Tejido adiposo en control del metabolismo

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Abstracto

El tejido adiposo desempeña un papel central en la regulación de la energía del cuerpo entero y la
homeostasis de la glucosa a través de sus funciones sutiles a nivel orgánico y sistémico. Por un lado, el
tejido adiposo almacena energía en forma de lípidos y controla la movilización y distribución de lípidos en
el cuerpo. Por otro lado, el tejido adiposo actúa como un órgano endocrino y produce numerosos factores
bioactivos como las adipocinas que se comunican con otros órganos y modulan una gama de vías
metabólicas. Además, el tejido adiposo marrón y beige quema los lípidos al disipar la energía en forma de
calor para mantener la euthermia, y se ha considerado como una nueva forma de contrarrestar la
obesidad. Por lo tanto, La disfunción del tejido adiposo desempeña un papel destacado en el desarrollo de
la obesidad y sus trastornos relacionados, como la resistencia a la insulina, las enfermedades
cardiovasculares, la diabetes, la depresión y el cáncer. En esta revisión, resumiremos los hallazgos
recientes del tejido adiposo en el control del metabolismo, centrándonos en su función endocrina y
termogénica.

Palabras clave

adipocitos tejido adiposo adipogénesis adipocinas termogénesis

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Introducción

El tejido adiposo, que se compone principalmente de adipocitos, así como de preadipocitos, macrófagos,
células endoteliales, fibroblastos y leucocitos, se ha reconocido cada vez más como un actor principal de
la regulación metabólica sistémica. Como depósito de combustible, el tejido adiposo conserva el calor del
cuerpo y controla la movilización de lípidos ( Sethi & Vidal-Puig 2007 ). El exceso de energía se deposita
de manera eficiente en forma de triglicéridos neutros (TG) en el tejido adiposo a través de la vía
lipogénica. Sin embargo, el almacenamiento de TG neutros en los adipocitos aumenta el tamaño de las
gotas de lípidos, lo que resulta en la expansión adiposa y la obesidad posterior ( Tan & Vidal-Puig 2008).)
Por el contrario, los TG reservados en adipocitos se descomponen en glicerol y ácidos grasos a través de
la vía lipolítica cuando los alimentos son escasos, se estiman los requisitos de gasto de energía o el
almacenamiento de TG neutros excede la capacidad de los adipocitos ( Lafontan & Langin 2009 ). El
glicerol liberado y los ácidos grasos del tejido adiposo pueden transportarse en la sangre y posteriormente
infiltrarse en el músculo, el hígado y otros órganos, lo que impulsa la distribución de los lípidos y modula el
equilibrio energético de todo el cuerpo ( Frayn 2002 ).

El tejido adiposo no es solo un reservorio de combustible pasivo, sino también un órgano endocrino. Se
han hecho grandes esfuerzos para comprender los factores derivados del tejido adiposo y sus funciones
fisiológicas en las últimas dos décadas ( Zhang et al . , 1994 , Friedman & Halaas 1998 , Scherer 2006 ,
Giralt et al ., 2016 ). Estos factores bioactivos secretados por el tejido adiposo circulan y transmiten
información a otros órganos metabólicamente activos como el músculo, el hígado, el páncreas y el cerebro
a través de mecanismos endocrinos, modulando así el metabolismo sistémico ( Scherer 2006 , Rosen &
Spiegelman 2014 , Parimisettyet al . 2016 ). Entre estos factores, adipoquinas-citoquinas producidas por el
tejido adiposo incluyendo la leptina, la adiponectina, visfatina, apelina, vaspina, hepcidina, chemerin y
omentin están implicados en la obesidad y trastornos metabólicos relacionados con la obesidad ( Lago et
al . 2009 , Andrade-Oliveira et al . 2015) La acción de la adipoquina está mediada principalmente por la
unión a sus respectivos receptores en la membrana de las células diana y desencadenando vías de
señalización intracelulares particulares. Una enorme cantidad de evidencia ha demostrado que la
biosíntesis alterada, el ensamblaje, la secreción y la transducción de señalización de las adipocinas están
asociadas con el desarrollo de la obesidad y sus trastornos relacionados ( Deng y Scherer 2010 ).

El tejido adiposo se puede clasificar en dos subtipos: tejido adiposo blanco (WAT) y tejido adiposo marrón
(BAT). BAT, diferente de WAT que almacena energía extra como TG, disipa la energía química en forma
de calor a través de altos niveles de proteína 1 de desacoplamiento (UCP1) y combate la hipotermia y la
obesidad quemando lípidos. Curiosamente, se sabe desde hace varios años que existe otro tipo de WAT
llamado grasa beige o brite (marrón-como-blanco), en la que la expresión de UCP1 puede ser estimulada
por estrés frío o agonistas del adrenoceptor β3 que imitan el estrés por frío ( Barbatelli et al . 2010 ,
Petrovic et al . 2010 , Bostrom et al.. 2012 ).
Tanto la grasa marrón como la beige tienen características termogénicas y ofrecen una nueva forma de
combatir la obesidad y otros trastornos metabólicos ( Ishibashi & Seale 2010 , Harms & Seale 2013 ,
Cohen et al ., 2014 ). En este resumen, nos enfocaremos en la función endocrina y termogénica del tejido
adiposo y su potencial aplicación terapéutica para el tratamiento de enfermedades metabólicas asociadas
con la obesidad.

Características de los adipocitos

Los adipocitos, también llamados células adiposas o células grasas, son el tipo predominante de células
en el tejido adiposo. En los mamíferos, hay tres tipos de adipocitos: blanco, marrón y beige (brite). Se
diferencian en el origen, la morfología, la abundancia de mitocondrias y la expresión de genes
termogénicos. Los adipocitos blancos están presentes principalmente en WAT con tamaño variable (25-
200 μm) y tienen una gota de lípidos unilocular, pocas mitocondrias y una tasa de oxidación baja (
Jeanson et al ., 2015 ). De acuerdo con esto, los adipocitos blancos tienen una gran capacidad de
almacenamiento de energía en forma de TG y protegen a los órganos como el músculo y el hígado de la
lipotoxicidad ( Tan & Vidal-Puig 2008) Aunque los adipocitos blancos surgen de células residentes de
origen mesenquimatoso en la grasa blanca, los adipocitos subcutáneos tienen distintos orígenes del
desarrollo y propiedades metabólicas de los adipocitos viscerales en roedores y humanos ( Laviola et al . ,
2006 , Ibrahim 2010 , Berry et al . , 2013 , Chau et al . 2014 ). Se cree que la grasa visceral, incluyendo la
almohadilla adiposa mesentérica, gonadal, epicárdica, retroperitoneal, omental y perirrenal, es más
perjudicial, mientras que la TAAR subcutánea es protectora en el desarrollo de la obesidad y enfermedad
metabólica relacionada en roedores ( Foster et al.. 2011 , Seale et al . 2011 ). En apoyo de esto, el
trasplante de tejido adiposo subcutáneo pero no visceral mejora la tolerancia a la glucosa y la sensibilidad
a la insulina en roedores ( Tran et al . , 2008 , Foster et al ., 2013 ). Aunque todavía existe una
controversia sobre la función metabólica de la grasa subcutánea y visceral en humanos ( Thorne et al . ,
2002 , Fabbrini et al ., 2010), la distribución de grasa, en lugar de la masa grasa total, muy probablemente
desempeña un papel importante en el desarrollo de la obesidad y sus enfermedades asociadas. Se
necesitan más estudios urgentemente para dilucidar si el trasplante de grasa subcutánea en humanos es
tan eficiente como el de los roedores.

