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Depresi�n e inflamaci�n est�ril: papel esencial de los patrones moleculares

asociados al peligro.

astrac
El estr�s es un factor de riesgo importante para el trastorno psiqui�trico,
incluido el trastorno depresivo mayor (TDM) y puede inducir inflamaci�n, que se
sabe que est� desregulada en la depresi�n. Varios estudios cl�nicos y precl�nicos
han demostrado una fuerte asociaci�n entre los s�ntomas depresivos y la expresi�n
de factores que aumentan la inflamaci�n. Por el contrario, se ha demostrado que la
administraci�n de agentes antiinflamatorios mejora los s�ntomas depresivos, lo que
demuestra la importancia de la inflamaci�n como mediador de la depresi�n. Aunque
est� claro que la inflamaci�n juega un papel en la fisiopatolog�a de la depresi�n,
el mecanismo por el cual se activa la inflamaci�n en los trastornos del estado de
�nimo sigue sin estar claro. Para abordar este problema, los estudios han
investigado el papel de la activaci�n del receptor de reconocimiento de patrones
(PRR) en la inflamaci�n inducida por el estr�s y los trastornos del estado de
�nimo. Sin embargo, la identificaci�n de los factores end�genos, conocidos como
patrones moleculares asociados al peligro (DAMP) que activan estos receptores sigue
sin estudiarse. Aqu� revisamos el papel de DAMPs en la depresi�n y destacamos la
evidencia cl�nica para la elevaci�n de la se�alizaci�n de DAMP en pacientes con MDD
y en modelos precl�nicos de estr�s animal en la depresi�n.

1. Introducci�n
El trastorno depresivo mayor (TDM) es un trastorno psiqui�trico frecuente que
afecta al 17% de la poblaci�n en los Estados Unidos (Bromet et al., 2011) con altas
tasas de recidiva (Mueller et al., 1999). La exposici�n severa y / o cr�nica al
estr�s aumenta el riesgo de aparici�n y recurrencia de la depresi�n (Hammen, 2005;
Hammen et al., 2009; Kendler et al., 1998; McLaughlin et al., 2010). Los efectos
del estado de �nimo inducidos por el estr�s se deben en parte a la desregulaci�n
del sistema inmunitario innato perif�rico y central (Fleshner et al., 2017). La
creciente evidencia sugiere que la producci�n de factores inflamatorios inducida
por el estr�s, como las citocinas, promueve la depresi�n e incluso puede exacerbar
los s�ntomas depresivos. Los estudios cl�nicos y precl�nicos muestran que la
elevaci�n perif�rica y central de las citocinas proinflamatorias, incluidas la
interleucina 1 beta (IL-1b), la interleucina 6 (IL6) y el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF), contribuyen a los comportamientos depresivos (Raison et al.
2006). Sin embargo, a pesar de la clara evidencia de que la inflamaci�n juega un
papel en la fisiopatolog�a de la depresi�n, los mecanismos mediante los cuales se
activa el sistema inmune innato previamente

El estr�s f�sico, celular y psicol�gico inicia la liberaci�n de factores end�genos


conocidos como patrones moleculares asociados con peligro o da�o (DAMP) para
promover la inflamaci�n est�ril, la activaci�n de procesos de inflamaci�n en
ausencia de factores ex�genos tales como pat�genos (Fig. 1) ( Chen y N��ez, 2010).
Estos factores end�genos son reconocidos por los receptores de reconocimiento de
patrones (PRR) para promover la producci�n de factores inflamatorios tales como las
citocinas (figura 1, tabla 1) (Chen y N��ez, 2010). Aunque el mecanismo por el cual
la inflamaci�n est�ril influye en el estado de �nimo sigue estando mal definido, el
papel de varios PRR, en particular TLR4, se ha estudiado ampliamente a nivel
cl�nico y precl�nico. Sin embargo, la identificaci�n y caracterizaci�n del papel de
los DAMP en la depresi�n siguen siendo poco estudiados. En esta revisi�n,
discutiremos la relaci�n bidireccional entre la inflamaci�n y la depresi�n, y
brindaremos evidencia precl�nica y cl�nica de la desregulaci�n de la inflamaci�n
est�ril en la depresi�n, con un enfoque principal en la detecci�n y se�alizaci�n de
DAMP.

