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SUMÁRIO
INTRODUÇÃO........................................................................... 4

1. A
 INFLUÊNCIA DOS HÁBITOS ALIMENTARES
NA DOENÇA CARDIOVASCULAR........................................ 5
1.1. ALIMENTAÇÃO SAUDÁVEL E A IMPORTÂNCIA
DAS VITAMINAS............................................................................................. 5
1.2. VITAMINA K E DOENÇA CARDIOVASCULAR...................................... 7

2. VITAMINA K2........................................................................ 8
2.1. VITAMINA K2 E SUAS ISOFORMAS.......................................................10
2.2. MECANISMO DE AÇÃO DA K2...............................................................11
2.3. MENAQ7®.......................................................................................................13

3. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS.................................................17

4. DOISKA................................................................................20
4.1. VITAMINA K2 E ANTICOAGULANTES ORAIS.......................................20

CONCLUSÃO...........................................................................24

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..........................................25

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INTRODUÇÃO
A principal causa de morbimortalidade, tanto em nível nacional como mundial, são as doen-
ças cardiovasculares (DVCs), acarretando em mais de 7 milhões de óbitos por ano em todo o
mundo, principalmente em grupos vulneráveis, como idosos, mulheres, pessoas de menor
renda e escolaridade (BONOTO et al., 2016).

Dados do Ministério da Saúde verificaram a ocorrência, em 2010, de 326 mil mortes por DVC,
ou seja, cerca de 1.000 mortes/dia, das quais 200 mil se deram exclusivamente à doença isquê-
mica do coração e a doenças cerebrovasculares (SIMÃO et al., 2014). Além da mortalidade, es-
tas doenças causam danos irreversíveis, tais como limitações e dependências, que influenciam
diretamente a qualidade de vida (MUNARI, 2009).

Entre os fatores de risco de maior probabilidade para o desenvolvimento das doenças cardio-
vasculares (DVCs) estabelecidos desde o estudo de Framinghan, destacam-se o fumo, a hiper-
tensão arterial, as dislipidemias e a presença da doença aterosclerótica, e o diabetes mellitus
(SIMÃO et al., 2014). A obesidade e a inatividade física foram positivamente associadas com o
risco de desenvolver DVC, constituindo-se nos fatores de risco mais significativos (GRUNDY,
1998). Da mesma forma, o National Cholesterol Education Program (NCEP), a American Heart
Association (AHA), a Sociedade Europeia de Cardiologia e a Sociedade Brasileira de Cardiolo-
gia têm assinalado a fundamental implicação da obesidade, da dieta e da inatividade física no
risco cardiovascular (SIMÃO et al., 2014; KRAUSS, 2000; NCEP, 2001). A predisposição genética
e os fatores ambientais também podem contribuir para simultaneidade desses fatores, em
indivíduos com estilo de vida pouco saudável (WHO, 2009).

Concomitantemente, a globalização e a urbanização resultaram em mudanças substanciais na


alimentação, com a crescente oferta de alimentos industrializados (ricos em gorduras, açúca-
res e sódio), facilidade de acesso a alimentos caloricamente densos e de baixo custo e redução
generalizada da atividade física (SCHRAMM, 2004; MINISTÉRIO DA SAÚDE, 2006). Estes fatores
contribuem para o elevado número de mortes, hospitalizações e incapacidades na população
adulta identificado na última década.

No entanto, dentro do marco mais amplo da promoção da saúde, os fatores de risco podem
ser considerados como respostas às condições de vida adversas, e as ações devem incluir a
criação de ambientes favoráveis à saúde. Considerando que grande parte dos fatores de risco
é passível de modificação, investir em ações de promoção e prevenção para mudanças no es-
tilo de vida que aumentem a qualidade e a expectativa de vida se faz imprescindível.

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1. A INFLUÊNCIA DOS HÁBITOS ALIMENTARES
NA DOENÇA CARDIOVASCULAR
Há muitas décadas, evidências científicas vêm demonstrando que muitas doenças crônicas são
evitáveis pelo estilo de vida seguido. Como fatores de risco e doenças subsequentes podem
ter início precoce, esforços em promoção da saúde e prevenção de doenças são imperativos
para adiar a mortalidade, melhorando a qualidade de vida e diminuindo o peso econômico no
sistema de saúde.

Estilo de vida saudável é um dos pilares para a prevenção da DCV e a intervenção nutricional
exerce importante papel na prevenção e tratamento da dislipidemia, obesidade, hipertensão
arterial, diabetes mellitus e síndrome metabólica.

Embora o plano alimentar ideal deva ser individualizado, fatores dietéticos que são benéficos
para a perda e manutenção de peso, bem como para a redução do risco cardiovascular e dia-
betes mellitus tipo 2 devem ser recomendados para todos os indivíduos, como estratégia de
prevenção primária.

