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FARMACOTÉCNICA II

autora
IZABELLA PASSOS DE ARAUJO

1ª edição
SESES
rio de janeiro  2018
Conselho editorial  roberto paes e gisele lima

Autora do original  izabella passos de araujo

Projeto editorial  roberto paes

Coordenação de produção  gisele lima, paula r. de a. machado e aline karina


rabello

Projeto gráfico  paulo vitor bastos

Diagramação  bfs media

Revisão linguística  bfs media

Revisão de conteúdo  cristiane cardoso correia teixeira

Imagem de capa  photomim | shutterstock.com

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (cip)

A65f Araújo, Izabella Passos de


Farmacotécnica II / Izabella Passos de Araújo.
Rio de Janeiro : SESES, 2018.
152 p: il.

isbn: 978-85-5548-533-6.

1. Emulsões. 2. Suspensões. 3. Medicamentos Estéreis. 4. Biofarmácia.


I. SESES. II. Estácio.
cdd 615.4

Diretoria de Ensino — Fábrica de Conhecimento


Rua do Bispo, 83, bloco F, Campus João Uchôa
Rio Comprido — Rio de Janeiro — rj — cep 20261-063
Sumário
Prefácio 7

1. Emulsões e suspensões 9
Emulsões 11
Definição: 11
Finalidade 12
Teoria da emulsificação 14
Agentes emulsificantes 17
Sistema EHL ou equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico 20
Preparo das emulsões 23
Estabilidade das emulsões 23

Suspensões 26
Definição 26
Finalidade 27
Características desejadas de uma suspensão farmacêutica 27
Aspectos físico-químicos das suspensões 28
Floculação e defloculação 31
Preparo das suspensões 32
Estabilidade das suspensões 34

2. Pele, liberação transdérmica de fármacos e


veículos para aplicação tópica 37
Anatomia e fisiologia da pele 39
Epiderme 39
Camadas da epiderme 41
Melanócitos 43

Derme 44
Derme papilar e derme reticular 45
Hipoderme 46
Folículo pilossebáceo 46
Função fisiológica da pele 47
Absorção cutânea e transporte de fármacos 48
Vias de absorção cutânea 49

Fatores que interferem na permeação de fármacos pela pele 51

Promotores de absorção cutânea 51


Promotores físicos 52
Promotores Químicos 52
Promotores vesiculares (obtidos por nanotecnologia) 54

Formas farmacêuticas para uso tópico 55


Pomadas 55
Pastas 58
Géis 59
Adesivos transdérmicos 61

3. Vias de administração retal e vaginal 65


Via de administração retal 67
Anatomia e fisiologia do reto 67
Absorção de fármacos no reto 69
Formas farmacêuticas para administração retal 72
Vantagens e limitações da administração retal 84

Via de administração vaginal 85


Anatomia e fisiologia da vagina 85
Absorção vaginal de fármacos 87
Vantagens e limitações da via vaginal 88
Formas farmacêuticas para uso vaginal 88

4. Medicamentos parenterais e soluções estéreis 93


Produtos estéreis e não estéreis 95

Esterilização e processos de esterilização 98


Esterilização por vapor 99
Esterilização por calor seco 101
Esterilização por filtração 102
Esterilização por gás 103
Esterilização por radiação 104
Considerações e limitações dos diferentes processos de esterilização 105

Medicamentos parenterais 106


Categorias de medicamentos parenterais 107
Solventes utilizados e excipientes 108
Processos de fabricação 114

Colírios 116
Anatomia e fisiologia do olho 116
Características da forma farmacêutica colírio 118
Fatores que interferem na fabricação de colírios 118

5. Medicamentos para uso nasal, auricular,


pulmonar e elementos de biofarmácia 123
Administração nasal de fármacos 125
Anatomia e fisiologia da região nasal 125
Formulações para uso nasal 126

Soluções para uso auricular 130


Anatomia e fisiologia da região auricular 130
Formulações para uso auricular 131

Liberação pulmonar de fármacos 132


Anatomia e fisiologia do pulmão 132
Formulações para uso pulmonar 135

Elementos de biofarmácia 137


Conceitos: biofarmácia, biodisponibilidade e bioequivalência 137
Absorção de fármacos 139
Desenvolvimento de novas formulações e a influência da
biodisponibilidade 145
Prefácio

Prezados(as) alunos(as),

Nesse livro damos continuidade ao conhecimento de Farmacotécnica, im-


portante disciplina que trata da preparação de medicamentos, desde a escolha da
forma farmacêutica até a sua produção.
Começamos no Capítulo 1 apresentando duas das mais importantes formas
farmacêuticas, as emulsões e as suspensões. Tanto as emulsões quanto as suspen-
sões são sistemas dispersos, bifásicos (composto de duas fases) e heterogêneos (de
natureza desigual). Por suas particularidades e extrema versatilidade na incorpora-
ção de substâncias medicamentosas, as emulsões e as suspensões são amplamente
utilizadas na administração de fármacos.
No Capítulo 2 abordamos uma via de administração de fármacos específica, a
pele, e as preparações para o uso tópico. A partir do conhecimento aprofundado
da constituição da pele e sua fisiologia identificamos as formas farmacêuticas mais
apropriadas. Além das emulsões e suspensões são apresentadas as pomadas, pastas,
géis e adesivos.
No Capítulo 3 são abordadas duas vias de administração alternativas, as vias
retal e vaginal. Não são vias de administração de fármacos usuais, mas, podem ser
utilizadas por oferecerem vantagens específicas, como incapacidade de utilização
da via oral por problemas gastrointestinais e presença de náuseas e vômitos ou por
necessidade de tratamentos locais.
No Capítulo 4 os medicamentos estéreis, ou seja, livre de microrganismos
são apresentados. Aplicando os conhecimentos sobre esterilidade e métodos de
esterilização você conhecerá as principais características das soluções parenterais,
injetáveis e colírios e como deve ser o processo de fabricação e o ambiente para o
preparo dessas formulações.
Por fim, no Capítulo 5 apresentamos os medicamentos para via nasal, auri-
cular e pulmonar, suas particularidades e benefícios terapêuticos. Elementos de
Biofarmácia, conceitos como biodisponibilidade e bioequivalência e a absorção
de fármacos finalizam esse conteúdo com informações indispensáveis para a prá-
tica farmacêutica.

Bons estudos!

7
1
Emulsões e
suspensões
Emulsões e suspensões
Neste capítulo você conhecerá as principais características de duas importan-
tes formas farmacêuticas: as Emulsões e as Suspensões.
Tanto as emulsões quanto as suspensões são sistemas dispersos, bifásicos (com-
posto de duas fases) e heterogêneos (de natureza desigual). Define-se dispersões ou
sistemas dispersos quando temos duas substâncias em contato, e, conforme elas
se dividem e subdividem, suas superfícies de contato vão aumentando, formando,
então, um sistema ou uma mistura. Emulsões são dispersões de uma fase interna
líquida e fase externa também líquida, enquanto as suspensões são dispersões de
uma fase interna sólida e uma fase externa líquida.
Por suas particularidades e extrema versatilidade na incorporação de subs-
tâncias medicamentosas, as emulsões e as suspensões são formas farmacêuticas
importantíssimas na administração de fármacos para uso oral, tópico e parenteral.
Conheça todas as suas características e como podemos trabalhar com essas
importantes formas farmacêuticas no desenvolvimento de medicamentos e cos-
méticos durante o estudo desse capítulo

REFLEXÃO
Antes de começar o capítulo você vai refletir sobre a diferença de Partículas e Moléculas.
Durante todo o capítulo abordaremos os termos partículas ou gotículas, mas qual é a
dimensão dessa designação?
“Partículas de fármacos podem variar de agregados de duas ou mais moléculas a mi-
lhões de moléculas. O termo “partícula” não deve ser confundido com o termo “molécula”.
A molécula é uma pequena unidade de qualquer composto químico que possui todas as
propriedades nativas daquele composto. Partículas são constituídas de várias moléculas, ge-
ralmente no estado sólido (mas pode ser líquido ou gasoso). Até mesmo a menor partícula
invisível de fármaco contém bilhões de moléculas”.
(ANSEL et al, 2013, p.382)

capítulo 1 • 10
OBJETIVOS
•  Apresentar as formas farmacêuticas emulsão e suspensão com suas principais caracterís-
ticas e finalidade de uso;
•  Conhecer as Teorias de Emulsificação;
•  Aprender a calcular o EHL de emulsões e conhecer os principais agentes emulsificantes;
•  Conhecer os fatores que interferem na estabilidade das emulsões;
•  Conhecer os adjuvantes que influenciam no preparo e manutenção da estabilidade
das suspensões;
•  Estudar as características e vantagens dos sistemas floculados, defloculados e de flocu-
lação controlada.

Emulsões

Definição:

Emulsões ou cremes são dispersões de dois líquidos não miscíveis, ou parcial-


mente miscíveis. As emulsões são sistemas dispersos onde o líquido que se encontra
distribuído (e está em menor quantidade consequentemente) representa a fase dis-
persa e o líquido em maior quantidade ou veículo representa a fase dispersante.
De uma maneira geral os líquidos não miscíveis mais comumente utilizados
para formar as emulsões são óleo e água. Emulsões onde a fase dispersante é o óleo
e a fase dispersa é a água são chamadas de Emulsão A/O ou água em óleo. E,
emulsões onde a fase dispersante é a água e a fase dispersa é o óleo são chamadas
de Emulsões O/A ou óleo em água.
©© ONEGUMAS | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.1  –  Tipos de Emulsões – O/A e A/O.

capítulo 1 • 11
As emulsões A/O e O/A são chamadas de emulsões simples. Existem ain-
da as emulsões múltiplas, também formadas a partir do óleo e da água, mas
apresentando uma estrutura mais complexa. Nas emulsões múltiplas ocorre uma
reemulsificação de uma emulsão existente para formar duas fases dispersas. Por
exemplo, uma emulsão múltipla O/A/O é composta de gotas de óleo dispersas em
gotas de água e essas últimas dispersas em uma fase oleosa chamada de fase oleosa
externa. Essa emulsão é, portanto, composta de duas fases oleosas (uma interna e
outra externa) e uma fase aquosa, localizada entre duas fases oleosas. Os tipos mais
comuns de emulsões múltiplas são O/A/O, descrita anteriormente, e A/O/A que
segue a mesma organização estrutural da emulsão O/A/O.
Na figura 1.2 fica mais fácil você compreender como essas estruturas es-
tão organizadas.
©© BRITTANY2442 | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.2  –  Tipos de Emulsão: Emulsões simples e Emulsões múltiplas (A: Emulsão sim-
ples O/A; B: Emulsão simples O/A; C: Emulsão múltipla A/O/A; D: Emulsão múltipla O/A/O).

As emulsões múltiplas apresentam vantagens em relação às emulsões simples,


principalmente no que se refere ao encapsulamento, proteção e liberação contro-
lada dos componentes ativos.

Finalidade

As emulsões podem ser formuladas para praticamente todas as principais vias


de administração, mas encontramos maior utilização dessa forma farmacêutica
para as vias oral, parenteral e tópica.

capítulo 1 • 12
As emulsões orais são utilizadas para administração de óleos medicinais para
o tratamento da constipação (por exemplo: óleo mineral, óleo de rícino) ou como
suplementos alimentares (por exemplo: óleo de fígado de peixe, óleos vegetais). O
fato desses óleos serem veiculados em emulsões permite que a formulação fique
mais palatável e aceitável já que o gosto desagradável do óleo pode ser mascarado
pela fase aquosa.
As emulsões intravenosas para via parenteral, normalmente O/A, são utili-
zadas como fonte de calorias e ácidos graxos essenciais e como carreadores para
fármacos de solubilidade aquosa limitada como diazepam e vitamina K.
As emulsões para o uso tópico constituem a forma farmacêutica mais utilizada
em cosméticos. Esse papel de destaque não se deve somente à aparência elegante
e atraente das emulsões ou ao fato de que elas são muito agradáveis ao toque, mas
também à possibilidade de se usar ingredientes hidrossolúveis, lipossolúveis e até
insolúveis em um sistema estável. As emulsões são uma forma farmacêutica muito
versátil para cosméticos.
Outro ponto importante e provavelmente que mais conta nesta história é que
o manto hidrolipídico que protege a pele é uma emulsão (você saberá mais sobre
esse assunto no capítulo 2 desse livro). Portanto, você precisa conhecer bem a
teoria das emulsões para dominar sua aplicação na prática.

COMENTÁRIO
As emulsões utilizadas em cosméticos quanto à textura são semissólidas. As emulsões
mais viscosas e consistentes são os CREMES e as emulsões mais fluidas e menos viscosas
são chamadas de LOÇÕES CREMOSAS.
Tanto as emulsões O/A quanto A/O são utilizadas em cosméticos, mas é preciso que
você perceba a diferença entre elas para determinar qual a mais adequada para o seu pro-
duto: as emulsões A/O são mais oleosas e pesadas, não se misturam bem com exsudatos
aquosos de ferimentos e são mais difíceis de serem retiradas da pele, enquanto que as
emulsões O/A são mais leves e suaves, se misturam bem com exsudatos dos tecidos e são
removidas facilmente com água.
Normalmente as fórmulas cosméticas faciais em creme no Brasil são emulsões O/A.

capítulo 1 • 13
Teoria da emulsificação

Quando dois líquidos não miscíveis são colocados juntos em um recipiente


eles formarão camadas distintas, separadas, com a menor área possível de contato,
a chamada área interfacial. Nesse estado, a energia livre superficial é a menor
possível (AULTON, 2016). Após doação de energia para esse sistema de dois lí-
quidos não miscíveis na forma de agitação mecânica, ambos os líquidos formarão
pequenas gotículas de tamanhos variados aumentando a área interfacial entre os
líquidos. Consequentemente há também o aumento da energia livre superficial
desse novo sistema que se formou.
O que acabamos de descrever pode ser exemplificado na figura 1.3.
©© CK FOTO | SHUTTERSTOCK.COM

Emulsão transitória

Óleo Óleo
+ energia – energia
mecânica mecânica
Água Água

Figura 1.3  –  Óleo e Água.

Também podemos representar essa reação através de uma equação sobre a


Energia Livre de Gibbs
DG = g D A
D: é a extensão da alteração de G e A
G: é a energia livre superficial
A: é a área interfacial
γ: é a tensão interfacial

capítulo 1 • 14
Emulsões estáveis devem ter uma “A” grande e uma “G” pequena e para que
isso ocorra é necessário diminuir a γ.
Com a diminuição da energia livre superficial, diminuição da agitação me-
cânica, por exemplo, as pequenas gotas tendem a se fundir ou coalescer, em uma
tentativa de reduzir a área interfacial total. Desse modo o processo de emulsifica-
ção pode ser considerado como o resultado de dois processos que ocorrem simul-
taneamente. Primeiro a doação de energia necessária para perturbar as massas de
líquidos e formar gotículas finas, aumentando assim a energia livre do sistema.
Segundo a coalescência ou fusão das gotículas que ocorre espontaneamente para
reduzir a área interfacial e diminuir a energia livre. Se a agitação mecânica for
completamente interrompida a coalescência continuará até que os dois líquidos
sejam completamente separados.
Deve-se considerar então as emulsões como sistemas termodinamicamente
instáveis. Para que as emulsões se transformem em sistemas mais estáveis, o que é
primordial para que sejam utilizadas como forma farmacêutica não extemporânea,
é necessária a adição de um terceiro componente nesse sistema que mantenham a
estabilidade das emulsões: são os agentes emulsificantes.
Muitas teorias foram propostas na tentativa de explicar de que forma um
agente emulsificante mantêm a estabilidade das emulsões, você irá conhecer nos
próximos tópicos as três teorias de mais destaque.

Teoria da tensão superficial

Todos os líquidos tendem a assumir a forma que produza a menor área super-
ficial. Por isso, como acabamos de estudar anteriormente, quando dois líquidos
não miscíveis são colocados no mesmo recipiente eles se separam buscando assu-
mir a menor área superficial cada um e consequentemente a menor energia livre
superficial. Chamamos a força que faz com que cada líquido não se fragmente
formando gotículas, se misturando e consequentemente, aumentando sua área
superficial, de tensão interfacial
Substâncias que reduzem essa resistência facilitam a fragmentação em gotas ou
partículas menores, diminuindo a tensão interfacial entre os dois líquidos imiscí-
veis, reduzindo a força repelente e a atração entre as suas próprias moléculas. Essas
substâncias são os agentes emulsificantes ou surfactantes que permitem a mistura
dos líquidos não miscíveis e dão estabilidade a essa mistura.

capítulo 1 • 15
©© DAHLIA88 | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.4  –  Teoria da Tensão Superficial: uso de agentes emulsificantes.

Teoria da cunha orientada

Propõe que o agente emulsificante se disponha na superfície e no interior de


cada fase, de acordo com suas características químicas e solubilidade. Levando em
consideração que o agente emulsificante possui uma porção hidrofílica e outra
porção hidrofóbica, ele penetrará mais profundamente no líquido em que tiver
mais afinidade. Dependendo da forma e do tamanho das moléculas, suas caracte-
rísticas de solubilidade e, portanto, sua orientação, o emulsificante formará uma
estrutura com arranjo em cunha que circunda as gotículas da fase dispersa estabi-
lizando a emulsão (ANSEL, 2013).
Em geral, um emulsificante com características mais hidrofílicas promove a
formação de uma emulsão O/A e um emulsificante com características mais lipo-
fílicas promove uma emulsão A/O.

Teoria do filme interfacial

Propõe que o agente emulsificante se encontra na interface entre o óleo e a


água, ao redor das gotículas, formando uma camada fina na superfície da gotícula.
Esse filme formado pelo agente emulsificante evita o contato entre as gotículas
evitando, portanto a coalescência da fase dispersa. Quanto mais firme, resistente
e flexível for esse filme mais estável é a emulsão (ANSEL, 2013). Uma questão
importante sobre essa teoria é que para que esse filme se forme ao redor de cada
gotícula é necessário que haja quantidade de agente emulsificante suficiente.

capítulo 1 • 16
REFLEXÃO
O mais aceito é que as três teorias sejam aplicáveis no desenvolvimento e estabilidade
das emulsões.
“Por exemplo, a redução da tensão interfacial é importante na formação inicial de uma
emulsão, mas a formação de uma cunha de moléculas ou de um filme protetor é determinan-
te para a manutenção da estabilidade”. (ANSEL et al, 2013, p.401)

Agentes emulsificantes

Como já estudamos até agora, as emulsões são sistemas termodinamicamente


instáveis e que necessitam da incorporação de um agente emulsificante que ga-
ranta estabilidade à formulação, ou seja, que mantenha o estado de dispersão da
emulsão por um período longo de tempo após o término da agitação.
As qualidades de uma emulsão dependem, em grande parte, do agente emul-
sificante utilizado e por isso conhecer bem as principais características desse grupo
é primordial.
Os agentes emulsificantes não agregam ação terapêutica à formulação,
mas tem papel fundamental na elaboração de uma emulsão e devem ser inó-
cuos, não irritantes e possuir pouco odor, sabor ou cor para não prejudicarem
o tratamento.
O principal representante desse grupo são os tensoativos. Existe um
grande número de tensoativos existentes no mercado, com características es-
pecíficas e eles representam o maior grupo de agentes emulsificantes e os
mais estudados.
Os tensoativos são caracterizados por possuírem duas estruturas químicas
distintas na sua estrutura química: uma hidrofílica (alta afinidade pela água)
e outra hidrofóbica (baixa afinidade pela água). Em geral a parte hidrofóbica
(apolar) da molécula do tensoativo é formada por uma cadeia carbônica sa-
turada ou insaturada e menos comumente por anéis aromáticos. Essa parte
da molécula em geral tem afinidade pela fase oleosa das emulsões. A parte
hidrofílica (polar) da molécula do tensoativo pode ser aniônica, catiônica
e não iônica, e por conta dessa classificação os tensoativos são organizados
em grupos.

capítulo 1 • 17
© MAJOR MEASURE | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.5 – Estrutura de tensoativos.


© FVASCONCELLOS | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.6 – Emulsão formada após a adição de um tensoativo (A: Água e Óleo; B: Fase II
dispersa na Fase I; C: Instabilidade da Emulsão que acaba se separando; D: Emulsão com
tensoativo).

capítulo 1 • 18
Tensoativos aniônicos

Dissociam-se em pH alto e formam um ânion de cadeia longa. Suas proprie-


dades emulsificantes são diminuídas em meio ácido e na presença de materiais
ácidos. São nitidamente hidrófilos, por isso orientam emulsões no sentido O/A.
São detergentes, dispersantes e antissépticos.
São exemplos de tensoativos aniônicos:
Exemplos: Laurilsulfato de sódio, Monoestearato de Sódio

Tensoativos catiônicos

Dissociam-se em pH baixo para formar um cátion de cadeia longa. Tem pro-


priedades antimicrobianas e amaciantes (pele e cabelos). São instáveis em pH alto
e na presença de tensoativos aniônicos.
Exemplos: Cloreto de trimetilamônio, Cloreto de benzalcônio; Cetrimida
(brometo de cetiltrimetilamônio)

Tensoativos não iônicos

Não apresentam tendência à ionização. São tensoativos oleosas, muito uti-


lizados como agentes estabilizantes e espessantes das emulsões. As principais ca-
racterísticas desses tensoativos são: pouco irritativos, estabilizantes, espessantes
e gelificantes.
Exemplos: Cetomacrogol; Estearato de polietilenoglicol 40; Mono-oleato de
polioxietilenosorbitana (Tween® 80), Monoetanolaminas de ácidos graxos de côco.

Tensoativos anfóteros

São substâncias com dupla polaridade, que podem formar ânions ou cátions,
dependendo do pH do meio em que se encontram. Em meio alcalino formam
tensoativos aniônicos, em meio ácido formam tensoativos catiônicos. São menos
agressivos que os aniônicos e, por isso, utilizados em formulações mais suaves
como cremes para pele sensível. Principais características desses tensoativos: com-
patíveis com outros tensoativos; são nitidamente hidrófilos, orientando emulsões
O/A; tem ação detergente, espumante e bactericida.
Exemplos: Betaínas

capítulo 1 • 19
Sistema EHL ou equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico

Como vimos anteriormente, os agentes emulsificantes mais eficientes são os


tensoativos e a principal característica para essa eficiência está relacionada com a
presença, na mesma molécula, de um grupo hidrofílico e outro lipofílico. É essa
característica fundamental dos tensoativos que permite que eles sejam integrados
à superfície das duas fases da emulsão e, assim, originem a película interfacial, tão
importante para a estabilidade das emulsões.
© POYRAZ 72 | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.7 – Tensoativos: características hidrofílicas e lipofílicas.

Para que a emulsificação ocorra perfeitamente é necessário que ocorra um


equilíbrio entre a parte hidrofílica e hidrofóbica do agente emulsificante, caso
contrário ele seria totalmente absorvido por uma das fases não formando a pelícu-
la interfacial e estabilizando a emulsão.
Na prática, as moléculas tensoativas não apresentam um equilíbrio perfeito en-
tre hidrofilia e lipofilia e geralmente as emulsões farmacêuticas contêm uma mistura
de agentes emulsificantes que garantem esse equilíbrio e formem emulsões estáveis.
Em 1948 Griffn introduziu a noção de Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico, ou
EHL, estabelecendo pela primeira vez um sistema para classificar numericamente
um composto conforme sua característica hidrofílica ou lipofílica (PRISTA, 1992).
Nesse sistema de Griffin designa-se para cada agente emulsificante um núme-
ro EHL entre 0 e 20 que representa a força da parte polar da molécula relativa a
força apolar. Portanto, quanto maior o índice EHL de uma substância maior
sua força polar ou hidrofilia (afinidade pela água), em contrapartida, quanto
menor o índice EHL da substância maior a sua força apolar ou lipofilia (afi-
nidade por óleo) (AULTON, 2016).

capítulo 1 • 20
Desse modo, a noção um pouco vaga anteriormente com relação ao conhe-
cimento de hidro e lipossolubilidade de um composto ficou mais objetiva permi-
tindo que a escolha do agente emulsificante para determinada emulsão ocorra de
forma mais simples e racional.
Por meio desse sistema numérico foram estabelecidas faixas de EHL de má-
xima eficiência para cada classe de tensoativos conforme a figura 1.8 e tabela 1.1.
© MKD | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.8 – Sistema EHL.

APLICAÇÃO VALOR DE EHL

Antiespuma 1-3

Emulsificante A/O 3-6

Agentes Molhantes 7-9

Emulsificantes O/A 8 - 18

Solubilizantes 15 - 20

Detergentes 13 - 16

Tabela 1.1 – Faixas de EHL.

capítulo 1 • 21
Cálculo de EHL necessário

Os valores individuais de EHL para os agentes emulsificantes de mercado são, de


uma forma geral, encontrados nas literaturas dos fornecedores de matérias primas ou
nas literaturas de referência. Conhecendo esse número podemos estruturar nossa for-
mulação utilizando a concentração do agente emulsificante adequado àquela emulsão.
Mas, é rara a utilização de apenas um agente emulsificante por formulação. O
mais comum é utilizarmos mais de um agente para construção de uma emulsão
mais estável e aí já não temos o parâmetro de EHL para utilizar.
O que precisamos fazer e calcular o EHL necessário: o valor da mistura de
agentes emulsificantes de uma emulsão é chamado de “valor EHL necessário” para
aquela fase oleosa (AULTON, 2016).
Consideremos um exemplo para demonstrar como deve ser feito o cálculo.

EXEMPLO
Vamos preparar uma emulsão O/A utilizando a fórmula a seguir.
Parafina Líquida  50g
Sistema Emulsificante  5g
Água qsp  100g

Como o EHL da parafina é 10,5, buscamos uma mistura de agentes emulsificantes que
também tenha um EHL de 10,5.
Atenção: Uma emulsão é estável quando o EHL do sistema emulsificante é igual ou
muito próximo do EHL da fase oleosa.
Para o sistema selecionamos os tensoativos Tween® 80 (EHL: 15) e Span® 80 (EHL:
4,3). Apesar de possuírem índices de EHL tão distintos, é possível fazer a mescla com esses
agentes emulsificantes, pois, para a mistura, os valores de EHL são aditivos se a quantidade
de cada componente da mistura for considerada.
Para calcular a quantidade de cada agente emulsificante que deve entrar na mistura
utilizamos a equação: EHLmistura = X EHLA + (1 – X)EHLB
No exemplo dado:
10,5 = X 15 + (1 – X) 4,3
15 X – 4,3 X = 10,5 – 4,3
10,7X = 6,2
X = 0,58

capítulo 1 • 22
Portanto para chegarmos ao EHL necessário a fração de Tween® 80 é 0,58 ou 58% e
a fração de Span® 80 é 0,42 ou 42%. Nessa formulação usaríamos 2,9g de Tween® 80 e
2,1g de Span® 80.

Preparo das emulsões

As emulsões podem ser preparadas em pequena escala em um laboratório de


farmácia de manipulação, por exemplo, ou em larga escala, em uma indústria
cosmética, por exemplo. Independente da escala de fabricação, os processos de
fabricação são similares.
Em primeiro lugar os agentes emulsificantes e outros componentes são dissol-
vidos separadamente na fase em que eles forem mais solúveis, oleosa ou aquosa.
Normalmente é necessário utilizar o calor para dissolução das ceras na fase oleosa.
Nesse caso as duas fases são aquecidas separadamente até a mesma temperatura
(poucos graus acima do ponto de fusão da cera). Logo após as duas fases são mis-
turadas, ainda com a temperatura elevada. O aquecimento prévio das duas fases
é importante para evitar a formação de grânulos pela solidificação prematura dos
óleos quando esses são misturados à fase aquosa mais fria. A alta temperatura
também permite que o sistema fique mais fluido facilitando o misturar das fases.
Geralmente a fase dispersa é adicionada à fase externa. O sistema então é resfriado
até a temperatura de armazenagem enquanto se mantém a mistura.
Atenção: Se na fórmula houver componentes voláteis ou sensíveis ao calor eles
devem ser adicionados posteriormente ao aquecimento.
Em pequena escala esse processo pode ser feito utilizando gral de porcelana e
pistilo, agitação manual ou um misturador mecânico, mixer, ou homogeneizador
de bancada (ANSEL, 2013)
Para escala industrial utiliza-se tanques misturadores ou batedeiras industriais
com técnicas de agitação mais fortes. Se for necessário uma emulsão mais fina po-
de-se utilizar o moinho coloidal onde as gotículas sofrem ação do atrito formando
gotículas ainda mais finas.

Estabilidade das emulsões

Uma emulsão estável cineticamente é aquela que mantém as gotículas disper-


sas uniformemente na fase contínua (ANSEL, 2013). Nas emulsões farmacêuticas,

capítulo 1 • 23
além de manter-se estável cineticamente as emulsões devem manter sua estabili-
dade durante o prazo de validade estipulado não alterando cor, odor, aparência de
uma forma geral, consistência e não apresentando contaminação bacteriana.
Já aprendemos que uma emulsão sem um agente emulsificante rapidamente
retornará ao estado original de separação de camadas de óleo e água. Quando isso
ocorre dizemos que a emulsão quebrou.
Na presença de um agente emulsificante esse estágio de estabilidade cinética é
alcançado, mas quatro processos distintos podem interferir nessa estabilidade. São
eles: Cremagem, Floculação, Coalescência e Amadurecimento de Ostwald.
Esses processos não são, necessariamente, independentes e podem ocorrer simul-
taneamente. A Coalescência e o Amadureciemnto de Ostwald são os tipos mais sé-
rios de instabilidade porque resultam na formação de gotículas cada vez maiores que
levarão à separação de fases. A Cremagem e Floculação são instabilidades mais sutis.
Você conhecerá cada um desses processos a seguir.

