g/d 2 a 3 veces/d
cefepime i.v. o i.m. 2 a 6g/d 2 a 3 veces/d
4ª G
cefpirome i.v. o i.m. - -

AMINOGLUCÓSIDOS

I) Historia
Los aminoglucósidos fueron introducidos en la clínica en 1943, cuando Waksman aisló la estreptomicina a
partir de una cepa de Streptomyces griseus. Fue el primer antimicrobiano activo frente a Mycobacterium
tuberculosis, lo que le valió a este científico obtener el premio Nobel . A partir de otras especies
de Streptomyces posteriormente se obtuvieron neomicina (1949) y kanamicina (1957). Para mejorar la
actividad antibacteriana y disminuir la toxicidad se continuó investigando y así surgieron: tobramicina (1967),
amikacina (1972), dibekacina (1971) y netilmicina (1975) que son semisintéticos, excepto el primero. A partir
de distintas especies del género Micromonospora se obtuvieron gentamicina (1958) y sisomicina (1978).

II) Conceptos generales

Los aminoglucósidos son una familia de antibióticos bactericidas, muy activos especialmente frente a
enterobacterias y otros gérmenes gramnegativos aerobios. Poseen una acción bactericida rápida que se
relaciona con la concentración que alcanzan. Actúan independientemente de la fase vital en que se
encuentre la bacteria. Su actividad no se altera por la magnitud del inóculo bacteriano. Raramente los
gérmenes adquieren resistencia durante el tratamiento. Se caracterizan por su estrecho margen terapéutico,
lo que obliga a administrarlos bajo esquemas posológicos lo más exactos posible. Son nefro y ototóxicos.

III) Estructura química

La estructura química fundamental de los aminoglucósidos consiste en un anillo aminociclitol al cual se unen
dos o más azúcares, con o sin grupo amino, por medio de enlaces glucosídicos u oxídicos.
Los distintos aminoazúcares proporcionan las diferencias en actividad, farmacocinéticas y tóxicas de los
aminoglucósidos.
Aunque espectinomicina estructuralmente es un aminoglucósido, pues tiene un anillo aminociclitol, el hecho
de no contener ninguna molécula de azúcar ni enlaces glucosídicos le confiere diferentes propiedades, lo
que determinan que del punto de vista práctico no se le incluya en esta familia.

IV) Mecanismos de acción

Los aminoglucósidos son drogas bactericidas, que inhiben la síntesis proteica. de la bacteria y
probablemente tengan otros efectos aún no totalmente aclarados.
Para ejercer su acción deben ingresar en la célula bacteriana. Esto ocurre por un mecanismo de transporte
activo, en 2 etapas:
- en la primera el ingreso a la célula depende del potencial transmembrana, generado por el metabolismo
aerobio.
- la segunda fase, de ingreso acelerado se ve favorecida por la unión previa del aminoglucósido al ribosoma
bacteriano. Ciertas condiciones que reducen el potencial eléctrico de la membrana como la anaerobiosis o el
bajo pH del medio, disminuyen el ingreso de estos compuestos al citoplasma bacteriano.
Una vez dentro de la célula, los aminoglucósidos se unen de manera irreversible a la subunidad 30S del
ribosoma bacteriano. Esta unión interfiere con la elongación de la cadena peptídica. También causan
lecturas incorrectas del código genético formándose proteínas anómalas. Algunas de estas son proteínas de
membrana y el resultado es la formación de canales que permiten el ingreso de más drogas a la célula.
Los sitios de unión de gentamicina, kanamicina y tobramicina son diferentes a los de estreptomicina, por lo
que puede no observarse resistencia cruzada entre estos grupos.
Los errores en la lectura del código genético parecen ser más extensos para el caso de estreptomicina.
Este no sería el único modo de acción de los aminoglucósidos, puesto que otros antibióticos que inhiben la
síntesis proteica, como tetraciclina y cloranfenicol, tienen sólo efecto bacteriostático.
Se observó que producían otros efectos celulares, incluyendo el compromiso de la respiración celular, la
inhibición de la síntesis de DNA y RNA y el daño de la membrana plasmática. Se ha sugerido que el proceso
de penetración del aminoglucósido altera la estructura de la membrana citoplasmática originando un
deterioro progresivo con salida de componentes intracelulares y alteraciones del metabolismo que
explicarían el efecto bactericida rápido de estos antibióticos.

V) Mecanismos de resistencia
La resistencia adquirida a los aminoglucósidos se debe a 3 mecanismos básicos:

 Presencia de enzimas que modifican aminoglucósidos: Es el mecanismo más común y ha sido

detectado en diferentes bacilos gramnegativos,Staphylococcus aureus y Enterococcus spp.
Se trata de diversas enzimas (acetilasas, adenilasas y fosfatasas) que modifican grupos
sustituyentes de la molécula, lo que resulta en un compuesto de baja afinidad por el ribosoma
bacteriano. Además no ocurre la segunda fase de ingreso acelerado de la droga a la célula. Los
genes que codifican estas enzimas en general se encuentran en plásmidos, lo que permite la
transferencia de los mismos a otra bacteria.
 Alteraciones en los sitios de unión. Se debe a mutaciones en los genes que codifican los sitios de
unión a estas drogas. Es un mecanismo poco frecuente y ha sido hallado en E. coli y N.
gonorrhoeae.
 Disminución del ingreso: Determinado por alteraciones a nivel de la membrana externa para el caso
de Pseudomonas aeruginosa, que dificultan la entrada de la droga a la bacteria.
IV) Propiedades farmacocinéticas
a) absorción. Los aminoglucósidos son cationes altamente polarizados de carácter básico, lo que determina
su escasa liposolubilidad y la prácticamente nula absorción oral o rectal. Esta escasa absorción
gastrointestinal los hace útiles para suprimir el crecimiento de gérmenes gramnegativos intestinales, efecto
buscado en ocasiones con el uso de neomicina oral. Aunque la absorción digestiva es escasa, cuando hay
úlceras digestivas o procesos inflamatorios y especialmente si la eliminación renal está alterada, pueden
causar efectos tóxicos.
Para alcanzar niveles séricos terapéuticos deben administrarse por vía parenteral.
Luego de su administración i.m. alcanzan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) en 30 a 90
minutos, similares a las observadas 30 minutos después de terminada la administración i.v.
En su administración tópica (piel) la absorción sistémica de los aminoglucósidos es escasa o nula, salvo si la
zona está inflamada. También es pobre su absorción por vía inhalatoria.
Utilizados por vía intraperitoneal o intrapleural se absorben rápidamente, alcanzando niveles séricos que se
relacionan en forma directa con su concentración en el líquido peritoneal o pleural.

b) Distribución. Como atraviesan con dificultad las membranas, su volumen de distribución (Vd) es similar al
volumen del espacio extracelular. Cuando el Vd extracelular está alterado (ascitis, edemas, deshidratación)
es necesario hacer ajustes de las dosis.
Su unión a las proteínas plasmáticas es escasa: 35% para estreptomicina y 10% para el resto de los
aminoglucósidos.
La concentración media en líquidos intersticiales se aproxima a la plasmática media. Las concentraciones
alcanzadas en secreciones y tejidos son bajas, excepto en las células del túbulo renal, endo y perilinfa del
oído interno, donde alcanzan elevadas concentraciones. La penetración en las células es despreciable, pero
con la repetición de las dosis aumenta la concentración intracelular.
Las concentraciones en bilis son significativamente menores a las plasmáticas. Alcanzan concentraciones
suficientes en peritoneo, líquido sinovial y hueso. Administrados por vía sistémica atraviesan mal la barrera
hematoencefálica, incluso cuando las meninges se encuentran inflamadas. Por vía intratecal se obtienen
concentraciones adecuadas tanto en LCR como a nivel intraventricular. No obstante, el uso de las
cefalosporinas de 3ª generación para el tratamiento de las meningitis a gramnegativos, hace infrecuente la
administración de aminoglucósidos por esta vía.
Los niveles alcanzados en secreciones bronquiales son inferiores al 50% de las concentraciones
plasmáticas. El uso de tobramicina por vía inhalatoria mostró mejorar la función pulmonar en pacientes con
fibrosis quística.
Tienen mala penetración en próstata.
En líquidos purulentos, con pH bajo y escaso tenor en oxígeno, las concentraciones alcanzadas son muy
bajas.
Las concentraciones urinarias en las primeras 24 horas tras la administración de una dosis única, exceden
las concentraciones inhibitorias mínimas (CIM) para los gérmenes sensibles, en pacientes con función renal
normal. Los niveles en orina son 25 a 100 veces mayores que en plasma y persisten por encima del umbral
terapéutico días después de la administración.
El uso de aminoglucósidos en el último trimestre del embarazo puede llevar a su acumulación en el líquido
amniótico y espacio extracelular fetal. Por eso sólo tienen indicación en la embarazada cuando no hay otra
alternativa terapéutica.
c) Eliminación. Los aminoglucósidos presentan una cinética de eliminación bifásica, con una primera fase
desde el espacio extracelular, con una vida media de eliminación (t1/2) de 2 a 3 horas, y una segunda fase
desde los compartimentos profundos con una t1/2 de eliminación de 50 a 100 horas; por lo que el equilibrio
farmacocinético con estos territorios tarda varios días en alcanzarse, y las concentraciones tisulares se
mantienen elevadas durante varios días después de suspendido el tratamiento.
Los aminoglucósidos no se metabolizan y se eliminan por vía renal. La eliminación se produce
principalmente por filtración glomerular. Un escaso porcentaje sufre reabsorción tubular con acumulación en
la corteza renal, mecanismo responsable de la nefrotoxicidad.
Estos fármacos son removidos en forma eficaz por hemodiálisis y en forma menor por diálisis peritoneal.
Para mantener la concentración plasmática, después de la hemodiálisis debe darse la mitad de una dosis
completa.
d) Situaciones farmacocinéticas particulares.

 En la insuficiencia renal se prolonga la t1/2 de eliminación, existiendo una correlación lineal entre la
creatininemia y la concentración plasmática, por lo que las modificaciones en los valores de
creatininemia deben acompañarse de un ajuste de las dosis.
 La edad determina cambios en el Vd y en el filtrado glomerular. El neonato posee un mayor Vd lo
que ocasiona una disminución de la concentración plasmática y un aumento de la t1/2 de
eliminación. Después de los 5 años la situación es similar a la del adulto. Por eso entre los 6 meses
y los 5 años las dosis a utilizar son mayores y los intervalos entre las mismas más prolongados.
 En los últimos meses del embarazo y en el post-parto el Vd aumenta al igual que el aclaramiento
renal, por lo que se reduce la t1/2 de eliminación.
 En obesos la dosis de aminoglucósidos se calcula de acuerdo al peso ideal, porque no se
distribuyen en el tejido graso.

VII) Farmacodinamia
A diferencia de los betalactámicos, la capacidad bactericida de los aminoglucósidos depende de la
concentración sérica alcanzada. Cuanto mayor es ésta, más rápida es la acción bactericida. Ello conduce a
una rápida reducción del inóculo bacteriano y explica, en parte, el sinergismo con los betalactámicos, cuya
actividad se relaciona indirectamente con el inóculo. Otra utilidad de reducir rápidamente el inóculo es
disminuir el surgimiento de resistencias.
El efecto post-antibiótico (EPA) de los aminoglucósidos, o período en que el germen permanece sin
multiplicarse después que la concentración sérica disminuyó por debajo de los niveles de la CIM
(concentración inhibitoria mínima), es prolongado. El EPA varía con el tipo de germen, la Cmáx y el tiempo
de exposición al antibiótico. A mayor Cmáx o mayor dosis, mayor EPA.
Como la actividad bactericida de los aminoglucósidos es dosis-dependiente y su EPA prolongado, pueden
ser administrados en 1 sola dosis diaria. Con ello se ha observado mayor eficacia y menor toxicidad. Sin
embargo en infecciones graves y en pacientes con neutropenia severa aun no hay suficiente experiencia
para administrarlos de esta manera.

VIII) Especto de acción y usos terapéuticos

Los aminoglucósidos son muy activos frente a bacilos gramnegativos aerobios, incluyendo Pseudomonas
aeruginosa, Acinetobacter spp. y algunos otros no fermentadores nosocomiales. Gentamicina, tobramicina,
netilmicina y amikacina generalmente tienen una actividad similar frente a enterobacterias y Pseudomonas;
si bien tobramicina tiene mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa y gentamicina es más activa contra
algunas especies de Serratia.
Su actividad es menor frente a bacterias grampositivas como algunas cepas de Staphylococcus. Habiendo
otros antibióticos más activos y menos tóxicos no está indicado usar aminoglucósidos en monoterapia
contra este germen, pero sí asociado por su actividad sinérgica. Staphylococcus spp. resistentes a meticilina
también lo es a los aminoglucósidos. S. pneumoniae y S. pyogenes son resistentes. La asociación de
penicilina o ampicilina + gentamicina tiene efecto sinérgico y es útil en infecciones por Enterococcus. Lo
mismo puede decirse de la asociación ampicilina + gentamicina frente a Listeria monocytogenes.
No tienen actividad frente a anaerobios.
Estreptomicina, kanamicina y amikacina son activas frente a Mycobacterium tuberculosis, amikacina
además es activa frente a micobacterias atípicas.

En los últimos años la flora hospitalaria ha disminuido su susceptibilidad a los aminoglucósidos. La

resistencia de las enterobacterias, especialmente hospitalarias, frente a estreptomicina y kanamicina es
amplia. Como la susceptibilidad de los gérmenes es variable según el área geográfica, el hospital y cada
unidad, es necesario estudiar la sensibilidad de las cepas aisladas. Además es importante que los
hospitales y otras unidades de asistencia mantengan actualizados los perfiles de susceptibilidad, como guía
para una terapia empírica inicial.
La introducción de otros antibióticos similarmente activos y menos tóxicos, como betalactámicos de amplio
espectro (cefalosporinas, carbapenems), monobactámicos y fluoroquinolonas, ha llevado a revisar las
indicaciones clínicas de los aminoglucósidos.
Los aminoglucósidos se continúan usando para tratar infecciones graves intrahospitalarias y aquellas
causadas por bacilos gramnegativos. También se usan asociados en casos de infecciones por enterococos
y micobacterias.
Aunque habitualmente se usan combinados con betalactámicos o glucopéptidos, por sus efectos sinérgicos,
pueden administrarse en monoterapia para el tratamiento de infecciones urinarias.
Un grupo particular de pacientes lo constituyen los neutropénicos severos (menos de 1000 PMN/mm3)
febriles, en los que la asociación de ceftazidime + amikacina demostró un resultado más favorable que el
obtenido con la monoterapia.
En función a sus diferencias en cuanto a sensibilidad antimicrobiana, cabe analizar individualmente los usos
terapéuticos de los diferentes aminoglucósidos.

