Bioquimica de Ferrier PDF

/
thePo,nt :~ ~ ~." ~l......, \liW'r<()\\

W,\I.I¥m &. Wltims
1OUl'"""",,",
\ Brow .. our (, .. lot Holp
J ,!::,~~':4t?
.~
"""
"'«I'l'lMIttl~
"'(I~1nl.
Ilioquimica, Quinta Edition

IIkt\WdA.~
~k.r~
Instructors:
• R'9d"B[).MIi!\I,ti9!)(ocry
(9OlIC\ 'tow \.l!n '.rqf¥PWM
Rascar
Visite http:/,ithepolnt.lww.com/espanol-harvey WK2FJEWL72LS
para saber mas sobre thePoint y los recursos
disponibles. Utilice el c6digo rascando la banda
l
derecha para tener acceso a los recursos
adicionales de Bioqu{mica.
• Los contenidos en thePoint son en lngtes.

Nota: Ellibro no se poora devolver una
vez que el codlgo quede al descubierto
1
~
-'1
Lippi ncott's
Illustrated Reviews:
Bioqufmica
5.a edici6n
I
A
\
L
Li ppi ncott's
Illustrated Reviews:
Bioqulmica
5.a edici6n
Richard A. Harvey, Ph.D.

Professor Emeritus
Department of Biochemistry
University of Medicine and Dentistry of New Jersey-
Robert Wood Johnson Medical School
Piscataway,New Jersey
Denise R. Ferrier, Ph.D.

Professor
Department of Biochemistry and Molecular Biology
Drexel University College of Medicine
Philadelphia, Pennsylvania
ERRNVPHGLFRVRUJ
I
" • • Wolters Kluwer Lippincott Williams & Wilkins
Health
~ Philadelphia· Baltimore· New York· London
BuenosAires' Hong Kong· Sydney' Tokyo
I
I
I£....
0. Wolters Kluwer I Lippincott
Williams & Wilkins
Av. Prfncep d'Asturies, 61,8.° 1.a

08012 Barcelona (Espana)
Tel.: 933444718
Fax: 93 344 47 16
e-mail: Iwwespanol@wolterskluwer.com
Traducci6n:
Roberto Palacios Martinez
Revisi6n cientffica:
Doctora Herminia Guadalupe Martinez Rodrfguez,
Jefa del Departamento de Bioquimica y Medicina Molecular,
Facultad de Medicina,
Universidad Autonorna de Nuevo Leon, Mexico
Con la colaboracion de los siguientes profesores del Departamento:
Maestra en Educacion Superior Blanca Esthela Aleman de Puente
Doctor Carlos Cordova Fletes
Maestra en Ciencias Alma Rosa Cruz Cabrera
Maestra en Ciencias Dolores Carmen Esquivel Escobedo
Doctor Gerardo Raymundo Padilla Rivas
Doctora Ana Maria Guadalupe Rivas Estilla
Doctor Salvador Luis Said y Fernandez
Doctora Viviana Chantal Zomosa Signoret
EI editor no es responsable de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se de riven de la aplicaclon de la
informacion que contiene. Esta publicacion contiene informacion general relacionada con tratamientos e interacciones
farmacoloqicos que no debe ria utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional medico.
Se insta al lector a consultar los prospectos informativos de los tarrnacos para obtener la informacion referente a las
indicaciones, contraindicaciones, dosis, advertencias y precauciones que deben tenerse en cuenta. EI editor ha hecho todo 10
posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u
omisi6n, se enmendara en cuanto sea posible.
Derecho ala propiedad intelectual (C. P. Art. 270)
Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir 0 comunicar publicarnente, en todo 0 en parte, con animo de lucro y en
perjuicio de terceros, una obra literaria, artistica 0 cientifica, 0 su transformacion, interpretacion 0 ejecuci6n artistica fijada
en cualquier tipo de soporte 0 comunicada a traves de cualquier medio, sin la autorizacion de los titulares de los
correspondientes derechos de propiedad intelectual 0 de sus cesionarios.
Reservados todos los derechos.
Copyright de la edici6n en espafiol © 2011 Wolters Kluwer Health Espana, SA, Lippincott Williams & Wilkins
ISBN edlcion espanola: 978-84-96921-83-2
Edici6n espanola de la obra original en lengua inglesa Lippincott's Illustrated Reviews: Biochemistry, 5th edition,
de Richard A. Harvey y Denise R. Ferrier, publicada por Lippincott Williams & Wilkins.
Copyright © 2011 Lippincott Williams & Wilkins
351 West Camden Street
Baltimore, MD 21201
Two Commerce Square
2001 Market Street
Philadelphia, PA 19103
ISBN edici6n original: 978-1-60831-412-6
Editado en Mexico por
Wolters Kluwer Health Mexico, SA de C.V.
A subsidiary of the Wolters Kluwer Companies, Inc.
Cerro de Tuera 27, col. Barrio Oxtopulco Universidad
Delegacion Coyoacan
C.P. 04318, Mexico, D.F.
Miembro de la Camara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. Nurn. 3379
Cornposiclon: Eric Federico Aguirre Gomez
Impresor: RR Donnelley-Shenzhen
Impreso en China N
o
N
3 4 5 6 7 8 9 LO ~
II)
II:
II:
Autores que contribuyeron (cap. 26)
Susan K. Fried, Ph.D.

