Crioablaţia chirurgicală (CSA)

Written by Super User

Created: 01 February 2015
Crioablaţia chirurgicală este o tehnică nouă de tratament a cancerului care a fost aprobată de FDA(Food & Drug
Administration) în SUA în 1998 şi de SFDA din China în 1999. Fuda Cancer Hospital-Guangzhou utilizează aceasta
tehnică de tratament din anul 2000. Până în prezent Fuda are cea mai mare experienţă în aplicarea acestei tehnici
minim invazive de tratament; adesea Fuda primeşte medici din întreaga lume în stagii de pregătire în utilizarea acestei
tehnici de crioablaţie. Recent numărul cazurilor clinice tratate la Fuda prin crioablaţie a ajuns la 500, cu o mare
varietate de tumori maligne (mai mult de 34 de tipuri diferite de cancer). În acest domeniu Fuda Cancer Hospital este
lider mondial în materie de experienţă şi cercetare.

Principiu

Crioablaţia chirurgicală este o importantă tehnică de ablaţie a tumorilor. Distruge tumora prin cicluri de congelare şi
decongelare a acesteia. Efectele distructive tumorale ale crioablaţiei se datorează celor două mecanisme majore, unul
imediat şi altul cu efect în timp. Mecanismul imediat este dat de efectul devastator al congelării şi decongelării
celulelor. Mecanismul cu efect în timp este dat de distrugerea progresivă a microcirculaţiei tumorale; în cele din urmă
se instalează staza vasculară cu rol important în distrugerea țesutului tumoral.

Odată ce temperatura scade sub -40°C, în celulă încep să se formeze ace de gheață. Odată ce acest fenomen este
declanșat moartea celulară este aproape sigură. În timpul procedurii de crioablaţie, staza vasculară progresivă se
instalează datorită unei cascade de evenimente: are loc distrugerea stratului endotelial, ducând la crearea de pori în
peretele vascular, apare edemul interstiţial, agregarea plachetară, formarea de microtrombi şi în ultima parte
congestia şi obliterarea vasculară. S-a generat ipoteza teoretică ca în timpul procedurii de crioablaţie, sistemul
imunitar al pacientului devine alert la distrucţia tumorii prin crioablaţie. Orice urmă de ţesut tumoral sau metastazele
care nu au fost distruse prin crioablaţie vor fi îndepărtate de către sistemul imunitar. Acest răspuns al sistemului imun
este denumit "răspuns crioimunologic".

Procedura de crioablaţie chirurgicală

Crioablaţia este efectuată pe cale chirurgicală, endoscopică sau percutanată în funcţie de localizarea şi dimensiunile
tumorii.

Crioablaţia este efectuată folosind un sistem heliu-argon. Se efectuează două sau trei cicluri de îngheţare-dezgheţare.
Îngheţarea continuă până când „bila de gheaţă” formată pe vârful sondei de crioablaţie este suficient de mare pentru a
acoperi întreaga tumoră. O zonă de 5-10 mm de ţesut sănătos din imediata vecinătate a tumorii este supusă
procesului de îngheţare. Pentru tumorile mai mari, se folosesc mai multe sonde de crioablaţie. În unele cazuri poate fi
necesară efectuarea a cel puţin 2-3 sesiuni de crioablaţie. Acest lucru este posibil deoarece procedura este minim
invazivă şi de cele mai multe ori nu necesită intervenţie chirurgicală. Sondele sunt introduse prin piele şi ghidate în
timp real ecografic
Avantaje

Crioablaţia chirurgicală este o procedură medicală localizată. Acesta poate fi utilizată ca singur mijloc de tratament al
cancerului sau poate fi combinată cu alte tehnici convenționale de tratament, cum ar fi intervenție chirurgicală,
chimioterapia, radioterapia.

1
Îmbinarea crioablației cu excizia poate fio procedură avantajoasă, deoarece înghețarea tumorii înainte de excizie
reduce riscul de răspândire a celulelor canceroase în timpul exciziei. În plus pe lângă cruțarea țesutului sănătos,
crioablaţia mai are avantajul că nu este limitată de doză, poate fi repetată după cum este necesar, în scopul de a
distruge toate țesuturile canceroase. În situațiile în care tumora nu este îndepărtată după înghețare, în special în cazul
crioablației percutanate, pierderile de sânge intraoperatorii și disconfortul postoperator sunt reduse la minimum.
Sondele de crioablaţie sunt relativ mici (în general au în jur de 24 mm în diametru) și, prin urmare, ele pot fi utilizate în
proceduri chirurgicale minimal invazive.

Nu exista efecte secundare majore, care sunt frecvent întâlnite în chimioterapie sau radioterapie.

Crioablaţia chirurgicală se pretează pentru tratamentul tumorilor din apropierea vaselor de sânge mari, care nu pot fi
excizate chirurgical.

Crioablaţia chirurgicală poate trata atât tumori mici cât şi tumori mari, tumori unice precum și tumori multiple.

Crioablaţia chirurgicală în sine are ca scop principal un efect local, şi anume, distrugerea în situ a neoplasmelor
rezistente la tratamentele convenționale, dar provoacă și o reacție imunologică (reacție crioimunologică) împotriva
celulelor tumorale pentru eradicarea tumorilor reziduale sau metastatice.

Există dovezi că rata de recidivă a cancerului după crioablaţie este mai mică decât rata de recidivă a cancerului după
excizie chirurgicală.

Indicații

Aproape toate tipurile de cancer de parenchim sunt candidate ideale pentru crioablaţie.
Aceste tumori maligne includ:

 Cancer hepatic

 Cancer pulmonar (cancer pulmonar fără celule mici)

 Cancer renal

 Cancer ovarian

 Cancer faringeal

 Cancer testicular

 Tumori uterine

 Cancer vaginal

 Cancer pancreatic

 Cancer mamar

 Sarcom şi alte leziuni benigne sau maligne ale osului

 Cancer de prostată

 Cancer de piele și melanom

 Cancer la nivelul capului şi gâtului

 Tumora a țesuturilor moi

2
Mai mult de atât crioablaţia mai poate fi folosită ca metodă eficientă de tratament pentru următoarele:

 Retinoblastom (un cancer dezvoltat în copilărie care afectează retina).