Gentamicina
Por su bajo costo continúan siendo de elección en infecciones intrahospitalarias severas causadas por
enterobacterias o P. aeruginosa, en instituciones donde el nivel de resistencia es bajo.
Asociada a betalactámicos o glucopéptidos, se indican para tratar las endocarditis infecciosas (EI) por S.
viridans o Enterococcus faecalis,Staphylococcus spp., Corynebacterium spp.
Combinada con betalactámicos antipseudomonas resultan útiles para tratar infecciones graves por P.
aeruginosa.
Para tratar la brucelosis se le asocia a tetraciclinas. Para infecciones por Lysteria monocitogenes se asocia
a ampicilina.
Se emplea asociada a ampicilina para hacer la profilaxis de la EI, cuando se realizan maniobras
génitourinarias o gastrointestinales, en paciente con alto riesgo de esa enfermedad.
En infecciones urinarias puede usarse en monoterapia.

Amikacina
Es el aminoglucósido de mayor espectro antibacteriano.
Debe reservarse para infecciones graves o producidas por microorganismos resistentes a otros
aminoglucósidos, o enfermos inmunodeprimidos.
Es útil en el tratamiento de infecciones por Nocardia asteroides, Mycobacterium aviun intracellulare y ciertas
especies de mycobacterias de rápido crecimiento.
Asociada a ceftazidime es de uso habitual en el paciente neutropénico febril.

Tobramicina
In vitro resulta más activa que gentamicina frente a cepas de Acynetobacter spp. y P. aeruginosa, pero
menos activa contra Serratia marcescens, aunque estos hallazgos no han sido confirmados in vivo.
Algunos estudios plantean el uso beneficioso de la tobramicina inhalatoria en pacientes con fibrosis quística
e infección crónica por P. aeruginosa, con mejoría de la función pulmonar y reducción sustancial de la
frecuencia de hospitalización. Desafortunadamente los estudios farmacocinéticos por dicha vía son
inadecuados no permitiendo estandarizar su uso.
Es menos nefrotóxica y más costosa que la gentamicina.

Estreptomicina
Se usa asociada a otros antibióticos. Asociada a tetraciclina o doxiciclina en el tratamiento de brucelosis. En
la tuberculosis se la emplea asociada a otras drogas antituberculosas. Actualmente integra la 2ª línea de
drogas antituberculosas, aunque la CHLA lo incluye en el cuádruple plan de tratamiento de la meningitis
tuberculosa.
En la EI por Enterococcus spp. resistente a gentamicina, se lo asocia a ampicilina o vancomicina.

Kanamicina
Enterobacterias hospitalarias y P. aeruginosa suelen ser actualmente resistentes.

Paronomicina
Es activa contra varios parásitos: Entamoeba histolytica, Taenia saginata, Taenia solium, Hymenolepis
nana, Diphyllobothrium latum, etc.

IX) Dosis y vías de administración

Los aminoglucósidos son antibióticos de uso parenteral (i.v. o i.m.); excepto la estreptomicina que solamente
se usa por vía i.m., generalmente en una sola dosis diaria.
El resto de los aminoglucósidos por vía i.v, pueden administrarse de acuerdo a 2 pautas: en dosis
fraccionada o en dosis diaria única. En la forma convencional o fraccionada, el intervalo de su
administración es cada 8 o 12 horas.
La dosis carga es de 1,5 a 2 mg/quilo para la gentamicina y de 5 a 7,5 mg/quilo para la amikacina.
En la siguiente tabla se detallan las dosis de mantenimiento, así como las concentraciones séricas
recomendadas para los diferentes aminoglucósidos.
 dosis total (mg/quilo) intervalo de dosis Cp pico (mg/l) Cp valle (mg/l)
gentamicina 3a5 8h 4a6 1a2
amikacina 15 12 h 20 a 30 5 a 10
estreptomicina 15 12 h 20 a 30 <5
tobramicina 3 a 5 8h 4a6 1a2
netilmicina 3a5 8h 4a6 1a2

La dosis carga es independiente de la función renal, mientras que la dosis de mantenimiento debe ajustarse
al clearance de creatinina, pudiendo modificarse la dosis individual, el intervalo entre las dosis o ambos.

Para los aminoglucósidos los mayores costos se reparten entre el costo de administrar el fármaco, la
necesidad de monitorizar las concentraciones plasmáticas y el precio de tratar los efectos secundarios. La
administración en dosis única tiene una mejor relación costo-beneficio que la pauta convencional de
administración intermitente.

No se recomienda el uso de dosis única en:

 endocarditis infecciosa
 embarazadas
 niños
 pacientes con neutropenia severa
 infecciones graves

Dosis recomendadas en pacientes con insuficiencia renal según el clearance de creatinina (Cl Cr):

intervalo dosis dosis

dosis (mg/quilo)
Cl Cr > 50 ml/min. Cl Cr 10-50 ml/min. Cl Cr < 10 ml/min.
gentamicina 1,5 igual 12 - 24 24 - 48
amikacina 5 - 7,5 12 24 24 - 48
estreptomicina 0,5 – 1 igual 24 - 72 72 - 96
tobramicina 1,5 igual 12 - 24 24 - 48
netilmicina 1,3 - 2,2 igual 12 - 24 24 - 48

X) Monitorización de concentraciones plasmáticas

La necesidad de monitorizar los niveles plasmáticos de los aminoglucósidos se basa en:

 su estrecho margen terapéutico

 la falta de correlación entre la dosis administrada y los niveles plasmáticos alcanzados
 la directa relación entre los niveles plasmáticos, el efecto terapéutico y el efecto tóxico

No es necesario monitorizar los niveles plasmáticos cuando

  la duración del tratamiento es menor de 5 días
 la infección es leve o localizada en regiones donde los aminoglucósidos alcanzan concentraciones
elevadas (tracto urinario, excepto próstata)

La determinación de la concentración plasmática del fármaco es una guía esencial para su administración
adecuada, debiendo determinarse los niveles pico y valle. Para evitar efectos tóxicos se recomiendan
niveles valle de gentamicina y amikacina inferiores a 2 y 10 microgramos/ml respectivamente. Los niveles
pico adecuados para gentamicina deben encontrarse entre 6 a 10 microgramos/ml.
Los niveles pico se determinan a los 30 minutos de terminada la infusión i.v. o a los 60 minutos luego de la
administración i.m. Los niveles valle deben ser determinados 30 minutos antes de la siguiente dosis.
El primer par de muestras deben tomarse después de 24 a 36 horas de iniciado el tratamiento. Cuando se
efectúa algún ajuste en la dosis el nuevo control debe hacerse 24 a 36 horas después. En presencia de
insuficiencia renal se prolonga la t1/2 y se demora más en alcanzar la concentración en estado de equilibrio,
por lo que debe aplazarse más el tiempo de obtención de las muestras.

XI) Efectos tóxicos y secundarios.

Mientras la eficacia terapéutica es concentración-dependiente, la toxicidad de los aminoglucósidos se
relaciona más con la duración del tratamiento. Con la prolongación del tratamiento las concentraciones
tisulares son más altas.

 Efectos tóxicos: ótico, renal y bloqueo neuromuscular

 Efectos secundarios: son poco frecuentes y se relacionan con reacciones de hipersensibilidad.

a) Ototoxicidad. Afecta la rama coclear como la vestibular. Se presenta en 0,5 a 5% de los pacientes
tratados con aminoglucósidos. El mecanismo de entrada de los aminoglucósidos a las células del oído
interno depende de la dosis, presentando una cinética de rápida saturación. La acumulación en el órgano
coclear sería mayor cuando la administración de la droga es continua, en relación con la discontinua. El
compromiso coclear es frecuentemente irreversible y en general se presenta una vez suspendida la
administración. El daño es acumulativo con los reiterados tratamientos. Puede existir cierta recuperación si
la droga se suspende precozmente. Los pacientes añosos son más susceptibles.

b) Nefrotoxicidad. Se observa en 5 a 25% de los pacientes tratados con aminoglucósidos. Se relaciona

directamente con la cantidad del fármaco administrado (dosis altas y tratamientos prolongados). Estos
fármacos se acumulan en la corteza renal donde inducen cambios morfológicos. La lesión más importante
se produce en las células del túbulo renal proximal. También se producen lesiones en el glomérulo. La
entrada del aminoglucósido a la célula epitelial utiliza un mecanismo saturable dosis dependiente, por lo que
la administracción fraccionada o en infusión continua resultan más nefrotóxicas que la dosis diaria única. Se
manifiesta por disminución de la capacidad de concentración, proteinuria, cilindruria y reducción del filtrado
glomerular. Se produce aumento de creatininemia, hipokalemia, hipocalcemia e hipofosfatemia. La infusión
continua es más nefrotóxica que las dosis intermitentes, y ésta más que la dosis diaria única. Habitualmente
es reversible al suspender el tratamiento. Los factores que se asocian a mayor riesgo de toxicidad son: edad
avanzada, sexo femenino, insuficiencia hepatocítica o renal previa, hipotensión arterial, administración
concomitante de otros fármacos nefrotóxicos (furosemide, vancomicina, anfotericina B).
c) Bloqueo neuromuscular. Aunque se observa con poca frecuencia, puede ser grave. Se relaciona
directamente con la Cmáx. Se observa casi exclusivamente como resultado de una irrigación peritoneal o
administración i.v. rápida. Se potencia en pacientes con miastenia gravis o cuando se utiliza
concomitantemente con curarizantes.
Se debe a la inhibición de la liberación presináptica de acetilcolina y al bloqueo de los receptores
postsinápticos de la misma.
Su efecto se revierte rápidamente con el uso de calcio i.v.

XII) Interacciones medicamentosas

Dentro de las principales interacciones medicamentosas se destacan:

 Diuréticos. Furosemide y ácido etacrínico aumentan la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos

 Anticoagulantes orales Kanamicina y neomicina por v.o. alteran la flora intestinal con lo que se
reduce la síntesis de vitamina K y como consecuencia aumenta el efecto de los anticoagulantes
orales.
 Antibióticos betalactámicos. Su uso conjunto con aminoglucósidos tienen un efecto sinérgico, si bien
no deben ser administrados en el mismo líquido de infusión. La alteración de la pared bacteriana
que producen los betalactámicos favorece la penetración de los aminoglucósidos en la célula
bacteriana.
 Boqueadores neuromusculares. Potencian la toxicidad a nivel de la placa motora. Cuando se
utilizan en pacientes que reciben sulfato de magnesio, puede producirse paro respiratorio.

QUINOLONAS

Introducción
Las quinolonas integran una familia de antibióticos conocida desde la década del 60, a partir de la
investigación de antimaláricos.
La primer quinolona usada en clínica fue el ácido nalidíxico, introducido en 1962. Junto con el ácido
pipemídico, obtenido en 1973, integran la primera generación de quinolonas. El segundo tiene un espectro
de acción más amplio y mejores propiedades farmacocinéticas. Ambos fueron considerados antisépticos
urinarios.
Desde entonces se han sintetizado e investigado gran número de quinolonas, buscando incrementar su
actividad y espectro de acción y reducir sus efectos adversos.
Las quinolonas de segunda generación son derivados fluorados o fluoroquinolonas (FQ). Existe una tercera
generación integrada por derivados bi y trifluorados y actualmente están en desarrollo las de cuarta
generación.
La primer FQ en aparecer fue norfloxacina (1978), lo que significó un importante adelanto por su mayor
potencia y espectro antibacteriano. Con posterioridad surgieron: ciprofloxacina (1987), ofloxacina (1991),
enoxacina, lomefloxacina y temafloxacina (1992), levofloxacina y sparfloxacina (1997), trovafloxacina y
grepafloxacina (1998), gatifloxacina y moxifloxacina (1999). Gemifloxacina está en investigación. Algunas de
ellas fueron retiradas del mercado, después de aprobada su comercialización o se ha restringido su uso, por
sus efectos tóxicos (sparfloxacina, trovafloxacina, grepafloxacina).
Aunque las primeras quinolonas tenían actividad sólo contra bacterias aerobias gramnegativas y eran
eficaces para tratar infecciones gastrointestinales y urinarias, las nuevas quinolonas se han convertido en un
armamento muy importante contra mayor número de infecciones. Ello deriva del mayor espectro de
actividad, su buena biodisponibilidad y penetración tisular.
Como consecuencia de su uso extensivo en los últimos años, se ha observado un incremento progresivo de
cepas resistentes.

Estructura química
Las quinolonas son antibióticos obtenidos por síntesis. El núcleo central de su estructura es el anillo 4-oxo-
1,4-dihidroquinoleína. En su estructura básica las FQ se distinguen de su predecesora, el ácido nalidíxico,
en agregar 1 (en posición 6) o más átomos de fluor. Con ello aumenta la capacidad de penetración al interior
de la célula bacteriana y la afinidad por la girasa.
La diferencia estructural entre las FQ está basada en los cambios hechos en posición 1, 5, 7 y 8. Ello explica
la diferente actividad, vida media y toxicidad de los distintos componentes de la familia y ha llevado a
clasificar las quinolonas en primera, segunda, tercera y cuarta generación.

Mecanismo de acción
Las quinolonas actúan en el interior de la bacteria, penetrando a través del canal acuoso de las porinas. Son
los únicos agentes antibacterianos que ejercen su actividad bactericida uniéndose a topoisomerasas
bacterianas e inhibiéndolas; aunque éste no sería el único mecanismo de acción.
Las topoisomerasas son enzimas que controlan el superenrollamiento y desenrollamiento del ADN
bacteriano. El superenrollamiento permite a la larga molécula de ADN empaquetarse dentro de célula
bacteriana. Esta estructura debe ser desenrollada para permitir diferentes funciones como replicación,
transcripción y reparación del ADN. La inhibición de la actividad de estas enzimas impide a la célula
bacteriana producir las proteínas necesarias para su reparación, crecimiento y reproducción. Una inhibición
prolongada conduciría así a la muerte de la célula.
Existen 4 tipos de topoisomerasas. Las quinolonas actuaría a nivel de ADN-girasa (también llamada
topoisomerasa tipo II) y de la topoisomerasa tipo IV. No actúan a nivel de las topoisomerasas I y III.
La compleja interacción de las quinolonas con las topoisomerasas es la base del diferente espectro
antibacteriano de las quinolonas y también de la selección de cepas resistentes. La actividad de las
quinolonas contra las bacterias grampositivas se debe a su acción "blanco" en las topoisomerasas IV, en
cambio la actividad contra las bacterias gramnegativas es por su acción "blanco" en las topoisomerasa II o
ADN-girasa.