En un principio se pensó que los adipocitos marrones eran un linaje similar al músculo esquelético
derivado de los precursores Myf5 + ( Seale et al . , 2008 , Lepper & Fan 2010 ). Sin embargo, la
complejidad del origen e identidad de los adipocitos se ha considerado recientemente. Primero, los
adipocitos marrones no son solo de Myf5 + precursores. Aunque BAT interescapular y subescapular se
derivan de Myf5 + linaje, BAT cervical son parcialmente y peri-renal y BAT peri-aórtica son completamente
de Myf5 - precursores ( Sánchez-Gurmaches y Guertin 2014 ). Además, Myf5 +se ha demostrado que los
precursores están presentes en el WAT interescapular y retroperitoneal y son capaces de dar lugar a
algunos adipocitos blanco / brite ( Sanchez-Gurmaches et al . , 2012 , Sanchez-Gurmaches et al ., 2016 ).
Los adipocitos marrones son células especializadas con morfología multilocular, abundantes mitocondrias
y enriquecimiento de UCP1, y disipan energía almacenada en forma de calor ( Aherne y Hull 1966 ,
Cannon y Nedergaard 2004 ). UCP1 se encuentra en la membrana mitocondrial interna y desacopla la
oxidación del combustible de la síntesis de ATP ( Fedorenko et al ., 2012).) Los cúmulos de adipocitos
marrones existen principalmente en las regiones interescapulares y perirrenales de los roedores y en los
sitios abdominales, como la región perirrenal de los bebés humanos, donde están ricamente inervados y
vascularizados ( Blaza 1983 , Bamshad y cols . , 1999 , Bartness et al . 2010 ). Recientemente se identificó
la BAT humana adulta en las áreas del cuello y supraclaviculares inferiores mediante tomografía por
emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa (FDG): tomografía computarizada (PET-CT) (
Nedergaard et al . , 2007 , Cypess et al . , 2009 , van Marken Lichtenbelt et al. Alabama. 2009 , Virtanen et
al . 2009 , Zingaretti et al . 2009 ). Sin embargo, las características de la grasa marrón recién identificada
en adultos humanos no está clara. Wu y sus colegas encontraron que la grasa marrón humana tiene
características similares a los adipocitos amarillos de ratón porque expresa el marcador beige CD137,
TMEM26 y TBX1, y UCP1 es inducida en gran medida por la estimulación de cAMP ( Wu et al ., 2012).)
Considerando que otro estudio de Jespersen y compañeros de trabajo mostró que además de marcadores
beige, marcadores marrones incluyendo miR-206, miR133b, LHX8 y ZIC1 se expresan en la BAT
supraclavicular, lo que sugiere la presencia de adipocitos tanto marrones como beige en humanos adultos
( Jespersen et al 2013 ). Además, la validez de los marcadores marrón y beige no ha sido bien
documentada. Un estudio reciente muestra que solo ZIC1 pero no LHX8 demuestra ser el marcador de
grasa marrón y también de adipocitos marrones ( de Jong et al ., 2015).) Por lo tanto, se necesitan más
estudios para definir y caracterizar la BAT humana, un posible objetivo terapéutico para el tratamiento de
la obesidad.
Los adipocitos beige son un tipo distinto de adipocitos termogénicos de color marrón con morfología
multilocular y expresión positiva de UCP1, que surgen principalmente de Myf5 - células progenitoras como
adipocitos blancos ( Wu et al ., 2012 ). Los adipocitos beige existen principalmente en la grasa blanca
subcutánea y se encuentran en una pequeña porción en la grasa visceral también. El reclutamiento y la
activación de los adipocitos beige están marcadamente inducidos por estrés por frío o por un agonista de
los receptores adrenérgicos β3 que imita el estrés por frío, un proceso conocido como oscurecimiento o
beiging de WAT ( Young et al . , 1984 , Cousin et al . , 1992 ,Harms & Seale 2013 ). Sin embargo, también
se ha postulado que los adipocitos beige se desarrollan en el tejido adiposo a través de dos vías distintas.
Por un lado, los adipocitos beige surgen de Myf5 - linaje de adipocitos a través de la generación de novo
en el tejido adiposo ( Seale et al . , 2008 , Petrovic et al . , 2010 , Wu et al . , 2012 , Wang et al ., 2013 ).
En apoyo de esto, PDGFRα +precursores de adipocitos como células progenitoras bipotenciales existen
en la grasa. Pueden distinguirse en adipocitos beige o blancos, y el compromiso de los progenitores
adipocitos con los precursores de los adipocitos beige se promueve mediante la señalización del receptor
de interleuquina 4 (IL4Rα) ( Lee et al . , 2012 , Wang et al . , 2014 , Lee et al. . 2015 a ). Alternativamente,
Sca1 +las células progenitoras (una subpoblación de progenitores adipogénicos) pueden inducirse y
diferenciarse en adipocitos de color marrón con estimulación de la proteína morfogenética ósea 7 (BMP7)
en el músculo esquelético y la grasa blanca subcutánea ( Schulz et al ., 2011 ). Por otro lado, los estudios
han demostrado que los adipocitos beige pueden derivarse de la interconversión de adipocitos blancos o
mediante la transdiferenciación de adipocitos blancos maduros en WAT ( Himms-Hagen y otros 2000 ,
Barbatelli et al . , 2010 , Rosenwald et al ., 2013 ). dado que PDGFRα +los preadipocitos no se reclutan y
no contribuyen significativamente al pardeamiento WAT inducido por frío ( Lee et al ., 2015 b , Vishvanath
et al ., 2016 ). Además, Lee y sus colaboradores muestran que las células UCP1 positivas recién
observadas derivaron de adiponectina + adipocitos blancos uniloculares en lugar de PDGFRα +
preadipocitos en WAT inguinal ( Lee et al ., 2015 b) En conjunto, los adipocitos beige pueden derivarse del
linaje progenitor beige, transdiferenciado de adipocitos blancos maduros o diferenciados de otros
orígenes. Sin embargo, los mecanismos moleculares subyacentes al compromiso del linaje progenitor
beige y transdiferenciación aún no se han establecido.

Adipogénesis y su regulación

La adipogénesis es un proceso celular de diferenciación de preadipocitos comprometidos en adipocitos

maduros, y desempeña un papel importante en el desarrollo adiposo y la homeostasis energética
sistémica ( Lefterova y Lazar 2009 , Ali et al ., 2013 ). Como resultado, la regulación transcripcional de la
adipogénesis ha sido bien estudiada. El receptor γ activado por el proliferador de peroxisomas (PPARγ),
un miembro de la superfamilia de receptores nucleares, ha demostrado actuar como el principal regulador
de la adipogénesis ( Rosen et al ., 2000).) La sobreexpresión de PPARγ es suficiente para inducir la
diferenciación de adipocitos en fibroblastos, y la deficiencia de PPARγ no promueve los programas
adipogénicos y produce lipodistrofia ( Tontonoz y cols . , 1994 , Hegele y col . , 2002 , Koutnikova et al .,
2003 ). Además, otros factores o vías que incluyen factores proadipogénicos como C / EBPs y factores
similares a Krüppel (KLF) y factores antiadipogénicos como los factores de transcripción GATA regulan la
adipogénesis a través de mecanismos dependientes de PPARγ ( Rosen et al . , 2000 , Farmer). 2006)
Además, PPARγ no solo es crucial para la adipogénesis, sino que también es necesario para el
mantenimiento de la diferenciación ( Rosen et al . , 2000 , Farmer 2006 ). En apoyo de esto, alterar la
función de PPARγ por sobreexpresión de una forma dominante negativa regula negativamente la
expresión de genes clave en el metabolismo lipídico y señalización de insulina y disminuye el tamaño
celular y el contenido de lípidos en adipocitos diferenciados 3T3-L1 ( Tamori et al ., 2002 ). De acuerdo
con esto, la ablación selectiva de PPARγ en adipocitos blancos y marrones maduros conduce a la muerte
de los adipocitos, mientras tiene poco efecto sobre la diferenciación de preadipocitos ( Imaiet al . 2004 ).
Por lo tanto, PPARγ ha sido considerado como un objetivo terapéutico para el tratamiento de trastornos
relacionados con la obesidad. Con este fin, se han realizado grandes esfuerzos para estudiar la regulación
de la expresión de PPARγ y su actividad ( Farmer 2005 , Lee & Ge 2014 ). Se ha demostrado que las
tiazolidindionas (TZD) como agonistas completos sintéticos de PPARγ mejoran la sensibilidad a la insulina
y el control de la glucosa activando PPARγ. Sin embargo, su uso se ha visto obstaculizado por efectos
secundarios graves. Los agonistas parciales se han identificado como moduladores de PPARγ selectivos
con una gran promesa para el tratamiento de la diabetes tipo 2 ( Higgins & Depaoli 2010 , Taygerlyet al .
2013 , Kroker y Bruning 2015 ). INT131 (anteriormente AMG131) actúa como uno de los moduladores
selectivos de PPARγ para activar parcialmente la producción transcripcional, mejora la sensibilidad a la
insulina con efectos secundarios reducidos en modelos preclínicos y se ha probado en ensayo clínico de
fase II ( Kintscher & Goebel 2009 , Higgins & Depaoli 2010 , Taygerly et al . , 2013 , DePaoli et al ., 2014 ).
Los C / EBP son un tipo de factores de transcripción homólogos a CCAAT / proteína potenciadora de
unión que incluye C / EBPα, C / EBPβ, C / EBPγ, C / EBPδ y CHOP ( Rosen y Spiegelman 2000 ). Los C /
EBP se inducen durante la adipogénesis y se coordinan con PPARγ para regular la diferenciación de los
adipocitos ( El-Jack y otros 1999 , Wu y otros 1999 , Rosen y otros 2002 , Zuo y otros 2006 ). La expresión
de C / EBPα está regulada positivamente por PPARγ, que a su vez promueve la transcripción de PPARγ e
induce sustancialmente la expresión de otros genes adipogénicos ( Rosen et al.. 2002 , Lefterova et al .
2008 , Cho et al . 2009 ). Como resultado, la deficiencia de C / EBPα conduce a la pérdida de WAT y al
desarrollo alterado de BAT, lo que sugiere un papel crítico de C / EBPα en la adipogénesis ( Wang et al .,
1995 ). Otros dos miembros de la familia C / EBP C / EBPβ y C / EBPδ también desempeñan papeles
importantes en la regulación de adipogénesis activando la transcripción de C / EBPα y PPARγ,
particularmente en el estado temprano de diferenciación de adipocitos ( Tanaka et al . , 1997 , Tang et al .
2004 , Zhang y otros 2004)

