Você está na página 1de 9

VARIACIÓN GENÉTICA EN EL TRANSPORTADOR DE VITAMINA C HU-

MANA

GENES EN ENFERMEDADES COMPLEJAS COMUNES


Mandana Amir Shaghaghi , Olena Kloss y Peter Eck
Ciencias de la Nutrición Humana, Universidad de Manitoba, Winnipeg, Canadá

EXTRACTO
Se requieren concentraciones adecuadas de vitamina C plasmática, celular y tisular para mante-
ner una salud óptima mediante la supresión del estrés oxidativo y optimizando funciones de cier-
tas enzimas que requieren vitamina C como cofactor. Polimorfismos en los genes transportado-
res de vitamina C, genes implicados que codifican proteínas de transporte sodio – ascorbato de-
pendientes, y también genes que codifican transportadores facilitadores de ácido dehidroascórbi-
co , se asocian con el estado de ascorbato celular plasmático y tisular y, por lo tanto, el equilibrio
redox celular. Esta revisión resume nuestro conocimiento actual de los vínculos entre las varia-
ciones en los genes transportadores de vitamina C y las enfermedades crónicas comunes. Con-
cluimos que el conocimiento genético emergente tiene una buena probabilidad de definir futuras
recomendaciones dietéticas personalizadas; sin embargo, se requieren más validaciones a tra-
vés de estudios biológicos, así como ensayos dietéticos controlados para identificar biomarcado-
res genéticos predictivos y manejables. Además, defendemos la necesidad de considerar la va-
riación genética de los transportadores de vitamina C en futuros estudios clínicos y epidemiológi-
cos en enfermedades complejas comunes.

INTRODUCCIÓN
La vitamina C es un nutriente esencial y el más importante antioxidante soluble en agua del
plasma que juega un papel crítico en la biosíntesis de neurotransmisores y colágeno, la absor-
ción del hierro - no hemo, la desintoxicación de compuestos exógenos y la actividad de citocromo
P- 450, y la regulación del factor 1 alfa hipoxia-inducible . Además, juega un papel importante
como antioxidante y eliminador de radicales libres y protege contra la peroxidacion lipídica. Se
demostró que la vitamina C también tiene una función en la preservación o la reconstitución de la
vitamina E para proteger las membranas lipídicas. Por lo tanto, mantener concentraciones ade-
cuadas de vitamina C en plasma y tejido es crucial para la función metabólica normal del cuerpo
y para prevenir muchas enfermedades complejas comunes.

Los estudios epidemiológicos muestran que las personas con concentraciones plasmáticas redu-
cidas de vitamina C muestran un riesgo elevado de diferentes enfermedades crónicas. Una revi-
sión de datos de > 90 estudios epidemiológicos que relacionan la ingesta dietética de vitamina C
a varios tipos de cáncer (mama, oral, gástrico, esofágico, pancreático, pulmonar, cervical y rectal)
revelaron una correlación negativa en tres cuartas partes de los estudios. Además, un aumento
de 20 uM en la concentración plasmática de vitamina C está asociado con un 20% de menos
riesgos de mortalidad por todas las causas y 9% relacionado a disminución de insuficiencia car-
díaca. 

TABLA 1

Asociaciones fenotipo-genotipo de SNP en los genes transportadores de ascorba-


to dependientes del sodio humano con enfermedades crónicas

Tamañ
o de la
Alelo, muest Estudio
Ubicaci Enferme Poblaci Recomendac
GEN SNP Mayor r a , (referen
ón dad ón iones
/Menor caso / cia)
contro
l, n

Skibola
L i n f o m a Estados 1292/1 ↑ G e n o t i p o e t a l . ,
folicular Unidos 375 GG de riesgo 2 0 0 8
( 49 )
c r 5 :
rs11950
A/G 139378 L i n f o m a
646 linfocítico Skibola
785
pequeño / Alemani 494/49 ↑ G e n o t i p o et al.,
leucemia a 4 GG de riesgo 2 0 0 8
linfocítica ( 49 )
crónica

Skibola
L i n f o m a Estados 1292/1 ↑ Riesgo CC e t a l . ,
folicular Unidos 375 genotipo 2 0 0 8
( 49 )

^ Riesgo de
leucemia
SLC2 Leucemia
linfocítica
3A1 linfocítica
crónica; ↓ Skibola
c r 5 : c r ó n i c a , Alemani 494/49 d i f u s o d e et al.,
rs65964 G / C 139374 l i n f o m a a 4 genotipo CC 2 0 0 8
73 887 difuso de
de riesgo de ( 49 )
células B
linfoma de
grandes
células B
grandes