Actividad antibacteriana
Las FQ son antibióticos bactericidas, de penetración intracelular.
Las quinolonas de primera generación son activas frente a microorganismos gramnegativos, con excepción
de Pseudomonas spp. y otros bacilos gramnegativos no fermentadores.
Las quinolonas de segunda generación son fármacos predominantemente activos frente a bacterias
gramnegativas. También tienen buena actividad contra algunos gérmenes grampositivos y micobacterias.
Ciprofloxacina es la más activa contra Pseudomonas aeruginosa. Sin embargo su actividad frente
a Acinetobacter y S. maltophilia es moderada. Estas fluoroquinolonas son activas contra S. aureus, pero
tiene escasa actividad frente a S. pneumoniae y otras especies de Streptococcus. Su actividad es escasa
contra Enterococcus spp. Tienen baja actividad contra anaerobios.
Las de tercera y cuarta generación mantienen la buena actividad de las de segunda generación frente a
gramnegativos y micobacterias, pero presentan mejor actividad frente a grampositivos, anaerobios y
patógenos "atípicos".
Las quinolonas más recientes (levofloxacina y moxifloxacina) tienen buena actividad frente a cocos
grampositivos, incluyendo cepas de S. pneumoniae resistente a penicilina y S. Aureus meticilinosensible. S.
aureus meticilino-resistente es habitualmente resistente.
La actividad contra Mycobacterium tuberculosis y M. avium es variable, siendo los más eficaces:
Moxifloxacina, ciprofloxacina y ofloxacina. Ofloxacina y pefloxacina son activos contra M. leprae.
Los patógenos "atípicos" (Chlamydia spp, Mycoplasma spp. y Legionella spp.) son muy sensibles a las
nuevas quinolonas.
Levofloxacina y en especial moxifloxacina son clínicamente activas contra la mayoría de las especies de
anaerobios.
Ninguna de las quinolonas en uso es activa frente a Treponema spp. ni Nocardia spp.
Este amplio espectro de actividad de las fluoroquinolonas permite su uso en una variedad de infecciones de:
aparato urinario, piel, partes blandas, hueso, aparato respiratorio.
Como sucede con los aminoglucósidos la actividad bactericida de las quinolonas se relaciona con el "pico" o
concentración máxima alcanzada.
Todas las fluoroquinolonas tienen un prolongado efecto postantibiótico contra la mayoría de gramnegativos.
El efecto post antibiótico se refiere a la inhibición del crecimiento bacteriano, después de una breve
exposición a un antibiótico, cuando ya las concentraciones del fármaco no son eficaces. La magnitud del
efecto postantibiótico influye en el diseño de los regímenes posológicos.

Mecanismo de resistencia
El número de bacterias resistentes a las quinolonas ha ido aumentando, lo que se relaciona a la presión
selectiva de su extenso uso. Esto puede ocurrir durante el tratamiento, especialmente en infecciones
por Pseudomonas, lo que es más frecuente si el paciente recibió previamente la droga y los niveles
sanguíneos alcanzados no son los adecuados.
La resistencia de las bacterias a la acción de las quinolonas se desarrolla por 2 mecanismos
fundamentales:
a) alteraciones estructurales de la subunidad A de la girasa, lo que impide la unión de la quinolona a esta
enzima y b) alteraciones de la permeabilidad de la pared celular.
a) La alteración de la ADN-girasa parece ser el factor principal de resistencia y consiste en la alteración de
alguno de los aminoácidos en posición 67 a 106 de la subunidad A de la girasa. Diferentes mutaciones a
ese nivel dan lugar a enzimas que no pueden unirse a las quinolonas. El grado de resistencia se relaciona
con el número de mutaciones en esa subunidad. Para S. aureus y P. aeruginosa es suficiente una sola
mutación. La resistencia a las quinolonas emerge más rápidamente cuando S. aureus es meticilino-
resistente. Para E. coli se necesita más de 1 mutación.
b) La impermeabilidad bacteriana se relacionaría con la disminución de algún tipo de proteína de la
membrana externa o la modificación de los lipopolisacáridos de la membrana, con lo que se alteran las
porinas, canales acuosos de la membrana externa. Esto impide la entrada de estos antibióticos a la bacteria.
Este mecanismo afecta únicamente a las bacterias gramnegativas.
La resistencia de debe a mutación cromosómica, ya que al ser estos antibióticos inhibidores de la síntesis
de ADN, es difícil la aparición de plásmidos transmisores de estas resistencias, aunque ya han sido
descritos.
La resistencia es cruzada entre las distintas FQ, pero no es del mismo grado para todas.

Farmacocinética
Las quinolonas se absorben bien del tracto gastrointestinal superior después de su administración oral. Las
FQ tienen una biodisponibilidad que supera el 50% en todos los compuestos y se aproxima a 100 % en
algunos. Así norfloxacina sólo se absorbe 50%, ciprofloxacina 70%, el resto de FQ presentan una absorción
casi completa entre 97 y 100%.
Esta alta biodisponibilidad permite el tratamiento por vía oral o el rápido pasaje de vía parenteral a oral
cuando las condiciones del paciente lo permiten.
Por lo general se alcanzan concentraciones séricas pico dentro de 1 a 3 horas de administrada una dosis.
Los alimentos no reducen de manera sustancial la absorción de las quinolonas, pero pueden prolongar el
tiempo en que se alcanza la concentración sérica máxima.
Algunos medicamentos como las sales de aluminio, de magnesio o de hierro impiden su absorción, por lo
que es necesario separar su administración al menos en 2 horas.
Las FQ se difunden ampliamente debido a su baja unión a las proteínas plasmáticas, a su solubilidad y al
grado de ionización.
Alcanzan concentraciones elevadas en tejidos y a nivel intracelular, atraviesan barreras, sobre todo si están
inflamadas (meninges, placenta, próstata) y penetran bien en el interior de las células, sobre todo en los
macrófagos y polimorfonucleares, por lo que son antibióticos adecuados para tratar infecciones producidas
por gérmenes intracelulares. Las concentraciones en orina, tejido renal, prostático, materia fecal, bilis,
pulmón, macrófagos y neutrófilos suelen superar las concentraciones séricas. Por lo general las
concentraciones de las quinolonas en saliva, líquido prostático, hueso y líquido céfalo raquídeo son más
bajas que en el suero. Se ha observado penetración de pefloxacina (72% de la concentración sérica) y de
ofloxacina (120%) en el líquido de ascitis.
Estos antibióticos atraviesan la barrera placentaria y se acumulan en el líquido amniótico, se excretan por la
leche materna alcanzando un 75% de las concentraciones plasmáticas.
Los niveles séricos pueden ser mayores en el anciano, porque la absorción es mayor y el aclaramiento renal
menor. Como norfloxacina no alcanza concentraciones séricas suficientes para algunas bacterias,
raramente se indica para infecciones fuera del tracto gastrointestinal o genitourinario.
Las principales vías de eliminación difieren entre las quinolonas. La eliminación se produce principalmente
por vía renal, como fármaco inalterado, en el caso de ofloxacina y lomefloxacina. La eliminación
biliointestinal es predominante en el caso de pefloxacina. Algunos de los metabolitos pueden sufrir
circulación entero-hepática. Ciprofloxacina, enoxacina, fleroxacina y norfloxacina presentan una eliminación
mixta, renal y biliar. Como consecuencia todas las quinolonas excepto pefloxacina, alcanzan altos niveles
urinarios.
La vida media de los fármacos que se excretan por vía renal (ofloxacina), aumenta cuando hay insuficiencia
renal severa. Por eso hay que adaptar las dosis con relación a la vía de eliminación del fármaco
administrado y al aclaramiento de creatinina: cuando es menor de 50 ml/min. para ofloxacina, e inferior a 30
ml/min. para norfloxacina, ciprofloxacina, lomefloxacina y enoxacina. No está indicado disminuir la dosis de
ácido nalidíxico ni de pefloxacina.
Si el paciente padece disfunción hepática habrá que reducir la posología de pefloxacina y únicamente habrá
que ajustar la dosis del resto de quinolonas cuando se asocien disfunción de ambos órganos o cuando
alguna de ellas sea grave.

Interacciones farmacocinéticas
Las quinolonas muestran marcada reducción de la biodisponibilidad cuando se las coadministra por vía oral
con antiácidos que contienen aluminio, magnesio o calcio, con sales de hierro o zinc, presumiblemente
debido a la formación de complejos catión-quinolona que se absorben escasamente. El sucralfato, que
contiene grandes cantidades de iones aluminio, reduce de manera similar la absorción de las quinolonas. Si
bien al distanciar las tomas de antiácidos y quinolonas, puede reducir esa interacción, esta conducta pueda
ser no totalmente segura en algún paciente individual. En pacientes que toman quinolonas y que necesitan
disminuir su acidez gástrica, se prefiere usar los antagonistas de receptores de histamina (ranitidina) que
sólo pueden retrasar la absorción.
Algunas quinolonas pueden interferir en la eliminación de las metilxantinas (teofilina y cafeína), aunque en
distinto grado. Se debe monitorizar los niveles séricos de teofilina en los pacientes medicados con
quinolonas y teofilina y considerar reducir las dosis de teofilina.
Los antiinflamatorios no esteroideos pueden incidir en los efectos estimulantes de las quinolonas sobre el
SNC. Se comunicaron convulsiones en enfermos que recibían enoxacina y fenbufen.
Con algunas quinolonas se ha observado un aumento del efecto anticoagulante de la warfarina, por lo que
se recomiendan controles frecuentes con INR.

Efectos adversos
Las quinolonas en general son bien toleradas, con un perfil de seguridad similar para todos los componentes
del grupo. Existen pequeñas diferencias tanto en la incidencia como en el tipo de reacciones de los
fármacos. En su mayoría las manifestaciones son leves y retroceden al suspender la droga.
Los efectos adversos más frecuentes son alteraciones gastrointestinales, seguidos de síntomas
neurosiquiátricos y de reacciones cutáneas de hipersensibilidad.
Al nivel gastrointestinal pueden observarse náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, pérdida del apetito y
malestar abdominal. La colitis porClostridium difficile no es común.
Entre las manifestaciones adversas neurológicas más frecuentes se describen mareo, cefalea, insomnio,
alucinaciones. Se destacan, por su gravedad, las convulsiones y las reacciones maníacas o psicóticas,
especialmente en personas con enfermedades previas del SNC: epilepsia, tumores cerebrales,
arterioesclerosis, hipoxemia cerebral o alteraciones metabólicas, por lo que se recomienda evitar estos
antibióticos en estos enfermos. El riesgo de convulsiones aumenta con la administración concomitante de
algunos fármacos como: antiinflamatorios, teofilina o foscarnet.
Las quinolonas pueden alterar el tiempo de reacción y el sentido de alerta, por lo que es importante
advertírselo a los pacientes que conducen vehículos o manejan maquinarias peligrosas.
Durante el tratamiento con quinolonas pueden observarse reacciones cutáneas de hipersensibilidad, como
rash y prurito. En general son leves o moderadas y ceden al suspender el tratamiento. Se han descrito
formas más graves, pero con una baja incidencia. La hipersensibilidad es cruzada entre las diferentes
quinolonas. Fueron descritas reacciones de fotosensibilidad con esparfloxacina, lomefloxacina y enoxacina,
por lo que debe evitarse la exposición al sol hasta 5 días después de discontinuada la droga.
Como afectan el desarrollo del cartílago están contraindicadas en los niños, adolescentes, embarazadas y
mujeres en lactancia.
Otro efecto adverso es la tendinitis y rotura del tendón de Aquiles.
Las FQ causan prolongación del intervalo QT, por lo que no deben usarse en pacientes con síndromes
congénitos o adquiridos de prolongación de QT.
En la esfera hematológica pueden producir: leucopenia y eosinofilia. También se puede observar aumento
de transaminasas.
A nivel renal han sido descritas: hiperazoemia, cristaluria y nefritis intersticial.

Indicaciones clínicas
Las FQ tienen una utilidad clínica muy extensa, lo que se basa en su efecto bactericida, su amplio espectro
de actividad, buena absorción por vía digestiva, amplia distribución en los tejidos, prolongada vida media,
prolongado efecto postantibiótico, de lo que resultan planes terapéuticos eficaces y cómodos.
Aunque son eficaces y fueron aprobadas para su administración en muchas infecciones, no siempre
constituyen el antibiótico de elección. Su uso debe restringirse a esos casos y no indicarlas en forma
indiscriminada, para evitar la creciente resistencia de los microorganismos, lo que lleva a una pérdida de su
utilidad clínica.

- Infecciones urinarias
Las quinolonas de primera generación pueden indicarse para la profilaxis o el tratamiento de infecciones
urinarias bajas no complicadas, teniendo en cuenta por ejemplo que no son activas frente a S.
saprophyticus.
Las quinolonas de segunda generación son útiles para tratar infecciones urinarias complicadas o no, sobre
todo en las que afectan parénquima renal y en prostatitis. Esto se basa en su excelente actividad contra los
uropatógenos más habituales, la alta concentración que adquieren en orina y su buena penetración en el
tejido prostático. Cuando las orinas son alcalinas, estos antibióticos pueden perder eficacia.
Son de elección para iniciar un tratamiento empírico, el que luego debe adaptarse al resultado del estudio
bacteriológico. En infecciones urinarias no complicadas de la mujer, si el germen es sensible a trimetoprim-
sulfametoxazol, se lo prefiere por su menor costo ya que es igualmente activo, reservando las FQ para las
infecciones urinarias complicadas y para pacientes alérgicos a las sulfas.
Las quinolonas, al igual que trimetoprim-sulfametoxazol, eliminan los gérmenes de los reservorios (vaginal,
perirrectal y perineal), sin alterar la flora normal del intestino y vagina, por lo que disminuye la frecuencia de
las recidivas de las infecciones urinarias.
De las nuevas quinolonas, levofloxacina está aprobada para el tratamiento de infecciones urinarias altas y
bajas.

- Prostatitis
Las FQ penetran bien en la próstata, concentrándose en el tejido prostático en niveles mayores que en el
líquido prostático. Son muy activas contra los enterobacilos, gérmenes que frecuentemente causan las
prostatitis. Por lo antedicho, las FQ son antibióticos de elección en el tratamiento de prostatitis.

