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asociados al peligro.
astrac
El estr�s es un factor de riesgo importante para el trastorno psiqui�trico,
incluido el trastorno depresivo mayor (TDM) y puede inducir inflamaci�n, que se
sabe que est� desregulada en la depresi�n. Varios estudios cl�nicos y precl�nicos
han demostrado una fuerte asociaci�n entre los s�ntomas depresivos y la expresi�n
de factores que aumentan la inflamaci�n. Por el contrario, se ha demostrado que la
administraci�n de agentes antiinflamatorios mejora los s�ntomas depresivos, lo que
demuestra la importancia de la inflamaci�n como mediador de la depresi�n. Aunque
est� claro que la inflamaci�n juega un papel en la fisiopatolog�a de la depresi�n,
el mecanismo por el cual se activa la inflamaci�n en los trastornos del estado de
�nimo sigue sin estar claro. Para abordar este problema, los estudios han
investigado el papel de la activaci�n del receptor de reconocimiento de patrones
(PRR) en la inflamaci�n inducida por el estr�s y los trastornos del estado de
�nimo. Sin embargo, la identificaci�n de los factores end�genos, conocidos como
patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) que activan estos receptores sigue
sin estudiarse. Aqu� revisamos el papel de DAMPs en la depresi�n y destacamos la
evidencia cl�nica para la elevaci�n de la se�alizaci�n de DAMP en pacientes con MDD
y en modelos precl�nicos de estr�s animal en la depresi�n.
1. Introducci�n
El trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno psiqui�trico frecuente que
afecta al 17% de la poblaci�n en los Estados Unidos (Bromet et al., 2011) con altas
tasas de recidiva (Mueller et al., 1999). La exposici�n severa y / o cr�nica al
estr�s aumenta el riesgo de aparici�n y recurrencia de la depresi�n (Hammen, 2005;
Hammen et al., 2009; Kendler et al., 1998; McLaughlin et al., 2010). Los efectos
del estado de �nimo inducidos por el estr�s se deben en parte a la desregulaci�n
del sistema inmunitario innato perif�rico y central (Fleshner et al., 2017). La
creciente evidencia sugiere que la producci�n de factores inflamatorios inducida
por el estr�s, como las citocinas, promueve la depresi�n e incluso puede exacerbar
los s�ntomas depresivos. Los estudios cl�nicos y precl�nicos muestran que la
elevaci�n perif�rica y central de las citocinas proinflamatorias, incluidas la
interleucina 1 beta (IL-1b), la interleucina 6 (IL6) y el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF), contribuyen a los comportamientos depresivos (Raison et al.
2006). Sin embargo, a pesar de la clara evidencia de que la inflamaci�n juega un
papel en la fisiopatolog�a de la depresi�n, los mecanismos mediante los cuales se
activa el sistema inmune innato previamente
En apoyo de esta posibilidad, la creciente evidencia indica que los pacientes con
TDM tienen niveles elevados de citocinas sangu�neas circulantes (Dowlati et al.,
2010; Haapakoski et al., 2015; Howren et al., 2009; Liu et al., 2012; Valkanova et
al. al., 2013). Varios metaan�lisis han encontrado correlaciones positivas entre
los niveles sangu�neos de prote�na C reactiva e IL6 con depresi�n (Haapakoski et
al., 2015; Valkanova et al., 2013), mientras que otros han informado de fuertes
asociaciones entre los s�ntomas de depresi�n y los niveles circulantes de TNF y IL-
1b (Dowlati et al., 2010; Howren et al., 2009; Liu et al., 2012). Curiosamente, los
niveles de citoquinas en el l�quido cefalorraqu�deo (LCR) parecen correlacionarse
con la gravedad de los s�ntomas y no siempre reflejan directamente los niveles de
citocinas en sangre en pacientes con TDM. Un estudio temprano de los niveles de
citocinas en el LCR inform� niveles m�s altos de IL-1b, pero ning�n cambio o
reducci�n de IL6 o TNF en pacientes deprimidos (Levine et al., 1999). Un estudio
posterior encontr� una fuerte asociaci�n entre las puntuaciones de la clasificaci�n
de la depresi�n y los niveles de LCR de IL6 en los intentos de suicidio en
comparaci�n con los controles sanos, lo que sugiere que los niveles de IL6 pueden
reflejar la gravedad de los s�ntomas (Lindqvist et al., 2009). Este hallazgo fue
respaldado por un informe posterior de correlaciones positivas de los niveles de
IL-1b, IL6 y TNF con ideaci�n suicida en pacientes con TDM (Martinez et al., 2012).
