Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
nivel celular
I. Hormoni glandulari I. Hormoni polipeptidici I. H cu receptori numai la
(secretaţi de glande H hipotalamici nivelul membranei celulare
endocrine H hipofizari (NU intră în celulă)
individualizate) Determină formarea
H paratiroidieni
H hipotalamici mesagerilor secunzi prin
H timusului intermediul proteinelor G
H hipofizari
H pancreatici şi a sistemelor efectoare
H epifizari
H țesutului adipos
H tiroidieni
H tractului digestiv EX: H polipeptidici
H paratiroidieni
H renali
H timusului
H sangvini II. H care NU au receptori
H glandelor suprarenale
H miocardului transmembranari,
H ovarieni traversează membrana,
II. H cu structură derivată din
H testiculari aminoacizi pătrund în celulă, au
II. Hormoni tisulari (locali) H tiroidieni receptori citoplasmatici şi
(secretaţi de celule nucleari
distribuite în diferite H epifizari
ţesuturi) H medulosuprarenali
EX: H tiroidieni
H țesutului adipos Serotonina, Histamina, Tiramina,
H cu structură steroidică
H tractului digestiv Triptamina – H locali
H renali III. H cu structură steroidică
H corticosuprarenali
H sangvini 1
H sexuali (feminini şi masculini)
H miocardului
IV. H cu structură lipidică
Hormoni polipeptidici
Hormonii pancreatici
- Insulina
- Glucagonul
2
Pancreasul
• Aşezare:
– Retroperitoneal, în cavitatea abdominală
– De la concavitatea duodenului până la splină
– La nivelul vertebrelor lombare L1 şi L2 (în partea anterioară)
• Forma:
– Alungită, cântăreşte cca 100g la adult
– Convenţional este împărţit în mai multe regiuni – cap, istm, corp, coadă
• Funcţional – glandă mixtă
– Funcţia exocrină - acini şi ducturi care secretă sucul pancreatic cu rol
fundamental în digestie (tripsina, chimotripsina, lipaza, etc)
– Funcţia endocrină – insulele Langerhans diseminate printre structurile 3
exocrine
Celulele β
pancreatice sunt
localizate adiacent
faţă de vasele
sangvine, astfel
încât pot percepe
rapid modificările
concentraţiei de
glucoză => secreţie
de insulină
4
Pancreasul – localizare şi structură
5
„Sistemul endocrin” al pancreasului – tipuri de celule pancreatice
• Insulele Langerhans
– reprezintă 1-2% din
greutatea pancreasului
– 1-2 milioane de celule
(predomină la nivelul cozii,
unde irigaţia sangvină este
bogată)
6
Insulina
7
Istoric
Virsung (1642) şi Santorini (1775) descoperirea ducturilor pancreatice
Regner de Graaf (1641–1679) induce la câine fistule biliare şi
pancreatice demonstrând astfel modul de colectare a sucului
pancreatic
Claude Bernard (1813–1878) identifică rolul pancresului în digestia
lipidelor
Paul Langerhans (1869) identifică celulele secretoare de insulină
W.M. Bayliss şi E.H. Starling (1902) descoperă secretina – stimulează
secreţia pancreatică
Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931)- medic și fiziolog român, profesor la Facultatea de Medicină
din Bucureşti, a contribuit la descoperirea hormonului antidiabetic eliberat de pancreas, numit mai
târziu INSULINĂ.
„Pancreina” brevetată de Paulescu în aprilie 1922 era un extract apos al omogenatului tisular de
pancreas bovin, purificat parţial prin adăugare de HCl şi sodă caustică.
Aceste descoperiri au precedat cu 8-10 luni anunțarea de către Fr. Grant Banting și Ch. Herbert Best din
Toronto (Canada) a descoperirii insulinei. Bazându-se pe o traducere incorectă a textului articolelor
publicate, Banting și Best neagă influența rezultatelor la care ajunsese profesorul Paulescu și afirmă că
deşi Paulescu a demostrat eficacitatea extrasului pancreatic în a reduce cantitatea zahărului din sânge
la animale diabetice, el ar fi declarat că injecțiile nu ar avea effect.