- Infecciones gastrointestinales
Todos los patógenos bacterianos que provocan gastroenteritis suelen ser suceptibles in vitro a las
quinolonas. Alcanzan altas concentraciones en materia fecal, aunque ésta puede reducir su actividad. La
eficacia contra infecciones sistémicas por especies de Salmonella está favorecida por la penetración de las
FQ en los macrófagos, siendo éstos patógenos intracelulares. Por otra parte se ha demostrado que el uso
de quinolonas en diarrea causada por Salmonella spp. determina un prolongado estado de portador, por lo
que el tratamiento en este caso debe ser sintomático, reservándose los antibióticos para enfermedad
severa, pacientes inmunodeprimidos o edades extremas.
Las FQ de segunda generación (ciprofloxacina o norfloxacina) son de elección para el tratamiento de la
diarrea del viajero, pues son activas contra las etiologías más frecuentes: Salmonella, Shigella, E.
coli enteropatógeno, Campylobacter spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Aeromonas hydrophila. Tienen
poca actividad contra Helicobacter pylori y no son activas contra Clostridium difficile. Para la diarrea del
viajero se indican ciprofloxacina, norfloxacina u ofloxacina por 3 días. Las nuevas quinolonas aun no fueron
suficientemente estudiadas para esta aplicación. Si la emergencia de cepas resistentes continúa en
aumento, las FQ, tanto viejas como nuevas, van a perder su rol para el tratamiento empírico de las
gastroenteritis bacterianas.

- Infecciones respiratorias
Las quinolonas de segunda generación no deben indicarse para el tratamiento empírico de neumopatías
agudas comunitarias, donde S. pneumoniaees la causa más frecuente, ya que son poco activas contra este
germen. Pueden ser útiles en el tratamiento de neumopatías hospitalarias cuando se sospecha o se conoce
que el agente es un bacilo gramnegativo.
En algunos países, las más nuevas quinolonas con actividad antineumococo (sparfloxacina, trovafloxacina,
levofloxacina o moxifloxacina) fueron incluidas en los planes de tratamiento empírico inicial de neumopatías
agudas comunitarias. Ello se basa en que son activas contra prácticamente todos los gérmenes que causan
neumopatías agudas (incluyendo gérmenes "atípicos", anaerobios y S. pneumoniae resistente) y son fáciles
de administrar. Esta indicación debiera reservarse para comunidades con tasa elevada de S.
pneumoniae con resistencia de alto nivel a betalactámicos.
Con el fin de evitar el surgimiento de cepas resistentes se aconseja usar estas quinolonas con prudencia,
reservándolas para casos especiales: fracaso de tratamiento, alergia a betalactámicos, alta resistencia del
neumococo comprobada (CIM no menor de 4 mg/l).
The Food and Drug Administration (FDA) Anti-Infectives Subcomite recientemente aprobó la levofloxacina
para el tratamiento de la neumonia causada por S. pneumoniae resistente a la penicilina.
La FDA también aprobó el uso de ciprofloxacina, levofloxacina y moxifloxacina para tratar las
exacerbaciones de bronquitis crónicas, aunque es importante volver a recordar la escasa actividad de
ciprofloxacina frente a S. pneumoniae y lo ya aconsejado en cuanto a la prudencia en el uso de las FQ de
última generación.

- Infecciones óseas y articulares

S. aureus continúa siendo el microorganismo más prevalentemente aislado en las osteomielitis
hematógenas, especialmente de huesos largos, en jóvenes sanos. También los bacilos gramnegativos están
frecuentemente en la causa de la espondilodiscitis de los adultos. Cuando la osteomielitis es secundaria a
un foco contiguo suelen aislarse diferentes microorganismos del hueso infectado: S. aureus, bacilos
gramnegativos y anaerobios.
Debido a que los planes terapéuticos deben ser prolongados, los agentes orales facilitan el tratamiento. Las
quinolonas pueden cumplir este rol en razón a su espectro de actividad, eficacia y buena penetración en
hueso. Además suelen ser bien tolerados, aun en tratamientos prolongados. Los fracasos en el tratamiento
se relacionan con: debridamiento incompleto, presencia de cuerpos extraños, desarrollo de resistencia,
especialmente deS. aureus, P. aeruginosa o Serratia marcescens. Como las más recientes quinolonas
tienen mayor actividad contra Staphylococcus, es de esperar mejores resultados.

- Infecciones de piel y de tejidos blandos

Aunque los agentes etiológicos más comunes de la celulitis y la piodermitis son Streptococcus
pyogenes y S. aureus, los pacientes diabéticos, con enfermedad vascular, éscaras de decúbito y heridas
quirúrgicas, pueden presentar infecciones de tejidos blandos por una asociación bacteriana donde además
participan: aerobias gramnegativas y anaerobias. En estos grupos de pacientes, las quinolonas, solas o
asociadas, resultan eficaces.

- Infecciones sexualmente transmitidas.

Ciprofloxacina es adecuada para el tratamiento de enfermedad gonocóccica no complicada (uretritis,
cervicitis, proctitis, faringitis), aunque ya se han descrito cepas resistentes. También es activa frente
a Haemophilus ducrey, agente de chancroide, infección rara en nuestro medio.
Ofloxacina es la única quinolona fluorada con buena actividad frente a Chlamydia trachomatis y se utiliza
para el tratamiento de infecciones, incluso enfermedad inflamatoria pélvica. No se dispone de la misma en
nuestro medio.

- Otros usos
El uso de quinolonas para el tratamiento de la endocarditis es limitado. Ciprofloxacina asociada a
rifampicina, ambas por vía oral, son una alternativa para el tratamiento de endocarditis infecciosa derecha
por S. aureus en usuarios de drogas i.v. cuando su capital venoso es insuficiente o no toleran una
permanencia prolongada en el hospital, debiendo tratarse en domicilio.
Ciprofloxacina 500 mg en dosis única puede ser empleada para la profilaxis de los contactos de meningitis
meningocóccica.
Las quionolonas son activas contra algunas ETS producidas por Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia
trachomatis y Haemophilus ducrey, pero no contra Treponema pallidum.
Cervicitis, uretritis, faringitis e infecciones perirrectales gonocóccicas no complicadas pueden tratarse con
una única dosis de 250 a 500 mg de ciprofloxacina, 400 mg de ofloxacina o 800 mg de norfloxacina. Pero no
se recomiendan en adolescentes.
Para tratar infecciones por Chlamydia trachomatis, la única quinolona aprobada por el CDC es la ofloxacina,
en un curso de 7 días.

Clasificación de las quinolonas

Primera generación: ácido nalidíxico, cinoxacina, ácido pipemídico
Segunda generación: enoxacina, ofloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, norfloxacina, amifloxacina,
lomefloxacina, levofloxacina.
Tercera generación: sparfloxacina, tosufloxacina, gatifloxacina.
Cuarta generación: Trovafloxacina, clinafloxacina, moxifloxacina.
MACRÓLIDOS.

Introducción
Los macrólidos son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos que ocupan un lugar destacado en el
tratamiento de infecciones causadas por bacterias intracelulares. Integran este grupo: eritromicina,
claritromicina, azitromicina, espiramicina y roxitromicina.

Origen y estructura química

En 1952, a partir de Streptomyces erythreus se obtuvo eritromicina, que es el antibiótico tipo del grupo. A
partir de otras especies deStreptomyces se obtuvieron otros macrólidos.
Los nuevos macrólidos: roxitromicina, claritromicina y azitromicina son derivados semisintéticos de la
eritromicina, con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y amplían el espectro de
actividad.
La estructura química de todos los macrólidos se compone de un anillo lactónico macrocíclico unido por un
enlace glucosídico a diversos desoxiazúcares aminados.
Se clasifican según el número de átomos de carbono presentes en el anillo lactónico.
Eritromicina y claritromicina poseen 14 carbonos en el anillo lactona, mientras que azitromicina es una
mólecula de 15 carbonos, también conocida como aziálido.

Mecanismo de acción
Actúan inhibiendo la síntesis proteica de los microorganismos sensibles, al unirse reversiblemente a la
subunidad 50S del ribosoma bacteriano. No se unen a ribosomas de células de mamíferos. Interfieren con la
unión de otros antibióticos como cloranfenicol y clindamicina.
Al igual que otros antibióticos que inhiben la síntesis proteica son generalmente bacteriostáticos. Sin
embargo pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, de las concentraciones del antibiótico y
del tiempo de exposición.
Se concentran dentro de macrófagos y polimorfonucleares, lo que resulta favorable para el tratamiento de
infecciones producidas por patógenos intracelulares.
Todos los fármacos de esta familia producen un efecto post-antibiótico prolongado.
No se recomiendan para infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre.

Mecanismo de resistencia

Diversos mecanismos de resistencia han sido descritos:

1. Impermeabilidad de la pared celular: se observa por ejemplo en enterobacterias

y Pseudomonas spp. Azitromicina penetra mejor la membrana externa de la pared de bacterias
gram negativas.
2. Eflujo o bombeo activo de la droga al exterior, puede ser de origen plasmídico.
 3. Inactivación de la droga., mediante enzimas bacterianas que hidrolizan el anillo lactónico. Descrita
en bacilos gramnegativos,
4. Alteración en el sitio de unión del antibiótico: El cambio de un solo aminoácido a nivel de la proteína
blanco del ribosoma determina una disminución de la afinidad para eritromicina y a menudo también
para otros macrólidos y lincosaminas Este tipo de resistencia se debe a una mutación y ha sido
demostrado en S. pyogenes, S.aureus y Campylobacter spp. La resistencia denominada MLS se
debe a alteraciones en el RNA y afecta tanto a macrólidos, lincosamidas y streptograminas. Puede
ser constitutiva (toda la población la expresa) o inducible, se expresa al exponer a las bacterias a
concentraciones subinhibitorias de la droga.

ERITROMICINA

Farmacocinética
Se absorbe bien por vía digestiva, lo que mejora con el ayuno. Difunde fácilmente hacia la mayoría de los
tejidos. La concentración en líquido ascítico y pleural es de 50% de la alcanzada en plasma. Sin embargo
las concentraciones en líquido sinovial y LCR son escasas en ausencia de inflamación. Atraviesa la barrera
placentaria y está presente en la leche materna donde alcanza concentraciones que son aproximadamente
50% de la plasmática.
Se excreta en forma activa por la bilis donde alcanza concentraciones mayores a las plasmáticas. Aunque
sufre reabsorción intestinal se elimina mayoritariamente por las heces. Entre 2 %- 5% de una dosis oral y
entre 15% - 20% de una dosis i.v. se elimina en forma activa por orina, principalmente por filtración
glomerular.
La vida media es de 1,4 horas y los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas.
En caso de insuficiencia renal no es necesario ajustar su posología. No se elimina significativamente por
hemodiálisis ni diálisis peritoneal, por lo cual no es necesario administrar una dosis adicional.

Espectro de actividad
Posee actividad elevada frente a Streptococcus pyogenes y S. pneumoniae. A pesar de la aparición de
resistencia de estos gérmenes en los últimos años, es un antibiótico de alternativa en pacientes alérgicos a
penicilina.
Su actividad frente a otros gram positivos es variable. S. aureus meticilino-resistente usualmente es
resistente a eritromicina y muchas cepas deS.aureus meticilino sensible, por lo que en general no son de
primera línea para tratar infecciones estafilocóccicas severas. Son resistentes un alto porcentaje de S.
epidermidis, Enterococcus spp. y alrededor de 20% de Clostridium spp. y cocos anaerobios. Tienen
actividad frente a algunos bacilos gram negativos: M. catarrhalis, Neisseria spp., Bordetella
pertussis, Haemophilus ducrey y Campylobacter jejuni. También es activa frente aTreponema
pallidum y Gardnerella vaginalis, aunque no es apropiada para tratar las vaginosis bacterianas porque se
inactivaría en el medio ácido de la vagina.
H. influenzae tienen un alto nivel de resistencia.
Tiene buena actividad frente a gérmenes de crecimiento intracelular o poco sensibles a otros
antibióticos: Legionella pneumophila, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Ureaplasma urealyticum y
algunas ricketsias.
Usos clínicos y dosis recomendadas

-Infecciones respiratorias: Eritromicina es la droga de elección para tratar infecciones causadas por
bacterias intracelulares como: neumonias por M. pneumoniae, Legionella pneumophila, , Chlamydia spp.;
conjuntivitis por Chlamydia trachomatis, Bartonella henselae (agente de angiomatosis bacilar).
Tos convulsa: Eritromicina es útil al inicio de la infeccion por Bordetella pertussis y para la profilaxis de niños
expuestos no vacunados.

-Otitis media y faringitis: Es útil en infecciones estreptocócicas y causadas por Arcanobacterium

haemoliticum en pacientes alérgicos a la penicilina. Puede utilizarse para tratamiento de otitis media aunque
habitualmente se prefieren otros macrólidos.

- Infecciones de piel y partes blandas: causadas por S. pyogenes, cepas de S. aureus sensibles y C.
tetani en pacientes alérgicos a penicilina

- Infecciones gastrointestinales: Se usa en el tratamiento de la gastroenteritis por C. jejuni, aunque no

parece alterar el curso clínico de la enfermedad si el tratamiento se inicia 4 días después del inicio de los
síntomas.

- Infecciones genitales: Por ejemplo infección por N. gonorrhoeae, Ureaplasma urealyticum o Chlamydia
trachomatis. En todos los casos azitromicina presenta actividad comparable o mejor.
Es una alternativa de tratamiento en las embarazadas con enfermedad inflamatoria pélvica. Esta droga
atraviesa la placenta y puede encontrarse en la leche materna, aunque no se han descrito efectos
teratogénicos
No se aconseja para el tratamiento de la sífilis, especialmente en embarazadas porque se han observado
fracasos terapéuticos.

La dosis oral recomendada es de 250mg a 1 g c/6 horas. La dosis i.v. es de 500 mg a 1 g. c/6 horas, pero su
uso por esta vía está limitado por la frecuencia con que causa flebitis.