Cremagem ou “creaming”

Ocorre quando as gotículas da emulsão separam-se pela influência da gravida-


de e formam uma camada mais concentrada, como uma nata (AULTON, 2016).
A cremagem sempre ocorre em formulações composta de gotículas relativamen-
te grandes e quando há uma diferença de densidade entre as fases oleosa e aquosa.
Embora uma emulsão cremada possa ser restaurada por agitação branda, esse é
um fato não desejável na produção das emulsões por deixar a emulsão deselegante
e por permitir alterações de dose do medicamento se a emulsão não for agitada
antes de administrada. Além disso, uma emulsão cremada aumenta os riscos de
que os glóbulos coalesçam.
Na prática podemos diminuir os efeitos da cremagem preparando emulsões
com gotículas pequenas e espessando a fase externa pela adição de modificadores
de viscosidade.
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Figura 1.9  –  Cremagem ou “Creaming”.

capítulo 1 • 24
Floculação

Associação fraca e reversível entre as gotículas da emulsão. Cada aglomerado


de gotículas ou flóculo comporta-se cineticamente como uma unidade apesar de
cada gotícula manter suas características individuais. A emulsão volta ao normal,
ou seja, a floculação se dispersa com agitação branda (AULTON, 2016).
A floculação não deve ser confundida com cremagem. A primeira ocorre de-
vido a interação de forças atrativas e repulsivas e a última ocorre por conta da
diferença de densidade nas duas fases. A tendência à floculação pode ser reduzida
pelo uso de um emulsificante adequado.
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Figura 1.10 – Floculação.

Coalescência

Calescência é um processo irreversível no qual as gotículas da fase dispersa se


fundem para formar gotículas maiores (AULTON, 2016).
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© CGAY | WIKIMEDIA.ORG

Figura 1.11 – Coalescência.

capítulo 1 • 25
O processo de coalescência continua até que ocorra a separação completa
das fases. A coalescência ocorre porque o filme interfacial responsável por man-
ter as gotículas separadas não é suficientemente forte e se rompe com facilidade.
Filmes interfaciais rígidos e compactos, formados normalmente por misturas de
agentes emulsificantes, são resistentes à ruptura e protegem as gotículas contra
a coalescência.

Amadurecimento de Oswald

Processo irreversível onde as gotículas maiores aumentam de tamanho devido


à dissolução das partículas menores. As gotículas menores de uma emulsão têm
uma solubilidade maior que as gotículas maiores. Para alcançar o equilíbrio as
gotículas menores difundem-se pela fase contínua e se redepositam nas gotículas
maiores (AULTON, 2016).
Diferente da coalescência não é necessário que as gotículas entrem em contato
físico umas com as outras para que o Amadurecimento de Ostwald ocorra.
O Amadurecimento de Ostwald pode ser evitado pela adição de uma peque-
na quantidade de um óleo imiscível à fase oleosa principal para reduzir a difusão
molecular desse componente.

Suspensões

Definição

Suspensões são dispersões de material sólido (fase dispersa), normalmente o


fármaco, em um meio líquido (fase contínua). Uma suspensão farmacêutica é um
sistema líquido, mas, ao contrário das soluções, o material sólido não está solubi-
lizado no veículo ou fase dispersa. O material sólido permanece como partículas
sólidas distribuídas através do veículo.
Como são dois sistemas líquidos é interessante comparar as duas formas far-
macêuticas: soluções e suspensões. Nas soluções a fase dispersa (soluto), sólida, é
adicionada ao veículo (solvente, mais comumente a água) e dissolve-se comple-
tamente. As soluções são, portanto, sistemas homogêneos, opticamente transpa-
rentes, sem partículas sólidas remanescentes capazes de dispersar a luz. Nas sus-
pensões, ao contrário, as partículas sólidas ficam dispersas no veículo, de forma
homogênea idealmente, formando líquidos não transparentes e turvos.

capítulo 1 • 26
Finalidade

Alguns medicamentos são quimicamente instáveis em solução, porém está-


veis em suspensão. Poderiam ser administrados na forma sólida, mas, para muitos
pacientes a forma farmacêutica líquida é preferível à sólida pela facilidade de de-
glutição e flexibilidade de administração de diferentes doses. Isso é uma vantagem
principalmente para idosos e crianças (ANSEL, 2013).
Dessa forma, veiculá-los em suspensão permite oferecer ao paciente a forma
farmacêutica líquida mais facilmente aceitável.
Além disso, com as suspensões conseguimos contornar alguns problemas re-
lacionados ao sabor desagradável de alguns fármacos. Veiculados em suspensões
orais na forma de partículas não dissolvidas e acrescidas de flavorizantes o sabor
desagradável é mais facilmente contornado.

CURIOSIDADE
“Os fármacos instáveis (por exemplo: muitos antibióticos) apresentam-se na maio-
ria das vezes como pó para reconstituição, por meio de um veículo aquoso, no momento
da administração. Esse tipo de preparação é designado na United States Pharmacopeia
(USP) como “para suspensão oral”. As suspensões que não necessitam reconstituição no
momento da administração são simplesmente designadas como “suspensão oral”. (ANSEL
et al, 2013, p.382)

Características desejadas de uma suspensão farmacêutica

Além da eficácia terapêutica das suspensões, sua estabilidade química, respeito


ao prazo de validade determinado e aparência, outras características são necessárias
para categorizar uma boa suspensão. São eles:
•  Apresentar sedimentação lenta e ser redispersada com facilidade após agita-
ção suave do recipiente;
•  O tamanho da partícula deve permanecer o mesmo por longos períodos;
•  Deve sair facilmente do recipiente. Não pode ser tão espessa a ponto de
prejudicar a retirada da embalagem. (ANSEL, 2013).

capítulo 1 • 27
Aspectos físico-químicos das suspensões

Estabilidade química e integridade da dose apresentada para o paciente são


considerações que devem ser aplicadas às suspensões, mas levando-se em conside-
ração os problemas adicionais referentes ao comportamento das partículas.
Por ser um sistema heterogêneo existe uma complexidade no comportamento
das fases interna e externa que devem ser observadas e, conforme for o caso, corri-
gidas para a manipulação de uma suspensão adequada.
Desse modo, as características das suspensões que dependem da natureza da
fase interna ou sólida, da natureza da fase externa ou líquida, da interação entre as
fases (partícula sólida e o veículo líquido) e da escolha de adjuvantes farmacêuticos
serão estudadas por você e discutidas nos próximos tópicos.

Velocidade de sedimentação

A sedimentação é o movimento para baixo de partículas por ação da gravida-


de. Vários são os fatores envolvidos na velocidade de sedimentação das partículas
de uma suspensão e eles foram representados na Equação de Stokes:

d 2 (ρ1 − ρ2 ) g
v=
18η

Onde:
v = velocidade de sedimentação
d = diâmetro das partículas
r1 = densidade da partícula
r2 = densidade do meio
g = constante gravitacional
h = viscosidade do meio

A Equação de Stokes foi desenvolvida a partir de uma simulação de uma si-


tuação ideal onde as partículas são perfeitamente uniformes e esféricas e elas sedi-
mentam sem causar turbulência, sem colidir umas com as outras ou sem interagir
ou ter afinidade com a fase dispersante líquida.

capítulo 1 • 28
Obviamente não devemos aplicar a Equação de Stokles em uma suspensão
farmacêutica desenvolvida, na maioria das vezes, com partículas irregulares, de
tamanhos diferentes e com uma fase dispersante que pode algum grau de afini-
dade com a fase dispersa. Mas os conceitos básicos da equação nos dizem muito
sobre o preparo de suspensões de qualidade e nos fornecem indicações válidas
sobre os fatores envolvidos que podem ser ajustados para diminuir a velocidade
de sedimentação.
A partir de equação fica claro que a velocidade de sedimentação é maior
para as partículas maiores quando todos os outros fatores permanecem cons-
tantes. Além disso, quanto maior for a densidade das partículas maior será
a velocidade de sedimentação, contanto que a densidade do veículo não
seja alterada.

REFLEXÃO
Como na maioria das suspensões farmacêuticas utilizamos como fase dispersante líqui-
da a água ou veículos aquosos, a densidade das partículas, de uma forma geral é mais densa
que da água e essa é uma característica positiva. Se fosse ao contrário, a partícula ser menos
densa que o veículo a tendência seria as partículas flutuarem o que dificultaria a obtenção de
suspensões estáveis e uniformes.

Outra consideração importante quando analisamos a Equação de Stokes


diz respeito à viscosidade do meio dispersante: quanto maior a viscosidade
do veículo, menor será a velocidade de sedimentação. No entanto, fique
atento, elevar muito a viscosidade do veículo não é indicado, pois ele vai
escoar para fora da embalagem com mais dificuldade e esse fato também
dificulta a redispersão das partículas que veremos mais para frente. Outro
ponto importante com relação à viscosidade: uma formulação não se torna
mais viscosa por alterações no seu veículo, mas também pelo conteúdo de
sólidos adicionados. Quanto mais partículas sólidas em uma suspensão mais
viscosa ela ficará.

capítulo 1 • 29
Propriedades elétricas das suspensões e potencial zeta

A maioria das partículas adquire carga elétrica superficial quando colocadas


em contato com o meio aquoso (AULTON, 2016). Essa carga pode aparecer de
várias maneiras: por dissociação de íons na superfície ou adsorção diferencial de
íons da solução na superfície da partícula.
Se considerarmos uma superfície sólida carregada, a partícula, em contato
com a solução aquosa contendo íons positivos e negativos, essa carga superficial
da partícula vai influenciar a distribuição de íons no meio aquoso. Os íons de car-
ga oposta àqueles da superfície da partícula atrairão íons opostos e repelirão íons
com carga semelhante. O resultado é a formação de uma dupla camada elétrica na
interface da partícula com o líquido. Essa dupla camada elétrica se divide em duas
regiões a partir da superfície da partícula carregada. A primeira camada é chamada
de “Camada de Stern”, mais fixa, e a segunda camada é chamada de “Camada de
Gouy-Chapman” ou “Camada Difusa”.
Dessa forma, o potencial nessa região decai com o aumento da distância da
superfície até, a uma distância suficientemente grande, atingir o potencial da solu-
ção. Esse potencial é convencionado como potencial zero.
Em um campo elétrico, como em microeletroforese, cada partícula e os íons
mais fortemente ligados a ela, se movem como uma unidade, e o potencial no
plano de cisalhamento ou ruptura entre essa unidade e o meio circundante é cha-
mado potencial zeta.
Quando uma camada de macromoléculas é adsorvida na superfície da partí-
cula, ela move o plano de cisalhamento para longe da superfície e altera o poten-
cial zeta.
Dessa forma, o potencial zeta é função da carga superficial da partícula,
de qualquer camada adsorvida na interface com o meio e da natureza e com-
posição do meio que a circunda.
Esse potencial pode ser determinado experimentalmente e, como ele reflete a
carga efetiva nas partículas, ele se correlaciona com a repulsão eletrostática entre
elas e com a estabilidade da suspensão. Quanto maior o potencial zeta mais pro-
vável que a suspensão seja estável, pois as partículas carregadas se repelem umas às
outras e essa força supera a tendência natural à agregação.

capítulo 1 • 30
Figura 1.12  –  Partícula em Suspensão: Dupla camada elétrica e Potencial Zeta. Fonte:
<http://www.instrutecnica.com/represen/bic/teoriazeta.html>.

Floculação e defloculação

Como ficou claro anteriormente, analisando a Equação de Stokes, a redução


no tamanho das partículas da fase interna é benéfica para a estabilidade da suspen-
são devido à diminuição da velocidade de sedimentação. Porém, devemos evitar a
diminuição exagerada do tamanho das partículas porque partículas muito peque-
nas tendem a se aproximar formando sedimentos no fundo do recipiente. Esses
sedimentos podem resistir a fragmentação pós agitação, formando agregados mais
rígidos, maiores e cada vez mais difíceis de serem redispersados.
A capacidade de floculação das partículas de uma suspensão não está rela-
cionada apenas com o tamanho da partícula, mas também com a dupla cama-
da elétrica de cada partícula e o potencial zeta. Quando ocorre uma baixa do

capítulo 1 • 31
potencial zeta e, consequentemente, uma diminuição das forças de repulsão entre
as partículas elas tendem a se reunir formando flóculos e se depositando no fundo
do recipiente da suspensão. Origina-se, assim, um sedimento pouco compacto
ficando o sobrenadante livre de partículas e por isso perfeitamente límpido. Diz-se
que a suspensão floculou e o depósito formado, de uma forma geral, é facilmente
redisperso com agitação simples.
Se não houver baixa do potencial zeta as partículas acabam, muito lenta-
mente, se aproximando e constituindo agregados compactos que também sedi-
mentam como no caso da floculação, mas, nesse caso, deixam sempre a camada
de líquido sobrenadante com certa turvação. A turvação acontece nesse caso
porque algumas pequenas partículas permanecem dispersas em suspensão, nessa
situação a movimentação de sedimentação é lenta. Nesse caso chamamos de
Defloculação. Na defloculação frequentemente o sedimento formado não se
dispersa com facilidade.
A formação de flóculos ou aglomerados mais compactos não pode ser evi-
tada por diminuição do tamanho da partícula ou por aumento de viscosidade
da fase dispersante de acordo com a Equação de Stokes. Mais ainda, partículas
pequenas e aumento de viscosidade agravam a formação de agregados não re-
dispersíveis. Dessa forma a melhor solução é preparar suspensões suscetíveis a
flocular, pois assim evitamos a formação de agregados compactos formados na
deflocação.
Entretanto, é necessário controlar a floculação para se obter um estado de
floculação satisfatório. Isso pode ser obtido pela adição de eletrólitos ou agen-
tes tensoativos iônicos que reduzem o potencial zeta fornecendo uma condição
mínima satisfatória para a formação da suspensão. A esse controle chamamos de
Floculação Controlada.

Preparo das suspensões

No preparo de suspensões farmacêuticas todas as características que você estu-


dou anteriormente devem ser levadas em consideração.
Se a fase dispersa tem afinidade com o veículo líquido que será utilizado ela
será rapidamente “molhada” pelo veículo (ANSEL, 2013). Se esse não for o caso
precisamos utilizar agentes molhantes. Os agentes molhantes são utilizados para
otimizar o fluxo do veículo líquido por meio da superfície da partícula o que
melhora a homogeneidade de distribuição das partículas na formulação. Álcool,

capítulo 1 • 32
glicerina, propilenoglicol e outros líquidos higroscópicos são utilizados como
agentes molhantes quando um veículo aquoso é utilizado. Eles funcionam expul-
sando o ar dos sulcos das partículas, conforme comentado anteriormente, disper-
sando-as e permitindo a penetração da fase dispersante.
No meio dispersante são adicionados os componentes solúveis da fórmula
como corantes, flavolizantes e conservantes.
Com relação aos Flavolizantes devemos ressaltar que eles devem ser utilizados
em suspensões de administração oral, principalmente para crianças, para tornar a
formulação mais palatável.
Com relação aos Conservantes é preciso que fique bem claro para você que
eles são de suma importância no preparo de suspensões. Sempre que a água estiver
presente em uma formulação é necessário a utilização de um conservante para
evitar a contaminação microbiana.
Outros excipientes também podem ser necessários à formulação das suspen-
sões, entre eles os tampões, os estabilizantes químicos, os doadores e modificado-
res de viscosidade e os agentes floculantes.
Os Tampões são misturas de ácido ou base fraca e um de seus sais. São utiliza-
dos para manter os sistemas dentro de uma faixa de pH estabelecida.
Os Estabilizantes são utilizados para melhorar a estabilidade química do fár-
maco. Normalmente são antioxidantes (ácido ascórbico e metabissulfito de sódio)
e quelantes (EDTA).
Os Doadores de Viscosidade são utilizados para aumentar a densidade das
formulações auxiliando na redução da taxa de sedimentação das partículas disper-
sas. Os açúcares como glicose ou sacarose atuam dessa forma, mas você precisa
ficar atento a possibilidade de contaminação bacteriana (os açúcares em baixas
concentrações oferecem uma fonte de energia para a contaminação microbiana)
e ao fato de que a maioria dos medicamentos tem como estratégia a não inclusão
de açúcares na fórmula.
Os Modificadores de Viscosidade são também conhecidos como agentes
suspensores, pois reduzem a sedimentação das partículas e as mantêm suspensas
por mais tempo. São bons modificadores de viscosidade os materiais poliméricos
(celulose, carboximetilcelulose e ácido algínico) ou inorgânicos (argilas). A vis-
cosidade desejada para cada suspensão deve ser bem definida e equilibrada. Uma
suspensão muito viscosa pode apresentar pouca ou nenhuma sedimentação, mas
em contrapartida pode não ser de fácil manuseio para o paciente, ficando retida e
saindo com dificuldade do recipiente.

capítulo 1 • 33
Os Agentes Floculantes, como os tensoativos, depositam-se na superfície das
partículas afetando o potencial superficial levando a um efeito secundário sobre a
espessura da camada difusa. Os materiais que se ionizam em solução, como con-
servantes e tampões, fazem com que cargas elétricas sejam levadas para a camada
difusa o que resulta em um afinamento da camada difusa e consequente aumento
do comportamento de floculação.

Estabilidade das suspensões

As considerações gerais sobre a estabilidade química se aplicam às suspensões


tanto quanto para qualquer outra formulação.
O fármaco deve permanecer quimicamente estável durante todo o seu prazo
de validade, respeitando suas especificações quanto à degradação química e efeitos
da temperatura. Dependendo dos limites de temperatura necessários para manu-
tenção da estabilidade da fórmula devem ser estipuladas regras para temperatura
durante a armazenagem e transporte.
A estabilidade física é igualmente importante. Obrigatoriamente a sedimenta-
ção deve ser mantida em um nível mínimo, como discutido anteriormente, e, nos
casos em que a sedimentação é permitida ou inevitável, é primordial a redispersão
fácil do sedimento. O paciente deve ser capaz de redispersar o sedimento apenas
por inversão ou agitação suave do frasco. Nesse caso o frasco deve conter informa-
ções que orientem o paciente para a necessidade de agite antes de usar.

RESUMO
Nesse capítulo estudamos os principais pontos que vão estabelecer uma base de conhe-
cimento para o desenvolvimento da forma farmacêutica emulsão e suspensão.
As emulsões e suspensões são sistemas dispersos, com ampla utilização no desenvolvi-
mento de fórmulas farmacêuticas e com ampla versatilidade de uso, mas com características
específicas que determinam suas estabilidades.
Produzir emulsões e suspensões requer do farmacêutico um amplo nível de conheci-
mento e muita atenção aos detalhes que podem interferir na elaboração de uma boa fórmula.
Nesse capítulo os principais fatores para elaboração de emulsões e suspensões foi dis-
cutido e todas as diretrizes organizadas.

capítulo 1 • 34
ATIVIDADES
01. Explique de forma sucinta as Teorias da Emulsificação. Diga a que você acha ser mais
importante e justifique.

02. Calcule as proporções necessárias de cada tensoativo para obtenção de uma mistura de
agentes emulsionantes de 20ml com EHL 9. Tensoativo A: EHL=8; Tensoativo B: EHL=12.

03. Explique o que ocorre na coalescência.

04. Compare Soluções e Suspensões.

05. Calcule a velocidade de sedimentação de uma suspensão usando a Equação de Stokes


d = 2,5µg
r1 = 1,3 g/cc
r2 = 1,0 g/cc
g = 980
h = 1 cps

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.
AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de
Janeiro: Editora Artmed, 2016
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica – I
Volume. 4ª edição. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992
PEREIRA, Luciano J.B.; GARCIA-ROJAS, Edwin E. Emulsões múltiplas: formação e aplicação em
microencapsulamento de componentes bioativos. Ciência Rural, Santa Maria, v.45, n.1, p. 155-162, Jan,
2015.
FRANZOL, A.; REZENDE, M.C. Estabilidade de emulsões: um estudo de caso envolvendo
emulsionantes aniônico, catiônico e não-iônico. Polímeros, 25(número especial), 1-9, 2015.

capítulo 1 • 35
capítulo 1 • 36
2
Pele, liberação
transdérmica de
fármacos e veículos
para aplicação
tópica
Pele, liberação transdérmica de fármacos e
veículos para aplicação tópica

A pele do homem, que corresponde a 15% de seu peso corporal, é um


órgão que reveste e delimita o organismo, protegendo-o e interagindo com o
meio exterior. É considerado o maior órgão humano, sua extensão corresponde
a uma área de aproximadamente 2 m2. Estrutura imprescindível à vida, recobre
todo o corpo humano protegendo os tecidos internos contra traumatismos, de-
sidratação e contaminação por microrganismos externos (RAMOS-E-SILVA,
2009). Constitui, ainda, uma barreira eficiente contra agressões externas, de
natureza química ou biológica e impede a perda de água e de proteínas para o
meio externo.
A administração tópica de fármacos tem como principal desafio transpor a
barreira exercida pela pele, essa barreira natural é necessária para o equilíbrio e
manutenção da homeostasia do organismo. Nesse capítulo você estudará as ca-
racterísticas desse importante e dinâmico órgão humano, a pele, e quais as vias de
absorção e liberação de fármacos viáveis.
Ainda nesse capítulo você estudará as principais formas farmacêuticas ou veí-
culos indicados para a administração tópica de medicamentos, além das emulsões
e suspensões que você estudou no Capítulo 1. São elas as pomadas, pastas, géis
e adesivos.

OBJETIVOS
•  Compreender profundamente a constituição da pele e sua fisiologia;
•  Conhecer as vias de absorção cutânea e os fatores que interferem no transporte de fár-
macos pela pele;
•  Identificar quais são e como agem os principais promotores de absorção cutânea;
•  Estudar as características, limitações, melhores indicações e excipientes utilizados no de-
senvolvimento das formas farmacêuticas para uso tópico: pomadas, pastas, géis e adesivos.

capítulo 2 • 38
Anatomia e fisiologia da pele

A pele é constituída basicamente por três camadas interdependentes: a


Epiderme, mais externa, a Derme, intermediária, e a Hipoderme, mais profunda.
As 3 camadas se relacionam dos pontos de vista estrutural e funcional e apresen-
tam variações regionais em diferentes áreas do corpo. Você irá estudar nesse tópico
as características de cada uma delas.
©© DON BLISS - NATIONAL CANCER INSTITUTE | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.1  –  Camadas da Pele.

Epiderme

A epiderme é a camada mais superficial da pele e composta por um epitélio


estratificado, pavimentoso e queratinizado (KEDE, 2004). A espessura média é
de 50 µm, e a densidade celular é de aproximadamente 50.000 células nucleadas
por mm2 com pequenas variações regionais (RAMOS-E-SILVA, 2009). As regiões
palmo-plantares são as mais espessas, enquanto as pálpebras, escroto e pênis apre-
sentam a pele mais fina e delicada do corpo.
É avascular, ou seja, não contém vasos, e 80% de suas células são
Queratinócitos. Além de queratinócitos, a epiderme é composta também por
Melanócitos, Células de Langerhans, com função imunológica e Células de
Merkel, integradas ao sistema nervoso.
Nos próximos tópicos você estudará as principais células da epiderme, os que-
ratinócitos e melanócitos.

capítulo 2 • 39
Queratinócito

Os queratinócitos, a maior população celular da epiderme, compõe um epité-


lio estratificado e pavimentoso, caracterizado por possuir várias camadas de células
dispostas lado a lado que vão se achatando a medida que se tornam mais superfi-
ciais (KEDE, 2004).
A atividade primordial dos queratinócitos é sintetizar proteínas estruturais
resistentes, às queratinas, e é caracterizado por sua constante renovação graças a
uma atividade mitótica contínua.
O alto índice de multiplicação celular dos queratinócitos na sua camada mais
profunda, a Camada Basal ou Germinativa, fornece as células que, a seguir, vão
gradativamente se modificando (diferenciação) e migrando para a superfície. A
atividade mitótica da epiderme é restrita à camada basal ou germinativa, com-
posta por uma ou duas fileiras de células situadas na base da epiderme. As células
resultantes da divisão celular são empurradas para as camadas mais superiores,
sofrem modificações na sua estrutura pela diferenciação celular com alterações
morfológicas nessa progressão, formando a Camada Espinhosa ou de Malpighi e
a Camada Granulosa. A partir daí transformam-se em células anucleadas, chama-
dos corneócitos, sendo, então, eliminadas para o meio ambiente na camada mais
externa da epiderme, a Camada Córnea.
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Figura 2.2  –  Epiderme.

capítulo 2 • 40
Estima-se que as células basais da epiderme sofram uma divisão celular a cada
19 dias e que migrem da camada basal à superfície da camada granulosa em apro-
ximadamente 26 a 42 dias (RAMOS-E-SILVA, 2009).
Os queratinócitos são unidos entre si por desmossomas ou pontes intercelu-
lares proteicas.
As camadas da epiderme estão dispostas de tal forma que a superfície é re-
lativamente plana, com exceção das áreas das grandes pregas cutâneas, onde o
relevo apresenta certa sinuosidade. A base da epiderme, entretanto, é sinuosa em
todas as localizações, formada por cones epidérmicos que se projetam na derme e
encontram-se intercalados por projeções da derme denominadas papilas. Esse ar-
ranjo confere grande adesão da epiderme com a derme e fornece maior superfície
de contato entre elas, permitindo uma troca eficaz entre estes dois componentes,
pois a epiderme é avascular, e todos os nutrientes necessários à sua proliferação e
diferenciação derivam dos capilares dérmicos.

SAIBA MAIS
Além de sua função estrutural, os queratinócitos participam ativamente dos processos
inflamatórios e imunológicos, seja como células-alvo (por exemplo: em dermatoses como
psoríase e lúpus eritematoso), seja como secretores de citocinas, neuropeptídeos e outros
mediadores. Fazem parte desse painel de substâncias: mediadores inflamatórios, regulado-
res do crescimento ou da diferenciação celular, neuropeptídeos e neuro-hormônios. O co-
nhecimento das substâncias secretadas pelos queratinócitos e seus mecanismos de ação
determinam o grau de comunicação celular e interatividade entre as células da pele, o que
será fundamental para o desenvolvimento dos produtos cosméticos.

Camadas da epiderme

Camada basal

Camada celular mais profunda da epiderme, tem participação vital na forma-


ção e manutenção da junção dermoepidérmica. A camada basal tem em média
1 a 2 camadas de células e origina, em cada divisão, 50% de células-filhas para o
desenvolvimento da epiderme, por mitoses (RAMOS-E-SILVA, 2009).

capítulo 2 • 41
As células proliferativas da camada basal têm pouco citoplasma, núcleos gran-
des, vesiculosos e ovais e forma cuboidal ou colunar.

Camada espinhosa ou de malpigui

Ao deixarem a camada basal rumo à superfície, os queratinócitos sofrem con-


tínuas e importantes modificações morfológicas, moleculares e histoquímicas,
passando a ser poligonais e ricos em desmossomas, sendo denominados células de
Malpighi ou células espinhosas.
A camada espinhosa tem de cinco a dez camadas de células, maiores que as
células basais a custa de um citoplasma mais amplo (KEDE, 2004).
Esta camada é chamada assim devido ao aspecto celular periférico que parece
emitir espinhos identificados como desmossomas, responsáveis pela grande coesão
celular dos epitélios, resistentes a grandes trações e pressões. Embora os desmosso-
mas estejam presentes em toda epiderme, é na camada espinhosa que se mostram
mais numerosos.

Camada granulosa

A camada granulosa tem de uma a três fileiras de células grandes, maiores que
as espinhosas, de formato losangular, com maior eixo paralelo à superfície e cito-
plasma (KEDE, 2004). A camada granulosa é rica em enzimas lisossômicas que
vão preparar a célula para a perda do núcleo que vai ocorrer na próxima etapa de
maturação do queratinócito.

Camada córnea

Camada mais externa da epiderme, constitui o verdadeiro limite entre o in-


divíduo e o meio ambiente e é uma importante mediadora da função de barreira
da pele.
A camada córnea tem espessura variável de acordo com a área anatômica, sen-
do mais espessa nas áreas palmar e plantar do organismo humano (KEDE, 2004).
Surge pela ocorrência simultânea e rápida de vários eventos no queratinócito
da camada granulosa, que se diferencia e dá origem aos corneócitos.
Corneócitos são células anucleadas e com seu citoplasma preenchido por que-
ratina. Estão dispostos um por cima dos outros e intercalados por substâncias

capítulo 2 • 42
glicolipídicas em um formato semelhante a uma parede com tijolos, representados
pelos corneócitos, e cimento, representado pelos glicolipídios.
Além da proteção mecânica, a camada córnea previne o trânsito de água e
substâncias solúveis através dos lipídios intercelulares presentes nas suas porções
média e baixa, mantendo a homeostasia do indivíduo frente ao ambiente.

©© ADAPTADO: HENRY GRAY | WIKIMEDIA.ORG


Figura 2.3  –  Camadas da Epiderme.

Melanócitos

Os melanócitos são células dendríticas, que povoam a epiderme, predominan-


temente na camada basal (KEDE, 2004).
Os melanócitos são responsáveis pela produção da melanina, pigmento de
cor acastanhada, e pela transferência da melanina para os queratinócitos através
de processos dendríticos. Cada melanócito se relaciona com, aproximadamente,
36 queratinócitos vizinhos, transferindo melanina através dos seus dendritos. A
melanina agrupa-se em forma de capuz sobre os núcleos dos queratinócitos prote-
gendo o DNA celular da ação danosa da radiação solar, difundindo e absorvendo
os raios ultravioletas.
A síntese de melanina é feita sob a ação da enzima tirosinse que transforma
a tirosina em 2,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) e está em DOPA-quinona que,
após várias transformações origina a melanina. Este processo ocorre dentro de
estruturas chamadas melanossomas, dentro dos melanócitos.

capítulo 2 • 43
©© BLAUSEN.COM STAFF (2014) | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.4  –  Melanócito.

SAIBA MAIS
As diferenças de cor nas diferentes raças não se devem à quantidade de melanócitos,
que é a mesma, mas sim ao tamanho, número, distribuição, quantidade de melanina e veloci-
dade de degradação dos melanossomas.