O consumo elevado de alimentos e suplementos ricos em antioxidantes, incluindo frutas e


verduras, bem como alimentos ricos em gorduras insaturadas, proteínas, sobretudo de fontes
vegetais ou animais magros, ingestão equilibrada de carboidratos complexos e baixa ingestão
de gordura saturada e trans, em combinação com exercício regular pode ser benéfico para a
prevenção e controle das condições citadas (SCHUSTER, 2015).

1.1. ALIMENTAÇÃO SAUDÁVEL E A IMPORTÂNCIA DAS VITAMINAS

O consumo de quantidades adequadas de vitaminas e minerais é pouco frequente na popula-


ção. Sabe-se que essa condição pode atingir diferentes faixas etárias e sexos, sendo crescente
a importância da alimentação e suplementação adequada, especialmente nos grupos de risco
(LOPES, 2005). As deficiências nutricionais também podem se instalar na população conside-
rada saudável, principalmente em razão da má alimentação, dietas restritivas e outros fatores
ambientais como o estresse, fumo, consumo de álcool, excesso de açúcares e medicamentos,
que aumentam a utilização e/ou a perda de nutrientes pelo organismo (HUSKISSON, 2007).

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As vitaminas e minerais desempenham impor-
tantes funções no metabolismo humano, sendo
essenciais para a manutenção da saúde. Desta for-
ma, a ingestão inadequada desses nutrientes pode
ocasionar um estado de carência nutricional, sen-
do conhecidas diversas manifestações patológicas
decorrentes dessa situação (MORATO, 2008).

As recomendações nutricionais são elaboradas


para prevenir o surgimento de manifestações de deficiência, sustentando adequadamente a
saúde e o bom estado nutricional sem qualquer efeito adverso, risco de inadequação ou inges-
tão excessiva de algum nutriente.

Embora seja consenso na comunidade científica que uma alimentação equilibrada pode for-
necer a uma pessoa saudável quase todos os nutrientes necessários e nas quantidades ade-
quadas, o consumo de suplementos vitamínicos ou minerais é amplamente difundido em
diversos países, sendo esses utilizados como auxiliares em tratamentos nutricionais. O reco-
nhecimento de sinais causados por deficiência ou excesso é fundamental para o tratamento
precoce destas situações.

No Brasil, a extensão e a frequência do consumo de produtos vitamínico-minerais ainda são


pouco conhecidas, embora exista aumento nas importações e venda destes produtos.

A suplementação vitamínica e/ou mineral é direcionada para situações específicas em que


não existe possibilidade de atingir as recomendações diárias via alimentação ou em caso de
deficiência vitamínica já instalada e diagnosticada clinicamente ou laboratorialmente. Os su-
plementos fornecem fontes concentradas de nutrientes (vitaminas e/ou minerais) ou outras
substâncias com efeito nutricional ou fisiológico, sozinhos ou combinados, vendidos em do-
ses formuladas e feitos para serem usados em pequenas quantidades.

A prevenção de deficiências vitamínicas se torna fundamental à medida que, cada vez mais,
os métodos de armazenamento e preparo dos alimentos facilitam perdas vitamínicas e mine-
rais. A impossibilidade de realizar refeições saudáveis e nutritivas, bem como a evolução dos
hábitos alimentares na sociedade, são outros fatores determinantes nos quadros de deficiên-
cias. A suplementação vitamínico e/ou mineral neste momento assume grande destaque. O
consumo regular adequado às necessidades individuais atua de forma profilática, evitando
surgimento de diferentes doenças ocasionadas por carências de vitaminas e minerais (COMI-
NETTI; COZZOLINO, 2013).

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1.2. VITAMINA K E DOENÇA CARDIOVASCULAR

Dentre as inúmeras evidências científicas que vêm correlacionando os hábitos alimentares e


as DVCs, muitos dados têm sido analisados pela comunidade científica a respeito da vitamina
D, por exemplo. Da mesma forma, a vitamina K vem ganhando destaque nas avaliações.

Em indivíduos saudáveis, a ​​ingestão dietética de vitamina K alcança as necessidades para a


regularidade dos processos de coagulação, mas estudos ainda vêm sendo conduzidos sobre a
vitamina K em processos extra-hepáticos e, principalmente, seu papel na DVC.

O papel da vitamina K na aterosclerose foi levantado quando proteínas dependentes de vi-


tamina K (PDVK) foram isoladas a partir de placas ateroscleróticas endurecidas (GIJSBERS E
COLS., 1990). Em um estudo envolvendo 113 mulheres pós-menopáusicas, consumos mais
baixos de vitamina K e níveis elevados de PDVK não ativadas pela vitamina K foram associados
à presença de calcificação aterosclerótica na aorta abdominal (JIE E COLS., 1995). Evidências
apontam para a implicação da vitamina K na patogênese da calcificação vascular que é comu-
mente observada no envelhecimento e em pacientes com diabetes e doença renal crônica
(DRC) (KRUEGER e cols., 2009; GIACHELLY CM e cols., 2005) e que pode levar a eventos trom-
bóticos letais (TAYLOR e cols., 2000). No estudo Rotterdam, a ingesta alimentar de vitamina K,
especialmente na forma de vitamina K2, foi relacionada a um efeito protetor contra a DCV, por
meio da inibição da calcificação vascular (GELEJINSE, 2004).

