Inmuno.

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XII: HIPERSENSIBILIDADES: LA TOLERANCIA PERDIDA.

Objetivos
1. Entender las contribuciones de la tolerancia central y periférica en la tolerancia
inmunológica.
2. Entender patogénesis de algunas enfermedades autoinmunes
3. Poder clasificar una hipersensibilidad inmunológica según la clasificación Gell y Coombs.
4. Auto-estudio
5. Fomentar el trabajo en equipo
6. Familiarizarse con el formato de un caso clínico y un cartel profesional

Mecanismos de tolerancia
La salud del ser humano depende entre otros de la capacidad de los componentes del sistema
inmune de armar protección contra invasiones patogénicas y del crecimiento de tejido
canceroso. Al mismo tiempo el sistema inmune debe de evitar respuestas que dañan a tejidos
propios. Por lo anterior, la respuesta inmune es controlado por autolimitación de la respuesta
inmune y mecanismos de tolerancia. Se distingue la tolerancia central y la periférica. La
tolerancia central se genera en los órganos linfáticos primarios: LB en la médula ósea y LT en el
timo, y la periférica en los órganos linfáticos secundarios.

La tolerancia central
La tolerancia a auto-antígenos es mejor estudiado en los LT. Durante el desarrollo de los LT en
el timo se generan TCR con diversidad al azar. Se estima que se puede generar 1020 diferentes
combinaciones de las cadenas  y  del TCR para asegurar que el sistema inmune adaptativa
puede reaccionar contra cualquier antígeno. Sin embargo, la alta variabilidad lleva el riesgo de
reconocer auto-antígenos y por ende el desarrollo de enfermedades autoinmunes. En el timo,
los epiteliocitos reticulares tienen un papel esencial como docentes: estas células presentan un
gran número de antígenos característicos de otros tejidos. La expresión ectópica es posible por
la expresión de un factor de transcripción especial: la ¨regulador autoinmune¨ (AIRE).
Deficiencias en AIRE es causa de autoinmunidad multi-orgánica.
Los LT que reconocen auto-antígenos con demasiado afinidad son eliminados por apoptosis
(selección negativa) o vía la inducción de anergia (un estado de non-actividad). Los LT que
reconocen auto-antígenos con menor afinidad se convierten en Treg naturales (nTreg).

La tolerancia periférica
La tolerancia central no es completamente efectiva; parcialmente porque no todos los auto-
antígenos son expresados en el timo. Se encuentran algunos LT autorreactivos en la sangro, los
cuales tienen el potencial de proliferar y activar en el ambiente adecuado. la tolerancia
periférica elimina o suprime los LT autorreactivos con los siguientes mecanismos:
a. Deleción clonal
b. Ignorancia
c. Anergia
d. Regulación inmune.
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La tolerancia inadecuada también puede ser causa de tolerancia inapropiada contra antígenos
de peligro o cáncer-antígenos.

La eliminación clonal ocurre cuando no hay señales de peligro. La activación de LT específicos

aumenta la expresión de IL-2 y su receptor IL-2R. Pero sin una señal de peligro también activa la
expresión de receptores de muerte (Fas) y sus ligandos. La activación de Fas induce la
apoptosis y evita una activación nociva (ref. 4).

La ignorancia
Los LT no reaccionan con ciertos auto-antígenos ya sea por
1) Ser antígenos de poco afinidad o
2) Ser encriptados o inaccesibles en órganos inmunoprivilegiados (como el ojo, el testículo
y el cerebro). En este caso, un trauma u otra causa de liberación de, o acceso a los
antígenos puede activar LT autorreactivos. (ref. 5)

La anergia
En la anergia los LT autorreactivos no proliferan por la falta de expresión de IL-2 e IL-2R. La
expresión de estos reguladores requieren la interacción de CD28 por el LT y CD80/86 por la
CPA. Un LT ya activado expresa más tarde la CTLA4, un receptor con mayor afinidad para
CD80/86 y que inhibe el LT. La anergia puede ser por:
1) La ausencia de una interacción entre CD80/86 y CD28.
2) La interacción de CD80/86 con CTLA4.

La regulación inmune
Esta mecanismo de control involucra los Treg. Existen Treg naturales (nTreg), que se formaron
en el timo, y Treg inducidos (iTreg), que fueron formados en la periferia. Son mecanismos
activos que involucran Treg específicos. Los Treg secretan IL-10 y TGF-beta para inhibir la
inmunidad celular. Deficiencias cuantitativas o cualitativas en las Tregs son causa de alergias y
enfermedades autoinmunes.
Aunque no se conoce el proceso exacto de la generación de Treg, los siguientes ambientes
facilitan su desarrollo (ref. 2):
1) Baja dosis de antígeno en el primer reto.
2) Ruta de administración oral.
3) Introducción del antígeno durante la fase fetal/intrauterina
4) Ausencia de co-estimulación (falta de señales de peligro)
5) Estados de inflamación crónica
6) Ambiente con TGF-beta o la señalización vía el ligando de la muerte programada (PD-L)
Los antígenos que inducen tolerancia se llaman tolerógenos.

