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O ponto X do sexo

Um consórcio internacional completou o seqüenciamento do cromossomo X humano e fez várias outras análises sobre sua evolução e
fisiologia. Esses resultados deverão ajudar na elucidação da origem das diferenças sexuais da espécie humana e servir como plataforma
para estudos de doenças resultantes de alterações nos genes localizados nesse cromossomo. OS artigos estão publicados em Nature
(17/03/05, pp. 325-337 e pp. 400-404).

Um dos principais objetivos da porção masculina da humanidade é desvendar os segredos que fazem das mulheres
esses seres tão fascinantes e ao mesmo tempo tão assustadores. Do ponto de vista genético, muito dessa alma feminina reside no
cromossomo X, um dos dois cromossomos sexuais da espécie humana. A boa notícia é que um consórcio internacional de pesquisadores
completou o seqüenciamento do cromossomo X humano e fez diversas outras análises sobre sua evolução e fisiologia. A má notícia é
que razões do fascínio exercido pelas mulheres permanecem desconhecidas.
Antes de prosseguirmos, alguém poderia perguntar: mas o genoma (conteúdo genético de uma espécie) humano já
não estava seqüenciado desde 1991? Não totalmente. Conhecíamos, sim, a seqüência de mais de 95% do genoma, mas o pouco que
ainda faltava foi posteriormente seqüenciado. A iniciativa pública que havia seqüenciado o genoma humano conseguiu cobrir apenas
80% do cromossomo X. Agora, Mark Ross, do Instituto Sanger (Inglaterra), e colaboradores determinaram mais de 99% de sua
seqüência.
Para nossos objetivos aqui, podemos entender um cromossomo como uma molécula de ácido desoxirribonucléico
(DNA) compactada e retorcida, formando um microfilamento. Todas as células do corpo humano têm 46 cromossomos, unidos em 23
pares. A exceção são as células sexuais (óvulos e espermatozóides) com 23 cromossomos. A maioria desses pares (22 deles) são
denominados autossomos (ou não sexuais). O par restante, classificado como sexual, é formado por um cromossomo X e um Y nos
homens – sendo o X herdado da mãe e o Y do pai – e pela dupla XX nas mulheres, cada um herdado do pai e da mãe.Essa diferença
resulta em importantes conseqüências para a biologia de homens e mulheres. Doenças resultantes de alterações nos genes localizados no
cromossomo X, como hemofilia (condição marcada pela dificuldade de coagulação sanguínea) e distrofia muscular (doença
caracterizada pelo enfraquecimento progressivo dos músculos), ocorrem com maior freqüência em homens do que em mulheres devido
ao fato de estes terem apenas uma cópia de quase todos os genes localizados no único X que possuem. Para os homens, então, seria
como dirigir um automóvel sem estepe.
Vale acrescentar que os cromossomos sexuais humanos se originaram de um par de autossomos por volta de 300
milhões de anos atrás. Durante a evolução, o cromossomo X manteve todos os elementos funcionais do ancestral, enquanto o
cromossomo Y perdeu a maioria deles.
A equipe liderada por Ross identificou 1.098 genes no cromossomo X. Uma importante descoberta foi a
caracterização de 99 deles como codificadores dos chamados antígenos CT (sigla, em inglês, para antígenos de câncer e testículos).
Esses genes estão predominantemente ativos em testículos normais, mas sua atividade também é induzida em tecidos tumorais. Isso os
torna excelentes alvos para o desenvolvimento de vacinas contra o câncer.
Outro fenômeno curioso explorado por Ross e colaboradores é como se dá a inativação de uma cópia do
cromossomo X nas mulheres. Esse processo é crucial para que homens e mulheres tenham a mesma “dose” dos produtos dos genes
localizados no cromossomo X. O mecanismo de inativação é fascinante. O cromossomo a ser silenciado transcreve – ou produz ácido
ribonucléico (RNA) – em grande quantidade de um gene não produtor de proteína denominado Xist. Este, por sua vez, “recobre” todo o
cromossomo e induz nele modificações que levam ao silenciamento – no caso, silenciamento significa que os genes desse cromossomo
deixam de produzir instruções que levam à fabricação de proteínas.
Graças a Laura Carrel, da Universidade da Pensilvânia, e Huntington Willard, da Universidade de Duke, ambas
Instituições norte-americanas, sabemos que alguns genes localizados no cromossomo X a ser silenciado escapam do silenciamento. Eles
observaram que 75% dos genes do cromossomo X sofrem permanentemente este processo, enquanto 15% sempre escapam dele. Os 10%
restantes apresentam um padrão de silenciamento variável. Genes pertencentes a essa última categoria são interessantes, pois induzem
uma variabilidade entre mulheres e, por conseqüência, devem ser relevantes do ponto de vista médico.
A contribuição mais importante do trabalho de Ross e colaboradores refere-se à evolução do cromossomo X e sua
conseqüência para a fisiologia deste. A estratégia usada por estes pesquisadores baseia-se na comparação de genomas (genômica
comparativa). Essa metodologia pressupõe que regiões genômicas conservadas entre diferentes espécies são funcionalmente
importantes. Ela também possibilita a definição de uma cronologia de eventos moleculares. Por exemplo, quando a equipe de Ross
comparou o cromossomo X humano com o genoma da galinha – que apresenta outro sistema independente de determinação de sexo -,
ficou evidente que o cromossomo X evolui a partir de autossomos. Quase todos os genes da parte inferior e mais comprida do
cromossomo X humano – denomina-se esse trecho “braço longo” – têm a mesma função e estão na mesma posição que aqueles
presentes em uma região do cromossomo 4 da galinha. O mesmo ocorre com o braço curto (trecho superior) em relação a uma região do
cromossomo 1 dessa ave. Outros genes do cromossomo X estão espalhados pelos autossomos da galinha.
Uma comparação entre o X humano e o X dos roedores – camundongo e rato – revelou padrões adquiridos mais
recentemente. Embora os dois cromossomos sejam muito parecidos, observou-se uma série de rearranjos cromossômicos. A comparação
com o cromossomo X do cachorro – o tempo de divergência entre cachorros e humanos é maior que aquele entre estes e roedores –
determinou que ambos são colineares, ou seja, genes com a mesma função ocupam a mesma posição tanto no X humano quanto no X
canino. Isso sugere que as “alterações” (ou recombinações) ocorreram, portanto, no cromossomo X dos roedores e não dos humanos.
A seqüência completa do cromossomo X possibilitou uma comparação detalhada com a seqüência do Y. Apenas
54 dos 1.098 genes do X têm um homólogo funcional no Y. Apenas 15 genes localizados no Y não possuem um homólogo funcional no
X.
O seqüenciamento e o mapeamento do cromossomo X humano representam um passo significativo na elucidação
da origem das diferenças sexuais da espécie humana. Além disso, os dados gerados irão servir como uma plataforma para futuros
estudos sobre a associação de genes com as diversas doenças mapeadas no cromossomo X.
Sandro José de Souza
Instituto Ludwig de Pesquisa sobre o Câncer (SP)