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2. VITAMINA K2
As vitaminas são substâncias orgânicas presentes em pequena quantidade nos alimentos, ten-
do por finalidade a participação em variadas reações metabólicas controladas por enzimas e
coenzimas. O organismo humano promove a síntese de algumas vitaminas, necessitando, no
entanto, do suprimento alimentar (MINDELL, 1996).

As microquantidades de vitaminas necessárias variam em função da idade, sexo, estado fisioló-


gico e atividade física do indivíduo. A necessidade é aumentada nos processos de crescimento,
gestação, lactação, condições de esforços intensos e na ocorrência de determinadas doenças.

Dentre as vitaminas lipossolúveis, destaca-se a vitamina K, que foi descoberta em 1929 por
Henrik Dam, que observou a ocorrência de hemorragia como sinal característico de uma dieta
livre de gorduras. Em 1935, foi relatado que esse sintoma era aliviado pela ingestão de uma
substância solúvel em gordura, a qual denominou vitamina K ou vitamina da coagulação (a
designação vitamina K deriva da primeira letra da palavra dinamarquesa koagulation) (KLACK,
2006; DÔRES, 2001; GRÖBER, 2014).

A vitamina K é dividida sob três formas principais, mas duas ganham destaque por suas fun-
ções: K1 e K2 (Figura 1).

•F
 iloquinona (vitamina K1): é a forma predominante, conhecida por seu papel funda-
mental na coagulação sanguínea. Está presente nos vegetais e hortaliças de folhas verde
escuras. É preciso ingerir apenas 50 gramas destes vegetais para ter a quantidade diária
recomendada de vitamina K1 (KLACK, 2006; DÔRES, 2001; DÔRES, 2010; GRÖBER, 2014).

• Menaquinona (vitamina K2): embora a vitamina K2 também contribua de alguma for-


ma para a coagulação, estudos a reconhecem pelo seu papel essencial na construção e
manutenção da saúde óssea, bem como na manutenção das propriedades elásticas das
artérias. A atividade da flora bacteriana é fonte de vitamina K2. Além disso, essa vitamina
também pode ser encontrada na soja fermentada, no fígado, na gema do ovo, no leite, na
fermentação de queijos, no iogurte e nos óleos de peixes. Entretanto, diferente da vitami-
na K1, a vitamina K2 é mais difícil de se obter por meio apenas da dieta (DÔRES, 2001).

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Figura 1: Estrutura química das diferentes formas de vitamina K: K1 e K2
Fonte: Adaptado de KLACK, 2006; DÔRES, 2001; DÔRES, 2010; GRÖBER, 2014.

Apesar de poder ser produzida endogenamente por bactérias benéficas que colonizam o intes-
tino, a absorção intestinal dessa fonte parece ser mínima, contribuindo pouco para as necessida-
des de vitamina K2 do corpo, especialmente para os ossos e artérias (SUTTIE, 1995). Portanto, a
obtenção diária de vitamina K2 acaba sendo direcionada para as fontes dietéticas. Mas é preciso
consumir quantidades extremamente elevadas das fontes alimentares diariamente, a fim de ob-
ter uma ingestão suficiente de vitamina K2 (DÔRES, 2001). Sabe-se hoje que a melhor fonte de
vitamina K2 é um prato tradicional japonês feito de soja fermentada chamado natto, que é rica
exclusivamente em menaquinona-7 (MK-7) (GRÖBER, 2014). Como o natto permanece impo-
pular no mundo ocidental, pois seu odor e textura não são agradáveis, a suplementação com
vitamina K2 adicional é vista como uma alternativa ideal (Figura 2) (KANEKI, 2001).

Figura 2: Natto é um prato tradicional obtido a partir da fermentação da soja, sendo rico em proteínas e vitamina K2

Além disso, a vitamina K2 é quase inexistente em alimentos processados ou os chamados


“fast-food”, ou até mesmo em uma dieta ocidental considerada saudável (Figura 3).

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Figura 3: Quantidade de vitamina K1 vs. K2 em diferentes fontes alimentares.
Fonte: MARESZ, 2015

Entretanto, as autoridades de saúde não estabeleceram até o momento quais os níveis reco-
mendados específicos para a ingestão de vitamina K2.

2.1. VITAMINA K2 E SUAS ISOFORMAS

A vitamina K2 pode apresentar diferentes isoformas, ou seja, diferentes tipos de vitamina K2


semelhantes em estrutura, mas que diferem no comprimento de sua “cadeia lateral” - quanto
mais longa a cadeia lateral (n ≥ 4), melhor sua absorção, tempo de meia-vida e sua eficiência
(SCHURGERS, 2007). As diferentes isoformas da família de vitaminas K2 são denominadas MK4,
MK7, MK8 e MK 9, por exemplo. Assim, as menaquinonas de cadeia longa (especialmente MK-
7) são as mais desejáveis, pois apresentam algumas vantagens quando comparada a outras
formas (GRÖBER, 2014):

• S ão quase completamente absorvidas, sendo necessários menores doses;

 ermanecem no sangue durante maior período de tempo, tornando a vitamina K2


•P
disponível para tecidos como ossos, artérias e tecidos moles.

