ACOEXCEL

Solución inyectable

(Paclitaxel)

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

El frasco ámpula contiene:

Paclitaxel 30, 100 y 300 mg

Excipiente, c.b.p. 5, 16.7 y 50 ml.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS: Paclitaxel está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario

y ovárico avanzados recurrentes o resistentes al tratamiento con otros fármacos citotóxicos. También
está indicado para el tratamiento del carcinoma pulmonar de células no pequeñas.

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS: Paclitaxel, pertenece a la clase de

medicamentos conocidos como antimicrotúbulos. Posee la característica de estimular y promover la
formación de microtúbulos. Se liga a las subunidades ß-tubulina de los microtúbulos impidiendo la
despolimerización y actúa en la inhibición de la reorganización normal de la red de los microtúbulos,
que es esencial para las funciones celulares y como consecuencia el ciclo celular se detiene, en la fase
G2 y M de la mitosis.

El paclitaxel produce formaciones o haces anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y
además de múltiples ésteres de microtúbulos durante la mitosis.

La farmacocinética de paclitaxel se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis de hasta 300 mg/m 2
y sobre la base de un programa de infusiones que van de 3 a 24 horas. La depuración de paclitaxel es
saturable y disminuye al aumentar la dosis o el tiempo y frecuencia de administración. En pacientes
tratados con dosis de 135 y 175 mg/m2 de superficie corporal administrados en infusiones de 3 a 24
horas, el promedio de vida media terminal varía de 5 a 17 horas y la eliminación total en el cuerpo varía
de 42 a 162 L/m2, indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos o ambas.

Después de 3 horas de infusión de 175 mg/m2, el promedio de la vida media terminal se calculó en 9.9
horas, la media de eliminación total en el cuerpo fue de 12.4 L/h/m2. La farmacocinética de paclitaxel ha
mostrado no ser lineal, al incrementar la dosis, existe desproporcionadamente un aumento de Cmáx. y
del área bajo la curva (AUC), acompañado de una disminución de la eliminación total del cuerpo
aparentemente relacionada con la dosis.

Estos hallazgos se observan más fácilmente en aquellos pacientes en los que se han alcanzado altas
concentraciones plasmáticas de paclitaxel. El proceso de saturación en la distribución y eliminación-
metabolismo podría explicarse con estos hallazgos.

La variabilidad en la exposición sistémica de paclitaxel, como lo mide el AUC para tratamientos

sucesivos fue mínima, no hubo evidencia de acumulación de paclitaxel en múltiples tiempos de
tratamiento. En promedio, de 89 a 98% del medicamento se une a las proteínas séricas.

Después de la administración intravenosa, paclitaxel muestra una disminución bifásica de las

concentraciones en el plasma. La disminución inicial rápida representa la distribución en el
compartimento periférico y su eliminación, esta última fase se debe en parte al flujo relativamente lento
de paclitaxel al compartimento periférico.
Los metabolitos hidroxilados, que se han encontrado en la bilis, han demostrado ser los metabolitos
principales. Aproximadamente 20% de una dosis administrada de paclitaxel en un paciente se recuperó
en la bilis como el compuesto principal y sus metabolitos 24 horas después del tratamiento. El
metabolismo hepático y la circulación biliar pueden ser los principales mecanismos para la obtención
de paclitaxel.

El paclitaxel es metabolizado en el hígado y la excreción biliar es su principal vía de eliminación. Menos

de 10% de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina y probablemente no es necesario
el ajuste de la dosis en pacientes con la función renal afectada. Se han comunicado rangos
extremadamente amplios para el aclaramiento total del paclitaxel. En estudios de fase I se han reportado
aclaramientos promedio desde 100 hasta 993 ml/min/m 2 sin que los valores de aclaramiento estuviesen
correlacionados con la dosis. No obstante que no se han publicado estudios en humanos para evaluar
el metabolismo del paclitaxel en pacientes con daño hepático, este medicamento deberá administrarse
con precaución en estos casos, al igual que en pacientes que reciben fármacos que interfieren en el
sistema enzimático del citocromo P-450.

CONTRAINDICACIONES: No se debe administrar este medicamento en pacientes con historia de

reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel o a otros fármacos elaborados con aceite de ricino
polioxietilado.

Paclitaxel no deberá usarse en pacientes con tumores sólidos con un recuento de neutrófilos inferior a
1,500 células/mm3 o en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA con un recuento de
neutrófilos inferior a 1,000 células/mm3.

