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FARMACOTÉCNICA II

1ª edição SESES rio de janeiro

2018

autora

IZABELLA PASSOS DE ARAUJO

FARMACOTÉCNICA II 1ª edição SESES rio de janeiro 2018 autora IZABELLA PASSOS DE ARAUJO

Conselho editorial

roberto paes e gisele lima

Autora do original

izabella passos de araujo

Projeto editorial

roberto paes

Coordenação de produção rabello

gisele lima, paula r. de a. machado e aline karina

Projeto gráfico

paulo vitor bastos

Diagramação

bfs media

Revisão linguística

Revisão de conteúdo

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cristiane cardoso correia teixeira

Imagem de capa

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Dados Internacionais de Catalogação na Publicação (cip)
A65f
Araújo, Izabella Passos de
Farmacotécnica II / Izabella Passos de Araújo.
Rio de Janeiro : SESES, 2018.
152 p: il.
isbn: 978-85-5548-533-6.
1. Emulsões. 2. Suspensões. 3. Medicamentos Estéreis. 4. Biofarmácia.
I. SESES. II. Estácio.
cdd 615.4

Diretoria de Ensino — Fábrica de Conhecimento Rua do Bispo, 83, bloco F, Campus João Uchôa Rio Comprido — Rio de Janeiro — rj cep 20261-063

Sumário

Prefácio

7

1. Emulsões e suspensões

9

Emulsões

11

Definição:

11

Finalidade

12

Teoria da emulsificação

14

Agentes emulsificantes

17

Sistema EHL ou equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico

20

Preparo das emulsões

23

Estabilidade das emulsões

23

Suspensões

26

Definição

26

Finalidade

27

Características desejadas de uma suspensão farmacêutica

27

Aspectos físico-químicos das suspensões

28

Floculação e defloculação

31

Preparo das suspensões

32

Estabilidade das suspensões

34

2. Pele, liberação transdérmica de fármacos e veículos para aplicação tópica

37

Anatomia e fisiologia da pele

39

Epiderme

39

Camadas da epiderme

41

Melanócitos

43

Derme

44

Derme papilar e derme reticular

45

Hipoderme

46

Folículo pilossebáceo

46

Função fisiológica da pele

47

Absorção cutânea e transporte de fármacos

48

Vias de absorção cutânea

49

Fatores que interferem na permeação de fármacos pela pele

51

Promotores de absorção cutânea

51

Promotores físicos

52

Promotores Químicos

52

Promotores vesiculares (obtidos por nanotecnologia)

54

Formas farmacêuticas para uso tópico

55

Pomadas

55

Pastas

58

Géis

59

Adesivos transdérmicos

61

3. Vias de administração retal e vaginal

65

Via de administração retal

67

Anatomia e fisiologia do reto

67

Absorção de fármacos no reto

69

Formas farmacêuticas para administração retal

72

Vantagens e limitações da administração retal

84

Via de administração vaginal

85

Anatomia e fisiologia da vagina

85

Absorção vaginal de fármacos

87

Vantagens e limitações da via vaginal

88

Formas farmacêuticas para uso vaginal

88

4. Medicamentos parenterais e soluções estéreis

93

Produtos estéreis e não estéreis

95

Esterilização e processos de esterilização

98

Esterilização por vapor

99

Esterilização por calor seco

101

Esterilização por filtração

102

Esterilização por gás

103

Esterilização por radiação

104

Considerações e limitações dos diferentes processos de esterilização 105

Medicamentos parenterais

106

Categorias de medicamentos parenterais

107

Solventes utilizados e excipientes

108

Processos de fabricação

114

Colírios

116

Anatomia e fisiologia do olho

116

Características da forma farmacêutica colírio

118

Fatores que interferem na fabricação de colírios

118

5. Medicamentos para uso nasal, auricular, pulmonar e elementos de biofarmácia

123

Administração nasal de fármacos

125

Anatomia e fisiologia da região nasal

125

Formulações para uso nasal

126

Soluções para uso auricular

130

Anatomia e fisiologia da região auricular

130

Formulações para uso auricular

131

Liberação pulmonar de fármacos

132

Anatomia e fisiologia do pulmão

132

Formulações para uso pulmonar

135

Elementos de biofarmácia

137

Conceitos: biofarmácia, biodisponibilidade e bioequivalência

137

Absorção de fármacos

139

Desenvolvimento de novas formulações e a influência da biodisponibilidade

145

Prefácio

Prezados(as) alunos(as),

Nesse livro damos continuidade ao conhecimento de Farmacotécnica, im- portante disciplina que trata da preparação de medicamentos, desde a escolha da forma farmacêutica até a sua produção. Começamos no Capítulo 1 apresentando duas das mais importantes formas farmacêuticas, as emulsões e as suspensões. Tanto as emulsões quanto as suspen- sões são sistemas dispersos, bifásicos (composto de duas fases) e heterogêneos (de natureza desigual). Por suas particularidades e extrema versatilidade na incorpora- ção de substâncias medicamentosas, as emulsões e as suspensões são amplamente utilizadas na administração de fármacos. No Capítulo 2 abordamos uma via de administração de fármacos específica, a pele, e as preparações para o uso tópico. A partir do conhecimento aprofundado da constituição da pele e sua fisiologia identificamos as formas farmacêuticas mais apropriadas. Além das emulsões e suspensões são apresentadas as pomadas, pastas, géis e adesivos. No Capítulo 3 são abordadas duas vias de administração alternativas, as vias retal e vaginal. Não são vias de administração de fármacos usuais, mas, podem ser utilizadas por oferecerem vantagens específicas, como incapacidade de utilização da via oral por problemas gastrointestinais e presença de náuseas e vômitos ou por necessidade de tratamentos locais. No Capítulo 4 os medicamentos estéreis, ou seja, livre de microrganismos são apresentados. Aplicando os conhecimentos sobre esterilidade e métodos de esterilização você conhecerá as principais características das soluções parenterais, injetáveis e colírios e como deve ser o processo de fabricação e o ambiente para o preparo dessas formulações. Por fim, no Capítulo 5 apresentamos os medicamentos para via nasal, auri- cular e pulmonar, suas particularidades e benefícios terapêuticos. Elementos de Biofarmácia, conceitos como biodisponibilidade e bioequivalência e a absorção de fármacos finalizam esse conteúdo com informações indispensáveis para a prá- tica farmacêutica.

Bons estudos!

1

Emulsões e suspensões

Emulsões e suspensões

Neste capítulo você conhecerá as principais características de duas importan- tes formas farmacêuticas: as Emulsões e as Suspensões. Tanto as emulsões quanto as suspensões são sistemas dispersos, bifásicos (com- posto de duas fases) e heterogêneos (de natureza desigual). Define-se dispersões ou sistemas dispersos quando temos duas substâncias em contato, e, conforme elas se dividem e subdividem, suas superfícies de contato vão aumentando, formando, então, um sistema ou uma mistura. Emulsões são dispersões de uma fase interna líquida e fase externa também líquida, enquanto as suspensões são dispersões de uma fase interna sólida e uma fase externa líquida. Por suas particularidades e extrema versatilidade na incorporação de subs- tâncias medicamentosas, as emulsões e as suspensões são formas farmacêuticas importantíssimas na administração de fármacos para uso oral, tópico e parenteral. Conheça todas as suas características e como podemos trabalhar com essas importantes formas farmacêuticas no desenvolvimento de medicamentos e cos- méticos durante o estudo desse capítulo

e cos- méticos durante o estudo desse capítulo REFLEXÃO Antes de começar o capítulo você vai

REFLEXÃO

Antes de começar o capítulo você vai refletir sobre a diferença de Partículas e Moléculas. Durante todo o capítulo abordaremos os termos partículas ou gotículas, mas qual é a dimensão dessa designação? “Partículas de fármacos podem variar de agregados de duas ou mais moléculas a mi- lhões de moléculas. O termo “partícula” não deve ser confundido com o termo “molécula”. A molécula é uma pequena unidade de qualquer composto químico que possui todas as propriedades nativas daquele composto. Partículas são constituídas de várias moléculas, ge- ralmente no estado sólido (mas pode ser líquido ou gasoso). Até mesmo a menor partícula invisível de fármaco contém bilhões de moléculas”. (ANSEL et al, 2013, p.382)

capítulo 1 10

OBJETIVOS

OBJETIVOS

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Apresentar as formas farmacêuticas emulsão e suspensão com suas principais caracterís- ticas e finalidade de uso;

Conhecer as Teorias de Emulsificação;

Aprender a calcular o EHL de emulsões e conhecer os principais agentes emulsificantes;

Conhecer os fatores que interferem na estabilidade das emulsões;

Conhecer os adjuvantes que influenciam no preparo e manutenção da estabilidade

das suspensões;

Estudar as características e vantagens dos sistemas floculados, defloculados e de flocu- lação controlada.

Emulsões

Definição:

Emulsões ou cremes são dispersões de dois líquidos não miscíveis, ou parcial- mente miscíveis. As emulsões são sistemas dispersos onde o líquido que se encontra distribuído (e está em menor quantidade consequentemente) representa a fase dis- persa e o líquido em maior quantidade ou veículo representa a fase dispersante. De uma maneira geral os líquidos não miscíveis mais comumente utilizados para formar as emulsões são óleo e água. Emulsões onde a fase dispersante é o óleo e a fase dispersa é a água são chamadas de Emulsão A/O ou água em óleo. E, emulsões onde a fase dispersante é a água e a fase dispersa é o óleo são chamadas de Emulsões O/A ou óleo em água.

é o óleo são chamadas de Emulsões O/A ou óleo em água. Figura 1.1 – Tipos

Figura 1.1 – Tipos de Emulsões – O/A e A/O.

capítulo 1 11

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As emulsões A/O e O/A são chamadas de emulsões simples. Existem ain- da as emulsões múltiplas, também formadas a partir do óleo e da água, mas apresentando uma estrutura mais complexa. Nas emulsões múltiplas ocorre uma reemulsificação de uma emulsão existente para formar duas fases dispersas. Por exemplo, uma emulsão múltipla O/A/O é composta de gotas de óleo dispersas em gotas de água e essas últimas dispersas em uma fase oleosa chamada de fase oleosa externa. Essa emulsão é, portanto, composta de duas fases oleosas (uma interna e outra externa) e uma fase aquosa, localizada entre duas fases oleosas. Os tipos mais comuns de emulsões múltiplas são O/A/O, descrita anteriormente, e A/O/A que segue a mesma organização estrutural da emulsão O/A/O. Na figura 1.2 fica mais fácil você compreender como essas estruturas es- tão organizadas.

compreender como essas estruturas es- tão organizadas. Figura 1.2 – Tipos de Emulsão: Emulsões simples e

Figura 1.2 – Tipos de Emulsão: Emulsões simples e Emulsões múltiplas (A: Emulsão sim- ples O/A; B: Emulsão simples O/A; C: Emulsão múltipla A/O/A; D: Emulsão múltipla O/A/O).

As emulsões múltiplas apresentam vantagens em relação às emulsões simples, principalmente no que se refere ao encapsulamento, proteção e liberação contro- lada dos componentes ativos.

Finalidade

As emulsões podem ser formuladas para praticamente todas as principais vias de administração, mas encontramos maior utilização dessa forma farmacêutica para as vias oral, parenteral e tópica.

capítulo 1 12

As emulsões orais são utilizadas para administração de óleos medicinais para

o tratamento da constipação (por exemplo: óleo mineral, óleo de rícino) ou como

suplementos alimentares (por exemplo: óleo de fígado de peixe, óleos vegetais). O fato desses óleos serem veiculados em emulsões permite que a formulação fique mais palatável e aceitável já que o gosto desagradável do óleo pode ser mascarado pela fase aquosa. As emulsões intravenosas para via parenteral, normalmente O/A, são utili-

zadas como fonte de calorias e ácidos graxos essenciais e como carreadores para fármacos de solubilidade aquosa limitada como diazepam e vitamina K. As emulsões para o uso tópico constituem a forma farmacêutica mais utilizada em cosméticos. Esse papel de destaque não se deve somente à aparência elegante

e atraente das emulsões ou ao fato de que elas são muito agradáveis ao toque, mas

também à possibilidade de se usar ingredientes hidrossolúveis, lipossolúveis e até insolúveis em um sistema estável. As emulsões são uma forma farmacêutica muito versátil para cosméticos. Outro ponto importante e provavelmente que mais conta nesta história é que

o manto hidrolipídico que protege a pele é uma emulsão (você saberá mais sobre esse assunto no capítulo 2 desse livro). Portanto, você precisa conhecer bem a teoria das emulsões para dominar sua aplicação na prática.

das emulsões para dominar sua aplicação na prática. COMENTÁRIO As emulsões utilizadas em cosméticos quanto à

COMENTÁRIO

As emulsões utilizadas em cosméticos quanto à textura são semissólidas. As emulsões mais viscosas e consistentes são os CREMES e as emulsões mais fluidas e menos viscosas são chamadas de LOÇÕES CREMOSAS. Tanto as emulsões O/A quanto A/O são utilizadas em cosméticos, mas é preciso que você perceba a diferença entre elas para determinar qual a mais adequada para o seu pro- duto: as emulsões A/O são mais oleosas e pesadas, não se misturam bem com exsudatos aquosos de ferimentos e são mais difíceis de serem retiradas da pele, enquanto que as emulsões O/A são mais leves e suaves, se misturam bem com exsudatos dos tecidos e são removidas facilmente com água. Normalmente as fórmulas cosméticas faciais em creme no Brasil são emulsões O/A.

capítulo 1 13

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Teoria da emulsificação

Quando dois líquidos não miscíveis são colocados juntos em um recipiente eles formarão camadas distintas, separadas, com a menor área possível de contato, a chamada área interfacial. Nesse estado, a energia livre superficial é a menor possível (AULTON, 2016). Após doação de energia para esse sistema de dois lí- quidos não miscíveis na forma de agitação mecânica, ambos os líquidos formarão pequenas gotículas de tamanhos variados aumentando a área interfacial entre os líquidos. Consequentemente há também o aumento da energia livre superficial desse novo sistema que se formou.

O que acabamos de descrever pode ser exemplificado na figura 1.3.

Óleo

Água

descrever pode ser exemplificado na figura 1.3. Óleo Água + energia mecânica Figura 1.3 – Óleo

+ energia

mecânica

Figura 1.3 – Óleo e Água.

Água + energia mecânica Figura 1.3 – Óleo e Água. Emulsão transitória – energia mecânica Óleo
Emulsão transitória
Emulsão transitória

– energia

mecânica

Óleo

Água

Também podemos representar essa reação através de uma equação sobre a Energia Livre de Gibbs DG = g D A D: é a extensão da alteração de G e A G: é a energia livre superficial

A: é a área interfacial

g: é a tensão interfacial

capítulo 1 14

Emulsões estáveis devem ter uma “A” grande e uma “G” pequena e para que isso ocorra é necessário diminuir a g. Com a diminuição da energia livre superficial, diminuição da agitação me- cânica, por exemplo, as pequenas gotas tendem a se fundir ou coalescer, em uma tentativa de reduzir a área interfacial total. Desse modo o processo de emulsifica- ção pode ser considerado como o resultado de dois processos que ocorrem simul- taneamente. Primeiro a doação de energia necessária para perturbar as massas de líquidos e formar gotículas finas, aumentando assim a energia livre do sistema. Segundo a coalescência ou fusão das gotículas que ocorre espontaneamente para reduzir a área interfacial e diminuir a energia livre. Se a agitação mecânica for completamente interrompida a coalescência continuará até que os dois líquidos sejam completamente separados. Deve-se considerar então as emulsões como sistemas termodinamicamente instáveis. Para que as emulsões se transformem em sistemas mais estáveis, o que é primordial para que sejam utilizadas como forma farmacêutica não extemporânea, é necessária a adição de um terceiro componente nesse sistema que mantenham a estabilidade das emulsões: são os agentes emulsificantes. Muitas teorias foram propostas na tentativa de explicar de que forma um agente emulsificante mantêm a estabilidade das emulsões, você irá conhecer nos próximos tópicos as três teorias de mais destaque.

Teoria da tensão superficial

Todos os líquidos tendem a assumir a forma que produza a menor área super- ficial. Por isso, como acabamos de estudar anteriormente, quando dois líquidos não miscíveis são colocados no mesmo recipiente eles se separam buscando assu- mir a menor área superficial cada um e consequentemente a menor energia livre superficial. Chamamos a força que faz com que cada líquido não se fragmente formando gotículas, se misturando e consequentemente, aumentando sua área superficial, de tensão interfacial Substâncias que reduzem essa resistência facilitam a fragmentação em gotas ou partículas menores, diminuindo a tensão interfacial entre os dois líquidos imiscí- veis, reduzindo a força repelente e a atração entre as suas próprias moléculas. Essas substâncias são os agentes emulsificantes ou surfactantes que permitem a mistura dos líquidos não miscíveis e dão estabilidade a essa mistura.

capítulo 1 15

DAHLIA88 | WIKIMEDIA.ORG

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DAHLIA88 | WIKIMEDIA.ORG © Figura 1.4 – Teoria da Tensão Superficial: uso de agentes emulsificantes. Teoria

Figura 1.4 – Teoria da Tensão Superficial: uso de agentes emulsificantes.

Teoria da cunha orientada

Propõe que o agente emulsificante se disponha na superfície e no interior de cada fase, de acordo com suas características químicas e solubilidade. Levando em consideração que o agente emulsificante possui uma porção hidrofílica e outra porção hidrofóbica, ele penetrará mais profundamente no líquido em que tiver mais afinidade. Dependendo da forma e do tamanho das moléculas, suas caracte- rísticas de solubilidade e, portanto, sua orientação, o emulsificante formará uma estrutura com arranjo em cunha que circunda as gotículas da fase dispersa estabi- lizando a emulsão (ANSEL, 2013). Em geral, um emulsificante com características mais hidrofílicas promove a formação de uma emulsão O/A e um emulsificante com características mais lipo- fílicas promove uma emulsão A/O.