Professor
Department of Medicine
Section of Endocrinology, Diabetes and Nutrition
Boston University School of Medicine
Boston, Massachusetts
Richard B. Horenstein, M.D.

Assistant Professor
Department of Medicine
Division of Endocrinology, Diabetes and Nutrition
University of Maryland Medical Center
Baltimore, Maryland
Ilustraciones:
Michael Cooper
Cooper Graphics
www.cooper247.com
s
~
a:
/,
a:
Este libro esta dedicado
a la memoria de nuestra querida amiga
y colega Pamela Champe,
cuyo compromiso con sus
estudiantes y su amor por la bioqufmica
la convirtieron en una
maestra y consejera consumada .
I'
Indice de capitulos
SECCION I: Estructura y funci6n de las proteinas
Unidad 1: Aminoacidos 1
Unidad 2: Estructura de las protefnas 13
Unidad 3: Protefnas globulares 25
Unidad 4: Protefnas fibrosas 43
Unidad 5: Enzimas 53
SECCION II: Metabolismo intermediario

Unidad 6: Bioenerqeticay fosforilaci6n oxidativa 69
Unidad 7: Introducci6n a los hidratos de carbona 83
Unidad 8: Gluc61isis 91
Unidad 9: Cicio de los acidos tricarboxflicos 109
Unidad 10: Gluconeogenesis 117
Unidad 11: Metabolismo del gluc6geno 125
Unidad 12: Metabolismo de monosacaridos y disacaridos 137
Unidad 13: Vfa de las pentosas fosfato y NADPH 145
Unidad 14: Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoprotefnas 157
SECCION III: Metabolismo de los lipidos

Unidad 15: Metabolismo de los Ifpidos de la dieta . 173
Unidad 16: Metabolismo de acidosgrasos y triacilgliceroles 181
Unidad 17: Metabolismo de Ifpidos complejos 201
Unidad 18: Metabolismo del colesterol y los esteroides 219
SECCION IV: Metabolismo del nitr6geno

Unidad 19: Arninoacidos:eliminaci6n del nitr6geno 245
Unidad 20: Degradaci6n y sfntesis de aminoacldos 261
Unidad 21: Conversi6n de los arninoacidosen productos especializados 277
Unidad 22: Metabolismo de los nucle6tidos 291
SECCION V: Integraci6n del metabolismo

Unidad 23: Etectosmetab61icosde la insulina y el glucag6n 307
Unidad 24: EI cicio alimentaci6n/ayuno 321
Unidad 25: Diabetes mellitus 337
Unidad 26: Obesidad 349
Unidad 27: Nutrici6n 357
Unidad 28: Vitaminas 373
SECCION VI: Almacenamiento y expresi6n de la informaci6n geneiica

Unidad 29: Estructura, replicaci6n y reparaci6n del ADN 395
Unidad 30: Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN 417
Unidad 31: Sfntesis de protefnas 431
Unidad 32: Regulaci6n de la expresi6n genica 449
Unidad 33: Biotecnologfa y enfermedad humana 465
\
Indice alfabetico de materias 489
..
Aminoacidos
I. VISION DE CONJUNTO
Las proteinas son las rnoleculas mas abundantes y funcionalmente diver-

sas de los sistemas vivos. Practlcarnente cada proceso vital depende de A Arninoacldo libre
esta clase de molecules. Por ejemplo, las enzimas y las hormonas polipep-
tidicas dirigen y regulan el metabolismo en el organismo, mientras que las
proteinas contractiles del musculo permiten el movimiento. En el hueso, la
proteina colaqeno forma un entramado para el dep6sito de cristales de fos-
fato calcico, actuando como los cables de acero del cementa reforzado. En
el torrente sanguineo, proteinas como la hemoglobina y la albumina pias-
rnatica desplazan moleculas esenciales para la vida, mientras que las in-
munoglobulinas luchan contra las bacterias y los virus infecciosos.
En resumen, las proteinas exhiben una increible diversidad de funciones,
aunque todas comparten la caracteristica estructural cornun de ser poll-
meros lineales de arninoacidos. En este capitulo se describen las propie-
dades de los arninoacldos: en el capitulo 2 se explora c6mo se reunen es-
tos bloques de construcci6n individuales para formar proteinas que tienen
La cadena EI carbono 0< esta
estructuras tridimensionales exclusivas, 10que las capacita para realizar lateral es situado entre los
funciones biol6gicas especificas. distintiva para grupos carboxilo
cada aminoacido. yamino.
B Arninoacldos combinados
II. ESTRUCTURA DE LOS AMINOAclDOS mediante enlaces peptfdicos
Se han descrito mas de 300 amlnoacidos diferentes en la naturaleza, pero ~H-CH-CO-NH-CH-CO-