M e n o r
Senthilk
concentra
↑ Riesgo C- umari et
c i ó n d e India 60 / -
carrier al., 2014
ascorbato
(60 )
ocular

A m i r
Enfermed
Shaghag
c r 5 : a d ↑ Enfermedad
rs10063 311/14 hi y
A/G 139383 inflamator Canadá de Crohn
949 2 otros,
837 i a portadora G
2 0 1 4
intestinal
(56 )
Linfoma
n o
Hodgkin,
linfoma Skibola
rs61331 cr20:
difuso de Estados 1292/1 ↑ G e n o t i p o et al.,
A/G 4 9 1111
75 células B Unidos 375 GG de riesgo 2 0 0 8
3
grandes, ( 49 )
linfoma
linfocítico
pequeño
Linfoma
linfocítico
Skibola
pequeño,
Estados 1292/1 ↑ Riesgo CC e t a l . ,
linfoma
Unidos 375 genotipo 2 0 0 8
difuso de
( 49 )
células B
c r 2 0 : grandes
rs17153
T/C 491825
64 Linfoma
0
linfocítico
Skibola
pequeño,
Alemani 494/49 ↑ Riesgo CC e t a l . ,
linfoma
a 4 genotipo 2 0 0 8
difuso de
( 49 )
células B
grandes
Linfoma
n o
Skibola
c r 2 0 : Hodgkin,
rs17153 Estados 1292/1 ↑ Riesgo AA e t a l . ,
G/A 490702 l i n f o m a
85 Unidos 375 genotipo 2 0 0 8
4 difuso de
( 49 )
células B
grandes
Linfoma
n o
Hodgkin, Skibola
l i n f o m a Estados 1292/1 ↑ Riesgo AA e t a l . ,
folicular, Unidos 375 genotipo 2 0 0 8
cr20: l i n f o m a ( 49 )
rs17769 linfocítico
G/A 495046
48 pequeño
7
Linfoma
Skibola
n o
Alemani 494/49 ↑ Riesgo AA e t a l . ,
Hodgkin,
a 4 genotipo 2 0 0 8
linfoma
( 49 )
folicular
Linfoma
n o Skibola
cr20:
rs61395 Hodgkin, Estados 1292/1 ↑ Riesgo AA e t a l . ,
T/A 496182
87 l i n f o m a Unidos 375 genotipo 2 0 0 8
8
linfocítico ( 49 )
pequeño
Adenoma Erichsen
Estados 656/66 ↓ Riesgo C- e t a l . ,
colorrecta
Unidos 5 carrier 2 0 0 8
l ( 50)

Asociació
n del
virus del
papiloma
c r 2 0 : humano y
rs49872
G/C 488430 d e l o s Estados 319/49 ↑ Riesgo G- Chen et
19 carcinom al., 2009
0 Unidos 5 carrier
as de ( 51 )
SLC2 células
3A2 escamos
as de
cabeza y
cuello
Carcinom
a de Minegaki
↑ Risk
c é l u l a s Japón et al.,
49 / - leukopenia C-
escamos 2 0 1 4
carrier
a s ( 52)
esofágico
Erichsen
Adenoma
Estados 656/66 ↓ Riesgo C- e t a l . ,
T/C colorrecta
Unidos 5 carrier 2 0 0 8
l
( 50)
cr20:
rs11102
487403 Carcinom
77 a de Minegaki
6 ^ Riesgo
células et al.,
C/T Japón 49 / - estomatitis T-
escamos 2 0 1 4
carrier
a s ( 52)
esofágico
Wright et
Cáncer 279/41 ↓ Riesgo TT
Polonia al., 2009
gástrico 4 genotipo
( 53 )
Andrew
C á n c e r Estados 832/11 ↑ Genotipo de e t a l . ,
c r 2 0 : de vejiga Unidos 91 CT de riesgo 2 0 0 9
rs12479
C/T 500009 ( 55 )
919
4
M e n o r
Senthilk
concentra
↑ Riesgo TT umari et
c i ó n d e India 60 / -
genotipo al., 2014
ascorbato
(60 )
ocular
rs61165 cr20: Duell et
Cáncer 365/12 ↑ Riesgo T-
C/T 488407 Europa al., 2013
69 gástrico 84 carrier
1 ( 54 )