Se ha demostrado que PRDM16, un co-regulador transcripcional de dedos de zinc, conduce a la

diferenciación adipocítica marrón y reprime la miogénesis ( Seale et al . , 2008 , Kajimura et al ., 2009 ). A
diferencia de PPARγ y C / EBP, los factores clave de transcripción de todos los tipos de adipocitos,
PRDM16, funcionan como un factor clave de adipocitos marrones ( Rosen y MacDougald 2006 ). PRDM16
inicia selectivamente el cambio de mioblastos a adipocitos marrones formando un complejo de
transcripción con C / EBPβ. PRDM16 suprime simultáneamente genes blancos específicos de adipocitos
formando complejos con las proteínas de unión C-terminal CTBP1 y CTBP2 (Kajimura et al . 2009 ). Por
otro lado, CTBPs puede ser desplazado mediante el reclutamiento de co-activadores PPAR PGC1α y
PGC1β, lo que conduce a la activación de genes marrón específica en grasa ( Kajimura et al . 2008 ).
Aunque tanto PRDM16 y PGC1α son los principales reguladores de adipocitos marrones y beige, PGC1α
se requiere para la expresión de la biogénesis y termogénicos genes mitocondriales, pero no para genes
de diferenciación, lo que indica que PGC1α es esencial para la termogénesis en lugar de la adipogénesis (
Uldry et al . 2006) Además, la adipogénesis está regulada por varios otros factores incluidos los
reguladores positivos, tales como BMPs y el factor temprano de células B (O / E1), y los reguladores
negativos, tales como factor de crecimiento transformante β (TGF-beta) y factor de preadipocitos 1
(PREF1) ( Choy & Derynck 2003 , Wang et al . 2006 , Jiménez et al . 2007 , Margoni et al ., 2012 ).
Además, estudios recientes también han demostrado que los miRNA y el ARN largo no codificante
(lncRNA) desempeñan un papel importante en la regulación de la adipogénesis ( Park et al ., 2015).) Sin
embargo, los mecanismos intracelulares que subyacen al papel de estos factores en la regulación de la
adipogénesis aún no se han entendido del todo.

Tejido adiposo como un órgano de almacenamiento de energía

Como un órgano de almacenamiento de energía, el tejido adiposo almacena TG y libera ácidos grasos a
través de la lipogénesis y la lipólisis, respectivamente. Sistémicamente, la alimentación estimula la vía
lipogénica y el almacenamiento de TG en el tejido adiposo, mientras que el ayuno induce la activación de
la vía lipolítica y promueve la descomposición de los TG y la liberación de ácidos grasos del tejido adiposo.
La lipogénesis es el proceso que abarca la síntesis de ácidos grasos de novo a partir de la acetil-coenzima
A (acetil-CoA) y la biosíntesis de TG. La glucosa proporciona su propio metabolito acetil-CoA como
sustrato para de novola síntesis de ácidos grasos, induce la expresión de la acetil-CoA carboxilasa (ACC),
la enzima limitante de la velocidad de la lipogénesis y estimula la liberación de insulina pancreática que
promueve la lipogénesis ( Figura 1 ). Como resultado, la insulina estimula la captación de glucosa en los
adipocitos, activa las enzimas glucolíticas y lipogénicas y estimula la expresión de la proteína ligante 1 del
elemento regulador del esterol lipogénico (SREBP1) que controla la expresión de genes requeridos para
colesterol, ácidos grasos, TG y síntesis de fosfolípidos ( Assimacopoulos-Jeannet y otros 1995 , Ferre &
Foufelle 2007)) Además de SREBP1, otra proteína transcripcional de unión a elemento carbohidrato
(ChREBP) promueve la expresión génica de la lipogénesis de novo (DNL) y se ha demostrado que modula
el metabolismo lipídico y glucídico en el tejido adiposo y la sensibilidad sustancial a la insulina en todo el
cuerpo ( Herman et al. al . 2012 , Eissing et al . 2013 ). Sin embargo, en condiciones normales, la DNL es
relativamente baja en WAT en comparación con el hígado y BAT en roedores e incluso menor en humanos
( Swierczynski et al . , 2000 , Letexier et al ., 2003) Los ácidos grasos utilizados para la biosíntesis de TG
en los adipocitos provienen principalmente de la circulación, mientras que la glucosa proporciona glicerol
para esterificar los ácidos grasos tomados de los TG circulantes en quilomicrones y las lipoproteínas de
muy baja densidad (VLDL). La lipoproteína lipasa (LPL), la enzima clave que hidroliza un ácido graso de
las TG circulantes, desempeña un papel fundamental para facilitar la entrada de ácidos grasos en los
adipocitos ( Kersten 2014 ).
 La LPL se secreta de los adipocitos, se transloca a la luz de los capilares de WAT y libera ácidos grasos
de los TG circulantes ( Fielding y Frayn 1998 , Frayn 2002 ) ( Fig. 1).) La regulación de la expresión de
LPL está modulada por múltiples factores en el nivel postraduccional ( Kersten 2014 ). Se ha demostrado
que la angiopoyetina 4 (Angptl4) inhibe la actividad de la LPL al regular su conformación y / o degradación
intracelular durante el ayuno ( Sukonina et al . , 2006 , Dijk et al ., 2016 ). Durante los procesos de
esterificación secuencial de ácidos grasos, la diacilglicerol aciltransferasa (DGAT) cataliza el paso final y
crítico en la ruta de síntesis de TG, y juega un papel importante en la deposición de lípidos en adipocitos (
Smith et al . , 2000 , Harris et al.. 2011 ). La insulina, como estímulo predominante, promueve la absorción
y esterificación de ácidos grasos a través de múltiples mecanismos que incluyen activación de LPL,
inducción de la translocación de proteína de transporte de ácidos grasos y regulación positiva de la
expresión génica relacionada en adipocitos ( Raben & Hollenberg 1960 , O'Brien & Granner 1996 , Picard
y otros 1999 , Dimitriadis et al . 2011) Además, la hormona del crecimiento (GH) y la proteína estimulante
de la acilación (ASP) producida por el tejido adiposo tienen una influencia importante en la regulación de la
lipogénesis. La GH suprime la lipogénesis al regular la sensibilidad a la insulina o la señalización de Stat5 (
Teglund et al . , 1998 , Yin et al . , 1998 , Etherton 2000 ). Se ha demostrado que el ASP aumenta la
síntesis de TG mediante la activación de DGAT e induce almacenamiento subcutáneo de grasa en las
hembras ( Haagsman et al . 1982 , Yasruel et al . 1991 , Saleh et al ., 2011) Tomados en conjunto, el tejido
adiposo como reservorio de combustible juega un papel vital en amortiguar los flujos de ácidos grasos, la
lipotoxicidad y la resistencia a la insulina así como también regula el aclaramiento de las TG plasmáticas y
evita que se deposite en otros tejidos ( Frayn 2002 ). En otras palabras, la capacidad de almacenamiento
de lípidos en el tejido adiposo es un factor determinante de la resistencia sistémica a la insulina y la
infiltración de lípidos en otros tejidos, como el hígado y el músculo.

Figura 1

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Figura 1

Metabolismo y movilización de lípidos controlados por tejido adiposo. La lipogénesis es un proceso

mediante el cual los carbohidratos se convierten en ácidos grasos y promueve la biosíntesis de los TG y la
expansión de las gotas de lípidos en los adipocitos. La lipólisis, de forma opuesta, descompone los TG en
ácidos grasos libres (AGL) y glicerol que pueden oxidarse o liberarse. La captación de FFA circulante por
hígado, músculo y otros tejidos es una vía principal de movilización de lípidos. Tanto las vías lipogénicas
como las lipolíticas son sensibles a la nutrición y a hormonas como la insulina, la norepinefrina y el
glucagón. Así, se requiere una regulación sutil de la lipogénesis y la lipólisis para la homeostasis
energética sistémica y la sensibilidad a la insulina. AR, receptor adrenérgico; cAMP, monofosfato de
adenosina cíclico; IR, receptor de insulina; PKA, proteína quinasa A.