Derme

A derme, camada da pele subjacente à epiderme e dela separada apenas pela


membrana basal ou junção dermoepidérmica, é a estrutura vascularizada da pele que
tem as funções de suporte estrutural e funcional da pele (RAMOS-E-SILVA, 2009).
É uma camada de tecido conjuntivo, flexível e elástica, formada por fibras
colágenas, elásticas e uma substância amorfa chamada matriz extracelular rica em
glicosaminoglicans e ácido hialurônico. Os fibroblastos são a principal célula da
derme e responsáveis pela síntese das proteínas dérmicas, como o colágeno. Sua
interação com a epiderme é fundamental para a manutenção dos dois tecidos,

capítulo 2 • 44
ambos colaboram na formação da junção dermoepidérmica, assim como no pro-
cesso de reparação da pele.

Derme papilar e derme reticular

A derme pode ser dividida em 2 partes distintas: derme superficial ou papilar


e a derme profunda ou reticular.
Na derme superficial ou papilar há maior número de fibroblastos e de capi-
lares que na derme reticular (KEDE, 2004). As fibras de colágeno, constituídas
principalmente por colágeno tipo III, são mais finas, não se agrupando em feixes
como ocorre na derme reticular.
Os feixes de colágeno na derme reticular são formados por colágeno do tipo I,
permeados por colágeno tipo III (KEDE, 2004).
©© OPENSTAX COLLEGE | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.5  –  Corte histológico da pele demonstrando derme papilar e derme reticular.

capítulo 2 • 45
Hipoderme

A hipoderme corresponde à região mais profunda da pele, e é formada por te-


cido adiposo. Tem um importante papel na termorregulação do organismo, reser-
va de nutrientes e proteção contra traumas mecânicos (RAMOS-E-SILVA, 2009).
Constituída, principalmente, de adipócitos ou células adiposas ricas em trigli-
cerídeos e ácidos graxos.

SAIBA MAIS
A PELE EM NÚMEROS
SUPERFÍCIE 1,8 m2

ESPESSURA Até 9 mm

PESO 9 a 10 kg

NÚMERO DE CÉLULAS 110 bilhões

NÚMERO DE GLÂNDULAS 2 a 2,5 milhões (cerca de 120/cm2)


SUDORÍPARAS
NÚMERO DE GLÂNDULAS 250.000 (cerca de 15/cm2)
SEBÁCEAS

Folículo pilossebáceo

Os folículos pilossebáceos, associação de folículo piloso e glândula sebácea,


conforme esquematizado na figura 2.6, estão presentes em toda a pele, exceto
nas regiões palmo-plantares e algumas regiões da genitália. Apresentam algumas
variações regionais: no couro cabeludo e púbis os pêlos são terminais (grossos)
com glândulas sebáceas bem desenvolvidas; na face predomina o pêlo tipo velo ou
lanugo (finos) com glândulas sebáceas muito desenvolvidas; nas extremidades o
predomínio é de pêlo tipo velo e de glândulas sebáceas bem pequenas.

capítulo 2 • 46
As glândulas sebáceas secretam sebo, composto de ácidos graxos, ceras e trigli-
cerídeos. Esses compostos lubrificam a superfície da pele e ajudam a manter o pH
da pele ao redor de 5.
Os folículos pilossebáceos, além de formarem os pêlos, são responsáveis por
uma função sensorial, colaboram com a homeostasia térmica e têm importân-
cia estética.

©© WONG, D.J. AND CHANG, H.Y. | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.6  –  Folículo Pilossebáceo.

Função fisiológica da pele

A pele tem como função primordial agir como barreira física separando o meio
externo do meio interno e prevenir a passagem de substâncias ou microorganis-
mos tanto do meio externo para o meio interno quanto vice e versa. A barreira físi-
ca é predominantemente situada na epiderme, particularmente no estrato córneo.
O conceito de barreira física vem se atualizando com o detalhamento maior
das funções e particularidades do estrato córneo e da epiderme. Atualmente sabe-
se que o estrato córneo é uma estrutura metabolicamente ativa, exerce funções
adaptativas ao meio e, em conjunto com a epiderme participa intensamente da
barreira química e microbiológica do organismo.

capítulo 2 • 47
CONEXÃO
Você saberá mais sobre a função de barreira da pele e fisiologia da epiderme lendo
esse artigo:
<http://www.adf-online.de/wp-content/uploads/ADF_Perspectives_Proksch_Skin_
Barrier_12_2008.pdf>.

Absorção cutânea e transporte de fármacos

Entre todos os nossos órgãos, a pele ocupa uma posição exclusiva, consideran-
do que se encontra em contato, a um só tempo, com os meios externo e interno.
Seu principal papel é proteger o organismo, de um lado impedindo a entrada
de corpos e substâncias nocivas, de outro evitando a evaporação excessiva, que
levaria à desidratação, exercendo dessa forma a função de barreira.
Então, é possível a passagem de substâncias através do estrato córneo?
Como os produtos tópicos podem ser efetivos? A pele é permeável? Quais
seriam as vias para absorção de substâncias?
A partir de agora você começará a responder essas perguntas.
A capacidade de permeação e absorção cutânea de fármacos através da pele
tem sido alvo de numerosos estudos a fim de determinar os principais fatores que
afetam a absorção percutânea e o desenvolvimento de novos produtos.
Conforme estudado anteriormente, a pele é constituída pela epiderme, in-
cluindo o estrato córneo (camada mais externa, altamente queratinizada) e derme.
O estrato córneo é a principal barreira de proteção aos agentes externos.
O estrato córneo é composto por corneócitos e camada de lipídeos, organiza-
dos na forma de bicamada lipídica, que intermedeiam os corneócitos. Chama-se
esse modelo de organização celular do estrato córneo de “parede com tijolos e
cimento”, onde os tijolos são os corneócitos e o cimento a camada lipídica com-
posta principalmente de fosfolipídeos, triglicerídeos, colesterol e ácidos graxos.
A figura 2.7 exemplifica esse modelo.
O estrato córneo é considerado um tecido com pouca atividade biológica,
composto por diversas camadas de corneócitos, com espessura entre 10 a 15 µm,
entremeados por uma camada fosfolipídica, e que funciona como uma membrana
semipermeável. Definitivamente é a principal barreira de transposição de fármacos.

capítulo 2 • 48
© ANJAMAKIE | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.7 – Organização estrato córneo: “Parede com Tijolos e Cimento”.

Vias de absorção cutânea

A absorção percutânea de um fármaco ocorre através do estrato córneo. A


partir da aplicação tópica de um medicamento, o fármaco aplicado pode seguir
três vias possíveis para atravessar a pele e ser absorvido.
A primeira via seria a intracelular ou transcelular. Nessa via o fármaco,
quando “encontra” a “parede de tijolos” representada pelo estrato córneo se di-
funde através do corneócito e logo em seguida através da camada lipídica e assim
sucessivamente até alcançar as camadas mais inferiores da epiderme.
Na segunda via, ou via intercelular, o fármaco se difunde pela camada lipídi-
ca circundando os corneócitos.
E na terceira via ou “rota de atalho” o fármaco se difunde no suor ou sebo,
localizados nas glândulas sudoríparas ou folículos pilossebáceos e alcança as cama-
das inferiores por esse “atalho”.
Após a absorção pelo estrato córneo, o fármaco difunde-se através das camadas
epidérmicas inferiores antes de penetrarem nos capilares da junção derme-epiderme.
Durante o transporte existe a chance do fármaco se ligar aos componentes da
pele, como a queratina, e não alcançar a circulação sistêmica. Além disso, a pele é
metabolicamente ativa e contém enzimas como as estearases, peptidases e hidrola-
ses que podem reduzir a biodisponibilidade daquele fármaco (AULTON, 2016).

capítulo 2 • 49
Intercelular Transcelular

Folículo
©© CHRISTOPHER EXLEY | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.8  –  Vias de absorção cutânea.

CONCEITO
Nesse momento é importante definir dois importantes conceitos:
Liberação Tópica de Fármacos: Aplicação de uma formulação na pele para tratar uma
condição local, o objetivo é reter o princípio ativo nas camadas da pele. (Exemplo: Creme
com Hidrocortisona)
Liberação Transdérmica de Fármacos: Aplicação de uma formulação na pele para
liberar o fármaco na circulação sistêmica. (Exemplo: Adesivo com estradiol)
(AULTON, 2016)

capítulo 2 • 50
Fatores que interferem na permeação de fármacos pela pele

Muitos fatores afetam a permeabilidade de um fármaco através do estrato


córneo. Estes fatores podem estar ligados às propriedades físicas e químicas da
molécula, mas também às características do indivíduo, como idade, sexo, local de
aplicação e a integridade da pele. Os fatores aqui apresentados referem-se a uma
pele íntegra e sadia, já que uma pele que apresente afecções ou danos, irá permitir
que o fármaco tenha acesso diretamente aos tecidos subcutâneos.
Concentração do fármaco – A quantidade de fármaco absorvida por uni-
dade de área superficial de contato com a pele, por um determinado intervalo
de tempo, aumenta, com um aumento na concentração de fármaco presente na
apresentação farmacêutica (Lei de Fick);
Natureza físico-química do fármaco – Solubilidade, peso molecular (tama-
nho) e coeficiente de partição são propriedades físico-químicas que interferem na
permeabilidade do fármaco. Os fármacos devem apresentar peso molecular prefe-
rencialmente em torno de 500. Da para administração transdérmica. A solubili-
dade deve ser adequada tanto em lipídeos quanto em água, o que está diretamente
relacionado com o coeficiente de partição do fármaco. O coeficiente de partição
deve ser de 1 a 4 (AULTON, 2016);
Afinidade do fármaco pela pele – O fármaco deverá apresentar maior afini-
dade pela pele do que pelo veículo;
Grau de hidratação da pele – A hidratação da pele favorece a absorção do fár-
maco, principalmente no caso dos adesivos transdérmicos, que agem como uma
barreira oclusiva;
Área de aplicação – Quanto maior a área de aplicação, maior a quantida-
de absorvida;
Tempo e intensidade de massagem – Quanto maior o tempo que o fármaco
permanece sobre a pele e quanto maior a fricção no local, maior a quantidade de
fármaco absorvido;
Local de aplicação – Regiões da pele onde o estrato córneo apresenta-se mais
fino, têm maior absorção percutânea.

Promotores de absorção cutânea

Alguns fármacos têm a capacidade de penetração através da pele somente em


função de suas características físico-químicas, sem a necessidade de auxílio de

capítulo 2 • 51
algum promotor de penetração. Entretanto, são poucos os fármacos que apresen-
tam estas propriedades. Quando este não é o caso, os promotores de permeação
cutânea auxiliam a administração por esta via.
Os promotores de penetração cutânea podem ser definidos como substâncias
ou sistemas farmacologicamente inativos, que interagem com os componentes do
estrato córneo, reduzindo a resistência cutânea à difusão do fármaco. Podem ser
classificados em: físicos, vesiculares e químicos.

Promotores físicos

Iontoforese

A iontoforese é uma técnica de permeação que promove a liberação de fár-


macos carregados através da pele utilizando um campo elétrico. Um fármaco, por
exemplo, com carga positiva é colocado em um eletrodo positivo, sobre a pele.
Quando o campo elétrico é acionado, por possuírem cargas iguais, eles se repelem
e fazem com que o fármaco permeie a pele. Muitos fármacos já foram submetidos
a esta técnica, como por exemplo, anestésicos locais, aminoácidos e peptídeos.

Eletroporação

A eletroporação é um método físico de penetração cutânea que consiste na


criação de poros aquosos nas bicamadas lipídicas do estrato córneo através da
aplicação de pulsos curtos de alta voltagem (100-1000 V/cm). Isto promove um
rearranjo estrutural da membrana celular, facilitando a penetração de fármacos. É
um processo reversível e não invasivo.
Muitos estudos demonstraram que esta técnica é capaz de carrear uma infini-
dade de fármacos, como metotrexato, insulina e aciclovir.

Promotores Químicos

Existem centenas de compostos químicos citados na literatura como promo-


tores de absorção percutânea. A utilização de um promotor químico para aumen-
tar a penetração através da pele, deve levar em consideração seu grau de toxicidade
e sua compatibilidade físico-química com outros componentes. Nem toda subs-
tância química poderá ser utilizada como um promotor de absorção transdérmico.

capítulo 2 • 52
Como regra geral, os promotores químicos podem agir através de 3 mecanis-
mos de ação distintos:
•  Redução da resistência do estrato córneo devido à alteração de suas proprie-
dades físico-químicas;
•  Alteração da hidratação do estrato córneo;
•  Alteração da estrutura lipídica e lipoprotéica dos canais intercelulares pela
desnaturação ou ação de solventes e mecanismos de transporte dos princípios ati-
vos ionizáveis.

Na tabela 2.1 encontram-se os principais promotores químicos e suas respec-


tivas funções.

PROMOTOR DE AÇÃO
PERMEAÇÃO
ÁGUA •  O aumento da hidratação aumenta a liberação transdérmica.

•  O Dimetilsulfóxido (DMSO) é um dos promotores quími-


cos mais amplamente estudados. É incolor, inodoro, aprótico
SULFÓXIDOS E e higroscópico;
SIMILARES •  Exige cuidados nas concentrações. Age por desnaturação
proteica e interação entre os lipídios intercelulares;
•  Agentes antivirais, esteróides e antibióticos.
•  Líquido incolor e inodoro com PF de -7°C, altamente lipofílica,
AZONAS interage com a porção lipídica;
•  Baixa irritação e toxicidade e pouca atividade farmacológica.
•  O mais utilizado o ácido oleico;
ÁCIDOS E ALCOÓIS •  Melhora a liberação de estradiol, progesterona, aciclovir,
GRAXOS 5-fluoracil e ácido salicílico.
•  Utilizados com a finalidade de solubilizar componentes lipofíli-
cos dentro do estrato córneo;
•  Os tensoativos aniônicos e catiônicos são capazes de agredir
TENSOATIVOS a pele humana;
•  Os tensoativos não-iônicos são considerados me-
nos sensibilizantes;
•  Baixa toxicidade.

Tabela 2.1  –  Promotores de permeação cutânea.

capítulo 2 • 53
Promotores vesiculares (obtidos por nanotecnologia)

Os lipossomas são um exemplo de uso da nanotecnologia para promover a


absorção cutânea. Lipossomas são estruturas esféricas de tamanho muito pequeno
(nano), compostas por uma ou várias bicamadas fosfolipídicas, as quais são separa-
das por um meio aquoso. Desta forma, têm como principal vantagem a capacida-
de de incorporar tanto substâncias lipofílicas, que irão ficar aderidas à membrana
lipídica; como hidrofílicas, que serão armazenadas no compartimento aquoso.
© ADAPTADO: PEDRO SPOLADORE | WIKIMEDIA.ORG

Figura 2.9 – Lipossomas.

A utilização de lipossomas como vetores em sistemas de liberação transdérmi-


ca é muito discutida e apresenta excelentes alternativas, uma vez que os fármacos
nanoencapsulados são levados intactos para tecidos e células.
A presença da camada fosfolipídica envolvendo os lipossomas favorece a
absorção cutânea pela semelhança com os lipídeos cutâneos (semelhante dissol-
ve semelhante).
O fármaco é liberado quando o lipossoma é destruído, possibilitando uma ação
sítio-específica e vetorizada. Desta forma, outros tecidos e células são protegidos
do fármaco até que ele seja liberado pelos lipossomas, diminuindo sua toxicidade

LEITURA
Você quer saber um pouco mais sobre a nanotecnologia e seu uso? Consulte o arti-
go selecionado:
<http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2009.03100.x/pdf>.

capítulo 2 • 54
CONEXÃO
Recentemente uma nova técnica vem sendo utilizada para aumentar a penetração de
fármacos na pele, chama-se Drug Delivery.
Saiba mais no link a seguir.
<https://www.unicamp.br/unicamp/noticias/2017/04/30/tecnica-facilita-absorcao-
de-medicamento-na-pele>.

Formas farmacêuticas para uso tópico

Nos tópicos anteriores você estudou a estrutura fisiológica e anatômica da pele


e as possíveis formas de administrarmos topicamente um fármaco.
Para a administração tópica de um fármaco, o veículo ou forma farmacêutica
escolhida exerce grande influência sensorial além de terapêutica. No uso tópico a
escolha do veículo adequado interfere nos resultados dos tratamentos e até mesmo
na fidelização dos pacientes ao tratamento. Como o paciente “sente” a aplicação,
quanto mais adequada e agradável for a experiência maior a adesão ao tratamento
e melhores os resultados.
Além das emulsões e suspensões que você estudou no capítulo 1 desse livro,
pomadas, pastas, géis e adesivos são formas farmacêuticas para o uso tópico.
Conheça as características de cada uma delas!

Pomadas

São preparações semissólidas para aplicação sobre a pele ou mucosas. Podem


conter princípios ativos ou não. As pomadas sem princípios ativos são utilizadas
como protetoras e lubrificantes por suas características físicas, aderente e emo-
liente. Utiliza-se essa forma farmacêutica em peles que necessitem de hidratação,
emoliência e proteção (ANSEL, 2013).
As Bases de Pomadas são classificadas pela United States Pharmacopeia (USP)
em quatro grupos: Bases Hidrofóbicas, Bases de Absorção, Bases Removíveis por
Água, Bases Hidrossolúveis (ANSEL, 2013).

capítulo 2 • 55
Classificação das pomadas

Bases hidrofóbicas

Quando aplicadas sobre a pele proporcionam efeito emoliente e protetor.


Fazem oclusão na aplicação tópica e são de difícil remoção por não serem miscíveis
com a água. Podem permanecer sobre a pele por longos períodos. Água e soluções
aquosas podem ser incorporadas, mas apenas em quantidades muito pequenas e
pode haver dificuldade nessa incorporação. Vaselina e vaselina sólida são exemplos
de bases hidrofóbicas.

Bases de absorção

As bases de absorção podem ser de dois tipos:


•  As que permitem a incorporação de soluções aquosas resultando na forma-
ção de uma emulsão água em óleo (A/O). Exemplo: petrolato hidrofílico;
•  As que já são emulsões água em óleo (A/O) que possibilitam a incorporação
de quantidades adicionais de soluções aquosas. Exemplo: Lanolina.

As vantagens desse tipo de pomada estão diretamente relacionadas com suas


características. Pelo fato de permitirem a associação de soluções aquosas forman-
do emulsões A/O são menos oclusivas e mais facilmente removidas por lavagem
mantendo a característica de emoliência.
Petrolato hidrofílico USP
Colesterol 30g
Álcool estearílico 30g
Cera branca 80g
Vaselina Branca 860g

Modo de preparo: Fazer a fusão do álcool estearílico e da cera branca em ba-


nho-maria. Adiciona-se o colesterol sob agitação até completa dissolução. Depois
é acrescentada a vaselina branca mantendo a agitação até o resfriamento total.

Bases Removíveis pela Água

São emulsões O/A semelhantes aos cremes. São facilmente retiradas da pele
com água, por isso o seu nome. Exemplo: Pomada Hidrofílica USP

capítulo 2 • 56
Pomada Hidrofílica USP
Metilparabeno 0,25g
Propilparabeno 0,15g
Laurilsulfato de Sódio 10g
Propilenoglicol 120g
Álcool estearílico 250g
Vaselina branca 250g
Água purificada 370g

Modo de preparo: Vaselina branca e álcool estearílico são fundidos a cerca


de 750C. Os outros agentes são dissolvidos em água e adicionados à fase oleosa. A
mistura permanece sob agitação até o resfriamento completo.

Bases hidrossolúveis

Não contém componentes oleosos sendo completamente laváveis. Não são


adequadas para grandes incorporações de soluções aquosas por perderem viscosi-
dade (ANSEL, 2013).
Exemplo: Pomada de Polietilenoglicol (PEG) NF (National Formulary)

Pomada de polietilenoglicol (PEG) NF


PEG é um polímero de óxido de etileno e água. A designação numérica do
PEG refere-se à massa molecular média do polímero. PEGs com massa molecular
inferior a 600 são líquidos claros e inodoros, aqueles com massa molecular supe-
rior a 1000 têm consistência semelhante a ceras, as de massa molecular entre 600
e 1000 são semissólidos.
Fórmula geral:
PEG 3350 400g
PEG 400 600g

Como selecionar a melhor base?

Alguns fatores precisam ser analisados para a escolha da melhor base para
fabricação de uma pomada. São eles:
•  Velocidade necessária de liberação do fármaco: quanto mais oclusiva a base
de pomada menor a perda de água transepidérmica, maior a hidratação e maior

capítulo 2 • 57
o fluxo transdérmico do fármaco. Esse fato, somado à aderência das bases mais
oclusivas favorecem a liberação prolongada do fármaco;
•  Se for desejável a oclusão ou não;
•  A estabilidade do fármaco na base de pomada.
•  Influência do fármaco sobre a consistência ou outras propriedades da base;
•  Se for desejável a facilidade de remoção por água da base ou não;
•  Característica da superfície em que a pomada será aplicada: pomadas mais
hidrofóbicas devem ser aplicadas em regiões secas e sem pêlos. Pomadas mais hi-
groscópicas podem ser aplicadas em superfícies úmidas e com exsudatos.

Preparação de pomadas

As pomadas são preparadas por dois métodos gerais: Incorporação e Fusão.


A escolha do método de preparo mais adequado vai depender da natureza dos
componentes (ANSEL, 2013).

Incorporação

Os componentes são misturados até ser obtida uma preparação uniforme. Em


pequena escala a incorporação pode ser feita utilizando gral e pistilo. Uma espátu-
la também pode ser utilizada.

Fusão

No método de fusão todos ou alguns componentes da pomada são combi-


nados e fundidos juntos. Em seguida são mantidos sob agitação constante até
o resfriamento total e solidificação. Os componentes que não foram fundidos
são adicionados à mistura antes da solidificação completa, mantendo a agitação
(ANSEL, 2013). Se houver componentes termolábeis na fórmula eles devem ser
incorporados quando a temperatura da mistura estiver mais baixa, o suficiente
para não prejudicar sua estabilidade.

Pastas

As pastas são preparações semissólidas destinadas à aplicação sobre a pele.


Caracterizadas por conter uma alta proporção de matéria prima sólida (25%
ou mais), apresentando, então, uma consistência firme (ANSEL, 2013).

capítulo 2 • 58
São consistentes e aderentes à pele. O fato de possuírem grande quantidade de
pós em sua fórmula faz com que as pastas tenham uma característica absorvedora,
sendo indicadas para absorção de secreções serosas. Pela sua aderência são indica-
das como fórmulas protetoras, mas orienta-se evitar as áreas com pêlos.
As pastas podem ser preparadas da mesma maneira que as pomadas,
por incorporação ou fusão. Os sólidos devem ser triturados e tamisados antes
da incorporação.
Exemplo: Pasta de Óxido de Zinco (Pasta de Lassar)
Óxido de Zinco 25%
Amido 25%
Vaselina Branca qsp 100g

Géis

Géis são sistemas semissólidos constituídos por dispersões de pequenas par-


tículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um
líquido (ANSEL, 2013).
Um alto grau de trama química ou física e a consequente fricção interna,
responsável pelo aumento de viscosidade da formulação, proporciona aos géis a
textura semissólida.
Chama-se de agentes gelificantes as substâncias que, dispersas na fase líquida,
formam essa reticulação química ou física, dando origem aos géis. Esses agen-
tes gelificantes são utilizados para obtenção do gel em concentrações baixas, me-
nor que 10% e, em geral, ficam na faixa de 0,5 a 2,0%, com algumas exceções
(ANSEL, 2013).
Géis medicamentosos podem ser preparados para administração em via tópi-
ca, ocular, nasal, vaginal e retal.

Tipos de géis

Géis em que as macromoléculas são distribuídas de tal maneira que não haja
limites aparentes entre elas e o líquido são conhecidos como Géis Monofásicos.
Quando o gel é constituído por flóculos de pequenas partículas distintas é classifi-
cado como Géis Bifásicos, sendo com frequência chamados de Magmas.
Quanto à natureza do agente gelificante os géis podem ser classificados como
Inorgânicos e Orgânicos. Os géis inorgânicos são usualmente sistemas bifásicos

capítulo 2 • 59
como o Gel de Hidróxido de Alumínio, utilizado como antiácido, e o Magma de
Bentonita, empregado como agente suspensor. A maioria dos géis orgânicos são
sistemas monofásicos e inclui agentes gelificantes como carbômero (Carbopol) e
goma adragante.

Terminologia relacionada aos géis

Utiliza-se alguns termos para determinar uma característica ou modificação na


estrutura dos géis. São elas:
•  Embebimento: é a captura de certa quantidade de líquido sem aumento
de volume final;
•  Intumescimento: é a captura de certa quantidade de líquido com aumento
de volume;
•  Sinerese: ocorre quando a interação entre as partículas da fase dispersa tor-
na-se tão grande que, em repouso, o meio de dispersão é comprimido e o gel se
contrai. Essa é uma forma de instabilidade dos géis. A separação de uma fase sol-
vente ocorre devido a essa contração elástica das moléculas poliméricas;
•  Tixotropia: mudança de viscosidade, de gel para solução ou de solução
para gel, reversível, sem mudança de volume ou temperatura. Tipo de fluxo
não-newtoniano;
•  Xerogel: formado quando o líquido é removido de um gel e apenas a rede
molecular permanece (exemplo: folhas de gelatina)

Agentes gelificantes mais utilizados

•  Ácido algínico: obtido a partir de algas marinhas, é utilizado em concen-


trações de 1 a 5%. Intumesce em água sob uma quantidade de cerca de 200 a 300
vezes seu próprio peso sem dissolver (ANSEL, 2013). Pode ser disperso em água
com agitação vigorosa por aproximadamente 30 minutos;
•  Carbômero (Carbopol): utilizados em uma ampla variedade de formas far-
macêuticas, incluindo comprimidos de ação prolongada, suspensões orais e géis
tópicos. São polímeros de alto peso molecular. Existem muitos carbômeros no
mercado. O carbômero 940 forma géis hidroalcóolicos e aquosos transparentes,
brilhantes e com excelentes propriedades reológicas. De uma forma geral a trans-
parência e a viscosidade máximas dos géis de carbômeros são alcançadas em pH
7, porém essas características começam a ficar aceitáveis em valores de pH entre

capítulo 2 • 60
4.5 e 5.0, estendendo-se até pH 11. Esses géis são obtidos, também, com agitação
vigorosa é há necessidade de corrigir o pH para alcançar a faixa de estabilidade;
•  Carboximetilcelulose (CMC): utilizada em concentrações de 4 a 6% para
produzir géis de média viscosidade. A precipitação ocorre em ph abaixo de 2 sendo
estável em pH de 2 a 10 (estabilidade máxima em pH 7 a 9). Incompatível com
etanol. Alternativa interessante para os géis tópicos com substâncias ácidas como
o ácido glicólico;
•  Metilcelulose: celulose de cadeia longa utilizada em concentrações de 5%.
Hidrata-se lentamente em água quente. O pó é disperso sob agitação vigorosa em
cerca de um terço da quantidade necessária de água em temperatura de 80 a 90%.
Após a dispersão o restante de água é acrescentada fria e com agitação moderada;
•  PVA (álcool polivinílico): utilizado em concentrações de 2,5%. Polímero,
tem a característica de formar géis que secam rapidamente quando aplicados na pele.

Adesivos transdérmicos

Adesivos transdérmicos são uma forma farmacêutica de aplicação tópica e de-


senvolvida para liberar uma dose constante e controlada de um medicamento no
decorrer de um período extenso. Eles são uma boa alternativa às formas farmacêu-
ticas orais convencionais (AULTON, 2016).
As principais vantagens do uso de adesivos transdérmicos são:
•  Evita as variações de pH, comuns na via oral por conta do trânsito no tra-
to gastrointestinal;
•  O fármaco atinge a circulação sistêmica evitando o metabolismo hepático
de primeira passagem;
•  Podem ser removidos facilmente em casos que ocorram reações adversas
cessando imediatamente a administração do fármaco;
•  Alta adesão dos pacientes ao tratamento.

Entretanto, devido às propriedades de barreira da pele que estudamos nesse ca-


pítulo, poucos são os fármacos que têm as propriedades físico-químicas e terapêuti-
cas apropriadas para esse modelo de administração transdérmica de medicamentos.
Alguns exemplos de adesivos transdérmicos de mercado são a nicotina para
o tratamento do tabagismo e os hormônios como estradiol e testosterona para as
terapias de reposição hormonal. Mais recentemente um adesivo transdérmico de
metilfenidato foi desenvolvido para tratar o Transtorno de Défict de Atenção e

capítulo 2 • 61
Hiperatividade (TDAH), a selegilina foi desenvolvida na forma de adesivo para a
Doença de Parkinson e para depressão, enquanto um adesivo de rivastigmina está
disponível para pacientes com Alzheimer (AULTON, 2016).
Existem vários modelos de adesivos, os mais simples contêm o fármaco dis-
perso em uma substância adesiva que então reveste uma camada de reforço, antes
que uma película removível seja aplicada (AULTON, 2016). Nos sistemas mais
complexos o fármaco é incluído em uma matriz separada que pode ser escolhida
de forma a aumentar o conteúdo de fármaco no sistema ou controlar sua libe-
ração, permitindo liberação mais longa. Essa matriz ou reservatório contendo
o fármaco são comumente uma mistura polimérica, por exemplo, polivinilpir-
rolidona e polivinilacetato, com a adição de um plastificante como glicerol ou
hidrogéis. O fármaco presente na matriz difunde-se para dentro da camada de
adesivo se dispersando.
Parte importante desse sistema de liberação transdérmica, a substância ade-
siva normalmente é composta de substâncias adesivas sensíveis à pressão como
acrilatos, poli-isobutileno ou polisiloxano. As substâncias adesivas selecionadas
devem, obviamente, aderir à pele durante o tempo de vida do adesivo, não ser
irritante ou alergênica, ser compatível com o fármaco e outros excipientes e per-
mitir a remoção do adesivo sem causar dano à pele, deixar resíduos ou causar dor
(AULTON, 2016).