PRECAUCIONES GENERALES: La administración de paclitaxel debe ser bajo la supervisión de

personal especializado en el manejo de agentes quimioterapéuticos y tanto en la manipulación como en
la eliminación de los antineoplásicos, se han sugerido algunas precauciones que a continuación se
indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina durante la reconstitución y dilución
del medicamento, para uso parenteral, colocarse guantes y si es posible mascarilla desechable. Eliminar
cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales, ampolletas y el medicamento no utilizado.
Además, se debe contar con lo necesario para el manejo de posibles reacciones anafilácticas, como es
epinefrina, líquidos intravenosos, difenhidramina y corticosteroides para tratar las reacciones de
hipersensibilidad graves.

Paclitaxel debe ser administrado como una solución diluida. No es recomendable el contacto de
paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán
utilizados en la preparación de las infusiones.

A todos los pacientes se les administrará previamente un corticosteroide difenhidramina y un

antagonista de los receptores H2 para prevenir las reacciones de hipersensibilidad. Quienes presentan
reacciones de hipersensibilidad graves al paclitaxel no deben recibir de nuevo el medicamento.

Se ha informado sobre efectos tóxicos en el sistema nervioso central en pacientes pediátricos que
reciben dosis altas de paclitaxel en venoclisis durante tres horas. Es posible que ocurra supresión grave
de médula ósea (principalmente neutropenia) con la infección consiguiente. En general, no debe
administrarse paclitaxel a enfermos con cuentas de neutrófilos de menos de 1,500/mm 3.

Se utilizará paclitaxel con cautela en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y se tendrá
cuidado de ajustar la dosis de paclitaxel en enfermos con insuficiencia hepática, neutropenia grave o
neuropatía periférica.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA: Hasta el momento,

no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se recomienda evitar agentes
antineoplásicos, especialmente la quimioterapia de combinación, sobre todo en el primer trimestre del
embarazo. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos seguros
durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si el paclitaxel se distribuye en la
leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento; por tanto, no se recomienda el uso
y administración de este medicamento durante el embarazo ni la lactancia.
REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: La frecuencia y severidad de los eventos adversos,
generalmente fueron similares entre los pacientes que recibieron tratamiento con paclitaxel por cáncer
de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del pulmón; sin embargo, los pacientes con
sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia
febril más severas y frecuentes. Estos pacientes requieren menor intensidad de dosis y tratamiento de
soporte.

Hematológico: La supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante de la dosis de paclitaxel más
importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, depende de la dosis y del
esquema utilizado, y por lo general fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio
fase III de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo
de 500 células/mm3 en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m 2 comparado con 27%
de los pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m2 (p = 0.05). En el mismo estudio, la neutropenia
severa (< 500 células/mm3) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en Ia de 3 horas; la duración
de la infusión tuvo un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la
exposición acumulativa y no pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados
previamente con radioterapia.

La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron
en 30% de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron
fatales en 1% de todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Las infecciones del
tracto urinario y respiratorio superior fueron las complicaciones infecciosas más reportadas. Se reportó
por lo menos una infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con
enfermedad de VIH avanzada y sarcoma de Kaposi relacionado con SIDA de bajo riesgo. En los
pacientes que presentan neutropenia severa se recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor
estimulante de colonias de granulocitos.

Infecciones: En 5% de las administraciones ocurrió neutropenia febril y 30% de todas las

administraciones fueron asociados con un episodio de infección. Las infecciones más comunes afectan
el sistema respiratorio superior, el sistema urinario y sanguíneo (sepsis).

Neurológico: La neuropatía periférica depende de la dosis, y por lo general se manifiesta como ligera
parestesia, ha sido reportado que 60% de los pacientes experimentaron el grado I de la toxicidad, 10%
el grado II y 2% el grado III en las dosis recomendadas. En dosis altas se reportó neuropatía en 87% de
los pacientes. La incidencia de los síntomas severos (grado III) aumentaron de 4 a 10% de los pacientes,
cuando se les administraron dosis altas. Sólo en ocasiones se experimentan síntomas severos
neurológicos, en general, en los pacientes que han recibido dosis altas de paclitaxel. Por lo general, los
síntomas empeoran cuando el paciente es expuesto al paclitaxel. La suspensión de la terapia se requirió
en 2% de los pacientes debido a la neurotoxicidad periférica. Los síntomas sensoriales aumentan o se
solucionan algunos meses después de la suspensión del paclitaxel. El efecto de la terapia de paclitaxel
en las neuropatías ya existentes resulta de las terapias previas que no fueron determinadas. Existe un
reporte de convulsiones en los pacientes que han recibido paclitaxel y que el ataque ocurrió después
del tratamiento. Hay un segundo reporte de pacientes con importante daño hepático durante la infusión
de paclitaxel. Otros reportes describen la neuropatía motora con resultados, debilidad distal menor y
neuropatía autonómica resultando en íleo paralítico e hipotensión ortostática.