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Os estudos clínicos mostram consistentemente que a vitamina K2, na forma de MK-7, é muito
mais eficaz em comparação com outras formas de vitamina K2, como a MK-4.

Como as fontes dietéticas não contribuem para a ingestão suficiente de vitamina K2, ela tam-
bém existe na forma suplemento em várias isoformas, sendo as mais comuns a menaquino-
na-4 sintética (MK-4) e a menaquinona-7 natural (MK-7) e a sintética idêntica à natural, chama-
da comercialmente de MenaQ7® (Figura 4) (GRÖBER, 2014).

Figura 4: Estruturas químicas da MK-4 e MK-7.


Fonte: Adaptado de GRÖBER, 2014

2.2. MECANISMO DE AÇÃO DA K2

A vitamina K, em suas duas formas K1 e K2, participa como cofator enzimático de reações quí-
micas importantes (KLACK, 2006; VERMEER, 1990; SHEARER, 1995). Ou seja, a vitamina K é res-
ponsável, juntamente com algumas enzimas, pela transformação de determinadas proteínas
convertendo-as em suas formas biologicamente ativas, as chamadas proteínas dependentes
de vitamina K (PDVK) (VERMEER, 1991).

Especificamente no caso da vitamina K2, ela participa, juntamente com a enzima carboxilase,
da reação de carboxilação de proteínas que contenham o aminoácido ácido glutâmico (Glu),
chamadas de precursoras, levando a formação de proteínas com o aminoácido ácido gama
carboxiglutâmico (Gla), chamadas proteínas completas (Figura 5).

A carboxilação capacita as proteínas, para que as mesmas cumpram a sua função (DÔRES,
2001). Foram descobertos diversos grupos de proteínas dependentes de vitamina K que não
têm conexão com a coagulação sanguínea, mas estão implicados na homeostasia do cálcio,
como a osteocalcina e a Proteína Matrix Gla (MGP).

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Figura 5: Reação de carboxilação dependente de vitamina K.
Fonte: SHEARER, 1995

Na saúde óssea, adicionalmente aos nutrientes plenamente reconhecidos no desenvolvimen-


to e na manutenção dos ossos, como o cálcio e a vitamina D (AHMADIEH, 2011), recentemente
a vitamina K2 revelou-se como uma vitamina também essencial.

Isso deve-se pela relação entre a vitamina K2 e a proteína osteocalcina, que participa ati-
vamente do processo de reabsorção óssea, regulado pelos osteoblastos e osteoclastos. Essa
proteína, também chamada de proteína Gla do osso, é produzida pelos osteoblastos durante
a formação da matriz óssea, sendo uma das mais abundantes proteínas na matriz extracelular
do osso (DÔRES, 2001).

A osteocalcina, uma proteína dependente de vitamina K2 (DÔRES, 2010), quando carboxilada,


se torna biologicamente ativa, ligando cálcio à matriz óssea e contribuindo para a manuten-
ção de ossos saudáveis. Ou seja, quando os níveis de vitamina K2 estão insuficientes, a osteo-
calcina não pode ligar-se ao osso e colaborar para a fixação de cálcio e formação de osso novo
(SZULC, 1993; FESKANICH, 1999; YAMAGUCHI, 2010; PRICE, 1988).

O cálcio além de estar presente nos ossos, é essencial para diversas funções reguladoras, como
contração e relaxamento muscular, coagulação do sangue, transmissão dos impulsos nervo-
sos, ativação de reações enzimáticas e estimulação da secreção hormonal.

O cálcio participa também do processo inflamatório. Por exemplo, ao ser lesado por um sé-
rie de fatores de risco cardiovasculares, como hipertensão arterial, dislipidemia e diabetes,
o endotélio, como parte do processo inflamatório, sofre o depósito de cálcio, facilitando o
enrijecimento, perda de elasticidade e espessamento progressivo das paredes arteriais. Essa
calcificação arterial contribui ainda mais para a progressão das DCV (SUNG; FRIEDLANDER;
KOBASHIGAWA, 2004)

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Acreditava-se que a calcificação dos vasos era um processo irreversível e um resultado do en-
velhecimento. Contudo, sabe-se agora que o depósito de cálcio é um processo ativamente
regulado envolvendo a Proteína Matrix Gla (MGP – Matrix Gla-protein), que está ativamente
envolvida na reciclagem de cálcio (SCHURGERS, 2008).

Estruturalmente semelhante à osteocalcina, a MGP é um potente inibidor da calcificação vas-


cular, desde que seja ativada pela vitamina K2 (Figura 6). A MGP não carboxilada é considerada
um fator de risco independente para a aterosclerose (GRÖBER, 2014).

