[TEMA 3] GENÉTICA MÉDICA

TEMA 3: TRASTORNOS GENÉTICOS

CON HERENCIA MONOGÉNICA
27/02/2015

1. TRASTORNOS GENÉTICOS CON HERENCIA MONOGÉNICA

- Herencia autosómica recesiva y dominante
- Herencia ligada al X recesiva y dominante
- Herencia ligada al Y
- Herencia pseudoautosómica
- Heterogeneidad alélica o no alélica

2. TIPOS DE HERENCIA

Los tipos de herencia monogénica son los que afectan a un único gen, que puede estar en un
autosoma o cromosoma.

- Herencia autosómica: cualquiera de los 22 pares de cromosomas (del 1 al 22).

- Herencia ligada al sexo: cromosomas X e Y, la mayoría en el X. Cuando hablamos de
este tipo de herencia nos referimos a herencia ligada al X porque es el que contiene la
mayor parte de los genes en los gonosomas y por eso a él se deben los trastornos.

3. HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

La herencia autosómica recesiva es aquella en la que el gen que presenta el trastorno se

localiza en un autosoma y debe estar en homocigosis para manifestarse en el fenotipo.

AA y Aa son sanos y aa es el enfermo. AA solo produce gametos sanos, aa solo transmite

gametos enfermos y el heterocigoto Aa puede transmitir gametos sanos y enfermos. Vemos
los cruces posibles y el más frecuente es el Aa x Aa.

Cruces posibles:

- Sano x sano
- Sano x enfermo
- Enfermo x enfermo

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La herencia autosómica recesiva tiene una serie de criterios que ayuda a la detección de este
tipo de herencia:

- La transmisión del rasgo es independiente del sexo

- Los individuos sanos pueden tener hijos enfermos
- No suelen apareen en todas generaciones; hay salto generacional
- Suele presentarse con frecuencia en hijos de parejas consanguíneas (en hijos de
primos, por ello el matrimonio entre consanguíneos ha estado vetado tanto por los
gobiernos como por las religiones). Son portadores de un alelo en heterocigosis que
han heredado de un mismo antecesor, antecesor común.

Árbol genealógico (¡en el examen caen árboles genealógicos, construirlos a partir de la

historia!) típico de una herencia autosómica recesiva.

- Salto generacional: observamos un individuo enfermo y observamos a los

progenitores, en donde el individuo enfermo tiene padres sanos.
- Lastre genético: alelos que portamos en heterocigosidad todos y que son alelos
potencialmente letales. A través de un individuo que son sanos, o progenitores
emparentados, lo han heredado del mismo antecesor y por eso de pronto aparece.
Pueden aparecer en individuos, no manifestarse y aparecer en una generación
posterior pero proveniente del mismo ancestro común en el caso de matrimonios o
emparejamiento consanguíneo.

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GRADOS DE PARENTESCO

 L
a
s

g
e
n
e
r
a
c
i
o
n
e
s
se representan de arriba hacia abajo con números romanos.
 Los individuos empezando de izquierda a derecha con numeración arábiga.
 Todos los individuos de la misma generación en la misma línea
 El propositum es el individuo por el cual empieza el estudio y se señala con una
flecha. Los grados de parentesco son indicados con números dentro de los
individuos en donde padre, hijos y hermanos son de primer grado. De segundo
grado serían los abuelos, nietos y tíos.
 Si se conoce el orden de nacimiento , el que aparece más a la izquierda es el
individuo de mayor edad dentro de esa ‘’camada’’.

EMPAREJAMIENTOS CONSANGUINEOS

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Aquí vemos la proporción de genes en común y el grado de parentesco entre individuos.

o La primera columna corresponde al grado de relación

o La segunda columna corresponde a la proporción de genes en común

Estos grados de parentesco se hacen para calcular a veces el riesgo que existe de transmitir
una enfermedad, se calcula el coeficiente de endogamia (F), que es la probabilidad de que un
homocigoto haya recibido los dos alelos de un locus a través de un mismo antepasado. Se
calcula averiguando la probabilidad de que lo haya recibido del primer progenitor multiplicado
por la probabilidad de que lo haya recibido del segundo progenitor.

En el esquema de arriba la probabilidad de que lo haya recibido de un primer progenitor es de

1/8 y de que lo hay recibido de un segundo también de 1/8 ,por lo que el coeficiente de
endogamia sería de 1/ 64.