Teoria do filme interfacial

Propõe que o agente emulsificante se encontra na interface entre o óleo e a água, ao redor das gotículas, formando uma camada fina na superfície da gotícula. Esse filme formado pelo agente emulsificante evita o contato entre as gotículas evitando, portanto a coalescência da fase dispersa. Quanto mais firme, resistente e flexível for esse filme mais estável é a emulsão (ANSEL, 2013). Uma questão importante sobre essa teoria é que para que esse filme se forme ao redor de cada gotícula é necessário que haja quantidade de agente emulsificante suficiente.

capítulo 1 16

REFLEXÃO

REFLEXÃO

O mais aceito é que as três teorias sejam aplicáveis no desenvolvimento e estabilidade das emulsões. “Por exemplo, a redução da tensão interfacial é importante na formação inicial de uma emulsão, mas a formação de uma cunha de moléculas ou de um filme protetor é determinan- te para a manutenção da estabilidade”. (ANSEL et al, 2013, p.401)

Agentes emulsificantes

Como já estudamos até agora, as emulsões são sistemas termodinamicamente instáveis e que necessitam da incorporação de um agente emulsificante que ga-

ranta estabilidade à formulação, ou seja, que mantenha o estado de dispersão da emulsão por um período longo de tempo após o término da agitação.

As qualidades de uma emulsão dependem, em grande parte, do agente emul-

sificante utilizado e por isso conhecer bem as principais características desse grupo

é primordial. Os agentes emulsificantes não agregam ação terapêutica à formulação, mas tem papel fundamental na elaboração de uma emulsão e devem ser inó-

cuos, não irritantes e possuir pouco odor, sabor ou cor para não prejudicarem

o tratamento.

O principal representante desse grupo são os tensoativos. Existe um

grande número de tensoativos existentes no mercado, com características es- pecíficas e eles representam o maior grupo de agentes emulsificantes e os mais estudados.

Os tensoativos são caracterizados por possuírem duas estruturas químicas

distintas na sua estrutura química: uma hidrofílica (alta afinidade pela água)

e outra hidrofóbica (baixa afinidade pela água). Em geral a parte hidrofóbica (apolar) da molécula do tensoativo é formada por uma cadeia carbônica sa- turada ou insaturada e menos comumente por anéis aromáticos. Essa parte da molécula em geral tem afinidade pela fase oleosa das emulsões. A parte hidrofílica (polar) da molécula do tensoativo pode ser aniônica, catiônica

e não iônica, e por conta dessa classificação os tensoativos são organizados em grupos.

capítulo 1 17

MAJOR MEASURE | WIKIMEDIA.ORG

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FVASCONCELLOS | WIKIMEDIA.ORG

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MEASURE | WIKIMEDIA.ORG © FVASCONCELLOS | WIKIMEDIA.ORG © Figura 1.5 – Estrutura de tensoativos. Figura 1.6

Figura 1.5 – Estrutura de tensoativos.

| WIKIMEDIA.ORG © Figura 1.5 – Estrutura de tensoativos. Figura 1.6 – Emulsão formada após a

Figura 1.6 – Emulsão formada após a adição de um tensoativo (A: Água e Óleo; B: Fase II dispersa na Fase I; C: Instabilidade da Emulsão que acaba se separando; D: Emulsão com tensoativo).

capítulo 1 18

Tensoativos aniônicos

Dissociam-se em pH alto e formam um ânion de cadeia longa. Suas proprie- dades emulsificantes são diminuídas em meio ácido e na presença de materiais ácidos. São nitidamente hidrófilos, por isso orientam emulsões no sentido O/A. São detergentes, dispersantes e antissépticos. São exemplos de tensoativos aniônicos:

Exemplos: Laurilsulfato de sódio, Monoestearato de Sódio

Tensoativos catiônicos

Dissociam-se em pH baixo para formar um cátion de cadeia longa. Tem pro-

priedades antimicrobianas e amaciantes (pele e cabelos). São instáveis em pH alto

e na presença de tensoativos aniônicos. Exemplos: Cloreto de trimetilamônio, Cloreto de benzalcônio; Cetrimida (brometo de cetiltrimetilamônio)

Tensoativos não iônicos

Não apresentam tendência à ionização. São tensoativos oleosas, muito uti- lizados como agentes estabilizantes e espessantes das emulsões. As principais ca-

racterísticas desses tensoativos são: pouco irritativos, estabilizantes, espessantes

e gelificantes. Exemplos: Cetomacrogol; Estearato de polietilenoglicol 40; Mono-oleato de polioxietilenosorbitana (Tween® 80), Monoetanolaminas de ácidos graxos de côco.

Tensoativos anfóteros

São substâncias com dupla polaridade, que podem formar ânions ou cátions, dependendo do pH do meio em que se encontram. Em meio alcalino formam tensoativos aniônicos, em meio ácido formam tensoativos catiônicos. São menos agressivos que os aniônicos e, por isso, utilizados em formulações mais suaves como cremes para pele sensível. Principais características desses tensoativos: com- patíveis com outros tensoativos; são nitidamente hidrófilos, orientando emulsões O/A; tem ação detergente, espumante e bactericida. Exemplos: Betaínas

capítulo 1 19

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Sistema EHL ou equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico

Como vimos anteriormente, os agentes emulsificantes mais eficientes são os tensoativos e a principal característica para essa eficiência está relacionada com a presença, na mesma molécula, de um grupo hidrofílico e outro lipofílico. É essa característica fundamental dos tensoativos que permite que eles sejam integrados à superfície das duas fases da emulsão e, assim, originem a película interfacial, tão importante para a estabilidade das emulsões.

tão importante para a estabilidade das emulsões. Figura 1.7 – Tensoativos: características hidrofílicas e

Figura 1.7 – Tensoativos: características hidrofílicas e lipofílicas.

Para que a emulsificação ocorra perfeitamente é necessário que ocorra um equilíbrio entre a parte hidrofílica e hidrofóbica do agente emulsificante, caso contrário ele seria totalmente absorvido por uma das fases não formando a pelícu- la interfacial e estabilizando a emulsão. Na prática, as moléculas tensoativas não apresentam um equilíbrio perfeito en- tre hidrofilia e lipofilia e geralmente as emulsões farmacêuticas contêm uma mistura de agentes emulsificantes que garantem esse equilíbrio e formem emulsões estáveis. Em 1948 Griffn introduziu a noção de Equilíbrio Hidrofílico-Lipofílico, ou EHL, estabelecendo pela primeira vez um sistema para classificar numericamente um composto conforme sua característica hidrofílica ou lipofílica (PRISTA, 1992). Nesse sistema de Griffin designa-se para cada agente emulsificante um núme- ro EHL entre 0 e 20 que representa a força da parte polar da molécula relativa a força apolar. Portanto, quanto maior o índice EHL de uma substância maior sua força polar ou hidrofilia (afinidade pela água), em contrapartida, quanto menor o índice EHL da substância maior a sua força apolar ou lipofilia (afi- nidade por óleo) (AULTON, 2016).

capítulo 1 20

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Desse modo, a noção um pouco vaga anteriormente com relação ao conhe- cimento de hidro e lipossolubilidade de um composto ficou mais objetiva permi- tindo que a escolha do agente emulsificante para determinada emulsão ocorra de forma mais simples e racional. Por meio desse sistema numérico foram estabelecidas faixas de EHL de má- xima eficiência para cada classe de tensoativos conforme a figura 1.8 e tabela 1.1.

classe de tensoativos conforme a figura 1.8 e tabela 1.1. Figura 1.8 – Sistema EHL. APLICAÇÃO

Figura 1.8 – Sistema EHL.

APLICAÇÃO

VALOR DE EHL

Antiespuma

1

- 3

Emulsificante A/O

3

- 6

Agentes Molhantes

7

- 9

Emulsificantes O/A

8 - 18

Solubilizantes

15

- 20

Detergentes

13

- 16

Tabela 1.1 – Faixas de EHL.

capítulo 1 21

Cálculo de EHL necessário

Os valores individuais de EHL para os agentes emulsificantes de mercado são, de

uma forma geral, encontrados nas literaturas dos fornecedores de matérias primas ou nas literaturas de referência. Conhecendo esse número podemos estruturar nossa for- mulação utilizando a concentração do agente emulsificante adequado àquela emulsão. Mas, é rara a utilização de apenas um agente emulsificante por formulação. O

mais comum é utilizarmos mais de um agente para construção de uma emulsão mais estável e aí já não temos o parâmetro de EHL para utilizar.

O que precisamos fazer e calcular o EHL necessário: o valor da mistura de

agentes emulsificantes de uma emulsão é chamado de “valor EHL necessário” para aquela fase oleosa (AULTON, 2016). Consideremos um exemplo para demonstrar como deve ser feito o cálculo.

um exemplo para demonstrar como deve ser feito o cálculo. EXEMPLO Vamos preparar uma emulsão O/A

EXEMPLO

Vamos preparar uma emulsão O/A utilizando a fórmula a seguir.

Parafina Líquida

 

50g

Sistema Emulsificante Água qsp

5g

100g

Como o EHL da parafina é 10,5, buscamos uma mistura de agentes emulsificantes que também tenha um EHL de 10,5. Atenção: Uma emulsão é estável quando o EHL do sistema emulsificante é igual ou muito próximo do EHL da fase oleosa. Para o sistema selecionamos os tensoativos Tween ® 80 (EHL: 15) e Span ® 80 (EHL:

4,3). Apesar de possuírem índices de EHL tão distintos, é possível fazer a mescla com esses agentes emulsificantes, pois, para a mistura, os valores de EHL são aditivos se a quantidade de cada componente da mistura for considerada. Para calcular a quantidade de cada agente emulsificante que deve entrar na mistura utilizamos a equação: EHL mistura = X EHL A + (1 – X)EHL B No exemplo dado:

10,5 = X 15 + (1 – X) 4,3 15 X – 4,3 X = 10,5 – 4,3 10,7X = 6,2 X = 0,58

capítulo 1 22

Portanto para chegarmos ao EHL necessário a fração de Tween ® 80 é 0,58 ou 58% e a fração de Span ® 80 é 0,42 ou 42%. Nessa formulação usaríamos 2,9g de Tween ® 80 e 2,1g de Span ® 80.

Preparo das emulsões

As emulsões podem ser preparadas em pequena escala em um laboratório de farmácia de manipulação, por exemplo, ou em larga escala, em uma indústria cosmética, por exemplo. Independente da escala de fabricação, os processos de fabricação são similares. Em primeiro lugar os agentes emulsificantes e outros componentes são dissol- vidos separadamente na fase em que eles forem mais solúveis, oleosa ou aquosa. Normalmente é necessário utilizar o calor para dissolução das ceras na fase oleosa. Nesse caso as duas fases são aquecidas separadamente até a mesma temperatura (poucos graus acima do ponto de fusão da cera). Logo após as duas fases são mis- turadas, ainda com a temperatura elevada. O aquecimento prévio das duas fases é importante para evitar a formação de grânulos pela solidificação prematura dos óleos quando esses são misturados à fase aquosa mais fria. A alta temperatura também permite que o sistema fique mais fluido facilitando o misturar das fases. Geralmente a fase dispersa é adicionada à fase externa. O sistema então é resfriado até a temperatura de armazenagem enquanto se mantém a mistura. Atenção: Se na fórmula houver componentes voláteis ou sensíveis ao calor eles devem ser adicionados posteriormente ao aquecimento. Em pequena escala esse processo pode ser feito utilizando gral de porcelana e pistilo, agitação manual ou um misturador mecânico, mixer, ou homogeneizador de bancada (ANSEL, 2013) Para escala industrial utiliza-se tanques misturadores ou batedeiras industriais com técnicas de agitação mais fortes. Se for necessário uma emulsão mais fina po- de-se utilizar o moinho coloidal onde as gotículas sofrem ação do atrito formando gotículas ainda mais finas.

Estabilidade das emulsões

Uma emulsão estável cineticamente é aquela que mantém as gotículas disper- sas uniformemente na fase contínua (ANSEL, 2013). Nas emulsões farmacêuticas,

capítulo 1 23

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além de manter-se estável cineticamente as emulsões devem manter sua estabili- dade durante o prazo de validade estipulado não alterando cor, odor, aparência de uma forma geral, consistência e não apresentando contaminação bacteriana. Já aprendemos que uma emulsão sem um agente emulsificante rapidamente retornará ao estado original de separação de camadas de óleo e água. Quando isso ocorre dizemos que a emulsão quebrou. Na presença de um agente emulsificante esse estágio de estabilidade cinética é alcançado, mas quatro processos distintos podem interferir nessa estabilidade. São eles: Cremagem, Floculação, Coalescência e Amadurecimento de Ostwald. Esses processos não são, necessariamente, independentes e podem ocorrer simul- taneamente. A Coalescência e o Amadureciemnto de Ostwald são os tipos mais sé- rios de instabilidade porque resultam na formação de gotículas cada vez maiores que levarão à separação de fases. A Cremagem e Floculação são instabilidades mais sutis. Você conhecerá cada um desses processos a seguir.

Cremagem ou “creaming”

Ocorre quando as gotículas da emulsão separam-se pela influência da gravida- de e formam uma camada mais concentrada, como uma nata (AULTON, 2016). A cremagem sempre ocorre em formulações composta de gotículas relativamen- te grandes e quando há uma diferença de densidade entre as fases oleosa e aquosa. Embora uma emulsão cremada possa ser restaurada por agitação branda, esse é um fato não desejável na produção das emulsões por deixar a emulsão deselegante e por permitir alterações de dose do medicamento se a emulsão não for agitada antes de administrada. Além disso, uma emulsão cremada aumenta os riscos de que os glóbulos coalesçam. Na prática podemos diminuir os efeitos da cremagem preparando emulsões com gotículas pequenas e espessando a fase externa pela adição de modificadores de viscosidade.

fase externa pela adição de modificadores de viscosidade. Figura 1.9 – Cremagem ou “Creaming”. capítulo 1

Figura 1.9 – Cremagem ou “Creaming”.

capítulo 1 24

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Floculação

Associação fraca e reversível entre as gotículas da emulsão. Cada aglomerado de gotículas ou flóculo comporta-se cineticamente como uma unidade apesar de cada gotícula manter suas características individuais. A emulsão volta ao normal, ou seja, a floculação se dispersa com agitação branda (AULTON, 2016). A floculação não deve ser confundida com cremagem. A primeira ocorre de- vido a interação de forças atrativas e repulsivas e a última ocorre por conta da diferença de densidade nas duas fases. A tendência à floculação pode ser reduzida pelo uso de um emulsificante adequado.

pode ser reduzida pelo uso de um emulsificante adequado. Figura 1.10 – Floculação. Coalescência Calescência é

Figura 1.10 – Floculação.

Coalescência

Calescência é um processo irreversível no qual as gotículas da fase dispersa se fundem para formar gotículas maiores (AULTON, 2016).

se fundem para formar gotículas maiores (AULTON, 2016). Figura 1.11 – Coalescência. © CGAY | WIKIMEDIA.ORG|

Figura 1.11 – Coalescência.

© CGAY | WIKIMEDIA.ORG| .
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capítulo 1 25

O processo de coalescência continua até que ocorra a separação completa das fases. A coalescência ocorre porque o filme interfacial responsável por man-

ter as gotículas separadas não é suficientemente forte e se rompe com facilidade. Filmes interfaciais rígidos e compactos, formados normalmente por misturas de agentes emulsificantes, são resistentes à ruptura e protegem as gotículas contra

a coalescência.

Amadurecimento de Oswald

Processo irreversível onde as gotículas maiores aumentam de tamanho devido

à dissolução das partículas menores. As gotículas menores de uma emulsão têm

uma solubilidade maior que as gotículas maiores. Para alcançar o equilíbrio as gotículas menores difundem-se pela fase contínua e se redepositam nas gotículas maiores (AULTON, 2016). Diferente da coalescência não é necessário que as gotículas entrem em contato físico umas com as outras para que o Amadurecimento de Ostwald ocorra. O Amadurecimento de Ostwald pode ser evitado pela adição de uma peque- na quantidade de um óleo imiscível à fase oleosa principal para reduzir a difusão molecular desse componente.

Suspensões

Definição

Suspensões são dispersões de material sólido (fase dispersa), normalmente o fármaco, em um meio líquido (fase contínua). Uma suspensão farmacêutica é um sistema líquido, mas, ao contrário das soluções, o material sólido não está solubi- lizado no veículo ou fase dispersa. O material sólido permanece como partículas sólidas distribuídas através do veículo. Como são dois sistemas líquidos é interessante comparar as duas formas far- macêuticas: soluções e suspensões. Nas soluções a fase dispersa (soluto), sólida, é adicionada ao veículo (solvente, mais comumente a água) e dissolve-se comple- tamente. As soluções são, portanto, sistemas homogêneos, opticamente transpa- rentes, sem partículas sólidas remanescentes capazes de dispersar a luz. Nas sus- pensões, ao contrário, as partículas sólidas ficam dispersas no veículo, de forma homogênea idealmente, formando líquidos não transparentes e turvos.

capítulo 1 26

Finalidade

Alguns medicamentos são quimicamente instáveis em solução, porém está- veis em suspensão. Poderiam ser administrados na forma sólida, mas, para muitos pacientes a forma farmacêutica líquida é preferível à sólida pela facilidade de de- glutição e flexibilidade de administração de diferentes doses. Isso é uma vantagem principalmente para idosos e crianças (ANSEL, 2013). Dessa forma, veiculá-los em suspensão permite oferecer ao paciente a forma farmacêutica líquida mais facilmente aceitável. Além disso, com as suspensões conseguimos contornar alguns problemas re- lacionados ao sabor desagradável de alguns fármacos. Veiculados em suspensões orais na forma de partículas não dissolvidas e acrescidas de flavorizantes o sabor desagradável é mais facilmente contornado.

o sabor desagradável é mais facilmente contornado. CURIOSIDADE “Os fármacos instáveis (por exemplo: muitos

CURIOSIDADE

“Os fármacos instáveis (por exemplo: muitos antibióticos) apresentam-se na maio- ria das vezes como pó para reconstituição, por meio de um veículo aquoso, no momento da administração. Esse tipo de preparação é designado na United States Pharmacopeia (USP) como “para suspensão oral”. As suspensões que não necessitam reconstituição no momento da administração são simplesmente designadas como “suspensão oral”. (ANSEL et al, 2013, p.382)

Características desejadas de uma suspensão farmacêutica

Além da eficácia terapêutica das suspensões, sua estabilidade química, respeito ao prazo de validade determinado e aparência, outras características são necessárias para categorizar uma boa suspensão. São eles:

•  Apresentar sedimentação lenta e ser redispersada com facilidade após agita- ção suave do recipiente; •  O tamanho da partícula deve permanecer o mesmo por longos períodos; •  Deve sair facilmente do recipiente. Não pode ser tão espessa a ponto de prejudicar a retirada da embalagem. (ANSEL, 2013).

capítulo 1 27

Aspectos físico-químicos das suspensões

Estabilidade química e integridade da dose apresentada para o paciente são considerações que devem ser aplicadas às suspensões, mas levando-se em conside- ração os problemas adicionais referentes ao comportamento das partículas. Por ser um sistema heterogêneo existe uma complexidade no comportamento das fases interna e externa que devem ser observadas e, conforme for o caso, corri- gidas para a manipulação de uma suspensão adequada. Desse modo, as características das suspensões que dependem da natureza da fase interna ou sólida, da natureza da fase externa ou líquida, da interação entre as fases (partícula sólida e o veículo líquido) e da escolha de adjuvantes farmacêuticos serão estudadas por você e discutidas nos próximos tópicos.