 Cancer de piele în stadiu incipient (atât bazocelular cât şi carcinoamele cu celule scuamoase)

 Formaţiuni precanceroase ale pielii cunoscute sub denumirea de keratoză actinica.

 Condițiile pre-canceroase ale colului uterin cunoscute sub numele de neoplazie cervicală intraepitelială
(modificări celulare anormale la nivelul colului uterin care se pot dezvolta în cancer de col uterin).

Explicaţii detaliate
ISTORIC
Mecanismele crioablaţiei chirurgicale

Efectul de răcire

Efectul de înghețare

Dezghețarea și încălzirea

Parametrii termici specifici crioablației

PROCEDURA

MONITORIZAREA CRIOABLAŢIEI

Monitorizarea locală a crioablaţiei

Monitorizarea imagistică a crioablaţiei

INDICAȚII

SPECIFIC

REACȚII ADVERSE

SUMAR

Crioablaţia chirurgicală este o tehnică chirurgicală care foloseşte îngheţarea pentru a distruge țesuturile tumorale.
Dezvoltată la mijlocul secolului 19, a adăugat recent tehnologiile imagistice de ultimă generaţie şi devine cea mai
folosite metodă chirurgicală minim invazivă de tratament, în special în tratarea tumorilor maligne.

ISTORIC

Istoricul crioablaţiei este relativ recent și este strâns legat de evoluția fizicii temperaturilor joase, a ingineriei și a
instrumentelor care au fost făcute în ultimul secol. O revizuire a istoriei în acest domeniu va arăta că crioablaţia pare
să avanseze în salturi declanşate de progresele tehnologice anterioare.

În jurul anului 1845, Michael Faraday a atins o temperatură de 163K (-110° C), prin amestecarea de gheaţă carbonică
(bioxid de carbon solid) cu alcool sub vid.

3
În aceeaşi perioadă, James Arnott din Brighton, Anglia, cel care este recunoscut drept primul fizician care a folosit
îngheţarea ca metodă de tratament a cancerului, a început aplicarea acestor temperaturi foarte joase în medicină.
Acesta a folosit o soluție din gheață pisată şi clorură de sodiu pentru a îngheța forme avansate de cancer de sân şi
uter

În 1892, Dewar din Marea Britanie a proiectat primul balon de vid, ceea ce a facilitat depozitarea şi manipularea
gazelor lichefiate. La sfârșitul secolului 19, dioxidul de carbon solid (gheață carbonică), aerul lichid, şi alte gaze se
puteau găsi în comerț.

În 1899, Campbell White din New York, a raportat utilizarea aerului lichid pentru tratarea diverselor boli de piele.
De atunci, s-au dezvoltat mai multe metode de aplicare a aerului lichid pentru a îndepărta țesutul nedorit. Aerul lichid
a fost utilizat pentru tratamentul diferitelor boli ale pielii, cum ar fi negi, ulcere varicoase, abcese, herpes zoster,
epitelioame și erizipel. CO2 solid a fost folosit pentruprima dată în terapie în anul 1907 de William Pusey şi în curând
a devenit cea mai populara metoda de înghețare a țesutului în prima jumătate a secolului. "Crioterapia" a devenit o
tehnică stabilă din punct de vedere terapeutic în dermatologie și ginecologie.

Oxigenul lichid a devenit disponibil pe piață în 1920 odată cu dezvoltarea de noi facilități de separare a aerului și a
fost utilizat în tratamentul bolilor de piele în anul 1929.

Dezvoltarea agenților de refrigerare pe bază de clor-fluorocarbon a dus la crearea primului sistem închis de
crioablaţiei în 1942.
Pornind de la începutul anilor 1940, Kapitsa în Uniunea Sovietică şi Collins în Statele Unite au început dezvoltarea de
tehnici comerciale pe scară largă de lichefiere a hidrogenului şi heliului, cu azot lichid din abundenţă pentru a obţine
un produs ieftin.

În 1950 azotul lichid a fost introdus de Allington și a fost aplicat în tratamentul verucilor, cheratozelor, şi diverselor
leziuni non-neoplazice.

O excepție notabilă este opera de pionierat a lui TempleFay care în 1939 a tratat pacienți de carcinom avansat,
glioblastom, și boala Hodgkin cu înghețare locală.

Anul 1959 a adus mai multe rezultate științifice care au dus la apariția crioablației "moderne". În 1959 mai mulți
oamenii de știință au inventat dispozitive pentru înghețarea țesutului cerebral.
Crioablaţia "modernă" a început prin munca în colaborare a unui medic, Irving Cooper, şi a unui inginer, Arnold Lee.
Ei au construit o sondă de crioablaţie chirurgicală capabilă să înghețe țesutul cerebral, cu un control bun asupra
locului în care seproducea leziunea criogenică.

Multe din aplicaţiile crioablaţiei au fost introduse între anii 1961-1970. Cahan şi colaboratorii săi au aplicat crioablaţia
la nivelul uterului.
Rand şi colaboratorii săi au extins utilizarea crioablaţiei şi în neurologie.

Gonder, Soanes şi colaboratorii au fost primii care au aplicat crioablaţia pentru problemele de prostată.

Marcove şi Miller au aplicat crioablaţia în ortopedie. Torre şi Zacarian şi colegii lor aufăcut progrese în aplicarea
crioablaţiei la nivelul pielii.

4
În deceniul dintre 1960 și 1970, Gage a investigat înghețarea pe o gamă largă de țesuturi.
De la sfârșitul anilor 1970 dezvoltarea sondelor de crioablaţie permite aplicarea crioablaţiei în țesuturile profunde.
Crioablaţie este descrisă ca prima tehnică chirurgicală minim invazivă.

În 1980 odată cu dezvoltarea sistemului argon-heliu, crioablaţia a fost introdusă în tratarea tumorilor maligne. Noile
sonde de crioablaţie puteau fi aplicate într-o zonă bine localizată, iar efectul acestei tehnici asupra țesutului îngheţat
era mult mai precis. Aceasta caracteristică unică a făcut din crioablaţie o tehnică foarte valoroasă şi a dus la
extinderea metodei de aplicare şi la mărirea experienţei clinice în acest domeniu.