Enfermedades que se transmiten con esta herencia autosómica recesiva hay muchas, algunos
ejemplos son:

- Albinismo
- Fibrosis quística, muy común en poblaciones mediterráneas. El número de
heterocigotos en estas zonas para la fibrosis es de 1 cada 22.
- Xeroderma pigmentosum: la mutación se encuentra en un enzima reparadora. Al estar
aquí.

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4. HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

También se refiere a un trastorno que se localiza en un gen de un autosoma y que además se

manifiesta tanto en homocigosis como en heterocigosis. Este es el enfermo.

El fenotipo de los enfermos en este caso no sólo corresponde el homocigoto sino también el
heterocigoto.

La forma más frecuente de transmisión es Aa x aa. Aquellas personas que tienen un trastorno
autosómico dominante son mayoritariamente HETEROCIGOTOS (muy importante), de manera
que si no se nos dice lo contrario lo consideraremos como tal.

Los cruces posibles que podrían producirse serían:

o Sano x sano
o Sano x enfermo
o Enfermo x enfermo

Hay varios criterios para reconocerlo:

o La transmisión del rasgo es independiente del sexo

o El rasgo es transmitido por una persona enferma
o Los individuos sanos no transmiten la enfermedad
o Aparece en todas la generaciones, sin salto generacional  en este caso debemos de
tirar de hijos o progenitores

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Algunos rasgos humanos que se heredan con carácter autosómico dominante:

- Enanos acondroplásicos: la mayoría son heterocigotos a pesar de que el cruce sea

entre dos que llevan el mismo alelo deletéreo porque por ejemplo en el caso del
enanismo acondroplásico, las malformaciones que se producen en el resto en un
homocigoto son tan grandes que no sobreviven y por eso la mayoría de los que existen
están en heterocigosis.
- Síndrome de Marfan

5. HERENCIA LIGADA AL X RECESIVA

Tanto en la recesiva como dominante, el tipo de genotipos que hay en la población es

diferente en las hombres y en las mujeres, porque uno es hemiX y otro dobleX.

Hay que tener en cuenta que las mujeres presentan 2 cromosomas X y en este tipo de
trastornos se van a comportar en cierto modo como autosomas. Tendríamos ,por tanto, una
homocigota sana (XX), otra enferma (XaXa) y la heterocigota sana(XaX)

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En las hembras pueden tener el homocigota sana, homocigota enferma y heterocigota. Los
gametos que producen: la primera solo sanos, la segunda solo enfermos, y la heterocigota
ambos.

El varón, al ser hemicigoto, solo tiene dos posibilidades, o es enfermo (X afecto), o sano (X
genotipo salvaje, sano). El Y siempre será sano.

Entre los criterios que lo caracterizan:

- Aparece con mayor frecuencia en varones que en hembras

- Hay salto de generaciones
- Nunca se transmite de padre a hijo varón
- Normalmente la transmisión es por un varón afecto a la mitad de los nietos que
proceden de hijas portadoras

La forma de transmisión más frecuente es la de un hombre sano y una mujer portadora, XY x

XaX Son los dos individuos sanos pero llevan el alelo en recesividad.

Algunos rasgos hereditarios recesivos ligados al X:

- Daltonismo (ligado al X recesiva)

- Síndrome de Morris (genéticamente son XY y fenotípicamente son mujeres).
- Hemofilia
- Lesch-Nyhan
- Distrofias musculares

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6. HERENCIA LIGADA AL X DOMINANTE

Es menos frecuente. Hay que tener en cuenta por separado en la población los genotipos de
los varones y las hembras.

En este caso, las heterocigotas también sería enfermas y en los varones ocurre igual que en el
tipo de herencia visto anteriormente.

Entre los rasgos que la caracterizan encontramos:

- Aparece con mayor frecuencia en hembras que en varones

- No existe salto de generaciones
- Los varones enfermos transmiten el carácter a todas sus hijas, pero a ningún hijo
varón
- Las hembras afectadas en heterocigosis transmiten el carácter a la mistad de sus
hijos, tanto hembras como varones

Tipos de trastornos ligados al X dominante (no viene en ppt):

o Raquitismo hipofosfaténico resistente a vitamina D: aparece tanto en hombres como

en mujeres, pero al hacer el árbol deberían salir más hembras que varones. Los
criterios son orientativos. Una mujer se lo transmite a un hijo y una hija (se lleva el X
enfermo).
o Hipertricosis: aparece de forma mucho más frecuente en mujeres
o Síndrome de Rett: en hombres es mortal, es más frecuente en mujeres

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7. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y (holándrica)

Cuando hablamos de herencia ligada al sexo se habla de ligada al X, cuando es al Y es herencia

holándrica.