Frente a la lipogénesis, la lipólisis es el proceso catabólico que conduce a la descomposición de TG

almacenados en los adipocitos y, posteriormente, a la liberación de ácidos grasos libres y glicerol (
Zechner et al . , 2005 , Carmen & Victor 2006 , Langin 2006 ) ( Fig. 1 ). La lipólisis es inducida por el ayuno
y suministra glicerol para la gluconeogénesis hepática y ácidos grasos libres para la oxidación de acuerdo
con las necesidades de energía en otros órganos ( Kuriyama et al . 2002) De manera importante, se puede
usar glicerol pero no ácidos grasos como sustrato para la gluconeogénesis en el hígado. En el estado de
altos niveles de ácidos grasos y una menor disponibilidad de carbohidratos, los ácidos grasos pueden
descomponerse aún más para producir un grupo de sustancias conocidas colectivamente como cuerpos
cetónicos que proporcionan el cerebro, que es el proceso llamado cetogénesis en el hígado. Se ha
demostrado que varias hormonas regulan la vía lipolítica. Durante el ayuno, la disminución de los niveles
circulantes de insulina produce la supresión de la lipogénesis y la activación de la vía lipolítica.
Consecuentemente, el glucagón circulante elevado durante el ayuno también es responsable de la
activación de la ruta de la proteína quinasa A dependiente de cAMP (PKA) y la lipólisis en los adipocitos.
Mientras tanto, la catecolamina liberada por el sistema nervioso simpático (SNS) también se estimula con
el ayuno, se une al receptor adrenérgico β y luego activa la PKA y las vías lipolíticas (Carmen y Victor
2006 ). La lipólisis consiste en la descomposición basada en lipasa de tri-, di y monoacilglicéridos (MG) en
ácidos grasos individuales. La triglicérido lipasa de los adipocitos (ATGL) y la lipasa sensible a las
hormonas (HSL) son las dos primeras lipasas primarias para la lipólisis y responsables por separado de la
conversión de TG a diglicéridos (DG) e hidrólisis de DG a MG ( Haemmerle et al . , 2002 , Zimmermann et
al . al . 2004 ). Las proteínas asociadas a gotículas de lípidos tales como perilipina son polifosforiladas por
PKA y luego translocan HSL a las gotas de lípidos para la lipólisis ( Marcinkiewicz et al . , 2006 ,Brasaemle
2007 , Lafontan y Langin 2009 ).
Además, estudios recientes también muestran que las proteínas de la familia efectora de factor de
fragmentación de ADN inducidoras de la muerte celular (Cides), incluyendo Cidea, Cideb y Cidec (Fsp27)
desempeñan papeles críticos en el control de la morfología de las gotitas lipídicas y tienen una función
distinta en los adipocitos y hepatocitos ( Gong et al ., 2009 ). De acuerdo con esto, tanto Cidea como
Cidec se localizan en la superficie de las gotitas de lípidos, sitios de contacto LD-LD particulares y
promueven la fusión y el crecimiento de LD atípicos mediante intercambio y transferencia de lípidos en
adipocitos ( Gong et al . , 2011 , Wu et al.. 2014 , Barneda et al . 2015 ). Aunque algunos estudios
muestran que ATGL y HSL son responsables de la lipólisis basal y la lipólisis estimulada por PKA,
respectivamente, en los adipocitos, la función fisiológica de ATGL y HSL sigue siendo controvertida (
Birnbaum 2003 , Langin y Arner 2006 ). Se ha demostrado que la deficiencia global de ATGL conduce a
problemas de lipólisis, obesidad leve e intolerancia al frío ( Haemmerle et al ., 2006 ). De acuerdo con
esto, los ratones desnutridos / atóxicos específicos de adiposo muestran disminución de la lipólisis,
termogénesis y oxidación de ácidos grasos a pesar del aumento de la masa grasa y la mejora de la
sensibilidad a la insulina hepática (Ahmadian et al . 2011 ). Sin embargo, los ratones globales deficientes
en HSL muestran una hidrólisis de TG ligeramente disminuida y una masa de BAT aumentada, mientras
que exhiben una masa de WAT similar, masa corporal y tolerancia al frío, sugiriendo que los efectos
compensadores de otras lipasas pueden existir cuando falta HSL ( Osuga et al ., 2000 ). . Dado que la
movilización de ácidos grasos inducida por adiposidad a otros órganos es una causa principal de
resistencia a la insulina, se ha considerado la inhibición de la lipólisis para el tratamiento de la resistencia a
la insulina ( Guilherme et al ., 2008).) Sin embargo, la lipólisis también está estrechamente relacionada con
la termogénesis y el gasto de energía al suministrar ácidos grasos para la β-oxidación ( Haemmerle et al . ,
2006 , Mottillo et al . , 2012 , Chondronikola et al ., 2016 ). Por otro lado, la inhibición de la lipogénesis
adiposa por deficiencia de ácido graso sintasa promueve el gasto de energía y protege de la obesidad
inducida por la dieta y la resistencia a la insulina ( Lodhi et al ., 2012) Estos hallazgos sugieren que el
equilibrio entre la lipogénesis y la lipólisis es crítico para mantener la homeostasis energética sistémica y la
sensibilidad a la insulina.

La función endocrina del tejido adiposo

Además de almacenar energía, el tejido adiposo ejerce una función endocrina extremadamente activa y
produce una variedad de factores que circulan y regulan el metabolismo sistémico y la inflamación ( Maury
& Brichard 2010 , Fasshauer & Bluher 2015 ) ( Fig. 2 ). Entre estos factores, las adipocinas se definen
como aquellas citocinas secretadas por el tejido adiposo. La leptina fue la primera adipoquina que se
descubrió en 1994 ( Zhang et al ., 1994 ), seguida de la clonación de adiponectina en 1995 ( Scherer et al
., 1995).) Muchas otras adipocinas incluyendo resistin, chemerin, apelin, visfatin, inhibidor del activador del
plasminógeno 1 (PAI1), proteína quimiotáctica de monocitos 1 (MCP1), factor de necrosis tumoral alfa
(TNFα) e interleucina 6 (IL6) se descubrieron más tarde ( Fasshauer y Bluher 2015 ) . La adiponectina y la
leptina son adipocinas secretadas principalmente por los adipocitos, conocida como hormona adipocítica,
y desempeñan un papel importante en la regulación de la homeostasis energética ( Bluher y Mantzoros
2015 ). La leptina también se produce o está presente en otros órganos no adiposos como el estómago, el
músculo y el intestino ( Bado et al . , 1998 , Wang et al . , 1998 , Sobhani et al.. 2000 , Hansen et al . 2008
). Aunque la resistina se describió originalmente como hormona específica de los adipocitos que vincula la
obesidad y la resistencia a la insulina, la creciente evidencia indica que la resistina también se expresa
moderadamente en leucocitos mononucleares, macrófagos y células de médula ósea en humanos (
Jamaluddin et al ., 2012 ). Similar a la resistina, se creía que la quemerina era una hormona adipocítica y
regulaba la diferenciación y la lipólisis de los adipocitos. Sin embargo, también se encuentra en otros tipos
celulares, como las células endoteliales ( Goralski et al . , 2007 , Mattern et al ., 2014) Las células
inmunitarias residentes en adiposo y las células endoteliales son las principales fuentes de otras
adipocinas, incluyendo apelina, visfatina, PAI1, MCP1, TNFα e IL6 ( Loskutoff y Samad 1998 , Weisberg y
otros 2003 , Boucher y cols . 2005 , Kanda et al ., 2006 , Saddi-Rosa et al . 2010 ). La producción o
secreción disregulada de estas adipocinas causa disfunción del tejido adiposo y está implicada en la
inflamación inducida por la obesidad y la resistencia a la insulina.

Figura 2

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Figura 2
Las funciones fisiológicas de las adipocinas. Las adipocinas, las citoquinas derivadas del tejido adiposo,
actúan para regular la sensibilidad a la insulina, la inflamación, la función cardiovascular, el
comportamiento y el crecimiento celular, lo que resulta en el desarrollo de enfermedades metabólicas
inducidas por la obesidad. ASP, proteína de simulación acilante; FGF21, factor de crecimiento de
fibroblastos 21; IL6, interleucina 6; MCP1, proteína quimiotáctica de monocitos 1; PAI1, inhibidor 1 del
activador del plasminógeno; TNFα, factor de necrosis tumoral alfa.

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Leptina

La leptina, una hormona de la saciedad del péptido de 16 kDa codificada por el gen de la obesidad ( ob )
regula el equilibrio energético al inhibir el hambre ( Zhang y cols . , 1994 , Halaas y cols . , 1995 , Caro et
al ., 1996 ). El efecto de saciedad de la leptina se logra al pasar la barrera hematoencefálica y apuntar al
hipotálamo, un centro primario de hambre que regula la ingesta de alimentos y el peso corporal para
regular la masa de tejido adiposo disminuyendo la ingesta de alimentos y modulando el metabolismo de la
glucosa y las grasas ( Zhang et al . , Trayhurn et al . 1998 ,Dieguez et al . 2011 , Morton y Schwartz 2011
). En apoyo de esto, los ratones con deficiencia de expresión de leptina (ob / ob) o función receptora (db /
db) muestran una mayor ingesta / hiperplasia de alimentos, un menor gasto de energía y una obesidad
grave de inicio temprano ( Coleman 1978 , Zhang et al . , 1994 , Lee et al . 1996 ). En esta línea, la
administración de leptina recombinante en roedores suprime la ingesta de alimentos y promueve el gasto
de energía y la pérdida de peso, a pesar del hecho de que los humanos no demuestran los mismos
resultados dramáticos ( Halaas et al . , 1995 ,Pelleymounter y col . 1995 , Heymsfield et al . 1999 ,
Westerterp-Plantenga et al . 2001 ).

