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A biologia do CANCER Equipe de Tradugao Bruna Selbach (Capitulos 2, 13 ¢ Glossito) ~ Mestrandh em Biologia Celular e Molecular, Pontificia Universidade Carica do Rio Grande do Sul {PUCRS). Carissa Melo Ceekster (Capitulo 5 ¢ Indice) Mestranda em Bioquimica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). (Cliudia Paiva Nunes (Capieulo 14) ~ Douto’. em Bioquimica, UFRGS. Pesquisadora, CP-BME/ TPB, PUCRS. CCistopher Zandond Schneider (Preficio ¢ Capitulo 1) ~ Doutor em Biologia Celular ¢ Molecular, UFRGS. Pesquisador, CP-BMFIIPB, PUCRS. Enaldo Luiz Batista Junior (Capitulo 8) - Doutor em Biologia OraV/Biologia Molecular ¢ Cellar, Boston University. Pesquisadon professor CP-BMF/IPB, PUCRS e Boston University. Gaby Renard (Capitals 4 ¢ 16) ~ Doutora em Biogulmica, UFRGS. Pesquisadora, CP-BMEIIPB, PUCRS. Ieabel Cristina Werlang (Capieulos 9 10) ~ Dowtoranda em Biologia Celular ¢ Molecular, UERGS, Maria Marcha Campos (Capitulo 15) ~ Doutora em Farmacologis, Universidade Federal de Santa Catarina (UFSC), Pesquisadora/professora, CP-BMF/IPB, PUCRS. Rafael Guimarses da Sika (Capitulos 7 € 12) ~ Doutorsndo em Biogulmica, UFRGS. Rodeigo Gay Ducati (Capitulos 3 ¢ 6) ~ Doutorando em Biologia Celular e Molecular; UFRGS, Rodrigo Cuerino Stabel (Capitulo 11) ~ Doutor em Bioqulimica, Faculdade de Medicina de Ribeitio Prexo (FMD, Pesquisador/pvofesor, Universidade Federal de Rondénia (UNIR), W423 Weinberg, Robert A. A biologia do cincer / Robert A. Weinberg; wadugio Bruna Selbach . [etal]. ~ Porto Alege : Aremed, 2008. 864 p. 28cm. ISBN 978-85-363-1348-1 1. Biologia. 2. Oncologia. 3. Genética ~ Cancer. I. Titulo CDU 616-006:577 (Catalogasio na publicagio : Ménica Bllejo Canco — CRB1O/1023, CANCER Robert A. Weinberg Founding member of the Whitehead Instcue for Biomedical Research Daniel K. Ludwig Professor for Cancer Research and the American (Cancer Society Research Professor atthe Massachusexts Institute of Technology. ‘Consultoria, Supervisio e Revisio Técnica desta Edigio: CLAUDIA PAIVA NUNES Doutora em Bioguimica, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS). Pesquissdora, CP-BME/IPB, Pontificia Universidade Catdica do Rio Grande do Sul (PUCRS), DIOGENES SANTIAGO SANTOS Doutor em Microbiologia, NY University Medical Center, USA. Professoe! pesquisador, CP-BMF/IPB, PUCRS. GABY RENARD, Doutora em Bioguimica, UFRGS. Pesquisadora, CP-BMF/IPB, PUCRS, JOCELE! MARIA CHIES Doutors em Biologia Molecular, Universidade de Brasilia (UnB). Pesquisadora, (CP-BMF/PB, PUCRS. RAFAEL GUIMARAES DA SILVA outorando em Biogulmica, UERGS. 2008 Obre origina wente publicada sob o tewlo The Biology of Cancer ISBN 978-0-8153-4076-1 (© 2007 by Garland Science, Taylor & Francis Group, LLC [A Rights Reserved, Authorized cansation fron English language edition published by Gasland‘cience, parc of Taylor & Francis Group LLC. Capa Maio Robe Prpparao de origina Daniele Cunha Sipervitioediorial Leticia Bispo de Lima Eitoracgo eletinica AGE ~ Assesovia Gfiea e Editorial Lida Ene vr coatém informasies obedas de fontesauténticas ¢ atamente te peitiveis. O material reimpresso € citado com permissio, as fontes 0 indicadas. Foram fitos todos os efongos para deahar corretamente a origem as Figur epublica dadoseinformagSes confives, porém o autor 0 edi- tor nio podem astumir a responsablidade pela lgitimidade de todos os materia plas conseginsas de seu uso Capa Frontal As cclulas de ca ‘umorasfreqllentementesoftem uma transigao epitelial-mesenguimal, yoma na margem externa de uma ithe desas células ‘que permite elas se locomover einvadir o estroma adjacente. Aqui ‘io vistas células epitelisis mamirias humanas experimencalmente transformadas que expressam cixoqueratinas (vermelho), as quais io tipicas de edlulasepitelias. Coneudo, as céilas de carcinoma humano, fem contato com o estroma citcundante de camundongo (ievelado pot ricleos azuit), cessaram sua expressio de queratina e, no hagas, ex- pressam vimencina (orrde), um marcador de células mesenguimais, Estas celulas também mmudaram de forma, e algumas j invadiram am- plamence o estroma circundante. (Cortesia de Kimberley A. Hartwell eTan A, Ince.) Reservados todos 0s direitos de publicaio em lingua portuguesa & ) ARTMED® EDITORA S.A, ‘Ax, Jerdnimo de Ornelas, 670 ~ Santana ‘90040-340 ~ Porto Alegre, RS, Brasil Fone: (51) 3027-7000 Fax: (51) 3027-7070 E proibida a duplicacio ou reprodusio deste volume, no todo ou em parte, sob quaisquer formas ou por quaisquer meios (elettOnico, mecinico, gravacio, otoabpia, dstibuigio na Web e outros), sem