Hipersensibilidad inmune
Las hipersensibilidades inmune ocurren cuando el sistema inmune adaptativo reacciona de
manera innecesaria e indeseada causando problemas de salud. La tolerancia inmunológica
contra un auto-antígeno o un alérgeno (antígeno ambiental no-nocivo) se pierde de manera
específica.
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Clasificación de hipersensibilidades inmunes

Se distinguen 4 tipos de hipersensibilidad inmune. La clasificación según Gell & Coombs maneja
2 criterios: 1) los componentes del sistema inmune activa que son defectivos adaptativo y 2) el
formato o distribución de los antígenos (Tabla 11.1).

Tabla 11.1 Clasificación de las hipersensibilidades inmunológicas según Gell & Coombs.
Hipersensibilidad I II III IV
tipo alergia citotóxico* sistémico tardado
Componente del IgE IgG IgG Th1 o Th17
SI defectivo
Antígeno Alérgeno Auto-Ag celular Auto-Ag disuelta Auto-Ag
o tisular (proteína)
Mecanismo Alergeno:IgE Efectores Ig Complejos Activación de
activa basófilos, contra órganos inmunes LT; inmunidad
mastocitos y específicos sistémicos son celular
eosinófilos atrapados en
capilares (multi-
orgánico)
Tiempo de Inmediato Crónico Crónico Tardado
reacción (minutos) (2-3 días)
Ejemplo típico Rinitis por IgE Miastenia Lupus: Granuloma (Th1
contra polen gravis: IgG complejos y macrófagos)
contra inmune IgG y Ag contra auto-Ag
receptores de nucleares son
acetilcolina atrapados en
capilares de la
piel,
articulaciones,
riñón, etc.
*Aunque el variante citotóxico o daño tisular es lo más común, existen variantes en los cuales
los auto-anticuerpos contra receptores activan a las células e inducen hiperactividad celular.

Alergias son reacciones contra alérgenos e involucran IgE. No se debe de confundir alergias
con intolerancias. Estas últimas se deben a deficiencias enzimáticas o problemas metabólicas.

Enfermedades autoinmunes involucran una reacción de un componente del sistema inmune

adaptativo contra un antígeno propio (auto-antígeno). Algunas enfermedades autoinmunes
empiezan en edad temprana (niñez), pero la mayoría se desarrolla durante la adultez y suele
ser más prevalente entre mujeres. Muchas enfermedades autoinmunes han sido asociadas con
genotipos de HLA (tabla 6.2). A veces, las enfermedades autoinmunes se desarrollan después
de una infección lo cual se puede explicar con una reacción cruzada (similitud entre epítopes
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patogénicos y de autoantígenos) o la presentación de auto-antígenos con señales de peligro

debido al ambiente infeccioso. Debilidades del sistema del complemento han sido asociadas
con las hipersensibilidades tipo III. El sistema del complemento tiene una función en la
eliminación de los complejos inmune al mediar la fagocitosis por los macrófagos hepáticos
(células de Kupffer)

Actividad en el salón: Clasifique los siguientes enfermedades según Gell & Coombs
a. Anemia hemolítica fetal
b. Artritis reumatoide
c. Asma
d. Enfermedad de Graves
e. Esclerosis múltiple
f. Espondilitis anquilosante
g. Psoriasis

Referencias
1. Szczepanik M. Mechanisms of immunological tolerance to the antigens of the central
nervous system. Skin-induced tolerance as a new therapeutic concept. J Physiol Pharmacol
2001;62(2):159-65.
http://www.jpp.krakow.pl/journal/archive/04_11/pdf/159_04_11_article.pdf
2. Schmitt EG, Williams CB. Generation and function of induced regulatory T cells. Front
Immunol 2013;4:152 doi: 10.3389/fimmu.2013.00152
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3685796/
3. Intolerancia: https://www.immunopaedia.org.za/immunology/advanced/2-central-
peripheral-tolerance/
4. Animación hipersensibilidad tipo I-IV:
http://highered.mheducation.com/sites/0072556781/student_view0/chapter33/animation
_quiz_2.html
http://highered.mheducation.com/sites/0072556781/student_view0/chapter33/animation
_quiz_5.html
http://highered.mheducation.com/sites/0072556781/student_view0/chapter33/animation
_quiz_3.html
http://highered.mheducation.com/sites/0072556781/student_view0/chapter33/animation
_quiz_4.html
5. Caso SLPA: http://www.bloodjournal.org/content/117/10/2887.long?sso-checked=true
6. Caso clínico; ignorancia: http://www.bloodjournal.org/content/117/10/2887.long?sso-
checked=true
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ACTIVIDAD PROYECTO FINAL (EN EQUIPO)