Din 1990 până în prezent, crioablaţia chirurgicală fost evaluată pentru tratamentul unei game variate de tumori
maligne care includ: cancerul de prostată, cancerul hepatic, cancerul pulmonar fără celule mici, cancer mamar, cancer
de colon, cancer de rinichi, tumori cerebrale şi de măduva spinării, precum şi anumite tipuri de leziuni precanceroase.
Rezultatele obţinute prin crioablaţia chirurgicală au fost încurajatoare.

Mecanismele crioablaţiei chirurgicale

Pentru a putea controla rezultatele obţinute prin crioablaţie este foarte important sa înţelegem mecanismele de
acţiune al crioablaţiei asupra celulelor tumorale. În cursul procedurii de crioablaţie ţesutul este îngheţat cu ajutorul
sondei de crioablaţie, care este adusă în contact intim cu ţesutul tumoral vizat. La câteva minute după ce răcirea
începe, temperatura țesutului care vine în contact direct cu sonda ajunge la temperatura de tranziţie şi acesta începe
să îngheţe. Pe măsură ce temperatura continuă să scadă, zona de ţesut îngheţat începe sa se extindă. Rezultă o
distribuţie variabilă a temperaturii în ţesutul înghetat.

În protocoalele de crioablaţie, după finalizarea procesului de îngheţare sistemul de răcire menţine ţesutul îngheţat o
perioadă definită de timp urmată apoi de încălzire şi dezgheţare. Celulele din imediata apropiere a sondei vor fi
înghețate mai mult şi la temperaturi mai joase decât cele aflate mai la distanță. Celulele de la diferite locații din ţesutul
înghețat vor fi supuse la temperaturi diferite pentru perioade de timp diferite, în funcție de distanța acestora față de
suprafața sondei, materialul de răcire folosit, forma sondelor de criochirurgie, numărul sondelor utilizate şi tipul de
țesut îngheţat.

Deteriorarea celulelor în timpul răcirii și îngheţării poate fi măsurată pe mai multe scale: scala manometrică
(Armstrong) - moleculară, mezoscala (microni) - celulară și macroscala (mm) – întreg țesutul. Deteriorarea celulelor în
timpul crioablației este două tipuri, acută - imediat în timpul crioablației şi pe termen lung.

Efectul răcire

Cele mai multe tipuri de celule şi țesuturi ale mamiferelor pot rezista la temperaturi scăzute, sub punctul de îngheț
pentru perioade scurte de timp. Fenomenele legate de răcire apar în primul rând pe scala manometrică, cu consecințe
tipice mezoscalare.

Celulele sunt entități cu un conținut chimic intracelular foarte specific, separate de mediul extracelular nespecific de
către membrana celulară. Membrana celulară acționează ca o barieră selectivă între mediul intracelular și mediul
extracelular. Membrana controlează selectiv transportul speciilor chimice în şi din celulă. Prin urmare, membrana
trebuie să fie în mare parte impermeabilă cu excepția anumitor locuri unde se poate controla transferul de masă.
Structura de dublu strat lipidic a membranei celulare o face impermeabilă. Transferul de masă prin membrana celulară

5
este controlat prin intermediul proteinelor membranare care traversează membrana .
Celulele mamiferelor s-au optimizat pentru a funcţiona la temperatura organismului.

Răcirea celulei la temperaturi mai mici decât temperatura lor normală fiziologică dă naştere unui proces de tranziție de
fază a lipidelor .

În mod normal proteinele transmembranare controlează compoziţia intracelulară prin introducerea şi scoaterea
selectivă a diferiţilor ioni din şi în celulă. Cu toate acestea procesele chimice ale celulei sunt reacţii chimice
dependente de temperatură. Reducerea temperaturii scade eficienţa proteinelor transmembranare de a controla
mediul intracelular. Deci în timpul răcirii, compoziţia mediului intracelular şi în mod special concentraţia ionică a
mediului intracelular începe să se schimbe pe măsură ce diverși ioni difuzează liber în celulă şi nu pot fi eliminaţi.

Mecanisme adiționale de deteriorare se concentrează asupra citoscheletului. Structura citoscheletului depinde de

legăturile chimice dintre proteinele membranare şi matrixul celular. Scăderea temperaturii slăbește aceste legături şi
le face deosebit de vulnerabile deteriorări mecanice.

Un al treilea mecanism de deteriorare se referă la denaturarea proteinelor, proces atribut atât temperaturii cât și
modificării conținutului ionic intracelular. Cele mai multe celule și țesuturi pot rezista la răcire de scurtă durată la
temperaturi sub punctul de îngheț, în scara de timp tipică unei proceduri de crioablaţie chirurgicală și în condițiile
răcirii tipice crioablației.

Excepții majore fac celulele care sunt foarte sensibile la conținutul lor ionic, cum ar fi trombocitele. Răcirea
trombocitelor la temperaturi mai mici faţă de temperatura de tranziție de fază a lipidelor permite influxul de calciu, care
pare să declanșeze activarea plachetară. Acest lucru ar putea duce la o cascadă de evenimente care s-ar termina în
agregarea trombocitelor şi eventuala obstrucționarea a vaselor de sânge în regiunea care s-a răcit din jurul ţesuturilor
înghețate. Alte celule a căror funcție este puternic dependentă de conținutul lor ionic sunt celulele musculare, în
special cele cardiace și cele din jurul arterelor.

Efectul de înghețare

Procesele termice din timpul înghețării pentru conservare (crioconservare) sunt diferite de procesele termice din
timpul crioablaţiei. Celulele și țesuturile crioconservate sunt înghețate în vitro, ele sunt de obicei înghețate în condiții
uniforme la temperaturi criogenice foarte scăzute, sunt păstrate în stare congelată pentru perioade lungi de timp şi cel
mai important sunt înghețate în prezența aditivilor chimici care sporesc supraviețuirea.