Emil Palade a studiat corpusculii ribozomali din celulele de pancreas.
8
Structura insulinei Insulina - structură primară
9
Biosinteza şi secreţia insulinei
10
11
Biosinteza insulinei
107 aa
26 aa
81 aa
Se formează
30 aa punţile disulfurice
Acţionează
enzime
proteolitice
51 aa
2 lanţuri
polipeptidice
12
Sinteza are loc la nivelul aparatului Golgi
Secreţia de insulină la nivelul celulelor Creşterea glucozei sangvine este
beta-pancreatice percepută la nivelul celulei beta-
pancreatice prin intermediul unui
transportor membranar notat
GLUT2; ajunsă la nivel
intracelular, glucoza intră în lanţul
de procese metabolice şi
generează ATP, creşterea
concentraţiei sale determinând
blocarea canalelor de potasiu
dependente de ATP.
Se produce o depolarizare
membranară care duce la
creşterea concentraţiei
intracelulare de calciu (prin
eliberare de la nivelul reticulului
endoplasmic şi prin pătrundere
din mediul extracelular).
Sub acţiunea ionilor de calciu,
granulele intracelulare de insulină
migrează la nivelul membranei
13
celulare şi se secretă insulina.
În celula beta pancreatică glucoza urmează calea oxidării aerobe, cu generare de ATP.
Creșterea concentraţiei de ATP determină blocarea canalelor de potasiu și creșterea
intracelulară de Ca2+ => eliberarea insulinei din vezicule secretorii
14
Reglarea secreţiei de insulină
1. Factori nervoşi:
• Stimularea receptorilor beta-adrenergici – măresc secreţia
• Stimularea receptorilor alfa-adrenergici – inhibă secreţia (stresul)
2. Factori metabolici (stimulatori)
• Glucoza serică (chiar în cantităţi fiziologice)
• Alte monozaharide (fructoza, manoza)
• Aminoacizi (arginina, lizina, leucina)
• Cetoacizii, teofilina, etc
3. Factori endocrini:
• Hormoni activatori
• Glucagonul
• Polipeptidul inhibitor gastric (GIP)
• Hormoni intestinali – gastrina, secretina, colecistokinina
• Hormoni inhibitori ai secreţiei de insulină
• Adrenalina (prin receptorii alfa)
• Somatostatina
4. Factori ionici
• Secreţia de insulină necesită calciu şi este inhibată de excesul de ioni de
magneziu
• Potasiul stimulează secreţia
• Zincul este necesar pentru a stabiliza hexamerii
15
Factorii metabolici şi endocrini care influenţează sinteza de
insulină
Reduce glicemia
Glucagon, GIP,
CCK, VIP, GLP1
Stimularea vagală
GH, TRH,
ACTH
Aminoacizii
Acizii graşi + + +
+ Opioide
+
Celula -pancreatică INSULINA
Glicemia + Favorizează menţinerea
nivelului constant,
VIP- vasoactive intestinal peptide - fiziologic al glucozei
sangvine la animalele cu
GLP – glucagon-like peptide
GIP - gastric inhibitory peptide hrănire intermitentă
CCK - colecistokinine Adrenalina
Noradrenalina
Somatostatina
16
Stimularea receptorilor 2 adrenergici
Mecanismul biochimic de acţiune al insulinei.
Receptorul insulinic
-Celulele musculare
-Celulele adipoase
-Hepatocite
18
Stimularea captării
Efect hipoglicemiant intracelulare a glucozei
(prin intermediul transportorilor
GLUT4)
Efectele biochimice ale insulinei Efect de favorizare a Stimularea sintezei hepatice de glicogen
depozitării la nivelul ţesutului muscular şi
şi utilizării nutrienţilor hepatic
Stimularea captării-utilizării
Efect anabolizant
celulare a aminoacizilor
Stimularea sintezei proteice
Stimularea sintezei şi depozitării
acizilor graşi în ţesutul adipos
20
Insulina stimulează sinteza de glicogen în țesutul muscular
– Creșterea aportului
(fluxului) de glucoză la nivel
muscular
– Stimularea activității
hexokinazei musculare =>
activarea glucozei
– Activarea glicogen sintetazei
21
„Activarea” glicogen sintetazei de către insulină
PIP3 se leagă de
protein kinaza B (PKB)
și o activează. PKB
fosforilează glicogen
sintaza kinaza (GSK3)
și o INACTIVEAZĂ.