Fig. 1. Inflamaci�n est�ril inducida por estr�s en trastornos psiqui�tricos. El


estr�s f�sico y psicol�gico induce la liberaci�n de factores end�genos denominados
patrones moleculares asociados a da�o o peligro (DAMP) de las c�lulas inmunitarias
y no inmunes. Estos factores se unen a los receptores de reconocimiento de patrones
(PRR) principalmente en c�lulas inmunitarias innatas para estimular la se�alizaci�n
de NFkB y promover la producci�n de citoquinas proinflamatorias. A su vez, la
se�alizaci�n proinflamatoria da como resultado una mejora de la producci�n de
se�alizaci�n inflamatoria, dando como resultado una retroalimentaci�n positiva y
una estimulaci�n adicional de la se�alizaci�n inflamatoria.

2. MDD y se�alizaci�n inflamatoria


La activaci�n de la inflamaci�n central y perif�rica se ha asociado fuertemente con
la depresi�n. Se ha demostrado que las citocinas proinflamatorias desempe�an un
papel cr�tico en el inicio y la persistencia de comportamientos similares a la
depresi�n inducidos por la inflamaci�n en una serie de estudios precl�nicos. Por
ejemplo, la administraci�n de lipopolisac�ridos (LPS), un componente de pared
celular de bacterias gramnegativas que activa el sistema inmune y las respuestas
inflamatorias, produce comportamientos de tipo depresivo en roedores (Yirmiya,
1996). Las conductas de tipo depresivo en animales tratados con LPS est�n mediadas
por una mayor se�alizaci�n de citoquinas, lo que sugiere que las citoquinas
proinflamatorias podr�an promover s�ntomas de depresi�n (Bluthe et al., 2000a;
Bluthe et al., 2000b).

En apoyo de esta posibilidad, la creciente evidencia indica que los pacientes con
TDM tienen niveles elevados de citocinas sangu�neas circulantes (Dowlati et al.,
2010; Haapakoski et al., 2015; Howren et al., 2009; Liu et al., 2012; Valkanova et
al. al., 2013). Varios metaan�lisis han encontrado correlaciones positivas entre
los niveles sangu�neos de prote�na C reactiva e IL6 con depresi�n (Haapakoski et
al., 2015; Valkanova et al., 2013), mientras que otros han informado de fuertes
asociaciones entre los s�ntomas de depresi�n y los niveles circulantes de TNF y IL-
1b (Dowlati et al., 2010; Howren et al., 2009; Liu et al., 2012). Curiosamente, los
niveles de citoquinas en el l�quido cefalorraqu�deo (LCR) parecen correlacionarse
con la gravedad de los s�ntomas y no siempre reflejan directamente los niveles de
citocinas en sangre en pacientes con TDM. Un estudio temprano de los niveles de
citocinas en el LCR inform� niveles m�s altos de IL-1b, pero ning�n cambio o
reducci�n de IL6 o TNF en pacientes deprimidos (Levine et al., 1999). Un estudio
posterior encontr� una fuerte asociaci�n entre las puntuaciones de la clasificaci�n
de la depresi�n y los niveles de LCR de IL6 en los intentos de suicidio en
comparaci�n con los controles sanos, lo que sugiere que los niveles de IL6 pueden
reflejar la gravedad de los s�ntomas (Lindqvist et al., 2009). Este hallazgo fue
respaldado por un informe posterior de correlaciones positivas de los niveles de
IL-1b, IL6 y TNF con ideaci�n suicida en pacientes con TDM (Martinez et al., 2012).