În schimb, în crioablaţie țesutul este înghețat în vivo, el trăiește o variație mare de temperatură în condițiile răcirii și
încălzirii și în stare congelată se confruntă cu o gamă largă de temperaturi, de la temperatura de tranziție de fază pe
marginea exterioară a leziunii înghețate pana la temperaturi criogenice în apropierea sondei.
Mai relevante pentru înțelegerea mecanismului de deteriorare din timpul crioablaţiei sunt rezultatele experimentale
obţinute pe celule canceroase înghețate la temperaturi negative diferite. Pentru ratele răcirii între 1 și 5 ° C / min
există o creștere treptată, aproape liniară a morţii celulelor la temperaturi de -40°C. Pentru viteze de răcire mai mari,
de aproximativ 25 ° C / min, apare un pas brusc de creștere a morții celulare, la o temperatură de aproximativ -10 ° C.
La începutul procesului de înghețare celulele se acumulează pe schimbarea interfeței de fază, care are aspectul unei
linii verticale. Creşterea concentrației substanței dizolvate in zona interfeței de schimbare de fază are ca efect
scăderea coligativă a temperaturii la schimbarea interfeței de fază. Deoarece difuzia termică este mult mai rapidă

6
decât difuzia de masă concentrația crescută și schimbările aferente temperaturii de transformare de fază conduce la
un fenomen cunoscute sub numele de "subrăcire constituțională" şi așa-numita instabilitate de interfață Mullins-
Sekerka. Determină interfața plană a înghețării să devină instabilă și să ia o formă de deget. În această configurație,
concentrația soluției din varful structurii cristalelor de gheață de forma degetului este foarte aproape de concentrația
soluției iniţiale și substanțele dizolvate respinse se acumulează între structurile cristaline de gheață cu formă de
deget. Celulele din soluția de înghețare sunt dezghețate și se află între cristalele de gheață. Aceasta este semnul
distinctiv al procesului înghețării materiei biologice. Deși denumite înghețarea țesuturilor sau celulelor, de fapt în cea
mai mare procesul de înghețare începe în mediul extracelular, interiorul celulei nefiind îngheţat.

Sonda cu vârful bont, prezentat mai sus stânga, produce o bila de gheata sferică în prostata, așa cum se observă în
imaginea de mai sus, în dreapta.

Sonda plată, prezentat mai sus stânga, produce o bila de gheata semisferică în prostata, așa cum se vede în
imaginea de mai sus, în dreapta.

Există o serie de evenimente pe care celulele le întâmpină în soluții hipertonice, între cristalele de gheață, la
temperaturi mai scăzute, așa cum concentrația extracelulară determină micșorarea celulelor. Această contracție este
cauzată de faptul că celulele necongelate sunt super-răcite față de soluția extracelulară, care este în echilibru
termodinamic cu gheata. Pentru a echilibra diferența de potențial chimic între soluțiile extracelulare și intracelulare,
apa va părăsi celula prin membrana celulară, care este rapid permeabilă pentru apă. Acest lucru determină o creștere
a concentrației intracelulare, cu o scădere a temperaturii. Creșterea soluțiilor hipertone extracelulare deteriorează
celulele. Mecanismele nu sunt în întregime clare și ar putea fi relaționate cu deteriorarea chimică sau cu modificările
induse de osmolaritate în structura celulei.

Această este în concordanță cu mecanismul de deteriorarea al soluției hipertonice extracelulare pe măsură ce

concentrația hipertonică extracelulară crește de asemenea proporțional cu scăderea temperaturii.

Sunt mai multe fenomene adiţionale care trebuie menţionate cu privire la modul hipotonic de distrucţie. În timp ce
moartea celulară creşte cu concentraţia mediului extracelular, perioada de timp afectează supraviețuirea numai în
primele câteva minute de expunere, după care se ajunge la un fenomen de platou şi rata de moarte celulară rămâne
constantă. Acest fenomen are loc pentru că în timp ce au loc fenomenele mezoscalare de expunere a celulelor la
soluții hipotone, celulele își micșorează dimensiunea, pe măsură ce pierd apă. Procesele nanoscalare nu sunt
înțelese. Cu toate acestea în crioablaţie mecanismele de destrucție celulară sunt mult mai importante decât în
crioconservare pentru că multe din celulele înghețate vor sta pe toată durata procedurii într-un mediu hiperosmotic în
care soluția este parțial înghețată şi celulele nu sunt înghețate.

Există, totuși, un mecanism suplimentar de distrugere în regiunea temperaturilor şi vitezelor de răcire asociate cu
leziunile cauzate de soluția hipertonă. Experimentele au arătat că procentul de celule moarte după înghețare este mai
mare decât procentul de celule moarte după expunerea la o soluție hipertonică extracelulară asemănătoare. Acest
lucru sugerează că interacțiunea mecanică dintre gheață şi celulele poate contribui la moartea celulelor. Aceasta este
o presupunere rezonabilă, deoarece gheață împinge celulele în spațiul dintre cristale de gheață. Acest lucru poate
genera o forță mecanică asupra celulelor, al căror citoschelet celular este slăbit de frig, şi este distrus. Un alt mod
posibil deteriorare este contactul și interacțiunea între gheață și bistratul lipidic, poate fi dăunătoare.

7
Pentru o viteză de răcire de 25 ° C / min, la o temperatură de - 10 C are loc o scădere bruscă în distrugerea celulelor.
Experimentele au arătat că această creștere bruscă în distrugerea celulelor corespunde cu formarea bruscă gheață
intracelulară. Formele intracelulare de gheață, deoarece transportul apei prin membrana celulară este un proces
dependent de rată. Atunci când celulele sunt răcite prea repede să se echilibreze în concentrație cu soluția
extracelulară, intracelulară soluția devine din ce în ce suprarăcită şi instabilă termodinamic. Probabilitatea pentru
formarea de gheață intracelular creste în suprarăcire. Siturile de formare a germenilor de gheață intracelular sunt
intracelulare, extracelular sau pe membrana. Oricare ar fi cauza formării gheții intracelulare, se pare că aceasta este
aproape întotdeauna letală. În crioablaţie mecanismul de răcire rapidă şi formare a gheții intracelulare apare de obicei
în leziunile înghețate din apropierea sondei de crioablaţie. Se crede că în apropierea de crioablaţie celulele sunt
distruse complet.

