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3ª Prova de Toxicologia Veterinária – Fungos, compostos amoniacais, sal e metais

PARTE 3 – METAIS PESADOS


Os metais são muito empregados na indústria e tem diversas funções. Podem ser empregados na
fabricação de tintas, armas, baterias, petrolíferas, defensivos agrícolas, fertilizantes, etc.
No entanto, podem ser contaminantes do meio ambiente. Sabe-se que o chumbo por exemplo, tem
uma capacidade de se acumular nos ossos humanos por 20 anos porque é um composto muito
lipossolúvel (alta capacidade de atravessar membranas biológicas e eliminação lenta). Os metais
pesados também podem ser chamados de “elementos traço”.
Das milhões de toneladas de resíduos industriais perigosos no brasil, só uma pequena fração (alguns
mil) recebem tratamento adequado, o restante e maioria é descartado no ambiente de forma
indevida e gera um grave problema de saúde pública.
Alguns metais têm papel no metabolismo dos animais, e outros não. O chumbo (Pb) é um exemplo
de metal que não tem papel na saúde, mas provoca intoxicação. Já o cobre (Cu) é um microelemento
essencial na dieta, que pode levar a intoxicação se tiver seus limites ultrapassados – mas na dose
certa, tem efeito benéfico.
1 – CHUMBO (Pb)

• É o metal pesado mais antigo utilizado pelo homem, desde tempos remotos.
• Já foi usado para produção de moedas no Egito antigo, e há relatos que foi usado para a
construção de aquedutos dos Romanos (mal sabiam eles que contaminaram a água). Também
usavam esse metal para fabricar utensílios domésticos como jarras e copos.
o Os romanos também tinham costume de usar acetato de Pb para “complementar” a
produção vinícola para deixar o vinho mais adocicado  alterações mentais e
infertilidade de alguns indivíduos da aristocracia romana.
o É por causa dessa prática que vem um dos nomes mais comuns para a intoxicação por
chumbo: “Saturnismo”. Saturno é um deus da mitologia romana. As pessoas
acreditavam que o chumbo era um presente desse deus, pois tinha um monte de
utilidades (na visão deles).
• O chumbo é usado nas mais diversas indústrias, desde gráficas, baterias, defensivos agrícolas
até nos aventais de chumbo para radiografia.
• Uma fonte importante de intoxicação por chumbos nos bovinos é o uso de sal mineral de
baixa qualidade.
• Tem um estudo dizendo que forragens cultivadas próximas a rodovias têm alto teor de Pb.
Isso ocorre porque antigamente o Pb era amplamente empregado como agente
antidetonante da gasolina – hoje usa bem menos, mas ainda sai um pouco pelo escapamento
dos carros.
• Outra fonte para o bovino se intoxicar são baterias descartadas indevidamente no meio do
pasto. Além de já ser um animal curioso e pouco seletivo na hora de comer, supostamente é
palatável para eles. Também tem tintas para pintar paredes, cochos, etc.
• As principais fontes na intoxicação de ruminantes são
o Fertilizantes fosfatados nas plantações agrícolas
o Minerais de baixa qualidade
▪ Fósforo (P): mineral mais caro de uma mistura. O que quem produz pode fazer