Assim, a MGP inibe a calcificação no tecido onde exerce sua função, contribuindo para mini-
mizar o enrijecimento e mineralização da parede arterial, colaborando com a complacência
arterial. Como resultado, notou-se em estudos clínicos, a contribuição da vitamina K2 para a
melhora das propriedades elásticas das artérias.

Figura 6: Efeitos da vitamina K2 na saúde cardiovascular.


Fonte: Adaptado de GRÖBER, 2014

2.3. MENAQ7®

A vitamina K2, na forma de suplementos dietéticos, pode ser encontrada em suas diferentes
isoformas. Na forma de MK-7, menaquinona-7 sintética idêntica à natural, é comercialmente
conhecida como MenaQ7®. Trata-se da única vitamina K2 MK-7 patenteada, derivada do nat-
to, altamente purificada, estável e clinicamente comprovada (NATTO PHARMA, 2017).

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A MenaQ7®, é comercializada em outros países do mundo desde 1998 (NATTO PHARMA,
2017). Estudos em animais e em humanos demonstraram a segurança, eficácia e o perfil dife-
renciado da MenaQ7® (NATTO PHARMA, 2017).

 vitamina K2 como a menaquinona-7 (MK-7) é a forma mais biodisponível, com maior


•A
tempo de meia-vida e mais bioativa (quando comparada à vitamina K1 e à MK-4).

• E levada purificação: uma característica essencial de um derivado da vitamina K2 é o


nível de pureza, para que o produto final tenha qualidade e eficácia, já que os produ-
tos com um alto nível de impurezas oferecem menos efeitos benéficos da molécula
MK-7. A MenaQ7® é a vitamina K2 sintética idêntica à natural com mais de 98% de
MK-7, tornando-o um ingrediente exclusivamente concentrado e puro.

• MenaQ7® tem a configuração estrutural biologicamente ativa. Esta configuração per-


mite ativar adequamente as proteínas como a osteocalcina e Proteína Matrix Gla (MGP).

• MenaQ7® é atualmente a única vitamina K2 patenteada e com evidências clínicas de


eficácia e segurança no mercado.

Biodisponibilidade diferenciada
A biodisponibilidade da MenaQ7® foi avaliada em estudo clínico versus a vitamina K1, muito
encontrada como fonte de vitamina K em suplementos alimentares (SCHURGERS, 2007). Devi-
do a sua elevada meia-vida, a MenaQ7® apresentou uma biodisponibilidade 2,5 vezes maior
que a Vitamina K1, após 24 horas de sua ingestão; e, após 96 horas, uma biodisponibilidade 6
vezes maior que a vitamina K1. Isso significa que a MenaQ7® é bem absorvida, além de ficar
maior tempo presente na corrente sanguínea e nos tecidos onde atua (Figura 7).

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Figura 7: Comparação da biodisponibilidade oral da vitamina K1 e MenaQ7®: os níveis no plasma após a
administração única oral de 1 mg de vitamina k1 ou 1 mg de MenaQ7®.
Fonte: SCHURGERS, 2007

Em outro estudo clínico (SATO, 2012) a MK-7 foi comparada a forma sintética MK-4. Após a ad-
ministração de uma dose oral única de 420 mcg de cada uma das formas, apenas a MK-7 pode
ser observada na corrente sanguínea nos voluntários. Após 48 horas da administração a MK-7
ainda podia ser detectada no sangue, o que não ocorreu com a MK-4.

Eficácia
Schurgers (2007) em estudo observou a taxa de carboxilação da osteocalcina pela vitamina K1
e pela MK-7, representada pela relação entre a osteocalcina ativada circulante e a osteocalcina
inativa (cOC / ucOC). Após 3 dias, ambas as vitaminas tinham induzido o aumento da ativação
da osteocalcina, porém somente com a administração da MK-7 o efeito permaneceu durante
a condução do estudo (Figura 8).

Outro estudo conduzido por Knapen e colaboradores (2007) observou-se que 45 mcg /dia de
MK-7 são suficientes para aumentar o processo de carboxilação e a ativação de proteínas de-
pendentes de vitamina K, tais como Proteína Matrix Gla (KNAPEN, 2007).

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Figura 8: A ativação (carboxilação) da osteocalcina pelas vitaminas K1 e MIK-7.
Após 3 dias, a vitamina K1 e a MK-7 aumentaram a ativação da osteocalcina,
porém apenas a ingestão de MK-7 levou a um aumento no grau de carboxilação.
Fonte: Schurgers, 2007.

Segurança
MenaQ7® recebeu da autoridade Europeia para a Segurança de Alimentos (EFSA) e da agência
reguladora dos EUA (FDA) o status de ingrediente seguro e benéfico (NATTO PHARMA, 2017).

Um estudo de dose e segurança feito por Theuwissen et al (2012) mostrou que a ingestão de
MK-7, como MenaQ7®, em doses nutricionais em torno da IDR, melhorou a ativação de prote-
ínas como osteocalcina e a MGP. Não foram observados efeitos adversos relativos a coagula-
ção. Entretanto, como uma precaução os pacientes que administram anticoagulante oral não
devem utilizar suplementos a base de MK-7 sem orientação médica.