23
Efectele insulinei asupra sistemelor enzimatice care intervin în
captarea glucozei de către țesuturi și stocarea sa sub formă de
glicogen și triacilgliceroli
24
Lipogeneza hepatică post-prandială – starea de sațietate:
rolul insulinei
25
Metabolismul substratelor energetice în FICAT în cursul inaniției
prelungite sau a diabetului necontrolat (necompensat)
27
DIABETUL ZAHARAT
– Tip I – insulinodependent
– Tip II – non-insulinodependent
29
Diabetes – a global epidemic (projected)
32
Diabetul este un sindrom caracterizat prin tulburări metabolice complexe asociate
cu hiperglicemia.
Diabet zaharat
de tip 2
33
Reducerea/absenţa sintezei/acţiunii insulinei
Efectele hiperglicemiei
DIABETES MELLITUS cronice la nivelul
metabolismului celular
Modificări profunde ale metabolismului glucidic
Stare de oboseală
34
ACIDOZA
Patofiziologia hiperglicemiei și creșterea acizilor grași circulanți
în diabetul de tip 2
35
Rezistența la insulină a țesutului adipos și
muscular în diabetul de tip 2
Rezistența la insulină =
o scădere a „sensibilității”
celulei la insulină sau
o capacitate diminuată a
țesuturilor de a „răspunde” la
insulină
=> o descreștere a intrării
glucozei în celulă.
36
37
38
39
40
41
42
Terapia clasică a DZ2
45
Glucagonul
46
• Glucagonul este sintetizat de celulele α-pancreatice şi circulă pe cale
portală, la nivelul ţesuturilor ţintă, cel mai important fiind ficatul;
Stimularea vagală
Gastrina • stimularea vagală;
Colecistokinina
Aminoacizii + Secretina •unii factori metabolici:
+ + concentraţia sangvină a
Celula -pancreatică GLUCAGON
aminoacizilor, a corpilor
cetonici sau a acizilor graşi;
-
Glicemia
-
Corpii
- - - GLP1 •unii factori hormonali:
cetonici
insulina, somatostatina,
Insulina
Acizii
Somatostatina
cortizolul
graşi
48
Glucagonul – mecanism de acţiune
•Acţionează la nivelul organelor ţintă (ficat, ţesut adipos)
•Acţiunea fiziologică antagonică insulinei
Sistemul de poteine G •Acţionează asupra metabolismului glucidic (efect
hiperglicemiant):
Adenilat ciclaza •Stimulează scindarea glicogenului hepatic (nu şi pe
cel muscular)
•Stimulează activitatea fosforilazei
AMPc
•Stimulează gluconeogeneza
•Acţionează asupra metabolismului lipidic (activează
Proteinkinazele A lipaza din ţesutul adipos, cu creşterea concentraţiei de
acizi graşi şi de corpi cetonici în sânge)
•Acţionează asupra metabolismului proteic (acţiune
catabolizantă, determină creşterea excreţiei de uree şi
creatinină)
49
Glucogeneza hepatică în inaniție: rolul glucagonului
50
Glucagonul stimulează mobilizarea
trigliceridelor în țesutul adipos (lipoliza)
Nivelurile scăzute de glucoză în sânge induc
Glucagon eliberarea de glucagon,
1) hormonul se leagă de receptorul specific, situat pe
membrana adipocitului și
2) stimulează adenilat ciclaza (prin intermediul unei
proteine G), cu formarea AMPc. Acesta va activa
PKA, care
3) va fosforila „lipaza hormon sensiblă” (Hormone-
sensitive lipase) și
4) moleculele de perilipină (proteină situată pe
suprafața picăturilor lipidice). Fosforilarea
perilipinei permite accesul lipazei hormon
sensibilă (HSL) la suprafața acestor picături lipidice
unde
5) hidrolizează triacilglicerolii la acizi grași liberi.