La acción de la leptina en el hipotálamo está mediada por el receptor de la leptina y las vías de
señalización aguas abajo, incluida la vía JAK2 / STAT3 ( Sahu 2003 ). Al unirse a sus receptores, la leptina
inhibe neuronas orexigénicas tales como neuropéptido Y (NPY) / proteínas relacionadas con agutí (AgRP)
neuronas ( Schwartz et al . , 1996 , Arvaniti et al ., 2001 ). Además, la leptina controla la alimentación
regulando múltiples neuropéptidos orexígenos que incluyen NPY, AgRP, hormona concentrante de
melanina (MCH), galanina, orexina y péptido de tipo galanina ( Schwartz y col . , 1996 , Sahu 1998 , Lopez
et al.. 2000 , Meister 2000 , Arvaniti et al . 2001 , Kumano et al . 2003 ). Además, el efecto de saciedad de
la leptina también está mediado por la regulación de péptidos anorexígenos tales como POMC, transcrito
regulado por cocaína y anfetamina, neurotensina, hormona liberadora de corticotropina y factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) ( Golden et al . 1997 , Sahu 1998 , Meister 2000 , Liao y otros
2012) Aunque el efecto central de la leptina ha sido bien estudiado, los estudios acumulados muestran que
la leptina también juega un papel importante en la regulación directa de la función de órganos periféricos
como los órganos reproductores ( Moschos et al . , 2002 , Pérez-Pérez et al ., 2015 ). La leptina se dirige a
las células β pancreáticas para modular la homeostasis de la glucosa produciendo efectos sobre la masa
de células β y la expresión y secreción de insulina ( Marroqui et al ., 2012).) Además, la leptina regula la
respuesta inmune, incluidas las células inmunitarias tanto adaptativas como innatas que se relacionan con
la adaptación metabólica (Naylor y Petri 2016). Además, algunos estudios muestran que la leptina
aumenta el gasto energético dado que los ratones ob / ob muestran una tasa hipometabólica y un
consumo reducido de oxígeno, y la administración de leptina aumenta el gasto de energía cuando se
normaliza al peso corporal ( Trayhurn et al . , 1977 , Pelleymounter et al ., 1995 ). . Sin embargo, algunos
de los estudios posteriores no respaldan esto y argumentan que el hipometabolismo en ratones deficientes
en leptina es solo el efecto de la normalización ( Himms-Hagen 1997 ,Kaiyala et al . 2015 , Fischer et al .
2016 ). Cuando el gasto de energía no está normalizado, la deficiencia de leptina conduce al aumento del
consumo de oxígeno y al hipermetabolismo ( Himms-Hagen 1997 , Kaiyala et al ., 2015 ). Sin embargo,
algunos grupos encontraron que la administración de leptina tiene poco efecto sobre el gasto de energía
sin normalización ( Ukropec et al . , 2006 , Fischer et al ., 2016) Además, otros dos estudios muestran que
el tratamiento con leptina tiene poco efecto sobre el gasto energético incluso cuando los datos se
normalizan con la masa corporal ( Doring et al . , 1998 , Hogberg et al ., 2006 ). Esta controversia necesita
ser clarificada.

Como la leptina inhibe el apetito y promueve la pérdida de peso, se ha considerado ampliamente como un
objetivo terapéutico para el tratamiento de la obesidad y sus trastornos asociados. La leptina recombinante
se ha desarrollado y aplicado en el tratamiento clínico. Sin embargo, la mayoría de los pacientes obesos
muestran resistencia a la leptina. Por lo tanto, el tratamiento con leptina clásica puede no ser de potencial
terapéutico en la población general ( Farooqi et al . , 1999 , Savage & O'Rahilly 2002 , Chou & Perry
2013).)
Alternativamente, los medicamentos que mejoran la sensibilidad a la leptina ofrecen una nueva forma de
tratar a pacientes obesos. Se ha demostrado que la amilina (pramlintida), un potencial sensibilizador de la
leptina, ejerce un efecto reductor del peso junto con la leptina o la metreleptina análoga a la leptina. Sin
embargo, un ensayo clínico reciente sugiere que la administración de amilina causa múltiples efectos
adversos, como la generación de anticuerpos y las reacciones cutáneas ( Moon et al . , 2013 , Bluher 2014
). Por lo tanto, el desarrollo de análogos / sensibilizadores de leptina seguros se necesita con urgencia
para el propósito terapéutico basado en leptina.

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Adiponectina

La adiponectina, un miembro de la familia del complemento 1q, es una adipocina de 30 kDa y ejerce
múltiples efectos beneficiosos que incluyen un efecto sensibilizante a la insulina, protección cardiovascular
y antiinflamatoria ( Tomas et al . , 2002 , Gil-Campos et al . , 2004 , Haluzik et al . al . 2004 , Hoffstedt y
otros 2004 , Hui et al . 2012 ). Los niveles circulantes de adiponectina son ~ 10-30 μg / mL o
aproximadamente 0.01% de proteínas plasmáticas y notablemente más altos en comparación con otras
hormonas convencionales tales como insulina y leptina ( Pajvani et al.. 2003 ). La adiponectina está
presente principalmente en tres especies: un trímero de bajo peso molecular (LMW) de aproximadamente
67 kDa, un hexámero de ~ 120 kDa y un multímero de alto peso molecular (HMW) de> 300 kDa. Se ha
demostrado que la adiponectina HMW posee la actividad de sensibilización a la insulina más potente (
Tsao y col . , 2002 , Waki y col . , 2003 , Pajvani y col ., 2004 ).

La adiponectina circulante es capaz de dirigirse a múltiples tejidos y regular la sensibilidad a la insulina y la

homeostasis energética. El hígado es un tejido objetivo primario de la adiponectina, y la acción de la
adiponectina en el hígado contribuye predominantemente a su efecto sensibilizante a la insulina. Se ha
demostrado que la adiponectina activa la proteína quinasa activada por AMP (AMPK) y reduce la
expresión de enzimas gluconeogénicas tales como fosfoenolpiruvato carboxilasa y glucosa-6-fosfatasa, lo
que conduce a la supresión de la gluconeogénesis ( Combs et al . , 2004 , Nawrocki et al . 2006) Además,
la adiponectina puede mejorar la actividad de la ceramidasa y suprimir el contenido de ceramida hepática
mediante la cual mejora la sensibilidad a la insulina hepática y de todo el cuerpo independientemente de la
AMPK ( Holland et al ., 2011 ). Además, la adiponectina también ejerce sus efectos sensibilizadores a la
insulina modulando las acciones biológicas de factores de crecimiento como el factor de crecimiento
derivado de plaquetas, el factor de crecimiento fibroblástico (FGF) y el factor de crecimiento similar al
factor de crecimiento epidérmico (HB EGF) ( Wang et al. 2005) Además de dirigirse al hígado, se ha
demostrado que la forma globular de adiponectina (gAd) activa la vía AMPK en el músculo esquelético, lo
que conduce a un aumento de la fosforilación de ACC, oxidación de ácidos grasos y absorción de glucosa
( Tomas et al . , 2002 , Yamauchi et al . 2002 ). Además de la sensibilización a la insulina, otro papel
funcional de la adiponectina es regular la termogénesis y la homeostasis energética ( Masaki et al . , 2003
, Qi et al . , 2004 , Kubota et al . , 2007 , Kajimura et al . , 2013 , Huiet al . 2015 ). Sin embargo, sigue
siendo controvertido si la adiponectina promueve o suprime la homeostasis y la termogénesis energética.
La función fisiológica y los mecanismos subyacentes de la adiponectina en la regulación del gasto
energético deben aclararse en el futuro.

La adiponectina ejerce múltiples efectos beneficiosos al unirse a sus receptores, el receptor de

adiponectina 1 y el receptor 2 (AdipoR1 y AdipoR2) ( Yamauchi y col . , 2003 , Kadowaki y col . , 2006 ,
Yamauchi et al ., 2007 ). Además, la T-cadherina, una glicoproteína anclada en la superficie celular, es
eficaz para unir adiponectina y media la señalización de adiponectina, mientras que no llega a ser un
receptor que se une a ambos ligandos y transduce vías de señalización intracelulares ( Denzel et al .,
2010) Hay evidencia acumulada que muestra que la adiponectina exhibe un efecto de sensibilización a la
insulina a través de múltiples vías de señalización aguas abajo de receptores de adiponectina, tales como
AMPK, Ca2 + , PPARα, ceramida y S1P ( Yamauchi et al . , 2007 , Zhou et al . , 2009 , Iwabu et al . 2010 ,
Holland et al . 2011) Además, como proteína interactiva AdipoR1 y AdipoR2, APPL1 (proteína adaptadora
que contiene dominio de homología pleckstrin, dominio de unión a fosfotirosina y motivo cremallera de
leucina) media positivamente la señalización de adiponectina y su efecto sensibilizante a la insulina en
células musculares ( Mao et al . , 2006 , Zhou et al. 2009 , Fang et al . 2010 , Cleasby et al . 2011 , Xin et
al . 2011 ). La vía AMPK, aguas abajo de la señalización del receptor de adiponectina, es fundamental
para la acción de la adiponectina en el hígado, los músculos y otros órganos (Yamauchi et al . 2002 ). Sin
embargo, posteriormente se descubrió que la adiponectina suprime la producción de glucosa hepática a
través de una vía dependiente de interleucina 6 (IL6) pero independiente de AMPK ( Awazawa et al . ,
2011 , Miller et al ., 2011 ). Sin embargo, queda por entender si AMPK es prescindible para el efecto
hipoglucemiante de la adiponectina en el hígado.
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Resistir