Cardiovascular: La hipotensión y la bradicardia asociadas con la infusión de paclitaxel han sido

reportadas en 25 y 12% de los pacientes respectivamente, a menudo durante la administración actual
del medicamento. Sin embargo, no han ocurrido ambos durante el mismo esquema de la terapia. La
mayoría de los sucesos cardiacos fueron asintomáticos y manejados sin tratamiento alguno. Sin
embargo, reacciones severas de hipotensibilidad se han asociado con las reacciones severas de
hipersensibilidad y han requerido intervención. Se ha reportado que incluyen arritmias, taquicardia
ventricular asintomática, bigemina, y episodios sincopales y bloqueo auriculoventricular.

Hepático: Han sido reportadas más comúnmente elevación en las enzimas del hígado (bilirrubina 18%
de los pacientes) fosfatasa alcalina (23%), aspartato transaminasa (ASAT [SGOTI]); (15%) y alanin
transaminasa (ALAT [SGPT]; 53%) en los pacientes con función hepática renal basal, los cuales han
sido tratados con paclitaxel. Todos los aumentos, excepto el de ALAT, dependen de la dosis. La necrosis
hepática y la encefalopatía hepática que dan como resultado la muerte, han sido reportados raras veces.
Artralgia-mialgia: La artralgia o mialgia se observaron en 55% de los pacientes y éstas por lo general se
manifestaron como un dolor ligero en las articulaciones de los brazos y piernas. Los síntomas por lo
general son de corta duración y aparecen 2 ó 3 días después del tratamiento y se desaparecen en un
plazo de pocos días. Estos efectos dependen claramente de la dosis y parece ser que las incidencias
más altas son en los pacientes que han sido tratados concurrentemente con filgrastim (factor de
estimulación de colonias granulocítica, G-GSP).

Gastrointestinal: Los más comunes son náuseas-vómito (53% de los pacientes), diarrea (26%) y
mucositis (26%). Se ha reportado perforación intestinal en varios pacientes que han recibido paclitaxel.
La perforación intestinal debe ser excluida en los pacientes que han recibido paclitaxel y que presentan
dolor abdominal.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:

Cisplatino: La administración de cisplatino antes del tratamiento de paclitaxel conduce a una mayor
mielosupresión de la observada cuando se administra paclitaxel antes de cisplatino. En pacientes que
han recibido cisplatino antes de paclitaxel, existe alrededor de 33% de disminución en la eliminación del
paclitaxel.

Ketoconazol: Como el ketoconazol puede inhibir el metabolismo del paclitaxel en los pacientes que han
recibido paclitaxel y ketoconazol, éstos deben de ser monitoreados de cerca o la combinación de estos
medicamentos debe de evitarse.

Medicamentos metabolizados en el hígado: Debe tenerse precaución con los medicamentos

metabolizados en el hígado (por ejemplo la eritromicina), ya que éstos pueden inhibir el metabolismo
del paclitaxel.

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: En algunos

pacientes se pueden elevar los niveles de bilirrubinas, de fosfatasa alcalina y de la ASAT (TGO). En
algunas ocasiones se han reportado elevaciones en concentraciones de suero para triglicéridos.

La biometría hemática se altera al modificarse las cifras de neutrófilos y plaquetas. La supresión de la

médula ósea es la mayor toxicidad del paclitaxel y es dosis-dependiente y limitante. La toxicidad
hematológica más importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y esquema-dependiente y es,
en general, rápidamente reversible. Se presenta en promedio a los 11 días. Paclitaxel no debería ser
administrado a pacientes con recuento basal de neutrófilos de menos de 1,500 células/mm3. Durante el
tratamiento con paclitaxel debe instituirse un frecuente monitoreo del recuento hematológico. Las
pacientes no deben ser tratadas con ciclos subsecuentes de paclitaxel, hasta que los neutrófilos
recuperen un nivel > 1,500 células/mm3 y un nivel de plaquetas > 100,000 células/mm3.

PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS,

TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han revisado los estudios del potencial de
carcinogenicidad con el paclitaxel; sin embargo, medicamentos parecidos al paclitaxel son
carcinogénicos. Estudios in vitro (anormalidades de los cromosomas en los linfocitos humanos) e in
vivo (pruebas micronucleares realizadas en ratones) realizados en mamíferos han demostrado que el
paclitaxel es mutagénico. Cuando se probaron las pruebas de AMES para el paclitaxel, éstas no
produjeron mutagenicidad. Seguida del tratamiento con paclitaxel por vía intravenosa en una dosis de
1 mg/kg (6 mg/m2), las ratas mostraron disminución en la fertilidad y toxicidad en los fetos. Administrado
el paclitaxel por vía intravenosa a los ratones durante la organogénesis en dosis de 3 mg/kg (33 mg/m 2),
éste fue tóxico en ambos, en las madres y fetos.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Infusión intravenosa.