REFLEXÃO
Nesse capítulo você estudou as características da pele e sua fisiologia. Conheceu as três
camadas celulares que compõe a pele humana, epiderme, derme e hipoderme, e compreen-
deu como elas se comportam e como o estrato córneo, parte da epiderme, apesar de ser
composto por células com pouca atividade metabólica, exerce uma função tão importante, a
função de barreira cutânea.
Mesmo com características protetoras e impermeabilizantes é possível a administração
de fármacos pela pele e 3 diferentes vias são descritas: a Via Intracelular ou Transcelular, a
Via intercelular e a “Rota de Atalho” (Via Transglandular e Transfolicular).
Para a administração tópica de um fármaco, o veículo ou forma farmacêutica escolhida
exercem grande influência sensorial além de terapêutica. Além das formas farmacêuticas
emulsão e suspensão estudadas no capítulo anterior, pomadas, pastas, géis e adesivos, fo-
ram introduzidos nesse capítulo. Essas formas farmacêuticas compõe os principais veículos
para administração tópica de fármacos.

capítulo 2 • 62
ATIVIDADES
01. Explique as características do Estrato Córneo, responsável pela função de barrei-
ra cutânea.

02. Explique como funciona as 3 Vias de absorção Cutânea.

03. Como os lipossomas otimizam a absorção cutânea de um fármaco?

04. Explique o que são Bases de Absorção.

05. Explique o que são géis e agentes gelificantes.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.
AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de Janeiro:
Editora Artmed, 2016
AZULAY R. D, AZULAY, D. R. Dermatologia. 4ª. Ed. Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 2006.
BAUMANN, L. Cosmetic Dermatology – Principles and Practice. 2ª Ed. Mc Graw-Hill, 2009.
KEDE, M.P.V.; SABATOVICH, O. Dermatologia Estética. São Paulo, Ed. Atheneu, 2004.
LEONARDI, G. R, CAMPOS, P. M. “Penetração Cutânea”. Cosmetics & Toiletries, Vol. 9, Jul/Ago
1997.
RAMOS-E-SILVA, M., CASTRO, M. C. R. Fundamentos de Dermatologia. Rio de Janeiro, Ed. Atheneu,
2009.
WILKINSON, J.B.; MOORE, R.J. Harry’s Cosmeticology, 7a Ed. Chemical Publishing, New York, 1982,
p. 1-49
ZATZ, J. L. “Aumento da penetração cutânea”. Cosmetics & Toiletries, Vol. 7, Set/Out 1995.

capítulo 2 • 63
capítulo 2 • 64
3
Vias de
administração retal
e vaginal
Vias de administração retal e vaginal
Embora a via oral seja a mais utilizada para administração de fármacos, vias
alternativas, não tão usuais, como a retal e vaginal, podem ser utilizadas por ofe-
recerem vantagens específicas.
Alguns são os motivos para a escolha terapêutica de vias de administração
retais ou vaginais, dentre eles você poderá identificar os casos em que o paciente
está incapacitado de utilizar a via oral, por apresentar problemas gastrointesti-
nais ou pela presença de náuseas ou vômito. Pacientes em pós-operatório tam-
bém podem se beneficiar dessas vias de administração. Em crianças, idosos e
pacientes com perturbação mental as vias retais ou vaginais podem ser acessadas
mais facilmente que a via oral. Quando o fármaco é suscetível à degradação en-
zimática no trato gastrointestinal, quando sofrem efeito de primeira passagem
no fígado ou possuem sabor desagradável, a utilização das vias de administração
alternativas, retal e vaginal, pode ser justificada. Da mesma forma, nos casos da
necessidade de tratamento local dessas regiões a aplicação retal e vaginal são as
melhores escolhas.
Nesse capítulo você estudará as características das áreas retal e vaginal, o que
esperar com relação à absorção de fármacos e quais são as melhores formas farma-
cêuticas para essas regiões.
As vias de administração retal e vaginal representam uma pequena parcela do
mercado de medicamentos e não são a primeira escolha para administração de
fármacos, mas têm sua importância e relevância terapêutica que você estudará ao
longo desse capítulo.

OBJETIVOS
•  Compreender as características anatômicas e fisiológicas das regiões retal e vaginal;
•  Conhecer as vias de absorção cutânea das regiões retal e vaginal;
•  Estudar a composição e a obtenção das principais formas farmacêuticas para administra-
ção retal e vaginal;
•  Compreender as vantagens e limitações das vias de administração retal e vaginal.

capítulo 3 • 66
Via de administração retal

A via retal é utilizada em muitas terapêuticas, principalmente com objetivo de


alcançar uma ação local ou sistêmica.
A ação local é desejada em casos de dor ou coceira associados, principalmente,
ao tratamento de hemorróidas, veias localizadas na parte inferior do reto e podem
ficar inflamadas, inchadas e doloridas. Dentre os fármacos de ação local podemos
destacar os adstringentes, antissépticos, anestésicos locais, vasoconstritores, anti
-inflamatórios e protetores. Alguns laxantes também se enquadram nessa categoria
(AULTON et al, 2016).
Para obtenção de ação sistêmica pela via retal deve-se respeitar as condições
para absorção conforme você estudará nos próximos tópicos desse capítulo. De
uma forma geral medicamentos antieméticos, anti-inflamatórios e analgésicos po-
dem ser administrados por via retal e apresentarem ação sistêmica.
Nos próximos tópicos você estudará as características dessa via de administra-
ção e as melhores opções terapêuticas utilizadas.

Anatomia e fisiologia do reto

Reto é um tubo muscular que se inicia na terminação do cólon sigmoide (final


do intestino grosso) e termina no canal anal. O seu comprimento oscila entre 12
e 15 centímetros (PRISTA, 1992) Caracteriza-se por ser menos sinuoso que o
intestino grosso, mais “reto”, daí o nome.
O reto pode ser subdividido em canal anal e ampola, esta última, formando
aproximadamente 80 % do órgão total (AULTON et al, 2016). A ampola se inicia
ao final do intestino grosso e é volumosa e extensa, o canal anal é a parte do órgão
que dá continuidade à ampola, apresenta cerca de 2 a 3 centímetros de compri-
mento e é mais estreito. Ao final do canal anal está localizado o ânus, orifício
externo do trato digestório.
O reto é um órgão oco, com uma parede superficial relativamente lisa, sem
vilosidades, e com três grandes dobras chamadas válvulas retais. O epitélio que
reveste o reto é formado por uma monocamada celular espessa, composta por cé-
lulas cilíndricas e globulares que secretam muco. O revestimento muscular é mais

capítulo 3 • 67
espesso quando comparado ao restante do trato digestório e forma, na altura do
canal anal, o esfíncter externo e esfíncter interno. O muco secretado, estimado em
3 ml, difunde-se em uma área total de superfície de aproximadamente 300 cm2.
O pH da camada de muco é de, aproximadamente, 7,5 em adultos e ligeiramente
mais alcalino em crianças. Além disso, parece existir uma pequena capacidade
tamponante (AULTON et al, 2016).
Em circunstâncias normais o reto está vazio. Seu enchimento, a partir dos
resíduos formados pelo sistema de digestão após a absorção de água pelo intestino
grosso, provoca o reflexo de defecação sob controle voluntário.
©© WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.1  –  Órgãos humanos, com destaque para o reto (12) e ânus (13).

capítulo 3 • 68
©© WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.2  –  Sistema digestório: estômago, intestino, reto e ânus.

Absorção de fármacos no reto

É importante conhecer a drenagem venosa do reto para compreender como


seria a absorção de fármacos por essa via (AULTON et al, 2016). Efetivamente o
reto é drenado por três grupos de veias diferentes. São elas:
•  Veias hemorroidais superiores – ligam-se à veia porta hepática (fluxo san-
guíneo segue para o fígado antes de chegar ao coração) e se distribuem pela am-
pola retal;
•  Veias hemorroidais intermediárias – drenam diretamente para o interior
da veia cava, e então o sangue segue para o coração e para circulação sistêmica.
Distribuem-se em parte da ampola e pelo canal anal;
•  Veias hemorroidais inferiores – drenam diretamente para o interior da
veia cava, e então o sangue segue para o coração e para circulação sistêmica.
Distribuem-se pelo canal anal.

Conhecendo a drenagem venosa do reto ficará claro para você que as molé-
culas do fármaco podem entrar diretamente na circulação sanguínea ou sofrer

capítulo 3 • 69
metabolização hepática. Fármacos absorvidos na porção mediana e inferior do
reto entrarão direto na circulação sistêmica, evitando o metabolismo hepático
(AULTON et al, 2016). Por outro lado, a biodisponibilidade de fármacos absor-
vidos na porção superior do reto, na ampola, será menor devido a metabolização
hepática e somente parte das moléculas do fármaco entrará intacta na circula-
ção sanguínea.
Após administração retal, cerca de 50% da quantidade absorvida passa pelo
fígado, o que configura um fator importante a ser considerado, principalmente
para os fármacos que são rapidamente destruídos após administração oral pelo
efeito de primeira passagem (ANSEL, 2013; PRISTA, 1992). Todavia a absorção
retal pode ser irregular e incompleta e muitos fármacos podem provocar irritação
na mucosa retal (GOODMAN & GILMAN, 1991).
A absorção de fármacos pelo reto pressupõe a liberação desse fármaco de sua
base, especialmente dos supositórios, e a capacidade de absorção desse fármaco
pela mucosa retal. As moléculas dissolvidas se difundirão pela camada de muco
e, posteriormente, pelo epitélio que forma a parede retal. O processo de difusão
será um processo de difusão passiva, de forma semelhante ao que ocorre em toda
a extensão do trato gastrointestinal.

Fatores que afetam a absorção de fármacos por administração retal

Os fatores que afetam a absorção retal de um fármaco podem ser divididos em


dois grupos: Fatores Fisiológicos, relacionados com as características fisiológicas
do reto, e Fatores Físico-Químicos, relacionados com o fármaco utilizado e a
base selecionada.

A dose administrada por essa via pode ser maior ou menor do que a dose do mesmo
fármaco consumida oralmente, dependendo de fatores como a constituição do pacien-
te, a natureza físico-química do fármaco e sua capacidade de liberar o medicamento e
torná-lo disponível para absorção. (ANSEL et al, 2013)

Fatores fisiológicos

Como você já estudou anteriormente, o reto humano apresenta de 12 a 15


cm de comprimento e, quando vazio, contém de 2 a 3 ml de fluido mucoso
inerte. Quando em repouso não manifesta motilidade, seu tecido não apresenta

capítulo 3 • 70
vilosidades ou microvilosidades, e é dotado de abundante vascularização através
das Veias Hemorroidais Superiores, Intermediárias e Inferiores.
Entre os fatores fisiológicos que afetam a absorção de fármacos nesse local
estão o conteúdo do cólon, a via de circulação, o pH e a ausência de capacidade
tamponante dos fluidos retais
•  Conteúdo do Cólon: a absorção do fármaco é aumentada quando o reto
encontra-se vazio, em comparação àquela quando o reto contém material fecal. O
fármaco tem mais contato com a superfície de absorção quando o reto está vazio.
Dessa forma, se necessário, deve-se indicar um enema para evacuação antes da
aplicação de um supositório contendo um fármaco que deverá ser absorvido siste-
micamente. Outras condições como diarreia, obstrução e desidratação do tecido
influenciam na velocidade e grau de absorção retal (ANSEL et al, 2013);
•  Via de Circulação: como você viu anteriormente os fármacos absorvidos
por via retal podem desviar da circulação-porta durante sua primeira passagem até
alcançarem a circulação geral, não sendo metabolizados pelo fígado e podendo
exercer efeitos sistêmicos. Especialmente se as veias hemorroidais inferiores rece-
berem o fármaco absorvido. A circulação linfática também auxilia na absorção dos
fármacos administrados por via retal;
•  pH e ausência de capacidade tamponante dos fluidos retais: você já es-
tudou que os fluidos retais apresentam pH essencialmente neutro e não têm capa-
cidade tamponante efetiva, ou seja, a forma como o fármaco é administrado não é
alterada quimicamente pelo meio (ANSEL et al, 2013). No caso de supositórios, a
principal forma farmacêutica para administração retal, como você estudará mais a
frente, a base do supositório exerce grande influência na liberação dos constituin-
tes ativos. Por exemplo, no caso do uso de manteiga de cacau como base de um
supositório, temos uma dissolução rápida na temperatura corporal, mas a mantei-
ga de cacau conduz a uma liberação lenta de fármacos lipossolúveis devido à sua
imiscibilidade com os fluidos biológicos. Para ação sistêmica de um supositório
onde a base é manteiga de cacau deve-se utilizar a forma ionizada do fármaco (sal)
para ser incorporada versus a forma não ionizada (base) a fim de maximizar a sua
biodisponibilidade. No caso de bases miscíveis em água como gelatina, glicerina
e polietilenoglicol (PEG), a dissolução é mais lenta, retardando a liberação do
fármaco e utiliza-se fármacos não ionizados que são liberados mais facilmente.

capítulo 3 • 71
Fatores fisico-químicos

Os fatores físico-químicos do fármaco incluem solubilidade do fármaco e ta-


manho da partícula. Os fatores físico-químicos referentes à base, especialmente
a base de supositórios, envolvem a sua capacidade de fundir, amolecer ou se dis-
solver na temperatura corporal e de liberar a substância ativa, além de seu caráter
hidrofílico ou lipofílico (ANSEL et al, 2013).
•  Solubilidade: O coeficiente de partição óleo/água de um fármaco é um
aspecto importante na seleção da base do supositório e na previsão de liberação de
um fármaco a partir da base. Um fármaco lipofílico em uma base lipofílica e em
baixas concentrações, apresenta menor capacidade de migrar para o tecido que um
fármaco hidrofílico, por exemplo;
•  Tamanho da partícula: quanto menor o tamanho da partícula e maior a
área superficial, mais rápida será a dissolução e maior será a velocidade de absorção;
•  Natureza da base: Como você já viu anteriormente, a base de supositórios
deve ser capaz de fundir, amolecer ou se dissolver liberando o fármaco para ab-
sorção. Se a base reagir com o fármaco pode dificultar sua liberação e prejudicar
a absorção. Da mesma forma se a base causar algum tipo de reação irritante na
mucosa do reto pode se iniciar uma resposta do cólon e movimentos intestinais
que prejudicariam a liberação e absorção completa do fármaco.

Formas farmacêuticas para administração retal

Os medicamentos administrados por via retal podem exercer efeitos locais ou


sistêmicos. Fármacos assim administrados podem ser formulados em soluções,
pomadas, cremes ou géis e supositórios. De uma forma geral, para o tratamento
de condições locais, como hemorroidas, utilizam-se as pomadas, cremes ou géis, e
para administração sistêmica de fármacos utiliza-se os supositórios ou as soluções,
emulsões ou suspensões.

Soluções, emulsões ou suspensões retais

Também conhecidas historicamente como enemas, são preparações líqui-


das destinadas à utilização retal (ANSEL et al, 2013). São utilizadas para efeito
sistêmico ou local e para fins de diagnóstico. São aplicadas por via retal para

capítulo 3 • 72
evacuar, limpar ou tratar as partes inferiores do trato gastrointestinal. Enemas
com volumes relativamente grandes, como 100 ml, podem atingir a parte superior
do reto e o colo sigmoide.
Essas preparações podem conter apenas o veículo ou um ou mais fármacos
dissolvidos ou dispersos em água, glicerol ou outros solventes adequados. Podem
conter adjuvantes para ajustar ou estabilizar o pH, ajustar a viscosidade da fórmula
ou aumentar a solubilidade e estabilizar quimicamente o fármaco na preparação.
De qualquer forma, essas substâncias não devem afetar negativamente o efeito
clínico desejado ou causar irritações no local.
Soluções, emulsões e suspensões retais são fornecidas em recipientes de dose
única, contendo um volume na ordem de 2,5 ml a 100 ml. A embalagem é adap-
tada para administrar a preparação no reto ou é acompanhada de um aplica-
dor específico.

EXEMPLO
Colocort do laboratório Paddock é uma suspensão de hidrocortisona para uso retal, indi-
cado para o tratamento coadjuvante de colite ulcerativa e comercializado na forma de enema.
Disponibilizado em dose única descartável para autoadministração, contém 100mg de hidro-
cortisona em 60ml de solução aquosa apresentando carbômero 934P, polissorbato, água
purificada, hidróxido de sódio e metilparabeno (ANSEL et al, 2013).

Pomadas, cremes e géis

Utilizadas para aplicação na área perianal (ao redor do ânus) e para inserção
no canal anal. São amplamente utilizadas para tratar condições como, prurido
anormal, inflamação, dor e desconforto associados às hemorroidas. Os fármacos
mais utilizados para administração retal são adstringentes (óxido de zinco), prote-
tores e lubrificantes (manteiga de cacau e lanolina), anestésicos locais (cloridrato
de pramoxina), antipruriginosos e anti-inflamatórios (hidrocortisona). A presença
de efeitos sistêmicos a partir da administração de cremes e pomadas destinados à
aplicação local é normalmente limitada (ANSEL et al, 2013).
Os componentes das bases normalmente utilizados para esse tipo de apre-
sentação são misturas de PEG 300 e 3350, bases emulsificantes contendo álcool

capítulo 3 • 73
cetílico, vaselina branca e óleo mineral. Como conservantes normalmente utiliza-
se metilparabeno, propilparabeno e butil-hidroxianisol (BHA). Formulações que
utilizem bases removíveis com água são espalhadas e retiradas com mais facilidade
após a aplicação, manchando menos as roupas e tecidos (ANSEL et al, 2013).
As embalagens para esses tipos de formulações devem conter uma tampa plás-
tica especial perfurada, como um mini aplicador, para facilitar a administração da
formulação na região.

Supositórios

São formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção nos orifícios corporais


onde se fundem, amolecem ou dissolvem, exercendo efeitos locais ou sistêmicos
(ANSEL et al, 2013). São a forma farmacêutica mais utilizada para aplicação retal.

CURIOSIDADE
A palavra supositório é originada do latim, sapponere, que significa “colocar para baixo”
com sub (por baixo) e ponnere (colocar) (ANSEL et al, 2013).
Fazendo a correlação linguística e farmacêutica: colocado por baixo do corpo, colocado
na parte baixa do corpo, colocado dentro do reto.

Os supositórios possuem formas e tamanhos variados. O importante é que a


forma e o tamanho de um supositório devem permitir facilmente a inserção no
orifício sem causar distensão muscular ou dor e, após a inserção, deve permanecer
retido até sua dissolução e absorção do fármaco.
Os supositórios retais geralmente apresentam até 3,2 cm de comprimento, são
cilíndricos e possuem uma ou ambas as extremidades afuniladas. Podem pesar de
1 a 4 g e contêm uma ou mais substâncias ativas dispersas ou dissolvidas em uma
base adequada que pode ser solúvel em água ou que funde à temperatura corporal.
Excipientes como diluentes, agentes tensoativos, lubrificantes, conservantes e coran-
tes podem ser adicionados se necessário. A concentração do fármaco varia ampla-
mente, desde um valor menor que 0,1 % até cerca de 40 % (AULTON et al, 2016).

capítulo 3 • 74
©© ALCIBIADES | WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.3  –  Supositórios de 3 tamanhos diferentes.

Bases de supositórios

Um dos primeiros requisitos para uma base de supositórios é que ela permane-
ça sólida na temperatura ambiente, mas que se funda ou se dissolva com facilidade
à temperatura corporal, para que o fármaco torne-se completamente disponível
logo após a inserção (ANSEL et al, 2013). Ainda, as bases de supositórios devem
ser não irritantes, física e quimicamente estáveis, além de farmacologicamente
inertes (AULTON et al, 2016). A base não deve ter nenhuma incompatibilidade
com o fármaco e deve permitir a liberação ideal deste.
Outra consideração importante a respeito da base escolhida diz respeito ao seu
ponto de fusão. A faixa de ponto de fusão deve ser estreita o suficiente para que
sua solidificação após a preparação ocorra de forma rápida, evitando, assim, aglo-
meração ou sedimentação das partículas de fármacos em suspensão. Mas atenção,
pois uma taxa de solidificação alta, com arrefecimento rápido pode resultar em
fissuras no supositório. Em contra partida, a faixa de temperatura de fusão deve
ser suficientemente grande para permitir a fácil preparação, o que pode levar um
tempo considerável em uma escala industrial. Outro ponto que você precisa levar
em consideração durante a solidificação é que deve haver contração de volume su-
ficiente, nesse momento, para permitir a remoção do molde ou da forma plástica.
As bases de supositórios podem ser divididas em três grupos: Bases Lipofílicas
ou oleosas, Bases Hidrossolúveis e Bases Diversas.

capítulo 3 • 75
Bases lipofílicas ou oleosas
Com características lipossolúveis as bases oleosas utilizadas como bases para
supositórios mais utilizadas, hoje em dia, são de origem sintética ou semissintética.
Ácidos graxos hidrogenados de óleos vegetais, tais como os óleos de palmiste e de
semente de algodão, compostos lipofílicos contendo grupamentos gliceril ligados
a ácidos graxos de elevada massa molecular, como os ácidos palmítico e esteárico
e compostos como monoestearato de glicerila e monopalmitato de glicerila são
exemplos de substâncias utilizadas para elaboração das bases para supositórios.
Uma observação importante: o número de hidroxilas presentes nos compo-
nentes das bases, parâmetro relacionado diretamente com a quantidade de mono
e diglicerídeos presentes na mistura, indica mais hidrofobia ou menos hidrofobia.
Quanto maior o número de hidroxilas, menos hidrofóbica é a base e maior o seu
poder de absorver água.
Muitos produtos de mercado utilizam uma mistura dessas substâncias para
obter bases de boa qualidade e com dureza necessária para o transporte e arma-
zenamento adequados. Como exemplos de produtos comerciais podemos citar
Fattibase (triglicerídeos do óleo de palmiste e de côco com monoestearato de
glicerila e estearato de polioxil), Wecobee (triglicerídeo de ácidos graxos satura-
dos C-12-C-18 com porções variadas dos glicerídeos parciais correspondentes)
(ANSEL et al, 2013).
A manteiga de cacau, gordura obtida a partir da semente torrada do Theobroma
cacau é um exemplo de base com ampla utilização em supositórios. Quimicamente
constituída de triglicerídeos (combinação de glicerina e um ou diferentes ácidos
graxos), em especial oleopalmitoestearina e oleodiestearina, funde-se entre 30 e
36oC e mantém seu estado sólido em temperatura ambiente usual. Entretanto,
devido a seu teor de triglicerídeos exibe um polimorfismo acentuado, ou seja,
apresenta várias formas cristalinas se não for bem fundida. Devido a essa caracte-
rística indesejável, somado a outros fatores como contração insuficiente durante o
resfriamento, instabilidade química, baixo poder de absorção de água e alto custo
a manteiga de cacau vem sendo menos utilizada na composição de bases para su-
positórios (AULTON et al, 2016).

capítulo 3 • 76
Bases hidrossolúveis
As bases de gelatina glicerinada e de polietilenoglicóis são as principais
representantes desse grupo. Bases de glicerol-gelatina são utilizadas principalmente
para fins laxativos.
Gelatina glicerinada é uma mistura de glicerol, gelatina e água, a mistura for-
ma uma formulação translúcida, gelatinosa e dispersível no reto. A proporção de
glicerol, gelatina e água determina o tempo de dispersão e consequentemente a du-
ração da ação. A maior proporção de gelatina na fórmula torna atuação mais lon-
ga. Abaixo você conhecerá uma composição padrão para as bases hidrossolúveis:

Gelatina 20g
Glicerol 70g
Água 10g

Tabela 3.1  –  Fórmula padrão de supositório em base hidrossolúvel.


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Figura 3.4  –  Supositórios de glicerina.

As formulações feitas com gelatina e glicerina são higroscópicas e devem ser


protegidas da umidade atmosférica utilizando embalagens herméticas (AULTON
et al, 2016).
Polietilenoglicol (PEGs) são polímeros do óxido de etileno e água apresentan-
do diferentes comprimentos de cadeia, massas molares e estados físicos (ANSEL
et al, 2013). Os mais utilizados são os PEGs 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540,
3350, 4000, 6000 e 8000. As designações numéricas referem-se à massa molar

capítulo 3 • 77
média de cada polímero. PEGs de massa molar até 600 são líquidos, incolores e
transparentes, PEGs com massa molar acima de 1000 apresentam-se como ceras
brancas e sólidas cuja dureza aumenta conforme aumenta seu peso molecular.
Várias combinações de PEGs podem ser feitas para obtenção de bases de su-
positórios com a consistência necessária.
Os supositórios de PEGs não se fundem na temperatura corporal, eles pos-
suem elevados pontos de fusão. Portanto, eles se dissolvem lentamente nos fluidos
permitindo a liberação mais lenta do fármaco. Da mesma forma possibilitam o
armazenamento desses supositórios sem refrigeração e sem risco de amolecimento
em climas mais quentes.
Os supositórios de PEG que não contêm em sua composição pelo menos 20% de
água podem ser mergulhados nela antes do uso para evitar irritações na mucosa após
a inserção. Esse procedimento previne a retirada de umidade dos tecidos, devido à alta
hidrossolubilidade da base, e a possível sensação dolorosa (ANSEL et al, 2013).

Bases diversas
Neste grupo encontram-se as misturas de materiais oleosos e solúveis em água.
São emulsões, geralmente do tipo água em óleo ou substâncias capazes de se dis-
persar nos fluidos aquosos.
Uma dessas substâncias é o estearato de polioxil 40, tensoativo empregado
em várias bases de supositórios comerciais. O estearato de polioxil 40 é composto
por uma mistura de ésteres monoestearato e diestearato de polioxietilenodióis e
de glicóis livres. Apresenta-se como uma cera branca a castanho amarelada clara
solúvel em água e com ponto de fusão de 39 a 45oC.

Métodos de preparo dos supositórios

Os supositórios podem ser preparados por três métodos diferentes: Moldagem


por Fusão, Compressão e Rolamento e Moldagem Manual. O método mais
utilizado é o de Moldagem por Fusão, você conhecerá esse método nas próximas
páginas.
Antes de você estudar o método de Moldagem por Fusão seguem algumas con-
siderações sobre os métodos de Compressão e Rolamento e Moldagem Manual.
No método de Compressão os supositórios são preparados forçando a pas-
sagem da mistura da base e do fármaco para dentro de moldes em máquinas de
produção especiais. Nesse método a base e os outros componentes da formulação

capítulo 3 • 78
são misturados e o atrito amolece a base formando uma pasta. Em pequena escala,
para o método de compressão utiliza-se gral e pistilo e um possível banho Maria e
em larga escala utiliza-se maquinário especial.
No método de Rolamento e Moldagem Manual os supositórios são moldados
manualmente, não utilizando moldes. Esse método está completamente em desu-
so e é uma parte histórica da arte de manipular (ANSEL et al, 2013).

Método de moldagem por fusão


Nesse método ocorre uma sequência de ações:
•  Fusão da base;
•  Incorporação do(s) fármacos;
•  Colocação da base no molde;
•  Resfriamento da base e solidificação do supositório;
•  Remoção do supositório do molde.

Usando um mínimo de calor possível, a base do supositório é aquecida, geral-


mente em banho Maria, para atingir seu ponto de fusão. O fármaco é incorporado
dentro de uma porção de base fundida com o auxílio de uma espátula. Deve-
se evitar a incorporação de substâncias voláteis ou termolábeis, nesse momento.
Após a incorporação do fármaco o restante da base é incorporada e a mistura é
deixada esfriar até temperatura próxima do seu ponto de solidificação.
Nesse momento, a mistura fundida é vertida de modo contínuo para dentro
de cada uma das cavidades do molde previamente equilibrado à temperatura am-
biente. A agitação constante da mistura, nesse momento, pode ser necessária se
algum material não dissolvido ou em suspensão for mais denso que a base e tende
a sedimentar. O preenchimento de cada cavidade com a mistura deve ser contí-
nuo para evitar a formação de camadas que possa deixar o supositório facilmente
quebrável durante o manuseio (ANSEL et al, 2013).
Para assegurar um enchimento completo e evitar depressões de um lado dos
supositórios após a solidificação do mesmo, orienta-se verter uma quantidade
maior da mistura sobre cada cavidade, acima do nível do molde. O material ex-
cedente pode formar uma tira contínua ao longo da superfície do molde em cima
das cavidades que posteriormente é removido raspando-se a superfície do molde
com uma espátula aquecida em água quente. Esse procedimento permite a for-
mação de um supositório com superfície lisa, mas para isso deve-se preparar uma
quantidade maior de material fundido.

capítulo 3 • 79
Na prescrição de supositórios, o médico indica a quantidade de substância ativa ne-
cessária por supositório; porém, a determinação da quantidade de base fica ao encar-
go do farmacêutico. Geralmente, ele calcula as quantidades necessárias de materiais
para a preparação de um ou dois supositórios a mais do que o número prescrito, para
compensar as perdas inevitáveis e assegurar que haja material suficiente. (ANSEL et
al, 2013)

O molde pode ser colocado no refrigerador para acelerar o endurecimento.


Após o endurecimento dos supositórios o molde é retirado do refrigerador e dei-
xado à temperatura ambiente. Os moldes são, então, separados e os supositórios
soltos, com alguma pressão, se necessário (ANSEL et al, 2013).
Os moldes disponíveis comercialmente podem produzir supositórios indivi-
duais ou em grandes quantidades, apresentando formas e tamanhos variados. Os
moldes comumente utilizados são constituídos de aço inoxidável, alumínio, latão
ou plástico. Cuidados na hora da assepsia dos moldes são necessários para evitar
arranhões que comprometem a superfície lisa dos supositórios. Os moldes plásti-
cos são mais propensos a arranhões.
©© ALCIBIADES | WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.5  –  Moldes de Supositórios.

Dependendo da formulação, os moldes podem requerer lubrificação antes de


a base ser vertida para facilitar a retirada do molde e facilitar na limpeza (ANSEL

capítulo 3 • 80
et al, 2013). Bases de gelatina glicerinada, geralmente, necessitam de lubrificação
e a aplicação de uma fina camada de óleo mineral costuma resolver essa questão.