Efectos adversos
La eritromicina, al igual que los otros macrólidos, es relativamente atóxica. Algunos efectos adversos se
relacionan con determinada presentación de la droga por ejemplo estearato o etilsuccinato. Las reacciones
adversas más frecuentes de la eritromicina son los trastornos digestivos. Cuando se emplea por v.o. a altas
dosis o por infusión i.v. rápida puede producir náuseas, vómitos, anorexia, meteorismo, dolor epigástrico y
diarreas. En personas jóvenes cuando se les administra una dosis elevada de eritromicina i.v., el dolor
epigástrico puede ser muy intenso y simular una pancreatitis aguda. Con el tratamiento i.v. también se ha
descrito sordera, que es más frecuente en ancianos o pacientes con insuficiencia renal y reversible al
suspender la medicación. Con la administración i.v. se ha reportado taquicardia ventricular y alargamiento
del intervalo QT. Su administración i.v., incluso diluida, puede causar tromboflebitis.
El efecto secundario más notable por su gravedad es la hepatitis colestática. La enfermedad comienza 10 a
20 días después de iniciado el tratamiento y se caracteriza por: náuseas, vómitos, calambres abdominales,
ictericia, fiebre, leucocitosis y aumento del nivel de las transaminasas. Revierte con la suspensión del
tratamiento aunque se han descrito casos fatales.

Interacciones medicamentosas
La eritromicina inhibe el metabolismo de diversos medicamentos, al interactuar en el citocromo P450 donde
son metabolizadas estas drogas. De esta manera la eritromicina puede aumentar los niveles sanguíneos de
teofilina, warfarina, astemizol, terfenadina, bromocriptina, carbamazepina y ciclosporina. Antagoniza los
efectos del cloranfenicol y la clindamicina.

CLARITROMICINA

Farmacocinética
La claritromicina es más estable en medio ácido que eritromicina, siendo el macrólido de mejor absorción
digestiva, lo que aumenta la biodisponibilidad oral, que es de 50%. Cuando se administra con alimentos su
absorción aumenta un 25%. Se distribuye bien en tejidos y fluidos corporales. Alcanza concentraciones
tisulares 2 a 20 veces mayores que las séricas. Penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y
polimorfonucleares. Altas concentraciones de claritromicina y azitromicina persisten en el tejido pulmonar
por más de 24 horas luego de la última dosis. Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450
dando lugar a un metabolito activo: 14 hidroxiclaritromicina.. Treinta a 40% de la dosis oral se excreta por la
orina en situación incambiada o como metabolito activo. El resto se elimina por la bilis. Su vida media es de
4 a 5 horas.
En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (clearance de creatinina < 30 ml/min.) la dosis
debería disminuirse. No es necesario cambiar la dosis en casos de insuficiencia hepática moderada si la
función renal es normal. En casos de disfunción hepática severa no se debe usar, por la inadecuada
producción del metabolito activo por parte del hígado.

Espectro de actividad
Es 2 a 4 veces más activa que la eritromicina frente a especies de Staphylococcus meticilino sensible
y Streptococcus spp. S. pneumoniae con sensibilidad disminuida o resistente a penicilina puede ser
resistente a claritromicina y otros macrólidos. Claritromicina es inactiva frente a S. aureusmeticilino-
resistente. Streptococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes a eritromicina, también lo son a
claritromicina y azitromicina.
La mayor parte de bacterias gram negativas (enterobacterias y Pseudomonas) son resistentes a
claritromicina. Es más activa que eritromicina frente a H. influenzae aunque están en aumento las cepas
resistentes. También es activa frente a M. catarrhalis.
Su mayor actividad la muestra contra Legionella pneumophila, Mycoplama pneumoniae y Chlamydia
pneumoniae.
Es más activo que otros macrólidos frente a micobacterias distintas de M. tuberculosis Tiene gran actividad
frente a Helicobacter pylori , aunque debe usarse con otros fármacos porque la erradicación es incompleta.

También posee actividad frente a Toxoplasma gondii (en combinación con pirimetamina) y Borrelia
burgdorferi.
In vitro claritromicina es activa frente a agentes que causan enfermedades de transmisión sexual: C.
trachomatis, N. gonorrhoeae y Ureaplasma urealyticum.
Claritromicina tiene actividad in vitro frente a M. leprae, con efecto bactericida en modelos animales.

Uso clínico y dosis recomendadas

- Es útil para tratar infecciones respiratorias: faringitis, otitis media, sinusitis, exacerbación de bronquitis
crónica, bronquitis aguda si la sospecha etiológica es Mycoplasma o una bacteria sensible; neumonía aguda
comunitaria leve o cuando se piensa que el agente causal es un germen atípico. En neumonías graves se
usa asociada a otros antibióticos.

- Puede emplearse en infecciones cutáneas leves o moderadas por S. pyogenes o S. aureus, en pacientes
alérgicos a otras drogas o en los que se ha documentados la sensibilidad.

- En úlcera péptica relacionada a H. pylori, se recomienda claritromicina asociada a omeprazol (o bismuto)

más amoxicilina (o tetraciclina + metronidazol), por 14 días.

- Infecciones por Mycobacterias: Claritromicina representa un importante avance en el tratamiento de estas

infecciones.
Para el tratamiento de la micobacteriosis por M. avium-intracellulare, la claritromicina mostró ser eficaz
cuando se asoció a una o más de las siguientes drogas: etambutol, clofacimina, ciprofloxacina, amikacina,
rifabutina. También ha sido eficaz para tratar otras micobacteriosis.
También es empleada en infecciones causadas por M. chelonae, M. marinum, M. leprae y M.
tuberculosis multirresistente.

- Profilaxias de infeccion por complejo Mycobacterium avium en pacientes con SIDA

- Asociada a pirimetamina es un plan de alternativa para el tratamiento de la toxoplasmosis.

- También se la utiliza para tratar de angiomatosis bacilar, enfermedad de Lyme, y cryptosporidiosis.

Se administra a la dosis de 250 a 500 mg 2 veces al día, por 7 a 21 días.

Efectos adversos
La claritromicina causa ocasionalmente náuseas, diarreas, dolor abdominal y cefalea, aunque es mejor
tolerada que la eritromicina. Los infectados por VIH pueden presentar signos de mayor toxicidad, en
particular dolor abdominal, vómitos, erupción, aumento del nivel de transaminasas y leucopenia.

A diferencia de eritromicina y azitromicina no debe indicarse a pacientes embarazadas

Interacciones
Puede interferir en la absorción de zidovudina. Al inhibir el sistema del citocromo P450, puede aumentar los
niveles de teofilina, carbamazepina y de otros fármacos que interactúan con eritromicina.

AZITROMICINA
Farmacocinética
Es más estable que eritromicina en el medio ácido gástrico. Cuando se administra con alimentos disminuye
su biodisponibilidad. Por eso se aconseja tomarla 1 hora antes o 2 horas después de los alimentos.
Al igual que claritromicina es lipofílica y tiene excelente distribución. La azitromicina tiene una penetración
tisular lenta, con una vida media larga (más de 60 horas). Alcanza concentraciones tisulares altas y eficaces
incluso cuando el nivel sérico es menor a la CIM de microorganismos susceptibles. También se concentra
en macrófagos y polimorfonucleares. Como su actividad persiste puede administrarse en ciclos terapéuticos
breves de 3 a 5 días.
El fármaco se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada. La eliminación urinaria de la
droga incambiada es menor. Azitromicina difiere de la claritromicina en que no interactúa con el sistema del
citocromo P450.
No es necesario hacer adaptaciones de las dosis en caso de disfunción renal o hepática.

Espectro de actividad
Es el macrólido más activo frente a H. influenzae. Es más activo que la eritromicina frente a especies
de Mycoplasma, Chlamydia, Moraxella, Legionella, Neisseria y Bordetella. Es menos activo que eritromicina
frente a gérmenes gram positivos como especies de Streptococcus yStaphylococcus. S. aureus meticilino-
resistente y S. epidermidis tienden a ser resistentes a azitromicina. Aunque S. pneumoniae suele ser
sensible a los macrólidos, las cepas de sensibilidad disminuida o resistentes a penicilina es probable que
sean resistentes a los macrólidos. La sensibilidad de S. viridans es variable. Enterococcus spp. es resistente
a los macrólidos.
También es eficaz contra M. catarrhalis y algunos patógenos entéricos: E. coli, Salmonella spp., Yersinia
enterocolitica y Shigella spp.; a diferencia de eritomicina y claritromicina que no son activas frente a estos
últimos. Es más activo que eritromicina y claritromicina frente a Campylobacter jejuni, y menos que
claritromicina frente a H. pylori.
In vitro tiene actividad contra M. hominis, Cryptosporidium y Pneumocystis carinii.

Uso clínico y dosis recomendadas

El uso de azitromicina está indicado en:
- Infecciones respiratorias: sinusitis, otitis, exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, bronquitis agudas,
neumonías agudas comunitarias leves o moderadas. Es una alternativa para alérgicos a la penicilina que
padecen infecciones causadas por S. pyogenes o S. agalactiae. Es especialmente eficaz para tratar
neumonías por: Mycoplasma, C. pneumoniae, C. psitacci y Legionella.

- Es útil para tratar enfermedades de transmisión sexual: causadas por Chlamydia trachomatis, H.
ducrey y U. urealitycum. Es uno de los antibióticos recomendados para tratar infecciones gonocócicas no
complicadas (cervicitis, uretritis, rectitis y faringitis). Otros lo excluyen de las guías terapéuticas por la mala
tolerancia y mayor costo .

- Es eficaz para tratar infecciones gastrointestinales por Campylobacter spp.

- La azitromicina puede usarse para tratar infecciones de piel y partes blandas.

- Es un fármaco prometedor en infecciones menos frecuentes como angiomatosis bacilar, toxoplasmosis (en
combinación con pirimetamina),Cryptosporidium spp.y M. avium.

La dosis recomendada es de 500 mg el primer día seguido de 250 mg por 4 días más. También pueden
administrarse 500 mg/d por 3 días. La uretritis no gonocócica puede tratarse con 1 g. en dosis única.

Efectos adversos
La azitromicina puede causar intolerancia gastrointestinal similar a la claritromicina. Ocasionalmente
produce cefalea y mareos. También se han observado erupciones, ictericia colestática y anomalías en las
pruebas de función hepática.

Interacciones
Estudios clínicos en humanos no han mostrado interacción con las drogas que interactúan con los
macrólidos mencionados anteriormente.

ROXITROMICINA

Es estable en medio ácido y se absorbe bien por vía digestiva. Tiene una biodisponibilidad de 70% y una
vida media de 12 horas, lo que permite administrarla 1 o 2 veces diarias.
Es menos activa in vitro que la eritromicina frente a la mayoría de los microorganismos, con excepción
de Legionella, ante la que presenta el doble de actividad.
Es una alternativa para tratar empíricamente las neumonías adquiridas en la comunidad, ocasionadas por
patógenos típicos y atípicos.
La dosis habitual es de 150 mg administrados 2 veces en el día o 300 mg/día.

GLUCOPÉPTIDOS

Introducción

Este grupo está integrado en la actualidad, solamente por dos antibióticos de uso clínico Primero se obtuvo
la vancomicina que fue aislada en 1956 de un actinomiceto Streptomyces orientalis,
(actualmente Amycolatopsis orientalis).
El otro componente del grupo es teicoplanina (1978) obtenido de Actinoplanes teichomyceticus.Constituyen
la única alternativa para el tratamiento de infecciones causadas por S. aureus meticilino-
resistente, Corynebacterium jeikeium y cepas de Streptococcus peumoniae con resistencia de alto nivel a
betalactámicos.Sus indicaciones eran escasas hasta la emergencia de cepas de S.aureus meticilino
resistente. Luego de un gran incremento en su uso se ha observado el desarrollo de resistencia
en Enterococcus spp. e incluso en S. aureus. Esto conduce a la necesidad desarrollar nuevas drogas y de
controlar el uso de la vancomicina, la que debe ser reservada para casos en que es estrictamente necesaria

Estructura química
Es compleja y distinta de la de todos los otros grupos. Son compuestos de peso molecular muy elevado. La
estructura central es un heptapéptido. Ambos compuestos - vancomicina y teicoplanina - se diferencian en
los aminoácidos situados en posición 1 y 3 y en algunos de los sustituyentes laterales de los residuos
aromáticos.

Mecanismo de acción

Son antibióticos de espectro restringido fundamentalmente a bacterias gram positivas.Actúan al nivel de la

biosíntesis de la pared celular de bacterias en división, inhibiendo la síntesis del peptidoglicano en su
segunda fase, un estadío previo al momento de acción de los betalactámicos, por lo que no hay resistencia
cruzada ni competencia por los sitios de unión. Secundariamente la vancomicina actuaría por otros
mecanismos como es la afectación de la permeabilidad de la membrana citoplasmática e inhibición de la
síntesis de ARN, que se ejerce después que el fármaco se unió al peptidoglicano.Otros glucopéptidos que
están en estudio tendrían otros mecanismos de acción.

Mecanismos de resistencia

Se debe a la síntesis de proteínas de membrana incapaces de unirse a estos antibióticos. Se describen 3

tipos principales de resistencia enEnterococcus spp.:

 resistencia de tipo van A. Es de alto nivel, inducible por glucopéptidos, plasmídica y transferible. Se
observa especialmente en Enterococcus faecium y en menor medida en E. faecalis. Produce
resistencia cruzada entre los 2 glucopéptidos. Fármacos en investigación como quinupristin -
dalfopristin serían útiles para tratar infecciones por Enterococcus spp. portadores de este gen.
 resistencia de tipo B. Es de bajo grado, inducible, cromosómica y no transferible. Suele afectar sólo
a vancomicina. Se ha observado especialmente en E. faecium y menos en E. faecalis;
 resistencia de tipo C es de bajo grado, cromosómica, no transferible y con poca repercusión clínica.
Es sólo para vancomicina.

Se han encontrado cepas de Staphylococcus spp. resistentes, especialmente coagulasa negativo frente a
teicoplanina. Se han descrito cepas de S. aureus tolerante a vancomicina, y algunos resistentes a
teicoplanina. In vitro se ha podido transferir la resistencia de E. faecium a S. aureusEsas cepas
de Enterococcus spp. y Staphylococcus spp. resistentes o tolerantes a vancomicina han sido descritas en
diversos países, en general en pacientes sometidos a tratamientos prolongados con antibióticos, largas
estadías en hospitales o insuficiencia renal crónica en hemodiálisis. La mayoría de las veces corresponden
a resistencia de tipo van A. Las estrategias para limitar la diseminación de estas cepas se basan en
educación del personal, políticas de aislamiento de los pacientes infectados o colonizados, mejora en los
sistemas de detección de estos gérmenes y restricciones en el uso de vancomicina.