Un estudio longitudinal de 5 a�os encontr� que la cronicidad de los s�ntomas


depresivos predijo incrementos en los niveles s�ricos de IL6 y PCR en pacientes con
enfermedad coronaria (Duivis et al., 2011). Del mismo modo, la recurrencia de los
s�ntomas depresivos tambi�n predijo aumentos en los recuentos de gl�bulos blancos
en pacientes con enfermedad coronaria (Duivis et al., 2013). En conjunto, estos
hallazgos sugieren que la depresi�n puede promover la inflamaci�n. Sin embargo, el
v�nculo entre la depresi�n y la inflamaci�n parece ser bidireccional, en ese estado
de �nimo y los cambios cognitivos tambi�n pueden ser inducidos por la inflamaci�n
cr�nica y / o fuerte. Esta hip�tesis proviene originalmente de informes de inicio
de la depresi�n luego de la administraci�n ex�gena de interfer�n para el
tratamiento terap�utico de infecciones virales, que incluyen hepatitis B y C
cr�nica, y varios tipos de c�ncer, incluyendo melanoma maligno y carcinoma de
c�lulas renales. El tratamiento con interfer�n puede causar una serie de efectos
secundarios asociados con trastornos depresivos, que incluyen irritabilidad,
agitaci�n, fatiga, apat�a, anhedonia, desorientaci�n, insomnio, abstinencia,
deterioro de la memoria y disminuci�n de la concentraci�n (Capuron et al., 2002;
Capuron et al. 2003, McDonald et al., 1987; Musselman et al., 2001a; Musselman et
al., 2001b; Niiranen et al., 1988; Renault et al., 1987). M�s raramente, tambi�n se
han reportado s�ntomas man�acos y delirio (Constant et al., 2005). En un estudio,
al comparar pacientes con hepatitis C cr�nica (VHC) con controles sanos, se inform�
que hasta el 57.7% del grupo de tratamiento con interfer�n desarroll� alteraciones
del estado de �nimo cl�nicamente relevantes durante el tratamiento, en comparaci�n
con el 22.5% antes del tratamiento (Kraus et al. , 2003). Este estudio inform� un
aumento en la ira, la hostilidad, la ansiedad y los s�ntomas depresivos en
respuesta al tratamiento con interfer�n. De forma similar, otro estudio que compar�
la frecuencia del estado depresivo en pacientes con VHC no deprimido revel� que el
40,7% de los pacientes desarrollaron depresi�n despu�s de 3 meses de tratamiento
con interfer�n-a, seg�n los criterios del DSM-IV y puntuaciones de depresi�n
(Bonaccorso et al., 2002). . Este hallazgo es respaldado por informes posteriores y
evidencia de que los s�ntomas depresivos inducidos por IFN-a son aliviados por los
tratamientos antidepresivos t�picos (Capuron et al., 2002; Ehret y Sobieraj, 2014;
Musselman et al., 2001a). Adem�s, se ha demostrado que los tratamientos
antiinflamatorios tienen efectos antidepresivos en pacientes con afecciones
inflamatorias cr�nicas (Kappelmann et al., 2016). En conjunto, estos estudios
muestran que los cambios bidireccionales en la se�alizaci�n inflamatoria pueden
influir en el estado de �nimo en pacientes con activaci�n inmunitaria aumentada

Adem�s de los informes de cambios de humor que acompa�an a una condici�n m�dica
preexistente, se han realizado estudios que investigan los cambios psicol�gicos y
de comportamiento despu�s de la inyecci�n de LPS. Un estudio temprano en 15
voluntarios sanos inform� que la administraci�n de LPS (0,4 ng / kg, i.v.) redujo
la vigilia y el sue�o REM acompa�ado de incrementos en TNF e IL6 (Pollmacher et
al., 1993). Un estudio de seguimiento demostr� que dosis bajas de LPS (0,2 ng / kg)
aumentaban el TNF e IL6 circulante, pero solo las dosis m�s altas (0,4-0,8 ng / kg
LPS) influ�an en los patrones de sue�o, demostrando los efectos dependientes de la
dosis (Mullington et al., 2000). Es importante destacar que las alteraciones en el
estado de �nimo y la memoria fueron independientes de los s�ntomas de enfermedad
f�sica, pero se correlacionaron con alteraciones en los niveles circulantes de
citoquinas proinflamatorias IL6, IL10 y TNF (Engler et al., 2017; Grigoleit et al.,
2011; Reichenberg et al. ., 2001). Adem�s, los s�ntomas relacionados con la
depresi�n asociados con la vacuna antitifoidea (polisac�rido capsular Vi) como
fatiga, confusi�n y alteraci�n de la concentraci�n pueden estar mediados por
citoquinas proinflamatorias (Harrison et al., 2009a, Harrison et al., 2009b,
Harrison et al. 2015a, Harrison et al., 2015b). Los estudios de neuroimagen
revelaron una correlaci�n significativa entre los cambios de humor inducidos por
polisac�ridos capsulares Vi y la actividad mejorada dentro de la corteza cingulada
anterior subgenual (sACC) y la conectividad sACC reducida a otras regiones
cerebrales relacionadas con la depresi�n incluyendo la corteza prefrontal medial,
am�gdala y n�cleo accumbens, sugiriendo que la inflamaci�n inducida la depresi�n
puede ser causada en parte por alteraciones en la actividad sACC y la conectividad
(Harrison et al., 2009a). Estos datos en conjunto proporcionan una fuerte evidencia
de la influencia causal de la inflamaci�n en los s�ntomas relacionados con la
depresi�n, incluida la interrupci�n del sue�o, la memoria y el deterioro del
aprendizaje, y los cambios de humor. Se han realizado observaciones similares en
pacientes con inflamaci�n est�ril como resultado de un trauma f�sico o psicol�gico
(Devoto et al., 2016; Rosen et al., 2017).