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3. EVIDÊNCIAS CIENTÍFICAS
Diversas pesquisas têm mostrado que os mecanismos celulares e moleculares que levam à
calcificação arterial são semelhantes aos mecanismos subjacentes da formação óssea (WALLIN
e cols., 2004). Em estudos que realizam a supressão do gene para MGP (LUO e cols, 1997) e a
menor utilização da vitamina K para funcionar como um cofator na produção de proteínas
contendo Gla na parede do vaso (WALLIN E HUTSON, 2004), observou-se enorme calcificação
do sistema arterial em roedores e levaram a trombose e morte, sugerindo assim, pela primeira
vez, que a vitamina K é um importante fator na prevenção da calcificação arterial (WALLIN e
cols., 2008). O conhecimento sobre o papel da MGP na prevenção da calcificação ectópica tem
sido consolidado e ampliado. A transformação das células musculares lisas na parede do vaso
em células osteoblasto-like (capazes de expressar proteínas que regulam a mineralização) é
conhecida por preceder a calcificação arterial. A MGP foi identificada como um inibidor deste
processo por meio da ligação com o BMP-2, um conhecido fator de crescimento que aciona
essa transformação (BOOTH, 2009). A forma não-carboxilada da MGP (ucMGP) pode ser usada
como um biomarcador para identificação daqueles em risco de desenvolver calcificação vas-
cular (CRANENBURG e cols., 2008).

Com base nesses resultados, outros estudos vêm desmonstrando a relação direta entre os
níveis de vitamina K2 e o enrijecimento vascular:

No estudo observacional, multicêntrico e prospectivo denominado de Rotterdam (GELEIJNSE,


2004), foi demonstrado que o consumo dietético elevado de vitamina K2 - mas não a vitamina
K1 - tem um forte efeito protetor na saúde cardiovascular. Os achados deste estudo popula-
cional de 10 anos, que acompanhou 4.807 homens e mulheres inicialmente saudáveis acima
de 55 anos de idade sem antecedentes de infarto do miocárdio, indicam que comer alimentos
ricos em vitamina K2 natural (pelo menos 32 mcg /dia) resulta em uma inibição da calcificação
arterial (avaliados por raio X e tomografia computadorizada), redução do risco cardiovascular
e redução da mortalidade por todas as causas, após ajuste de gênero, idade, índice de massa
corpórea, diabetes, tabagismo, fatores dietéticos e nível educacional.

Estes resultados foram apoiados por outro estudo populacional, chamado de Prospect-EPIC,
com 16.057 mulheres saudáveis, com idade entre 49-70 anos (GAST, 2009). Após 8 anos, os
dados apontaram que a ingestão de doses elevadas de vitamina K2, mas não K1, ajudou a pro-
teger as indivíduas contra eventos cardiovasculares. Os pesquisadores descobriram que, para
cada 10 mcg de vitamina K2 (nas forma de MK-7, MK-8 e MK-9) consumido, o risco de doença
coronariana foi reduzido em 9%.

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Outro estudo em 564 mulheres na pós-menopausa investigou a associação entre a ingesta de
filoquinona e menaquinona (incluindo suas isoformas MK-4 a MK-10) e a calcificação corona-
riana em um estudo transversal. Sessenta e dois porcento das mulheres apresentaram calci-
ficação vascular. A filoquinona não foi associada à calcificação vascular com um risco relativo
de 1,17 (95% IC: 0,96-1,14; p=0,11). Já a ingesta de menaquinona reduziu a calcificação coro-
nariana com um risco relativo de 0,80 (95% IC; 0,65-0,98; p=0,03). Os autores concluíram que
a menaquinona, mas não a filoquinona, está associada à inibição da calcificação coronariana
(BEULENS, 2009).

Pacientes portadores de doença renal crônica (DRC) frequentemente apresentam calcificação


vascular, levando uma taxa de mortalidade cardiovascular 20 vezes maior do que na população
aparentemente saudável. Um estudo mostrou que a maioria dos pacientes em hemodiálise têm
um estado empobrecido de vitamina K e baixa ingestão de vitamina K em comparação com indi-
víduos saudáveis (KRUEGER, 2009). Outro estudo mostrou que a deficiência de vitamina K esteve
associada a fraturas e à DCV na população em geral (FUSARO, 2012). Em pacientes com DRC, a
baixa ingestão de vitamina K pode ser relacionada, pelo menos em parte, ao regime dietético
prescrito, geralmente, que está restrito em verduras verdes e outros alimentos que contêm gran-
des quantidades de potássio, mas também de vitamina K. Para melhorar o status de vitamina K e
assim a atividade da proteína MGP em pacientes com DRC, a suplementação de vitamina K pode
ser indicada (KRUEGER, 2009). Westenfeld et al. (2006) observaram em pacientes estáveis sob he-
modiálise de longo prazo que a concentração de MGP inativa pode ser sensivelmente diminuída
com a suplementação diária de vitamina K durante 6 semanas.