s61020 se encuentran normal mente como constituyentes de las proteinas I I
de mamiferos. [Nota: son los unicos arninoacidos codificados por el ADN, R R
el material qenetico de la celula (v. pag. 395).] Cada aminoacldo (excepto la
prolina, que tiene un grupo amino secundario) tiene un grupo carboxilo, un
grupo amino primario y una cadena lateral distintiva (grupo R) unido al atorno Las cadenas laterales
de carbono a (fig. 1-1A). A pH fisiol6gico (aproximadamente pH 7,4), el gru- determinan las propiedades
de las protefnas.
po carboxilo esta disociado, formando el ion carboxilato negativamente car-
gada (-COO-), y el grupo amino esta protonado (-NH3+). En las proteinas,
casi todos estos grupos carboxilo y amino estan combinados mediante en- Figura 1-1
lace peptidico y, en general, no estan disponibles para reacci6n quimica, sal- Caracteristicas estructurales de los
vo para la formaci6n de enlaces de hidr6geno (fig. 1-18). Por tanto, es la arninoacidos (mostrados en su forma
naturaleza de las cadenas laterales la que dicta en ultima instancia el papel completamente protonada).
-
2 1. Arninoacidos
que desempefia un arnlnoacdo en una protefna. Es, por consiguiente, util cla-
sificar los arninoacidos de acuerdo con las propiedades de sus cadenas la-
terales, es decir, si son no polares (esto es, tienen una distribuci6n uniforme
de los electrones) 0 polares (esto es, tienen una distribuci6n no uniforme de
los electrones, como los acidos y las bases; figs. 1-2 y 1-3).
A. Aminoacidos con cadenas laterales no polares

Cada uno de estos aminoacidos tiene una cadena lateral no polar que
no gana ni pierde protones ni participa en enlaces de hidr6geno ni i6ni-
cos (fig. 1-2). Cabe pensar en las cadenas laterales de esos aminoacldos
como «oleosos» 0 lipoides, una propiedad que promueve las interac-
ciones hidr6fobas (v. fig. 2-10, pag. 19).
1. Localizaci6n de los aminoacidos no polares en las protein as: en las
protefnas que se encuentran en disoluciones acuosas (un ambiente
polar) las cadenas laterales de los arninoacidos no polares tienden a
agruparse en el interior de la protefna (fig. 1-4). Este fen6meno, co-
nocido como efecto hidr6fobo, es consecuencia de la hidrofobicidad de
CADENAS LATERALES NO POLARES
COOH - pK1 = 2,3 COOH

I I
C-H C H
I I
H CHa
Glicina Alanina Vallna
COOH COOH
I
+H N C H +H3N C H
3 I
H-C-CH3
I
CH2
CH3
Leucina Isoleucina Fenilalanina
COOH
I
+H3N-C-H
I
CH2
I
CH2
I
S
I
CH3
Tript6fano Metionina Prolina
Figura 1-2
Clasificaci6n de los 20 arninoacidos encontrados habitual mente en las proteinas, de acuerdo con la carga y la polaridad de sus
cadenas laterales a pH acido. Cada arninoacido se muestra en su forma completamente protonada y los iones hidr6geno
disociables se representan en rojo. Los valores de pK para los grupos a-carboxilo y a-amino de los aminoacidos no polares son
similares a los mostrados para la qlicina (continua en /a fig. 1-3).
'1
II. Estructura de los arninoacidos 3
CADENAS LATERALES POLARES NO CARGADAS
COOH - pK1 = 2,2

I
+H3N
H-C-OH
COOH
I
C H
I
I
+H3N -C
COOH
I
H-C-OH
I
H PK,=9" 0
+H3N
I
C- H
~H2
H CH3
OH-pK3= 10,1
Serina Treonina Tirosina

COOH COOH
I
+H3N-C-H +H3N-C H COOH - pK1 = 1,7
I I I
CH2 CH2 +H3N-C-H
I I
h"
C CH2
I
t ~H2
I
0' NH2
q-C" pK3 = 10,8 SH _ pK2 = 8,3
o NH2
Asparragina Glutamina Cisterna
CADENAS LATERALES ACIDAS

pK1 = 2,1
Acido aspartico ACido glutamico
CADENAS LATERALES BAslCAS
pK1 = 1,8
pK3= 9,2
I
I
Histidina Lisina Arginina
Figura 1-3
Clasificaci6n de los 20 arninoacidos encontrados habitual mente en las proteinas, en funci6n de su carga y la polaridad de sus
cadenas laterales a pH acido.
-
4 1. Arninoacidos
Los aminoacidos no
los grupos R no polares, que actuan en gran medida como gotitas de
Los amlnoacldos no
polares (0) se polares (0) se agrupan aceite que coalescen en un ambiente acuoso. Los grupos R no pola-
agrupan en el en la superficie de las
interior de las res tlenan, por tanto, el interior de la protefna plegada y contribuyen a
protefnas de
protefnas solubles. membrana. proporcionarle su forma tridimensional. Sin embargo, para las protei-
nas que estan localizadas en un ambiente hidrotobo, como la mem-
brana, los grupos R no polares se encuentran en la superficie exterior
de la protefna, interaccionando con el ambiente lipfdico (v.fig. 1-4). La
importancia de esas interacciones hidrofobas en la establlizacion de
la estructura de la protefna se comenta en la pacma 19.
Los arninoacldos La drepanocitosis (anemia drepanocftica 0 drepa-