Resistin es un péptido de 12 kDa y originalmente se descubrió que se secretaba a partir de adipocitos en

ratones ( Savage y col . , 2001 , Steppan et al ., 2001 b ). Sin embargo, si la resistina es una adipoquina
humana ha sido desafiada por un tiempo. Aunque McTernan et al . muestran que la resistina es producida
tanto por preadipocitos humanos como por adipocitos ( McTernan et al ., 2002 ), Nagaev y colaboradores
encuentran que los niveles de ARNm de resistina son relativamente bajos en los adipocitos humanos
primarios ( Nagaev y Smith 2001).) Además, los siguientes estudios demuestran que la resistina es
producida principalmente por monocitos y macrófagos humanos en lugar de por adipocitos ( Patel et al . ,
2003 , Curat et al ., 2006 ). Resistin circula en forma de hexámero y complejo LMW, y hexámero es una
forma activa ( Patel et al ., 2004 ). Los niveles circulantes de resistina aumentan significativamente por la
obesidad y están implicados en la resistencia a la insulina inducida por la obesidad y la diabetes tipo 2 en
roedores ( Steppan et al ., 2001, a) De forma alentadora, la administración central de resistina induce
resistencia a la insulina en todo el cuerpo mediante la regulación a la baja de la señalización de
adiponectina y la inducción de la resistencia al factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) ( Benomar et
al ., 2016 ). Además, el tratamiento con resistina promueve la producción de citocinas inflamatorias tales
como TNFα e IL6, así como moléculas de adhesión y quimiocinas tales como ICAM1 y VCAM1 ( Verma et
al ., 2003 ). Sin embargo, la correlación entre la resistencia y la obesidad sigue siendo controvertida. En
humanos, algunos estudios mostraron que los niveles circulantes de resistina aumentan durante el
envejecimiento y son elevados en individuos obesos y diabéticos ( Degawa-Yamauchiet al . 2003 , Oliver
et al . 2003 , Gerber et al . 2005 ) mientras que otros informaron que los niveles circulantes de resistina no
están correlacionados con la obesidad y la resistencia a la insulina ( Lee et al . , 2003 , Filippidis et al . ,
2005 , Hasegawa et al . , 2005 , Iqbal et al ., 2005 ). Además, varios estudios en animales muestran que
los niveles de ARNm de resistina en el tejido adiposo están regulados negativamente en el tejido adiposo
de animales obesos y no están asociados con niveles circulantes de insulina o glucosa (Le Lay et al . 2001
, Milan et al . 2002 , Lee et al . 2005 ). Por lo tanto, la función fisiológica de resistin necesita ser aclarada
en el futuro.

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FGF21

El factor de crecimiento fibroblástico 21 (FGF21) se ha definido como una hepatocina, adipoquina y

mioquina y ejerce diversas funciones biológicas en el metabolismo ( Hotta et al . , 2009 , Fisher et al . ,
2012 , Kim et al ., 2013 ). Como adipoquina, el FGF21 es inducido por la exposición al frío y, a su vez,
promueve la expresión génica termogénica en BAT y WAT inguinal (iWAT) ( Hondares et al . , 2010 ,
Fisher et al . , 2012 , Adams et al . , 2013 , Emanuelli , et al ., 2014). ,Lee et al . 2014 a ). Se ha sugerido
que el receptor de FGF 1c y un correceptor β-klotho median en la acción de FGF21 en BAT e iWAT ( Itoh
2010 , Foltz et al ., 2012 ). Además, FGF21 induce el efecto de pardeamiento y la expresión del gen
termogénico mediante la regulación positiva de PGC1α a través de mecanismos paracrinos y / o
autocrinos ( Hondares et al . , 2011 , 2014 , Fisher et al . , 2012 , Lee et al ., 2014 b) Sin embargo, se
desconoce si FGF21 regula las vías metabólicas únicamente dependientes de su acción en el tejido
adiposo. Algunos estudios sugieren que la acción de FGF21 en WAT media su efecto beneficioso sobre
los parámetros metabólicos, como el peso corporal, la homeostasis de la glucosa y los TG plasmáticos (
Wu et al . , 2011 , Veniant et al ., 2012 ). Mientras que otro estudio muestra que FGF21 no requiere UCP1
ni adipocitos brite para provocar la pérdida de peso y mejorar la homeostasis de la glucosa ( Veniant et al
., 2015) Además, los niveles circulantes de FGF21 están regulados positivamente en pacientes obesos y
diabéticos tipo 2, lo que sugiere que este aumento paradójico de FGF21 puede ser una respuesta
compensatoria o un resultado de la resistencia a FGF21 ( Chen et al . , 2008 , Zhang et al ., 2008 ).
Aunque FGF21 ha atraído una atención creciente por sus acciones antiobetogénicas y antidiabéticas, es
necesario establecer los mecanismos subyacentes a la acción de FGF21 ( Emanuelli et al ., 2014 ).

Función termogénica del tejido adiposo marrón y beige

La grasa marrón y beige disipa la energía en forma de calor y ofrece una nueva forma de combatir la
obesidad y sus trastornos asociados ( Lowell y Spiegelman 2000 , Cannon y Nedergaard 2004 ). A
diferencia de la grasa parda con actividad termogénica relativamente alta y el enriquecimiento de UCP1
bajo condiciones termoneutrales en roedores, la expresión de UCP1 en grasa beige es muy baja en esta
condición, lo que puede deberse al bajo número de adipocitos beige y al bajo nivel de expresión de UCP1
en adipocitos beige individuales ( Wu et al ., 2012)) Sin embargo, la expresión de UCP1 en grasa beige se
induce marcadamente tras la exposición en frío o el tratamiento de agonistas del adrenoceptor β3 o
PPARγ ( Young et al . , 1984 , Cousin y otros 1992 , Petrovic et al . , 2010 , Wu et al ., 2012 ). .
Independientemente de la estimulación en frío, los niveles de expresión de la proteína UCP1 en la grasa
beige son todavía relativamente más bajos en comparación con la grasa marrón donde el gen UCP1
también se induce en cierta medida ( Nedergaard & Cannon 2013) Por otra parte, el ARNm y la proteína
de UCP1 se modifican diferencialmente en algunas condiciones particulares, lo que sugiere la importancia
del análisis de proteína de UCP1 como marcador termogénico en los estudios futuros ( Nedergaard y
Cannon 2013 ). Por otro lado, la actividad termogénica y la ubicación física de la grasa marrón y beige
varían en diferentes especies. Se ha demostrado que los niveles basales de UCP1 en la grasa marrón
humana no están tan enriquecidos como los de los roedores en condiciones termoneutrales ( Wu et al .,
2012 ). Además, la grasa marrón y beige de los roedores están físicamente separadas una de la otra,
mientras que se mezclan en los humanos ( Xue et al . 2005 ,Xue et al . 2007 , Sharp et al . 2012 , Cypess
et al . 2013 ). El SNS juega un papel predominante en la termogénesis inducida por frío y el
oscurecimiento de la grasa blanca mediante la liberación de norepinefrina (NE). Con el frío, la alimentación
o la exposición al estrés, se produce NE y se libera de las fibras simpáticas inervadas en el tejido adiposo
para unirse al adrenoceptor β3 en la superficie celular de los adipocitos ( Ueta et al ., 2012 ). Esta unión da
como resultado la activación de la vía cAMP / proteína quinasa A (PKA) que induce la expresión de genes
lipólisis y termogénicos y activa sustancialmente los adipocitos beige y beige (Cao et al . 2004 b , Ye et al .
2013 ). En humanos adultos, la activación de BAT por exposición prolongada al frío parece aumentar la
movilización de lípidos de otros depósitos de grasa a BAT y promueve la quema de lípidos a través de la
producción de calor en las mitocondrias ( Chondronikola et al ., 2016 ). La grasa marrón y beige no solo
mantiene el equilibrio energético a través de la termogénesis no temblorosa sino que también promueve la
absorción de glucosa y la eliminación de TG de la circulación ( Bartelt et al ., 2011).) De acuerdo con esto,
la ablación de UCP1 da como resultado la interrupción de la termogénesis inducida por la dieta y la
exacerbación de la obesidad inducida por la dieta en ratones exentos de estrés térmico viviendo en
termoneutralidad ( Feldmann et al ., 2009 ). Además, la implantación de adipocitos beige humanos
adquiridos a partir de progenitores beige en ratones alimentados con dieta rica en grasas (HFD) mejora la
tolerancia sistémica a la glucosa ( Min et al ., 2016 ).