Velocidade de sedimentação

A sedimentação é o movimento para baixo de partículas por ação da gravida-

de. Vários são os fatores envolvidos na velocidade de sedimentação das partículas de uma suspensão e eles foram representados na Equação de Stokes:

v =

d

2

(

ρ

1

ρ

2

)

g

18 η

Onde:

v = velocidade de sedimentação

d = diâmetro das partículas r 1 = densidade da partícula r 2 = densidade do meio

g = constante gravitacional h = viscosidade do meio

A Equação de Stokes foi desenvolvida a partir de uma simulação de uma si-

tuação ideal onde as partículas são perfeitamente uniformes e esféricas e elas sedi- mentam sem causar turbulência, sem colidir umas com as outras ou sem interagir ou ter afinidade com a fase dispersante líquida.

capítulo 1 28

Obviamente não devemos aplicar a Equação de Stokles em uma suspensão farmacêutica desenvolvida, na maioria das vezes, com partículas irregulares, de tamanhos diferentes e com uma fase dispersante que pode algum grau de afini- dade com a fase dispersa. Mas os conceitos básicos da equação nos dizem muito sobre o preparo de suspensões de qualidade e nos fornecem indicações válidas sobre os fatores envolvidos que podem ser ajustados para diminuir a velocidade de sedimentação. A partir de equação fica claro que a velocidade de sedimentação é maior para as partículas maiores quando todos os outros fatores permanecem cons- tantes. Além disso, quanto maior for a densidade das partículas maior será a velocidade de sedimentação, contanto que a densidade do veículo não seja alterada.

contanto que a densidade do veículo não seja alterada. REFLEXÃO Como na maioria das suspensões farmacêuticas

REFLEXÃO

Como na maioria das suspensões farmacêuticas utilizamos como fase dispersante líqui- da a água ou veículos aquosos, a densidade das partículas, de uma forma geral é mais densa que da água e essa é uma característica positiva. Se fosse ao contrário, a partícula ser menos densa que o veículo a tendência seria as partículas flutuarem o que dificultaria a obtenção de suspensões estáveis e uniformes.

Outra consideração importante quando analisamos a Equação de Stokes diz respeito à viscosidade do meio dispersante: quanto maior a viscosidade do veículo, menor será a velocidade de sedimentação. No entanto, fique atento, elevar muito a viscosidade do veículo não é indicado, pois ele vai escoar para fora da embalagem com mais dificuldade e esse fato também dificulta a redispersão das partículas que veremos mais para frente. Outro ponto importante com relação à viscosidade: uma formulação não se torna mais viscosa por alterações no seu veículo, mas também pelo conteúdo de sólidos adicionados. Quanto mais partículas sólidas em uma suspensão mais viscosa ela ficará.

capítulo 1 29

Propriedades elétricas das suspensões e potencial zeta

A maioria das partículas adquire carga elétrica superficial quando colocadas em contato com o meio aquoso (AULTON, 2016). Essa carga pode aparecer de várias maneiras: por dissociação de íons na superfície ou adsorção diferencial de íons da solução na superfície da partícula. Se considerarmos uma superfície sólida carregada, a partícula, em contato com a solução aquosa contendo íons positivos e negativos, essa carga superficial da partícula vai influenciar a distribuição de íons no meio aquoso. Os íons de car- ga oposta àqueles da superfície da partícula atrairão íons opostos e repelirão íons com carga semelhante. O resultado é a formação de uma dupla camada elétrica na interface da partícula com o líquido. Essa dupla camada elétrica se divide em duas regiões a partir da superfície da partícula carregada. A primeira camada é chamada de “Camada de Stern”, mais fixa, e a segunda camada é chamada de “Camada de Gouy-Chapman” ou “Camada Difusa”. Dessa forma, o potencial nessa região decai com o aumento da distância da superfície até, a uma distância suficientemente grande, atingir o potencial da solu- ção. Esse potencial é convencionado como potencial zero. Em um campo elétrico, como em microeletroforese, cada partícula e os íons mais fortemente ligados a ela, se movem como uma unidade, e o potencial no plano de cisalhamento ou ruptura entre essa unidade e o meio circundante é cha- mado potencial zeta. Quando uma camada de macromoléculas é adsorvida na superfície da partí- cula, ela move o plano de cisalhamento para longe da superfície e altera o poten- cial zeta. Dessa forma, o potencial zeta é função da carga superficial da partícula, de qualquer camada adsorvida na interface com o meio e da natureza e com- posição do meio que a circunda. Esse potencial pode ser determinado experimentalmente e, como ele reflete a carga efetiva nas partículas, ele se correlaciona com a repulsão eletrostática entre elas e com a estabilidade da suspensão. Quanto maior o potencial zeta mais pro- vável que a suspensão seja estável, pois as partículas carregadas se repelem umas às outras e essa força supera a tendência natural à agregação.

capítulo 1 30

Figura 1.12 – Partícula em Suspensão: Dupla camada elétrica e Potencial Zeta. Fonte:

Figura 1.12 – Partícula em Suspensão: Dupla camada elétrica e Potencial Zeta. Fonte:

<http://www.instrutecnica.com/represen/bic/teoriazeta.html>.

Floculação e defloculação

Como ficou claro anteriormente, analisando a Equação de Stokes, a redução no tamanho das partículas da fase interna é benéfica para a estabilidade da suspen- são devido à diminuição da velocidade de sedimentação. Porém, devemos evitar a diminuição exagerada do tamanho das partículas porque partículas muito peque- nas tendem a se aproximar formando sedimentos no fundo do recipiente. Esses sedimentos podem resistir a fragmentação pós agitação, formando agregados mais rígidos, maiores e cada vez mais difíceis de serem redispersados. A capacidade de floculação das partículas de uma suspensão não está rela- cionada apenas com o tamanho da partícula, mas também com a dupla cama- da elétrica de cada partícula e o potencial zeta. Quando ocorre uma baixa do

capítulo 1 31

potencial zeta e, consequentemente, uma diminuição das forças de repulsão entre as partículas elas tendem a se reunir formando flóculos e se depositando no fundo do recipiente da suspensão. Origina-se, assim, um sedimento pouco compacto ficando o sobrenadante livre de partículas e por isso perfeitamente límpido. Diz-se que a suspensão floculou e o depósito formado, de uma forma geral, é facilmente redisperso com agitação simples. Se não houver baixa do potencial zeta as partículas acabam, muito lenta- mente, se aproximando e constituindo agregados compactos que também sedi- mentam como no caso da floculação, mas, nesse caso, deixam sempre a camada de líquido sobrenadante com certa turvação. A turvação acontece nesse caso porque algumas pequenas partículas permanecem dispersas em suspensão, nessa situação a movimentação de sedimentação é lenta. Nesse caso chamamos de Defloculação. Na defloculação frequentemente o sedimento formado não se dispersa com facilidade. A formação de flóculos ou aglomerados mais compactos não pode ser evi- tada por diminuição do tamanho da partícula ou por aumento de viscosidade da fase dispersante de acordo com a Equação de Stokes. Mais ainda, partículas pequenas e aumento de viscosidade agravam a formação de agregados não re- dispersíveis. Dessa forma a melhor solução é preparar suspensões suscetíveis a flocular, pois assim evitamos a formação de agregados compactos formados na deflocação. Entretanto, é necessário controlar a floculação para se obter um estado de floculação satisfatório. Isso pode ser obtido pela adição de eletrólitos ou agen- tes tensoativos iônicos que reduzem o potencial zeta fornecendo uma condição mínima satisfatória para a formação da suspensão. A esse controle chamamos de Floculação Controlada.

Preparo das suspensões

No preparo de suspensões farmacêuticas todas as características que você estu- dou anteriormente devem ser levadas em consideração. Se a fase dispersa tem afinidade com o veículo líquido que será utilizado ela será rapidamente “molhada” pelo veículo (ANSEL, 2013). Se esse não for o caso precisamos utilizar agentes molhantes. Os agentes molhantes são utilizados para otimizar o fluxo do veículo líquido por meio da superfície da partícula o que melhora a homogeneidade de distribuição das partículas na formulação. Álcool,

capítulo 1 32

glicerina, propilenoglicol e outros líquidos higroscópicos são utilizados como agentes molhantes quando um veículo aquoso é utilizado. Eles funcionam expul- sando o ar dos sulcos das partículas, conforme comentado anteriormente, disper- sando-as e permitindo a penetração da fase dispersante. No meio dispersante são adicionados os componentes solúveis da fórmula como corantes, flavolizantes e conservantes. Com relação aos Flavolizantes devemos ressaltar que eles devem ser utilizados em suspensões de administração oral, principalmente para crianças, para tornar a formulação mais palatável. Com relação aos Conservantes é preciso que fique bem claro para você que eles são de suma importância no preparo de suspensões. Sempre que a água estiver presente em uma formulação é necessário a utilização de um conservante para evitar a contaminação microbiana. Outros excipientes também podem ser necessários à formulação das suspen-

sões, entre eles os tampões, os estabilizantes químicos, os doadores e modificado- res de viscosidade e os agentes floculantes. Os Tampões são misturas de ácido ou base fraca e um de seus sais. São utiliza- dos para manter os sistemas dentro de uma faixa de pH estabelecida. Os Estabilizantes são utilizados para melhorar a estabilidade química do fár- maco. Normalmente são antioxidantes (ácido ascórbico e metabissulfito de sódio)

e quelantes (EDTA). Os Doadores de Viscosidade são utilizados para aumentar a densidade das

formulações auxiliando na redução da taxa de sedimentação das partículas disper- sas. Os açúcares como glicose ou sacarose atuam dessa forma, mas você precisa ficar atento a possibilidade de contaminação bacteriana (os açúcares em baixas concentrações oferecem uma fonte de energia para a contaminação microbiana)

e ao fato de que a maioria dos medicamentos tem como estratégia a não inclusão

de açúcares na fórmula. Os Modificadores de Viscosidade são também conhecidos como agentes suspensores, pois reduzem a sedimentação das partículas e as mantêm suspensas por mais tempo. São bons modificadores de viscosidade os materiais poliméricos (celulose, carboximetilcelulose e ácido algínico) ou inorgânicos (argilas). A vis- cosidade desejada para cada suspensão deve ser bem definida e equilibrada. Uma suspensão muito viscosa pode apresentar pouca ou nenhuma sedimentação, mas em contrapartida pode não ser de fácil manuseio para o paciente, ficando retida e saindo com dificuldade do recipiente.

capítulo 1 33

Os Agentes Floculantes, como os tensoativos, depositam-se na superfície das partículas afetando o potencial superficial levando a um efeito secundário sobre a espessura da camada difusa. Os materiais que se ionizam em solução, como con- servantes e tampões, fazem com que cargas elétricas sejam levadas para a camada difusa o que resulta em um afinamento da camada difusa e consequente aumento do comportamento de floculação.

Estabilidade das suspensões

As considerações gerais sobre a estabilidade química se aplicam às suspensões

tanto quanto para qualquer outra formulação.

O fármaco deve permanecer quimicamente estável durante todo o seu prazo

de validade, respeitando suas especificações quanto à degradação química e efeitos da temperatura. Dependendo dos limites de temperatura necessários para manu- tenção da estabilidade da fórmula devem ser estipuladas regras para temperatura durante a armazenagem e transporte. A estabilidade física é igualmente importante. Obrigatoriamente a sedimenta- ção deve ser mantida em um nível mínimo, como discutido anteriormente, e, nos casos em que a sedimentação é permitida ou inevitável, é primordial a redispersão fácil do sedimento. O paciente deve ser capaz de redispersar o sedimento apenas por inversão ou agitação suave do frasco. Nesse caso o frasco deve conter informa- ções que orientem o paciente para a necessidade de agite antes de usar.

o paciente para a necessidade de agite antes de usar. RESUMO Nesse capítulo estudamos os principais

RESUMO

Nesse capítulo estudamos os principais pontos que vão estabelecer uma base de conhe- cimento para o desenvolvimento da forma farmacêutica emulsão e suspensão. As emulsões e suspensões são sistemas dispersos, com ampla utilização no desenvolvi- mento de fórmulas farmacêuticas e com ampla versatilidade de uso, mas com características específicas que determinam suas estabilidades. Produzir emulsões e suspensões requer do farmacêutico um amplo nível de conheci- mento e muita atenção aos detalhes que podem interferir na elaboração de uma boa fórmula. Nesse capítulo os principais fatores para elaboração de emulsões e suspensões foi dis- cutido e todas as diretrizes organizadas.

ATIVIDADES

ATIVIDADES

01. Explique de forma sucinta as Teorias da Emulsificação. Diga a que você acha ser mais

importante e justifique.

02. Calcule as proporções necessárias de cada tensoativo para obtenção de uma mistura de

agentes emulsionantes de 20ml com EHL 9. Tensoativo A: EHL=8; Tensoativo B: EHL=12.

03. Explique o que ocorre na coalescência.

04. Compare Soluções e Suspensões.

05. Calcule a velocidade de sedimentação de uma suspensão usando a Equação de Stokes

d = 2,5µg

r 1 = 1,3 g/cc r 2 = 1,0 g/cc

g = 980

h = 1 cps

r 1 = 1,3 g/cc r 2 = 1,0 g/cc g = 980 h = 1

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013. AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de Janeiro: Editora Artmed, 2016 PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica – I Volume. 4ª edição. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992 PEREIRA, Luciano J.B.; GARCIA-ROJAS, Edwin E. Emulsões múltiplas: formação e aplicação em

microencapsulamento de componentes bioativos. Ciência Rural, Santa Maria, v.45, n.1, p. 155-162, Jan,

2015.

FRANZOL, A.; REZENDE, M.C. Estabilidade de emulsões: um estudo de caso envolvendo emulsionantes aniônico, catiônico e não-iônico. Polímeros, 25(número especial), 1-9, 2015.

capítulo 1 35

2

Pele, liberação transdérmica de fármacos e veículos para aplicação tópica

Pele, liberação transdérmica de fármacos e veículos para aplicação tópica

A pele do homem, que corresponde a 15% de seu peso corporal, é um

órgão que reveste e delimita o organismo, protegendo-o e interagindo com o meio exterior. É considerado o maior órgão humano, sua extensão corresponde

a uma área de aproximadamente 2 m 2 . Estrutura imprescindível à vida, recobre todo o corpo humano protegendo os tecidos internos contra traumatismos, de- sidratação e contaminação por microrganismos externos (RAMOS-E-SILVA,

2009). Constitui, ainda, uma barreira eficiente contra agressões externas, de natureza química ou biológica e impede a perda de água e de proteínas para o meio externo.

A administração tópica de fármacos tem como principal desafio transpor a

barreira exercida pela pele, essa barreira natural é necessária para o equilíbrio e manutenção da homeostasia do organismo. Nesse capítulo você estudará as ca- racterísticas desse importante e dinâmico órgão humano, a pele, e quais as vias de absorção e liberação de fármacos viáveis. Ainda nesse capítulo você estudará as principais formas farmacêuticas ou veí- culos indicados para a administração tópica de medicamentos, além das emulsões

e

suspensões que você estudou no Capítulo 1. São elas as pomadas, pastas, géis

e

adesivos.

1. São elas as pomadas, pastas, géis e adesivos. OBJETIVOS • Compreender profundamente a constituição da

OBJETIVOS

Compreender profundamente a constituição da pele e sua fisiologia;

Conhecer as vias de absorção cutânea e os fatores que interferem no transporte de fár-

macos pela pele;

Identificar quais são e como agem os principais promotores de absorção cutânea;

Estudar as características, limitações, melhores indicações e excipientes utilizados no de- senvolvimento das formas farmacêuticas para uso tópico: pomadas, pastas, géis e adesivos.

capítulo 2 38

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Anatomia e fisiologia da pele

A pele é constituída basicamente por três camadas interdependentes: a

Epiderme , mais externa, a Derme, intermediária, e a Hipoderme , mais profunda. As 3 camadas se relacionam dos pontos de vista estrutural e funcional e apresen- tam variações regionais em diferentes áreas do corpo. Você irá estudar nesse tópico as características de cada uma delas.

estudar nesse tópico as características de cada uma delas. Figura 2.1 – Camadas da Pele. Epiderme

Figura 2.1 – Camadas da Pele.

Epiderme

A epiderme é a camada mais superficial da pele e composta por um epitélio estratificado, pavimentoso e queratinizado (KEDE, 2004). A espessura média é de 50 µm, e a densidade celular é de aproximadamente 50.000 células nucleadas por mm 2 com pequenas variações regionais (RAMOS-E-SILVA, 2009). As regiões

palmo-plantares são as mais espessas, enquanto as pálpebras, escroto e pênis apre- sentam a pele mais fina e delicada do corpo.

É avascular, ou seja, não contém vasos, e 80% de suas células são

Queratinócitos. Além de queratinócitos, a epiderme é composta também por Melanócitos, Células de Langerhans, com função imunológica e Células de Merkel, integradas ao sistema nervoso. Nos próximos tópicos você estudará as principais células da epiderme, os que- ratinócitos e melanócitos.

capítulo 2 39

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Queratinócito

Os queratinócitos, a maior população celular da epiderme, compõe um epité-

lio estratificado e pavimentoso, caracterizado por possuir várias camadas de células dispostas lado a lado que vão se achatando a medida que se tornam mais superfi- ciais (KEDE, 2004).