În crioablaţia chirurgicală celulele se află în ţesut şi au o configurație diferită de cea a suspensiilor celulare. În ţesut
celulele sunt într-o structură organizată iar volumul spațiului extracelular este mai mic decât spaţiul ce înconjoară
celulele dintr-o suspensie. Puținele rezultate experimentale arată că procesul de îngheţare al celulelor în situ este
similar procesului de îngheţare a celulelor dintr-o suspensie. În ţesutul viu, gheața se formează mai întâi în spaţiul
extracelular. Se pare că gheața se formează de obicei în patul vascular şi se propagă în direcția gradientului de
temperatură, dar şi de-a lungul vaselor de sânge. Mai mult de atât s-a observat ca la nivelul prostatei gheaţa se
formează în ducte, la nivelul sânului se formează în țesutul conjunctiv şi la nivel renal în ducte. Celulele din diferitele
ţesuturi trec prin fazele de deshidratare şi formare intracelulară de gheaţă. La nivel hepatic hepatocitele deshidratate
înghețate înconjoară sinusoidele extinse. Rezultatele demonstrează ca în ambele cazuri hepatocitele trec prin
procese de deshidratare similare şi o probabilitate de formare a gheţii intracelulare similară. Prin urmare celulele din
ţesutul viu vor trece prin mecanisme cantitative şi calitative de distrucţie datorate soluţiei hipertone şi de formare a
gheţii intracelulare similare celulelor din suspensie. cu toate acestea se sugerează că deshidratarea celulelor din
ţesuturile vii apare ca rezultat al perturbării a sistemului vascular şi a ţesuturilor conjunctive.

Dezgheţarea şi încălzirea

Dezgheţarea şi încălzirea pot induce de asemenea distrucţie celulară. în timpul încălzirii gheaţa are tendinţa să
recristalizeze la temperaturi mari pentru a reduce la minim energia liberă Gibbs. Recristalizarea va produce o
continuare a distrucţiei spațiului extracelular şi poate discontinua structura macroscopica a țesutului. În timpul
dezgheţării pe măsură ce gheaţa se topeşte lichidul extracelular poate deveni hipoton ceea ce duce la pătrunderea
apei în celula până la ruperea membranei celulare. dacă dezghetarea este rapidă, unele celule pot rămâne hipertone
la temperatura corpului care poate duce la perturbarea metabolismului celular care duce la o distrucţie adiţională.

Parametri termici specifici crioablaţiei

În crioablaţie se fac cicluri duble de îngheţ-dezgheț. În comparaţie cu un singur ciclu de îngheț-dezgheț, ciclurile duble
de îngheţ-dezgheț produc şi mai multă distrucţie celulară. Ciclurile duble sau triple de îngheţ-dezgheț sunt din ce în ce
mai folosite în crioablaţie. Mecanismul de distrucţie celulară în timpul ciclurilor de îngheţ-dezgheț multiple sunt cel mai
probabil legate de distrugerea membranei celulare pe perioada de variaţie hipertonă pe care celulele le
experimentează în timpul îngheţării şi dezgheţării precum şi de variaţiile de temperatură.

8
Lezarea sistemului vascular este probabil unul din cele mai importante mecanisme de distrucţie tisulară din
crioablaţie. În timpul procesului de crioablaţie regiunea tratată este în mod evident privată de sânge. Studiile
experimentale arată că după dezghețare apare edemul pe marginea exterioară a țesutului. La scurt timp după aceea
celulele endoteliale din regiune înghețată anterior par deteriorate, probabil datorită mecanismul de expansiune a
vasului de sânge din timpul înghețării.

Într-o perioadă câteva ore după dezghețare celulele endoteliale devin spațiate, cu permeabilitate crescută a peretelui
capilar, agregare plachetară şi stagnarea fluxului sanguin. Multe vase de sânge mici sunt complet ocluzionate timp de
câteva ore după crioablaţie. Pierderea fluxului sanguin va duce în cele din urmă la ischemie şi moarte tisulară. Se
crede că acest mecanism de distrugere tisulară explică de ce celulele par să fi cedat la crioablaţie, chiar și în acele
zone în care parametrii îngheţării nu provoacă, în mod normal, moartea celulară. Criochirurgia este, probabil, prima
tehnică chirurgicala care a folosit angiogeneza pentru tratarea cancerului.

În timp ce majoritatea studiilor cu privire la procesul de moarte celulară în timpul îngheţării au inclus teste de viabilitate
care au evaluat rata de supravieţuire celulară imediat după îngheţare şi dezgheţare, se pare că anumite condiţii de
îngheţare dezgheţare au un mod de distrucţie mai puţin letal, care rezultă în moartea celulară reglată genetic
(apoptoza). Apoptoza poate fi declanșată de o varietate de condiţii prezente în timpul crioablaţiei de exemplu
hiperosmolaritatea. Apoptoza se va declanşa după finalizarea procedurii de crioablaţie.

În plus față de mecanismele verificate deteriorarea țesutului în timpul crioablației există dovezi anecdotice pentru
faptul că crioablaţia poate duce la un răspuns imunologic sistemic benefic. Nu există nici o îndoială că există un
răspuns imun normal ca răspuns la distrucţia tisulară produsa de îngheț. A fost dovedită, utilitatea acestui răspuns
imun în tratarea tumorilor metastatice.

Recent, a fost dezvoltat un nou concept, care are potențialul de a creștere efectul distructiv al înghețării. S-a observat
faptul că o familie de proteine cunoscute ca "proteine antiîngheţare" au capacitatea de a modifica structura cristalelor
de gheață. Aceste proteine, găsite la număr mare de animale şi plante care tolerează frigul inhibă până sub punctul
de coligativitate temperatura de îngheț a soluției. Cu toate acestea, chiar și atunci când soluțiile îngheață, prezența
acestor proteine antiîngheț, modifică structura cristalelor de gheață. În anumite concentrații aceste cristale de gheata
pot lua forme aciculare şi sunt letale pentru celule. În experimentele decrioablaţie, în care au fost introduse proteine
antiîngheț în țesut înainte de procedura, s-a constatat că celulele au fost distruse în întreg țesutul prin înghețare,
indiferent de istoria termică folosită în timpul înghețării. Mecanismul de deteriorare pare a fi mecanic şi are legătură cu
interacțiunea dintre cristalele de gheață şi celule. Se pare că proteinele antiîngheț provoca formarea gheții
intracelulare la temperaturi scăzute sub zero grade, indiferent de istoricul termic din timpul înghețării. Evident
utilizarea proteinelor antiîngheț ca adjuvant chimic al crioablaţiei ar putea deveni importantă. Distrugerea țesutului
înghețat poate fi independentă de istoria termică cu care celulele s-au confruntat în timpul îngheţării.