Calibração dos moldes e determinação de quantidade de base necessária

Para produção de supositórios com a quantidade de fármaco prescrita pelo mé-


dico deve-se calcular a quantidade de base necessária que garanta a dose solicitada
em cada supositório. Para isso algumas considerações e métodos são empregados,
como você estudará nos próximos parágrafos.
Cada molde tem a capacidade de conter um volume específico em cada uma de
suas aberturas. Como há diferenças de densidades entre as bases selecionadas para de-
terminada formulação, por exemplo, um supositório de manteiga de cacau deve ter um
peso diferente de um supositório de PEG, deve-se calibrar os moldes com a base para
se obter o peso e volume médio de cada supositório de modo a produzir supositórios
medicamentosos com a quantidade desejada de fármaco (ANSEL et al, 2013).
Para realizar a calibração dos moldes deve-se preparar supositórios apenas com a
base, sem acréscimo do fármaco. Após a remoção dos supositórios dos moldes eles de-
verão ser pesados e o peso total e médio de cada um deles deve ser registrado. Para de-
terminar o volume do molde os supositórios são fundidos e o volume da base é medido.
Como o volume do molde é conhecido, a subtração do volume das substân-
cias ativas do volume total do molde fornece o volume de base necessária. Se a
quantidade de fármaco for muito pequena, normalmente menor que 100mg, ela
é considerada insignificante e a redução a partir do volume total da base pode ser
desnecessária. Geralmente considera-se quantidades pequenas se a substância ativa
for menor que 100 mg para supositórios de 2 g (ANSEL et al, 2013).
Uma vez que o enchimento dos moldes é volumétrico, e, considerando que as
bases são sólidas na temperatura ambiente, o volume da base pode ser convertido
para massa empregando a densidade do material. Por exemplo, com um volume de
molde 12 ml e um volume de fármaco de 2,8 ml, você pode chegar à conclusão que
serão necessários 9,2 ml de base para encher o molde. A base tem densidade de 0,86
g/ml, portanto 7,9 g da base deverão ser utilizados para produção desse supositório.
Fatores de densidade de várias bases e fármacos devem ser conhecidos para deter-
minar a quantidade dos componentes que serão empregados. Fatores de densidade re-
lativos à manteiga de cacau foram determinados conforme descrito na tabela a seguir.

capítulo 3 • 81
ÁCIDO BENZÓICO 1,5 FENOL 0,9

ÁCIDO BÓRICO 1,5 FOLHAS DE DIGITÁLIS 1,6

ÁCIDO TÂNICO 1,6 GLICERINA 1,6

ALÚMEN 1,7 HIDRATO DE CLORAL 1,3

AMINOFILINA 1,1 ICTAMOL 1,1

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 1,3 IODETO DE POTÁSSIO 4,5

BÁLSAMO DO PERU 1,1 IODOFÓRMIO 4,0

BARBITAL 1,2 MENTOL 0,7

BROMETO DE POTÁSSIO 2,2 ÓLEO DE RÍCINO 1,0

BROMETO DE SÓDIO 2,3 ÓPIO 1,4

CARBONATO DE BISMUTO 4,5 ÓXIDO DE ZINCO 4,0

CERA BRANCA 1,0 PROCAÍNA 1,2

CLORIDRATO DE COCAÍNA 1,3 RESORCINOL 1,4

SALICILATO DE
CLORIDRATO DE MORFINA 1,6 4,5
BISMUTO
SUBGALATO DE
CLORIDRATO DE QUININA 1,2 2,7
BISMUTO
SUBNITRATO DE
ESPERMACETE 1,0 6,0
BISMUTO
EXTRATO DE BELADONA 1,3 SULFATIAZOL 1,6

EXTRATO FLUIDO DE 1,1 SULFATO DE ZINCO 2,8


HAMAMÉLIS
FENOBARBITAL 1,2 PARAFINA 1,0

Tabela 3.2  –  Fatores de densidade calculados para supositórios de manteiga de cacau


(ANSEL et, 2013).

capítulo 3 • 82
Para cálculo da quantidade de base que a substância ativa deslocará e das quan-
tidades necessárias de base para uma determinada formulação você pode utilizar o
Método do Fator de Deslocamento através das equações a seguir.

100 (E − G) + 1
f=
(G)( X )

Onde:
E é a massa dos supositórios contendo somente a base
G é a massa dos supositórios com X% da substância ativa
f é o fator de deslocamento

M = F – (f × SA)
Onde:
M é a massa de excipiente necessária
F é a capacidade total do molde em g
f é o fator de deslocamento
SA é a massa da substância ativa

A manteiga de cacau é arbitrariamente designada como fator 1, como base


padrão. Exemplos de outros fatores de deslocamento estão na tabela 3.3.

ÁCIDO BÓRICO 0,67 HIDRATO DE CLORO 0,67


BÁLSAMO DO PERU 0,83 ICTAMOL 0,91
CÂNFORA 1,49 ÓLEO DE RÍCINO 1,00
CERA BRANCA OU
1,00 ÓXIDO DE ZINCO 0,15 - 0,25
AMARELA
CLORIDRATO DE PROTEÍNA DA PRATA,
0,80 0,61
PROCAÍNA SUAVE
CLORIDRATO DE
0,83 RESORCINA 0,71
QUININA

capítulo 3 • 83
SUBGALATO DE
ESPERMACETE 1,00 0,37
BISMUTO
SUBNITRATO DE
FENOBARBITAL 0,81 0,33
BISMUTO
FENOL 0,90
Tabela 3.3  –  Fatores de deslocamento para alguns fármacos (ANSEL et al, 2013).

Exemplo: Preparar um supositório contendo 100 mg de fenobarbital (f = 0,81),


usando manteiga de cacau como base. O peso do supositório de manteiga de cacau
puro é 2 g. Desde que 100 mg de fenobarbital estejam contidos em supositório de
2g, ele está em uma concentração de 5 %. Qual o peso de cada supositório?

100 (2 − G) + 1
0, 81 =  = 2, 019
(G)(5)

Vantagens e limitações da administração retal

Vantagens:
•  Podem ser administrados fármacos suscetíveis à degradação no tra-
to gastrointestinal;
•  Menor efeito de Primeira Passagem;
•  Administração de fármacos em pacientes idosos e com doenças terminais
submetidos a tratamentos de longo prazo;
•  Administração de fármacos em crianças relutantes ou incapazes de tolerar a
administração oral;
•  Útil em pacientes com náuseas e vômito.

Limitações:
•  Irritação na mucosa retal;
•  Aceitação e colaboração do paciente são baixas, especialmente em trata-
mentos de longo prazo e/ou em pacientes que se sentem envergonhados com a
administração retal (aspecto cultural);
•  Podem ocorrer vazamentos após a administração;
•  Absorção lenta quando comparada à oral ou intravenosa. A absorção pode
ser também variável.

capítulo 3 • 84
Via de administração vaginal

A administração de fármacos via vaginal é menos comum que via retal. Da


mesma forma que na administração retal, a administração vaginal é utilizada para
obtenção de efeito local e sistêmico, embora o uso para efeito local seja muito
mais comum.
A ação local de fármacos na vagina permite o uso de doses menores, com
menor absorção, menor distribuição sistêmica e menor toxicidade. Os fármacos
mais utilizados por essa via são os antifúngicos como clotrimazol e miconazol. Os
espermicidas, como nonoxynol 9 são administrados pela via vaginal com finali-
dade contraceptiva. Além desses exemplos, formulações isentas da necessidade da
prescrição médica como fórmulas para higiene e lubrificação íntima também são
administradas por essa via.
No uso sistêmico você vai identificar, em destaque, as formulações com os
estrógenos, progesterona e análogos das prostaglandinas. Na administração vagi-
nal esses fármacos tem maior biodisponibilidade por não sofrerem metabolização
hepática, como você estudará nos próximos tópicos (AULTON al et, 2016).

Anatomia e fisiologia da vagina

A vagina humana tem uma estrutura fibromuscular em formato de tubo que


conecta o útero ao ambiente externo (AULTON et al, 2016). A vagina estende-se
da parte inferior da vulva até o cérvix, conforme identificado nas figuras 3.6 e 3.7.
©© WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.6  –  Estrutura anatômica da vagina.

capítulo 3 • 85
©© WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.7  –  Representação da vagina humana.

A parede vaginal é revestida por uma camada de tecido conjuntivo frouxo e


muco ou fluidos cérvico-vaginais que proporcionam proteção e lubrificação neces-
sária durante a realização do ato sexual. O fluido é constituído por mucina, sais,
ácidos, proteínas e água (AULTON et al, 2016).
©© JPOGI | WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.8  –  Mucosa vaginal.

capítulo 3 • 86
Em mulheres adultas saudáveis o fluido vaginal é ligeiramente ácido (com fai-
xa de pH entre 3,5 e 4,5). Essa faixa de pH, característico da vagina, é mantida por
causa da presença da microbiota, principalmente constituída por Lactobacilos.

Embora as espécies bacterianas vaginais de mulheres saudáveis no menacme tenham


sido inicialmente identificadas como Lactobacillus acidophilus, tal conhecimento repre-
senta uma simplificação, já que em mulheres cuja flora é dominada por Lactobacillus,
as espécies mais frequentemente detectadas através de amplificação gênica são L
crispatus e L. inners ou L. crispatus e L. gasseri. Outras espécies como L. jensinii, L.
gallinarum e L. vaginalis também têm sido identificadas em algumas mulheres.
LINHARES, I.M., GIRALDO P.C., BARACAT, E.C. “Novos conhecimentos sobre a flora
bacteriana vaginal”. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(3): 370-4

As bactérias convertem o glicogênio das células epiteliais em ácido lático


(AULTON et al, 2016). A produção de ácido lático parece ser essencial para a
manutenção de um ecossistema saudável, independentemente das espécies bacte-
rianas que possam estar presentes na vagina. O pH ácido resultante previne a pro-
liferação excessiva de microrganismos potencialmente patogênicos (LINHARES,
I.M., GIRALDO P.C., BARACAT, E.C, 2010).
A composição da flora vaginal não é constante, sofrendo variações em resposta
a fatores exógenos e endógenos. Alterações hormonais, administração de contra-
ceptivos, utilização de fórmulas vaginais, idade, ciclo menstrual, frequência de
atividade sexual entre outros podem modificar a flora vaginal.
Da mesma forma, a composição e volume dos fluidos vaginais variam sig-
nificativamente com a idade, fase do ciclo menstrual, gravidez, atividade sexual
e infecções.
O pH ácido característico da vagina fornece proteção natural contra infecções,
incluindo aquelas que são sexualmente transmitidas.

Absorção vaginal de fármacos

A parede vaginal é muito adequada para absorção de fármacos, especialmente


quando se deseja o efeito sistêmico. A parede vaginal é dotada de uma grande rede
de vasos sanguíneos que drenam o sangue até a veia vaginal. A partir daí o sangue
se move para a veia cava inferior e assim evita o sistema porta hepático, escapando
do metabolismo de primeira passagem no fígado.

capítulo 3 • 87
Fatores fisiológicos que interferem na absorção: volume, viscosidade e pH
do fluido vaginal; fase do ciclo menstrual; atividade sexual.
Fatores relacionados ao fármaco que interferem na absorção: solubilidade,
grau de ionização, peso molecular.

Vantagens e limitações da via vaginal

Vantagens:
•  Pode ser utilizada para efeito local ou sistêmico. Possui uma grande área de
superfície e boa absorção;
•  Restrições à administração oral como pós-operatório ou vômitos;
•  Podem ser administrados fármacos suscetíveis à degradação no tra-
to gastrointestinal;
•  Menor efeito de Primeira Passagem;
•  Excelente potencial para liberação de fármacos para o útero, útil para dire-
cionamento de fármacos para o útero como a progesterona.

Limitações:
•  Via específica para o sexo feminino;
•  Absorção do medicamento pode ser modificada pela fase do ciclo menstrual
e variações hormonais;
•  Volume variável do fluido vaginal interfere na biodisponibilidade de fárma-
cos de aplicação local;
•  Vazamentos são comuns;
•  pH vaginal pode degradar determinados fármacos afetando a eficácia
do fármaco;
•  Pode ocorrer absorção sistêmica quando o objetivo é aplicação local;
•  Aceitação por parte dos pacientes dessa via de administração varia conforme
as normas culturais, parceiros e condições socioeconômicas.

Formas farmacêuticas para uso vaginal

O desenvolvimento da formulação para a via vaginal é muito semelhante às


das preparações retais. De uma forma geral as formas farmacêuticas para uso va-
ginal devem ser seguras e com alto perfil de segurança, não causando irritação ou

capítulo 3 • 88
coceira, não deve causar vazamentos, deve ser fácil de aplicar e devem ser incolo-
res, inodoros e não manchar tecidos (AULTON et al, 2016).
As formulações de uso vaginal, de uma forma geral são tamponadas em pH
ácido, em geral próximo ao pH 4,5, que se assemelha ao pH normal da vagina.
Dessa forma, a acidez desfavorece o crescimento de organismos patógenos e for-
nece ambiente favorável a eventual recolonização por bacilos produtores de ácido
lático encontrados na vagina.
As características das principais formas farmacêuticas para via vaginal você
estudará nos próximos tópicos.

Óvulos

São os “supositórios vaginais”. São preparações sólidas, de dose única, para


introdução vaginal. Podem ser preparados em vários formatos, geralmente ovoide,
com volume e consistência adequados para que possam ser introduzidos na vagi-
na. Um exemplo de óvulo está representado na figura 3.9.
©© ALCIBIADES | WIKIMEDIA.ORG

Figura 3.9  –  Óvulo vaginal. Fonte:

Da mesma forma que nos supositórios retais, os óvulos podem conter uma ou
mais substâncias ativas dissolvidas ou dispersas em uma base adequada, que pode
ser solúvel ou dispersível em água ou podem fundir à temperatura corporal.
As considerações sobre a escolha da base já foram estudadas nesse capítulo, na
parte dos supositórios retais. De uma forma geral, os óvulos são preparados tendo
o glicerol-gelatina como base ou uma mistura de PEG (polietilenoglicol) de várias
massas molares. A maioria das formas farmacêuticas para aplicação vaginal exige
um dispositivo auxiliar de inserção e aplicação do medicamento.
Os métodos de preparo dos óvulos são semelhantes aos que você já estudou
para os supositórios retais.

capítulo 3 • 89
Comprimidos vaginais

São preparações sólidas, de dose única, que são semelhantes aos comprimidos
de uso oral no que diz respeito a sua formulação e fabricação. Podem ser revestidos
ou não (AULTON et al, 2016). Podem ser fabricados em diversos formatos, mas
o formato ovoide é o mais comum.
A principal característica de um comprimido vaginal é a capacidade de se
desintegrar rapidamente em um pequeno volume de fluido vaginal para liberação
do fármaco. Para que isso aconteça, alguns adjuvantes são utilizados, como por
exemplo, o bicarbonato em conjunto com um ácido orgânico resultando na libe-
ração de CO2. Um adjuvante muito utilizado no delineamento de comprimidos
vaginais é a lactose, substância natural para microbiota vaginal, onde é transfor-
mada em ácido lático resultando em um valor de pH 4 – 4,5.
Polímeros bioadesivos, tais como o Carbopol e Goma Xantana, podem ser
adicionados após a dispersão dos componentes da formulação, minimizando va-
zamentos e melhorando a retenção do fármaco.
A escolha pela forma farmacêutica de comprimidos vaginais oferece vantagens
tais como a facilidade de armazenamento, facilidade de uso, baixo custo e fabrica-
ção bem controlada.

REFLEXÃO
Nesse capítulo você estudou as principais características, anatomia e fisiologia das re-
giões do reto e vagina. Tanto a via retal quanto a via vaginal permitem a administração de
fármacos suscetíveis à degradação no trato gastrointestinal e proporcionam menor efeito
de primeira passagem, que são vantagens importantes. Além disso, a administração retal e
vaginal permite tratamento local ou sistêmico.
São diversas as formas farmacêuticas para administração retal e vaginal, mas mere-
ce destaque os supositórios e óvulos que têm fabricação, composição e forma de aplica-
ção semelhante.
Apesar das vantagens identificadas no capítulo, com relação a essas vias de adminis-
tração, algumas limitações de uso são importantes, principalmente relacionadas à biodis-
ponibilidade e absorção do fármaco, às possíveis irritações nas mucosas e à dificuldade de
aceitação por parte dos pacientes por questões culturais.

capítulo 3 • 90
ATIVIDADES
01. Preparar um supositório contendo 100 mg de fenobarbital (f = 0,81), usando manteiga
de cacau como base. O peso do supositório de manteiga de cacau puro é 2 g. Desde que
100 mg de fenobarbital estejam contidos em supositório de 2 g, ele está em uma concentra-
ção de 5%. Qual o peso de cada supositório?

02. Explique as limitações da via de administração retal.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.
AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de
Janeiro: Editora Artmed, 2016
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica – I
Volume. 4ª edição. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992
GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 8a edição. Rio de Janeiro:
Editora Guanabara Koogan, 1991
LINHARES, I.M., GIRALDO P.C., BARACAT, E.C. “Novos conhecimentos sobre a flora bacteriana
vaginal”. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(3): 370-4

capítulo 3 • 91
capítulo 3 • 92
4
Medicamentos
parenterais e
soluções estéreis
Medicamentos parenterais e soluções
estéreis

Nesse capítulo você estudará importantes formas farmacêuticas que têm


como característica comum à esterilidade, ou seja, são livres de microrganis-
mos contaminantes.
Determinadas preparações farmacêuticas devem ser obrigatoriamente estéreis,
como as infusões intravenosas, os fluidos de nutrição parenteral, soluções de irri-
gação urológica e peritoneal, soluções de diálise e hemodiálise, colírios e loções e
pomadas para uso oftálmico. A esterilidade dessas preparações é essencial, uma vez
que elas entram em contato com fluidos ou tecidos do organismo onde infecções
podem facilmente surgir.
Para garantir a esterilidade no processo de produção de um medicamento é
primordial o domínio dos métodos de esterilização e o conhecimento das vanta-
gens e desvantagens de cada um deles. Esse assunto será abordado nesse capítulo.
Aplicando os conhecimentos sobre esterilidade e métodos de esterilização,
nesse capítulo, você conhecerá as principais características das soluções parente-
rais, injetáveis e colírios e como deve ser o processo de fabricação e o ambiente
para o preparo dessas formulações.

OBJETIVOS
•  Conhecer as especificações para produtos estéreis e não estéreis;
•  Conhecer os métodos utilizados para esterilização de produtos farmacêuticos;
•  Compreender as vantagens e limitações de cada um dos métodos de esterilização;
•  Conhecer as características das soluções injetáveis e colírios;
•  Estudar os requisitos necessários para os solventes utilizados nas preparações estéreis.

capítulo 4 • 94
Produtos estéreis e não estéreis

Até esse capítulo você estudou as formas farmacêuticas para fabricação de produ-
tos não estéreis. Como o próprio nome indica, produtos farmacêuticos não estéreis
são aqueles nos quais se admite a presença de carga microbiana, embora limitada,
levando em consideração as características de sua utilização. As emulsões e suspen-
sões para uso tópico e as preparações para uso vaginal ou retal que você estudou nos
capítulos anteriores são exemplos de preparações farmacêuticas não estéreis.
A atenção ao controle de qualidade dos produtos não estéreis assegura que a
carga microbiana presente no produto, seja no aspecto qualitativo ou quantitativo,
não comprometa a sua qualidade final ou a segurança do paciente.
As especificações com relação às concentrações máximas de microrganismos
aceitáveis nos diferentes tipos de produtos e as espécies que não são permitidas
são determinadas em documentação oficial. Na tabela 4.1, logo a seguir, estão
as especificações microbiológicas para produtos não estéreis no Brasil segundo a
Farmacopeia Brasileira (2010).

CONTAGEM CONTAGEM
TOTAL DE TOTAL DE
VIAS DE
BACTÉRIAS FUNGOS/ PESQUISA DE PATÓGENOS
ADMINISTRAÇÃO
AERÓBICAS LEVEDURAS
UFC/G OU ML UFC/G OU ML

PRODUTOS SINTÉTICOS E BIOLÓGICOSA


Preparação aquo- Ausência de Escherichia coli
102 101
sa para uso oral em 1 g, ou mL

Preparação não
Ausência de Escherichia coli
aquosa para uso 103 102
em 1 g, ou mL
oral

Preparação para
103 102 -
uso retal

capítulo 4 • 95
CONTAGEM CONTAGEM
TOTAL DE TOTAL DE
VIAS DE
BACTÉRIAS FUNGOS/ PESQUISA DE PATÓGENOS
ADMINISTRAÇÃO
AERÓBICAS LEVEDURAS
UFC/G OU ML UFC/G OU ML

Preparação para
uso tópico (oro- Ausência de Staphylococcus
mucosa, nasal, 102 101 aureus e Pseudomonas
gengival, cutâneo, aeruginosa em 1 g, ou mL
auricular)

Ausência de Staphylococcus
aureus, Pseudomonas
Inalatórios 102 101 aeruginosa e Bactéria Gram
negativa bile tolerante b em 1
g, ou mL

Ausência de Staphylococcus
Preparação aureus , Pseudomonas
102
10 1
vaginal aeruginosa e Candida albicans
em 1 g, ou mL

Dispositivo trans- Ausência de Staphylococcus


dérmico (limite 102 101 aureus e Pseudomonas
por unidade) aeruginosa/dispositivo

PRODUTOS DE ORIGEM VEGETAL, MINERAL OU ANIMALA


Ausência de Escherichia coli
e Staphylococous aureus
em 1 g, ou mL. Ausência de
Preparação para
Salmonella em 10 g, ou 10
uso oral contendo
104 102 mL. Limite máximo de 102
matéria prima de
em 10 g, ou 10 mL. Limite
origem natural
máximo de 102 bactérias.
Gram negativa bile toleranteb
em 1 g, ou mL.

capítulo 4 • 96
CONTAGEM CONTAGEM
TOTAL DE TOTAL DE
VIAS DE
BACTÉRIAS FUNGOS/ PESQUISA DE PATÓGENOS
ADMINISTRAÇÃO
AERÓBICAS LEVEDURAS
UFC/G OU ML UFC/G OU ML

Limite máximo de 102


Drogas vegetais
Escherichia coli em 1 g. Limite
que serão subme-
máximo de 104 bactérias
tidas a proces- 107 104
Gram negativa bile tolerante
sos extrativos à
b em 1 g, ou mL. Ausência de
quente
Salmonella em 10 g.

Limite máximo de 101


Drogas vegetais Escherichia coli em 1 g. Limite
que serão subme- máximo de 103 bactérias
105 103
tidas a processos Gram negativa bile tolerante
extrativos à frio b em 1 g, ou mL. Ausência de
Salmonella em 10 g

Ausência de Salmonella spp e


Extrato seco 104 103
Escherichia coli em 10 g

Tintura, Extrato
104 103 -
fluido

SUBSTÂNCIAS PARA USO FARMACÊUTICO


Ausência de Escherichia coli,
Pseudomonas aeruginosa
Matéria prima, e Staphylococous aureus
103 102
Base galênica em 1 g, ou mL. Ausência de
Salmonella spp em 10 g, ou
10 mL.

Tabela 4.1  –  Limites microbianos para produtos não estéreis (BRASIL. Farmacopeia Brasi-
leira, volume 1 /Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília: Anvisa, 2010).

UFC: Unidades formadoras de colônia.

a) Para produtos que se enquadrem em mais de uma situação prevalecerão os limites


mais restritivos
b) Outras enterobactérias

capítulo 4 • 97
Produtos estéreis, que você estudará nesse capítulo, devem, por definição, ser
livres de microrganismos viáveis e, é importante entender que esse é um requisito
absoluto (AULTON et al, 2016). Assim, a presença de uma única célula microbia-
na sobrevivente é suficiente para tornar o produto não estéril. Não existe um nível
de sobreviventes que seja tão pequeno para ser considerado insignificante, sendo,
portanto, aceitável (AULTON et al, 2016).
Para garantir a esterilidade das formas farmacêuticas algumas normas de quali-
dade envolvendo todo o processo de fabricação devem ser seguidas. Principalmente
as que abrangem os pontos (AULTON et al, 2016):
•  Rigorosa especificação de qualidade microbiológica para as matérias primas
utilizadas na produção. Os processos de esterilização são mais eficazes quando
o nível de micro-organismos a serem eliminados (bioburdens) são os mais bai-
xos possíveis;
•  Rigorosos procedimentos para garantir a qualidade do ambiente de produ-
ção, com limites mais rigorosos para níveis aceitáveis de micro-organismos do que
os exigidos durante a produção de produtos não estéreis;
•  Implementação de procedimentos de validação para as técnicas de esterili-
zação e acompanhamento rigoroso desses procedimentos.

Esterilização e processos de esterilização

O termo esterilização, conforme aplicado às preparações farmacêuticas, sig-


nifica a destruição completa de todos os organismos vivos e seus esporos ou sua
remoção total da preparação (ANSEL et al, 2013).
A falha no processo de esterilização pode resultar em graves consequências. Na
melhor das hipóteses, a contaminação microbiana pode degradar o produto, quí-
mica ou fisicamente, modificando a formulação, o que pode ser identificado facil-
mente restringindo sua utilização. No caso da contaminação não ser perceptível,
a infecção (às vezes fatal) pode ser causada pelo uso da preparação contaminada
(AULTON et al, 2016).

Ocorreram inúmeros relatos, registrados em literatura, de tais incidentes durante anos.


Por exemplo, no incidente de Devonport (em 1971-1972), a morte de cinco pacien-
tes (choque endotóxico agudo) foi atribuída à infusão de dextrose 5% em frascos
esterilizados em autoclave com defeito. Em 1996, em Roraima (Brasil), 35 recém-nas-
cidos morreram de sepse atribuída às soluções intravenosas produzidas localmente

capítulo 4 • 98
(Editorial, 1998). Em 2005, frações de heparina contaminada para utilização intra-
venosa foram responsáveis pela infecção de vários pacientes em diversos estados
dos EUA (Editorial, 2005). Nestes casos, foram implicados procedimentos de controle
de qualidade inadequados. Tais incidentes enfatizam que se deve utilizar um regime
de esterilização adequado, além de acompanhamento e controles rigorosos. Isto exi-
ge entendimento dos princípios dos processos de esterilização, controle e validação
(AULTON et al, 2016).

Há cinco métodos usados para esterilizar produtos farmacêuticos, nas próxi-


mas páginas você conhecerá cada um deles.

Esterilização por vapor

A esterilização por vapor é realizada em autoclaves e é uma combinação de


vapor, temperatura e pressão. Utiliza-se o vapor para distribuir o calor no produto
a ser esterilizado (AULTON et al, 2016).
A maioria dos produtos farmacêuticos não pode ser aquecida com seguran-
ça na temperatura necessária para esterilização com calor seco (cerca de 150 a
170oC). A utilização de esterilização por vapor, com calor úmido, que utiliza tem-
peraturas menores, é interessante e bastante utilizada.
O mecanismo de destruição microbiana pelo calor úmido ocorre por desnatu-
ração e coagulação de proteínas essenciais ao microrganismo. É a presença de calor
úmido dentro da célula microbiana que permite sua destruição em temperaturas
relativamente baixas. A água condensada auxilia no processo de hidratação dos
microrganismos, tornando-os mais sensíveis. As células bacterianas, com grande
quantidade de água são mortas com mais facilidade, os esporos, que contém uma
menor quantidade de água são, em termos comparativos, mais difíceis de destruir
(ANSEL et al, 2013).
Como não é possível elevar a temperatura do vapor acima de 100oC sob con-
dições atmosféricas, emprega-se pressão para alcançar temperaturas mais elevadas.

ATENÇÃO
É importante você compreender que é a temperatura que destrói os microrganismos, a
aplicação de pressão serve apenas para aumentar a temperatura do sistema.

capítulo 4 • 99
O tempo é outro fator importante na destruição de microrganismos pelo calor.
De uma forma geral esses são os parâmetros de pressão, temperatura e tempo
normalmente empregados:
•  10 libras de pressão (115,5oC) durante 30 minutos;
•  15 libras de pressão (121,5oC) durante 20 minutos;
•  20 libras de pressão (126,5oC) durante 15 minutos.

A maioria das autoclaves opera com uma temperatura de 121oC.


Você pode perceber que quanto maior a pressão aplicada, mais elevada é a
temperatura e menor é o tempo necessário para a esterilização.
De um modo geral a esterilização por vapor é aplicável a materiais e prepa-
rações farmacêuticas que podem suportar essas temperaturas. Como em soluções
aquosas nós já temos a umidade necessária para aplicação de calor úmido, esse mé-
todo pode ser prontamente utilizado para, por exemplo, soluções aquosas acondi-
cionadas em ampolas.
Esse método não deve ser utilizado para esterilização de preparações oleosas,
óleos puros ou outra formulação que não possa ser penetrada pela umidade. Pós
também não devem ser esterilizados utilizando esse método porque a umidade
pode deteriorá-los (ANSEL et al, 2013).
©© RAZIEL~COMMONSWIKI | WIKIMEDIA.ORG

Figura 4.1  –  Autoclave.

capítulo 4 • 100
Esterilização por calor seco

A esterilização por calor seco é realizada em estufas específicas. Essas estufas


podem ser aquecidas por meio de gás ou eletricidade e são controladas por um
termostato (ANSEL et al, 2013).
O comportamento dos microrganismos varia na sua resposta ao calor. Por
exemplo, esporos bacterianos são algumas formas de vida mais resistentes ao calor
e podem sobreviver a temperaturas acima de 100oC. Bactérias não formadoras de
esporos são destruídas a temperaturas mais baixas (50 – 60oC) e formas vegetativas
de fungos e leveduras têm resposta similar (AULTON et al, 2016).
Apesar do amplo uso do calor como forma de esterilização, os mecanismos
exatos envolvidos no processo ainda não são bem descritos. É provável que vários
mecanismos e alvos estejam envolvidos. Os mais aceitos são danos à membrana
externa (bactérias gram-negativas), membranas citoplasmáticas, danos à coagula-
ção do RNA, danos ao DNA e desnaturação de proteínas, provavelmente como
resultado do processo de oxidação (AULTON et al, 2016).
O calor seco tende a ser menos eficaz do que o calor úmido para esterili-
zação, portanto, temperaturas mais altas e períodos mais longos de exposição
são necessários. Na tabela a seguir estão as combinações de temperatura e tem-
po utilizados:

PERÍODO MÍNIMO DE
PROCESSO TEMPERATURA (OC) FERVURA (MINUTOS)
140 180

150 150

CALOR SECO 160 120

170 60

180 30

Tabela 4.2  –  Combinações de temperatura e tempo usado para esterilização por calor à
seco (AULTON et al, 2016).