Espectro de actividad

Son antibióticos bactericidas, de espectro reducido, activos frente a cocos y algunos bacilos grampositivos,
aerobios y anaerobios. La vancomicina inhibe al crecimiento de la mayoría de las cepas de S.
aureus y Staphylococcus coagulasa negativo (tanto cepas meticilino-sensibles como meticilino-
resistentes). Todas las cepas de Streptococcus beta hemolítico, S. viridans, Streptococcus pneumoniae son
sensibles a vancomicina. Pero es sólo bacteriostático frente a cepas de Enterococcus. Se requieren niveles
de 100 microgramos/ml o mayores para ejercer efecto bactericida frente a E. faecium y E. faecalis, mientras
que se necesitan niveles de 2 microgramos/ml para tener acción bactericida frente a cepas
deStaphylococcus, sea meticilino-sensibles o meticilino-resistentes. Excluyendo a cepas
de Enterococcus que muestran resistencia frente a gentamicina, la combinación de vancomicina +
gentamicina es bactericida frente a la gran mayoría de las cepas de este germen. También es activo frente a
cepas de Corynebacteruim, Listeria monocytogenes, Peptococcus spp., Peptoestreptococcus, Clostridium y
Bacillus spp., aunque se han reportado fallas en el tratamiento de infecciones por Listeria
monocytogenes. La susceptibilidad frente a Lactobacilus y Actinomyces spp. a vancomicina es variable.
Prácticamente todos los bacilos gramnegativos y micobacterias son resistentes a vancomicina, asi como
ciertos gram positivos (Pediococcus, Leuconostoc y otros)

Propiedades farmacocinéticas y farmacodinamia

Se absorben mal por el tracto gastrointestinal, excretándose en grandes cantidades por las heces y
detectándose solo pequeñas cantidades en suero. Por eso la vía de administración es la parenteral, salvo
que se quiera obtener una acción local. Sin embargo en presencia de enfermedad inflamatoria intestinal
aumenta la absorción de vancomicina oral, habiéndose observado en el caso de algunas colitis
pseudomembranosas tratadas con el antibiótico oral, que vancomicina alcanza niveles terapéuticos en
plasma, especialmente si el enfermo tiene insuficiencia renal. La teicoplanina puede darse por vía i.m., no
así la vancomicina que es muy irritante para los tejidos. La vancomicina difunde bien en los líquidos
orgánicos y penetra bien en los tejidos. También lo hace a través de las serosas como pleura, pericardio,
sinovial y peritoneo. Solo una pequeña cantidad aparece en la bilis luego de su administración i.v. Aunque
pueden obtenerse niveles terapéuticos en LCR de pacientes con meninges inflamadas, en pacientes con
meninges normales la concentración en LCR es baja. El 55% se une a proteínas plasmáticas y la vida media
en pacientes con función renal normal es de 6-8 horas. En casos de anuria la vida media se prolonga a 7,5
días. Después de la administración intravenosa 70 a 90% de la dosis es excretada incambiada por filtración
glomerular en un periodo de 24 hs. Debe ajustarse la dosis en presencia de insuficiencia renal. Como el
hígado también puede estar implicado en la eliminación de la vancomicina, se aconseja disminuir las dosis
en pacientes con insuficiencia hepatocítica severa. La vancomicina no es removida por hemodiálisis ni por
diálisis peritoneal, pero métodos de diálisis con altos flujos pueden remover grandes cantidades de la droga.
La combinación con gentamicina es sinérgica contra cepas de S. aureus y Enterococcus. El efecto
postantibiótico de la vancomicina es de 1,5 a 3 horas. Su actividad es tiempo-dependiente es decir que se
relaciona con el tiempo en que sus concentraciones se mantienen por encima de la CIM para el germen.

Indicaciones clínicas

Vancomicina es la droga de elección para tratar infecciones severas por Staphylococcus spp. meticilino-
resistente, incluyendo: neumonía, empiema, endocarditis, osteomielitis y abscesos de partes
blandasTambién es de elección en infecciones severas por cepas de Stapylococcus meticilino-sensibles en
enfermos alérgicos a los betalactámicos. Pero vancomicina es menos eficaz que penicilina penicilinasa-
resistente para tratar endocarditis infecciosa estafilicóccica cuando la cepa es meticilino-sensible. Es útil
para iniciar un tratamiento empírico de infecciones relacionadas con material extraños, tales como catéteres
de alimentación parenteral y diálisis peritoneal, válvulas cardíacas y derivaciones ventriculo-peritoneales,
donde es posible que el germen responsable sea Staphylococcus meticilino-resistente. Es también eficaz
cuando hay infección estafilocóccica localizada o diseminada vinculada a fístulas arterio-venosas en
pacientes con insuficiencia renal crónica (IRC) en hemodiálisis. La bacteriemia relacionada con catéteres
usualmente requiere remoción del cuerpo extraño además de tratamiento con antibióticos. En caso de
fracasos terapéuticos con vancomicina en infecciones por estafilococos tolerantes, la adición de rifampicina
y/o gentamicina debe ser considerada, aunque la terapéutica más adecuada aún no ha sido establecida.

La combinación de estos tres antibióticos es usada durante las 2 primeras semanas en el tratamiento de EI
sobre válvula protésica debida aStaphylococcus spp. meticilino-resistente. Mejores resultados se obtienen
con la asociación de fosfomicina o ácido fusidico. Cuando la endocarditis infecciosa (EI) es
por Staphylococcus spp. meticilino-resistente y asienta sobre válvula nativa se recomienda vancomicina sola
o asociada a gentamicina o rifampicina. Los mismos planes se usan en alérgicos a los betalactámicos. Si la
EI es por Enterococcus spp. resistente a penicilina, es necesario asociar gentamicina a la
vancomicina. Infecciones causadas por Staphylococcus coagulasa negativo y relacionadas a shunt de LCR
pueden ser tratadas con la combinación de vancomicina intravenosa e intraventricular y especialmente la
remoción del shunt. La vancomicina puede ser usada en monoterapia para tratar infecciones por S. viridans,
o S. bovis, incluyendo EI, en pacientes alérgicos a la penicilina o si el germen resistente a ésta. Vancomicina
es de elección para infecciones causadas por Corynebacterium spp. resistente y cepas de Streptococcus
pneumoniae con resistencia de alto nivel, especialmente localizadas a nivel del sistema nervioso
central. Está indicada en infecciones graves por cepas de Enterococcus spp. resistente a penicilina y
ampicilina. En estas situaciones debe asociarse un aminoglucósido. La vancomicina se recomienda para la
profilaxis de EI en pacientes con alto riesgo, alérgicos a betalactámicos y que van a ser sometidos a
procedimientos invasivos (genitourinarios o gastrointestinales) que pueden causar bacteriemia. También es
útil para la profilaxis en procedimientos neurológicos y cardíacos en centros médicos donde las infecciones
por Staphylococcus meticilino-resistentes son frecuentes y particularmente cuando se han implantado
cuerpos extraños. Para evitar la emergencia de cepas resistentes, el metronidazol ha reemplazado a la
vancomicina oral para tratar la colitis porC.difficile, reservándose esta última para los casos en que fracasa
el metronidazol o enfermos graves.

Dosis y vías de administración

En adultos con función renal normal la dosis es de un 1g i.v. c/12hs. (30mg/kg/d). En pacientes graves la
dosis puede ser aumentada a 1g c/8horas, los primeros días. Cada dosis debe administrarse en no menos
de 60 minutos para minimizar los efectos adversos. La droga debe ser controlada periódicamente mediante
un monitoreo de su concentración sérica. En caso de insuficiencia renal la dosis tiene que ser modificada;
iniciando con una dosis de 15mg/kg para alcanzar niveles terapéuticos y posteriormente se ajustará según
la función renal, siendo útil el nomograma de la Mayo Medical Center.

Aclaramiento de creatinina - ml/min Intervalo de dosis en horas

> 80 Cada 12

65-80 Entre 12-18

50-64 Cada 24

35-49 Entre 24-36

21-34 Cada 48

Varios fármacos incluyendo cloranfenicol, meticilina y ticarcilina, son incompatibles con vancomicina en
infusión intravenosa. Altas concentraciones de heparina pueden inactivar a la vancomicina cuando ambos
son infundidos en la misma vía. Aunque la dosis óptima no ha sido establecida para el tratamiento de la
colitis por C.difficile asociada a tratamiento antibiótico, 125 a 500 mg c/6horas es tan eficaz como las altas
dosis. La duración del tratamiento es de 7 a 10 días.

Efectos adversos

La incidencia de reacciones tóxicas ha disminuido ha medida que se han desarrollado mejores procesos de
manufacturación y se han definido mejor los esquemas de dosificación. Ambos glucopéptidos producen
intolerancia local, lo que es más frecuente con vancomicina. Con la administración i.v. puede producirse
flebitis, por lo que se aconseja la dilución del fármaco. Una reacción asociada a la administración i.v. rápida
de vancomicina es el enrojecimiento de cara, cuello y parte superior de tronco, acompañado de prurito y
hormigueo; raras veces hipotensión. (red man syndrome). Puede evitarse con una infusión lenta de 60
minutos asociada a antihistaminicos. Aunque semeja ser de causa alérgica, se trata de un cuadro
histamínico.Con los procedimientos actuales de purificación los efectos tóxicos severos de vancomicina son
raros. El riesgo potencial más severo es sobre el nervio auditivo, lo que es poco frecuente con las
concentraciones séricas habituales. El riesgo aumenta en tratamientos prolongados o cuando se la asocia a
aminoglucósidos. Ocasionalmente produce toxicidad vestibular, aunque este efecto es raro con preparados
más purificados. Las nuevas presentaciones no son nefrotóxicas, aunque la asociación con otras drogas
nefrotóxicas como aminoglucósidos aumenta el riesgo de esa toxicidad.Erupciones alérgicas y fiebre son
raras. La neutropenia solo se observo en un 2%, se ha descrito trombocitopenia y eosinofilia.

TEICOPLANINA

Es otro antibiótico glucopéptido, de similar mecanismo de acción y espectro de actividad que vancomicina.

Combinada con rifampicina tiene efecto aditivo, pero asociada con aminoglucósidos, imipenem y fosfomicina
tiene efecto sinérgico. Propiedades farmacocinéticas, usos clínicos y dosis
Es eliminada casi enteramente por vía renal, y no es removida con hemodiálisis. En pacientes con
insuficiencia renal hay que espaciar las dosis.
En 2% de pacientes tratados con teicoplanina se observaron leves alteraciones de la función
hepática. Puede ser administrada por vía i.m. o i.v. Su larga vida media, que sería debida a una importante
unión a proteinas plasmáticas, permite administrarla en una o dos dosis diarias, en caso de infecciones
graves. La dosis inicial es de 400 mg cada 24 horas, seguido de 200-400 mg en una dosis diaria. En
pacientes graves puede administrarse cada 12 horas por 4 días, continuando con la dosis anterior.

LINCOSAMINAS.

CLINDAMICINA

Introducción
La clindamicina pertenece, junto a la lincomicina, al grupo de las lincosaminas.
Es un derivado sintético de la lincomicina, que se obtuvo en 1966. Por su mayor actividad, mejor absorción
por vía gastrointestinal y espectro más amplio, sustituyó a la anterior en la práctica clínica.
Inicialmente se introdujo como antiestafilococo. Posteriormente sé vió que era un potente antianaerobio.
A pesar de que el riesgo de colitis por Clostridium difficile ha limitado su uso, es un antibiótico útil en el
tratamiento de infecciones severas por gérmenes anaerobios.

Estructura química
Las lincosaminas están constituidas por un ácido aminado (metilprolina) y un azúcar (piranosa) unidos por
una amida. En la clindamicina se sustituye el hidroxilo en posición 7 por un átomo de cloro.

Mecanismo de acción
Aunque se considera que la clindamicina es bacteriostática, se ha demostrado su acción bactericida contra
algunas cepas de Staphylococcus,Streptococcus y Bacteroides.
Actúa inhibiendo la síntesis proteica bacteriana al unirse a la subunidad 50S del ribosoma bacteriano,
impidiendo la iniciación de la cadena peptídica.
El sitio de unión en el ribosoma es el mismo que para los macrólidos y el cloranfenicol, inhibiendo sus
acciones por competencia. Por lo tanto estos agentes son antagónicos y no deben ser usados
concomitantemente. In vitro se ha demostrado que inhiben la producción de toxinas estafilocóccicas
asociadas al sindrome de shock tóxico y previenen la producción de biofilms. Al alterar las moléculas de
superficie, clindamicina facilita la opsonización, fagocitosis y muerte intracelular de bacterias, incluso en
concentraciones subinhibitorias. La consecuente alteración de la pared bacteriana disminuye la capacidad
de adherencia de gérmenes como Staphylococcus aureus a las células huésped y facilita su destrucción.
La clindamicina ejerce un efecto postantibiótico duradero, contra algunas bacterias susceptibles, quizá por la
persistencia del fármaco en el sitio de unión ribosómica.

Farmacocinética
Absorción: En forma de clohidrato (sal) o ester de palmitato se absorbe 90% por vía digestiva. Los alimentos
no disminuyen su absorción, sólo la pueden retrasar.
Distribución: La misma es amplia, alcanza concentraciones clínicamente útiles en muchos tejidos y fluidos
corporales, entre los que se incluyen: hueso, líquido sinovial, pleura y peritoneo. Atraviesa con facilidad la
barrera placentaria, pero no atraviesa la barrera hematoencefálica, aun con las meninges inflamadas.
Es transportada activamente al interior de polimorfonucleares y macrófagos, donde alcanza altas
concentraciones. Se acumula en polimorfonucleares, macrófagos alveolares y abcesos.
Metabolización y eliminación: Clindamicina es metabolizada en el hígado y los productos resultantes tienen
una actividad variable. Clindamicina y sus metabolitos se eliminan por vía biliar y en menor grado por vía
renal. No es eliminada por hemodiálisis ni diálisis peritoneal.
La existencia de circulación enterohepática de clindamicina y sus metabolitos determina una presencia
duradera del fármaco en las heces. En consecuencia los cambios de la flora intestinal pueden persistir 2
semanas después que se interrumpe la medicación, lo que se asocia con la colitis por C. difficile.
Vida media: La vida media es de 2 a 2,5 horas, pero se prolonga a 8 a 12 horas en caso de disfunción
hepática, por lo que se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa,
o insuficiencia hepática y renal. En cambio no sería necesario ajustar la dosis cuando la insuficiencia renal
es aislada.