permissio expressa da Edicoa, SAO PAULO ‘Av, Angélica, 1091 ~ Higiendpolis 1227-100 ~ Sio Pauio, SP. Brasil Fone: (11) 8665-1100 Fax: (11) 3667-1333 SSAC 0800 703-3444 IMPRESSO NO BRASIL. ‘PRINTED IN BRAZIL Dedicatoria Bitzivee isi ina con, Amy Stalin Wenge esis nes ons nas quai minha atengio extzvafocada em nada mais a no ser est lito e que pacient- mente ouvia mikes afmagbes de que ele exariafnalizado em breve, ei bora eu soubesse muito hem que no tinha a menor ideia de quanto tempo este projet realmente levaria, Set constante apoio e amor tornaram-no possvel Prefacio Figg ie decree © desmarinento de ws rer elasnamente nova do bilo ‘Os primérdios desta érea da pesquisa biomédica remontam, com certa precisio, 3s descoberts, em 1975, concernentes 20 proto-oncogene, feitas no laboratério de H. E. Varn ss J. M. Bishop, em Sto Francisco, California. A pesquisa realizada desde aquela época produ- iu uma rica quantidade de informagées sobre as moléculas ¢ os genes responséveis pelo ‘ancer nos seres humanos Antes desta pesquisa pioneira, nfo sabfamos quate aada sobre os mecanismos moleculares € celulares que geravam 9 cincer. Contudo, existiam algumas pistas interessantes antes da formagio dx comunidade de pesquisadores do cincer:sablamos que os agentes catcinogénicos freqlentemente, mas nem sempre, funcionavam como mutagenic; isso sugeriu que genes :mutantes estavam envolvidos, de alguma forma, na programagao da proliferagio anormal das células eancetosas. Sabfamos que © desenvolvimento do cincer era, com freqiiéncia, um processo longo, protraido. E sablamos que células cancerosas individuais extraidas de eumo- rex se comportavam de modo muito diference de suas equivalentes em tecidos normals Hoje, apés mais de trés décadas, temos uma abundancia de informagbes sobre as causas basais do eancer — quase em excesso. Os genes e as protefnas implicados na sua origem podem ser enumerados as centenas. E descobrit-se que mesmo o eincer nso € apenas uma doen, sas virias, estando os agentes anteriormente mencionados envolvidos na criagio das cerca de 110 diferentes tipos de cinceres humanos até agora catalogados. As téenicas de andlise ‘genética, que eram bastante primitivas no inicio desse periodo, hoje avangaram a um estigio em que podemos seqiienciar genomas inteiros de mamiferos e catalogar centenas de alelos smutances presentes nos genomas de células eancerosas humanas. Nos primelras anos deste novo milénio, somos inundados com uma vasta quantidade de informagies genéticas, bio quimicas e de biologia celular acerca do deseavotvimento do cAncer, quase excedendo 0 que a mente humana pode assimilar € compreender. Este livro foi escrito para apresentar as leis subjacentes os prineipios que «stio emergindo do vasto conjunto de fatos que, a cada ano que passa, erescem em quantidade. Tis leis ¢ principios explicam virios dos complexos comportamentos dos tumores humanos. Dando contextoe perspectva, eles podem ser usados para auxliar a entender muitos - possivelmen- te todos ~tipos decinceres humanos. Ess rca da pesquisa biol6gica ainda estéem crescimento, ce novas ¢ fascinantes descobertas estio sendo relatadas praticamente a cada més. Dessa for- ima, muitos prinefpios do: desenvolvimento do cincer também ainda estio sendo descober- tos. Entretanto, jf podemos perceber as linhas geris de algumas verdades duradoutras, qu, dentro do possive, estio apresentadas nest livro. Em parte, ext livro foi escrito como panfleto de reerutamento, visto que novas geragdes de pesquisadores sio necessérias para 0 avango da pesquisa do cncer. A campanha para vencé- lo apenas comecou. Os principios elucidados durante as trés décadas passadas, ¢ que sio © assunto deste livro, ainda nio foram aplicados com éxito para fazer grandes incursBes na prevengio, no diagnSstco ¢ na cura dos cincetes bums. E, sim, ainda existem quest6es importantes que permanecem nebulosas ¢ mal resolvidas. ‘Ainda nao compreendemos como as clulas cancerosas aprendem a invadirecriaras metistases, que sto responsiveis por 90% da mortalidade do céncer. Temos um entendimento ainda -uito imperfeito do papel do sistema imune na prevengio do desenvolvimento da docnga. E, embora saibamos muito sobre as moléculas de sinalizagio individuais que operam no interior das células humanas flta-nos um entendimento caro de como © complexo sistema VEIT) Paerxcio de circutos de sinalizagSo que elas formam & capaz de operar para tomar as decisdes de vida ‘ou morte que determinam 0 destino de eélulas individuais dentro de nosso corpo. Essas

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