A esterilização por calor seco costuma ser empregada para substâncias que
não são efetivamente esterilizadas por calor úmido. É o método preferido para
itens termoestáveis, sensíveis à umidade ou impermeáveis ao vapor (AULTON

capítulo 4 • 101
et al, 2016). Isso inclui os óleos fixos, glicerina, vários derivados de petróleo
como vaselina, vaselina líquida (óleo mineral) e parafina, e diversos pós estáveis
ao calor como o óxido de zinco. A esterilização por calor seco é também efetiva
para esterilização de artigos de vidro, metal e instrumentos cirúrgicos (ANSEL
et al, 2013).

Esterilização por filtração

A esterilização por filtração implica na remoção física de microrganismos por


adsorção sobre um meio filtrante ou por mecanismo de peneiramento.
•  Peneiramento: utiliza filtros sintéticos de membrana. Feitos a partir de és-
teres de celulose ou outros polímeros. Garante a exclusão de todas as partículas
acima de um tamanho definido;
•  Adsorção e Aprisionamento: Utiliza filtros de profundidade, ou seja, um
emaranhado de microfibras que formam uma rede aleatória onde as partículas são
retidas em toda a profundidade do filtro (daí a nomenclatura). São produzidos
principalmente com polímeros, celulose ou sílica, separadamente ou compostos.
Têm uma alta capacidade de retenção de sujeira e muitas vezes são utilizados como
pré-filtros.
Os filtros disponíveis comercialmente são produzidos em várias especificações,
quanto ao tamanho dos poros, você pode identificar filtros que variam de 14 a
0,025 µm. Para fins comparativos, o ponto final de uma frase tem aproximada-
mente 500 µm. A menor partícula visível a olho nu tem 40 µm, um eritrócito tem
aproximadamente 6,5 µm, a menor bactéria tem aproximadamente 0,2 µm e o
vírus da poliomielite tem cerca de 0,025 µm (ANSEL et al, 2013). Por esses fato-
res você pode concluir que vírus são mais difíceis de serem removidos por filtração
devido ao seu pequeno tamanho.
São itens que podem ser esterilizados por filtração as injeções e soluções of-
tálmicas sensíveis ao calor, soluções termolábeis de uma forma geral, produtos
biológicos, o ar e outros gases para abastecimento de áreas assépticas (AULTON
et al, 2016).
Embora o tamanho dos poros de um filtro seja o fator essencial para a remo-
ção de micro-organismos de uma solução, outros fatores como carga elétrica do
filtro e do microrganismo, pH da solução, temperatura e aplicação de pressão ou
vácuo ao sistema também são importantes (ANSEL et al, 2013).

capítulo 4 • 102
As principais vantagens desse tipo de filtração incluem rapidez de filtração de
pequenas quantidades de solução, capacidade de esterilizar materiais termolábeis,
custo relativamente baixo e remoção de microrganismos e/ou outros materiais
particulados da solução (ANSEL et al, 2013).
Em contrapartida, como desvantagens você pode identificar a dificuldade de
filtração de grandes volumes e/ou líquidos mais viscosos e a facilidade de entupi-
mento dos filtros, especialmente se houver uma grande quantidade de partículas e
microrganismos no líquido ou ar a ser filtrado.
Pelos motivos que você já estudou até agora, a esterilização por filtração é útil
quando o aquecimento não pode ser utilizado e para pequenos volumes de líquido
(ANSEL et al, 2013).

Esterilização por gás

Quando a esterilização por calor não for possível, uma alternativa é a utiliza-
ção de um gás esterilizante (AULTON et al, 2016).
Um exemplo de gás esterilizante é o óxido de etileno. Óxido de etileno ocorre
na forma gasosa à temperatura ambiente (ponto de ebulição 10,7oC) e apresenta
boa penetração em espaços estreitos. Além disso apresenta atividade bactericida,
fungicida, viricida, esporicida e protozocida (AULTON et al, 2016).
A esterilização por esse processo exige equipamento específico, semelhante às
autoclaves. Existem no mercado equipamentos que combinam autoclaves a vapor
com esterilizadores com óxido de etileno (ANSEL et al, 2013).
Maiores precauções são necessárias para esse método de filtração quando
comparamos com os métodos de esterilização por vapor ou por calor seco, pois
as variáveis de tempo, temperatura, concentração de gás e umidade não são tão
facilmente quantificáveis. De uma forma geral pode-se dizer que o processo de
esterilização pode ser melhorado e o tempo de exposição pode ser reduzido se
aumentarmos a umidade relativa do sistema (para aproximadamente 60%) e a
temperatura de exposição (para 50-60oC). Se o material a ser esterilizado não
suporta umidade ou temperaturas mais elevadas o tempo de exposição deve ser
aumentado. Geralmente a esterilização com óxido de etileno exige de 4 a 16 horas
de exposição (ANSEL et al, 2013). Após o período de esterilização os produtos
esterilizados precisam ser colocados em quarentena para permitir a remoção do gás
(AULTON et al, 2016).

capítulo 4 • 103
Utiliza-se esse tipo de esterilização em materiais e instrumentos cirúrgicos
como cateteres, agulhas e seringas descartáveis de plástico dentro da embala-
gem plástica e antes de sua expedição. O gás também é empregado para esteri-
lizar determinadas preparações enzimáticas termolábeis, certos antibióticos e ou-
tros medicamentos.
Outro gás que pode ser usado como agente esterilizante é o ozônio. O ozô-
nio tem demonstrado ser um agente esterilizante eficaz, mas o complexo contro-
le necessário de umidade e problemas de corrosão tem limitado sua aplicação.
Como agente desinfetante da água, atualmente, ele tem se mostrado promissor
(AULTON et al, 2016).

Esterilização por radiação

Existem dois tipos principais de radiação: eletromagnética e de partícula.


•  Radiação eletromagnética: raios γ, raios X, ultravioleta (UV), infraverme-
lhos (IV), energia de micro-ondas e luz visível;
•  Partículas de radiação: raios a, raios b (alta velocidade de elétrons), nêu-
trons e prótons.

Destes, apenas os raios γ e os feixes de elétrons de alta velocidade (raios b) são


utilizados para esterilização de produtos farmacêuticos (AULTON et al, 2016).
Os raios γ e b são formas de radiação ionizante. Uma vantagem da radiação
é que ela não provoca um aumento significativo de temperatura e, portanto, tem
sido chamada de “esterilização fria” (AULTON et al, 2016).
O principal alvo da radiação é o DNA, mas danos a outros componentes ce-
lulares como RNA, enzimas e membranas também podem ser atingidos. A quebra
de cadeia simples da fita dupla de DNA inibe a síntese de DNA ou causa erros na
síntese de proteínas (AULTON et al, 2016).
A radiação ionizante pode ser utilizada para esterilizar artigos que não podem
ser esterilizados pelo calor.
Outra informação importante com relação à esterilização por radiação é que
não é um processo normalmente realizado em uma instalação industrial conven-
cional, são utilizadas instalações especializadas, desenvolvidas para não oferecer
risco ao operador.

capítulo 4 • 104
Considerações e limitações dos diferentes processos de esterilização

A esterilização é um procedimento complexo, com muitas variáveis e que exi-


ge muito critério no desenvolvimento dos processos.
A esterilização correta de um produto é assegurada pela escolha do método
de esterilização adequado, pela realização correta do método e pela validação de
todo o processo. O acompanhamento crítico dos parâmetros do processo de es-
terilização assegura que as condições predeterminadas durante a validação sejam
atendidas (AULTON et al, 2016). Os princípios de boas práticas de produção
devem ser criteriosamente seguidos. A falta de validação, ou a falha em seguir um
processo validado, traz o risco de um produto não ser estéril, de deterioração e de
possível infecção.
Como você estudou anteriormente, os processos de esterilização podem en-
volver condições extremas, como alta temperatura e pressão, vácuo ou a utili-
zação de substâncias tóxicas que podem danificar os produtos e/ou a embala-
gem. Danos ao produto ou à embalagem podem reduzir a eficiência terapêutica
do produto ou acarretar contaminação pós-esterilização que não são aceitáveis.
Portanto, a compreensão das tecnologias de esterilização que você estudou
nesse capítulo auxilia na seleção adequada para se alcançar a capacidade máxi-
ma esterilizante, com mínimo risco de deterioração do produto e embalagem
(AULTON et al, 2016).
Para fazer a melhor escolha é preciso estar ciente das limitações de cada pro-
cesso de esterilização, conforme você já estudou nesse capítulo. Na tabela 4.3
segue resumo das limitações de cada método de esterilização estudado.

PROCESSO DE LIMITAÇÕES
ESTERILIZAÇÃO
•  Calor: Danos à preparação
ESTERILIZAÇÃO POR •  Vapor: dano ao recipiente (produto final molhado, risco
VAPOR de contaminação pós esterilização)
•  Pressão: lastro de ar: dano à embalagem

ESTERILIZAÇÃO POR •  Calor: danos à preparação


CALOR SECO •  Longo tempo de exposição potencialmente necessário

capítulo 4 • 105
•  Não é eficiente para partículas pequenas (vírus, príons)
•  Necessita de técnicas estritas de assepsia
ESTERILIZAÇÃO POR •  Integridade da membrana do filtro
FILTRAÇÃO •  Crescimento de microrganismos contaminantes em fil-
tros de profundidade.
•  Derramamento do material dos filtros de profundidade

•  Alta toxicidade: risco ao operador


ESTERILIZAÇÃO •  Descontaminação requerida após o processo
POR GÁS (ÓXIDO DE •  Explosivo: risco ao operador
ETILENO) •  Processo lento (relativo à esterilização por calor úmido)
•  Vários fatores a serem controlados

•  Risco ao operador
•  Radiólise da água: danos ao produto
•  Alto custo
•  Descoloração de vários vidros e plásticos (incluindo
PVC), o processo destrutivo pode continuar após o final
da esterilização - Raios γ
•  Liberação de gases (por ex.: cloreto de hidrogênio do
ESTERILIZAÇÃO POR PVC) – Raios γ
RADIAÇÃO •  Dureza e propriedades dos metais podem mudar –
Raios γ
•  Butilo e borracha clorada são degradadas – Raios γ
•  Podem ocorrer alterações de potência – Raios γ
•  Fraca penetração dos elétrons exacerbada pela densi-
dade do produto – Raios β
•  Aquecimento significativo do produto pode ocorrer em
doses elevadas – Raios β

Tabela 4.3  –  Limitações do processo de esterilização (AULTON et al, 2016).

Medicamentos parenterais

Medicamentos parenterais são formas farmacêuticas administradas por injeção


que tem como requisito fundamental serem estéreis ou livres de microrganismos.

capítulo 4 • 106
Na medicina e farmácia, administração entérica é o termo utilizado para descrever a
administração de fármacos através do trato gastrointestinal. A maioria dos medica-
mentos é administrada por via oral, na forma de comprimidos, cápsulas e líquidos. A via
enteral também abrange a administração retal, que utiliza formas farmacêuticas como
supositórios, enemas ou pomada retal. Em contraste, o termo administração parenteral
significa, literalmente, qualquer método de administração de fármacos que não utiliza
o trato gastro intestinal, como inalação ou aplicação na pele. Na prática, contudo, a
administração parenteral é geralmente utilizada com o significado de administração de
fármacos por injeção. (AULTON et al, 2016).

Alguns são os motivos para a escolha desse tipo de administração:


•  Rápida inativação do fármaco no trato gastrointestinal, antes de ser ab-
sorvida no sistema circulatório (Exemplo: antibióticos aminoglicosídeos como
a gentamicina);
•  Fornecer um efeito localizado (Exemplo: injeção de esteroides em espaços
articulares – injeção intra-articular);
•  Liberação do fármaco diretamente no sistema circulatório proporcionando
um início rápido de ação do fármaco;
•  Administração de medicamentos em pacientes inconscientes, incapazes de
deglutir ou quando o trato gastrointestinal não está funcionando (Exemplo: medi-
camentos, fluidos para hidratação e eletrólitos de reposição e nutrientes, vitaminas
e oligoelementos na forma de nutrição parenteral).

Categorias de medicamentos parenterais

As formulações parenterais podem ser produzidas em diversas categorias.


São elas:
•  Injeções: Podem ser soluções estéreis, emulsões ou suspensões. Soluções
para injeção são límpidas e livres de partículas visíveis. Emulsões para injeção
não devem apresentar qualquer evidência de separação de fases. Suspensões para
injeção podem apresentar sedimentação, mas esses sedimentos devem se suspen-
der, novamente, facilmente após agitação para produzir uma suspensão que seja
suficientemente estável para permitir que uma dose uniforme seja retirada do
recipiente (AULTON et al, 2016);

capítulo 4 • 107
•  Infusões: São soluções aquosas estéreis ou emulsões tendo a água como
fase contínua. São, geralmente, isotônicas em relação ao sangue. São preparações
parenterais de grande volume, variando de 100 mL a 1000 mL. Não contêm
conservantes antimicrobianos. São límpidas e livres de partículas visíveis. As
emulsões não devem apresentar nenhum sinal de separação de fases (AULTON
et al, 2016);
•  Concentrados para injeção ou infusão: São soluções estéreis desti-
nadas à injeção ou à infusão após a diluição. São diluídos para um volume
prescrito, geralmente em líquido aquoso ou água, antes da administração.
Após a diluição devem cumprir os requisitos para injeções ou infusões descri-
tos anteriormente;
•  Pós para injeção ou infusão: Substâncias sólidas, secas e estéreis lacradas
em um recipiente final. Antes do uso, um volume determinado de diluente esté-
ril prescrito, normalmente um líquido aquoso, é adicionado ao pó e agitado. A
solução final deve ser límpida e livre de partículas ou uma suspensão uniforme.
Após a dissolução ou suspensão, o produto deve atender aos requisitos para inje-
ções ou infusões. Produto liofilizado para utilização parenteral é um exemplo de
pós para injeção ou infusão. A liofilização é utilizada para fármacos não estáveis
em solução por sofrerem degradação por hidrólise.

Solventes utilizados e excipientes

É muito incomum para um medicamento injetável ser inteiramente com-


posto por substâncias ativas e nenhum outro componente (AULTON et al,
2016). O medicamento, ao menos que esteja na forma de pó para reconstituição
antes da utilização, necessita ser diluído em um veículo para ser administrado.
Normalmente esse veículo é a água ou solução salina.
Além do veículo outros excipientes podem estar presentes na formulação de-
sempenhando funções específicas como auxiliar a dissolução ou suspensão do fár-
maco no veículo, auxiliar na conservação da solução ou ajustar o pH e tonicidade
do produto visando torná-lo compatível com o pH fisiológico e à tonicidade do
tecido no qual será injetado. A presença desse tipo de excipientes para ajuste de
pH e tonicidade da formulação é de extrema importância para reduzir a dor e a
irritação que, de outra forma, poderiam ser causadas nos vasos e tecidos durante o
processo de administração.

capítulo 4 • 108
A seguir, você conhecerá as principais características dos excipientes utilizados
na produção de formulações parenterais.

Veículos para injetáveis

A água é o veículo mais utilizado para produtos parenterais. A água utilizada


em formulações parenterais deve ter um grau de pureza elevadíssimo e respeitar as
normas das farmacopeias no que diz respeita a essa pureza.

PARÂMETROS
TIPO DE EXEMPLOS DE
CARACTERÍSTICAS CRÍTICOS
ÁGUA APLICAÇÃO
SUGERIDOS
Como veículo ou
solvente de injetáveis,
Atende aos requisitos
fabricação
químicos da água puri-
de princípios ativos
ficada e exige controle
de uso parenteral,
de endotoxina, partí-
lavagem final
Água purificada tra- culas e esterilidade.
Água para de equipamentos, tu-
tada por destilação Contagem mi-
injetáveis bulação e recipientes
ou processo similar crobiológica <
usados em
10UFC/100 mL.
preparações paren-
Endotoxinas < 0,25
terais. Usada como
UI de endotoxina/mL;
diluente de
COT < 0,50 mg/L.
preparações
parenterais.

Tabela 4.4  –  Água para injetáveis (BRASIL. Farmacopeia Brasileira, volume 1 /Agência Na-
cional de Vigilância Sanitária. Brasília: Anvisa, 2010).

A água é, evidentemente, bem tolerada pelo organismo e atua como solvente


para uma grande variedade de substâncias medicamentosas. Para fármacos que são
fracamente solúveis em água, a utilização de solventes não aquosos miscíveis em água
pode ser uma boa escolha. Solventes como glicerol ou propilenoglicol podem ser
adicionados como co-solventes para melhorar a solubilidade do fármaco em água.
Fármacos insolúveis em água podem ser administrados por via parenteral pela
dissolução em óleo e formação de uma emulsão. A lecitina, os ésteres de sorbitano
de ácidos graxos têm sido, geralmente, utilizados como agentes emulsionantes
nesses casos (AULTON et al, 2016).

capítulo 4 • 109
Conservantes

Conservantes são utilizados em produtos injetáveis no caso de uso múltiplo, ou


seja, retirar da mesma embalagem uma dose de medicamento injetável várias vezes.
Normalmente são frascos de vidro com um septo de borracha sintética que pode ser
puncionado várias vezes, permitindo essa retirada múltipla de dose. Um conservante,
nesse caso, é incluído na formulação para inibir o crescimento de microrganismos que
podem ser inadvertidamente introduzidos no frasco pela manipulação do mesmo.
Alguns co-solvetes também podem ter a função conservante, por exemplo,
etanol em concentrações maiores que 10% v/v, glicerol entre 10 e 20% v/v e pro-
pilenoglicol entre 15 e 30% v/v.
Os conservantes mais comumente utilizados para administração parenteral
são: Cloreto de Benzolcônio (0,01 % p/v), Ácido Benzóico (0,17 % p/v), Álcool
benzílico (1 a 2 % p/v), Clorobutanol (0,1 a 0,5 % p/v), Clorocresol (0,1 % p/v)
e Cresol (0,15 a 0,3 % p/v) (AULTON et al, 2016). Algumas observações com
relação à escolha do conservante são não utilizar produtos parenterais conservados
com álcool benzílico em crianças recém-nascidas e não adicionar substâncias con-
servantes em preparações parenterais de grandes volumes (infusões) ou produtos
destinados a injeção intraespinal ou intraocular.

Antioxidantes

Introduzidos para reduzir a taxa de degradação de fármacos propensos à


oxidação, e, dessa forma, aumentar o tempo de prateleira ou a data de validade
da formulação.
Os antioxidantes são substâncias químicas que têm um potencial de oxidação
mais baixo que o fármaco, e, portanto, irão reagir com qualquer molécula de oxi-
gênio presente no produto, antes do fármaco.
Os principais antioxidantes utilizados em formulações parenterais são:
•  Vitamina C (ácido ascórbico): hidrossolúvel, portanto utilizado em produ-
tos parenterais aquosos numa concentração de 0,01 a 0,1 % p/v;
•  Vitamina E (alfa-tocoferol): lipofílico, portanto utilizado em produtos pa-
renterais oleosos numa concentração de 0,001 a 0,05% v/v;
•  Butil hidroxianisol (BHA) e Butil hidroxitolueno (BHT): utilizado isola-
damente ou em combinação com BHT em concentrações de 0,03% p/v para
injeções intramusculares ou de 0,0002 a 0,002 % p/v para injeções intravenosas;

capítulo 4 • 110
•  Metabissulfito de sódio: também possui propriedades conservantes.
Utilizado na concentração de 0,01 a 0,1 % p/v.

Agentes quelantes ou sequestrantes de íons metálicos, como ácido ascórbico


(0,3 a 2% p/v) e EDTA (0,0005 a 0,01 % p/v) podem ser utilizados por aumentar
a atividade antioxidante, atuando em sinergia com os antioxidantes.
Outra maneira de evitar o processo de oxidação do fármaco é retirar o oxi-
gênio do meio. Isso pode ser feito com o uso do gás de nitrogênio comprimido
de grau farmacêutico (filtrado através de um filtro de 0,2 µm de porosidade)
durante o processo de fabricação de injetáveis. O nitrogênio é borbulhado na
solução que contém o fármaco antes do envase do produto. O gás nitrogênio
desloca as moléculas de oxigênio dissolvidas na solução para a parte superior do
recipiente removendo, assim, o oxigênio. A sobreposição de nitrogênio também
pode ser aplicada durante a etapa de envase, antes da selagem final dos recipientes
(AULTON et al, 2016).

Ajuste de pH e tampões

O valor do pH do plasma e do fluido extracelular é 7,4, portanto, idealmente,


os produtos injetáveis deveriam ser formulados para esse valor de pH (AULTON
et al, 2016).
Além da compatibilidade fisiológica, a solubilidade e estabilidade do fármaco,
que também podem depender do pH da solução, são levados em consideração
para determinação do pH de um produto parenteral.
De uma maneira geral, produtos injetáveis devem ter um valor de pH entre
3,0 e 9,0 antes da administração. Valores de pH acima ou abaixo dessa faixa são
muito corrosivos e podem lesionar os tecidos no local da injeção.
Exemplos de agentes acidificantes são ácido cítrico e ácido clorídrico e agentes
alcalinizantes incluem bicarbonato de sódio, citrato de sódio e hidróxido de só-
dio. Tampões também são utilizados para manutenção do pH desejado evitando
variações do pH por interações entre os componentes da fórmula, o recipiente ou
por variações de temperatura de armazenamento. Agentes tampão incluem ácido
cítrico, citrato de sódio, acetato de sódio, lactato de sódio e fosfato de sódio mo-
nobásico e dibásico (AULTON et al, 2016).

capítulo 4 • 111
Agentes de ajuste de tonicidade

Para você compreender a importância da tonicidade em formulações paren-


terais alguns conceitos precisam ser relembrados: Osmose, Pressão Osmótica
e Osmolalidade.

CONCEITO
Osmose: Difusão espontânea de um solvente de uma solução de baixa concentra-
ção do soluto (ou solvente puro) para uma mais concentrada por meio de uma membra-
na semipermeável.
Pressão Osmótica: É a pressão externa que deve ser aplicada a uma solução para
evitar que ela seja diluída pela entrada de um solvente pelo processo de osmose.
Osmolalidade: Mede a quantidade de partículas existentes em um determinado sol-
vente. Define o número de partículas osmoticamente ativas por quilo da solução (mmol/kg).
© YASSINEMRABET | WIKIMEDIA.ORG

Figura 4.2 – Osmose e pressão osmótica: Difusão do solvente da solução hipotônica (solu-
ção com menos soluto) para a solução hipertônica (solução com mais soluto).

capítulo 4 • 112
O plasma humano tem uma osmolalidade que varia entre 280 e 295 mmol/
kg. As soluções hipotônicas tem uma pressão osmótica inferior a do plasma, por-
tanto, se forem misturadas com o sangue elas podem causar migração de água
para dentro das células sanguíneas por osmose e inchaço que pode levar a lise
celular. Soluções hipertônicas têm uma pressão osmótica maior que a do plas-
ma, portanto, se misturadas com o sangue causariam perda de água das células
sanguíneas por osmose fazendo com que elas murchassem. As duas situações são
situações indesejáveis.
Meio hipertônico Meio isotônico Meio hipotônico

H2O
H2O H2O
H2O

diminuição da concentração da solução


Figura 4.3 – Consequência das soluções hipotônicas e hipertônicas para as células
diminuição da pressão osmótica da solução
sanguíneas.

Pelo que você estudou no parágrafo anterior, fica clara que as soluções isotô-
nicas são as indicadas para as formulações parenterais. Desse modo, o ajuste da
tonicidade das soluções parenterais se torna necessário. Soluções injetáveis hipotô-
nicas podem ser isotonizadas pela adição de cloreto de sódio, dextrose ou manitol.
Soluções injetáveis hipertônicas podem ser isotonizadas pela sua diluição antes da
administração (AULTON et al, 2016).

Agentes suspensores

Importantes para assegurar que o fármaco de injeções em suspensão seja res-


suspenso facilmente e uniformemente antes da utilização.
Metilcelulose pode ser utilizado como agente suspensor em suspensões injetá-
veis intramusculares e intra-articulares. O polissobarto, um surfactante não iônico
também pode ser utilizado com esse propósito.

capítulo 4 • 113
Processos de fabricação

Após a definição da formulação parenteral que será fabricada, com a determi-


nação do solvente de escolha e adjuvantes, devem seguir os procedimentos de as-
sepsia do ambiente, segundo regras rígidas e bem documentadas conforme as exi-
gências do órgão regulador. A RDC 17/2010 sobre as Boas Práticas de Fabricação
de Medicamentos, discorre sobre o preparo do ambiente para fabricação de pro-
dutos estéreis conforme texto a seguir.

Considerações gerais
Art. 307. A produção de preparações estéreis deve ser realizada em áreas limpas, cuja
entrada de pessoal e de materiais deve
ser feita através de antecâmaras.
Parágrafo único. As áreas devem ser mantidas dentro de padrões de limpeza
apropriados e, devem conter sistemas de ventilação que utilizem filtros de eficiên-
cia comprovada.
Art. 308. As diversas operações envolvidas no preparo dos materiais (por ex.: reci-
pientes e tampas), no preparo do produto, no envase e na esterilização devem ser
realizadas em áreas separadas dentro da área limpa.
Art. 309. As operações de fabricação são divididas em duas categorias: a primeira,
onde os produtos são esterilizados terminalmente e a segunda, onde parte ou todas
as etapas do processo são conduzidas assepticamente (RDC 17/2010 – ANVISA).

Na maioria das indústrias, a área de produção de injetáveis é mantida livre de


bactérias, “área limpa”, e utilizam-se luzes ultravioletas, filtros de ar, vestimentas
estéreis para os operadores e equipamentos de fabricação como frascos e tubos
também estéreis (ANSEL et AL, 2013).
No Quadro 1 você estudará algumas orientações presentes na RDC 17/2010
com relação à classificação das áreas limpas para preparação de injetáveis.

CAPÍTULO IV
FABRICAÇÃO DE PREPARAÇÕES ESTÉREIS
Art. 319. As áreas limpas para a fabricação de produtos estéreis são classificadas de
acordo com as suas condições ambientais.
§ 1º Cada etapa de fabricação requer uma condição ambiental apropriada "em opera-
ção", para minimizar o risco de contaminação microbiológica e por partículas do produ-
to ou dos materiais utilizados.

capítulo 4 • 114
§ 2º Para alcançar as condições "em operação", as áreas devem ser desenhadas
para atingir certos níveis especificados de pureza do ar na condição "em repouso". A
condição "em repouso" é definida como aquela onde a instalação está finalizada, os
equipamentos de produção instalados e em funcionamento, mas não existem pessoas
presentes. A condição "em operação" é definida como aquela em que a área está em
funcionamento para uma operação definida e com um número especificado de pes-
soas presentes.
§ 3º As áreas limpas utilizadas na fabricação de produtos estéreis são classificadas em
quatro diferentes graus, sendo eles:

I - grau A: zona de alto risco operacional, por exemplo, envase e conexões assépti-
cas. Normalmente estas operações devem ser realizadas sob fluxo unidirecional. Os
sistemas de fluxo unidirecional devem fornecer uma velocidade de ar homogênea de
aproximadamente 0.45m/s ± 20% na posição de trabalho;
II - grau B: em áreas circundantes às de grau A para preparações e envase assépticos;
e
III - grau C e D: áreas limpas onde são realizadas etapas menos críticas na fabricação
de produtos estéreis.
§ 4º A classificação do ar para os quatro graus é dada na Tabela 2 disposta no ANEXO.
§ 5º Para alcançar os graus B, C e D, o número de trocas de ar deve ser apropriado
ao tamanho da sala, aos equipamentos nela existentes e ao número de pessoas que
nela trabalhem.
§ 6º O número de trocas totais do ar da área deve ser no mínimo de 20 trocas/hora
em uma sala com padrão de fluxo de ar adequado e com filtros de alta eficiência de
retenção de partículas apropriados (filtros HEPA - high efficiency particule air).
§ 7º Os diferentes sistemas de classificação de partículas para áreas limpas estão
apresentados na Tabela 3 disposta no ANEXO.

Tabela 4.5  –  Fabricação de preparações estéreis – classificação das áreas limpas (RDC
17/2010 – ANVISA).

Para fabricação de soluções injetáveis as matérias primas necessárias são dis-


solvidas no solvente escolhido, de acordo com as boas práticas de fabricação. Em
seguida a solução é filtrada por uma membrana, em seguida a solução é transferida
rapidamente para o recipiente final. O produto é então esterilizado, de preferência
em autoclave, e, após a finalização amostras da solução são recolhidas e testadas
quanto a esterilidade e a ausência de pirogênios. Quando a esterilização em au-
toclave, por vapor ou calor úmido, não for indicada, segundo as restrições de
uso que você já estudou no início desse capítulo, outros métodos de esterilização
devem ser empregados (ANSEL et AL, 2013).

capítulo 4 • 115
As suspensões para uso parenteral podem ser preparadas por meio da redução
do fármaco a um pó fino e posterior dispersão das partículas em líquido que as
manterá em suspensão, conforme já estudamos no capítulo 1 desse livro. Pode ser
indicado esterilizar os componentes da suspensão em separado, antes de misturá
-los, pois a integridade da suspensão pode ser destruída pelo uso da autoclave. Se
a autoclavagem alterar a viscosidade da suspensão, a ponto de afetar a capacidade
de suspensibilidade do veículo e/ou o tamanho das partículas, modificando as
características farmacêuticas e terapêuticas da suspensão, ela deve ser substituída
por outro método de esterilização (ANSEL et AL, 2013).
No caso de pós para injetáveis, que serão reconstituídos para formar uma solução
ou suspensão na hora da administração, pode-se aplicar a esterilização por calor seco.