Erichsen
cr20: P a r t o
rs26811 Estados 271/57 ↑ Genotipos y otros,
G/A 497068 prematur
16 Unidos 2 GA de riesgo 2 0 0 6
5 o
(57 )
Erichsen
P a r t o
Estados 271/57 ↑ Riesgo T- y otros,
prematur
Unidos 2 carrier 2 0 0 6
cr20: o (57 )
rs61395
C/T 497071
91 E l Dalgard
3
síndrome Dinama 936/15 ↑ Riesgo TT e t a l . ,
coronario rca 80 genotipo 2 0 1 3
agudo ( 58 )
Erichsen
P a r t o
Estados 271/57 ↓ Riesgo TT y otros,
prematur
Unidos 2 genotipo 2 0 0 6
cr20: o (57 )
rs17769
C/T 488030
64 E l Dalgard
8
síndrome Dinama 936/15 ↑ Riesgo TT e t a l . ,
coronario rca 80 genotipo 2 0 1 3
agudo ( 58 )

Zanon-
c r 2 0 : Glaucom Mediter Moreno
rs12793 150/15 ↑ G e n o t i p o
A/G 500244 a primario et al.,
83 ráneo 0 GG de riesgo
6 abierto 2 0 1 1
( 59 )

cr, cromosoma; SLC, familia de portadores de soluto; SNP, polimorfismo de un solo nucleótido.
TABLA 2. Asociación fenotipo-genotipo de SNP en los genes transportadores de
ácido deshidroascórbico humano con enfermedades crónicas.

GEN SNP A l e l Ubicación Enfermeda Població n=Tamaño Hallazgos Estudio


o d n de la (referen
may muestra, cia)
or / caso /
men control
or
SLC2 r s 8 4 1 8 C/T c r 1 : Albuminuria n 1 = n1= 2156 / ↑ Genotipo H s u e t
A1 47 42937037 diabética y afroameri - TT d e al., 2010
macroalbum cano riesgo (n2) (94)
inuria n 2 = n 2 =
europeo 8122/9453
american
o

r s 8 4 1 8 A/G c r 1 : Retinopatía afroameri 473 ↑ Riesgo R o y e t


46 42938000 D i a b é t i c a cano ( n o al., 2009
Severa especifica (95)
do)

r s 3 7 5 4 G/T c r 1 : Carcinoma Inglaterra 92/99 ↑ Genotipo Page et


218 42933897 de células GT d e al, 2005
renales riesgo (96)
r s 3 8 2 0 A/T c r 1 : Carcinoma Inglaterra 92/99 ↑ Page et
589 42960373 de células Portadora al., 2005
renales T d e (96)
riesgo
rs4658 C/G c r 1 : H í g a d o España 520/521 ↑ Genotipo Vázquez
42926579 g r a s o n o GG de -
alcohólico riesgo Chantad
a et al.,
2 0 1 3
(97)

r s 8 4 1 8 G/T c r 1 : H í g a d o España 520/521 ↑ Genotipo Vázquez


56 42934442 g r a s o n o TT de -
alcohólico riesgo Chantad
a et al.,
2 0 1 3
(97)

r s 2 2 2 9 G/A c r 1 : E s p i n a Hispano y 507/184 ↑ Riesgo Davidso


682 42929964 B í f i d a american A-carrier n et al,
Mielomenin o 2008(98)
gocele caucásico
,
SLC2 rs5393 C/A c r 3 : Intolerancia Finlandia 259/248 ↑ Genotipo Laukkan
A2 17102713 a la AA d e en et al.,
1 Glucosa riesgo 2 0 0 5
(99)
rs5394 C/T c r 3 : Intolerancia Finlandia 259/248 ↑ Riesgo Laukkan
17102710 a la d e en et al.,
4 Glucosa diabetes 2 0 0 5
tipo 2- T (99)
Carrier
rs5404 G/A c r 3 , Intolerancia Finlandia 259/248 ↑ Riesgo Laukkan
17100716 a la d e en et al.,
6 Glucosa diabetes 2 0 0 5
tipo 2- A (99)
Carrier

rs5400 A/G c r 3 : Intolerancia Finlandia 259/248 ↑ Riesgo Laukkan


17101451 a la A-carrier en et al.,
1 Glucosa 2 0 0 5
(99)

D i a b e t e s Finlandia 1170/983 ↑ Riesgo Willer y


tipo 2 genotipo o t r o s ,
GG 2 0 0 7
(100)
Cáncer de E s t a d o s 6642 ↓ Riesgo Meyer et
próstata Unidos G-carrier al., 2010
(101)

I n d i v i d u o s Europa 76,558 /— ↑ Riesgo Dupuis


rs11920 T/A c r 3 : sanos m a y o r et al.,
090 17099973 concentrac 2 0 1 0
2 ión de (102)
glucosa en
ayuno y
DM tipo 2 -
A Carrier