3. El estr�s activa el inflamasoma.

El estr�s agudo y cr�nico promueve elevaciones de citoquinas proinflamatorias, que


incluyen IL-1b, TNF e IL6 (Cheng et al., 2016; Hodes et al., 2014; Sahin et al.,
2015; Wohleb et al., 2012; You et al ., 2011) y conduce a sensibilizaci�n, o
aumento de la sensibilizaci�n, de las c�lulas inmunitarias innatas como la
microgl�a y los monocitos circulantes a posteriores desaf�os inmunitarios (Weber et
al., 2015; Wohleb et al., 2012; Wohleb et al., 2011). Adem�s, la inflamaci�n
est�ril inducida por el estr�s promueve el desarrollo de comportamientos de tipo
depresivo en modelos de depresi�n precl�nica. Por ejemplo, nuestro grupo ha
demostrado previamente que el desarrollo de conductas depresivas inducidas por el
estr�s requiere la activaci�n de NFkB y la posterior producci�n de citoquina (Iwata
et al., 2016; Koo y Duman, 2008, 2009; Koo et al., 2010). Adem�s, se ha demostrado
que la inyecci�n intravenosa (i.v.) del anticuerpo MR16-1 (Zhang et al., 2017) o la
administraci�n cr�nica del inhibidor de TNF Infliximab (Sahin et al., 2015) tienen
efectos antidepresivos en roedores. La administraci�n intraperitoneal aguda (i.p.)
o intracerebroventricular (i.c.v) de IL-1b recombinante produce comportamientos de
enfermedad comparables a los observados en ratones tratados con LPS (Bluthe et al.,
2000a). Este efecto se aten�a en ratones knock-out para el receptor de IL-1 (IL-1R
KO), lo que sugiere que el aumento de la se�alizaci�n de IL-1b contribuye a
comportamientos de tipo depresivo (Bluthe et al., 2000a). Los estudios posteriores
de nuestro grupo ampliaron estos hallazgos demostrando que el bloqueo de la
se�alizaci�n de IL-1b por la administraci�n perif�rica (ip) de anticuerpo IL-1b o
inyecci�n central (icv) del antagonista end�geno del receptor de IL-1 tipo I (IL-
1Ra) ) previene los comportamientos de tipo depresivo despu�s de la exposici�n
cr�nica al estr�s impredecible (CUS) (Iwata et al., 2016; Koo y Duman, 2008). De
acuerdo, ambos ratones con sobreexpresi�n transg�nica de IL-1Ra (IL-1RaTG) (Kreisel
et al., 2014) e IL-1R KO ratones (Koo y Duman, 2008) muestran resistencia a CUS
inducida por los efectos del comportamiento, lo que indica que IL -1b Inflamaci�n
est�ril mediada contribuye a comportamientos de tipo depresivo. Adem�s, la medici�n
de microdi�lisis de la liberaci�n de citocinas en el hipocampo revel� que la
liberaci�n del hipocampo IL-1b precede a la liberaci�n de TNF durante el estr�s
agudo de restricci�n, sugiriendo que IL-1b puede mediar en la propagaci�n de
se�alizaci�n inflamatoria del SNC durante la exposici�n al estr�s (Iwata et al.,
2016). La expresi�n y activaci�n del inflamasoma NLRP3, un complejo de prote�na
intracelular responsable de la maduraci�n de IL-1b, tambi�n se ha mostrado cr�tico
para el desarrollo de conductas depresivas inducidas por el estr�s (Iwata et al.,
2016). La activaci�n del complejo inflamasoma ocurre en dos partes; En primer
lugar, la se�alizaci�n PRR transmembrana promueve la fosforilaci�n y la
translocaci�n de NFkB al n�cleo, lo que a su vez desencadena la transcripci�n de
otro receptor de reconocimiento de patrones, NLRP3. Esta primera se�al da como
resultado la expresi�n incrementada de NLRP3 y el ensamblaje del complejo
inflamasoma despu�s del reclutamiento de la prote�na adaptadora ASC y la procaspasa
1 (Jo et al., 2016). En segundo lugar, un est�mulo como la liberaci�n de trifosfato
de adenosina (ATP) promueve la activaci�n del complejo inflamasoma NLRP3, que da
como resultado la segmentaci�n del precursor IL-1b (pro-IL1b) para madurar IL-1b
(Jo et al., 2016). Curiosamente, los ratones nulos en NLRP3 son resistentes a los
comportamientos depresivos inducidos por el estr�s despu�s de la exposici�n a CUS
(Iwata et al., 2016). Por lo tanto, la producci�n, activaci�n y posterior
liberaci�n de IL-1b parecen ser cr�ticas para los comportamientos inducidos por la
depresi�n inducidos por la inflamaci�n. Esta hip�tesis est� respaldada por los
informes de una mayor activaci�n del complejo inflamasoma NLRP3 en las c�lulas
mononucleares circulantes de sangre perif�rica de pacientes deprimidos (PBMC)
(Alcocer-Gomez et al., 2017; Alcocer-Gomez et al., 2014).
En conjunto, estos hallazgos proporcionan una fuerte evidencia de la asociaci�n
entre depresi�n e inflamaci�n. Aunque existe una evidencia abrumadora de que la
inflamaci�n est�ril inducida por el estr�s puede contribuir a los s�ntomas
depresivos, los mecanismos exactos por los cuales la inflamaci�n est�ril se inicia
y se propaga en la depresi�n siguen sin estar claros.