Caluwé et al (2014) administraram aleatoriamente 360, 720 ou 1080 mcg de MK-7 três vezes
por semana durante 8 semanas (aproximadamente 120, 240 e 360 mcg/dia) a 200 doentes em
hemodiálise crônica, a fim de verificar qual a dosagem apropriada para a ativação da proteína
MGP e, subsequentemente, a inibição da calcificação vascular. Na linha de base, a proteína
MGP não-carboxilada não foi associada à ingestão de filoquinona (P = 0,92), mas inversamente
correlacionada com a ingestão de menaquinona (P = 0,023). Os resultados também demons-
traram que a dose de suplementação de MK-7, de maneira dose dependente, reduziu os níveis
de MGP não-carboxilada em 17, 33 e 46%, respectivamente, em pacientes em hemodiálise,
podendo ser uma alternativa para prevenir a calcificação vascular nesse grupo de pacientes.

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Recentemente um estudo clínico com 244 mulheres na pós-menopausa, que administraram
180 mcg de MK-7 MenaQ7®, demonstrou significativa melhora na saúde vascular, avaliado
pelo ultrassom e pela medida da velocidade da onda de pulso, consideradas avaliações pa-
drões para a saúde vascular. A capacidade de distensibilidade da artéria carótida foi signifi-
cativamente maior no grupo MenaQ7®, quando comparado ao placebo, após 3 anos de es-
tudo. Além disso, a velocidade de onda de pulso foi significativamente reduzida no grupo
MenaQ7®, mas não no placebo, demonstrando um aumento na elasticidade e diminuição na
rigidez arterial relacionada à idade (Figura ) (KNAPEN, 2015)

Figura 9 : Após 3 anos de seguimento, o grupo que recebeu a suplementação com 180 mcg/dia de Vitamina K2
na forma de MK-7 (MenaQ7®) apresentou uma redução média da velocidade de onda de pulso
correspondente a 3 vezes, quando comparada ao placebo.
Fonte: Adaptado de KNAPEN, 2015

O papel das proteínas dependente de vitamina K, como a MGP, vem cada vez mais sendo elu-
cidado, assim como o papel da menaquinona, especialmente a MK-7 (MenaQ7®), na ativação
dessas proteínas e sua contribuição para a saúde vascular, devido a sua absorção e biodispo-
nibilidade diferenciadas. Estudos populacionais e clínicos demonstraram que a ingestão de
vitamina K2 está associada à melhor complacência arterial, auxiliando no controle dos fatores
de risco associados à DCV.

19
4. DOISKA
DOISKA é um suplemento nutricional de vitamina K2, na forma de menaquinona-7 (Me-
naQ7®), uma importante vitamina relacionada ao equilíbrio e manutenção da saúde óssea e
cardiovascular.

Pesquisas recentes apontam que a média de ingestão, por meio da dieta, de vitamina K2 caiu
significativamente ao longo dos últimos 50 anos, mostrando que cerca de 97% da população
ocidental é deficiente nesse nutriente, devido a ingestão diária insuficiente.

Embora a vita mina K2 possa ser complementada com fontes alimentares, tais como a coalha-
da, queijo e outros produtos lácteos fermentados, é necessário um consumo extremamente
elevado destes alimentos, a fim de se obter uma quantidade suficiente de vitamina K2. Assim,
a suplementação de vitamina K2 é ideal para o equilíbrio e manutenção da saúde.

Em níveis adequados, a vitamina K2 é essencial para o corpo utilizar o cálcio na formação e


manutenção de ossos fortes e saudáveis. Além disso, a vitamina K2 auxilia as propriedades
elásticas das artérias, contribuindo para a saúde cardiovascular.

4.1. VITAMINA K2 E ANTICOAGULANTES ORAIS

De acordo com a RDC 269/2005 – Anvisa, não há uma IDR específica para a vitamina K2, estan-
do designado apenas como vitamina K (Tabela 1). Isso porque a compreensão ainda é limitada
sobre todos os efeitos da vitamina K, o que impede a determinação mais precisa de recomen-
dações alimentares de cada uma das suas formas.

Tabela 1: Ingestão diária recomendada (IDR) para a vitamina K, de acordo com a RDC 269/2005 – Anvisa

Faixa Populacional Quantidade/dia


Adultos 65 mcg
Lactentes (0 a 11 meses) 5 a 10 mcg
Crianças (1 a 10 anos) 15 a 25 mcg
Gestantes e Lactantes 55 mcg
Fonte: Anvisa, 2005

20
De acordo com a literatura, não há toxicidade conhecida associada a altas doses de Vitamina
K1 ou K2, seja consumida a partir de alimentos, seja a partir de suplementos. Consequente-
mente, não há valor de nível de ingestão máximo tolerável definido para a K1 e K2 pelas auto-
ridades em nutrição mundiais, como a Organização Mundial da Saúde (TRUMBO, 2001).