A atividade primordial dos queratinócitos é sintetizar proteínas estruturais

resistentes, às queratinas, e é caracterizado por sua constante renovação graças a uma atividade mitótica contínua.

O alto índice de multiplicação celular dos queratinócitos na sua camada mais

profunda, a Camada Basal ou Germinativa, fornece as células que, a seguir, vão gradativamente se modificando (diferenciação) e migrando para a superfície. A atividade mitótica da epiderme é restrita à camada basal ou germinativa, com- posta por uma ou duas fileiras de células situadas na base da epiderme. As células resultantes da divisão celular são empurradas para as camadas mais superiores, sofrem modificações na sua estrutura pela diferenciação celular com alterações morfológicas nessa progressão, formando a Camada Espinhosa ou de Malpighi e a Camada Granulosa. A partir daí transformam-se em células anucleadas, chama- dos corneócitos, sendo, então, eliminadas para o meio ambiente na camada mais externa da epiderme, a Camada Córnea.

o meio ambiente na camada mais externa da epiderme, a Camada Córnea . Figura 2.2 –

Figura 2.2 – Epiderme.

capítulo 2 40

Estima-se que as células basais da epiderme sofram uma divisão celular a cada 19 dias e que migrem da camada basal à superfície da camada granulosa em apro- ximadamente 26 a 42 dias (RAMOS-E-SILVA, 2009). Os queratinócitos são unidos entre si por desmossomas ou pontes intercelu- lares proteicas. As camadas da epiderme estão dispostas de tal forma que a superfície é re- lativamente plana, com exceção das áreas das grandes pregas cutâneas, onde o relevo apresenta certa sinuosidade. A base da epiderme, entretanto, é sinuosa em todas as localizações, formada por cones epidérmicos que se projetam na derme e encontram-se intercalados por projeções da derme denominadas papilas. Esse ar- ranjo confere grande adesão da epiderme com a derme e fornece maior superfície de contato entre elas, permitindo uma troca eficaz entre estes dois componentes, pois a epiderme é avascular, e todos os nutrientes necessários à sua proliferação e diferenciação derivam dos capilares dérmicos.

e diferenciação derivam dos capilares dérmicos. SAIBA MAIS Além de sua função estrutural, os

SAIBA MAIS

Além de sua função estrutural, os queratinócitos participam ativamente dos processos inflamatórios e imunológicos, seja como células-alvo (por exemplo: em dermatoses como psoríase e lúpus eritematoso), seja como secretores de citocinas, neuropeptídeos e outros mediadores. Fazem parte desse painel de substâncias: mediadores inflamatórios, regulado- res do crescimento ou da diferenciação celular, neuropeptídeos e neuro-hormônios. O co- nhecimento das substâncias secretadas pelos queratinócitos e seus mecanismos de ação determinam o grau de comunicação celular e interatividade entre as células da pele, o que será fundamental para o desenvolvimento dos produtos cosméticos.

Camadas da epiderme

Camada basal

Camada celular mais profunda da epiderme, tem participação vital na forma- ção e manutenção da junção dermoepidérmica. A camada basal tem em média 1 a 2 camadas de células e origina, em cada divisão, 50% de células-filhas para o desenvolvimento da epiderme, por mitoses (RAMOS-E-SILVA, 2009).

capítulo 2 41

As células proliferativas da camada basal têm pouco citoplasma, núcleos gran- des, vesiculosos e ovais e forma cuboidal ou colunar.

Camada espinhosa ou de malpigui

Ao deixarem a camada basal rumo à superfície, os queratinócitos sofrem con- tínuas e importantes modificações morfológicas, moleculares e histoquímicas,

passando a ser poligonais e ricos em desmossomas, sendo denominados células de Malpighi ou células espinhosas.

A camada espinhosa tem de cinco a dez camadas de células, maiores que as

células basais a custa de um citoplasma mais amplo (KEDE, 2004). Esta camada é chamada assim devido ao aspecto celular periférico que parece emitir espinhos identificados como desmossomas, responsáveis pela grande coesão celular dos epitélios, resistentes a grandes trações e pressões. Embora os desmosso- mas estejam presentes em toda epiderme, é na camada espinhosa que se mostram mais numerosos.

Camada granulosa

A camada granulosa tem de uma a três fileiras de células grandes, maiores que

as espinhosas, de formato losangular, com maior eixo paralelo à superfície e cito- plasma (KEDE, 2004). A camada granulosa é rica em enzimas lisossômicas que vão preparar a célula para a perda do núcleo que vai ocorrer na próxima etapa de maturação do queratinócito.

Camada córnea

Camada mais externa da epiderme, constitui o verdadeiro limite entre o in-

divíduo e o meio ambiente e é uma importante mediadora da função de barreira da pele.

A camada córnea tem espessura variável de acordo com a área anatômica, sen-

do mais espessa nas áreas palmar e plantar do organismo humano (KEDE, 2004). Surge pela ocorrência simultânea e rápida de vários eventos no queratinócito da camada granulosa, que se diferencia e dá origem aos corneócitos. Corneócitos são células anucleadas e com seu citoplasma preenchido por que- ratina. Estão dispostos um por cima dos outros e intercalados por substâncias

capítulo 2 42

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ADAPTADO: HENRY GRAY | WIKIMEDIA.ORG

glicolipídicas em um formato semelhante a uma parede com tijolos, representados pelos corneócitos, e cimento, representado pelos glicolipídios. Além da proteção mecânica, a camada córnea previne o trânsito de água e substâncias solúveis através dos lipídios intercelulares presentes nas suas porções média e baixa, mantendo a homeostasia do indivíduo frente ao ambiente.

mantendo a homeostasia do indivíduo frente ao ambiente. Figura 2.3 – Camadas da Epiderme. Melanócitos Os

Figura 2.3 – Camadas da Epiderme.

Melanócitos

Os melanócitos são células dendríticas, que povoam a epiderme, predominan- temente na camada basal (KEDE, 2004). Os melanócitos são responsáveis pela produção da melanina, pigmento de cor acastanhada, e pela transferência da melanina para os queratinócitos através de processos dendríticos. Cada melanócito se relaciona com, aproximadamente, 36 queratinócitos vizinhos, transferindo melanina através dos seus dendritos. A melanina agrupa-se em forma de capuz sobre os núcleos dos queratinócitos prote- gendo o DNA celular da ação danosa da radiação solar, difundindo e absorvendo os raios ultravioletas. A síntese de melanina é feita sob a ação da enzima tirosinse que transforma a tirosina em 2,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) e está em DOPA-quinona que, após várias transformações origina a melanina. Este processo ocorre dentro de estruturas chamadas melanossomas, dentro dos melanócitos.

capítulo 2 43

BLAUSEN.COM STAFF (2014) | WIKIMEDIA.ORG

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BLAUSEN.COM STAFF (2014) | WIKIMEDIA.ORG © Figura 2.4 – Melanócito. SAIBA MAIS As diferenças de cor

Figura 2.4 – Melanócito.

STAFF (2014) | WIKIMEDIA.ORG © Figura 2.4 – Melanócito. SAIBA MAIS As diferenças de cor nas

SAIBA MAIS

As diferenças de cor nas diferentes raças não se devem à quantidade de melanócitos, que é a mesma, mas sim ao tamanho, número, distribuição, quantidade de melanina e veloci- dade de degradação dos melanossomas.

Derme

A derme, camada da pele subjacente à epiderme e dela separada apenas pela

membrana basal ou junção dermoepidérmica, é a estrutura vascularizada da pele que tem as funções de suporte estrutural e funcional da pele (RAMOS-E-SILVA, 2009).

É uma camada de tecido conjuntivo, flexível e elástica, formada por fibras

colágenas, elásticas e uma substância amorfa chamada matriz extracelular rica em glicosaminoglicans e ácido hialurônico. Os fibroblastos são a principal célula da derme e responsáveis pela síntese das proteínas dérmicas, como o colágeno. Sua interação com a epiderme é fundamental para a manutenção dos dois tecidos,

capítulo 2 44

OPENSTAX COLLEGE | WIKIMEDIA.ORG

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ambos colaboram na formação da junção dermoepidérmica, assim como no pro- cesso de reparação da pele.

Derme papilar e derme reticular

A derme pode ser dividida em 2 partes distintas: derme superficial ou papilar e a derme profunda ou reticular. Na derme superficial ou papilar há maior número de fibroblastos e de capi- lares que na derme reticular (KEDE, 2004). As fibras de colágeno, constituídas principalmente por colágeno tipo III, são mais finas, não se agrupando em feixes como ocorre na derme reticular. Os feixes de colágeno na derme reticular são formados por colágeno do tipo I, permeados por colágeno tipo III (KEDE, 2004).

do tipo I, permeados por colágeno tipo III (KEDE, 2004). Figura 2.5 – Corte histológico da

Figura 2.5 – Corte histológico da pele demonstrando derme papilar e derme reticular.

capítulo 2 45

Hipoderme

A hipoderme corresponde à região mais profunda da pele, e é formada por te- cido adiposo. Tem um importante papel na termorregulação do organismo, reser- va de nutrientes e proteção contra traumas mecânicos (RAMOS-E-SILVA, 2009). Constituída, principalmente, de adipócitos ou células adiposas ricas em trigli- cerídeos e ácidos graxos.

adiposas ricas em trigli- cerídeos e ácidos graxos. SAIBA MAIS A PELE EM NÚMEROS SUPERFÍCIE 1,8

SAIBA MAIS

A PELE EM NÚMEROS

SUPERFÍCIE

1,8 m 2

ESPESSURA

Até 9 mm

PESO

9

a 10 kg

NÚMERO DE CÉLULAS

110 bilhões

NÚMERO DE GLÂNDULAS SUDORÍPARAS

2

a 2,5 milhões (cerca de 120/cm 2 )

NÚMERO DE GLÂNDULAS SEBÁCEAS

250.000 (cerca de 15/cm 2 )

Folículo pilossebáceo

Os folículos pilossebáceos, associação de folículo piloso e glândula sebácea, conforme esquematizado na figura 2.6, estão presentes em toda a pele, exceto nas regiões palmo-plantares e algumas regiões da genitália. Apresentam algumas variações regionais: no couro cabeludo e púbis os pêlos são terminais (grossos) com glândulas sebáceas bem desenvolvidas; na face predomina o pêlo tipo velo ou lanugo (finos) com glândulas sebáceas muito desenvolvidas; nas extremidades o predomínio é de pêlo tipo velo e de glândulas sebáceas bem pequenas.

capítulo 2 46

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WONG, D.J. AND CHANG, H.Y. | WIKIMEDIA.ORG

As glândulas sebáceas secretam sebo, composto de ácidos graxos, ceras e trigli-

cerídeos. Esses compostos lubrificam a superfície da pele e ajudam a manter o pH da pele ao redor de 5. Os folículos pilossebáceos, além de formarem os pêlos, são responsáveis por uma função sensorial, colaboram com a homeostasia térmica e têm importân- cia estética.

com a homeostasia térmica e têm importân- cia estética. Figura 2.6 – Folículo Pilossebáceo. Função

Figura 2.6 – Folículo Pilossebáceo.

Função fisiológica da pele

A pele tem como função primordial agir como barreira física separando o meio externo do meio interno e prevenir a passagem de substâncias ou microorganis-

mos tanto do meio externo para o meio interno quanto vice e versa. A barreira físi- ca é predominantemente situada na epiderme, particularmente no estrato córneo.

O conceito de barreira física vem se atualizando com o detalhamento maior

das funções e particularidades do estrato córneo e da epiderme. Atualmente sabe-

se que o estrato córneo é uma estrutura metabolicamente ativa, exerce funções adaptativas ao meio e, em conjunto com a epiderme participa intensamente da barreira química e microbiológica do organismo.

capítulo 2 47

CONEXÃO

CONEXÃO

Você saberá mais sobre a função de barreira da pele e fisiologia da epiderme lendo esse artigo:

<http://www.adf-online.de/wp-content/uploads/ADF_Perspectives_Proksch_Skin_

Barrier_12_2008.pdf>.

Absorção cutânea e transporte de fármacos

Entre todos os nossos órgãos, a pele ocupa uma posição exclusiva, consideran- do que se encontra em contato, a um só tempo, com os meios externo e interno. Seu principal papel é proteger o organismo, de um lado impedindo a entrada

de corpos e substâncias nocivas, de outro evitando a evaporação excessiva, que levaria à desidratação, exercendo dessa forma a função de barreira. Então, é possível a passagem de substâncias através do estrato córneo? Como os produtos tópicos podem ser efetivos? A pele é permeável? Quais seriam as vias para absorção de substâncias?

A partir de agora você começará a responder essas perguntas.

A capacidade de permeação e absorção cutânea de fármacos através da pele

tem sido alvo de numerosos estudos a fim de determinar os principais fatores que afetam a absorção percutânea e o desenvolvimento de novos produtos. Conforme estudado anteriormente, a pele é constituída pela epiderme, in-

cluindo o estrato córneo (camada mais externa, altamente queratinizada) e derme.

O estrato córneo é a principal barreira de proteção aos agentes externos.

O estrato córneo é composto por corneócitos e camada de lipídeos, organiza-

dos na forma de bicamada lipídica, que intermedeiam os corneócitos. Chama-se esse modelo de organização celular do estrato córneo de “parede com tijolos e cimento”, onde os tijolos são os corneócitos e o cimento a camada lipídica com-

posta principalmente de fosfolipídeos, triglicerídeos, colesterol e ácidos graxos.

A figura 2.7 exemplifica esse modelo.

O estrato córneo é considerado um tecido com pouca atividade biológica,

composto por diversas camadas de corneócitos, com espessura entre 10 a 15 µm, entremeados por uma camada fosfolipídica, e que funciona como uma membrana semipermeável. Definitivamente é a principal barreira de transposição de fármacos.

capítulo 2 48

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ANJAMAKIE | WIKIMEDIA.ORG © Figura 2.7 – Organização estrato córneo: “Parede com Tijolos e Cimento”. Vias

Figura 2.7 – Organização estrato córneo: “Parede com Tijolos e Cimento”.

Vias de absorção cutânea

A absorção percutânea de um fármaco ocorre através do estrato córneo. A

partir da aplicação tópica de um medicamento, o fármaco aplicado pode seguir três vias possíveis para atravessar a pele e ser absorvido.

A primeira via seria a intracelular ou transcelular. Nessa via o fármaco,

quando “encontra” a “parede de tijolos” representada pelo estrato córneo se di- funde através do corneócito e logo em seguida através da camada lipídica e assim sucessivamente até alcançar as camadas mais inferiores da epiderme. Na segunda via, ou via intercelular, o fármaco se difunde pela camada lipídi- ca circundando os corneócitos.

E na terceira via ou “rota de atalho” o fármaco se difunde no suor ou sebo,

localizados nas glândulas sudoríparas ou folículos pilossebáceos e alcança as cama- das inferiores por esse “atalho”. Após a absorção pelo estrato córneo, o fármaco difunde-se através das camadas epidérmicas inferiores antes de penetrarem nos capilares da junção derme-epiderme. Durante o transporte existe a chance do fármaco se ligar aos componentes da pele, como a queratina, e não alcançar a circulação sistêmica. Além disso, a pele é metabolicamente ativa e contém enzimas como as estearases, peptidases e hidrola- ses que podem reduzir a biodisponibilidade daquele fármaco (AULTON, 2016).

capítulo 2 49

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Intercelular Transcelular Folículo
Intercelular
Transcelular
Folículo
| WIKIMEDIA.ORG © Intercelular Transcelular Folículo Figura 2.8 – Vias de absorção cutânea. CONCEITO Nesse

Figura 2.8 – Vias de absorção cutânea.

Folículo Figura 2.8 – Vias de absorção cutânea. CONCEITO Nesse momento é importante definir dois

CONCEITO

Nesse momento é importante definir dois importantes conceitos:

Liberação Tópica de Fármacos: Aplicação de uma formulação na pele para tratar uma condição local, o objetivo é reter o princípio ativo nas camadas da pele. (Exemplo: Creme com Hidrocortisona) Liberação Transdérmica de Fármacos: Aplicação de uma formulação na pele para liberar o fármaco na circulação sistêmica. (Exemplo: Adesivo com estradiol) (AULTON, 2016)

Fatores que interferem na permeação de fármacos pela pele

Muitos fatores afetam a permeabilidade de um fármaco através do estrato córneo. Estes fatores podem estar ligados às propriedades físicas e químicas da molécula, mas também às características do indivíduo, como idade, sexo, local de aplicação e a integridade da pele. Os fatores aqui apresentados referem-se a uma pele íntegra e sadia, já que uma pele que apresente afecções ou danos, irá permitir que o fármaco tenha acesso diretamente aos tecidos subcutâneos. Concentração do fármaco – A quantidade de fármaco absorvida por uni- dade de área superficial de contato com a pele, por um determinado intervalo de tempo, aumenta, com um aumento na concentração de fármaco presente na apresentação farmacêutica (Lei de Fick); Natureza físico-química do fármaco – Solubilidade, peso molecular (tama- nho) e coeficiente de partição são propriedades físico-químicas que interferem na permeabilidade do fármaco. Os fármacos devem apresentar peso molecular prefe- rencialmente em torno de 500. Da para administração transdérmica. A solubili- dade deve ser adequada tanto em lipídeos quanto em água, o que está diretamente relacionado com o coeficiente de partição do fármaco. O coeficiente de partição deve ser de 1 a 4 (AULTON, 2016); Afinidade do fármaco pela pele – O fármaco deverá apresentar maior afini- dade pela pele do que pelo veículo; Grau de hidratação da pele – A hidratação da pele favorece a absorção do fár- maco, principalmente no caso dos adesivos transdérmicos, que agem como uma barreira oclusiva; Área de aplicação – Quanto maior a área de aplicação, maior a quantida- de absorvida; Tempo e intensidade de massagem – Quanto maior o tempo que o fármaco permanece sobre a pele e quanto maior a fricção no local, maior a quantidade de fármaco absorvido; Local de aplicação – Regiões da pele onde o estrato córneo apresenta-se mais fino, têm maior absorção percutânea.