4. Inflamaci�n est�ril y se�alizaci�n DAMP


Los sistemas inmunitarios innato perif�rico y central se activan en respuesta a la
detecci�n de patrones moleculares de factores ex�genos o end�genos referidos a
patrones moleculares asociados a pat�genos (PAMP) o DAMP, respectivamente (Chen y
N��ez, 2010). Si bien los PAMP y DAMP son reconocidos por receptores comunes
conocidos como PRR, los est�mulos que promueven la activaci�n de PRR difieren en
gran medida. La se�alizaci�n PAMP-PRR resulta de la exposici�n a microbios o virus
extra�os, mientras que el inicio de la activaci�n inmune innata de la se�alizaci�n
DAMP-PRR se produce en ausencia de pat�genos o inflamaci�n est�ril (Chen y N��ez,
2010).
El estr�s f�sico, celular y psicol�gico desencadena la inflamaci�n est�ril a trav�s
de la producci�n y liberaci�n de DAMP (Chen y N��ez, 2010), y se une a los PRR
transmembranales, incluidos los receptores tipo toll (TLR) y el receptor de los
productos finales de glicaci�n avanzada (RAGE) o receptores citos�licos receptores
tipo RIG-I (RLR) y receptores tipo NOD1 (NLR) (Fig. 2) (Chen y N��ez, 2010). La
actividad inflamasoma de TLR, RAGE y NLRP3 est� fuertemente asociada a trastornos
neurogenerativos y psiqui�tricos (Alcocer-Gomez et al., 2017; Alcocer-Gomez et al.,
2014; Emanuele et al., 2005; Fu et al., 2017; Gao et al., 2014; GarciaBueno et al.,
2016; Hernanz et al., 2007; Hung et al., 2016; Hung et al., 2014; Keri et al.,
2014; Kim et al., 2016; McKernan et al. al., 2011; Miyashita et al., 2016; Oliveira
et al., 2014; Oliveira et al., 2015; Pandey et al., 2014; Wu et al., 2015a). Sin
embargo, los DAMP reconocidos por estos receptores han sido poco estudiados. De
estos ligandos, las bases y metabolitos pur�nicos (como ATP y �cido �rico), las
prote�nas de choque t�rmico (HSP), las prote�nas S100 y la prote�na de grupo 1 de
alto movilidad (HMGB1) son de particular inter�s ya que se ha demostrado que
promueven la depresi�n. como los comportamientos en los modelos de estr�s de la
depresi�n (Tabla 1-3).