Além disso, a terapia em longo prazo com elevadas doses de vitamina K não foram associa-
das a eventos tromboembólicos, bem como não houve elavação da taxa de eventos com a
administração de 45 mcg/dia de vitamina K2 (MK-4) por 3 anos em 2.185 mulheres em pós-
-menopausa osteoporóticas (INOUE, 2009).

Entretanto, a única precaução seriam os fármacos anticoagulantes orais antagonistas de vita-


mina K como, por exemplo, a varfarina, da classe dos cumarínicos. Nesses pacientes, a suple-
mentação com vitamina K pode influenciar a estabilidade do Índice Internacional Normaliza-
do (INR) (GRÖBER, 2014).

Mecanismo de interação
Em condições normais, o corpo humano mantém a sua hemostasia, havendo um equilíbrio
constante entre a formação e a destruição dos fatores de coagulação. Este equilíbrio é man-
tido por meio de uma interação complexa entre plaquetas e o endotélio vascular, a cascata
de coagulação e o sistema fibrinolítico (WHEELER, 2010; DAHLBACK, 2000) (Figura 9). Sabe-se
que a vitamina K tem papel ativo nesse equilíbrio, contribuindo no processo de coagulação
(DÔRES, 2010). Entretanto, o tratamento com anticoagulantes orais, classe de medicamentos
utilizados em distintas doenças cardiovasculares, como a fibrilação arterial, podem interferir
nesse equilíbrio.

21
Figura 10: A cascata de coagulação e a vitamina K

Entretanto, especialmente os anticoagulantes cumarínicos, como a varfarina, inibem a ativa-


ção de fatores de coagulação dependentes da vitamina K no fígado, ou seja, fatores II, VII, IX
e X. Este mecanismo consiste em inibir a ativação do complexo vitamina K-redutase, que é
responsável pela carboxilação das proteínas da cascata de coagulação. Até outras proteínas
que são ativadas pela vitamina K, como a osteocalcina e a Proteína Matrix Gla (MGP) também
são inibidas pelos cumarínicos (Figura 11). Em outras palavras, os anticoagulantes cumarínicos
impedem a reciclagem ou regeneração da vitamina K, inibindo a ativação de determinadas
proteínas (GARCIA, 2008; SCONE, 2005; CALDWELL, 2008; BECATTINI, 2012).

22
Figura 11: Os anticoagulantes cumarínicos, como a varfarina, inibem o complexo Vitamina K-redutase,
responsável pela regeneração da vitamina K e sua consequente ação na ativação de proteínas da cascata
de coagulação ou da osteocalcina e MGP

Em doses terapêuticas, a inibição dos fatores de coagulação supramencionados pode variar


entre 30 e 50% (NUTESCU, 2013). Essa janela terapêutica tão estreita pode resultar em inefeti-
vidade do tratamento, mas também em sérios eventos adversos, como sangramentos.

Estudos relacionaram claramente a associação entre o tratamento com cumarínicos em lon-


go prazo e a reduzida qualidade óssea, devido à redução da osteocalcina carboxilada (CARA-
BALLO, 1999; SATO, 1997; GAGE, 2006). Uma metanálise com mais de 70 estudos clínicos rela-
cionou a baixa saúde cardiovascular com a baixa qualidade óssea em mais de 96.500 pacientes
(den UYLD, 2011).

Apesar desse efeito observado com vitamina K, alguns estudos têm apontado que a vitamina
K2 na forma de MK-7 tem reduzido efeito no INR em pacientes que administram varfarina.
Isso porque a forma MK-7 é capaz de passar pelo fígado e auxiliar na ativação das proteínas
dependentes de vitamina K extra-hepáticas, contribuindo para a saúde óssea e cardiovascular.

23
Theuwissen et al (2013) demonstrou que a ingestão diária de 45 mcg/dia de vitamina K2 na
forma de MK-7 MenaQ7® não ocasionou reduções significativas dos valores de INR. Além dis-
so, os resultados demonstraram que 10-20% da população pertence ao grupo dos “rápidos
respondedores”, ou seja, eles apresentaram alterações do INR com doses de MK-7 de 10 mcg/
dia. Portanto, a suplementação com doses bem definidas de vitamina K2 na forma de MK-7
– ao contrário de uma quantidade variável de filoquinona por meio da dieta – durante o tra-
tamento com anticoagulantes cumarínicos e acompanhamento do INR é uma alternativa que
minimiza os eventos adversos em longo prazo dos anticoagulantes. Entretanto, como uma
precaução, o profissional deve monitorar os níveis de INR dos pacientes que fazem uso de
anticoagulante oral e suplementos a base de MK-7.

CONCLUSÃO
A vitamina K2, especialmente em sua forma MK-7, se mostra promissora na prevenção e como
coadjuvante no tratamento da calcificação vascular, podendo ser utilizada em diferentes per-
fis de paciente, especialmente naqueles com potencial risco cardiovascular. Estudos clínicos
que analisaram o efeito da vitamina K2 na complacência arterial e seus benefícios cardiovas-
culares vêm contribuindo para elucidar seu importante papel como estratégia terapêutica na
saúde vascular.

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