Grupo: ________________ Tema: _______________________ Cal: _________________

Nombre: ___________________________________________ Matrícula: ____________

Nombre: ___________________________________________ Matrícula: ____________
Nombre: ___________________________________________ Matrícula: ____________
Nombre: ___________________________________________ Matrícula: ____________
Nombre: ___________________________________________ Matrícula: ____________

Actividad 11.1: Conteste las siguientes preguntas de opción múltiple. (10 p)

1. Un complejo inmune es
a. Una mezcla de IgA, IgG e IgM
b. Un complejo multimolecular de múltples Ig y antígenos.
2. El factor reumatoide es
a. Autoanticuerpo IgM (anti-IgG humano)
b. Autoanticuerpo IgG (anti-IgM humano)
c. Autoanticuerpo IgA o IgE anti-IgG
3. El síndrome linfoproliferativo autoinmune causa linfocitosis, anemia hemolítica, neutropenia,
hepatomegalia y posiblemente las enfermedades autoinmunes. ¿Cuál es la causa? (ref 5)
a. Una infección viral crónica causa una estimulación continua de los Tc.
b. Genética: mutación en el gen Fas evite la apoptosis.
4. ¿Cuál factor de transcripción es importante para asegurar la tolerancia central?
a. AIRE b. HLA c. MHC
5. La mejor descripción de la hipersensibilidad tipo I:
a. Activación de Th1, IFNg y macrófagos M1
b. Formación de complejos inmunes depositados en membranas basales
c. Sobrereacción de la respuesta inmune
d. La liberación de mediadores pro-inflamatorias de basófilas IgE+ activados
e. Lisis por la integración del complejo de ataque a la membrana.

Actividad 11.2: Presentación en equipo de un caso clínico (90 p)

Instrucciones del caso clínico en equipo:
 Tamaño equipo: 4-5 personas (menos o más personas = menos puntos)
 Seleccione 1 enfermedad de los alistadas arriba (Actividad en el salón)
 Busca un artículo de un caso clínico (case report) y varios de apoyo; los artículos deben de ser de
nivel académico, es decir que no sean dirigidos a pacientes o público en general.
 Elabore un poster (96 x 120 cm) con un formato académico con las siguientes secciones
1. Identificación: Título, autores + matrícula y afiliación (curso, logo del instituto)
2. Introducción: patogénesis inmunológico de la enfermedad (sugerencia una figura)
3. Presentación del caso (antecedentes personales patológicos [APP] y no-patológicos [APNP] y
antecedentes no personales [ANP] relevantes)
4. Exploración física
5. Laboratorio: con énfasis en pruebas inmunológicas o detección de componentes inmunológicos
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6. Diagnóstico diferencial y diagnóstico

Sugerencia: una tabla que resume características de los diferentes enfermedades; enumerar las
razones del diagnóstico.
7. Tratamiento (opcional)
8. Referencias; Instrucciones cartel:
9. Indicaciones
o tamaño letra mínimo 28. Recomendación:
 Título: >120; autores: > 70; afiliación: > 45
 Subtítulos de secciones: > 70
 Texto en general: > 28;
 Texto referencias: > 20
o procura presentación profesional, líneas rectas, inteligente uso de colores
o figuras y tablas funcionales, no decorativos
o valores con unidades y valores de referencia
o presenta información esencial, resume o elimina lo no esencial
o respeta el orden de las secciones y presenta la información en la sección adecuada
o Referencias de calidad con presentación en estilo Vancouver y correspondencia en el
cartel; formato:
Apellido AB, Apellido-Apellido CDE. Título del trabajo. Abr Rev. 2018;4:123-35. doi:
10.1006/nejm-2018-17
Preste atención al uso de puntos, espacios, uso de mayúsculas, etc.
o Presentación consistente (uso colores, formato letra, estilo referencias, etc.)
o Cartel debe de ser colgado a las 7:05 am de la clase en los lugares asignados (trae
cinta). 5 min tarde (7:10) = -10, Más tarde = 0.
 Prepara la presentación oral del cartel (máximo 8 minutos; aprox. 1 min/sección)
o Todo el equipo tiene que conocer el caso/cartel completo; docente asigna presentadores
para las secciones justo antes de la presentación.
o Voz fuerte y segura, dominar la materia, poder pronunciar las palabras difíciles, saber
contestar preguntas acerca del caso.
 Rúbrica:
o Presentación oral y contestar preguntas (individual: voz, fluidez, conocimiento) 10 p.
o Seguir instrucciones/trabajo en equipo: 10 p
o Presentación (legible, resolución, profesional, atractivo, ID) del cartel 15 p
o Introducción/patogénesis (completo & sin errores): 15 p
o Desarrollo del caso (completo, correcto, valores c/ unidades & normal): 30 p
o Calidad, uso y presentación referencias (calidad, formato): 10 p
 Resumen de entrega:
1. Identificación del equipo
2. Act. 11.1
3. Act. 11.2 en tamaño A4