El potencial terapéutico de la grasa marrón y beige para el tratamiento de la obesidad y la diabetes

La acumulación de datos ha demostrado que la activación de los adipocitos marrones y amarillos protege
contra la obesidad y enfermedades metabólicas relacionadas en roedores ( Kopecky et al . , 1995 ,
Cederberg et al . , 2001 , Seale et al ., 2011 ). Consistente con esto, la administración del agonista β3-
adrenérgico, CL 316,243 que imita el estrés por frío, induce el pardeamiento WAT y mejora la
desregulación metabólica inducida por la obesidad en roedores ( Ghorbani y Himms-Hagen 1997 , Guerra
et al ., 1998 ). Aunque BAT se encontró principalmente en bebés ( Lidell et al ., 2013)), se desconocía si
los humanos adultos poseen grasa marrón hasta que los grupos Dr Spiegelman, Kahn, Teule y Nuutila
identificaron grasa parda en humanos adultos con PET-CT en 2009 ( Cypess et al . , 2009 , van Marken
Lichtenbelt et al . , 2009 , Virtanen et al . al . 2009 ). Hoy en día, se ha demostrado que BAT existe en
humanos a varias edades ( Gilsanz et al ., 2013 ). Los siguientes estudios muestran que la BAT se
correlaciona inversamente con el índice de masa corporal, disminuye durante el envejecimiento y se
induce con la estimulación en frío ( Cypess et al . , 2009 , Lee et al.. 2010 , Pfannenberg et al . 2010 ,
Jacene et al . 2011 , Cypess et al . 2014 ). A diferencia de los adipocitos beige de roedores separados
físicamente de los adipocitos marrones, adipocitos marrones humanos adultos se encuentran junto con
adipocitos beige y blanco ( Sharp et al . , 2012 , Wu et al . , 2012 , Lidell et al ., 2013 ). A pesar de esto, los
adipocitos marrón y beige humanos activados tienen un potencial terapéutico contra la obesidad y la
diabetes.

Las características inducibles de los adipocitos marrones humanos bajo exposición al frío los convierten en
objetivos terapéuticos prometedores para el tratamiento de la obesidad y la diabetes tipo 2. El
entrenamiento en frío se ha estudiado como un terapéutico viable contra la obesidad. Se ha demostrado
que la exposición leve al frío es suficiente para aumentar la actividad BAT humana y el gasto energético, y
la exposición prolongada (5-8 h) al frío en individuos BAT positivos aumenta significativamente el gasto
energético en reposo, el metabolismo de la glucosa y la sensibilidad a la insulina ( Chen et al . 2013 ,
Chondronikola et al . 2014) Además, el reclutamiento de BAT mediante la exposición repetida al frío o la
ingestión diaria de capsinoides aumenta el gasto de energía y disminuye la masa de grasa corporal en
individuos sanos que tienen menor actividad BAT originalmente en comparación con los sujetos control (
Yoneshiro et al ., 2013 ). Estos hallazgos nuevamente sugieren el papel potencial de las BAT humanas en
la prevención y el tratamiento de la obesidad. Además, la administración de agonistas de los receptores
adrenérgicos β3 también activa BAT y promueve el gasto de energía tanto en humanos como en roedores
a pesar de su baja eficacia en humanos en comparación con los roedores ( Cannon y Nedergaard 2004 ,
Cypess et al . 2012 , Careyet al . 2013 , van der Lans et al . 2013 ). Sin embargo, los agonistas de los
receptores adrenérgicos β3 tradicionales tales como CL316,243, L-796568 y TAK-677 no fueron
aprobados para su uso en ensayos clínicos debido a múltiples efectos secundarios, incluido el aumento de
la frecuencia cardíaca ( Arch 2011 , Cypess et al ., 2015 ). Se ha demostrado que Mirabegron, una nueva
clase de agonistas de los receptores adrenérgicos β3 aprobados para el tratamiento de la vejiga
hiperactiva, promueve la termogénesis de las MTD humanas con un gran potencial terapéutico ( Cypess et
al ., 2015).) Estudios recientes también han demostrado que el trasplante BAT corrige los fenotipos
metabólicos y mejora la diabetes tipo 1 en ratones tratados con estreptozotocina, así como la resistencia a
la insulina inducida por HFD en ratones ( Gunawardana & Piston 2012 , Stanford et al ., 2013 ).
Consistentemente, la implantación de adipocitos beige humanos mejora la tolerancia sistémica a la
glucosa en ratones con intolerancia a la glucosa inducidos por HFD ( Min et al ., 2016 ). Dado que los
preadipocitos o las células madre también se pueden diferenciar en adipocitos maduros de color marrón o
beige, el trasplante de adipocitos de color marrón o beige puede ofrecer un medio práctico para el
tratamiento de la obesidad y la diabetes (Bayindir et al . 2015 ). Por lo tanto, la comprensión de la
naturaleza y la expansión de los adipocitos marrones o beige humanos se necesita con urgencia para la
terapéutica basada en BAT en el futuro.

Regulación de la termogénesis no temblorosa

La termogénesis y el pardeamiento de WAT se controlan predominantemente a través de SNS ( Himms-

Hagen y otros 1994 , Murano y otros 2009 , Richard et al . , 2012 , Bi & Li 2013 ) ( figura 3 ). El sistema
nervioso central (SNC), especialmente las neuronas hipotalámicas se proyectan hacia el SNS e impulsan
las salidas simpáticas hacia el tejido adiposo para modular la termogénesis adaptativa ( Bamshad et al . ,
1999 , Cano et al ., 2003) Se ha demostrado que varias áreas hipotalámicas específicas o circuitos
neuronales dentro del hipotálamo ejercen termorregulación a través de la modulación de la actividad del
SNS ( Oldfield et al . 2002 , Cao et al ., 2004 b , Contreras et al ., 2015 ). De acuerdo con esto, la
señalización NPY / AgRP derivada del núcleo arcuato (Arco) inhibe la termogénesis de BAT inervada por
simpatía mediante la regulación de las neuronas de tirosina hidroxilasa en el núcleo paraventricular
hipotalámico (PVN), mientras que la hormona estimulante de melanocitos alfa (α-MSH) de Las neuronas
POMC aumentan la actividad de SNS y la termogénesis de BAT (Yasuda et al . 2004 , Shi et al . 2013 ).
Además, Ruan et al . informaron que la O-GlcNAc transferasa (OGT), una enzima limitante de la velocidad
de O- enlazado β- N- acetilglucosamina (O-GlcNAc) modificación de proteínas citoplasmáticas y nucleares,
suprime el pardeamiento de WAT y la termogénesis regulando la excitabilidad neuronal en neuronas AgRP
( Ruan et al . 2014 ). Además de las neuronas simpáticas, recientemente se informó que las neuronas
serotoninérgicas (5-HT) reclutaban y activaban adipocitos marrones y amarillos y posteriormente
regulaban la homeostasis de glucosa y lípidos ( McGlashon).et al . 2015 ). Estos hallazgos sugieren
fuertemente que el sistema nervioso central juega un papel crítico en la detección del frío, la alimentación
y el estrés y regula la termogénesis adaptativa a través del SNS. Sin embargo, los efectos
cardiovasculares adversos de la activación del SNS han aumentado la preocupación por su propósito
terapéutico para el tratamiento de la obesidad y sus enfermedades asociadas.

figura 3

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figura 3

La regulación de la termogénesis adaptativa. El programa termogénico y el pardeamiento de WAT son