Historia de Dinamarc 6 0 4 9 / — ↑ Riesgo Borglykk


ECV a (interestudi A-Carrier e et al,
o) 2 0 1 2
(103)
Historia de Dinamarc 9 5 7 2 / — ↑ Riesgo Borglykk
ECV a ( a n á l i s i s A-Carrier e et al,
agrupado) 2 0 1 2
(103)

Historia de Dinamarc 3 5 2 3 / — ↑ Riesgo Borglykk


ECV a ( E s t u d i o A-Carrier e et al,
MONICA) 2 0 1 2
(103)
rs5398 T/C c r 3 : Estado de n 1 = n 1 = 9 2 7 / ↑ Riesgo Meier et
17099804 á n i m o Alemán, 2168, C- Carrier al., 2012
negativo, n 2 = n 2 = (104)
ilusiones europeo 1247/1434
american
o
r s 1 4 9 9 A/G c r 3 : Estado de n 1 = n 1 = 9 2 7 / ↑ Riesgo Meier et
821 17220742 á n i m o Alemán, 2168, n 2 = G- Carrier al., 2012
3 negativo, n 2 = 1247/1434 (104)
ilusiones europeo
american
o
rs11924 A/G c r 3 : Estado de n 1 = n 1 = ↑ Riesgo Meier et
032 17221779 á n i m o Alemán, 927/2168, G- Carrier al., 2012
3 negativo, n 2 = n 2 =1247/1 (104)
ilusiones europeo 434
american
o

r s 9 8 7 5 A/G c r 3 : Estado de n 1 = n 1 = ↑ Riesgo Meier et


793 17068657 á n i m o Alemán 927/2168, G- Carrier al., 2012
3 negativo, n 2 = n 2 =1247/1 (104)
ilusiones, europeo 434
desorden american
bipolar o

r s 8 1 9 2 G/A c r 3 : Estado de n 1 = n 1 = ↑ Riesgo Meier et


675 17100709 á n i m o Alemán 927/2168, A-Carrier al., 2012
4 negativo, n 2 = n 2 =1247/1 (104)
ilusiones europeo 434
american
o
Hipertensió n 1 = a f r o a n1= 167 ↓ Portador Le et al,
n mericano n2=237 A de 2 0 1 3
n 2 = lipoproteín (105)
europeo a de alta
american densidad
o (n2)

SLC2 rs5417 C/A c r 1 7 , S í n d r o m e China 412/156 ↑ Riesgo Yin et al,


A4 7281743 de apnea A-Carrier 2 0 1 4
obstructiva (106)
del sueño

SLC2 rs5438 G/A c r 1 : Hipertensió n 1 = a f r o a n1= 167 Le et al,


A5 9069561 n mericano n2=237 ↑ Genotipo 2 0 1 3
n 2 = GA d e (105)
europeo ácido úrico
american sérico
o

cr, cromosoma; ECV, Enfermedad Cardiovascular; SLC, familia de portadores de soluto; SNP,
polimorfismo de un solo nucleótido.

DIRECCIONES FUTURAS
Previamente, los estudios observacionales han demostrado que un bajo nivel de vitamina C au-
menta el riesgo de muchas enfermedades crónicas comunes. Hoy en día, los estudios de aso-
ciación genética en los transportadores de ambas vías de transporte de vitamina C apoyan y
amplían estos hallazgos observacionales. Esta revisión enfatiza la importancia de considerar e
investigar las variaciones genéticas que afectan el estado general, pero también las concentra-
ciones locales de vitamina C en células y tejidos para mantener la salud y prevenir las enferme-
dades complejas comunes. A medida que avance la investigación, se determinará si la variación
genética humana en los transportadores de vitamina C afecta la farmacocinética local o sistémi-
ca. Si la farmacocinética es afectada, las recomendaciones deberán ajustarse para individuos o
subgrupos poblacionales de ciertos genotipos. Esto se aprueba a través de las distribuciones di-
ferenciales de los SNP funcionales entre individuos afroamericanos y caucásicos. Estudios so-
bre la variación en los genes que codifican las diferentes formas de los transportadores de vita-
mina C están progresando, y la evidencia podría ser incorporada en pautas dietéticas futuras.
Sin embargo, la emergenteevidencia, como ya se propuso por otros, necesita más repeticiones,
la prueba biológica, y estudios de intervención dietética en individuos específicos que llevan las
variantes específicas estándar como para soportar biomarcadores diagnósticos válidos. Por otra
parte, los campos emergentes de la epigenética y los análisis microbianos contribuirán a la com-
prensión de interacciones sistemáticas y los estudios futuros tendrán que encontrar una manera
de integrar la genética, la epigenética, y los datos de metagenómica.

EXPRESIONES DE GRATITUD
A todos los autores que leyeron y aprobaron el manuscrito final.