polares (. ) se
agrupan en la nocitemia) es una enfermedad de los eritrocitos que
superficie de las Proteina de resulta de la sustituoion de un glutamato, polar, por
proteinas solubles. membrana
una valina, no polar, en la sexta posicion de la su-
Proterna soluble
bunidad ~ de la hemoglobina (v. pag. 36).
Figura 1-4
l.ocalizaclon de los arninoacidos no
2. Prolina: la prolina difiere de los otros aminoacldos en que su cade-
polares en protefnas solubles y de
membrana. na lateral y el N a-amino forman una estructura anular rfgida de cin-
co miembros (fig. 1-5). La prolina, pues, tiene un grupo amino se-
cundario (antes que uno primario). Se suele hacer referencia a este
Grupo amino Grupo amino grupo como un acido imino. La geometrfa unica de la prolina contri-
secundario primario buye a la torrnacion de la estructura fibrosa del colaqeno (v. pag. 45)
V+H3N-C-H
COOH
I
y a menudo interrumpe las helices a encontradas en las protefnas
globulares (v. pag. 26).
I B. Aminoacidos con cadenas laterales polares sin carga

CH3
Estos arninoacidos tienen carga neta cero a pH neutro, aunque las ca-
Prolina Alanina denas laterales de la cistefna y la tirosina pueden perder un proton a un
pH alcalino (v.fig. 1-3). La serina, la treonina y la tirosina contienen cada
Figura 1-5 una un grupo hidroxilo polar que participa en la forrnacion del enlace de
Ccmparacton del grupo amino hidrogeno (fig. 1-6). Las cadenas laterales de la asparragina y la gluta-
secundario encontrado en la prolina mina contienen un grupo carbonilo y un grupo amida que tambien par-
con el grupo amino primario ticipan en los enlaces de hidroqeno,
encontrado en otros aminoacidos,
como la alanina. 1. Enlace disulfuro: la cadena lateral de la cistefna contiene un grupo
sulfhidrilo (-SH), que es un componente importante del sitio activo de
muchas enzimas. En las protefnas, los grupos -SH de dos cistef-
nas pueden oxidarse para formar un dfmero, la cistina, que contie-
COOH ne un enlace cruzado covalente denominado enlace disulfuro (-S-S-)
+H3N- C-H (v. paq, 19 para mas informacion sobre la torrnacion de enlaces 0
o
I
puentes disulfuro).
Tirosina
Muchas protefnas extracelulares son estabilizadas
o por enlaces disulfuro. La albumlna, una protefna del
I plasma sangufneo que funciona como transpor-
H
Puente de tador para una diversidad de moleculas, es un
} hidr6geno ejemplo.
oII
Grupo p,
carbonilo
2. Cadenas laterales como sitios de union para otros compuestos: el
Figura 1-6 grupo hidroxilo polar de la serina, la treonina y, rara vez, la tirosina
Puente de hidroqeno entre el grupo puede servir como lugar de union para estructuras como un grupo fos-
hidroxilo tenolico de la tirosina y otra fato. Adernas, el grupo amida de la asparragina, asf como el grupo hi-
molecule que contiene un grupo droxilo de la serina 0 la treonina, pueden servir como sitio de union
carbonilo. para cadenas de oliqosacarido en las glucoprotefnas (v. pag. 165).
II. Estructura de los aminoacidos 5
c. Aminoacidos con cadenas laterales acidas

Los aminoacidos acido aspartico y acldo qlutarnico son donantes de pro-
o Primeraletra (mica:
tones. A pH fisiol6gico, las cadenas laterales de estos arnlnoacidos es- Cisteina = Cys = C
tan completamente ionizadas, y contienen un grupo carboxilato carga- Histidina = His = H
do negativamente (-COO-). Por consiguiente, se denominan aspartato Isoleucina = lie = I

o glutamato para destacar que estos arninoacldos tienen carga negati-
Metionina = Met = M
va a pH fisiol6gico (v. fig. 1-3).

Serina = Ser = S
Valina = Val = V
D. Aminoacidos con cadenas laterales polares basicas fJ Los amlnoacldos que aparecencon
mas frecuencia tienen prioridad:
Las cadenas laterales de los arninoacidos basicos aceptan protones
(v. fig. 1-3). A pH fisiol6gico, las cadenas laterales de la lisina y la argi- Alanina = Ala = A
nina estan completamente ionizadas y con carga positiva. Por el con-
Glicina = Gly = G
trario, la histidina es debilrnente basica y el arninoacido libre esta fun-

Leucina = Leu = L
damentalmente no cargado a pH fisiol6gico. Sin embargo, cuando la

Prolina = Pro = P
Treonina = Thr = T
histidina se incorpora a una proteina, su cadena lateral puede tener una
carga positiva 0 bien estar neutra, dependiendo del ambiente i6nico pro-
porcionado por las cadenas polipeptidicas de la proteina. Esta es una
propiedad importante de la histidina que contribuye al papel que des-
B Nombresquesuenanparecido:
empefia en el funcionamiento de proteinas como la hemoglobina