PROCEDURA
Procedura de lucru are nevoie de echipament sofisticat, care foloseşte de obicei ca material criogenic argon sau azot
lichid. Tumorile sunt localizate cu ajutorul ultrasunetelor sau CT. metoda de abordare presupune evitarea contactului
direct cu tumora, abordarea acesteia făcându-se printr-o zonă tampon de ţesut sănătos. Un ac de mărimea 18 Gauge
este plasat în mijlocul tumorii. Poziția acului este confirmată în ambele planuri imagistice. Un fir de ghidare în formă
de J este poziționat în tumora prin ac. Un dilatator cu manşon (3-8mm) este introdus în tumora peste firul de ghidare.
9
Dilatatorul este îndepărtat şi manşonul rămâne în poziţia iniţială. Sondele de crioablaţie sunt apoi introduse prin
manşon. Se îndepărtează manşonul. Materialul criogenic este introdus prin sondă. Bila de gheaţă creată este
vizualizată şi monitorizată cu ajutorul ultrasunetelor sau CT-ului folosind ca reper marginea ecografică a bilei.
Tumorile sunt înghețate la debit maxim timp de 15 minute, dezghețate timp de 5 minute iar apoi înghețate timp de 10
minute. Dacă bilele de gheață inițiale nu sunt suficient de mari pentru a cuprinde întreaga dimensiune a tumorii, atunci
sondele sunt trase înapoi aproximativ 2-5cm, în funcție de lungimea tumori. Sondele criogenice sunt pornite la debit
maxim pentru încă 15 minute, dezghețate timp de 5 minute și apoi înghețate timp de 10 minute. Pentru tumorile foarte
mari, întregul proces poate fi repetat.

Pentru tumori <1,5 cm în diametru, se introduce o sondă de 3 mm în centrul tumorii. Pentru tumori mai mari de 3 cm,
sunt folosite mai multe combinații de sonde criogenice de 3-, 5- sau 8 mm care sunt introduse în centrul tumorii și la
periferia acesteia pentru a asigura înghețarea întregii tumori. Scopul este de a distruge tumora plus o zonă de 1 cm
de ţesut sănătos din jurul tumorii.

Se demonstrează că diametrul mediu al bilei de gheata produse de o criosondă de 3 mm, variază Între 38-40 mm și
pentru o criosondă de 8mm este de 56 mm. Nu există nici o diferență semnificativă în mărimea bilei de gheata în
diferite țesuturi. Diametrul zonei cu -40°C sau mai puțin, care reprezintă temperatura critică pentru distrugerea
adecvată a țesutului canceros, este de aproximativ 44 mm folosind o criosondă de 8mm şi între 27 -31 mm, folosind o
criosondă de 3 mm. În mod normal, sunt efectuate două cicluri de îngheț-dezgheț, în încercarea de a realiza o marjă
de ablație a țesutului normal din jurul tumori de 5 până la 10 mm .

Monitorizarea procedurii de crioablaţie

Pentru a efectua cu succes o procedură de crioablaţie, este important sa se monitorizeze precis şi să se evalueze
delimitările zonei înghețate. Dacă nu se reușește o astfel de monitorizare, se poate face o îngheţare insuficientă sau
se poate îngheţa o zonă prea mare şi prin urmare pot apărea recidive ale tumorii maligne sau se distrugemai mult
țesut sănătos decât este necesar.

Monitorizarea locală a crioablaţiei

O metodă de monitorizare a procesului de înghețare în timpul procedurii de crioablaţie o reprezintă tehnicile de

măsurare locale. Procedura de crioablaţie este monitorizat la nivel local, fie prin termometrie, fie prin
impedancemetrie. Termometria se bazează pe măsurători directe ale temperaturii la puncte distincte în țesutul cu
termocupluri sau termistori introduşi în interiorul sau în jurul țesutului tumoral care este înghețat.

În timpul anilor 1970 mai mulţi cercetători au sugerat folosirea măsurării impedanţei electrice locale pentru
monitorizarea procedurii de crioablaţie. S-a arătat că pe măsură ce este îngheţat ţesutul, care este o soluţie de
electroliţi, acesta îşi pierde din proprietățile de conducere a curentului electric şi impedanța acestuia creşte de la
câţiva kilo-Ohmi, cum este în ţesutul viu, la Mega-Ohmi în ţesutul îngheţat. Impedancemetria implică aplicarea de
electrozi sub formă de ac în interiorul şi în jurul țesutului tumoral, care este îngheţăt şi detectează schimbările
rezistivităţii induse de îngheţ la nivelul acestuia. Cu toate acestea, monitorizarea locală a procedurii de crioablaţie, are
mai multe dezavantaje. În primul rând este o procedură invazivă care necesită introducerea termocuplurilor sau
electrozilor în ţesut. În al doilea rând informaţia obţinută din monitorizarea locală, este restricţionată la acea zonă.
Aceasta înseamnă că se poate produce o îngheţare insuficientă sau a unei porţiuni prea mari de ţesut. Cu toate
acestea, măsurătorile locale, în special măsurătorile cu ajutorul termocuplului sunt încă utilizate în mod curent în

10
procedurile de crioablaţie. Imposibilitatea de a evalua corect gradul de înghețare poate duce fie la înghețare
insuficientă fie la înghețare excesivă şi în consecință, la recidiva tumorii maligne sau la distrugerea țesutului sănătos.