CONEXÃO
Você quer saber mais sobre a RDC 17/2010. Aprenda mais sobre essa lei no link:
<http://portal.anvisa.gov.br/documents/33880/2568070/res0017_16_04_2010.pdf/
b9a8a293-f04c-45d1-ad4c-19e3e8bee9fa>.

Colírios

Anatomia e fisiologia do olho

A camada externa do olho pode ser considerada como segmentos de duas


esferas: a esclera e a córnea. A esclera constitui 5/6 da parte posterior do globo e a
córnea transparente representa o restante, ou 1/6 do globo ocular.
A esclera é um tecido fibroso resistente que protege o olho contra forças in-
ternas e externas e mantém sua forma. A parte frontal da esclera é o chamado
“branco dos olhos”. A camada mais externa da esclera, chamada episclera é rica em
fornecimento sanguíneo (AULTON et al, 2016).
A córnea é a parte anterior do olho, na frente da íris e da pupila. A superfície
da córnea está coberta por uma película de lágrimas produzidas pela glândula
lacrimal. Essa película lubrifica a superfície do olho e o protege contra agentes
químicos, microrganismos e partículas suspensas que estão no ar.

capítulo 4 • 116
O olho é constituído de três câmaras principais: a câmara anterior, a câmara
posterior e a cavidade vítrea. O humor aquoso enche a câmara anterior e posterior.
O humor aquoso é um fluido aquoso, incolor com grande quantidade de eletróli-
tos, solutos orgânicos, fatores de crescimento e proteínas que nutrem os tecidos. A
cavidade vítrea compreende 80 % do volume do olho, pesa aproximadamente 3,9
g e contém o humor vítreo. O humor vítreo é constituído de 98% de água e 2%
de colágeno e ácido hialurônico (AULTON et al, 2016).
Na figura 4.4 você poderá identificar as estruturas anatômicas do
olho apresentadas.

Figura 4.4  –  Anatomia do olho. Fonte: <>. ©© OPENSTAX COLLEGE - ANATOMY & PHYSIOLOGY | WIKIMEDIA.ORG

O olho é uma estrutura frágil e com uma função bem definida, a visão. Existem
alguns mecanismos fisiológicos e biomecânicos para proteger o olho de estímulos preju-
diciais. Ao mesmo tempo em que esses mecanismos são protetores, algumas vezes repre-
sentam uma barreira para a absorção de medicamentos administrados pela via ocular.
O sistema lacrimal é um desses mecanismos. Extremamente dinâmico, o vo-
lume de lágrimas de um olho normal é de 5 a 9 µL. Lágrimas reflexas podem ser
acionadas por agentes irritantes fazendo o volume lacrimal variar de 3 a 400 µL/mi-
nuto, a fim de eliminar rapidamente o estímulo irritante (AULTON et al, 2016).
Outro mecanismo de proteção são os movimentos das pálpebras. O piscar
desloca os fluidos lacrimais e os corpos estranhos para o canto nasal da superfície
da pálpebra e drena-os para fora.

capítulo 4 • 117
Características da forma farmacêutica colírio

A maioria dos medicamentos oftálmicos do mercado é disponibilizada na for-


ma de colírio. A via tópica oferece seletividade com bom índice terapêutico e
dribla o metabolismo de primeira passagem. Além disso, podem ser administrados
de forma simples e não invasiva.
Contudo, sua principal ineficiência é que somente entre 1 a 5% da dose intro-
duzida atinge o humor aquoso. O sistema de drenagem lacrimal e a barreira córnea,
principal via através da qual os medicamentos oftálmicos são administrados, são os
principais responsáveis pela baixa biodisponibilidade do medicamento ocular.
É uma exigência regulatória que as preparações para uso oftálmico, inclusive
os colírios, sejam estéreis do envase ao fechamento em recipiente vedado. As in-
fecções oculares são extremamente perigosas e podem levar rapidamente à perda
da visão (AULTON et al, 2016).

Fatores que interferem na fabricação de colírios

Osmolalidade

A concentração de sais nos fluidos lacrimais determina sua osmolalidade. Os


íons orgânicos predominantes nas lágrimas são o sódio, potássio, cálcio, cloreto e
bicarbonato e apresentam função importante no controle da pressão osmótica dos
fluidos da córnea e conjuntiva.
A osmolalidade em olhos saudáveis, não secos, tem um valor médio de 302
mmol/Kg durante o dia (AULTON et al, 2016). Quando o olho é exposto a uma
solução oftálmica hipotônica, o epitélio córneo fica mais permeável e a água flui
dentro da córnea causando um edema. Soluções hipertônicas, ao contrário, têm
efeito desidratante sobre o epitélio córneo. Por esses motivos, soluções hipotônicas
e hipertônicas são irritantes para o olho e por isso induzem ao aumento na pro-
dução de lágrimas.
As soluções para uso oftálmico devem ser isotônicas evitando as consequências
que você acabou de estudar. O uso de agentes de tonicidade (por exemplo: cloreto
de sódio, cloreto de potássio, dextrose e manitol), conforme estudado anterior-
mente nesse capítulo, devem ser utilizados.

capítulo 4 • 118
SAIBA MAIS
A pressão osmótica normal da lágrima equivale a uma solução de cloreto de sódio a 0,9 a
1,0%. Soluções de pressão osmótica equivalentes a 0,6 a 1,3% de cloreto de sódio parecem
ser bem toleradas pelo olho.

Para garantir a isotonicidade das soluções oftálmicas você deve calcular a


quantidade de agente isotonizante necessária. Esse cálculo pode ser realizado pela
equação a seguir.
0, 52 − a
W=
b

Onde:
W é a porcentagem (% p/v) do agente isotonizante na solução final
a é a diminuição na temperatura de congelamento da solução não corrigida
b é a diminuição da temperatura de congelamento da água devido a ação de
uma substância ajustada a 1% p/v, normalmente cloreto de sódio ou glicose.
Observação: A temperatura de congelamento do sangue, do soro/plasma e
da lágrima é de – 0,52oC. Por conseguinte, uma solução aquosa que congela a –
0,52oC é isotônica.

pH

O pH da lágrima é quase neutro e controlado por várias substâncias dissolvi-


das na camada das lágrimas: dióxido de carbono, bicarbonato e proteínas como a
lisozima básica e a pré albumina lacrimal básica (AULTON et al, 2016).
A capacidade de tamponamento dos fluidos lacrimais é baixa, porém signifi-
cativa. Soluções ácidas ou básicas instiladas dentro do olho não podem ser neutra-
lizadas pelas lágrimas presentes e, por isso, geram lágrimas reflexas. A recuperação
do pH original do filme lacrimal pode variar entre alguns minutos até 20 minutos.
Soluções fortemente ácidas ou básicas não devem ser administradas porque
podem causar danos no tecido ocular. Em geral o olho consegue tolerar prepa-
rações oftálmicas tópicas com um pH entre 3,5 e 9. Mas, é preferível formular
preparações oftálmicas com o pH mais próximo ao da lágrima para reduzir o
desconforto e a lacrimação excessiva (AULTON et al, 2016).

capítulo 4 • 119
Tensão de superfície

A tensão superficial do fluido lacrimal em temperatura fisiológica em um olho


saudável é de 43,6 a 46,6 mNm-1. A administração de soluções oftálmicas que
têm uma tensão superficial muito inferior à do fluido lacrimal desestabiliza o filme
lacrimal.
Geralmente os surfactantes não iônicos, com menor poder de irritação, são
acrescentados às formulações oftálmicas para solubilizar ou dispersar os medica-
mentos, mas deve-se ficar atento à concentração utilizada.

Viscosidade

Polímeros que melhoram a viscosidade das formulações são utilizados nas for-
mulações oftálmicas para prolongar a retenção do medicamento no filme lacrimal
pré-córneo e para melhorar a absorção de medicamento. Mas o aumento da vis-
cosidade precisa ser controlado. Soluções muito viscosas podem turvar a visão e
bloquear os orifícios oculares (AULTON et al, 2016).

REFLEXÃO
Nesse capítulo você estudou as formulações estéreis e suas particularidades. Aprendeu
sobre os métodos de esterilização para preparações farmacêuticas e quais são as vantagens
e limitações de cada um deles que vão determinar a escolha do método adequado para
cada produto.
Aplicando esses conhecimentos você estudou as soluções injetáveis e os colírios e iden-
tificou quais os cuidados devem ser tomados para o desenvolvimento de fórmulas seguras,
principalmente com relação à osmolalidade e pH dessas formulações.
Aprendeu ainda sobre as exigências de qualidade da água utilizada como solvente nes-
sas preparações e conheceu a legislação vigente que regula toda a fabricação de formula-
ções estéreis.
A fabricação de medicamentos e formulações que vão entrar em contato com os fluidos
humanos, estéreis, devem seguir rigorosos procedimentos de produção e escolha de princí-
pios ativos conforme você estudou nesse capítulo.

capítulo 4 • 120
ATIVIDADES
01. Quais os métodos de esterilização utilizados na fabricação de medicamentos estéreis e
quais as principais limitações de cada um deles?

02. Você precisa preparar uma solução isotônica contendo 0,28% de cloreto de potássio
p/v utilizando a glicose anidra como agente isotonizante. Da literatura você descobre que a
diminuição da temperatura de congelamento de uma solução de cloreto de potássio a 1%
é de 0,439oC e de glicose anidra é de 0,101oC. Qual a quantidade de agente isotonizante
precisa ser acrescentada?

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.
AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de
Janeiro: Editora Artmed, 2016
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica – I
Volume. 4ª edição. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992
BRASIL. Farmacopeia Brasileira, volume 1 /Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Brasília:
Anvisa, 2010.
ANVISA – RDC 17 de 16 de abril de 2010 – Boas Práticas de Fabricação. Disponível em: http://
portal.anvisa.gov.br/documents/33880/2568070/res0017_16_04_2010.pdf/b9a8a293-f04c-45d1-
ad4c-19e3e8bee9fa
ANVISA. Resolução nº. 481, de 23 de setembro de 1999. Define os limites permitidos de
carga microbiana para produtos de higiene pessoal, cosméticos e perfumes. Disponível
em: http://portal.anvisa.gov.br/wps/wcm/connect/82f733004aee4c53b7cebfa337abae9d/
Resolu%C3%A7%C3%A3o+RDC+n%C2%BA+481+de+27+de+setembro+de+1999.
pdf?MOD=AJPERES>. Acesso em: 25/02/2014.

capítulo 4 • 121
capítulo 4 • 122
5
Medicamentos
para uso nasal,
auricular, pulmonar
e elementos de
biofarmácia
Medicamentos para uso nasal, auricular,
pulmonar e elementos de biofarmácia

Nesse capítulo você estudará as formas farmacêuticas para uso nasal, auri-
cular e pulmonar. As principais utilizações para essas formas farmacêuticas estão
relacionadas com o tratamento local de afecções como ação descongestionante
em formulações nasais, ações anti-inflamatórias e antimicrobianas em formula-
ções otológicas ou auriculares e tratamento da asma brônquica para formulações
pulmonares. Apesar de fortes indicações para o tratamento local, utilizações com
objetivo de alcançar a absorção sistêmica podem ser exploradas nessas três vias
administração, especialmente na administração pulmonar de fármacos.
O pulmão pode ser utilizado como uma via para administração sistêmica devi-
do à sua grande área de superfície e abundância de vasos capilares. Um exemplo de
medicamentos que podem utilizar a absorção sistêmica de fármacos administrados
por via pulmonar são a ergotamina para o tratamento da enxaqueca, insulina,
vacinas e hormônios do crescimento. Com a administração de fármacos via pul-
monar o tamanho da partícula para inalação é determinante dos bons resultados
terapêuticos e todas essas particularidades serão abordadas nesse capítulo.
Para finalizar, nesse capítulo serão abordados conceitos e aplicações dos elemen-
tos da Biofarmácia. A relação entre o fármaco, forma farmacêutica escolhida e a via
de administração formam os pilares que determinam a quantidade e velocidade de
fármaco que chega ao sítio de ação e que garantem o resultado terapêutico desejado.
Conceitos como biodisponibilidade e bioequivalência serão elucidados nesse capítu-
lo finalizando esse livro com informações indispensáveis para a prática farmacêutica.

OBJETIVOS
•  Conhecer as características das formulações para uso nasal e auricular;
•  Reconhecer a importância do tamanho da partícula do fármaco para garantir a inalação
de medicamentos;
•  Conhecer os conceitos de Biofarmácia, Biodisponibilidade e Bioequivalência;
•  Estudar os fatores fisiológicos e físico-químicos que interferem na absorção de fármacos
e na sua biodisponibilidade.

capítulo 5 • 124
Administração nasal de fármacos

Anatomia e fisiologia da região nasal

A cavidade nasal está localizada a 120 – 140 mm, a partir das narinas até a
nasofaringe e é dividida em duas partes pelo septo nasal. A área total de ambas as
cavidades é de 160 cm2 e o volume total é de aproximadamente 15 mL (AULTON
et al., 2016). A primeira parte da cavidade nasal, a partir das narinas externas, é
denominada vestíbulo nasal e é a parte mais estreita da cavidade nasal com uma
área aproximada de 30 mm2 de cada lado. O vestíbulo nasal contêm cílios que
filtram partículas inaladas do meio com um tamanho superior a 10 µm.
A continuação do vestíbulo nasal leva à região dos cornetos ou conchas nasais.
Os cornetos são projeções complexas do septo nasal e se dividem em corneto infe-
rior, médio e superior. São revestidos por células secretoras de muco, ciliadas, não
ciliadas e basais e representam cerca de 80 a 90 % da área total da superfície do
epitélio humano. As superfícies das células ciliadas e não ciliadas são cobertas com
microvilosidades que servem para aumentar a área de superfície total. Há cerca de
100 cílios móveis em casa célula ciliada, responsáveis pelo transporte do muco.
Como o ar se move através da região das conchas nasais, a baixa taxa de fluxo de
ar em combinação com a turbulência criada pela forma dos cornetos faz com que
o ar entre em contato com as paredes altamente vascularizadas. Isso possibilita que
ele seja aquecido e umidificado. Partículas de tamanho de 5 a 10 µm têm o poten-
cial de se depositar sobre o gel viscoelástico mucoso que reverte as paredes das con-
chas nasais. Os cílios, por sua vez, impulsionam o gel e as partículas depositadas
à nasofaringe e depois serão engolidas ou expectoradas (AULTON et al., 2016).
Completando a função fisiológica da cavidade nasal, cerca de 20 % do ar ins-
pirado é dirigido para o início dos cornetos, onde a região olfativa está localizada.
Essa é uma área de aproximadamente 12,5 cm2 (cerca de 8 % da área total da
superfície do epitélio nasal humano) com uma grande quantidade de neurônios
sensoriais olfativos que passam a partir da cavidade nasal para o bulbo olfativo do
cérebro (AULTON et al., 2016).

capítulo 5 • 125
©© BRUCEBLAUS | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.1  –  Região nasal.


©© RAGE AGAINST | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.2  –  Região nasal e cavidade nasal.

Formulações para uso nasal

A administração de fármacos por via nasal está principalmente relacionada


com o controle rápido e eficiente dos sintomas localizados associados à rinite
alérgica, congestão nasal e infecção nasal. Anti-histamínicos, corticosteroides,

capítulo 5 • 126
cromoglicato de sódio, simpaticomiméticos, antissépticos e antibióticos são gru-
pos terapêuticos utilizados topicamente com esses objetivos. Grande parte das for-
mulações destinadas ao uso nasal contém agentes adrenérgicos e são empregadas
por sua ação descongestionante.
A maioria das formulações para uso nasal são soluções aquosas que podem ser
administradas em spray ou gotas. São soluções aquosas isotônicas em relação aos
fluidos nasais (equivale aproximadamente a uma solução de cloreto de sódio 0,9
%), tamponadas para assegurar a estabilidade do fármaco ao mesmo tempo em
que o mantém na faixa de normalidade dos fluidos nasais (pH 5,5 a 6,5) e estabi-
lizadas e conservadas quando necessário (ANSEL et al., 2013).
Na tabela 5.1 estão as principais considerações sobre a composição das fórmu-
las nasais e dois exemplos reais de fórmulas de mercado.

SPRAY SPRAY
NASAL DE
CONSIDERAÇÕES GERAL NASAL DE
BUDESONIDA CALCITONINA
AQUOSA
Calcitonina de
FÁRMACO Budesonida
salmão

DOSE DE 64 g por spray


FÁRMACO (256 µm)
200 I.U./dia
NECESSÁRIO
VEÍCULO Água purificada Água purificada

50 µL (dois acio- 90 µL (uma


VOLUME DE 25 – 200 µm por
namentos por nari-
na uma vez por dia
atuação por dia
em uma narina,
LIBERAÇÃO DO narina ou uma atuação alternado para a
FÁRMACO por narina duas outra narina no
vezes por dia) dia seguinte)
Praticamente
SOLUBILIDADE Determina se a insolúvel e água, Completamente
EM ÁGUA DO suspensão ou so- formulado como solúvel na dose
FÁRMACO lução é formulada uma suspensão
micronizada
requerida

AGENTE Se suspenso Polissorbato 80 Nenhum


UMECTANTE

capítulo 5 • 127
AGENTE Para otimizar a
Edetato dissódico Nenhum
QUELANTE estabilidade

Para otimizar a
ANTIOXIDANTE estabilidade
Ácido Ascórbico Nenhum

Deve favorecer a
estabilidade ideal
do fármaco. Outras
considerações
são maximização 4,5 ajustado com
PH da quantidade do ácido clorídrico 3,5 – 4,5
fármaco sob forma concentrado
não ionizada e
prevenção da irri-
tação da mucosa
do nariz
O aumento da
Celulose disper-
viscosidade leva
sável (celulose
a maior tempo de
microcristalina e
VISCOSIDADE residência na cavi-
carboximetilcelulo-
Nenhum
dade nasal e reduz
se de sódio (89:11
o gotejamento
p/p)
pós-nasal
Deve ser ajustado
aproximadamente
TONICIDADE à mesma pressão Glicose, anidra Cloreto de sódio
osmótica dos
fluidos corporais
Deve ser não Sorbato de Cloreto de
PRESERVATIVO irritante potássio benzalcônio
Para minimizar
UMECTANTE a irritação, por
exemplo, glicerol
Para melhorar o
sabor quando a
FLAVORIZANTE formulação é libe-
rada na garganta
Drops ou spray
Dosimetrado, Dosimetrado,
DISPOSITIVO DE (frasco de com-
spray com bomba spray com bomba
LIBERAÇÃO pressão ou dose
manual manual
medida)
Figura 5.3  –  Considerações na formulação de preparações nasais (AULTON et al., 2016)

capítulo 5 • 128
A via nasal também pode ser utilizada com o objetivo de absorção sistêmica.
A justificativa para absorção sistêmica é a sua acessibilidade e o fato de evitar o
metabolismo hepático de primeira passagem proporcionando um início rápido de
ação. Portanto, fármacos pouco absorvidos pela via oral podem ser ministrados
por via nasal.
Como você já estudou nesse capítulo, a cavidade nasal adulta tem cerca de 15
mL de capacidade e uma grande área superficial, cerca de 160 cm2. O tecido nasal
é bastante vascularizado, fornecendo um local de interesse para absorção sistêmica
de forma rápida e eficaz (ANSEL et al., 2013). Apesar de não haver metabolização
hepática de primeira passagem, a identificação de enzimas metabolizadoras na
mucosa nasal de algumas espécies de animais sugere um possível metabolismo
intranasal de fármacos em humanos.
Para alguns peptídeos e moléculas pequenas a biodisponibilidade pela via in-
tranasal tem sido comparável à injetável. Entretanto a biodisponibilidade diminui
à medida que o peso molecular da substância aumenta.
Para finalizar, o fato de não ser invasivo, com risco mínimo de infecção du-
rante a aplicação e a facilidade da autoadministração e ajuste de doses favorecem o
desenvolvimento de formulações para aplicação nasal com absorção sistêmica. Por
outro lado, o movimento ciliar na cavidade nasal, a presença do muco e a baixa
permeabilidade epitelial de fármacos hidrofílicos prejudicam absorção sistêmica
nessa via de administração.

Atualmente, existe um grande interesse nas pesquisas que visam a apurar se a região
olfativa, posicionada na parte mais alta da cavidade nasal, oferece um meio potencial,
em humanos, de contornar os obstáculos impostos pela barreira hematoencefálica
para o acesso de inúmeros fármacos a partir do sangue para o cérebro. Essa região
contém uma ligação fisiológica direta entre o ambiente e o sistema nervoso central.
Claramente, se tal via for estabelecida de forma conclusiva como sendo viável para o
fornecimento de quantidades terapêuticas de fármacos em humanos, esta teria um
grande potencial no tratamento de condições como: doença de Alzheimer, tumores
cerebrais, epilepsia, dor e transtornos do sono.
(AULTON et al., 2016).

Com relação à correta administração de soluções e sprays nasais destaca-se:


•  Para minimizar a possibilidade de contaminação o produto nasal deve ser
usado somente por uma pessoa e ser mantido fora do alcance de crianças;

capítulo 5 • 129
•  Antes da administração o paciente deve assoar bem o nariz para limpara as
narinas e lavar as mãos com água e sabão;
•  Na hora da aplicação, manter a cabeça erguida e reta, inserir o aplicador na
narina direcionando-o levemente para trás, fechando a outra narina com o dedo.

Soluções para uso auricular

Anatomia e fisiologia da região auricular

O ouvido pode ser dividido em ouvido externo, ouvido médio e ouvido in-
terno, porém são interligados entre si. O ouvido externo compreende o pavilhão
auricular (orelha), o meato acústico externo, também chamado de canal auditivo
externo, e o tímpano, que é uma membrana delgada que separa o ouvido externo
do médio. O ouvido médio é a câmara onde se situam três ossículos – martelo,
estribo e bigorna, que são interligados entre si e servem como meio de ligação com
o ouvido interno. Nessa câmara, onde se situam esses ossículos, existe um canal
de ligação do ouvido médio com a faringe, denominado Trompa de Eustáquio. O
ouvido interno é a parte mais especializada e, portanto, a mais delicada de toda
a região auricular, onde estão os chamados Canais semicirculares, a Cóclea e o
Nervo acústico, que liga todo o conjunto diretamente ao cérebro. Nas figuras 5.4
e 5.4 essas estruturas estão representadas.
Fatores como má-higiene do pavilhão auricular e pouca oxigenação do canal
auditivo fazem com que haja acumulação de cerume. O cerume consiste em uma
combinação de secreções de glândulas sebáceas e sudoríparas do canal auditivo ex-
terno. Essa secreção, se deixada secar, forma um material semissólido pegajoso que
retém células epiteliais, pelos caídos, pó e outros corpos estranhos que transitam
pelo canal auricular (ANSEL et al., 2013). O cerume é produzido pelo ouvido em
pequenas quantidades e serve para protegê-lo e hidratá-lo, mantendo a flora bac-
teriana em equilíbrio. No entanto, se houver um acúmulo excessivo de cerume,
poderá haver condição para o crescimento de bactérias, fungos e ácaros, visto que
o cerume pode servir de substrato para eles.

capítulo 5 • 130
© ACER | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.4 – Região auricular: ouvido externo, ouvido médio, ouvido interno.
© RURYK | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.5 – Canal auricular.

Formulações para uso auricular

As formulações auriculares são algumas vezes referidas como preparações oto-


lógicas ou aurais (ANSEL et al., 2013).
As preparações otológicas são colocadas no canal auricular na forma de gotas
e em pequenas quantidades com dois objetivos principais: remoção do cerume em
excesso ou tratamento de infecções, inflamações e dores no ouvido.

capítulo 5 • 131
A solução é a forma farmacêutica mais frequentemente usada, mas, suspensões
e pomadas também são empregadas (ANSEL et al., 2013).
Produtos para a remoção do cerume normalmente são compostos por óleos
vegetais e peróxido de hidrogênio. Eles amolecem o cerume compactado favo-
recendo sua remoção. Recentemente, soluções com tensoativos sintéticos foram
desenvolvidas para remover a cera da região auricular. Um produto comercial usa
peróxido de carbamida em glicerina e propilenoglicol. Em contato com o cerume,
o peróxido de carbamida libera oxigênio, que rompe a integridade da cera com-
pactada, permitindo a fácil remoção (ANSEL et al., 2013).
Os fármacos anti-infecciosos usados topicamente no ouvido incluem cipro-
floxacino, sulfato de colistina, neomicina, ofloxacino, sulfato de polimixina B e
nistatina. Essas substâncias são preparadas na forma de gotas otológicas (soluções
ou suspensões) em um veículo constituído de glicerina anidra ou propilenoglicol.
A viscosidade desses veículos é um ponto importante porque permite um máximo
de tempo de contato do medicamento com o tecido do ouvido. Além da viscosi-
dade, a higroscopicidade auxilia na remoção da umidade dos tecidos reduzindo
a inflamação e a proliferação de microrganismos. Para auxiliar no alívio da dor,
que frequentemente acompanha a infecções otológicas, analgésicos e anestésicos
locais como cloridrato de pramoxina e benzocaína podem ser utilizados. Anti-
inflamatórios como hidrocortisona e dexametasona também são indicados para o
tratamento da região.
Algumas preparações otológicas requerem proteção contra o crescimento micro-
biano. Quando a conservação é necessária, conservantes como clorobutanol 0,5 %,
tiomersal 0,01 % e associações de parabenos são comumente usados. Antioxidantes
como bissulfito de sódio e outros estabilizantes também podem ser incluídos nas
formulações otológicas conforme recomendado (ANSEL et al., 2013).

Liberação pulmonar de fármacos

Anatomia e fisiologia do pulmão

A função do sistema respiratório é proporcionar a troca de gases com o ar


atmosférico, assegurando concentração de oxigênio no sangue necessária para as
reações metabólicas, e servir como via de eliminação de gás carbônico.
O sistema respiratório é constituído pelo trato (vias) respiratório superior e in-
ferior. O trato respiratório superior é formado por órgãos localizados fora da caixa

capítulo 5 • 132
torácica: nariz, cavidade nasal, faringe, laringe e parte superior da traqueia.
O trato respiratório inferior consiste em órgãos localizados na cavidade torácica:
parte inferior da traqueia, brônquios, bronquíolos, alvéolos e pulmões.
De forma simplista, as vias respiratórias podem ser descritas por um mo-
delo simétrico em que cada via divide-se em duas ramificações equivalentes. A
Traqueia ramifica-se em dois Brônquios principais (o brônquio direito é mais
largo, consequentemente, é mais provável que receba material inalado). Os brôn-
quios principais fazem a ligação da traqueia com os pulmões.
Os brônquios dividem-se respectivamente em tubos cada vez menores deno-
minados Bronquíolos. Os bronquíolos continuam a se ramificar e dão origem a
minúsculos túbulos que conduzem aos sacos alveolares, estruturas microscópicas
em forma de cachos de uva. Estes sacos alveolares contêm cerca de 2 a 6 x 108
Alvéolos, que resultam em uma área superficial entre 100 – 140 m2 em um ho-
mem adulto (AULTON, et al., 2016).
Os alvéolos são minúsculos sacos que constituem o final das vias respiratórias.
Um capilar pulmonar envolve cada alvéolo. A função dos alvéolos é trocar oxigê-
nio e dióxido de carbono através da membrana capilar alvéolo-pulmonar.
©© SUMAIYA | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.6  –  Via respiratória.

capítulo 5 • 133
© ORTISA | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.7 – Via respiratória detalhada.


© PATRICK J. LYNCH | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.8 – Alvéolos.

capítulo 5 • 134
Formulações para uso pulmonar

Os agentes terapêuticos para o tratamento de doenças das vias respiratórias,


como asma brônquica, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) e fibrose
cística, são geralmente liberados diretamente no trato respiratório (AULTON et
al., 2016).
A vantagem da administração de um fármaco direto no seu local de ação é
altamente desejável, por exemplo, no uso de broncodilatadores para o tratamen-
to da asma. Além disso, doses menores podem ser administradas localmente em
comparação com a liberação pelas vias oral ou parenteral, reduzindo o potencial
de ocorrência de efeitos adversos sistêmicos. A via pulmonar também é útil quan-
do um fármaco é fracamente absorvido por vi oral, por exemplo, cromoglicato de
sódio, ou quando é rapidamente metabolizado por via oral, por exemplo, isopre-
nalina. Evitar o efeito de primeira passagem hepático também é uma vantagem
da administração pulmonar de fármacos, embora o pulmão tenha, por si, alguma
atividade metabólica (AULTON et al., 2016).
Além da administração local de fármacos, o pulmão também pode ser uti-
lizado como uma via para administração sistêmica devido à sua grande área de
superfície e abundância de vasos capilares. Um exemplo de medicamentos que
podem utilizar a absorção sistêmica de fármacos administrados por via pulmonar
são a ergotamina para o tratamento da enxaqueca, insulina, vacinas e hormônios
do crescimento (AULTON et al., 2016).