Arginina = Arg = R (<<aRginina»)
Asparragina = Asn = N (contiene N)
(v. paq. 31). Aspartato = Asp = D (<<asparDico»)
Glutamato = Glu = E (<<glutEmato»)
E. Abreviaturas y simbolos para los arninoacidos habituales Glutamina = GIn = Q (<<Q-tamina»)
Fenilalanina = Phe = F (<<Fenilalanina»)
EI nombre de cada aminoacido tiene asociada una abreviatura de tres Tirosina = Tyr = Y «<tYrosina»)
letras y un simbolo de una letra (fig. 1-7). Los c6digos de una letra se de- Tript6fano = Trp = W (doble anillo en
la molecule]
terminan mediante las siguientes reglas:
1. Primera letra (mica: si un solo amlnoacido empieza por esa letra con-
creta, se utiliza esa letra como su simbolo. Por ejemplo, I = isoleucina.
II Letraes proximaa la letra inicial:
Aspartato 0 = Asx = B (cerca de A)

2. Los aminoacidos que aparecen con mas frecuencia tienen priori- asparragina
dad: si mas de un arninoacido empieza por esa letra concreta, el mas Glutamato 0 = Glx = Z
cornun de esos arnlnoacldos recibe esta letra como su simbolo. Por glutamina
ejemplo, la glicina es mas comun que el glutamato, por tanto, G = gli- Lisina = lys = K (cerca de l)
cina.
Arninoacido = Z
no determinado
3. Nombres que suenan parecidos, a la letra que los representa: algu-
nos simbolos de una letra suenan como el arnlnoacido que repre-
Figura 1-7
sentan. Por ejemplo, F = fenilalanina 0 W = tript6fano (vtwiptotano»
Abreviaturas y sfmbolos para los
como diria Elmer Fudd).
arninoacidos que aparecen con mas
4. Letra proxima a la letra inicial: para el resto de aminoacidos se asig- frecuencia.
na un simbolo de una letra que este 10 mas pr6xima posible en el al-
fabeto a la letra inicial del arninoacido, por ejemplo, K = lisina. Ade-
mas, se asigna B al Asx, que significa acido aspartico 0 asparragina;
se asigna Z al Glx, que significa acido qlutarnico 0 glutamina, y se
asigna X a un arntnoacldo no identificado.
F. Propiedades opticas de los aminoacidos

EI carbono a de cada arninoacido esta unido a cuatro grupos quimicos
diferentes y, por tanto, es un atorno de carbo no quiral u opticarnente ac-
tivo. La glicina es la excepci6n, porque su carbono a tiene dos susti-
tutos hldroqeno, de manera que es optlcarnente inactivo. Los amino-
acid os que tienen un centro asirnetrico en el carbono a se pueden
presentar de dos formas, design adas como D y L, que son lrnaqenes es-
peculares una de otra (fig. 1-8). Las dos formas de cada par se Figura 1-8
denominan estereoisorneros, isorneros opticos 0 enantlorneros. Todos Las form as D y L de la alanina son
los arninoacidos encontrados en las proteinas son de confiquraclon L. irnaqenes especulares.
-
6 1. Arninoacidos
Sin embargo, se encuentran aminoacidos D en algunos antibioticos y en

las paredes celulares vegetales y bacterianas. (Consultese el metabo-
lismo de los arninoacidos D en la paq. 253.)
III. PROPIEDADES ACIDAS y SASICAS

DE LOS AMINOAclDOS
Los aminoacldos en disoluclon acuosa contienen grupos o-carboxilos de-

bilmente acidos y grupos a-amino debilrnente basicos. Adernas, cad a
uno de los aminoacldos acidos y basicos contiene un grupo ionizable en
su cadena lateral. Por tanto, los arninoacidos libres y algunos aminoacidos
combinados en enlaces peptfdicos pueden actuar como tampones. Re-
cordemos que los acidos pueden definirse como donantes de pro-
tones y las bases como aceptoras de protones. Los acidos (0 bases)
descritos como «debiles» se ionizan solo en una medida limitada. La
concentracion de protones en disolucion acuosa se expresa como el
pH, donde pH = log 1/[W] 0 -log [W]. La relacion cuantitativa entre
el pH de la disolucion y la concentracion de un acido debil (HA) y su
base conjugada (A-) se describe como la ecuacion de Henderson-
Hasselbalch.
A. Deduccion de la ecuacion
Consideremos la llberacion de un proton por un acido debil representa-

do por HA:
HA H+ +
Acido Proton Forma salina
debil o base conjugada
La «sal» 0 base conjugada, A-, es la forma ionizada de un acido debil.