Se transmite solo por vía partera, las hijas nunca lo reciben. Hay pocos trastornos que se
transmitan así porque el cromosoma Y es pequeño y contiene muy pocos genes y no hay sitio
para que se produzcan más alteraciones. Uno de ellos es una alteración (no es que sea una
enfermedad) que produce pelos en el borde de la oreja (suele estar limitado a la India).

En el cromosoma Y se encuentran los siguientes genes que pueden dar lugar a diversos
trastornos:

 Gen determinante del sexo (SRY) : diferenciación del embrión varón

 Determinante secundario de histocompatibilidad (SY)

8. HERENCIA PSEUDOAUTOSÓMICA

Herencia que a pesar de estar en los cromosomas, está en una zona de los cromosomas donde
hay recombinación homóloga y se va a comportar como si fuera autosómico. No es
autosómico porque no está en autosómico pero no se comporta como gonosómico porque
no sigue sus reglas.

De manera que aunque los gonosomas son diferentes , presentan una región pequeña que
puede recombinar, porque al ser una zona homóloga entre dos gonosomas puede dar lugar a

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recombinaciones y va a seguir un patrón en los árboles genealógicos parecido a la herencia

autosómica, pero al no estar localizada en un autosoma sino en un gonosoma hablamos de
herencia pseudoautosómica.

Existen dos zonas de apareamiento entre X e Y, en el cromosoma X e Y la zona no apareada

son zonas estrictamente gonosómicas y los genes de la zona que se aparean son los
pseudoautosómicas..

o Hay cromosomas que aparean y otros que no.

o Hay una región homóloga y otra que no lo es. Una se comporta como holándrica y otra
como ligada al X.

Ejemplo:

o Discondrosteosis  tipo de displasia esquelética

9. HETEROGENICIDAD ALÉLICA

Es una situación en la que una enfermedad clínica puede estar causada por varias
mutaciones diferentes dentro del mismo gen.

Por ejemplo, mutaciones dentro del gen de la distrofina, mutaciones distintas que dan
enfermedades distintas o no.

Este tipo de heterogeneidad son características de enfermedades con pérdida de función.

Hay dos tipos :

- Heterogeneidad alélica fuerte: mutaciones patógenas localizada a lo largo de toda las

secuencias codificante del gen
- Heterogeneidad alélica limitada: solo un pequeño número de mutaciones causan la
inmensa mayoría de enfermedades

Por ejemplo:

- Síndrome de Apert: causa trastornos porque no se forma bien el paladar

- Síndrome de Crouzon: da otro tipo de trastornos

Tanto uno como otro son mutaciones del gen FGFR2.

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Esta mutación es la responsable de hasta el 80% de las fibrosis quísticas, una delección del gen
CFTR.

10. HETEROGENEIDAD NO ALÉLICA O DE LOCUS

Situación en la que un fenotipo clínico puede ser causado por mutaciones en cualquiera de
varios loci diferentes.

Ejemplo:

o Síndrome de Ehler-Danlos  Puede estar producido por mutaciones en diferentes

locus. En el ejemplo la mayoría se transmiten de forma autosómica dominante pero
algunas se transmiten de forma autosómica recesiva dependiendo de los loci donde se
ha producido la mutación que genera la enfermedad, incluso en algunas familias
aparece como ligada al X. Es decir, mutaciones producidas en loci diferentes y que dan
lugar al mismo fenotipo.

Cuando tenemos un tipo de trastorno clínico en una familia depende de donde se produce la
mutación y el tipo de enfermedad.

Siempre hacer el árbol genealógico de esa enfermedad en esa familia, porque puede haber
heterogeneidad de locus, hay que ver las enfermedades en su familia.

¡SIEMPRE HAY QUE DESCARTAR EN TODOS LOS ÁRBOLES GENEALÓGICOS LOS OTROS TIPOS
DE TRASTORNOS!

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