Monitorizarea imagistică a crioablaţiei

Ca şi în cazul altor progrese ale procedurii de crioablaţie, apariția monitorizării-imagistice a procedurii de crioablaţie
este strâns legată de progresele înregistrate în domeniul tomografiei computerizate cu raze X , imagisticii prin
rezonanţă magnetică şi ecografiei.
Prima tehnică imagistică folosită în cadrul procedurii de crioablaţie a fost ecografia. Imaginile bidimensionale
ale discontinuităţilor acustice din ţesut pot fi obţinute folosind mai multe elemente piezoelectrice şi o analiză
computerizată a datelor. Intefeţele înghețate pot fi monitorizate corespunzător cu ajutorul ecografiei convenţionale
datorită diferenţei mari dintre impedanţa acustică a apei şi a gheţii. Zona înghețată apare ca o zonă întunecată
semisferică cu margini bine definite, hiperecogene. Gheața reflectă, în esență, toată energia acustică și, prin urmare,
întreaga zonă din spatele interfeței înghețare este de culoare închisă.
În prezent, monitorizarea cu ultrasunete a procedurii de crioablaţie a devenit o tehnică acceptată punct de vedere
clinic pentru tratamentul cancerului hepatic şi de prostată.
Imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) produce o imagine a corpului uman prin aplicarea unui câmp magnetic
alternativ, o imagine a densității fotonilor, care arată fidel structura tisulară. Pentru că fotonii din gheaţă au timpi de
relaxare total diferiţi fată de cei din apă, zona înghețată apare ca fiind nesemnalizată pe IRM convenţională. Aproape
orice tehnică de IRM poate fi folosită pentru a vizualiza gheaţa, inclusiv metodele rapide şi ultrarapide cum sunt
metoda cu unghi de înclinare mic, ecoplanară şi secvenţa de tip ecou de gradient. Folosind o criosondă compatibilă
cu RMN, secvențe imagistice T1 ponderate pot oferi imagini rapide ale procesului de înghețare. Imaginile T2
ponderate sunt mai lente, dar au un contrast mai bun și, prin urmare, pot fi folosite pentru a urmări evenimentele post-
operatorii, cum ar fi edemul local. Prin utilizarea substanțelor de contrast, cum ar fi gadoliniu RMN-ul poate detecta
regiunea în care fluxul de sânge este obturat după dezghețarea țesutului înghețat . Deoarece RMN-ul produce o
imagine tridimensională precisă a interfeței înghețate, acesta poate fi folosit pentru a calcula distribuția temperaturii în
regiunea înghețată şi pentru a oferi feedback în timp real asupra controlul procedurii de crioablaţie. IRM este mai utilă
decât ecografia pentru că generează imagini tridimensionale în timp real a țesutului îngheţat fără umbre acustice. Dar,
este o metodă mult mai costisitoare decât ecografia şi implică folosirea de instrumente chirurgicale speciale şi a unui
mediu operator special.
Au fost dezvoltate tehnicile imagistice adiţionale cum este spectroscopia și imagistica prin straturi de împrăștiere
opace. În esență, există două metode de imagistică în coerenţă optică, prima folosește timpul de deplasare al unui
proton prin țesut şi cealaltă are la bază caracteristicile de difuziune/împrăștiere ale țesutului. În ambele metode lumina
este emisă pe o suprafaţă a țesutului şi detectată pe cealaltă. Apoi, cu ajutorul tehnici tomografice se reconstruiește
imaginea pe baza proprietăţilor optice ale țesutului. Pentru ochi, țesuturile par să se schimbe în timpul îngheţării. Prin
urmare, trebuie să existe suficient contrast optic pentru monitorizarea procesului de înghețare. S-a demonstrat că,
într-adevăr imagistica optică poate monitoriza locația interfeței de înghețare.

Tomografia de impedanță electrică (EIT) reprezintă o altă tehnică nouă care ar putea furniza o alternativa ieftină şi
flexibilă la tehnicile de monitorizare existente. Aceasta presupune injectarea de mici curenți electrici sinusoidali în corp
și măsurarea tensiunilor rezultate printr-o serie de electrozi pentru a obţine o imagine tipic EIT. O imagine a

11
impedanței țesutului este apoi produsă din datele rezultate utilizând un algoritm de reconstrucție. Tehnicile de
determinare a impedanţei locale au demonstrat deja schimbările impedanței țesutului la înghețare. Prin urmare EIT ar
putea fi, de asemenea, folosită pentru a vizualiza înghețarea.

Pe scurt, modalitățile de imagistică au oferit medicilor posibilitatea de a monitoriza procesul de înghețare în timpul
procedurii de crioablaţie. Imagistica va rămâne, cel mai probabil foarte importantă în dezvoltarea procedurii de
crioablaţie. Trebuie menţionat faptul că vor apărea metode noi de imagistică ale procedurii de crioablaţie pe măsură
ce cercetările în cele două domenii continua.

INDICAŢII

Aproape toate tipurile de cancer de parechim sunt candidate ideale pentru crioablaţie.
Aceste tumori maligne includ:

Cancer hepatic

Cancer pulmonar (cancer pulmonar cu celule mici)

Cancer renal

Cancer ovarian

Cancer faringeal

Cancer testicular

Tumori uterine

Cancer vaginal

Cancer pancreatic

Cancer mamar

Sarcom şi alte leziuni benigne sau maligne ale osului

Cancer de prostată

Cancer de piele și melanom

Cancer la nivelul capului şi gâtului

Tumora a țesuturilor moi

Mai mult de atât crioablaţia mai poate fi folosită ca metodă eficientă de tratament pentru următoarele:

Retinoblastom (un cancer dezvoltat în copilărie care afectează retina).

Cancer de piele în stadiu incipient (atât bazocelular cât şi carcinoamele cu celule scuamoase)

Formaţiuni precanceroase ale pielii cunoscute sub denumirea de keratoza actinica.

12
Condițiile pre-canceroase ale colului uterin cunoscute sub numele de neoplazie cervicală intraepitelială (modificări
celulare anormale la nivelul colului uterin care se pot dezvolta în cancer de col uterin).

Crioablaţia este, de asemenea, utilizata pentru a trata anumite tipuri de tumorilor maligne cât și benigne ale osului.
Aceasta poate reduce riscul leziuni articulare, comparativ cu intervențiile chirurgicale mai extinse, și de a ajuta la
reducerea riscului de amputare. Tratamentul este, de asemenea, utilizat pentru a trata sarcomul Kaposi asociat cu
SIDA când leziunile pielii sunt mici şi localizate.