Promotores de absorção cutânea

Alguns fármacos têm a capacidade de penetração através da pele somente em função de suas características físico-químicas, sem a necessidade de auxílio de

capítulo 2 51

algum promotor de penetração. Entretanto, são poucos os fármacos que apresen- tam estas propriedades. Quando este não é o caso, os promotores de permeação cutânea auxiliam a administração por esta via. Os promotores de penetração cutânea podem ser definidos como substâncias ou sistemas farmacologicamente inativos, que interagem com os componentes do estrato córneo, reduzindo a resistência cutânea à difusão do fármaco. Podem ser classificados em: físicos, vesiculares e químicos.

Promotores físicos

Iontoforese

A iontoforese é uma técnica de permeação que promove a liberação de fár-

macos carregados através da pele utilizando um campo elétrico. Um fármaco, por exemplo, com carga positiva é colocado em um eletrodo positivo, sobre a pele.

Quando o campo elétrico é acionado, por possuírem cargas iguais, eles se repelem

e fazem com que o fármaco permeie a pele. Muitos fármacos já foram submetidos

a esta técnica, como por exemplo, anestésicos locais, aminoácidos e peptídeos.

Eletroporação

A eletroporação é um método físico de penetração cutânea que consiste na

criação de poros aquosos nas bicamadas lipídicas do estrato córneo através da aplicação de pulsos curtos de alta voltagem (100-1000 V/cm). Isto promove um rearranjo estrutural da membrana celular, facilitando a penetração de fármacos. É um processo reversível e não invasivo. Muitos estudos demonstraram que esta técnica é capaz de carrear uma infini- dade de fármacos, como metotrexato, insulina e aciclovir.

Promotores Químicos

Existem centenas de compostos químicos citados na literatura como promo-

tores de absorção percutânea. A utilização de um promotor químico para aumen- tar a penetração através da pele, deve levar em consideração seu grau de toxicidade

e sua compatibilidade físico-química com outros componentes. Nem toda subs-

tância química poderá ser utilizada como um promotor de absorção transdérmico.

capítulo 2 52

Como regra geral, os promotores químicos podem agir através de 3 mecanis- mos de ação distintos:

•  Redução da resistência do estrato córneo devido à alteração de suas proprie- dades físico-químicas; •  Alteração da hidratação do estrato córneo; •  Alteração da estrutura lipídica e lipoprotéica dos canais intercelulares pela desnaturação ou ação de solventes e mecanismos de transporte dos princípios ati- vos ionizáveis.

Na tabela 2.1 encontram-se os principais promotores químicos e suas respec- tivas funções.

PROMOTOR DE

AÇÃO

PERMEAÇÃO

ÁGUA

O aumento da hidratação aumenta a liberação transdérmica.

 

O Dimetilsulfóxido (DMSO) é um dos promotores quími-

cos mais amplamente estudados. É incolor, inodoro, aprótico

SULFÓXIDOS E

e higroscópico;

SIMILARES

Exige cuidados nas concentrações. Age por desnaturação

proteica e interação entre os lipídios intercelulares;

Agentes antivirais, esteróides e antibióticos.

AZONAS

Líquido incolor e inodoro com PF de -7°C, altamente lipofílica, interage com a porção lipídica;

Baixa irritação e toxicidade e pouca atividade farmacológica.

ÁCIDOS E ALCOÓIS GRAXOS

O mais utilizado o ácido oleico;

Melhora a liberação de estradiol, progesterona, aciclovir, 5-fluoracil e ácido salicílico.

 

Utilizados com a finalidade de solubilizar componentes lipofíli- cos dentro do estrato córneo;

Os tensoativos aniônicos e catiônicos são capazes de agredir

TENSOATIVOS

a pele humana;

Os tensoativos não-iônicos são considerados me- nos sensibilizantes;

Baixa toxicidade.

Tabela 2.1 – Promotores de permeação cutânea.

capítulo 2 53

ADAPTADO: PEDRO SPOLADORE | WIKIMEDIA.ORG

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Promotores vesiculares (obtidos por nanotecnologia)

Os lipossomas são um exemplo de uso da nanotecnologia para promover a absorção cutânea. Lipossomas são estruturas esféricas de tamanho muito pequeno (nano), compostas por uma ou várias bicamadas fosfolipídicas, as quais são separa- das por um meio aquoso. Desta forma, têm como principal vantagem a capacida- de de incorporar tanto substâncias lipofílicas, que irão ficar aderidas à membrana lipídica; como hidrofílicas, que serão armazenadas no compartimento aquoso.

que serão armazenadas no compartimento aquoso. Figura 2.9 – Lipossomas. A utilização de lipossomas como

Figura 2.9 – Lipossomas.

A utilização de lipossomas como vetores em sistemas de liberação transdérmi-

ca é muito discutida e apresenta excelentes alternativas, uma vez que os fármacos nanoencapsulados são levados intactos para tecidos e células. A presença da camada fosfolipídica envolvendo os lipossomas favorece a absorção cutânea pela semelhança com os lipídeos cutâneos (semelhante dissol- ve semelhante).

O fármaco é liberado quando o lipossoma é destruído, possibilitando uma ação

sítio-específica e vetorizada. Desta forma, outros tecidos e células são protegidos do fármaco até que ele seja liberado pelos lipossomas, diminuindo sua toxicidade

seja liberado pelos lipossomas, diminuindo sua toxicidade LEITURA Você quer saber um pouco mais sobre a

LEITURA

Você quer saber um pouco mais sobre a nanotecnologia e seu uso? Consulte o arti- go selecionado:

<http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1468-3083.2009.03100.x/pdf>.

CONEXÃO

CONEXÃO

Recentemente uma nova técnica vem sendo utilizada para aumentar a penetração de fármacos na pele, chama-se Drug Delivery. Saiba mais no link a seguir.

<https://www.unicamp.br/unicamp/noticias/2017/04/30/tecnica-facilita-absorcao-

de-medicamento-na-pele>.

Formas farmacêuticas para uso tópico

Nos tópicos anteriores você estudou a estrutura fisiológica e anatômica da pele

e as possíveis formas de administrarmos topicamente um fármaco. Para a administração tópica de um fármaco, o veículo ou forma farmacêutica

escolhida exerce grande influência sensorial além de terapêutica. No uso tópico a escolha do veículo adequado interfere nos resultados dos tratamentos e até mesmo na fidelização dos pacientes ao tratamento. Como o paciente “sente” a aplicação, quanto mais adequada e agradável for a experiência maior a adesão ao tratamento

e melhores os resultados. Além das emulsões e suspensões que você estudou no capítulo 1 desse livro, pomadas, pastas, géis e adesivos são formas farmacêuticas para o uso tópico. Conheça as características de cada uma delas!

Pomadas

São preparações semissólidas para aplicação sobre a pele ou mucosas. Podem conter princípios ativos ou não. As pomadas sem princípios ativos são utilizadas como protetoras e lubrificantes por suas características físicas, aderente e emo- liente. Utiliza-se essa forma farmacêutica em peles que necessitem de hidratação, emoliência e proteção (ANSEL, 2013). As Bases de Pomadas são classificadas pela United States Pharmacopeia (USP) em quatro grupos: Bases Hidrofóbicas, Bases de Absorção, Bases Removíveis por Água, Bases Hidrossolúveis (ANSEL, 2013).

capítulo 2 55

Classificação das pomadas

Bases hidrofóbicas

Quando aplicadas sobre a pele proporcionam efeito emoliente e protetor. Fazem oclusão na aplicação tópica e são de difícil remoção por não serem miscíveis com a água. Podem permanecer sobre a pele por longos períodos. Água e soluções aquosas podem ser incorporadas, mas apenas em quantidades muito pequenas e pode haver dificuldade nessa incorporação. Vaselina e vaselina sólida são exemplos de bases hidrofóbicas.

Bases de absorção

As bases de absorção podem ser de dois tipos:

•  As que permitem a incorporação de soluções aquosas resultando na forma- ção de uma emulsão água em óleo (A/O). Exemplo: petrolato hidrofílico; •  As que já são emulsões água em óleo (A/O) que possibilitam a incorporação de quantidades adicionais de soluções aquosas. Exemplo: Lanolina.

As vantagens desse tipo de pomada estão diretamente relacionadas com suas

características. Pelo fato de permitirem a associação de soluções aquosas forman- do emulsões A/O são menos oclusivas e mais facilmente removidas por lavagem mantendo a característica de emoliência. Petrolato hidrofílico USP

Colesterol

30g

Álcool estearílico

30g

Cera branca

80g

Vaselina Branca

860g

Modo de preparo: Fazer a fusão do álcool estearílico e da cera branca em ba- nho-maria. Adiciona-se o colesterol sob agitação até completa dissolução. Depois é acrescentada a vaselina branca mantendo a agitação até o resfriamento total.

Bases Removíveis pela Água

São emulsões O/A semelhantes aos cremes. São facilmente retiradas da pele com água, por isso o seu nome. Exemplo: Pomada Hidrofílica USP

capítulo 2 56

Pomada Hidrofílica USP Metilparabeno 0,25g

Propilparabeno

0,15g

Laurilsulfato de Sódio Propilenoglicol

10g

120g

Álcool estearílico

250g

Vaselina branca

250g

Água purificada

370g

Modo de preparo: Vaselina branca e álcool estearílico são fundidos a cerca de 75 0 C. Os outros agentes são dissolvidos em água e adicionados à fase oleosa. A mistura permanece sob agitação até o resfriamento completo.

Bases hidrossolúveis

Não contém componentes oleosos sendo completamente laváveis. Não são adequadas para grandes incorporações de soluções aquosas por perderem viscosi- dade (ANSEL, 2013). Exemplo: Pomada de Polietilenoglicol (PEG) NF (National Formulary)

Pomada de polietilenoglicol (PEG) NF PEG é um polímero de óxido de etileno e água. A designação numérica do PEG refere-se à massa molecular média do polímero. PEGs com massa molecular

inferior a 600 são líquidos claros e inodoros, aqueles com massa molecular supe- rior a 1000 têm consistência semelhante a ceras, as de massa molecular entre 600 e 1000 são semissólidos. Fórmula geral:

PEG 3350

400g

PEG 400

600g

Como selecionar a melhor base?

Alguns fatores precisam ser analisados para a escolha da melhor base para fabricação de uma pomada. São eles:

•  Velocidade necessária de liberação do fármaco: quanto mais oclusiva a base de pomada menor a perda de água transepidérmica, maior a hidratação e maior

capítulo 2 57

o fluxo transdérmico do fármaco. Esse fato, somado à aderência das bases mais

oclusivas favorecem a liberação prolongada do fármaco; •  Se for desejável a oclusão ou não; •  A estabilidade do fármaco na base de pomada. •  Influência do fármaco sobre a consistência ou outras propriedades da base; •  Se for desejável a facilidade de remoção por água da base ou não; •  Característica da superfície em que a pomada será aplicada: pomadas mais hidrofóbicas devem ser aplicadas em regiões secas e sem pêlos. Pomadas mais hi- groscópicas podem ser aplicadas em superfícies úmidas e com exsudatos.

Preparação de pomadas

As pomadas são preparadas por dois métodos gerais: Incorporação e Fusão.

A escolha do método de preparo mais adequado vai depender da natureza dos

componentes (ANSEL, 2013).

Incorporação

Os componentes são misturados até ser obtida uma preparação uniforme. Em

pequena escala a incorporação pode ser feita utilizando gral e pistilo. Uma espátu-

la também pode ser utilizada.

Fusão

No método de fusão todos ou alguns componentes da pomada são combi-

nados e fundidos juntos. Em seguida são mantidos sob agitação constante até

o resfriamento total e solidificação. Os componentes que não foram fundidos

são adicionados à mistura antes da solidificação completa, mantendo a agitação (ANSEL, 2013). Se houver componentes termolábeis na fórmula eles devem ser incorporados quando a temperatura da mistura estiver mais baixa, o suficiente para não prejudicar sua estabilidade.

Pastas

As pastas são preparações semissólidas destinadas à aplicação sobre a pele. Caracterizadas por conter uma alta proporção de matéria prima sólida (25% ou mais), apresentando, então, uma consistência firme (ANSEL, 2013).

capítulo 2 58

São consistentes e aderentes à pele. O fato de possuírem grande quantidade de pós em sua fórmula faz com que as pastas tenham uma característica absorvedora, sendo indicadas para absorção de secreções serosas. Pela sua aderência são indica- das como fórmulas protetoras, mas orienta-se evitar as áreas com pêlos. As pastas podem ser preparadas da mesma maneira que as pomadas, por incorporação ou fusão. Os sólidos devem ser triturados e tamisados antes da incorporação. Exemplo: Pasta de Óxido de Zinco (Pasta de Lassar)

Óxido de Zinco Amido

 

25%

 

25%

Vaselina Branca qsp

100g

Géis

Géis são sistemas semissólidos constituídos por dispersões de pequenas par- tículas inorgânicas ou de grandes moléculas orgânicas interpenetradas por um líquido (ANSEL, 2013). Um alto grau de trama química ou física e a consequente fricção interna, responsável pelo aumento de viscosidade da formulação, proporciona aos géis a textura semissólida. Chama-se de agentes gelificantes as substâncias que, dispersas na fase líquida, formam essa reticulação química ou física, dando origem aos géis. Esses agen- tes gelificantes são utilizados para obtenção do gel em concentrações baixas, me- nor que 10% e, em geral, ficam na faixa de 0,5 a 2,0%, com algumas exceções (ANSEL, 2013). Géis medicamentosos podem ser preparados para administração em via tópi- ca, ocular, nasal, vaginal e retal.

Tipos de géis

Géis em que as macromoléculas são distribuídas de tal maneira que não haja limites aparentes entre elas e o líquido são conhecidos como Géis Monofásicos. Quando o gel é constituído por flóculos de pequenas partículas distintas é classifi- cado como Géis Bifásicos, sendo com frequência chamados de Magmas. Quanto à natureza do agente gelificante os géis podem ser classificados como Inorgânicos e Orgânicos. Os géis inorgânicos são usualmente sistemas bifásicos

capítulo 2 59

como o Gel de Hidróxido de Alumínio, utilizado como antiácido, e o Magma de Bentonita, empregado como agente suspensor. A maioria dos géis orgânicos são sistemas monofásicos e inclui agentes gelificantes como carbômero (Carbopol) e goma adragante.

Terminologia relacionada aos géis

Utiliza-se alguns termos para determinar uma característica ou modificação na estrutura dos géis. São elas:

•  Embebimento: é a captura de certa quantidade de líquido sem aumento de volume final; •  Intumescimento: é a captura de certa quantidade de líquido com aumento de volume; •  Sinerese: ocorre quando a interação entre as partículas da fase dispersa tor- na-se tão grande que, em repouso, o meio de dispersão é comprimido e o gel se contrai. Essa é uma forma de instabilidade dos géis. A separação de uma fase sol- vente ocorre devido a essa contração elástica das moléculas poliméricas; •  Tixotropia: mudança de viscosidade, de gel para solução ou de solução para gel, reversível, sem mudança de volume ou temperatura. Tipo de fluxo não-newtoniano; •  Xerogel: formado quando o líquido é removido de um gel e apenas a rede molecular permanece (exemplo: folhas de gelatina)

Agentes gelificantes mais utilizados

•  Ácido algínico: obtido a partir de algas marinhas, é utilizado em concen- trações de 1 a 5%. Intumesce em água sob uma quantidade de cerca de 200 a 300 vezes seu próprio peso sem dissolver (ANSEL, 2013). Pode ser disperso em água com agitação vigorosa por aproximadamente 30 minutos; •  Carbômero (Carbopol): utilizados em uma ampla variedade de formas far- macêuticas, incluindo comprimidos de ação prolongada, suspensões orais e géis tópicos. São polímeros de alto peso molecular. Existem muitos carbômeros no mercado. O carbômero 940 forma géis hidroalcóolicos e aquosos transparentes, brilhantes e com excelentes propriedades reológicas. De uma forma geral a trans- parência e a viscosidade máximas dos géis de carbômeros são alcançadas em pH 7, porém essas características começam a ficar aceitáveis em valores de pH entre

capítulo 2 60

4.5 e 5.0, estendendo-se até pH 11. Esses géis são obtidos, também, com agitação vigorosa é há necessidade de corrigir o pH para alcançar a faixa de estabilidade; •  Carboximetilcelulose (CMC): utilizada em concentrações de 4 a 6% para produzir géis de média viscosidade. A precipitação ocorre em ph abaixo de 2 sendo estável em pH de 2 a 10 (estabilidade máxima em pH 7 a 9). Incompatível com etanol. Alternativa interessante para os géis tópicos com substâncias ácidas como

o ácido glicólico; •  Metilcelulose: celulose de cadeia longa utilizada em concentrações de 5%. Hidrata-se lentamente em água quente. O pó é disperso sob agitação vigorosa em cerca de um terço da quantidade necessária de água em temperatura de 80 a 90%. Após a dispersão o restante de água é acrescentada fria e com agitação moderada; •  PVA (álcool polivinílico): utilizado em concentrações de 2,5%. Polímero, tem a característica de formar géis que secam rapidamente quando aplicados na pele.

Adesivos transdérmicos

Adesivos transdérmicos são uma forma farmacêutica de aplicação tópica e de- senvolvida para liberar uma dose constante e controlada de um medicamento no decorrer de um período extenso. Eles são uma boa alternativa às formas farmacêu- ticas orais convencionais (AULTON, 2016). As principais vantagens do uso de adesivos transdérmicos são:

•  Evita as variações de pH, comuns na via oral por conta do trânsito no tra- to gastrointestinal; •  O fármaco atinge a circulação sistêmica evitando o metabolismo hepático de primeira passagem; •  Podem ser removidos facilmente em casos que ocorram reações adversas cessando imediatamente a administração do fármaco; •  Alta adesão dos pacientes ao tratamento.