para “baratear” a vender a menor custo o seu sal mineral é usar uma fonte
barata – o fosfato de rocha. Porém essa fonte vem com um resíduo de Pb, que
leva a intoxicação crônica (sinais que predominam em vez de intoxicação
aguda como é no caso dos fertilizantes ou animais que ingerem bateria no
pasto)
• No Brasil existem várias misturas diferentes de materiais.
• O limite aceitável de chumbo teoricamente é 10 ppm, mas não existe fiscalização pelo
governo.
• Como tem grande lipossolubilidade, também grande é a absorção do Pb.
• Organismos aquáticos que fazem captação e acúmulo do sedimento e água podem acumular
chumbo no organismo, principalmente nas suas brânquias, fígado e rins. Já marisco
acumulam em suas carapaças. Isso foi comprovado com um estudo feito em Surubins do Rio
São Francisco.
o Isso leva a um efeito de acumulação na cadeia alimentar (magnificação trófica) – quem
consome esse peixe consome esse chumbo acumulado nos tecidos do peixe, que
passaram a ficar acumulados nos seus tecidos.
• Toxicocinética da absorção: pode ocorrer por vapores de Pb na respiração, oral ou cutânea.
o A absorção cutânea depende: se for um composto inorgânico é pouco, mas se for um
composto orgânico (Pb tetraetila e Pb tetrametila) ocorre 100% mesmo em pele
íntegra.
• O Pb absorvido se liga com a membrana eritrocitária e é distribuído pelo organismo, com meia
vida de 36 dias. Pode então ficar nos tecidos moles: rim, fígado ou cérebro (compartimento
de permuta, fica como difosfato) ou nos compartimentos de armazenamento – ossos (forma
trifosfato, 90% de todo o Pb. Nos humanos pode ficar até 20 anos no osso)
• O próprio Pb acumulado pode ser uma fonte de exposição interna no animal (intoxicação
crônica geralmente)
o Vai mobilizando o osso de pouquinho em pouquinho, hipocalcemia, osteoporose, etc
e o chumbo vem junto
o Porém também tem a possiblidade de provocar uma intoxicação aguda a depender da
quantidade mobilizada de uma vez (por exemplo, seria possível ocorrer em uma vaca
no terço final da gestação)
• Excreção:
o Fezes (metal não absorvido)
o Fezes, urina, saliva e leite (parte absorvida do metal). Essa questão do leite torna um
problema de saúde pública. De acordo com a ANVISA o limite máximo aceitável é de
0,05 mg/kg. Também é possível encontrar na carne.
• QUESTÃO DE PROVA: TOXICIDADE NO SISTEMA HEMATOPOIÉTICO
o Os íons chumbo (Pb 2+) inativam diversos sistemas enzimáticos essenciais. Um deles
são os envolvidos na síntese da fração heme da hemoglobina para que as hemácias
funcionem adequadamente.
o A inibição da síntese da fração heme ocorre pela inibição de 4 enzimas (TEM QUE
SABER O NOME DELAS PARA A PROVA)
▪ Ácido aminolevulínico desidratase (ALA-D)
▪ Coproporfirinogênio descarboxilase
▪ Ferroquelatase
▪ Heme sintetase
o A membrana eritrocitária fica mais frágil (inibição da nucleotidase) diminuindo a vida
dos eritrócitos (eles rompem), e forma menos heme.
• O processo de formação normal de formação da hemoglobina seria esse:

• Só para saber, onde tem as estrelinhas são as etapas do processo que o Pb está atrapalhando
(diminui a atividade das enzimas). Ou seja, praticamente tudo. Então não há formação
adequada da porção heme da hemoglobina!
• Consequências:
o Aumento do ácido aminolevulínico (ALA) no sangue e urina  pode ser medido no
diagnóstico.
o Anemia (Diminui a meia vida dos eritrócitos) - Geralmente é normocítica e
hipocrômica (tem menos hemoglobina, porque não consegue formar fração heme)
o Aumento da protoporfirina eritrociária
▪ Ou seja, não está usando os materiais de fazer porção heme.
• Toxicidade no Sistema Nervoso
o O Pb além de tudo isso atravessa a barreira hematoencefálica, penetra na substância
cerebral, provoca lesões nas células endoteliais capitares e leva a edema e
hemorragia. Com isso, o quadro agudo de intoxicação é basicamente neuro-cerebral.
o Consegue atravessar a placenta e lesionar o feto.
o Provoca desmielinização dos nervos periféricos
o Desequlíbrio de importantes neutrotransmissores cerebrais (glutamato, adrenalina,
noradrenalina, acetilcolina, GABA)
o Faz bloqueio da entrada de cálcios para as terminações nevosas: interfere no SNC de
forma absurda. O cálcio é essencial para que haja liberação de neutrotransmissores
na fenda, então ele impede a liberação dos neurotransmissores que poderiam
modular os sinais nervosos.
• Toxicidade no sistema reprodutor: aborto, teratogênese, degeneração testicular.
• Toxicidade no digestivo: pode promover gastroenterite por ação cáustica dos sais de Pb. Leva
a inatividade ou ausência da microbiota ruminal quando absorvido por via oral.
• Toxicidade no sistema ósseo: O Pb na circulação sanguínea se liga à substância óssea, fica na
zona trabecular e cortical do osso. Em situações como gestação, hipocalcemia, lactação e
osteoporose aumenta a demanda e ele precisa ser mobilizado, então aumenta o Pb do sangue
e o Pb dos tecidos moles.
• Sintomatologia Clínica – Quadro Agudo
o Alterações de consciência: o animal perde a capacidade de fazer limpeza das narinas,
vemos ele com o nariz sujinho e melecado.
▪ Nariz sujo no bovino pode ser 3 coisas: síndrome cortical (perde capacidade da
autolimpeza), doenças respiratórias (aumento da secreção) e síndrome
medular (botulismo - diminui o tônus da língua e ele não vai dar conta de fazer
a limpeza.)
▪ Sempre associar a outros sinais clínicos antes de tirar conclusões.
o Principalmente sinais neurológicos – síndrome cortical (alteração de psiquismo)
o Tremores musculares, incoordenação, agressividade ou depressão, sonolência,
apatia, bruxismo, cegueira (perde o reflexo de ameaça), etc.
o Frequentemente encontramos o animal fazendo uma mastigação vazia (parece que
está mascando chiclete). Também achamos muitos animais enrolados no arame da
cerca ou machucados.
o Opistótono, bruxismo, nistagmo. Apatia.
o Pressão da cabeça em obstáculos, não respeita obstáculos (sai arrastando tudo),
convulsão, fasciculações dos músculos da face/pescoço/orelha
o Reflexo palpebral ausente, midríase, reflexo palpebral ausente, sialorreia
o Diarreia fétida, atonia ruminal, dor abdominal, aborto, anorexia, queda da produção
leiteira.
• Sintomatologia – Quadro Crônico
o Raquitismo – Pb deposita em vez do Cálcio no osso, compete com ele. Não mineraliza
a matriz, quem deposita é o chumbo, então se o animal estiver na fase de crescimento
terá raquitismo.
o Anemia, queda de índices zootécnicos, redução de crescimento, processos infecciosos
(causa imunossupressão).
o Podem passar desapercebidas ou não ser atribuídos ao Pb.
• Necropsia e histopatologia: corpúsculos de inclusão intranuclear nos hepatócitos e células
dos túbulos renais proximais  PATOGNOMÔNICO!
o Frequente observar lesões cáusticas na cavidade oral de pequenos animais e aves
• Exames laboratoriais
o Medição do Pb no sangue, leite, urina e fezes
o Sangue (coleta com citrato de lítio): Pb >0,35 ppm/100 ml (intoxicação)
▪ Não pode usar o EDTA, porque senão vai quelar com o Pb e dar um falso
negativo.
• Exames laboratoriais:
o Dosagem do ALA (que sobrou daquela não formação da fração heme) no sangue e na
urina: ALA >500 microgramas/ml
o Fígado e rins: dosagem de Pb >10 ppm
o Leite: Pb >0,05 mg/kg
• Diagnóstico: histórico + ambiente + sintomatologia clínica + exames laboratoriais + achados
anátomo-patológicos
• Diferencial: As principais síndromes corticais – raiva, poliencefaomalácia, cetose nervosa,
meningoencefalite, abscessos cerebrais e herpesvirus tipo 5.
• Tratamento: administração de agentes quelantes 2-3 vezes por dia durante 3 dias: edetato
de cálcio dissódico (Ca EDTA): 110-220 mg/kg/PV/IV
o Tiamina (Vitamina B1) – como a fauna rumenal estará diminuída/desiquilibrada, a
produção da tiamina estará baixa. Tem que transfaunar e fornecer a tiamina para
evitar poliencefalomalácia.
o Suporte
o O animal só recupera se não estiver muito avançado.
o Pequenos animais: lavagem gástrica.
o Casos graves: esvaziar o rumen
▪ Animal de baixo valor: sonda oral
▪ Animal de alto valor zootécnico: rumenotomia
• Controle: impedir que o animal tenha acesso às fontes de Pb, inspecionar pastagem, descartar
produtos com Pb adequadamente, usar somente tintas sem Pb nas instalações pecuárias,
áreas de estacionamento de máquinas agrícolas devem ser separadas das áreas utilizadas
pelos rebanhos (para evitar as vacas lamberem o óleo de motor), manejo nutricional correto
(cuidado com minerais muito baratos)
o O ideal é formular o seu próprio mineral na sua propriedade após conhecer a
pastagem e saber o que precisa ser corrigido nela para os animais.