Por definicion, la constante de disociacion del acido, Ka, es
OW H20 [W] [K]

K - ..:.__::.......::_....:.
a- [HA]
CH3COOH \.. .J ) CH3COO-
[Nota: cuanto mayor es la Ka, mas fuerte es el acido, porque la mayor
FORMAl ~ FORMA"
(acido acetlco, HA) H+ (acetato, A-) parte del HA esta disociado en W y A-. Ala inversa, cuanto menor es la
Ka, menor es la cantidad de acido que se disocia y, por consiguiente,
mas debil es el acido.] Si resolvemos la ecuacion anterior para [W], apli-
cando el logaritmo a ambos lados de la ecuacion, multiplicando
~[II]>lll ambos lados de la ecuacion por -1 y sustituyendo pH = -log [W] y
pKa = - log Ka, obtenemos la ecuacion de Henderson-Hasselbalch:
[I] = [II] pKa= 4,8
~~
B. Tampones
3 4 5 6 7
pH Un tampon es una disolucion que resiste el cambio de pH despues de
la adicion de un acido 0 una base. Un tampon puede crearse rnez-
Figura 1-9 clando un acido debil (HA) con su base conjugada (A-). Si luego se ana-
Curva de valoraci6n del acido acetlco. de un acido como el HCI a dicha solucion, el A- puede neutralizarlo y
III. Propiedades acidas y basicas de los arninoacidos 7
OH- H20 ow H20

COOH COO- COO-
+H3N C H "'./, +H3N C H "'./, H2N C H
CH3 <, CH3 <, CH3
H+ H+
FORMAl FORMA II FORMA III
pK1 = 2,3 pK2= 9,1
Alanina en disoluci6n aclda Alanina en disoluci6n neutra Alanina en disoluci6n baslca
(pH inferior a 2) (pH aproximadamente 6) (pH superior a 10)
Carga neta = +1 Carga neta = 0 Carga neta = -1

(forma isoelectrlca)
Figura 1-10
Formas i6nicas de la alanina en disoluciones acidas, neutras y basicas
convertirse en HA en el proceso. Si se afiade una base, el HA puede

neutralizarla y convertirse en A-. La capacidad de tamponamiento
(amortiguaci6n) maxima se produce a un pH igual a la pKa, pero un par
acldo/base conjugado puede actuar todavfa como tamp6n eficaz cuan-
do el pH de una disoluci6n esta dentro aproximadamente de un inter-
valo de ± 1 unidad de pH del pKa. Si las cantidades de HA y A- son
iguales, el pH es igual al pKa. Como se muestra en la figura 1-9, una
disoluci6n que contenga acido acetico (HA = CH3-COOH) y acetato
(A- = CH3-COO-) con un valor de pKa de 4,8 resiste un cambio en el
pH desde 3,8 hasta 5,8, con capacidad de tamponamiento maxima a
un pH de 4,8. Si los valores de pH son inferiores a esa pKa, la forma
protonada del acido (CH3-COOH) es la especie predominante. Si los
valores de pH son superiores al pKa' la base desprotonada (CH3-COO-)
es la especie predominante en la disoluci6n.
c. Valoraci6n de un amlnoacido
1. Disociaci6n del grupo carboxilo: la curva de valoraci6n de un ami-

noacido puede analizarse de la misma forma que se ha descrito
para el acido acetico. Consideremos, por ejemplo, la alan ina, que
contiene un grupo c-carboxilo y un grupo a-amino. A un pH bajo (aci-
do) estos dos grupos estan protonados (fig. 1-10). A medida que el
pH de la disoluci6n aumenta, el grupo -COOH de la forma I puede
disociarse dando un prot6n al medio. La liberaci6n de un prot6n
provoca la formaci6n del grupo carboxilato, -COO-. Esta estructu-
ra se muestra como forma II, que es la forma dipolar de la rnolecula
(v. fig. 1-10). Esta forma, tambien denominada zwitterion, es la for-
ma isoelectrica de la alan ina, es decir, tiene una carga global (neta)
de cero.
2. Aplicaci6n de la ecuaci6n de Henderson-Hasselbalch: la constante

de disociaci6n del grupo carboxilo de un arninoacido se denomina
Kj, en vez de Ka, porque la rnolecula contiene un segundo grupo va-
lorable. Puede utilizarse la ecuaci6n de Henderson-Hasselbalch para
analizar la disociaci6n del grupo carboxilo de la alanina de la misma
forma que se describe para el acido acetico:
-
8 1. Arninoacidos
donde I es la forma completamente protonada de la alan ina y II es

la forma isoelectrlca de la alanina (v. fig. 1-10). Esta ecuacron pue-
de reordenarse y convertirse en su forma logarftmica para pro-
ducir:
[II]
pH = pK1 + log [if
3. Disociacion del grupo amino: el segundo grupo valorable de la ala-

nina es el grupo amino (-NH3 +) mostrado en la figura 1-10. Este es
un acido mucho mas debit que el grupo -COOH y, por consiguiente,
tiene una constante de disociacion mucho mas pequefia, K2.
[Nota: su pKa es, por tanto, mayor.] La liberacion de un proton del gru-
po amino protonado de la forma II da lugar a la forma completamen-
te desprotonada de la alanina, la forma III (v. fig. 1-10).
4. Valores de pK de la alanina: la disociacion secuencial de los protones

de los grupos carboxilo y amino de la alanina se resume en la figura
1-10. Cada grupo valorable tiene un valor de pKa que es nurnerica-
mente igual al valor de pH al cual se han eliminado de ese grupo
exactamente la mitad de los protones. EI pKa para el grupo mas aci-
do (-COOH) es el pK1' mientras que el pKa para el siguiente grupo
mas acido (-NH3+) es el pK2.
5. Curva de valoraci6n de la alanina: si aplicamos la ecuacion de Hen-