Entretanto, devido às propriedades de barreira da pele que estudamos nesse ca- pítulo, poucos são os fármacos que têm as propriedades físico-químicas e terapêuti- cas apropriadas para esse modelo de administração transdérmica de medicamentos. Alguns exemplos de adesivos transdérmicos de mercado são a nicotina para

o tratamento do tabagismo e os hormônios como estradiol e testosterona para as terapias de reposição hormonal. Mais recentemente um adesivo transdérmico de metilfenidato foi desenvolvido para tratar o Transtorno de Défict de Atenção e

capítulo 2 61

Hiperatividade (TDAH), a selegilina foi desenvolvida na forma de adesivo para a Doença de Parkinson e para depressão, enquanto um adesivo de rivastigmina está disponível para pacientes com Alzheimer (AULTON, 2016). Existem vários modelos de adesivos, os mais simples contêm o fármaco dis- perso em uma substância adesiva que então reveste uma camada de reforço, antes que uma película removível seja aplicada (AULTON, 2016). Nos sistemas mais complexos o fármaco é incluído em uma matriz separada que pode ser escolhida de forma a aumentar o conteúdo de fármaco no sistema ou controlar sua libe- ração, permitindo liberação mais longa. Essa matriz ou reservatório contendo o fármaco são comumente uma mistura polimérica, por exemplo, polivinilpir- rolidona e polivinilacetato, com a adição de um plastificante como glicerol ou hidrogéis. O fármaco presente na matriz difunde-se para dentro da camada de adesivo se dispersando. Parte importante desse sistema de liberação transdérmica, a substância ade- siva normalmente é composta de substâncias adesivas sensíveis à pressão como acrilatos, poli-isobutileno ou polisiloxano. As substâncias adesivas selecionadas devem, obviamente, aderir à pele durante o tempo de vida do adesivo, não ser irritante ou alergênica, ser compatível com o fármaco e outros excipientes e per- mitir a remoção do adesivo sem causar dano à pele, deixar resíduos ou causar dor (AULTON, 2016).

dano à pele, deixar resíduos ou causar dor (AULTON, 2016). REFLEXÃO Nesse capítulo você estudou as

REFLEXÃO

Nesse capítulo você estudou as características da pele e sua fisiologia. Conheceu as três camadas celulares que compõe a pele humana, epiderme, derme e hipoderme, e compreen- deu como elas se comportam e como o estrato córneo, parte da epiderme, apesar de ser composto por células com pouca atividade metabólica, exerce uma função tão importante, a função de barreira cutânea. Mesmo com características protetoras e impermeabilizantes é possível a administração de fármacos pela pele e 3 diferentes vias são descritas: a Via Intracelular ou Transcelular, a Via intercelular e a “Rota de Atalho” (Via Transglandular e Transfolicular). Para a administração tópica de um fármaco, o veículo ou forma farmacêutica escolhida exercem grande influência sensorial além de terapêutica. Além das formas farmacêuticas emulsão e suspensão estudadas no capítulo anterior, pomadas, pastas, géis e adesivos, fo- ram introduzidos nesse capítulo. Essas formas farmacêuticas compõe os principais veículos para administração tópica de fármacos.

ATIVIDADES

ATIVIDADES

01. Explique as características do Estrato Córneo, responsável pela função de barrei-

ra cutânea.

02. Explique como funciona as 3 Vias de absorção Cutânea.

03. Como os lipossomas otimizam a absorção cutânea de um fármaco?

04. Explique o que são Bases de Absorção.

05. Explique o que são géis e agentes gelificantes.

05. Explique o que são géis e agentes gelificantes. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013.

AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4a. edição. Rio de Janeiro:

Editora Artmed, 2016 AZULAY R. D, AZULAY, D. R. Dermatologia. . Ed. Rio de Janeiro, Ed. Guanabara Koogan, 2006. BAUMANN, L. Cosmetic Dermatology – Principles and Practice. 2ª Ed. Mc Graw-Hill, 2009. KEDE, M.P.V.; SABATOVICH, O. Dermatologia Estética. São Paulo, Ed. Atheneu, 2004. LEONARDI, G. R, CAMPOS, P. M. “Penetração Cutânea”. Cosmetics & Toiletries, Vol. 9, Jul/Ago

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RAMOS-E-SILVA, M., CASTRO, M. C. R. Fundamentos de Dermatologia. Rio de Janeiro, Ed. Atheneu,

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capítulo 2 63

3

Vias de administração retal e vaginal

Vias de administração retal e vaginal

Embora a via oral seja a mais utilizada para administração de fármacos, vias alternativas, não tão usuais, como a retal e vaginal, podem ser utilizadas por ofe- recerem vantagens específicas. Alguns são os motivos para a escolha terapêutica de vias de administração retais ou vaginais, dentre eles você poderá identificar os casos em que o paciente está incapacitado de utilizar a via oral, por apresentar problemas gastrointesti- nais ou pela presença de náuseas ou vômito. Pacientes em pós-operatório tam- bém podem se beneficiar dessas vias de administração. Em crianças, idosos e pacientes com perturbação mental as vias retais ou vaginais podem ser acessadas mais facilmente que a via oral. Quando o fármaco é suscetível à degradação en- zimática no trato gastrointestinal, quando sofrem efeito de primeira passagem no fígado ou possuem sabor desagradável, a utilização das vias de administração alternativas, retal e vaginal, pode ser justificada. Da mesma forma, nos casos da necessidade de tratamento local dessas regiões a aplicação retal e vaginal são as melhores escolhas. Nesse capítulo você estudará as características das áreas retal e vaginal, o que esperar com relação à absorção de fármacos e quais são as melhores formas farma- cêuticas para essas regiões. As vias de administração retal e vaginal representam uma pequena parcela do mercado de medicamentos e não são a primeira escolha para administração de fármacos, mas têm sua importância e relevância terapêutica que você estudará ao longo desse capítulo.

terapêutica que você estudará ao longo desse capítulo. OBJETIVOS • Compreender as características anatômicas e

OBJETIVOS

Compreender as características anatômicas e fisiológicas das regiões retal e vaginal;

Conhecer as vias de absorção cutânea das regiões retal e vaginal;

Estudar a composição e a obtenção das principais formas farmacêuticas para administra- ção retal e vaginal;

Compreender as vantagens e limitações das vias de administração retal e vaginal.

capítulo 3 66

Via de administração retal

A via retal é utilizada em muitas terapêuticas, principalmente com objetivo de

alcançar uma ação local ou sistêmica.

A ação local é desejada em casos de dor ou coceira associados, principalmente,

ao tratamento de hemorróidas, veias localizadas na parte inferior do reto e podem ficar inflamadas, inchadas e doloridas. Dentre os fármacos de ação local podemos destacar os adstringentes, antissépticos, anestésicos locais, vasoconstritores, anti -inflamatórios e protetores. Alguns laxantes também se enquadram nessa categoria (AULTON et al, 2016). Para obtenção de ação sistêmica pela via retal deve-se respeitar as condições para absorção conforme você estudará nos próximos tópicos desse capítulo. De uma forma geral medicamentos antieméticos, anti-inflamatórios e analgésicos po- dem ser administrados por via retal e apresentarem ação sistêmica. Nos próximos tópicos você estudará as características dessa via de administra- ção e as melhores opções terapêuticas utilizadas.

Anatomia e fisiologia do reto

Reto é um tubo muscular que se inicia na terminação do cólon sigmoide (final

do intestino grosso) e termina no canal anal. O seu comprimento oscila entre 12 e 15 centímetros (PRISTA, 1992) Caracteriza-se por ser menos sinuoso que o intestino grosso, mais “reto”, daí o nome.

O reto pode ser subdividido em canal anal e ampola, esta última, formando

aproximadamente 80 % do órgão total (AULTON et al, 2016). A ampola se inicia

ao final do intestino grosso e é volumosa e extensa, o canal anal é a parte do órgão que dá continuidade à ampola, apresenta cerca de 2 a 3 centímetros de compri- mento e é mais estreito. Ao final do canal anal está localizado o ânus, orifício externo do trato digestório.

O reto é um órgão oco, com uma parede superficial relativamente lisa, sem

vilosidades, e com três grandes dobras chamadas válvulas retais. O epitélio que reveste o reto é formado por uma monocamada celular espessa, composta por cé- lulas cilíndricas e globulares que secretam muco. O revestimento muscular é mais

capítulo 3 67

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espesso quando comparado ao restante do trato digestório e forma, na altura do canal anal, o esfíncter externo e esfíncter interno. O muco secretado, estimado em 3 ml, difunde-se em uma área total de superfície de aproximadamente 300 cm 2 . O pH da camada de muco é de, aproximadamente, 7,5 em adultos e ligeiramente mais alcalino em crianças. Além disso, parece existir uma pequena capacidade tamponante (AULTON et al, 2016). Em circunstâncias normais o reto está vazio. Seu enchimento, a partir dos resíduos formados pelo sistema de digestão após a absorção de água pelo intestino grosso, provoca o reflexo de defecação sob controle voluntário.

provoca o reflexo de defecação sob controle voluntário. Figura 3.1 – Órgãos humanos, com destaque para

Figura 3.1 – Órgãos humanos, com destaque para o reto (12) e ânus (13).

capítulo 3 68

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© WIKIMEDIA.ORG Figura 3.2 – Sistema digestório: estômago, intestino, reto e ânus. Absorção de fármacos no

Figura 3.2 – Sistema digestório: estômago, intestino, reto e ânus.

Absorção de fármacos no reto

É importante conhecer a drenagem venosa do reto para compreender como seria a absorção de fármacos por essa via (AULTON et al, 2016). Efetivamente o reto é drenado por três grupos de veias diferentes. São elas:

•  Veias hemorroidais superiores – ligam-se à veia porta hepática (fluxo san- guíneo segue para o fígado antes de chegar ao coração) e se distribuem pela am- pola retal; •  Veias hemorroidais intermediárias – drenam diretamente para o interior da veia cava, e então o sangue segue para o coração e para circulação sistêmica. Distribuem-se em parte da ampola e pelo canal anal; •  Veias hemorroidais inferiores – drenam diretamente para o interior da veia cava, e então o sangue segue para o coração e para circulação sistêmica. Distribuem-se pelo canal anal.

Conhecendo a drenagem venosa do reto ficará claro para você que as molé- culas do fármaco podem entrar diretamente na circulação sanguínea ou sofrer

capítulo 3 69

metabolização hepática. Fármacos absorvidos na porção mediana e inferior do reto entrarão direto na circulação sistêmica, evitando o metabolismo hepático (AULTON et al, 2016). Por outro lado, a biodisponibilidade de fármacos absor-

vidos na porção superior do reto, na ampola, será menor devido a metabolização hepática e somente parte das moléculas do fármaco entrará intacta na circula-

ção sanguínea.

Após administração retal, cerca de 50% da quantidade absorvida passa pelo fígado, o que configura um fator importante a ser considerado, principalmente para os fármacos que são rapidamente destruídos após administração oral pelo efeito de primeira passagem (ANSEL, 2013; PRISTA, 1992). Todavia a absorção retal pode ser irregular e incompleta e muitos fármacos podem provocar irritação na mucosa retal (GOODMAN & GILMAN, 1991). A absorção de fármacos pelo reto pressupõe a liberação desse fármaco de sua base, especialmente dos supositórios, e a capacidade de absorção desse fármaco pela mucosa retal. As moléculas dissolvidas se difundirão pela camada de muco

e, posteriormente, pelo epitélio que forma a parede retal. O processo de difusão

será um processo de difusão passiva, de forma semelhante ao que ocorre em toda

a extensão do trato gastrointestinal.

Fatores que afetam a absorção de fármacos por administração retal

Os fatores que afetam a absorção retal de um fármaco podem ser divididos em dois grupos: Fatores Fisiológicos, relacionados com as características fisiológicas do reto, e Fatores Físico-Químicos, relacionados com o fármaco utilizado e a base selecionada.

A dose administrada por essa via pode ser maior ou menor do que a dose do mesmo fármaco consumida oralmente, dependendo de fatores como a constituição do pacien- te, a natureza físico-química do fármaco e sua capacidade de liberar o medicamento e torná-lo disponível para absorção. (ANSEL et al, 2013)

Fatores fisiológicos

Como você já estudou anteriormente, o reto humano apresenta de 12 a 15

cm de comprimento e, quando vazio, contém de 2 a 3 ml de fluido mucoso

inerte. Quando em repouso não manifesta motilidade, seu tecido não apresenta

capítulo 3 70

vilosidades ou microvilosidades, e é dotado de abundante vascularização através das Veias Hemorroidais Superiores, Intermediárias e Inferiores. Entre os fatores fisiológicos que afetam a absorção de fármacos nesse local estão o conteúdo do cólon, a via de circulação, o pH e a ausência de capacidade tamponante dos fluidos retais •  Conteúdo do Cólon: a absorção do fármaco é aumentada quando o reto encontra-se vazio, em comparação àquela quando o reto contém material fecal. O fármaco tem mais contato com a superfície de absorção quando o reto está vazio. Dessa forma, se necessário, deve-se indicar um enema para evacuação antes da aplicação de um supositório contendo um fármaco que deverá ser absorvido siste- micamente. Outras condições como diarreia, obstrução e desidratação do tecido influenciam na velocidade e grau de absorção retal (ANSEL et al, 2013); •  Via de Circulação: como você viu anteriormente os fármacos absorvidos por via retal podem desviar da circulação-porta durante sua primeira passagem até alcançarem a circulação geral, não sendo metabolizados pelo fígado e podendo exercer efeitos sistêmicos. Especialmente se as veias hemorroidais inferiores rece- berem o fármaco absorvido. A circulação linfática também auxilia na absorção dos fármacos administrados por via retal; •  pH e ausência de capacidade tamponante dos fluidos retais: você já es- tudou que os fluidos retais apresentam pH essencialmente neutro e não têm capa- cidade tamponante efetiva, ou seja, a forma como o fármaco é administrado não é alterada quimicamente pelo meio (ANSEL et al, 2013). No caso de supositórios, a principal forma farmacêutica para administração retal, como você estudará mais a frente, a base do supositório exerce grande influência na liberação dos constituin- tes ativos. Por exemplo, no caso do uso de manteiga de cacau como base de um supositório, temos uma dissolução rápida na temperatura corporal, mas a mantei- ga de cacau conduz a uma liberação lenta de fármacos lipossolúveis devido à sua imiscibilidade com os fluidos biológicos. Para ação sistêmica de um supositório onde a base é manteiga de cacau deve-se utilizar a forma ionizada do fármaco (sal) para ser incorporada versus a forma não ionizada (base) a fim de maximizar a sua biodisponibilidade. No caso de bases miscíveis em água como gelatina, glicerina e polietilenoglicol (PEG), a dissolução é mais lenta, retardando a liberação do fármaco e utiliza-se fármacos não ionizados que são liberados mais facilmente.

capítulo 3 71

Fatores fisico-químicos

Os fatores físico-químicos do fármaco incluem solubilidade do fármaco e ta-

manho da partícula. Os fatores físico-químicos referentes à base, especialmente

a base de supositórios, envolvem a sua capacidade de fundir, amolecer ou se dis-

solver na temperatura corporal e de liberar a substância ativa, além de seu caráter hidrofílico ou lipofílico (ANSEL et al, 2013).

•  Solubilidade: O coeficiente de partição óleo/água de um fármaco é um aspecto importante na seleção da base do supositório e na previsão de liberação de um fármaco a partir da base. Um fármaco lipofílico em uma base lipofílica e em baixas concentrações, apresenta menor capacidade de migrar para o tecido que um fármaco hidrofílico, por exemplo; •  Tamanho da partícula: quanto menor o tamanho da partícula e maior a

área superficial, mais rápida será a dissolução e maior será a velocidade de absorção; •  Natureza da base: Como você já viu anteriormente, a base de supositórios deve ser capaz de fundir, amolecer ou se dissolver liberando o fármaco para ab- sorção. Se a base reagir com o fármaco pode dificultar sua liberação e prejudicar

a absorção. Da mesma forma se a base causar algum tipo de reação irritante na

mucosa do reto pode se iniciar uma resposta do cólon e movimentos intestinais que prejudicariam a liberação e absorção completa do fármaco.

Formas farmacêuticas para administração retal

Os medicamentos administrados por via retal podem exercer efeitos locais ou sistêmicos. Fármacos assim administrados podem ser formulados em soluções, pomadas, cremes ou géis e supositórios. De uma forma geral, para o tratamento de condições locais, como hemorroidas, utilizam-se as pomadas, cremes ou géis, e para administração sistêmica de fármacos utiliza-se os supositórios ou as soluções, emulsões ou suspensões.

Soluções, emulsões ou suspensões retais

Também conhecidas historicamente como enemas, são preparações líqui- das destinadas à utilização retal (ANSEL et al, 2013). São utilizadas para efeito sistêmico ou local e para fins de diagnóstico. São aplicadas por via retal para

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evacuar, limpar ou tratar as partes inferiores do trato gastrointestinal. Enemas com volumes relativamente grandes, como 100 ml, podem atingir a parte superior do reto e o colo sigmoide. Essas preparações podem conter apenas o veículo ou um ou mais fármacos dissolvidos ou dispersos em água, glicerol ou outros solventes adequados. Podem conter adjuvantes para ajustar ou estabilizar o pH, ajustar a viscosidade da fórmula ou aumentar a solubilidade e estabilizar quimicamente o fármaco na preparação. De qualquer forma, essas substâncias não devem afetar negativamente o efeito clínico desejado ou causar irritações no local. Soluções, emulsões e suspensões retais são fornecidas em recipientes de dose única, contendo um volume na ordem de 2,5 ml a 100 ml. A embalagem é adap- tada para administrar a preparação no reto ou é acompanhada de um aplica- dor específico.

no reto ou é acompanhada de um aplica- dor específico. EXEMPLO Colocort do laboratório Paddock é

EXEMPLO

Colocort do laboratório Paddock é uma suspensão de hidrocortisona para uso retal, indi- cado para o tratamento coadjuvante de colite ulcerativa e comercializado na forma de enema. Disponibilizado em dose única descartável para autoadministração, contém 100mg de hidro- cortisona em 60ml de solução aquosa apresentando carbômero 934P, polissorbato, água purificada, hidróxido de sódio e metilparabeno (ANSEL et al, 2013).