2 – COBRE (CU)

• É essencial na saúde dos animais, mas pode causar intoxicação se exceder seus limites,
principalmente nos ovinos.
• É um elemento traço importante. Desde estar na dieta para cumprir requisitos mínimos diários. É
comum observar deficiências de cobre – teor baixo nas pastagens.
• Forma as metaloenzimas. (Ex: fosfatases)
• Funções fisiológicas
o 1 – Metabolismo do Ferro
▪ Ceruloplasmina (ferroxidase) – enzima cobre-dependente.
▪ Se não tiver cobre, o animal pode ter uma anemia ferropriva por causa disso.
▪ O ferro só é absorvido na forma Fe2+ (ferroso). Mas é transportado no organismo
como ferro Fe3+ (férrico).
o 2 – Respiração celular
▪ Feita pela citocromo oxidase
▪ Enzima cobre dependente: se não tiver, prejudica a respiração celular e diminui a
produção de energia.
o 3 – Formação de tecido conectivo
▪ Colágeno, elastina, lisil oxidase (enzima cobre dependente – é responsável pela
deposição de matriz óssea, formação de tecido conjuntivo e colágeno na parede das
artérias)
▪ Se não houver deposição adequada de elastina pode haver deficiência, ruptura da
artéria e morte
o 4 – Pigmentação e queratinização
▪ Enzima tirosinase é cobre dependente – sem ele não consegue produzir a melanina
e ocorre deficiência/despigmentação.
▪ Daqui que vem o sinal clínico do “bovino de óculos”
o 5 – Integridade do SNC
▪ Enzima citrocromo oxidase: relacionada também a síntese de esfingolipídios e
mielinização de neurônios
▪ Essencial para liberação de noradrenalina e dopamina (neutrotransmissores) na
fenda sináptica.
o 6 – Reprodução
▪ Diminui os índices reprodutivos.
o 7 – Sistema Imunológico
▪ Células B, T, neutrófilos e macrófagos precisam do cobre para fazer suas atividades –
enzima superóxido desmutase (usada na fagocitose, depende do cobre)
o 8 – Stress Oxidativo
▪ Superóxido desmutase: proteção contra a produção de radicais livres.
• Metabolismo do Cu:

o Do sangue o cobre pode seguir para SNC, glândula mamária e pele.


o Ceruminoplasmina: enzima que controla a homeostase do Cu no sangue. Ela quem decide
para onde o cobre vai.
• Requerimentos de cobre
o 10 a 25 ppm (bovinos)
o 8 ppm (ovinos)  Com 20 ppm já intoxica
• A deficiência do cobre leva a uma anemia microcítica e hipocrômica.
• As pastagens têm baixos teores de cobre (em torno de 4-6 ppm)
• Fontes de Cu:
o Sulfato de cobre (25-35%)
o Quelato de cobre (10%)
• Para ser excretado, o Cu deve estar ligado a Metalotionina , senão não vai conseguir sair por via biliar
(canalículos).
• Intoxicação cúprica: É mais comum nos ovinos pois eles possuem pouca enzima Metalotionina,
espécie sensível. As principais causas são:
o Água contaminada
o Fungicida a base de Cu
o Pastagens adubadas com esterco de aves (rico em Cu)
o Sal mineral bovino: maior causa. É uma fonte de Cu dietético muito maior do que o ovino
precisa.
o Pedilúvio (sulfato de cobre)
• Intoxicação Secundária: após lesões hepáticas.
o O fígado não consegue excretar o Cobre adequadamente, então intoxica mesmo não estando
dieteticamente aumentado.
o Pode ocorrer após intoxicação por plantas, como a Cestrum axillare e a Crotalaria retusa.
• Mecanismo de ação

• 3 fases na patologia clínica: pré-hemolítica, hemolítica e pós hemolítica.


• Mesmo na fase inicial da doença, se você pedir uma função hepática já irá detectar
alterações. Nessa fase pré-hemolítica já está acontecendo acumulo de Cu no fígado, só
não é o suficiente ainda para provocar sinais clínicos.
• Hemoglobinúria (urina coca-cola – sinal macroscópico de que está havendo lesão de
hemáciais, já sei que o hematócrito despencou  anemia)
• O Cu acumula no fígado até atingir um limiar e começar a ser jogado na circulação
sanguínea em grande quantidade – crise hemolítica, oxida a glutationa (GSH) e provoca
hemólise – reduz hematócrito em 70% em 5 dias.
• Formação de radicais livres
• Hemobloginúria, icterícia.
• Hemograma: 40-10% VH
• Enzimas hepáticas: altíssimas (valor de referência é 60-280, pode chegar até a 1.300
UI/L)
• Dosagem de cobre
o Biopsia hepática: acima de 150 ppm cobre
o Soro: acima de 1,5 ppm
o Rins: acima de 15 ppm
• Diagnóstico: clínico, necroscópico (fígado aumentado, vesícula biliar repleta, baço
aumentado). Toxicologia: dosar cobre por HPLC em fígado, rins ou alimento suspeito.
• Patologia clínica: anemia
• Diagnósticos diferenciais: ICC, leptospirose, hemoglobinúria bascilar e eczema facial.
• Tratamento: tetratiomolibdato de amônio, antioxidantes (vitamina E), hidratação e
transfusão sanguínea (hematócrito baixíssimo, animal anêmico), suporte
• Controle e profilaxia: cobre dietético abaixo de 10ppm nos ovinos, cuidado com a
relação de concentrado: volumoso, lembrar que é proibido usar sal mineral de bovinos
para os ovinos.