Actividad antimicrobiana
La clindamicina es activa contra casi todos los anaerobios, muchos de los cocos grampositivos y algunos
protozoarios.
Anaerobios:
Muestra actividad contra:
- Casi todos los cocos grampositivos: especies de Peptostreptococcus y Peptococcus niger, existiendo
cepas resistentes
- Bacilos grampositivos no esporulados: especies
de Actinomyces, Propionibacterium y Eubacterium, Clostridium (exceptuando C. difficile y un notable
porcentaje de algunas especies de Clostridium no perfringens).
- Bacilos gramnegativos: Bacteroides, Prevotella, Porphyromonas y especies de Fusobacterium. Se han
aislado cepas resistentes de Bacteroides fragilis.

Aerobios:
- Cocos grampositivos: Es activa frente a Streptococcus, incluyendo Streptococcus beta hemolítico del grupo
A (S. pyogenes), B (S. agalactiae), C y G, S. bovis, Streptococcus microaerófilos y casi todas las cepas
de S. pneumoniae y S. viridans. Todos los Enterococcus son resistentes.
Además es activa frente a S. aureus meticilinosensible y S. epidermidis, debiéndose comprobar esto
mediante el estudio de la sensibilidad. Las cepas de Staphylococcus resistentes a meticilina suelen serlo
también a clindamicina.
- Bacilos grampositivos: Es activa frente a Corynebacterium spp., Nocardia, Actinomyces y Bacillus
anthracis.
Los bacilos gramnegativos aerobios son resistentes a la acción de la clindamicina, a excepción
de Campylobacter fetus y algunas cepas deHaemophilus influenzae.

Protozoarios: Usada en combinación con otros agentes es activa contra algunos protozoarios patógenos
cono Toxoplasma gondii, Plasmodium y especies de Babesia.

Otros microorganismos:
También presenta alguna actividad contra P.carinii, Leptospira spp. y Chlamydia spp.
Mecanismos de resistencia
El mecanismo de resistencia es parecido al de los macrólidos.
La resistencia bacteriana se debe fundamentalmente a la alteración del sitio "blanco".
Se ha observado resistencia transferible mediada por plásmidos en B. fragilis.
En raros casos los cocos grampositivos pueden inactivar la clindamicina por mecanismos enzimáticos,
hecho que parece no tener importancia clínica.

Usos terapéuticos
La clindamicina es una alternativa útil a los betalactámicos en infecciones producidas por Staphylococcus
aureus. Debe ser considerada en caso de infecciones por gérmenes anaerobios donde puedan estar
involucrados B. fragilis u otros anaerobios resistentes a penicilina; siempre que no estén localizados a nivel
del sistema nervioso central. Se usa para el tratamiento del acné y asociada a la pirimetamina en el
tratamiento de la toxoplasmosis.
- Infecciones intraabdominales.
En combinación con antibióticos activos contra bacilos gramnegativos, pueden ser usados en diverticulitis,
infecciones del árbol biliar, infecciones por fístulas intestinales, abceso hepático u otros abcesos
intraabdominales, traumatismos penetrantes.
- Infecciones del aparato genital femenino:
También en asociación con agentes activos contra bacilos gramnegativos son útiles en enfermedad
inflamatoria pélvica, abceso tuboovárico, aborto séptico, endometritis postparto, etc.
- Infecciones de vías respiratorias altas. Hay situaciones en las que podría considerarse su uso: a) en el
tratamiento de sinusitis u otitis crónica, b) en faringitis bacteriana recurrente o resistente a los regímenes
habituales, c) como alternativa de la penicilina, en infecciones por gérmenes de la boca, donde hay
anaerobios.
- Infecciones pleuropulmonares. Puede ser una alternativa útil en casos de infecciones pleuropulmonares
donde participan anaerobios, como neumonías por broncoaspiración, abcesos y empiemas, en caso de
pacientes alérgicos a la penicilina o que no mejoran con ella.
- Pie diabético e infecciones de úlceras de decúbito. Estas infecciones en general tienen un origen
bacteriano mixto donde participan: cocos grampositivos aeróbicos, bacilos gramnegativos aeróbicos y
anaerobios, por lo que debe usarse en combinación con antimicrobianos que tengan actividad contra bacilos
gramnegativos aerobios. Debe diferenciarse infección de contaminación bacteriana y no usar antibióticos si
no hay signos de infección: secreción purulenta, enrojecimiento de tejidos vecinos, fiebre. En ausencia de
estas manifestaciones la conducta es de lavar con abundante suero para barrer por arrastre mecánico los
gérmenes y las secreciones que son el caldo de cultivo.
- Infecciones de piel y tejidos blandos como: celulitis, forunculosis, ántrax, foliculitis, impétigo, infecciones
por Clostridium perfringens. La combinación de penicilina y clindamicina, puede ser superior a la
monoterapia en infecciones por este último germen. Para el caso de infecciones graves por Streptococcus
beta-hemolítico (fascitis necrotizante, shock tóxico) se recomienda su uso asociada o no a penicilina. Dado
que inhibe la síntesis proteica, disminuiría más rápidamente la producción de toxinas que se encuentran
involucradas en estas entidades.
- Osteomielitis. Asociada a otros agentes es útil para tratar osteomielitis causadas por cepas sensibles de S.
aureus o anaerobios. Tiene particular utilidad contra infecciones óseas relacionadas con el pie diabético y
con úlceras de decúbito.
- Cirugía de cabeza y cuello. Para disminuir la incidencia de complicaciones infecciosas locales relacionadas
con esta cirugía, puede usarse clindamicina en asociación con otros antibióticos.
- Vaginosis bacteriana. Clindamicina oral y tópica, es una alternativa del metronidazol en esta entidad.
- Acné. La solución tópica de clindamicina es útil para tratar el acné y la rosácea.
- Toxoplasmosis. Cuando el paciente es alérgico a las sulfas, asociada a pirimetamina es una alternativa del
plan de elección de pirimetamina/sulfadiazina.
- Pneumocistosis. Combinada con primaquina, es una alternativa del plan de elección de
trimetroprim/sulfametoxazol, cuando el enfermo es alérgico a las sulfas.

Reacciones adversas
Las más comunes son: diarrea y manifestaciones de hipersensibilidad.
Efectos gastrointestinales:
El más común es la diarrea, cuya incidencia publicada varía entre 2 y 20%. La complicación más temible es
la colitis seudomembranosa, producida por C. difficile, que puede ser mortal. La colitis seudomembranosa
limita el uso de la clindamicina a aquellas situaciones en que ésta tiene una indicación precisa. Su incidencia
oscila entre 0,01 y 0,1%. Puede surgir durante la administración, a veces a muy corto plazo o después que
se interrumpió el tratamiento, semanas más tarde. El tratamiento consiste en suspender la clindamicina y en
casos graves es necesario administrar metronidazol (500 mg c/8-12 h), reservando la vancomicina para
cuando aquella medicación fracasa.
Otros efectos colaterales son: anorexia, vómitos, flatulencia, distensión abdominal y en raras ocasiones
aumento del nivel de transaminasas.
Reacciones de hipersensibilidad
- Erupción morbiliforme generalizada, de leve a moderada
- Urticaria
- Fiebre medicamentosa
- Eosinofilia y eritema multiforme
Reacciones locales:
- Tromboflebitis luego del goteo i.v.
- Dermatitis de contacto, luego de una aplicación tópica
Reacciones adversas poco frecuentes:
- Hematológicas: neutropenia, trombocitopenia
- Neuromusculares: Posee propiedades de bloqueo neuromuscular por lo que puede potenciar la acción de
otros agentes con propiedades similares.
No se recomienda su uso en la embarazada, así como tampoco si hay hipersensibilidad a la droga.

Interacciones medicamentosas
Con sustancias curarizantes por lo ya expuesto.
Teofilina, peligro de intoxicación.
Antiácidos. Disminuyen su absorción.

Dosis y vías de administración

En el adulto, las dosis recomendadas por v.o. son de 150 a 300 mg cada 6 horas.
Por vía i.v. la dosis varía según la gravedad de la infección y oscila entre 600 y 2.400 mg/día, dividido en 3 o
4 dosis.
Cuando se administra por esta última vía, se debe pasar en infusión de 30 a 40 minutos, no mezclando en la
misma solución ampicilina, aminofilina, fenilhidantoina, barbitúricos, gluconato de calcio o sulfato de
magnesio.
Ajustar la dosis en caso de insuficiencia hepatocítica mediana o severa o insuficiencia hepatocítica asociada
a insuficiencia renal. Si la disfunción hepática es moderada o severa, reducir la dosis a la mitad. Si además
tiene insuficiencia renal, la dosis es aun menor.

SULFONAMIDAS y TRIMETOPRIM

SULFONAMIDAS

Introducción
Las sulfonamidas fueron las primeras drogas eficaces empleadas para el tratamiento sistémico de
infecciones bacterianas en el ser humano.
Les caracteriza compartir una estructura química similar al ácido para-amino-benzoico (PABA).
La evolución en la investigación, con la aparición de nuevos agentes, limitó su uso.
Actualmente el cotrimoxazol aumenta su interés clínico. Este es una combinación a dosis fijas de
sulfametoxazol (SMX) con trimetoprim (TMP). Inicialmente aprobado por la Food and Drug Administration
(FDA) para su uso en: infección urinaria crónica, neumonía por Pneumocystis carinii, shigelosis y otitis
media, posteriormente se le asignó otros usos.

Estructura química
El compuesto base de las sulfonamidas es la sulfanilamida, cuya estructura es similar al PABA, factor
requerido por las bacterias para la síntesis del ácido fólico. Importa el grupo amino libre en posición 4 pues
se relaciona con su actividad. Las sustituciones a nivel del radical sulfonilo modifican las características
farmacocinéticas, pero no la actividad antibacteriana. Las sustituciones en el grupo amino en posición 4 dan
compuestos de menor absorción intestinal.

Mecanismo de acción
Las sulfonamidas son análogos estructurales y antagonistas del PABA (ácido para amino benzoico) e
impiden la utilización de este compuesto para la síntesis de ácido fólico. Este a su vez actúa en la síntesis
de timina y purina. Esta acción se ejerce compitiendo por la acción de una enzima bacteriana responsable
de la incorporación de PABA al ácido dihidropteroico, precursor del ácido fólico.
Las células de los mamíferos requieren ácido fólico preformado ya que no pueden sintetizarlo y por lo tanto
no son atacadas.
El efecto sinérgico de las sulfonamidas asociadas a trimetoprim se debe a la inhibición secuencial de esta
vía metabólica.
Actividad antimicrobiana
In vitro ejercen actividad inhibitoria frente a un gran número de bacterias grampositivas y gramnegativas y
también Actinomyces, Plasmodium, Nocardia, S. maltophilia y Toxoplasma.

Mecanismos de resistencia
La resistencia a las sulfonamidas está muy extendida, tanto para gérmenes comunitarios como
nosocomiales.
Los microorganismos desarrollan resistencia por mecanismos que pueden ser de naturaleza cromosómica o
extracromosómica.
- Cromosómica: A través de mutaciones que producen un cambio en las enzimas de lo que resulta una
disminución de afinidad por las sulfas, o aumentando la producción de PABA lo que neutraliza la
competencia de las sulfas.
- Extracromosómica: La producción de una enzima dihidripteroato sintetasa alterada, que es 1.000 veces
menos sensible a la droga, es el principal mecanismo de resistencia a sulfonamidas.

Farmacocinética
Absorción: existen sulfonamidas que se absorben por vía digestiva y otras que no. Las que se absorban por
v.o. lo hacen con rapidez, a nivel del estómago e intestino delgado y en alta proporción (70 a 90%).
La distribución es amplia en los diferentes territorios orgánicos, alcanzando concentraciones terapéuticas en
plasma, líquido cefalorraquídeo, sinovial y peritoneal. Ello está en relación con la fijación a las proteínas
plasmáticas y su liposolubilidad. Atraviesan la barrera placentaria y se observan en la sangre fetal y líquido
amniótico, pudiendo producir efectos tóxicos. Atraviesan bien la barrera hematoencefálica. Las sulfonamidas
tópicas pueden ser absorbidas y alcanzar niveles sanguíneos detectables.
Se metabolizan parcialmente a nivel hepático por acetilación y glucuronidación. Los metabolitos no tienen
actividad antibacteriana. En una alta proporción se eliminan por la orina (principalmente por filtración
glomerular), en parte como droga libre y otra parte metabolizada. La alcalinización de la orina favorece la
eliminación. Su acidificación puede causar precipitados con depósito y eventual obstrucción de la vía
urinaria.
Cantidades poco significativas pueden eliminarse por la leche, saliva, bilis, secreción prostática.
En caso de disfunción renal la dosis y la frecuencia de las tomas deben adaptarse al grado de la misma.
Sus características farmacocinéticas permiten clasificarlas en:
a) Absorbibles de acción corta o intermedia: sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfisoxazol, sulfametizol.
b) Absorbibles de acción prolongada. De larga vida media. Su uso fue limitado por el potencial riesgo de
producir reacciones de hipersensibilidad. Como ejemplo se menciona la sulfametoxipiridazina
c) No absorbibles. Tienen acción tópica a nivel de la luz intestinal o cutánea. Son:
- Sulfadiazina argéntica, de uso dermatológico, con capacidad de penetrar a través de éscaras y
quemaduras infectadas incluso profundas. Actúa principalmente como vehículo para la liberación de iones
de plata con efecto antibacteriano. Activa frente a gérmenes grampositivos y gramnegativos, así como
a Candida albicans.
- Ftalilsulfatiazol, antiséptico intestinal, para el preoperatorio de cirugía de colon, encefalopatía hepática y
diarrea infecciosa.
- Sulfasalazina, con acción antiinflamatoria e inmunosupresora. De uso en colopatías inflamatorias (CUC y
enfermedad de Crohn) y artritis reumatoidea. Pueden detectarse niveles significativos de este agente en la
sangre.

Efectos tóxicos y secundarios

a) Reacciones de hipersensibilidad: A nivel cutáneo se observan desde eritemas leves a dermatitis
necrotizante, eritema multiforme, sindrome de Steven Johnson. Otras reacciones son: vasculitis y
reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa.
b) Trastornos digestivos: náuseas, vómitos, diarrea.
c) Alteraciones hematológicas: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato
deshidrogenasa., anemia megaloblástica (por su acción antifólica), aplasia medular.
d) Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocítica.
e) Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria
f) No deben usarse en el último mes de embarazo, por el riesgo de kernícterus.

Interacciones medicamentosas
Potencian a los anticoagulantes y hipoglucemiantes orales, metotrexate, diuréticos tiazídicos, fenitoina y
uricosúricos. Se debe a que compiten con sulfamidas por las proteínas plasmáticas, siendo desplazados y
aumentando su disponibilidad.
Son potenciadas por: indometacina, fenilbutazona, salicilatos y probenecid. Ellos desplazan a las sulfas de
su sitio de fijación proteica.