Pomadas, cremes e géis

Utilizadas para aplicação na área perianal (ao redor do ânus) e para inserção no canal anal. São amplamente utilizadas para tratar condições como, prurido anormal, inflamação, dor e desconforto associados às hemorroidas. Os fármacos mais utilizados para administração retal são adstringentes (óxido de zinco), prote- tores e lubrificantes (manteiga de cacau e lanolina), anestésicos locais (cloridrato de pramoxina), antipruriginosos e anti-inflamatórios (hidrocortisona). A presença de efeitos sistêmicos a partir da administração de cremes e pomadas destinados à aplicação local é normalmente limitada (ANSEL et al, 2013). Os componentes das bases normalmente utilizados para esse tipo de apre- sentação são misturas de PEG 300 e 3350, bases emulsificantes contendo álcool

capítulo 3 73

cetílico, vaselina branca e óleo mineral. Como conservantes normalmente utiliza- se metilparabeno, propilparabeno e butil-hidroxianisol (BHA). Formulações que utilizem bases removíveis com água são espalhadas e retiradas com mais facilidade após a aplicação, manchando menos as roupas e tecidos (ANSEL et al, 2013). As embalagens para esses tipos de formulações devem conter uma tampa plás- tica especial perfurada, como um mini aplicador, para facilitar a administração da formulação na região.

Supositórios

São formas farmacêuticas sólidas destinadas à inserção nos orifícios corporais onde se fundem, amolecem ou dissolvem, exercendo efeitos locais ou sistêmicos (ANSEL et al, 2013). São a forma farmacêutica mais utilizada para aplicação retal.

a forma farmacêutica mais utilizada para aplicação retal. CURIOSIDADE A palavra supositório é originada do latim,

CURIOSIDADE

A palavra supositório é originada do latim, sapponere, que significa “colocar para baixo” com sub (por baixo) e ponnere (colocar) (ANSEL et al, 2013). Fazendo a correlação linguística e farmacêutica: colocado por baixo do corpo, colocado na parte baixa do corpo, colocado dentro do reto.

Os supositórios possuem formas e tamanhos variados. O importante é que a forma e o tamanho de um supositório devem permitir facilmente a inserção no orifício sem causar distensão muscular ou dor e, após a inserção, deve permanecer retido até sua dissolução e absorção do fármaco. Os supositórios retais geralmente apresentam até 3,2 cm de comprimento, são cilíndricos e possuem uma ou ambas as extremidades afuniladas. Podem pesar de 1 a 4 g e contêm uma ou mais substâncias ativas dispersas ou dissolvidas em uma base adequada que pode ser solúvel em água ou que funde à temperatura corporal. Excipientes como diluentes, agentes tensoativos, lubrificantes, conservantes e coran- tes podem ser adicionados se necessário. A concentração do fármaco varia ampla- mente, desde um valor menor que 0,1 % até cerca de 40 % (AULTON et al, 2016).

capítulo 3 74

ALCIBIADES | WIKIMEDIA.ORG

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ALCIBIADES | WIKIMEDIA.ORG © Figura 3.3 – Supositórios de 3 tamanhos diferentes. Bases de supositórios Um

Figura 3.3 – Supositórios de 3 tamanhos diferentes.

Bases de supositórios

Um dos primeiros requisitos para uma base de supositórios é que ela permane- ça sólida na temperatura ambiente, mas que se funda ou se dissolva com facilidade à temperatura corporal, para que o fármaco torne-se completamente disponível logo após a inserção (ANSEL et al, 2013). Ainda, as bases de supositórios devem ser não irritantes, física e quimicamente estáveis, além de farmacologicamente inertes (AULTON et al, 2016). A base não deve ter nenhuma incompatibilidade com o fármaco e deve permitir a liberação ideal deste. Outra consideração importante a respeito da base escolhida diz respeito ao seu ponto de fusão. A faixa de ponto de fusão deve ser estreita o suficiente para que sua solidificação após a preparação ocorra de forma rápida, evitando, assim, aglo- meração ou sedimentação das partículas de fármacos em suspensão. Mas atenção, pois uma taxa de solidificação alta, com arrefecimento rápido pode resultar em fissuras no supositório. Em contra partida, a faixa de temperatura de fusão deve ser suficientemente grande para permitir a fácil preparação, o que pode levar um tempo considerável em uma escala industrial. Outro ponto que você precisa levar em consideração durante a solidificação é que deve haver contração de volume su- ficiente, nesse momento, para permitir a remoção do molde ou da forma plástica. As bases de supositórios podem ser divididas em três grupos: Bases Lipofílicas ou oleosas, Bases Hidrossolúveis e Bases Diversas.

capítulo 3 75

Bases lipofílicas ou oleosas Com características lipossolúveis as bases oleosas utilizadas como bases para

supositórios mais utilizadas, hoje em dia, são de origem sintética ou semissintética. Ácidos graxos hidrogenados de óleos vegetais, tais como os óleos de palmiste e de semente de algodão, compostos lipofílicos contendo grupamentos gliceril ligados

a

ácidos graxos de elevada massa molecular, como os ácidos palmítico e esteárico

e

compostos como monoestearato de glicerila e monopalmitato de glicerila são

exemplos de substâncias utilizadas para elaboração das bases para supositórios. Uma observação importante: o número de hidroxilas presentes nos compo- nentes das bases, parâmetro relacionado diretamente com a quantidade de mono

e diglicerídeos presentes na mistura, indica mais hidrofobia ou menos hidrofobia. Quanto maior o número de hidroxilas, menos hidrofóbica é a base e maior o seu poder de absorver água. Muitos produtos de mercado utilizam uma mistura dessas substâncias para obter bases de boa qualidade e com dureza necessária para o transporte e arma- zenamento adequados. Como exemplos de produtos comerciais podemos citar Fattibase (triglicerídeos do óleo de palmiste e de côco com monoestearato de

glicerila e estearato de polioxil), Wecobee (triglicerídeo de ácidos graxos satura- dos C-12-C-18 com porções variadas dos glicerídeos parciais correspondentes) (ANSEL et al, 2013). A manteiga de cacau, gordura obtida a partir da semente torrada do Theobroma cacau é um exemplo de base com ampla utilização em supositórios. Quimicamente constituída de triglicerídeos (combinação de glicerina e um ou diferentes ácidos graxos), em especial oleopalmitoestearina e oleodiestearina, funde-se entre 30 e

36 o C e mantém seu estado sólido em temperatura ambiente usual. Entretanto,

devido a seu teor de triglicerídeos exibe um polimorfismo acentuado, ou seja, apresenta várias formas cristalinas se não for bem fundida. Devido a essa caracte-

rística indesejável, somado a outros fatores como contração insuficiente durante o resfriamento, instabilidade química, baixo poder de absorção de água e alto custo

a manteiga de cacau vem sendo menos utilizada na composição de bases para su- positórios (AULTON et al, 2016).

capítulo 3 76

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Bases hidrossolúveis As bases de gelatina glicerinada e de polietilenoglicóis são as principais representantes desse grupo. Bases de glicerol-gelatina são utilizadas principalmente para fins laxativos. Gelatina glicerinada é uma mistura de glicerol, gelatina e água, a mistura for- ma uma formulação translúcida, gelatinosa e dispersível no reto. A proporção de glicerol, gelatina e água determina o tempo de dispersão e consequentemente a du- ração da ação. A maior proporção de gelatina na fórmula torna atuação mais lon- ga. Abaixo você conhecerá uma composição padrão para as bases hidrossolúveis:

Gelatina

20g

Glicerol

70g

Água

10g

Tabela 3.1 – Fórmula padrão de supositório em base hidrossolúvel.

– Fórmula padrão de supositório em base hidrossolúvel. Figura 3.4 – Supositórios de glicerina. As formulações

Figura 3.4 – Supositórios de glicerina.

As formulações feitas com gelatina e glicerina são higroscópicas e devem ser protegidas da umidade atmosférica utilizando embalagens herméticas (AULTON et al, 2016). Polietilenoglicol (PEGs) são polímeros do óxido de etileno e água apresentan- do diferentes comprimentos de cadeia, massas molares e estados físicos (ANSEL et al, 2013). Os mais utilizados são os PEGs 300, 400, 600, 1000, 1500, 1540, 3350, 4000, 6000 e 8000. As designações numéricas referem-se à massa molar

capítulo 3 77

média de cada polímero. PEGs de massa molar até 600 são líquidos, incolores e transparentes, PEGs com massa molar acima de 1000 apresentam-se como ceras brancas e sólidas cuja dureza aumenta conforme aumenta seu peso molecular. Várias combinações de PEGs podem ser feitas para obtenção de bases de su- positórios com a consistência necessária. Os supositórios de PEGs não se fundem na temperatura corporal, eles pos- suem elevados pontos de fusão. Portanto, eles se dissolvem lentamente nos fluidos permitindo a liberação mais lenta do fármaco. Da mesma forma possibilitam o armazenamento desses supositórios sem refrigeração e sem risco de amolecimento em climas mais quentes. Os supositórios de PEG que não contêm em sua composição pelo menos 20% de água podem ser mergulhados nela antes do uso para evitar irritações na mucosa após a inserção. Esse procedimento previne a retirada de umidade dos tecidos, devido à alta hidrossolubilidade da base, e a possível sensação dolorosa (ANSEL et al, 2013).

Bases diversas Neste grupo encontram-se as misturas de materiais oleosos e solúveis em água. São emulsões, geralmente do tipo água em óleo ou substâncias capazes de se dis- persar nos fluidos aquosos. Uma dessas substâncias é o estearato de polioxil 40, tensoativo empregado em várias bases de supositórios comerciais. O estearato de polioxil 40 é composto por uma mistura de ésteres monoestearato e diestearato de polioxietilenodióis e de glicóis livres. Apresenta-se como uma cera branca a castanho amarelada clara solúvel em água e com ponto de fusão de 39 a 45 o C.

Métodos de preparo dos supositórios

Os supositórios podem ser preparados por três métodos diferentes: Moldagem por Fusão, Compressão e Rolamento e Moldagem Manual. O método mais utilizado é o de Moldagem por Fusão, você conhecerá esse método nas próximas páginas. Antes de você estudar o método de Moldagem por Fusão seguem algumas con- siderações sobre os métodos de Compressão e Rolamento e Moldagem Manual. No método de Compressão os supositórios são preparados forçando a pas- sagem da mistura da base e do fármaco para dentro de moldes em máquinas de produção especiais. Nesse método a base e os outros componentes da formulação

capítulo 3 78

são misturados e o atrito amolece a base formando uma pasta. Em pequena escala, para o método de compressão utiliza-se gral e pistilo e um possível banho Maria e em larga escala utiliza-se maquinário especial. No método de Rolamento e Moldagem Manual os supositórios são moldados manualmente, não utilizando moldes. Esse método está completamente em desu- so e é uma parte histórica da arte de manipular (ANSEL et al, 2013).

Método de moldagem por fusão Nesse método ocorre uma sequência de ações:

•  Fusão da base; •  Incorporação do(s) fármacos; •  Colocação da base no molde; •  Resfriamento da base e solidificação do supositório; •  Remoção do supositório do molde.

Usando um mínimo de calor possível, a base do supositório é aquecida, geral- mente em banho Maria, para atingir seu ponto de fusão. O fármaco é incorporado dentro de uma porção de base fundida com o auxílio de uma espátula. Deve- se evitar a incorporação de substâncias voláteis ou termolábeis, nesse momento. Após a incorporação do fármaco o restante da base é incorporada e a mistura é deixada esfriar até temperatura próxima do seu ponto de solidificação. Nesse momento, a mistura fundida é vertida de modo contínuo para dentro de cada uma das cavidades do molde previamente equilibrado à temperatura am- biente. A agitação constante da mistura, nesse momento, pode ser necessária se algum material não dissolvido ou em suspensão for mais denso que a base e tende a sedimentar. O preenchimento de cada cavidade com a mistura deve ser contí- nuo para evitar a formação de camadas que possa deixar o supositório facilmente quebrável durante o manuseio (ANSEL et al, 2013). Para assegurar um enchimento completo e evitar depressões de um lado dos supositórios após a solidificação do mesmo, orienta-se verter uma quantidade maior da mistura sobre cada cavidade, acima do nível do molde. O material ex- cedente pode formar uma tira contínua ao longo da superfície do molde em cima das cavidades que posteriormente é removido raspando-se a superfície do molde com uma espátula aquecida em água quente. Esse procedimento permite a for- mação de um supositório com superfície lisa, mas para isso deve-se preparar uma quantidade maior de material fundido.

capítulo 3 79

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©

Na prescrição de supositórios, o médico indica a quantidade de substância ativa ne- cessária por supositório; porém, a determinação da quantidade de base fica ao encar- go do farmacêutico. Geralmente, ele calcula as quantidades necessárias de materiais para a preparação de um ou dois supositórios a mais do que o número prescrito, para compensar as perdas inevitáveis e assegurar que haja material suficiente. (ANSEL et al, 2013)

O molde pode ser colocado no refrigerador para acelerar o endurecimento. Após o endurecimento dos supositórios o molde é retirado do refrigerador e dei- xado à temperatura ambiente. Os moldes são, então, separados e os supositórios soltos, com alguma pressão, se necessário (ANSEL et al, 2013). Os moldes disponíveis comercialmente podem produzir supositórios indivi- duais ou em grandes quantidades, apresentando formas e tamanhos variados. Os moldes comumente utilizados são constituídos de aço inoxidável, alumínio, latão ou plástico. Cuidados na hora da assepsia dos moldes são necessários para evitar arranhões que comprometem a superfície lisa dos supositórios. Os moldes plásti- cos são mais propensos a arranhões.

Os moldes plásti- cos são mais propensos a arranhões. Figura 3.5 – Moldes de Supositórios. Dependendo

Figura 3.5 – Moldes de Supositórios.

Dependendo da formulação, os moldes podem requerer lubrificação antes de a base ser vertida para facilitar a retirada do molde e facilitar na limpeza (ANSEL

capítulo 3 80

et al, 2013). Bases de gelatina glicerinada, geralmente, necessitam de lubrificação

e a aplicação de uma fina camada de óleo mineral costuma resolver essa questão.

Calibração dos moldes e determinação de quantidade de base necessária

Para produção de supositórios com a quantidade de fármaco prescrita pelo mé- dico deve-se calcular a quantidade de base necessária que garanta a dose solicitada em cada supositório. Para isso algumas considerações e métodos são empregados, como você estudará nos próximos parágrafos. Cada molde tem a capacidade de conter um volume específico em cada uma de suas aberturas. Como há diferenças de densidades entre as bases selecionadas para de- terminada formulação, por exemplo, um supositório de manteiga de cacau deve ter um peso diferente de um supositório de PEG, deve-se calibrar os moldes com a base para se obter o peso e volume médio de cada supositório de modo a produzir supositórios medicamentosos com a quantidade desejada de fármaco (ANSEL et al, 2013). Para realizar a calibração dos moldes deve-se preparar supositórios apenas com a base, sem acréscimo do fármaco. Após a remoção dos supositórios dos moldes eles de-

verão ser pesados e o peso total e médio de cada um deles deve ser registrado. Para de- terminar o volume do molde os supositórios são fundidos e o volume da base é medido. Como o volume do molde é conhecido, a subtração do volume das substân- cias ativas do volume total do molde fornece o volume de base necessária. Se a quantidade de fármaco for muito pequena, normalmente menor que 100mg, ela

é considerada insignificante e a redução a partir do volume total da base pode ser

desnecessária. Geralmente considera-se quantidades pequenas se a substância ativa for menor que 100 mg para supositórios de 2 g (ANSEL et al, 2013). Uma vez que o enchimento dos moldes é volumétrico, e, considerando que as bases são sólidas na temperatura ambiente, o volume da base pode ser convertido para massa empregando a densidade do material. Por exemplo, com um volume de molde 12 ml e um volume de fármaco de 2,8 ml, você pode chegar à conclusão que serão necessários 9,2 ml de base para encher o molde. A base tem densidade de 0,86 g/ml, portanto 7,9 g da base deverão ser utilizados para produção desse supositório. Fatores de densidade de várias bases e fármacos devem ser conhecidos para deter- minar a quantidade dos componentes que serão empregados. Fatores de densidade re- lativos à manteiga de cacau foram determinados conforme descrito na tabela a seguir.

capítulo 3 81

ÁCIDO BENZÓICO

1,5

FENOL

0,9

ÁCIDO BÓRICO

1,5

FOLHAS DE DIGITÁLIS

1,6

ÁCIDO TÂNICO

1,6

GLICERINA

1,6

ALÚMEN

1,7

HIDRATO DE CLORAL

1,3

AMINOFILINA

1,1

ICTAMOL

1,1

ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

1,3

IODETO DE POTÁSSIO

4,5

BÁLSAMO DO PERU

1,1

IODOFÓRMIO

4,0

BARBITAL

1,2

MENTOL

0,7

BROMETO DE POTÁSSIO

2,2

ÓLEO DE RÍCINO

1,0

BROMETO DE SÓDIO

2,3

ÓPIO

1,4

CARBONATO DE BISMUTO

4,5

ÓXIDO DE ZINCO

4,0

CERA BRANCA

1,0

PROCAÍNA

1,2

CLORIDRATO DE COCAÍNA

1,3

RESORCINOL

1,4

   

SALICILATO DE

 

CLORIDRATO DE MORFINA

1,6

BISMUTO

4,5

   

SUBGALATO DE

 

CLORIDRATO DE QUININA

1,2

BISMUTO

2,7

   

SUBNITRATO DE

 

ESPERMACETE

1,0

BISMUTO

6,0

EXTRATO DE BELADONA

1,3

SULFATIAZOL

1,6

EXTRATO FLUIDO DE HAMAMÉLIS

1,1

SULFATO DE ZINCO

2,8

FENOBARBITAL

1,2

PARAFINA

1,0

Tabela 3.2 – Fatores de densidade calculados para supositórios de manteiga de cacau (ANSEL et, 2013).

capítulo 3 82

Para cálculo da quantidade de base que a substância ativa deslocará e das quan- tidades necessárias de base para uma determinada formulação você pode utilizar o Método do Fator de Deslocamento através das equações a seguir.

Onde:

f =

100

(

E

G  +

)

1

(

G

) (

X

)

E

é a massa dos supositórios contendo somente a base

G

é a massa dos supositórios com X% da substância ativa

f é o fator de deslocamento

M = F – (f × SA)

Onde:

M é a massa de excipiente necessária

F

é a capacidade total do molde em g

f

é o fator de deslocamento

SA é a massa da substância ativa

A manteiga de cacau é arbitrariamente designada como fator 1, como base padrão. Exemplos de outros fatores de deslocamento estão na tabela 3.3.