Los TLR, particularmente TLR4, se han estudiado ampliamente en la depresi�n. Se han


notificado alteraciones en la expresi�n de TLR1-9, especialmente TLR3 y TLR4, en la
corteza prefrontal dorsolateral (Pandey et al., 2014), as� como en PBMC y sangre
completa de pacientes con MDD (Hung et al., 2014; Keri et al. ., 2014; Wu et al.,
2015a). Adem�s, se ha demostrado que cuatro semanas de tratamiento antidepresivo
(principalmente inhibidores selectivos de la recaptaci�n de serotonina, SSRI)
disminuyen significativamente la expresi�n de TLR1-9 en sangre en pacientes con MDD
en comparaci�n con controles sanos, en paralelo con la mejor�a de los s�ntomas
depresivos (Hung et al., 2016). Estos hallazgos est�n respaldados por un estudio
precl�nico reciente que demuestra un papel de la se�alizaci�n de TLR en
comportamientos similares a la depresi�n inducidos por el estr�s. Cheng y sus
colegas demostraron que los ratones knock-out TLR4 son menos susceptibles a los
comportamientos de tipo depresivo inducidos por impotencia aprendida (Cheng et al.,
2016). Sin embargo, el efecto disminuy�, pero no se atenu� por completo, lo que
sugiere que otros PRR tambi�n pueden ser importantes mediadores de la depresi�n
inducida por el estr�s. Esto podr�a deberse a que DAMP se une a otros PRR con v�as
de se�alizaci�n redundantes o convergentes (Chen y N��ez, 2010). Por ejemplo, HMGB1
y ciertas prote�nas S100, liberadas como DAMP ante la exposici�n al estr�s, se unen
tanto a TLR4 como a RAGE (Chen y N��ez, 2010). La siguiente secci�n discute varios
DAMP con mayor extensi�n y proporciona evidencia de su papel en la depresi�n.

10. Conclusi�n

En resumen, los aumentos en los niveles extracelulares de DAMP como S100b, HMGB1,
HSP, ATP y �cido �rico desencadenan la se�alizaci�n inflamatoria est�ril despu�s
del estr�s f�sico y psicol�gico al unirse a los PRR TLR4 y RAGE, lo que lleva al
ensamblaje, cebado y posterior activaci�n del complejo inflamasoma. La
desregulaci�n de la se�alizaci�n de DAMP puede ser consecuencia de traumatismos
graves, estr�s cr�nico o afecciones inflamatorias cr�nicas, y existe una clara
evidencia de aumento de las citocinas inflamatorias que pueden contribuir a un
mayor riesgo de depresi�n y otros trastornos del estado de �nimo. Estos hallazgos
indican que la se�alizaci�n inflamatoria, incluidos los niveles de DAMP y
citoquinas en la sangre, son biomarcadores �tiles de la depresi�n y la respuesta al
tratamiento. La evidencia de se�alizaci�n inflamatoria desregulada en individuos
resistentes al tratamiento (Kiraly et al., 2017) y respuestas efectivas a f�rmacos
antiinflamatorios (Cohen et al., 2017) resalta la importancia de comprender mejor
los mecanismos por los cuales la inflamaci�n est�ril contribuye a la aparici�n y
cronicidad de la depresi�n El potencial terap�utico de este enfoque est� respaldado
adem�s por la evidencia de que la neutralizaci�n de citoquinas inflamatorias (es
decir, TNF) produce acciones antidepresivas. Los f�rmacos para objetivos
adicionales en la v�a de inflamaci�n est�ril ya se est�n desarrollando, en
particular los antagonistas de P2X7R. Dado el papel cr�tico de la se�alizaci�n DAMP
en el inicio y la propagaci�n de la inflamaci�n est�ril, la identificaci�n de DAMP
y PRR clave proporcionar� objetivos adicionales para el tratamiento de los
trastornos del estado de �nimo. Las dianas DAMP-PRR que son cr�ticas para el cebado
a largo plazo del inflamasoma tambi�n podr�an usarse como tratamientos preventivos
para individuos previamente expuestos a estr�s o trauma cr�nico y son vulnerables a
las exposiciones subsiguientes. La elucidaci�n de la se�alizaci�n DAMPPRR en el
estr�s y la depresi�n combinada con la comprensi�n continua de las interacciones de
los sistemas inmune / inflamatorio innato con los circuitos cerebrales relacionados
con el estado de �nimo eventualmente conducir�n a enfoques espec�ficos del paciente
para tratar la depresi�n.

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