Contraindicaciones

 Ultimo trimestre de embarazo. Pueden desencadenar kernícterus al competir con la bilirrubina por
su unión a la albúmina plasmática.
 Durante la lactancia
 Primeros meses de vida
 Alteraciones hepatocíticas, renales, discracias sanguíneas, sindrome de mala absorción
(contraindicaciones relativas)


TRIMETOPRIM

Introducción
No es posible referirse de sulfamidas sin hacerlo al trimetoprim, ya que las primeras tienen actualmente
escasas indicaciones clínicas, siendo mucho más usado el cotrimoxazol.

Estructura química
Fue obtenido por síntesis, tratándose de una pirimidina. En nuestro medio no se encuentra sola sino en
combinación con SMX.

Mecanismo de acción
Es un poderoso inhibidor de la dihidrofolato reductasa bacteriana, enzima que actúa en la síntesis del ácido
fólico. Como SMX y TMP ejercen un bloqueo secuencial en la biosíntesis del ácido fólico, su combinación
tiene acción sinérgica.

Actividad antimicrobiana
In vitro es activa contra muchos cocos grampositivos y la mayoría de bacilos gramnegativos. P. aeruginosa,
Bacteroides spp, Mycobacterium tuberculosis, Treponema pallidum, Mycoplasma spp. y la mayoría de
anaerobios son resistentes.
La potenciación de la combinación TMP/SMX es máximamante obtenida contra: S.aureus, S. pneumoniae,
E. coli, P. mirabilis, Shigella spp, Salmonella spp., Yersinia spp, N.gonorrhoeae, H.influenzae, M.catarrhalis,
L.monocytogenes, P.carinii, N.asteroides. Aunque in vitro S.aureusmeticilino-resistente (SAMAR) pueda ser
sensible a cotrimoxazol, el resultado clínico es variable. Es poco activo contra Enterococcus spp.
yCampylobacter suele ser resistente. Muchas cepas de N.gonorrhoeae tembién lo son.

Mecanismos de resistencia
El desarrollo de resistencia se relaciona a múltiples mecanismos. La resistencia clínica ha ido en aumento y
puede deberse a cambios en la permeabilidad celular, pérdida de la capacidad de fijación o sobreproducción
o alteración de la dihidrofolato reductasa.

Farmacocinética
Tiene buena absorción por vía digestiva, se distribuye ampliamente en los tejidos y fluidos orgánicos, incluso
líquido prostático. Alcanza altos niveles particularmente en hígado y riñón. También en secreciones
vaginales, próstata, esputo y saliva. Las concentraciones en LCR son 25% a 40% de las séricas. La
eliminación renal, en forma incambiada, alcanza a 60% - 80%. En menos proporción se elimina por la bilis.
El resto se elimina bajo forma de metabolitos inactivos, también por vía renal. La vida media es de 10 horas
en personas sanas y mayor si hay disfunción renal. Su concentración urinaria supera la CIM de la mayoría
de patógenos urinarios. Igual que SMX es removida por hemodiálisis.

Efectos tóxicos y colaterales

Los más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarrea, anorexia, reacciones de hipersensibilidad. Con el uso
prolongado se observan alteraciones hematológicas de tipo megaloblástico. La administración de ácido
fólico previene estos cambios.

Usos clínicos

Las sulfonamidas tienen actualmente escasa aplicación clínica. Por eso se hará especialmente referencia al
uso de la asociación TMP/SMX o cotrimoxazol.

 Infecciones urinarias no complicadas producidas por gérmenes sensibles. Dado el alto nivel de
resistencia que han adquirido los uropatógenos al cotrimoxazol, no se aconseja para el uso
empírico, sino después de conocido que el germen es sensible. El éxito en el tratamiento se
relaciona a la alta concentración de la droga en orina y tejido renal, la erradicación de los gérmenes
del reservorio vaginal y la reducción de la adherencia bacteriana mismo en bajas concentraciones.
 Prostatitis bacterianas agudas o crónicas, por gérnenes sensibles.
  Empuje de bronquitis crónica por gérmenes que probaron ser sensibles.
 Lo mismo para sinusitis y otitis agudas
 Es de elección para tratar y prevenir la pneumocistosis en SIDA
 También lo es en infecciones intestinales por Isopora bellis y Cyclospora
 Infecciones gastrointestinales. Salmonella spp. es aun sensible en nuestro medio. En
cambio Shigella ha mostrado una resistencia en aumento a esta droga por lo que se seleccionan las
fluorquinolonas para tratamiento empírico.
 Es una alternativa para la diarrea del viajero
 Puede estar indicado en casos seleccionados de meningitis
 Infecciones por S. maltophilia (aun sensible en nuestro medio)

La sulfonamida es el tratamiento clásico de infecciones por Nocardia spp. Asociada a pirimetamina

constituye el plan de elección para tratar la toxoplasmosis y malaria cloroquinoresistente. Puede ser una
alternativa para tratar infecciones intestinales.

No se recomienda el uso de estos agentes para tratar faringitis estreptocócicas o infecciones por
enterococos. Para el tratamiento tópico de infecciones de piel y tejidos blandos ocasionadas por
estreptococos o estafilococos existen opciones más fiables y eficaces.

TETRACICLINAS

Introducción
Integran una familia de compuestos naturales y sintéticos introducidos a fines de la década de 1940 y que
debido a su amplio espectro han sido utilizados para tratar una amplia gama de enfermedades. Actualmente
su uso ha disminuido considerablemente, lo que se debe en parte a la aparición de resistencia bacteriana y
a la disponibilidad de drogas más eficaces.

Estructura y clasificación
Son análogos de naftacenocarboxamida policíclica. Sustituciones en sus cuatro anillos benceno determinan
los diferentes compuestos.
En base a su vida media se clasifican en:
- compuestos de vida media corta: clortetraciclina, oxitetraciclina y tetraciclina.
- compuestos de vida media intermedia: demeclociclina y metaciclina.
- compuestos de vida media larga: doxiciclina y minociclina.
La glicilciclina es un análogo en investigación que tendría actividad sobre S. aureus meticilino resistente
y Enterococcus faecalis.

Mecanismo de acción
Son drogas bacteriostáticas que actúan a nivel del ribosoma bacteriano, interfiriendo con la síntesis proteica.
Para ejercer su acción deben cumplirse al menos dos etapas:
a) Ingreso a la célula bacteriana, mediante mecanismo de difusión pasiva y activa. La difusión pasiva ocurre
a través de poros hidrofílicos ubicados en la memebrana externa de las bacterias gramnegativas. La difusión
activa ocurre a través de una bomba de membrana que requiere energía. Algunas tetraciclinas (doxiciclina,
minociclina) ingresan con mayor facilidad al citoplasma, debido a su naturaleza lipofílica.
b) Una vez en el citoplasma, la droga, al igual que los aminoglucósidos, se une al sitio 30S del ribosoma
bacteriano e impide la unión del ARN al sitio receptor del ribosoma. Con ello se evita la adición de
aminoácidos a la cadena peptídica en formación. En las células de mamíferos no se encuentra el
mecanismo de transporte activo al interior de las mismas y son necesarias concentraciones muy elevadas
del antibiótico para inhibir la síntesis proteica en la célula eucariota.

Espectro antimicrobiano
Son activas frente a una amplia gama de bacterias grampositivas y negativas, como especies
de Staphylococcus, Streptococcus, Haemophylus,Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae. Minociclina y
doxiciclina son las más activas frente a S. aureus y diversos estreptococos. Streptococcus del grupo B
y Enterococcus son resistentes. También son activas frente a Brucella spp. Vibrio cholerae, Burkholderia
pseudomallei (agente de la mieloidosis), espiroquetas como T. pallidum, Borrelia burgorferi, especies
de Chlamydia , Rickettsiae y Mycoplasma; algunos protozoarios comoEntamoeba histolitica, Dientamoeba
fragilis, Plasmodium y Balantidium coli y algunas micobacterias como M. marinum, M. fortuitum y M.
chelonei.

Mecanismos de resistencia
El mecanismo principal de resistencia es la disminución del ingreso de la droga a la célula. En general es
plasmídico e inducible, es decir que emergen cepas resistentes luego de ser expuestas a la droga. Además
estos plásmidos son fácilmente transferibles entre las bacterias. La resistencia a uno de los compuestos
suele acompañarse de resistencia a todos los de la familia. Como ya se mencionó, la aparición de cepas
resitentes ha limitado el uso de estos compuestos.

Farmacología
Suministradas por v.o. las tetraciclinas se absorben bien a nivel gástrico y de intestino delgado proximal,
alcanzando picos séricos entre 1 y 3 horas después. La absorción disminuye si se administra con los
alimentos, especialmente leche, compuestos de calcio, magnesio, aluminio, hierro y con antiácidos. Los
diferentes compuestos de este grupo presentan variaciones en cuanto a la absorción; por ejemplo la
doxiciclina se absorbe muy bien y es una de las menos afectadas por los alimentos.
Se distribuyen ampliamente en los tejidos y líquidos corporales. Doxiciclina y minociclina, compuestos
lipofílicos, penetran mejor en cerebro, ojo y próstata. Excepto la minociclina, los niveles alcanzados en LCR
son bajos, incluso cuando las meninges están inflamadas.
La principal vía de eliminación es a través del riñón, por filtración glomerular. Otra vía es la bilio-fecal. Esta
última es especialmente la empleada por clortetraciclina (84%) y doxiciclina (94%) y en menor grado por
minociclina (60%). Existe un activo ciclo enterohepático que determina altos niveles de la droga activa en
bilis. Las que se excretan principalmente a través de las heces, no se acumulan en pacientes con
insuficiencia renal. Las de eliminación renal deben evitarse cuando hay disfunción de ese órgano, pues el
aumento del nivel sérico conduce a toxicidad hepática. Como son drogas que en alta proporción circulan
unidas a las proteinas plasmáticas, son poco dializables.
Cuando se administran concomitantemente con warfarina es necesario un monitoreo estricto ya que
potencian la anticoagulación. Las tetraciclinas también disminuyen el efecto de los anticonceptivos orales.
Efectos adversos
Las reacciones adversas son frecuentes y pueden ser graves. Se relacionan a las altas dosis, el mecanismo
de acción o su afinidad por determinados tejidos (diente, hueso, hígado, riñón).
- Fototoxicidad. Descrita para algunas de las drogas de la familia. Prece ser debida a la acumulación de
éstas en la piel.
- Alteraciones hepáticas de diferente severidad, especialmente en pacientes con insuficiencia renal o si se
administran dosis elevadas.
-A nivel de tejido óseo y dientes. Se describen decoloración e hipoplasia del esmalte dentario y en
prematuros depresión del crecimiento esquelético, probablemente debido a la capacidad de las tetraciclinas
Dde unirse al calcio. Por lo descrito no deben usarse en la embarazada ni en el niño hasta los 8 años y
porque además pueden causar catarata congénita y sindrome de hipertensión endocraneana en el niño.
- Agravan una insuficiencia renal preexistente. Excepto la doxiciclina, las tetraciclinas son antianabólicas,
estando contraindicadas en la insuficiencia renal.
- Otros efectos adversos: reacciones de hipersensibilidad, son raras e incluyen: anafilaxia, urticaria, edema
periorbital, rash morbiliforme, eritema multiforme y en caso de infección por espiroquetas, reacción de
Jarisch Herxheimer; alteraciones gastrointestinales: náuseas, vómitos, anorexia, diarrea, epigastralgia,
ulceración esofágica; vértigo, con el uso de minociclina, que es reversible; sindrome seudolúpico, asociado a
la minociclina; discracias sanguíneas; flebitis cuando se administra i.v.; sobreinfección por Candida spp. u
otros microorganismos, colitis pseudomembranosa.

Usos clínicos
Aunque inicialmente las tetraciclinas fueron utilizadas especialmente para tratar infecciones por bacilos
gramnegativos aerobios, actualmente muchos enterobacilos desarrollaron resistencia.
No deben emplearse para un tratamiento empírico inicial, en menores de 12 años, embarazadas, ni
pacientes con insuficiencia renal o hepática. Su uso está restringido a indicaciones precisas:
- Infecciones por espiroquetas. Es de elección para la enfermedad de Lyme. La tetraciclina es un antibiótico
de alternativa para el tratamiento de la sífilis si el paciente es alérgico a penicilina. Sin embargo en la
neurosífilis y en la embarazada está indicado hacer la desensibilización a la penicilina.
- Infecciones urogenitales por especies de Chlamydia y Mycoplasma. La doxiciclina es ideal para el
tratamiento de prostatitis agudas por su buena penetración tisular y persistencia del fármaco en la próstata.
- Infecciones respiratorias. Tetraciclina y doxiciclina son de elección para tratar infecciones por Chlamydia
pneumoniae, C. psittaci y Coxiella burnetii; siendo de alternativa si el germen responsable es Mycoplasma
pneumoniae o Legionella pneumphila.
Con frecuencia se prescriben para tratar los empujes de bronquitis crónica, aunque el rol de los antibióticos
en estos casos no está aclarado completamente.
- Brucelosis. Doxiciclina, asociada a un segundo antibiótico (gentamicina o estreptomicina) es el plan más
usado para la brucelosis humana y el que se asocia a menor número de recaídas.
- Cólera. Aunque el tratamiento fisiopatológico de la deshidratación ocupa el lugar preponderante, los
antibióticos, en especial las tetraciclinas, han demostrado acortar la enfermedad. También se usan
tetraciclinas para el tratamiento de infecciones causadas por otras especies de vibrios.
- Mycobacteriosis. Se utiliza doxiciclina o minociclina asociadas a otras drogas.
- Paludismo. Doxiciclina asociada a la quinina es el plan de tratamiento de la malaria por P.
falciparum cloroquino-resistente. También se usa doxiciclina para la profilaxis de la malaria cloroquino-
resistente en los viajeros que visitan áreas donde hay riesgo de adquirir la enfermedad por ese agente.
- Acné. Es una indicación frecuente de tetraciclinas, especialmente por su eficacia, bajo costo y escasa
toxicidad. Se cree que disminuye la secreción de ácidos grasos a nivel de la piel.
- Otras indicaciones de las tetraciclinas sólas o asociadas a otras drogas son: tularemia (F. tularensis),
melioidosis (B. pseudomallei), peste (H. ducrey), granuloma inguinal (Calymmatobacterium granulomatis).
También se han utilizado para el tratamiento de enfermedad de Whipple, de la cual actualmente existe
evidencia de su etiología bacteriana.