Al igual que con otros medicamentos oncológicos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en el
manejo de las soluciones, en este caso paclitaxel. Se recomienda usar guantes. Si el medicamento entra
en contacto con la piel, lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua. Si paclitaxel entra en
contacto con las mucosas, lavar abundantemente con agua. Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor
torácico, urencia ocular, dolor de garganta y náusea. En vista de que existe la posibilidad de
extravasación, es aconsejable monitorizar cuidadosamente el sitio de la infusión por posibles
infiltraciones durante la administración del medicamento.

No es recomendable el contacto de paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen
PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones.

Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar materia
particulada y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el contenedor lo
permitan. Inspeccionar el contenido del vial para detectar materia particulada, y repetir la inspección al
tomar el producto del vial con la jeringa.

Para reducir el riesgo de severas reacciones de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser
premedicados antes de administrarles este medicamento.

Dicha premedicación puede consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral (o su equivalente),

aproximadamente 12 y 6 horas antes, difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg) I.V., 30 a 60 minutos
antes de cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de administar el
medicamento.

Carcinoma metastásico de ovario:

Esquema monofármaco: En pacientes tratados previamente con quimioterapia, el régimen recomendado

es de 175 mg/m2, administrado por vía I.V. en 3 horas cada 3 semanas.

Carcinoma mamario:

Esquema monofármaco, como primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los primeros
6 meses después de un tratamiento adyuvante: 175 mg/m 2, administrado por vía I.V. en 3 horas cada 3
semanas.

Esquema monofármaco, como segunda línea de tratamiento después de falla terapéutica a esquema de
combinación para enfermedad metastásica: 175 mg/m2, administrado por vía I.V. en 3 horas cada 3
semanas. Carcinoma pulmonar de células no pequeñas:

Esquema monofármaco puede ser administrado vía I.V. a dosis de 135 mg/m 2 en 24 horas, seguido de
un compuesto de platino, cada 3 semanas.

Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA:

Esquema en segunda línea de tratamiento: 135 mg/m2, administrado vía I.V. en 3 horas cada 3 semanas
o 100 mg/m2, administrado vía I.V. en 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos
(intensidad de dosis de 45 a 50 mg/m2/semana).

Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se

recomiendan las siguientes modificaciones en estos enfermos:

La dosis de dexametasona, como uno de los tres medicamentos de la premedicación, debe ser reducida
a 10 mg por V.O.

El tratamiento con paclitaxel sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es de por lo
menos 1,000 células/mm3.

Administración:
Precauciones en la preparación y administración: Paclitaxel es un medicamento citotóxico contra el
cáncer y, como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en
el manejo.

Deben de observarse los procedimientos para un adecuado manejo y disposición de los medicamentos
anticancerosos, que se han indicado al inicio de este numeral.

Paclitaxel debe ser administrado a través de un filtro en línea de membrana porosa no mayor de 0.22 µ,
con el cual no se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración.

La utilización de equipos con filtros que incorporan tubería de entrada y salida corta, recubierta de PVC,
no ha resultado en una extracción significativa del plastificante DEHP.

En raras ocasiones se ha reportado precipitación con infusiones de mayor duración a las de 3 horas
recomendadas.

La vibración, sacudir o la agitación excesiva pueden inducir precipitación, por lo que deberán evitarse.
El equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

No hay un antídoto conocido para la sobredosificación de paclitaxel .Las principales complicaciones
que en forma primaria pudieran anticiparse con la sobredosis consistirían en supresión de la médula
ósea, neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosificación en pacientes pediátricos puede estar
relacionada con toxicidad aguda por alcohol.

PRESENTACIONES:

Cajas con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 30 mg, venta al público y genérico intercambiable.

Cajas con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 100 mg, venta al público y genérico intercambiable.

Cajas con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 300 mg, venta al público y genérico intercambiable.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no

más de 25°C en un lugar seco.

Protéjase de la luz.

Si los frascos ámpula sin abrir de paclitaxel, son refrigerados de 2 a 8°C, se pueden formar pequeños
depósitos que una vez alcanzada la temperatura ambiente, se disolverán nuevamente con una pequeña
o ninguna agitación. La calidad del producto no se verá afectada. Si la solución continúa turbia o se
nota la presencia de un precipitado insoluble, el frasco ámpula deberá ser desechado. El congelamiento
no afecta adversamente al producto.

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos
especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica. No se use en el embarazo
ni en la lactancia. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Medicamentos
de alto riesgo.

Hecho en la India por:

Intas Pharmaceuticals Limited

Para:

Innovare R & D, S. A. de C. V.

Distribuido por:

ACCORD FARMA, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 155M2008, SSA