Aerossóis de inalação

Para um fármaco ser liberado nas vias aéreas ele deve se apresentar na forma de
aerossol para inalação. Aerossol é definido como um sistema bifásico constituído
por partículas sólidas ou gotículas líquidas dispersas no ar ou numa fase gasosa, as
quais possuem um tamanho suficientemente pequeno para lhes proporcionar uma
estabilidade considerável, como numa suspensão, forma farmacêutica que você
estudou no Capítulo 1 desse livro.
Para que um fármaco em aerossol seja inalado e depositado nas vias aéreas
quatro fatores são importantes: as propriedades físico-químicas do fármaco, a for-
mulação, o dispositivo de liberação e o paciente (padrões de respiração e esta-
do clínico).

capítulo 5 • 135
A principal característica físico-química de um aerossol para inalação é o seu
tamanho. Para penetrar nas regiões periféricas (respiráveis), os aerossóis precisam
ter um tamanho da partícula inferior a 5 – 6 µm, sendo que o tamanho de 2 µm é
o mais favorável para deposição nos alvéolos (AULTON et al., 2016).
Para que a inalação de um fármaco seja viável, além do tamanho da partícula,
o dispositivo de liberação das partículas ou a embalagem da formulação devem ser
adequados. Atualmente, existem três principais tipos de dispositivos geradores de
aerossol para uso terapêutico: inaladores pressurizados com dispositivo dosador,
inaladores de pó seco e nebulizadores.
•  Inaladores pressurizados com dispositivo dosador:
Inaladores pressurizados com dispositivo dosador (pMDIs, do inglês pres-
surized metered-dose inhalers) ou inaladores com dispositivo dosador (MDI, do
inglês, metered-dose inhalers) são os dispositivos de liberação de fármacos por
inalação mais utilizados.
Nesse dispositivo o fármaco encontra-se dissolvido ou suspenso em uma mis-
tura líquida de propelentes com outros excipientes, como tensoativos, que estão
acondicionados em uma embalagem pressurizada com um dispositivo dosador.
Os propelentes utilizados são gases liquefeitos, tradicionalmente clorofluorocar-
bonos (CFCs), que estão sendo substituídos pelos hidrofluoralcanos (HFAs). À
temperatura e pressão ambiente estes propelentes são gases, porém são facilmente
liquefeitos mediante a diminuição da temperatura ou ao aumento da pressão. O
espaço da câmara do recipiente de aerossol é preenchido com o gás propelente
produzindo uma saturação de vapor pressurizado nessa temperatura. Quando a
válvula é acionada, o medicamento e o gás propelente são expelidos e o volume da
câmara aumenta. Para reestabelecer o equilíbrio mais propelente evapora e, assim,
produz-se um sistema com pressão constante com características consistentes com
um spray (AULTON et al., 2016).
©© LABOKO | SHUTTERSTOCK.COM

Figura 5.9  –  Exemplo de Inalador pressurizado com dispositivo dosador.

capítulo 5 • 136
•  Inaladores de pó seco
Em sistemas inaladores de pós secos (DPI, do inglês, dry powder inhalers), o
fármaco é inalado como uma nuvem de partículas finas. Nesse tipo de dispositivo
o fármaco está pré-carregado num dispositivo de inalação ou contido dentro de
cápsulas de gelatina ou blísteres que são carregados para o dispositivo antes do uso
(AULTON et al., 2016).
•  Nebulizadores
Os nebulizadores liberam volumes grandes do fármaco em solução ou suspen-
sões e são utilizados para fármacos que não podem ser convenientemente formu-
lados em pMDIs ou DPIs, ou quando a dose terapêutica é grande demais para ser
liberada por esses sistemas. Nesse sistema o fármaco pode ser inalado pelo bucal
ou por uma máscara acompanhando o ritmo de respiração normal do paciente.

Elementos de biofarmácia

Conceitos: biofarmácia, biodisponibilidade e bioequivalência

Biofarmácia é o estudo de como as propriedades físico-químicas dos fármacos,


das formas farmacêuticas e as vias de administração afetam a velocidade e o grau de
absorção do fármaco. Para que um fármaco seja terapeuticamente efetivo uma quan-
tidade suficiente dele deve atingir o sítio de ação e permanecer nesse local por tempo
suficiente para ser capaz de exercer seu efeito farmacológico (AULTON et al., 2016).
Com exceção da via intravenosa,
Administração do Fármaco
quando o fármaco é introduzido dire- (não via intravenosa)
tamente na corrente sanguínea, todas as
outras vias de administração, com sítios
de ação não locais, envolvem a absorção ABSORÇÃO
do fármaco pela corrente sanguínea.
Uma vez na corrente sanguínea o fárma-
co pode se ligar às proteínas plasmáti- Fármaco livre
cas ou permanecer livre. É a fração livre (no plasma sanguíneo)
que sai do plasma sanguíneo passando
do endotélio capilar para os tecidos e,
DISTRIBUIÇÃO
portanto, para o sítio de ação. Na figura (fármaco no sítio de ação - Efeito Terapêutico)
5.10 você encontrará uma representação
esquemática da absorção e distribuição Figura 5.10  –  Representação esquemática
de um fármaco. da absorção e distribuição de um fármaco.

capítulo 5 • 137
Existe um equilíbrio dinâmico entre a concentração de fármaco no plasma san-
guíneo e do fármaco no seu sítio de ação. Esse equilíbrio é chamado Distribuição,
cuja intensidade depende principalmente das propriedades físico-químicas do
fármaco.
A concentração de fármaco no plasma sanguíneo e, portanto, disponível para
exercer sua função terapêutica depende de alguns fatores:
•  Quantidade da dose administrada que é absorvida e atinge a circula-
ção sistêmica;
•  Grau de distribuição do fármaco entre a circulação sistêmica e outros teci-
dos ou fluidos;
•  Velocidade de eliminação do fármaco (o fármaco pode ser eliminado sem
sofrer modificações químicas ou metabolizado).
A Biofarmácia está preocupada com o estágio inicial, ou seja, o deslocamento
do fármaco de sua via de administração para a corrente sanguínea e circulação
sistêmica (AULTON et al., 2016).
Outro conceito importante e que deve ser bem compreendido é o de
Biodisponibilidade. É fácil entender biodisponibilidade quando pensarmos na
administração intravenosa de fármacos. Nesse tipo de administração o fármaco é
inserido diretamente no sangue, portanto, podemos afirmar que todo o fármaco
chegou à circulação sistêmica. Nesse caso é correto afirmar que o fármaco está
100% biodisponível. Entretanto, se um fármaco for administrado por outra
via de administração, não há garantia de que toda a dose do fármaco intacto
chegará à circulação sistêmica. A quantidade de fármaco da dose administrada
que atinge a circulação sistêmica na forma inalterada é conhecida como dose
biodisponível. A quantidade relativa de uma dose administrada de um fármaco
específico que atinge a circulação sistêmica é chamada de biodisponibilidade.
A biodisponibilidade é definida nas regulamentações da ANVISA dessa forma:
“Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princípio ativo em uma
forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação sis-
têmica ou sua excreção na urina”.
A Biodisponibilidade Absoluta compara a biodisponibilidade do fármaco
inalterado na circulação sistêmica, após uma dose não intravenosa, por exemplo,
oral, retal, transdérmica, subcutânea, com a biodisponibilidade do mesmo fárma-
co após administração intravenosa. Utilizando o mesmo raciocínio, chamamos
de Biodisponibilidade Relativa quando comparamos as quantidades totais de um

capítulo 5 • 138
fármaco específico absorvido intacto para a circulação sistêmica a partir de uma
forma farmacêutica teste e outra forma padrão reconhecida.
O conceito de Biodisponibilidade Relativa leva a outro conceito importan-
te que você encontrará em muitos momentos na vida profissional farmacêutica:
o conceito de Bioequivalência. Bioequivalência é uma extensão do conceito de
Biodisponibilidade Relativa e determina se formas farmacêuticas teste e padrão
que contêm doses iguais do mesmo fármaco são equivalentes ou não em relação às
suas disponibilidades sistêmicas (AULTON et al., 2016).
Dois ou mais produtos quimicamente equivalentes, ou seja, que contêm do-
ses iguais do mesmo ingrediente ativo são chamados bioequivalentes se não di-
ferem significativamente nas suas características de biodisponibilidades quando
administrados na mesma dose, em condições experimentais similares (AULTON
et al., 2016).

CONEXÃO
Se quiser saber mais sobre as Boas Práticas para determinação de bioequivalência e
biodisponibilidade de um fármaco consulte o link a seguir.
<http://portal.anvisa.gov.br/registros-e-autorizacoes/medicamentos/produtos/bioequi-
valencia-e-biodisponibilidade>.

Absorção de fármacos

Dissolução

Para que um fármaco seja absorvido, ele primeiro deve ser dissolvido no
fluido no sítio de absorção (ANSEL et al., 2013). Por exemplo, um fármaco
administrado oralmente em comprimidos ou cápsulas não pode ser absorvido
até que as partículas sólidas sejam dissolvidas pelos fluidos no trato gastrointes-
tinal. O processo pelo qual uma partícula de fármaco é dissolvida é chamado
de dissolução.
Quando um fármaco é submetido à dissolução, as moléculas localizadas na
superfície são as primeiras a se dissolverem criando uma camada saturada de fár-
maco. Essa camada é chamada de camada de difusão. A partir dela, as moléculas
passam para o fluido, entram em contato com as membranas biológicas e dão

capítulo 5 • 139
sequência ao processo de absorção. À medida que as moléculas deixam a camada
de difusão, essa camada é reabastecida com outras moléculas da superfície da par-
tícula que são dissolvidas dando continuidade ao processo de absorção (ANSEL
et al., 2013).
Se a dissolução de uma partícula de fármaco for rápida a sua absorção de-
penderá principalmente da capacidade de permear as membranas biológicas e a
dissolução não será um fator limitante. Caso contrário, se a dissolução for lenta,
essa será uma etapa limitante.
Fármacos pouco solúveis, como a digoxina, ou contidos em preparações mal
formuladas podem não só se dissolverem de forma lenta, mas também incom-
pleta, prejudicando completamente a absorção, passando inalterados pelo trato
gastrointestinal e sendo eliminados com as fezes.

Mecanismos de absorção

Antes que um fármaco administrado possa atingir seu sítio de ação em con-
centrações efetivas, ele deve transpor várias barreiras. Essas barreiras são, principal-
mente, uma sucessão de membranas biológicas como as do epitélio gastrointesti-
nal, dos pulmões, dos vasos e do cérebro.
De uma forma geral, um fármaco, para chegar no seu sítio de ação deve atra-
vessar mais de uma membrana biológica. Por exemplo, um fármaco administrado
por via oral deve primeiro atravessar as membranas do trato gastrointestinal (es-
tômago e intestinos), ganhar acesso para a circulação geral, passar para o órgão
ou tecido pelo qual tem afinidade, penetrar no tecido e então entrar nas células
individuais (ANSEL et al., 2013).
As membranas biológicas diferem quimicamente entre si, dependendo do te-
cido em questão, mas, de uma forma geral, elas possuem uma estrutura de bica-
mada lipídica ligada por ambos os lados a uma camada proteica.
Os fármacos penetram por essas membranas biológicas por dois mecanismos
diferentes: difusão passiva e por mecanismo de transporte especializado.
•  Difusão passiva:
Passagem de moléculas (fármaco) através de uma membrana que não participa
ativamente do processo. O processo de absorção é comandado pelo gradiente de
concentração, ou seja, as diferenças de concentrações dos lados da membrana.
A passagem das moléculas de fármaco ocorre principalmente a partir do lado de

capítulo 5 • 140
maior concentração. A maioria dos fármacos atravessa as membranas biológicas
por difusão.
•  Mecanismo de transporte especializado:
Esse tipo de transporte envolve componentes da membrana, que podem ser
enzimas ou outros tipos de agentes, capazes de formar complexos com o fármaco
(ou outra substância) presentes na superfície desta. O complexo move-se através
da membrana, onde o fármaco é liberado, com o carreador retornando à super-
fície original. Muitos nutrientes do organismo, como os açúcares e aminoácidos,
são transportados através da membrana do trato gastrointestinal por processos
que envolvem carreadores. Determinadas vitaminas, com a tiamina, a niacina, a
riboflavina e a piridoxina, e substâncias ativas como a metildopa e a 5-fluorura-
cila, necessitam de mecanismos de transporte ativo para sua absorção (ANSEL
et al., 2013).

Fatores fisiológicos e físico-químicos que interferem na absorção

Os fatores que influenciam a velocidade e o grau de absorção dependem da


via de administração utilizada. A via intravenosa disponibiliza o fármaco direto na
circulação sistêmica e o total da dose administrada por essa via está disponível no
plasma para ser distribuída para os outros tecidos corporais. Outras vias necessita-
rão da fase de absorção antes que o fármaco chegue à circulação sistêmica.
Nesse livro foram discutidas e detalhadas diversas vias de administração de
fármacos como a via tópica, retal, vaginal, e nesse capítulo as vias nasal, auricular
e pulmonar. Nesse momento será abordada a via oral.
A via oral é a mais utilizada para administração de fármacos e representa apro-
ximadamente 80 % dos medicamentos disponíveis (AULTON et al., 2016).
O trato gastrointestinal é complexo. A figura 5.11 mostra algumas das prin-
cipais estruturas envolvidas na absorção de fármacos administrados por via oral.

capítulo 5 • 141
© BRUCEBLAUS | WIKIMEDIA.ORG

Figura 5.11 – Trato gastrointestinal.

O intestino delgado é o principal local de absorção de fármacos e, portanto,


o tempo pelo qual um fármaco está presente nessa parte do trato gastrointestinal
é extremamente importante. No geral, a maior parte das formas farmacêuticas,
quando tomadas na posição vertical (em pé), transita pelo esôfago rapidamente,
geralmente em menos de 15 segundos. O trânsito pelo esôfago depende tanto da
forma farmacêutica quanto da postura (AULTON et al., 2016).
O tempo que uma forma farmacêutica leva para atravessar o estômago é,
geralmente, chamado de tempo de residência gástrica, tempo de esvaziamen-
to gástrico ou velocidade de esvaziamento gástrico. O esvaziamento gástrico de
preparações farmacêuticas é altamente variável e depende da forma farmacêutica
e de o estômago estar cheio (alimentado) ou vazio (jejum). Tempo de residên-
cia gástrica normal geralmente estão entre 5 minutos e 2 horas, embora tempos
muito mais longos (acima de 12 horas) tenham sido registrados, particularmente
para doses unitárias individuais grandes. No geral, os alimentos, particularmente
aqueles gordurosos, retardam o esvaziamento gástrico e, portanto, a absorção dos
fármacos. Portanto, um fármaco provavelmente atingirá o intestino delgado mais
rapidamente se ele for administrado com água a um paciente de estômago vazio
(AULTON et al., 2016).

capítulo 5 • 142
Como já foi dito anteriormente, o intestino delgado é o principal local de
absorção no trato gastrointestinal, e o tempo de trânsito no intestino delgado
é um fator importante para a biodisponibilidade. Normalmente, considera-se
que o trânsito no intestino delgado seja de 3 a 4 horas, embora tanto trân-
sitos mais lentos quanto mais rápidos tenham sido medidos. Em contraste
com o estômago, o intestino delgado não discrimina sólidos ou líquidos e,
portanto, formas farmacêuticas ou estados alimentados ou jejum (AULTON
et al., 2016).
Além da avaliação com relação ao trânsito das preparações farmacêuticas no
trato gastrointestinal descrita, outros pontos de atenção são importantes para ga-
rantir uma boa absorção de fármacos.
O fármaco deve permanecer em solução e não se ligar ao alimento ou outro
material do trato gastrointestinal e não precipitar.
Ele precisa ser quimicamente estável a fim de suportar o pH do trato gas-
trointestinal. O pH dos fluidos pode variar consideravelmente através da exten-
são do trato gastrointestinal. O fluido gástrico é altamente ácido, normalmente
apresentando um pH de 1 – 3,5 em pessoas saudáveis no estado de jejum. Após
a ingestão de uma refeição, o suco gástrico é tamponado para um pH na faixa de
3 – 7 dependendo da natureza dos alimentos ingeridos. Dependendo da quanti-
dade ingerida, o pH gástrico retorna aos valores mais ácidos do estado de jejum
em 2 a 3 horas. Portanto, apenas uma forma farmacêutica ingerida junto com o
alimento encontrará valores de pH mais altos. Os valores do pH intestinais são
mais altos do que os gástricos por causa da neutralização do ácido gástrico por íons
bicarbonato secretados pelo pâncreas no intestino delgado e pode variar de 4,4 a
7,5 (AULTON et al., 2016).
O fármaco, ainda, deve ser resistente á degradação enzimática, deve difundir-
se através da camada mucosa sem se ligar á ela e difundir-se através da membra-
na gastrointestinal. Após passar por essa barreira e ser absorvido o fármaco pode
passar diretamente para o fígado e sofrer efeito de primeira passagem. Por conta
do Efeito de Primeira Passagem, parte do fármaco pode ser metabolizado pelo
fígado, diminuindo consequentemente sua biodisponibilidade. Assim, a fração
biodisponível é determinada pela fração do fármaco que é absorvida a partir do
trato gastrointestinal e pela fração que escapa do metabolismo durante a passagem
pelo fígado.

capítulo 5 • 143
PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS DO FÁRMACO
Tamanho de partícula

APRESENTAÇÃO CRISTALINA
Forma do sal

Hidratação

Solubilidade lipídica ou aquosa

pH ou pKa

CARACTERÍSTICA DA FORMA FARMACÊUTICA


Velocidade de desintegração (comprimidos)

Tempo de dissolução do fármaco na forma farmacêutica

Validade do produto e condições de armazenamento

FATORES FISIOLÓGICOS E CARACTERÍSTICAS DO PACIENTE


Tempo de esvaziamento gástrico

Tempo de trânsito intestinal

Condições gastrointestinais anormais ou patológicas

Conteúdo gástrico

Outros fármacos

Alimentos

Fluidos

pH gastrointestinal

Metabolismo do fármaco (no intestino e durante a primeira passagem pelo fígado)

Figura 5.12  –  Fatores que afetam a biodisponibilidade de medicamentos (ANSEL et al.,


2013)

capítulo 5 • 144
Desenvolvimento de novas formulações e a influência da biodisponibilidade

A disponibilidade de um produto farmacêutico ou fármaco para o sistema


biológico alvo é a meta fundamental para o delineamento de formas farmacêuti-
cas, sendo essencial para a eficácia do medicamento. O estudo da biodisponibi-
lidade do fármaco depende de sua absorção ou entrada na circulação sistêmica e
da velocidade de excreção ou metabolização, como você estudou anteriormente.
Dados de biodisponibilidade são usados para determinar:
•  a quantidade ou proporção de fármaco absorvido a partir de uma formula-
ção ou forma farmacêutica;
•  a velocidade na qual o fármaco foi absorvido;
•  a duração da presença do fármaco no fluido biológico ou tecido relacionado
com a resposta terapêutica;
•  a relação entre os níveis sanguíneos e a eficácia clínica e a toxicidade.

Durante os estágios de desenvolvimento de um medicamento, a indústria far-


macêutica emprega estudos de biodisponibilidade para comparar diferentes for-
mulações de uma substância ativa com o intuito de averiguar qual delas propor-
ciona o perfil de absorção mais desejável (ANSEL et al., 2013).

REFLEXÃO
Nesse capítulo você estudou as particularidades das formulações para uso nasal, auricu-
lar e pulmonar. Aprendeu sobre os benefícios do uso local dessas formulações e vias de ad-
ministração, mas também sobre possíveis usos sistêmicos, especialmente das formulações
pulmonares. Você aprendeu sobre a aplicação de medicamentos por inalação e a importância
do tamanho da partícula do fármaco nessa via de administração.
Fechamos esse trabalho com o estudo da Biofarmácia, conceitos e aplicações da bio-
disponibilidade e bioequivalência de fármacos e todos os mecanismos envolvidos na ab-
sorção dos medicamentos. Desde a dissolução do fármaco, passando pela sua absorção,
distribuição consequente eliminação, da sua forma inalterada ou metabolizada. A partir desse
conhecimento, novas formulações podem ser desenvolvidas garantindo eficácia máxima do
fármaco e melhor aproveitamento terapêutico.

capítulo 5 • 145
ATIVIDADES
01. Explique o que é um aerossol para inalação e cite quais os fatores importantes para
garantir a inalação de fármacos.

02. Defina biofarmácia, biodisponibilidade e bioequivalência.

03. Cite 4 fatores fisiológicos que interferem na absorção e biodisponibilidade de fármacos.

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de
Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.
ANVISA. Agência Nacional de Vigilância Sanitária. Conceitos e definições, disponível em: http://
portal.anvisa.gov.br/conceitos-e-definicoes7, acesso em: 01/11/2017.
AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de
Janeiro: Editora Artmed, 2016
GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 8a edição. Rio de Janeiro:
Editora Guanabara Koogan, 1991
PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica – I
Volume. 4ª edição. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992.

GABARITO
Capítulo 1

01. Teoria da Tensão Superficial:


A força que faz com que cada líquido não se fragmente formando gotículas, se misturan-
do e consequentemente, aumentando sua área superficial, de tensão interfacial
Substâncias que reduzem essa resistência facilitam a fragmentação em gotas ou partí-
culas menores, diminuindo a tensão interfacial entre os dois líquidos imiscíveis e permitindo
a mistura.

capítulo 5 • 146
Teoria da Cunha Orientada:
Propõe que o agente emulsificante se disponha na superfície e no interior de cada fase,
de acordo com suas características químicas e solubilidade.
Teoria do Filme Interfacial:
Propõe que o agente emulsificante se encontre na interface entre o óleo e a água, ao
redor das gotículas, formando uma camada fina na superfície da gotícula. Esse filme formado
pelo agente emulsificante evita o contato entre as gotículas evitando, portanto, a coalescên-
cia da fase dispersa.
O mais aceito é que as três teorias sejam aplicáveis no desenvolvimento e estabilidade
das emulsões.

02.
9=X8 + (1-X)12
9=8X + 12 – 12X
9 -12 = 8X – 12X
- 3 = - 4X
X = ¾ = 0,75
Tensoativo A: 75% da mistura ou 15ml
Tensoativo B: 25% da mistura ou 5ml

03. Coalescência é um processo irreversível no qual as gotículas da fase dispersa se fundem


para formar gotículas maiores.
O processo de coalescência continua até que ocorra a separação completa das fases. A
coalescência ocorre porque o filme interfacial responsável por manter as gotículas separadas
não é suficientemente forte e se rompe com facilidade. Filmes interfaciais rígidos e compac-
tos, formados normalmente por misturas de agentes emulsificantes, são resistentes à ruptura
e protegem as gotículas contra a coalescência.

04. Uma suspensão farmacêutica é um sistema líquido, mas ao contrário das soluções, o
material sólido não está solubilizado no veículo ou fase dispersa. O material sólido permanece
como partículas sólidas distribuídas através do veículo.
As soluções são sistemas homogêneos, opticamente transparentes, sem partículas só-
lidas remanescentes capazes de dispersar a luz. Nas suspensões, ao contrário, as partículas
sólidas ficam dispersas no veículo, de forma homogênea idealmente, formando líquidos não
transparentes e turvos.

capítulo 5 • 147
05. (2,5 X 10-4)2 (1,3 – 1,0) (980) = 1,02 X 10-4 cm/s
18 X 0,01

Capítulo 2

01. Corneócitos são células anucleadas e com seu citoplasma preenchido por queratina e
o principal constituinte do estrato córneo. Estão dispostos um por cima dos outros e inter-
calados por substâncias glicolipídicas em um formato semelhante à uma parede com tijolos,
representados pelos corneócitos, e cimento, representado pelos glicolipídios.
Essa configuração modelo “tijolos com cimento”, além de proteção mecânica, previne o
trânsito de água e substâncias solúveis através dos lipídios intercelulares presentes nas suas
porções média e baixa, mantendo a homeostasia do indivíduo frente ao ambiente.

02. A primeira via é a chamada Via intracelular ou transcelular. Nessa via o fármaco,
quando “encontra” a “parede de tijolos” representada pelo estrato córneo se difunde através
do corneócito e logo em seguida através da camada lipídica e assim sucessivamente, até
alcançar as camadas mais inferiores da epiderme.
Na segunda via, ou Via intercelular, o fármaco se difunde pela camada lipídica circun-
dando os corneócitos.
E na terceira via ou “rota de atalho” o fármaco se difunde no suor ou sebo localizados
nas glândulas sudoríparas ou folículos pilossebáceos e alcança as camadas inferiores por
esse “atalho”.

03. Lipossomas são estruturas esféricas de tamanho muito pequeno (nano), compostas por
uma ou várias bicamadas fosfolipídicas, as quais são separadas por um meio aquoso. Tem
capacidade de incorporar fármacos lipofílicos, que irão ficar aderidas à membrana lipídica; e
hidrofílicos, que serão armazenadas no compartimento aquoso.
Os fármacos nanoencapsulados são facilmente absorvidos devido a semelhança da ca-
mada fosfolípídica dos lipossomas e os lipídeos cutâneos (semelhante dissolve semelhante).
E são levados intactos para tecidos e células. O fármaco é liberado quando o lipossoma é
destruído, possibilitando uma ação sítio-específica e vetorizada.

04. Bases de absorção são formas farmacêuticas semissólidas, pomadas, com ação prote-
tora e lubrificante. Podem ser de dois tipos:
•  As que permitem a incorporação de soluções aquosas, resultando na formação de uma
emulsão água em óleo (A/O). Exemplo: petrolato hidrofílico;

capítulo 5 • 148
•  As que já são emulsões água em óleo (A/O) que possibilitam a incorporação de quantida-
des adicionais de soluções aquosas. Exemplo: Lanolina.

As vantagens desse tipo de pomada estão diretamente relacionadas com suas caracte-
rísticas. Pelo fato de permitirem a associação de soluções aquosas formando emulsões A/O
são menos oclusivas e mais facilmente removidas por lavagem mantendo a característica
de emoliência.

05. Géis são sistemas semissólidos constituídos por dispersões de pequenas partículas
inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido.
Um alto grau de trama química ou física e a consequente fricção interna, responsável
pelo aumento de viscosidade da formulação, proporciona aos géis a textura semissólida.
Agentes gelificantes são substâncias que, dispersas na fase líquida, formam essa reticu-
lação química ou física dando origem aos géis. Exemplo de agentes gelificantes: Carbômeros
(Carbopol) e Carboximetilcelulose.

Capítulo 3

01.

100 (E − G) + 1
f=
(G)( X )
100 (2 − G) + 1
0, 81 = 
(G)(5)

G = 2,019

02. Vantagens:
•  Podem ser administrados fármacos suscetíveis à degradação no trato gastrointestinal;
•  Menor efeito de Primeira Passagem;
•  Administração de fármacos em pacientes idosos e com doenças terminais submetidos a
tratamentos de longo prazo;
•  Administração de fármacos em crianças relutantes ou incapazes de tolerar a administra-
ção oral;
•  Útil em pacientes com náuseas e vômito.

capítulo 5 • 149
Limitações:
•  Irritação na mucosa retal;
•  Aceitação e colaboração do paciente são baixas, especialmente em tratamentos de longo
prazo e/ou em pacientes que se sentem envergonhados com a administração retal (aspec-
to cultural);
•  Podem ocorrer vazamentos após a administração;
•  Absorção lenta quando comparada à oral ou intravenosa. A absorção pode ser tam-
bém variável.

Capítulo 4

01. Esterilização por calor, por calor seco, por filtração, por gás e por radiação.

PROCESSO DE LIMITAÇÕES
ESTERILIZAÇÃO
Calor: Danos à preparação
ESTERILIZAÇÃO POR Vapor: dano ao recipiente (produto final molhado,
VAPOR risco de contaminação pós esterilização)

Calor: danos à preparação


ESTERILIZAÇÃO POR Longo tempo de exposição potencialmente
CALOR SECO necessário

Não é eficiente para partículas pequenas (vírus,


ESTERILIZAÇÃO POR príons)
FILTRAÇÃO Integridade da membrana do filtro

Alta toxicidade: risco ao operador


ESTERILIZAÇÃO POR GÁS Descontaminação requerida após o processo
(ÓXIDO DE ETILENO) Vários fatores a serem controlados

Risco ao operador
ESTERILIZAÇÃO POR Alto custo
RADIAÇÃO Liberação de gases (por ex. cloreto de hidrogê-
nio do PVC) – Raios γ

capítulo 5 • 150
02. Utilizando a equação:

0, 52 − a
W=
b
•  A solução de cloreto de potássio de 1% diminui a temperatura de congelamento da água
para 0,439oC. Assim a diminuição da temperatura de congelamento da solução não ajustada
será 0,28 X 0,439 = 0,123oC;
•  A solução de glicose anidra a 1% diminui a temperatura de congelamento da água para
0,101oC.

0, 52 − 0,123 0, 397
W= W=
0,101 0,101

W = 3,93
Assim, você precisa adicionar 3,93 % p/v (3,93 g por 100 mL) de glicose anidra para
tornar essa solução isotônica.

Capítulo 5

01. Para um fármaco ser liberado nas vias aéreas ele deve se apresentar na forma de ae-
rossol para inalação. Aerossol é definido como um sistema bifásico constituído por partículas
sólidas ou gotículas líquidas dispersas no ar ou numa fase gasosa, as quais possuem um
tamanho suficientemente pequeno para lhes proporcionar uma estabilidade considerável.
Quatro fatores são importantes para inalação de fármacos a partir de um aerossol: as
propriedades físico-químicas do fármaco, a formulação, o dispositivo de liberação e o pacien-
te (padrões de respiração e estado clínico).
A principal propriedade físico-química de um aerossol para inalação é o seu tamanho.
Para penetrar nas regiões periféricas (respiráveis), os aerossóis precisam ter um tamanho da
partícula inferior a 5 – 6 µm, sendo que o tamanho de 2 µm é o mais favorável para deposição
nos alvéolos.

02. Biofarmácia é o estudo de como as propriedades físico-químicas dos fármacos, das


formas farmacêuticas e as vias de administração afetam a velocidade e o grau de absorção
do fármaco. A Biofarmácia está preocupada com o estágio inicial, ou seja, o deslocamento
do fármaco de sua via de administração para a corrente sanguínea e circulação sistêmica.

capítulo 5 • 151
Biodisponibilidade é a quantidade relativa de uma dose administrada de um fármaco
específico que atinge a circulação sistêmica. A biodisponibilidade é definida nas regulamen-
tações da ANVISA dessa forma: “Indica a velocidade e a extensão de absorção de um princí-
pio ativo em uma forma de dosagem, a partir de sua curva concentração/tempo na circulação
sistêmica ou sua excreção na urina”.
Bioequivalência é uma extensão do conceito de Biodisponibilidade Relativa e determi-
na se formas farmacêuticas teste e padrão que contêm doses iguais do mesmo fármaco são
equivalentes ou não em relação às suas disponibilidades sistêmicas.

03.
•  Tempo de esvaziamento gástrico;
•  pH gastrointestinal;
•  Tempo de trânsito intestinal;
•  Metabolismo do fármaco no intestino e durante a primeira passagem pelo fígado.

capítulo 5 • 152