6) Acizii grași liberi părăsesc adipocitul, intră în
circulația sangvină, fiind transortați de albumina
serică,
7) sunt eliberați la nivelul miocitului și pătrund prin
intermediul unui transportori specific;
8) în miocit acizii grași liberi sunt oxidați la CO2 iar
energia este conservată în ATP, utilizată în
contracția musculară și în alte căi metabolice 51
miocitare.
Glucagonul stimulează scindarea
glicogenului hepatic (glicogenoliza)
Mecanismul de acțiune „în cascadă” al
glucagonului (în celula hepatică) și adrenalinei
(în celula musculară):
53
Acțiune
hiperglicemiantă: Acțiune
-Glucagon hipoglicemiantă:
-Adrenalină -Insulina
-ACTH
-Cortizol
-GH
56
Țesutul adipos
58
Ciclul triacilglicerolilor
La mamifere, în cursul inaniției, triacilglicerolii (TG) suferă un proces ciclic de
scindare și resinteză (lipoliză și lipogeneză), cu menținerea unui echilibru între aceste
2 procese. Aproximativ 75% din totalul de acizi grași (AG) eliberați prin lipoliză sunt
reesterificați cu formarea de TG, deci nu sunt utilizați pentru obținerea de energie.
- Nivelul sangvin de AG reflectă echilibrul între biosinteza și degradarea TG la
nivelul țesutuui adipos și hepatic.
59
- Nivelurile mari de AG liberi în sânge interferă cu utilizarea glucozei la
nivel muscular, induc rezistența la insulină și diabetul de tip 2.
- Tiazolidindionele reduc nivelurile de AG în sânge și măresc sensibilitatea
la insulină.
lipoprotein-lipaza
Angiotensinogen Enzime
adipsina
Factori ai complementului C1
IL-6
- Adiponectina își exercită multe dintre efectele celulare, în principal, prin legarea
de doi receptori cu șapte domenii transmembranare asemănătoare. Izoformele
acestor doi receptori ai adiponectiei, AdipoR1 și AdipoR2, au o distribuție
tisulară diferită
- Concentrație scazută în obezitate, diabet zaharat tip 2 și boli cardiovasculare
- Deși este produsă în celulele adipoase, are un nivel scăzut în obezitate!
- Suplimentările experimentale (la șoareci) cu diferite forme de adiponectină a
avut ca rezultat o creștere a sensibilității pentru insulină, un control mai bun
asupra glucozei sangvine și a trigliceridelor
- Adiponectina reglează o protein-kinază dependentă de AMP (AMPK), cu rol în
modularea proceselor metabolice - în menținerea echilibrului dinamic între
catabolism și anabolism
64
Rolul protein-kinazei activată de AMP (AMPK) în
reglarea metabolismului ATP
Leptina
Leptina
Creşterea aportului alimentar
Reducerea consumului energetic
69
Reglarea hipotalamică
a aportului alimentar.
Interacțiile hipotalamus - adipocite
Leptina acționează în două moduri:
- Promovează reducerea aportului
energetic
- Stimulează eliberarea de energie
• Receptorul pentru leptină este exprimat
în nucleul arcuat hipotalamic, ce reglează
comportamentul alimentar.
• Leptina stimulează sistemul nervos
simpatic, deci eliberarea de noradrenalină
care activează receptorul β3 adrenergic
implicat în lipoliză și termogeneză.
71
Eckel RH. N Engl J Med 2008;358:1941-1950.
Plasma Lipids in the Metabolic Syndrome
73
Carey N. Lumeng, Alan R.
Saltiel
Published in Volume 121,
Issue 6
J Clin Invest. 2011;
121(6):2111–2117
doi:10.1172/JCI57132
Cellular mediators of
inflammation and immunity
in obesity.
74
Evoluția omului modern
75