impulsados por el SNS en respuesta al frío, la dieta y el estrés. Varias hormonas como la insulina, la
leptina, BMP8B, GLP-1 y T3 controlan la termogénesis adaptativa a través de la regulación del SNS.
Además, varios factores de transcripción clave tales como PRDM16, PGC1α, PPARγ, C / EBPβ e IRF4 se
unen para formar la maquinaria de transición de UCP1 y promover la expresión de UCP1. Además, se ha
demostrado que la termogénesis adaptativa está regulada por múltiples factores secretados que incluyen
BMP8B, Slit2, BMP7, derivados de vitamina A, VEGF, T3, ácidos biliares, FGF21, irisina, NP, encefalina y
catecolamina derivada de macrófagos. En adición, HDAC1 y miRNAs, así como otras vías intracelulares
como p38MAPK, mTORC1, Grb10, MR y TASK1 desempeñan un papel importante en la regulación del
programa termogénico. La flecha doble significa la secreción de los adipocitos y, a su vez, la acción sobre
sí misma. ADR, receptor adrenérgico; MR, receptor mineralocorticoide; NPs, péptidos natriuréticos;
TASK1, canal K (+) sensible a ácido relacionado con Twik; Neuronas 5-HT, 5-hidroxitriptamina o
serotonina. MR, receptor mineralocorticoide; NPs, péptidos natriuréticos; TASK1, canal K (+) sensible a
ácido relacionado con Twik; Neuronas 5-HT, 5-hidroxitriptamina o serotonina. MR, receptor
mineralocorticoide; NPs, péptidos natriuréticos; TASK1, canal K (+) sensible a ácido relacionado con Twik;
Neuronas 5-HT, 5-hidroxitriptamina o serotonina.
Dado que UCP1 es el marcador clave para el pardeamiento de WAT y la termogénesis, el esfuerzo
concertado se ha centrado en la comprensión de la regulación transcripcional de la expresión de UCP1 en
la última década. Se ha descubierto que varios factores transcripcionales que incluyen PRDM16, PGC1α,
PPARγ, C / EBPβ y el factor regulador del interferón 4 (IRF4) promueven la expresión de UCP1 ( Kelly y
otros 1998 , Barbera y otros 2001 , Seale y otros 2007 , Kajimura et al. 2009 , Kong et al . 2014 ) ( Fig. 3)
PRDM16 impulsa el cambio del destino celular de los mioblastos esqueléticos a los adipocitos marrones e
inicia la diferenciación adipocito marrón uniéndose a PPARγ y PGC1α y β ( Seale et al ., 2008 ).
Curiosamente, PRDM16 es un factor importante para el programa termogénico, mientras que es
prescindible para el desarrollo de grasa parda ( Seale et al . , 2011 , Harms et al ., 2014 ). Kajimura y
colaboradores también mostraron que se requiere la formación del complejo PRDM16 / C / EBPβ para la
activación del programa termogénico y la inducción de la expresión de PPARγ, PGC1α y UCP1 ( Kajimura
et al ., 2009).) En apoyo de esto, los estudios de ganancia y pérdida de función han demostrado un rol
determinante y autónomo de células de PRDM16 en la regulación de la programación termogénica y el
efecto de pardeamiento en tejidos adiposos subcutáneos, lo que indica la importancia de PRDM16 en la
conducción de la programación termogénica ( Seale et al. al . 2011 , Cohen et al . 2014 ). Por otro lado,
PGC1α se induce con la exposición al frío y modula la expresión de marcadores termogénicos tales como
UCP1 ( Kleiner et al ., 2012 ). De acuerdo con esto, PGC1α está regulado positivamente por FGF21 y
media el efecto estimulante de FGF21 sobre el pardeamiento de WAT ( Fisheret al . 2012 ). Además, IRF4
como el socio transcripcional termogénico clave de PGC1α promueve la expresión de genes termogénicos
y el gasto energético, lo que sugiere el papel clave de PGC1α en la regulación de la termogénesis y el
pardeamiento WAT ( Kong et al ., 2014 ). Además, varias otras vías intracelulares que incluyen p38MAPK,
mTORC1, Grb10, receptor de mineralocorticoides (MR) y K (+) canal TASK1 han demostrado modular la
expresión génica termogénica, pardeamiento de WAT y / o lipólisis a través de β3-adrenoceptor-
dependiente o independiente mecanismos ( Cao et al ., 2004 a , Bordicchia et al ., 2012), Armani et al .
2014 , Liu et al . 2014 , Liu et al . 2016 , Pisani et al . 2016 ) ( Fig. 3 ). Se necesitan más estudios para
determinar si la modulación del pardeamiento WAT por estas vías es un efecto intrínseco o secundario.

Además, se han identificado varios factores circulantes tales como la insulina, la leptina y GLP-1 para
promover la termogénesis través de la orientación neuronas del hipotálamo y regulación de la actividad de
SNS ( Shimizu et al . 1987 , Rahmouni & Morgan 2007 , Sánchez-Alavez et al . 2010 , Harlan et al . , 2011
, Lockie et al . , 2012 , Beiroa et al . , 2014 ; Dodd , et al ., 2015 ) ( Fig. 3).) Además, los factores derivados
centrales también juegan un papel importante en la regulación de la actividad SNS y la termogénesis (
Figura 3 ). Hipotalámico BDNF aumenta el gasto de la termogénesis y la energía actuando sobre PVN y
VMH neuronas, mientras que el NPY en el hipotálamo dorsomedial (DMH) promueve el pardeamiento
WAT y la actividad MTD que conduce a un aumento del gasto de energía ( Wang et al . 2007 , Wang et al .
2010 , Chao et al . 2011 ). BMP8B como un factor derivado del hipotálamo promueve el equilibrio de
energía y la termogénesis a través de la activación de AMPK en los núcleos hipotalámicos clave y la
posterior estimulación del tono simpático (Whittle et al . 2012 ). Cabe destacar que BMP8B también se
produce en BAT y mejora la acción de la norepinefrina mediante la regulación de la vía p38MAPK / CREB
( Whittle et al ., 2012 ). Sin embargo, qué tipo de células produce BMP8B en BAT es indeterminado.
Myokine irisin, codificada por fndc5 gen, es inducida por ejercicio, promueve pardeamiento de WAT
mediante el aumento de la diferenciación de adipocitos beige y expresión UCP1, y aumenta la
termogénesis grasa marrón en concierto con FGF21 en seres humanos tras la exposición al frío ( Bostrom
et al . 2012 , Lee et al 2014 a , Jedrychowski et al . 2015) Sin embargo, la inducción de irisina por el
ejercicio ocurre solo en una minoría de sujetos humanos ( Timmons et al . , 2012 , Pekkala et al ., 2013 ).
Por lo tanto, el papel de la irisina en la regulación del metabolismo ha sido cuestionado. Además, múltiples
factores secretados a partir de tejido adiposo y otros tejidos incluyendo SLIT2, BMP7, derivados de
vitamina A, VEGF, las prostaglandinas, los ácidos biliares, FGF21, péptidos natriuréticos, catecolaminas,
encefalina, y la hormona tiroidea (triyodotironina, T3), y moduladores intracelulares tales como histona La
deacetilasa 1 (HDAC1) y miRNAs se han identificado para regular la programación termogénica (
Watanabe et al ., 2006, Tseng et al . 2008 , Thomas et al . 2009 , Lopez et al . 2010 , Nguyen et al . 2011 ,
Bordicchia et al . 2012 , Fisher et al . 2012 , Kiefer et al . 2012 , Bagchi et al . 2013 , Sun et al . 2014 ,
Brestoff et al . 2015 , Park et al . 2015 , Li et al . 2016, Svensson et al . 2016 ) ( Fig. 3 ). Sin embargo, si la
vía de señalización β3-adrenoceptor / PKA media el efecto de estos factores en el programa termogénico
permanece en gran parte desconocida.

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Conclusiones

El tejido adiposo juega un papel importante en la regulación de la homeostasis metabólica sistémica a

través de sus efectos profundos sobre el almacenamiento de energía, la función endocrina y la
termogénesis adaptativa. La disfunción del tejido adiposo como factor causal está relacionada con la
obesidad y sus trastornos relacionados. Por lo tanto, comprender la biología y la patología del tejido
adiposo es de gran importancia para la identificación de objetivos terapéuticos nuevos y potenciales para
la prevención y el tratamiento de los trastornos relacionados con la obesidad. En particular, la enorme
evidencia de la función endocrina y termogénica recientemente descubierta del tejido adiposo sugiere
fuertemente que la selección selectiva del tejido adiposo como el enfoque terapéutico es factible y
practicable. De manera solidaria se ha encontrado que múltiples adipocinas son potenciales dianas
terapéuticas. Los ratones deficientes de adipocina leptina (ob / ob) y receptor de leptina (db / db) se han
utilizado ampliamente en la investigación de la obesidad y la diabetes, así como en otros campos.
Además, la acumulación de estudios en roedores ha demostrado que la terapia basada en leptina puede
ser una estrategia prometedora para la prevención y el tratamiento de la obesidad, mientras que se
necesita más investigación para determinar si la terapia génica con leptina es segura y efectiva en
humanos. Además, la adiponectina tiene un gran potencial como objetivo terapéutico para una variedad de
enfermedades asociadas a la obesidad. Sin embargo, La manipulación preclínica de la adiponectina
circulante ha sido bastante desafiante debido a su estructura multimérica complicada y su alto nivel
circulante en alrededor de 3 órdenes de magnitud mayor que la mayoría de las otras hormonas en
humanos. Aunque la grasa marrón y beige ha proporcionado otro enfoque terapéutico para el tratamiento
de la obesidad, la eficacia de los agonistas del adrenoceptor β3 en humanos es relativamente menor que
la de los roedores. Por lo tanto, se necesitarán con urgencia estudios futuros que se centren en la
regulación de las adipocinas y la termogénesis para el propósito terapéutico relacionado con el tejido
adiposo. la eficacia de los agonistas del adrenoceptor β3 en humanos es relativamente menor que la de
los roedores. Por lo tanto, se necesitarán con urgencia estudios futuros que se centren en la regulación de
las adipocinas y la termogénesis para el propósito terapéutico relacionado con el tejido adiposo. la eficacia
de los agonistas del adrenoceptor β3 en humanos es relativamente menor que la de los roedores. Por lo
tanto, se necesitarán con urgencia estudios futuros que se centren en la regulación de las adipocinas y la
termogénesis para el propósito terapéutico relacionado con el tejido adiposo.