derson-Hasselbalch a cada grupo acldo disociable, es posible
COO- calcular la curva de valoracion completa del acido debit. En la figu-
, ra 1-11 se muestra el cambio de pH que ocurre durante la adicion de
H2 N-9-H base a la forma completamente protonada de la alanina (I) para pro-
CH3
ducir la forma completamente desprotonada (III). Observese 10 si-
FORMA III guiente:
Regi6n de
tamponamiento a. Pares tampon: el par -COOH/-COO- puede actuar como tampon
~ en la region de pH situada en torno al pK1 y el par -NH3+I-NH2
puede tamponar en la region situada en torno al pK2.
:g 2,0
'C
'g b. Cuando pH = pK: cuando el pH es igual al pK1 (2,3), existen en di-
'1ij 1,5 solucion cantidades iguales de las formas I y II de la alanina.
Cuando el pH es igual al pK2 (9,1), en la disolucion estan presen-
tes cantidades iguales de las formas II y III.
c. Punto isoelectrico: a pH neutro, la alan ina existe fundamental-

mente como la forma II dipolar, en la cuallos grupos amino y car-
boxilo estan ionizados, pero la carga neta es cero. EI punto isoe-
4 6
pH lectrico (pi) es el pH al cual un arnlnoacido es electricarnente
neutro, es decir, en el que la suma de las cargas positivas es igual
a la suma de las cargas negativas. Para un arntnoacldo como la
,
COOH COO-
, alan ina, que tiene solo dos hidroqenos disociables (uno del
+H3N-C-H
, +H3N-9-H a-carboxilo y uno del grupo a-amino), el pi es la media del pK1 y
CH3 CH3 el pK2 (pi = [2,3 + 9,1]/2 = 5,7; v. fig. 1-11). EI pi se encuentra, por
FORMA I FORMA II tanto, a medio camino entre el pK1 (2,3) Y el pK2 (9,1). EI pi co-
rresponde al pH al cual predomina la forma II (con una carga neta
de cero) y al cual hay tambien cantidades iguales de las formas I
Figura 1-11 (carga neta de +1) Y III (carga neta de -1).
Curva de valoraci6n de la alanina.
-
III. Propiedades acidas y basicas de los arninoacidos 9
La separacion de las protefnas plasmaticas me-

diante su carga se realiza normal mente a un pH su-
perior al pi de las protefnas principales; por tanto, la
carga en las protefnas es negativa. En un campo
a EL BICARBONATOCOMO TAMP6N
electrico, las protefnas se desplazaran hacia el elec- [HCO -]

• pH= pK + log 3
trodo positive a una velocidad determinada por su [CO:J
carga neta negativa. Variaciones en los patrones de • Un aumento en el HC03-
movilidad sugieren ciertas enfermedades. provoca un aumento del pH.
• La obstrucci6n pulmonar provoca
un aumento del di6xido de
carbo no y hace que disminuya
6. Carga neta de los aminoacidos a pH neutro: a pH fisioloqico, todos el pH, 10 que causa acidosis
los aminoacidos tienen un grupo cargado negativamente (-COO-) respiratoria.
y uno cargado positivamente (-NH3+)' ambos unidos al carbono c.
[Nota: el glutamato, el aspartato, la histidina, la arginina y la lisina tie-
nen grupos con carga positiva afiadidos en sus cadenas laterales.]
Las sustancias, como los arninoacidos, que pueden actuar como un
acido 0 como una base se definen como antoteros y se les denomi-
na anfolitos (electrolitos antoteros).
D. Otras aplicaciones de la ecuacion

m ABSORCI6N DE LOS FARMACOS
de Henderson-Hasselbalch =
• pH pK + log [Farmaco-]
[Farmaco-H]
La ecuacion de Henderson-Hasselbalch puede utilizarse para calcular • AI pH del est6mago (1,5),un
como responde a los cam bios en la concentraclon de un acido debil 0 tarmaco como la aspirina (acido
su forma «salina» correspondiente el pH de una disolucion flsloloqi- debit, pK = 3,5) estara en gran
medida protonado (COOH) y, por
ca. Por ejemplo, en el sistema tampon del bicarbonato, la ecuacion 10 tanto, sin carga.
de Henderson-Hasselbalch predice como influyen en el pH cambios
• Los tarmacos sin carga cruzan
en la concentracion del ion bicarbonato [HC03 -] y el CO2 (fig. 1-12A). las membranas mas rapidarnente
La ecuacion es utiI tambien para calcular la abundancia de formas que las molecules cargadas.
ionicas de tarmacos acid os y basicos. Por ejemplo, la mayorfa de los
Iarrnacos son acidos debiles 0 bases debiles (fig. 1-12B). Los tarmacos 6MAGO
acidos (HA) liberan un proton (H+), haciendo que se forme un anion car-
gada (A-).
_,.
HA ~
Membrana
Las bases debiles (BH+) tambien pueden liberar un H+.Sin embargo, la lipidica
forma protonada de los tarrnacos basicos suele estar cargada y la per-
dida de un proton produce la base no cargada (B).
Un farrnaco atraviesa las membranas mas Iacilmente si no esta car-