CONTRAINDICAȚII : insuficienta de organe (cum ar fi ficatul, plămânul), diateza hemoragică, bolii cu metastaze
generalizate.

Fig: Crioablaţia în intervenţia chirurgicală pe ficat; localizarea exactă a metastazelor este realizată cu ajutorul
ecografiei intraoperatorii.

SPECIFICITATE

În crioablaţie se folosesc temperaturi extrem de joase pentru a distruge ţesutul canceros. Metoda s-a dovedit a fi la fel
de eficientă ca rezecţia chirurgicală pentru tratarea tumorilor maligne ale organelor parenchimatoase (de ex: ficat,
plămân, rinichi)

Deoarece crioablaţia este o terapie localizată, are unele avantaje faţă de rezecţia chirurgicală şi anume faptul că
distruge ţesutul tumoral fără a distruge prea mult din ţesuturile sănătoase din jur. Acest lucru este deosebit de
important pentru pacienții care suferă de carcinom hepatocelular, pentru că majoritatea pacienților prezintă şi ciroză
cu un anumit grad de insuficienţă hepatică. Salvând cât mai mult din ţesutul hepatic normal, șansele de supravieţuire
ale acestor pacienți sunt mult mai bune.

Datorită efectului de încălzire a torentului sanguin, vasele mari de sânge precum aorta, vena cavă superioară şi
inferioară precum şi vena portă, crioablaţia în aceste zone nu va avea aceleași efecte. Prin urmare, tumorile care se
află în imediata vecinătate a vaselor mari de sânge pot fi tratate prin crioablaţie de vreme ce rezecţia chirurgicală a
acestor tipuri de tumori este imposibilă.
Spre deosebire de injectare cu etanol sau ablaţia prin radiofrecvenţă, care sunt eligibile doar în cazul tumorilor mici,
crioablaţia poate fi efectuată atât pe tumori mici cât şi pe tumori mari. folosind criosonde de dimensiuni diferite sau
plasarea simultană a mai mult de o sondă, prin crioablaţie se pot trata tumori mai mari de 10 cm în diametru.

Tratamentul poate fi efectuat în combinaţie cu alte metode standard de tratament cum sunt intervenţia chirurgicală,
chimioterapia şi radioterapia.

Mai multe studii au demonstrat că după o rezecţie curativă a tumorilor, mulţi din pacienți prezintă recidive, şi la
aproximaţiv 25% din pacienți acestea apar la nivelul ficatului. Acest fenomen sugerează prezenţa bolii metastatice,
chiar dacă nu este detectabilă, în ţesutul hepatic al pacienților după rezecţie. Studiile au demonstrat că hepatectomia
parţială a fost asociată cu stimularea creşterii tumorilor reziduale. Au fost emise mai multe ipoteze posibile ale acestui
fenomen care includ manipularea defectuoasă intraoperatorie, imunosupresia generalizată provocată de rezecţie şi
hepatectomia parţială. Factorii de creştere precum FGF care sunt sintetizaţi de ficat la 48 de h după rezecţie pot

13
acţiona ca stimulii primordiali ai creşterii tumorilor reziduale. S-a dovedit stiinţific o rată mai mare de supravieţuire în
grupul animalelor tratate cu crioablaţie faţă de grupul de control tratat prin rezecţie chirurgicală. Spre deosebire de
hepatectomie, crioablaţia tumorilor hepatice experimentale, nu accelerează creşterea tumorilor reziduale şi nu
stimulează sinteza de factori de creștere FGF. Absenţa stimulării creşterii tumorilor reziduale face din crioablaţia
chirurgicală o metodă de tratament eficientă.

EFECTE ADVERSE

Crioablaţia chirurgicala are unele efecte secundare dar acestea nu sunt la fel de grave precum cele asociate rezecţiei
chirugicale sau radioterapiei. Efectele depind de localizarea tumorii.

Crioablaţia la nivelul ficatului poate leza canalele biliare şi/sau vasele mari de sânge care pot duce la hemoragie
masivă sau infecţii.

Crioablaţia tumorilor pulmonare poate induce pneumotorax şi efuziune pleurală.

Crioablaţia cancerului de prostată poate afecta sistemul urinar. Deși poate provoca incotinenţă urinara şi impotență,
aceste efecte secundare sunt temporare.

Când este folosită pentru a trata cancerul de piele (inclusiv sarcomul Kaposi), crioablaţia poate lăsa cicatrici şi edeme;
dacă sunt afectate traiectele nervoase se poate ajunge la pierderea senzitivităţii şi foarte rar poate apărea
depigmentarea şi pierderea pilozităţii din zona tratată.
Când este folosită pentru a trata tumorile maligne osoase, crioablaţia poate duce la distrugerea țesutului osos din
imediata vecinătate a tumorii favorizând apariţia fracturilor, dar aceste efecte se observă la ceva timp după
tratamentul iniţial.

SUMAR

Crioablaţia chirugicală, este o tehnică chirugicală minim invazivă. Poate subţitui orice procedură care implică rezecţia
chirurgicală. În prezent crioablaţia chirurgicală este folosită în diverse arii terapeutice cum ar fi oncologia,
dermatologia, ginecologia, urologia, neurologia, pneumologia, cardiologia oncologică şi multe altele. Crioablaţia
chirurgicală este folosită de asemenea şi în medicina veterinară. Crioablaţia monitorizată imagistic a câştigat din ce în
ce mai mult teren, iar noi aplicaţii se dezvoltă continuu. Odată cu apariţia de noi aplicaţii apare şi nevoia de noi
criosonde. Se crede că crioablaţia chirurgicală va deveni o tehnică de elecţie pentru chirurgia minim invazivă. Pentru
îmbunătăţirea continuă a procedurilor de crioablaţie, este nevoie de o mai bună înţelegerea mecanismelor
fundamentale de acţiune ale acesteia şi a mecanismelor distrucţiei tisulare; de dezvoltarea de tehnici imagistice
îmbunătățite, îmbunătăţirea tehnologică a dispozitivelor folosite şi optimizarea matematică a tehnicilor de crioablaţie.

14