Adem�s de los informes de cambios de humor que acompa�an a una condici�n m�dica
preexistente, se han realizado estudios que investigan los cambios psicol�gicos y
de comportamiento despu�s de la inyecci�n de LPS. Un estudio temprano en 15
voluntarios sanos inform� que la administraci�n de LPS (0,4 ng / kg, i.v.) redujo
la vigilia y el sue�o REM acompa�ado de incrementos en TNF e IL6 (Pollmacher et
al., 1993). Un estudio de seguimiento demostr� que dosis bajas de LPS (0,2 ng / kg)
aumentaban el TNF e IL6 circulante, pero solo las dosis m�s altas (0,4-0,8 ng / kg
LPS) influ�an en los patrones de sue�o, demostrando los efectos dependientes de la
dosis (Mullington et al., 2000). Es importante destacar que las alteraciones en el
estado de �nimo y la memoria fueron independientes de los s�ntomas de enfermedad
f�sica, pero se correlacionaron con alteraciones en los niveles circulantes de
citoquinas proinflamatorias IL6, IL10 y TNF (Engler et al., 2017; Grigoleit et al.,
2011; Reichenberg et al. ., 2001). Adem�s, los s�ntomas relacionados con la
depresi�n asociados con la vacuna antitifoidea (polisac�rido capsular Vi) como
fatiga, confusi�n y alteraci�n de la concentraci�n pueden estar mediados por
citoquinas proinflamatorias (Harrison et al., 2009a, Harrison et al., 2009b,
Harrison et al. 2015a, Harrison et al., 2015b). Los estudios de neuroimagen
revelaron una correlaci�n significativa entre los cambios de humor inducidos por
polisac�ridos capsulares Vi y la actividad mejorada dentro de la corteza cingulada
anterior subgenual (sACC) y la conectividad sACC reducida a otras regiones
cerebrales relacionadas con la depresi�n incluyendo la corteza prefrontal medial,
am�gdala y n�cleo accumbens, sugiriendo que la inflamaci�n inducida la depresi�n
puede ser causada en parte por alteraciones en la actividad sACC y la conectividad
(Harrison et al., 2009a). Estos datos en conjunto proporcionan una fuerte evidencia
de la influencia causal de la inflamaci�n en los s�ntomas relacionados con la
depresi�n, incluida la interrupci�n del sue�o, la memoria y el deterioro del
aprendizaje, y los cambios de humor. Se han realizado observaciones similares en
pacientes con inflamaci�n est�ril como resultado de un trauma f�sico o psicol�gico
(Devoto et al., 2016; Rosen et al., 2017).
10. Conclusi�n
En resumen, los aumentos en los niveles extracelulares de DAMP como S100b, HMGB1,
HSP, ATP y �cido �rico desencadenan la se�alizaci�n inflamatoria est�ril despu�s
del estr�s f�sico y psicol�gico al unirse a los PRR TLR4 y RAGE, lo que lleva al
ensamblaje, cebado y posterior activaci�n del complejo inflamasoma. La
desregulaci�n de la se�alizaci�n de DAMP puede ser consecuencia de traumatismos
graves, estr�s cr�nico o afecciones inflamatorias cr�nicas, y existe una clara
evidencia de aumento de las citocinas inflamatorias que pueden contribuir a un
mayor riesgo de depresi�n y otros trastornos del estado de �nimo. Estos hallazgos
indican que la se�alizaci�n inflamatoria, incluidos los niveles de DAMP y
citoquinas en la sangre, son biomarcadores �tiles de la depresi�n y la respuesta al
tratamiento. La evidencia de se�alizaci�n inflamatoria desregulada en individuos
resistentes al tratamiento (Kiraly et al., 2017) y respuestas efectivas a f�rmacos
antiinflamatorios (Cohen et al., 2017) resalta la importancia de comprender mejor
los mecanismos por los cuales la inflamaci�n est�ril contribuye a la aparici�n y
cronicidad de la depresi�n El potencial terap�utico de este enfoque est� respaldado
adem�s por la evidencia de que la neutralizaci�n de citoquinas inflamatorias (es
decir, TNF) produce acciones antidepresivas. Los f�rmacos para objetivos
adicionales en la v�a de inflamaci�n est�ril ya se est�n desarrollando, en
particular los antagonistas de P2X7R. Dado el papel cr�tico de la se�alizaci�n DAMP
en el inicio y la propagaci�n de la inflamaci�n est�ril, la identificaci�n de DAMP
y PRR clave proporcionar� objetivos adicionales para el tratamiento de los
trastornos del estado de �nimo. Las dianas DAMP-PRR que son cr�ticas para el cebado
a largo plazo del inflamasoma tambi�n podr�an usarse como tratamientos preventivos
para individuos previamente expuestos a estr�s o trauma cr�nico y son vulnerables a
las exposiciones subsiguientes. La elucidaci�n de la se�alizaci�n DAMPPRR en el
estr�s y la depresi�n combinada con la comprensi�n continua de las interacciones de
los sistemas inmune / inflamatorio innato con los circuitos cerebrales relacionados
con el estado de �nimo eventualmente conducir�n a enfoques espec�ficos del paciente
para tratar la depresi�n.