ÁCIDO BÓRICO

0,67

HIDRATO DE CLORO

0,67

BÁLSAMO DO PERU

0,83

ICTAMOL

0,91

CÂNFORA

1,49

ÓLEO DE RÍCINO

1,00

CERA BRANCA OU AMARELA

1,00

ÓXIDO DE ZINCO

0,15 - 0,25

CLORIDRATO DE

 

PROTEÍNA DA PRATA, SUAVE

 

PROCAÍNA

0,80

0,61

CLORIDRATO DE

     

QUININA

0,83

RESORCINA

0,71

capítulo 3 83

   

SUBGALATO DE

 

ESPERMACETE

1,00

BISMUTO

0,37

   

SUBNITRATO DE

 

FENOBARBITAL

0,81

BISMUTO

0,33

FENOL

0,90

   

Tabela 3.3 – Fatores de deslocamento para alguns fármacos (ANSEL et al, 2013).

Exemplo: Preparar um supositório contendo 100 mg de fenobarbital (f = 0,81), usando manteiga de cacau como base. O peso do supositório de manteiga de cacau puro é 2 g. Desde que 100 mg de fenobarbital estejam contidos em supositório de 2g, ele está em uma concentração de 5 %. Qual o peso de cada supositório?

0 81

,

=

100 2

(

G   +

)

1

(

G

) ( )

5

=

2,019

Vantagens e limitações da administração retal

Vantagens:

•  Podem ser administrados fármacos suscetíveis à degradação no tra- to gastrointestinal; •  Menor efeito de Primeira Passagem; •  Administração de fármacos em pacientes idosos e com doenças terminais submetidos a tratamentos de longo prazo; •  Administração de fármacos em crianças relutantes ou incapazes de tolerar a administração oral; •  Útil em pacientes com náuseas e vômito.

Limitações:

•  Irritação na mucosa retal; •  Aceitação e colaboração do paciente são baixas, especialmente em trata- mentos de longo prazo e/ou em pacientes que se sentem envergonhados com a administração retal (aspecto cultural); •  Podem ocorrer vazamentos após a administração; •  Absorção lenta quando comparada à oral ou intravenosa. A absorção pode ser também variável.

capítulo 3 84

Via de administração vaginal

A administração de fármacos via vaginal é menos comum que via retal. Da

mesma forma que na administração retal, a administração vaginal é utilizada para obtenção de efeito local e sistêmico, embora o uso para efeito local seja muito mais comum.

A ação local de fármacos na vagina permite o uso de doses menores, com

menor absorção, menor distribuição sistêmica e menor toxicidade. Os fármacos mais utilizados por essa via são os antifúngicos como clotrimazol e miconazol. Os espermicidas, como nonoxynol 9 são administrados pela via vaginal com finali- dade contraceptiva. Além desses exemplos, formulações isentas da necessidade da prescrição médica como fórmulas para higiene e lubrificação íntima também são administradas por essa via. No uso sistêmico você vai identificar, em destaque, as formulações com os estrógenos, progesterona e análogos das prostaglandinas. Na administração vagi- nal esses fármacos tem maior biodisponibilidade por não sofrerem metabolização hepática, como você estudará nos próximos tópicos (AULTON al et, 2016).

Anatomia e fisiologia da vagina

A vagina humana tem uma estrutura fibromuscular em formato de tubo que

conecta o útero ao ambiente externo (AULTON et al, 2016). A vagina estende-se da parte inferior da vulva até o cérvix, conforme identificado nas figuras 3.6 e 3.7.

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Figura 3.6 – Estrutura anatômica da vagina.

capítulo 3 85

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JPOGI | WIKIMEDIA.ORG

©

© WIKIMEDIA.ORG JPOGI | WIKIMEDIA.ORG © Figura 3.7 – Representação da vagina humana. A parede vaginal

Figura 3.7 – Representação da vagina humana.

A parede vaginal é revestida por uma camada de tecido conjuntivo frouxo e muco ou fluidos cérvico-vaginais que proporcionam proteção e lubrificação neces- sária durante a realização do ato sexual. O fluido é constituído por mucina, sais, ácidos, proteínas e água (AULTON et al, 2016).

mucina, sais, ácidos, proteínas e água (AULTON et al, 2016). Figura 3.8 – Mucosa vaginal. capítulo

Figura 3.8 – Mucosa vaginal.

capítulo 3 86

Em mulheres adultas saudáveis o fluido vaginal é ligeiramente ácido (com fai- xa de pH entre 3,5 e 4,5). Essa faixa de pH, característico da vagina, é mantida por causa da presença da microbiota, principalmente constituída por Lactobacilos.

Embora as espécies bacterianas vaginais de mulheres saudáveis no menacme tenham sido inicialmente identificadas como Lactobacillus acidophilus, tal conhecimento repre- senta uma simplificação, já que em mulheres cuja flora é dominada por Lactobacillus, as espécies mais frequentemente detectadas através de amplificação gênica são L crispatus e L. inners ou L. crispatus e L. gasseri. Outras espécies como L. jensinii, L. gallinarum e L. vaginalis também têm sido identificadas em algumas mulheres.

LINHARES, I.M., GIRALDO P.C., BARACAT, E.C. “Novos conhecimentos sobre a flora bacteriana vaginal”. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(3): 370-4

As bactérias convertem o glicogênio das células epiteliais em ácido lático (AULTON et al, 2016). A produção de ácido lático parece ser essencial para a manutenção de um ecossistema saudável, independentemente das espécies bacte-

rianas que possam estar presentes na vagina. O pH ácido resultante previne a pro- liferação excessiva de microrganismos potencialmente patogênicos (LINHARES, I.M., GIRALDO P.C., BARACAT, E.C, 2010).

A composição da flora vaginal não é constante, sofrendo variações em resposta

a fatores exógenos e endógenos. Alterações hormonais, administração de contra-

ceptivos, utilização de fórmulas vaginais, idade, ciclo menstrual, frequência de atividade sexual entre outros podem modificar a flora vaginal. Da mesma forma, a composição e volume dos fluidos vaginais variam sig-

nificativamente com a idade, fase do ciclo menstrual, gravidez, atividade sexual

e infecções.

O pH ácido característico da vagina fornece proteção natural contra infecções,

incluindo aquelas que são sexualmente transmitidas.

Absorção vaginal de fármacos

A parede vaginal é muito adequada para absorção de fármacos, especialmente

quando se deseja o efeito sistêmico. A parede vaginal é dotada de uma grande rede de vasos sanguíneos que drenam o sangue até a veia vaginal. A partir daí o sangue se move para a veia cava inferior e assim evita o sistema porta hepático, escapando do metabolismo de primeira passagem no fígado.

capítulo 3 87

Fatores fisiológicos que interferem na absorção: volume, viscosidade e pH do fluido vaginal; fase do ciclo menstrual; atividade sexual. Fatores relacionados ao fármaco que interferem na absorção: solubilidade, grau de ionização, peso molecular.

Vantagens e limitações da via vaginal

Vantagens:

•  Pode ser utilizada para efeito local ou sistêmico. Possui uma grande área de superfície e boa absorção; •  Restrições à administração oral como pós-operatório ou vômitos; •  Podem ser administrados fármacos suscetíveis à degradação no tra- to gastrointestinal; •  Menor efeito de Primeira Passagem; •  Excelente potencial para liberação de fármacos para o útero, útil para dire- cionamento de fármacos para o útero como a progesterona.

Limitações:

•  Via específica para o sexo feminino; •  Absorção do medicamento pode ser modificada pela fase do ciclo menstrual e variações hormonais; •  Volume variável do fluido vaginal interfere na biodisponibilidade de fárma- cos de aplicação local; •  Vazamentos são comuns; •  pH vaginal pode degradar determinados fármacos afetando a eficácia do fármaco; •  Pode ocorrer absorção sistêmica quando o objetivo é aplicação local; •  Aceitação por parte dos pacientes dessa via de administração varia conforme as normas culturais, parceiros e condições socioeconômicas.

Formas farmacêuticas para uso vaginal

O desenvolvimento da formulação para a via vaginal é muito semelhante às das preparações retais. De uma forma geral as formas farmacêuticas para uso va- ginal devem ser seguras e com alto perfil de segurança, não causando irritação ou

capítulo 3 88

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coceira, não deve causar vazamentos, deve ser fácil de aplicar e devem ser incolo- res, inodoros e não manchar tecidos (AULTON et al, 2016). As formulações de uso vaginal, de uma forma geral são tamponadas em pH ácido, em geral próximo ao pH 4,5, que se assemelha ao pH normal da vagina. Dessa forma, a acidez desfavorece o crescimento de organismos patógenos e for- nece ambiente favorável a eventual recolonização por bacilos produtores de ácido lático encontrados na vagina. As características das principais formas farmacêuticas para via vaginal você estudará nos próximos tópicos.

Óvulos

São os “supositórios vaginais”. São preparações sólidas, de dose única, para introdução vaginal. Podem ser preparados em vários formatos, geralmente ovoide, com volume e consistência adequados para que possam ser introduzidos na vagi- na. Um exemplo de óvulo está representado na figura 3.9.

na. Um exemplo de óvulo está representado na figura 3.9. Figura 3.9 – Óvulo vaginal. Fonte:

Figura 3.9 – Óvulo vaginal. Fonte:

Da mesma forma que nos supositórios retais, os óvulos podem conter uma ou mais substâncias ativas dissolvidas ou dispersas em uma base adequada, que pode ser solúvel ou dispersível em água ou podem fundir à temperatura corporal. As considerações sobre a escolha da base já foram estudadas nesse capítulo, na parte dos supositórios retais. De uma forma geral, os óvulos são preparados tendo o glicerol-gelatina como base ou uma mistura de PEG (polietilenoglicol) de várias massas molares. A maioria das formas farmacêuticas para aplicação vaginal exige um dispositivo auxiliar de inserção e aplicação do medicamento. Os métodos de preparo dos óvulos são semelhantes aos que você já estudou para os supositórios retais.

capítulo 3 89

Comprimidos vaginais

São preparações sólidas, de dose única, que são semelhantes aos comprimidos

de uso oral no que diz respeito a sua formulação e fabricação. Podem ser revestidos ou não (AULTON et al, 2016). Podem ser fabricados em diversos formatos, mas o formato ovoide é o mais comum.

A principal característica de um comprimido vaginal é a capacidade de se

desintegrar rapidamente em um pequeno volume de fluido vaginal para liberação do fármaco. Para que isso aconteça, alguns adjuvantes são utilizados, como por exemplo, o bicarbonato em conjunto com um ácido orgânico resultando na libe- ração de CO 2 . Um adjuvante muito utilizado no delineamento de comprimidos

vaginais é a lactose, substância natural para microbiota vaginal, onde é transfor- mada em ácido lático resultando em um valor de pH 4 – 4,5. Polímeros bioadesivos, tais como o Carbopol e Goma Xantana, podem ser adicionados após a dispersão dos componentes da formulação, minimizando va- zamentos e melhorando a retenção do fármaco.

A escolha pela forma farmacêutica de comprimidos vaginais oferece vantagens

tais como a facilidade de armazenamento, facilidade de uso, baixo custo e fabrica- ção bem controlada.

de uso, baixo custo e fabrica- ção bem controlada. REFLEXÃO Nesse capítulo você estudou as principais

REFLEXÃO

Nesse capítulo você estudou as principais características, anatomia e fisiologia das re- giões do reto e vagina. Tanto a via retal quanto a via vaginal permitem a administração de fármacos suscetíveis à degradação no trato gastrointestinal e proporcionam menor efeito de primeira passagem, que são vantagens importantes. Além disso, a administração retal e vaginal permite tratamento local ou sistêmico. São diversas as formas farmacêuticas para administração retal e vaginal, mas mere- ce destaque os supositórios e óvulos que têm fabricação, composição e forma de aplica- ção semelhante. Apesar das vantagens identificadas no capítulo, com relação a essas vias de adminis- tração, algumas limitações de uso são importantes, principalmente relacionadas à biodis- ponibilidade e absorção do fármaco, às possíveis irritações nas mucosas e à dificuldade de aceitação por parte dos pacientes por questões culturais.

ATIVIDADES

ATIVIDADES

01. Preparar um supositório contendo 100 mg de fenobarbital (f = 0,81), usando manteiga

de cacau como base. O peso do supositório de manteiga de cacau puro é 2 g. Desde que 100 mg de fenobarbital estejam contidos em supositório de 2 g, ele está em uma concentra- ção de 5%. Qual o peso de cada supositório?

02. Explique as limitações da via de administração retal.

Explique as limitações da via de administração retal. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANSEL, Howard C; ALLEN, Loyd V.; POPOVICH, Nicholas G. Formas Farmacêuticas e Sistemas de Liberação de Fármacos. 9ª edição. Porto Alegre: Artmed, 2013. AULTON, Michael; TAYLOR, Kevin. Delineamento de Formas Farmacêuticas. 4 a . edição. Rio de Janeiro: Editora Artmed, 2016 PRISTA, L.N.; ALVES, A.C.; MORGADO, R.M.R. Técnica Farmacêutica e Farmácia Galênica – I Volume. 4ª edição. Lisboa: Fundação Calouste Gulbenkian, 1992 GOODMAN & GILMAN. As Bases Farmacológicas da Terapêutica. 8 a edição. Rio de Janeiro:

Editora Guanabara Koogan, 1991 LINHARES, I.M., GIRALDO P.C., BARACAT, E.C. “Novos conhecimentos sobre a flora bacteriana vaginal”. Rev Assoc Med Bras 2010; 56(3): 370-4

capítulo 3 91

4

Medicamentos parenterais e soluções estéreis

Medicamentos parenterais e soluções estéreis

Nesse capítulo você estudará importantes formas farmacêuticas que têm como característica comum à esterilidade, ou seja, são livres de microrganis- mos contaminantes. Determinadas preparações farmacêuticas devem ser obrigatoriamente estéreis, como as infusões intravenosas, os fluidos de nutrição parenteral, soluções de irri- gação urológica e peritoneal, soluções de diálise e hemodiálise, colírios e loções e pomadas para uso oftálmico. A esterilidade dessas preparações é essencial, uma vez que elas entram em contato com fluidos ou tecidos do organismo onde infecções podem facilmente surgir. Para garantir a esterilidade no processo de produção de um medicamento é primordial o domínio dos métodos de esterilização e o conhecimento das vanta- gens e desvantagens de cada um deles. Esse assunto será abordado nesse capítulo. Aplicando os conhecimentos sobre esterilidade e métodos de esterilização, nesse capítulo, você conhecerá as principais características das soluções parente- rais, injetáveis e colírios e como deve ser o processo de fabricação e o ambiente para o preparo dessas formulações.

e o ambiente para o preparo dessas formulações. OBJETIVOS • Conhecer as especificações para produtos

OBJETIVOS

Conhecer as especificações para produtos estéreis e não estéreis;

Conhecer os métodos utilizados para esterilização de produtos farmacêuticos;

Compreender as vantagens e limitações de cada um dos métodos de esterilização;

Conhecer as características das soluções injetáveis e colírios;

Estudar os requisitos necessários para os solventes utilizados nas preparações estéreis.

capítulo 4 94

Produtos estéreis e não estéreis

Até esse capítulo você estudou as formas farmacêuticas para fabricação de produ- tos não estéreis. Como o próprio nome indica, produtos farmacêuticos não estéreis são aqueles nos quais se admite a presença de carga microbiana, embora limitada, levando em consideração as características de sua utilização. As emulsões e suspen- sões para uso tópico e as preparações para uso vaginal ou retal que você estudou nos capítulos anteriores são exemplos de preparações farmacêuticas não estéreis. A atenção ao controle de qualidade dos produtos não estéreis assegura que a carga microbiana presente no produto, seja no aspecto qualitativo ou quantitativo, não comprometa a sua qualidade final ou a segurança do paciente. As especificações com relação às concentrações máximas de microrganismos aceitáveis nos diferentes tipos de produtos e as espécies que não são permitidas são determinadas em documentação oficial. Na tabela 4.1, logo a seguir, estão as especificações microbiológicas para produtos não estéreis no Brasil segundo a Farmacopeia Brasileira (2010).

VIAS DE

CONTAGEM TOTAL DE BACTÉRIAS AERÓBICAS UFC/G OU ML

CONTAGEM TOTAL DE FUNGOS/ LEVEDURAS UFC/G OU ML

 

ADMINISTRAÇÃO

PESQUISA DE PATÓGENOS

 

PRODUTOS SINTÉTICOS E BIOLÓGICOS A

Preparação aquo- sa para uso oral

10

2

10

1

Ausência de Escherichia coli em 1 g, ou mL

Preparação não aquosa para uso oral

10

3

10

2

Ausência de Escherichia coli em 1 g, ou mL

Preparação para

10

3

10

2

 

uso retal

   

-

capítulo 4 95

VIAS DE

CONTAGEM TOTAL DE BACTÉRIAS AERÓBICAS UFC/G OU ML

CONTAGEM TOTAL DE FUNGOS/ LEVEDURAS UFC/G OU ML

 

ADMINISTRAÇÃO

 

PESQUISA DE PATÓGENOS

Preparação para uso tópico (oro- mucosa, nasal, gengival, cutâneo, auricular)

   

Ausência de Staphylococcus

10

2

10

1

aureus e Pseudomonas aeruginosa em 1 g, ou mL

     

Ausência de Staphylococcus aureus, Pseudomonas

Inalatórios

10

2

10

1

aeruginosa e Bactéria Gram

   

negativa bile tolerante b em 1

g,

ou mL

Preparação

10

2

10

1

Ausência de Staphylococcus aureus , Pseudomonas aeruginosa e Candida albicans em 1 g, ou mL

vaginal

   

Dispositivo trans-

   

Ausência de Staphylococcus

dérmico (limite

10

2

10

1

aureus e Pseudomonas aeruginosa/dispositivo

por unidade)

   

PRODUTOS DE ORIGEM VEGETAL, MINERAL OU ANIMAL A

     

Ausência de Escherichia coli

e

Staphylococous aureus

Preparação para uso oral contendo matéria prima de origem natural

em 1 g, ou mL. Ausência de Salmonella em 10 g, ou 10

10

4

10