gado. Por tanto, para un acido debil como la aspirina, el HA no cargado
puede penetrar a traves de las membranas y el A- no. Para una base
debll, como la mortina, la forma no cargada, B, penetra a traves de la
membrana celular y la BH+ no. Por consiguiente, la concentracion efi- LUZDEL SANGRE
caz de la forma permeable de cada tarmaco en su lugar de absorcion EST6MAGO
viene determinada por las concentraciones relativas de las formas car-
gada y no cargada. La proporcion entre las dos formas esta determi-
nada por el pH en el sitio donde se absorb en y por la fuerza del acido Figura 1-12
o la base debiles, que esta representada por el pKa del grupo ioniza- La ecuaci6n de Henderson-Hasselbalch
ble. La ecuacion de Henderson-Hasselbalch es util para determinar se utiliza para predecir: A, cam bios
la cantidad de tarmaco que se encuentra a ambos lados de una en el pH a medida que se alteran las
concentraciones de HC03 0 CO2,
membrana que separa dos compartimientos que difieren en el pH, por
o B, las formas i6nicas de los tarrnacos.
ejemplo, el estornaqo (pH 1,0-1,5) Y el plasma sangufneo (pH 7,4).
-
10 1. Amlnoacidos
IV. MAPAS CONCEPTUAlES

n Recuadros de conceptos
iii vinculados Los estudiantes yen la bioqufmica a veces como una cantidad de datos 0 ecua-
ciones que deben memorizar antes que como un conjunto de conceptos que
deben entender. Los detalles que deberfan aumentar la comprensi6n de esos
conceptos se tornan sin querer en distracciones. Lo que parece faltar es un
«mapa de carreteras», una gufa que proporcione al estudiante una compren-
si6n intuitiva de c6mo varios temas encajan para adquirir sentido. Por consi-
guiente, los autores han creado una serie de mapas conceptuales bioqufmicos
para ilustrar qraficarnente las relaciones entre las ideas presentadas en un ca-
r:I Conceptos relacionados pitulo y demostrar c6mo puede agruparse u organizarse la informaci6n. Un
I:iI dentro de un mapa mapa conceptual es, por tanto, una herramienta para visualizar las conexiones
entre conceptos. EI material se representa de una manera jerarquizada, colo-
cando los conceptos mas generales en la parte superior del mapa y los con-
es
Oegradaci6n Mezcla ceptos mas especfficos, menos generales, debajo. Los mapas conceptuales
producida
de protefnas de amino-
corporales
por funcionan idealmente como plantillas 0 guias para organizar la informaci6n,
acidos
de modo que el estudiante pueda encontrar facilrnente las mejores formas de
integrar la informaci6n nueva en los conocimientos que ya posee.
Recambio
provoca~ de A. (,C6mo se construye un mapa conceptual?
proteinas
1. Cajas de concepto y conexiones: los educadores definen los concep-
tos como «regularidades percibidas en los acontecimientos 0 los obje-
son Mezcla
Sfntesis de -+ consumidos de amino-
tos». En nuestros mapas bioqufmicos, los conceptos incluyen abstrac-
protefnas en acidos ciones (p. ej., energfa libre), procesos (p. ej., fosforilaci6n oxidativa) y
corporales
compuestos (p. ej., glucosa 6-fosfato). Estos conceptos definidos de
modo general se priorizan, colocando la idea central en la parte supe-
rior de la paqina. Los conceptos que siguen a esta idea central se arras-
Conceptos relacionados tran luego en recuadros (fig. 1-13A). EI tamafio de la letra indica la irn-
con otros capftulos y con portancia relativa de cada idea. Se trazan Ifneas entre los recuadros de
otros libros de esta colecci6n concepto para mostrar que estan relacionados. EItipo de linea define la
relaci6n entre dos conceptos, de modo que se lee como una afirmaci6n
valida, es decir, la conexi6n crea significado. Las Ifneas con cabezas de
flecha indican en que direcci6n debe leerse la conexi6n (fig. 1-14).
.• . como se ... como la atteraclon 2. Conexiones cruzadas: a diferencia de los diagramas lineales, los rna-
pHeganlas del plegamiento de pas de concepto pueden contener Ifneas transversales que permiten al
protefnasen su las protefnas provoca
enfermedades lector visualizar relaciones complejas entre ideas representadas en di-
contormaclen
nativa pnonicas, como la ferentes partes del mapa (fig. 1-13B) 0 entre el mapa y otros capftulos
enfermedadde
Creutzfeldt-Jakob de este libro 0 libros de la colecci6n (fig. 1-13C). Las conexiones cru-
zadas pueden asi identificar conceptos que son centrales para mas de
u una disciplina, facultar a los estudiantes para ser eficaces en situacio-
nes clfnicas y en exarnenes que abordan diferentes disciplinas. Los es-
tudiantes aprenden a percibir visualmente relaciones no lineales entre
ESlruchlrA 2
doI"t prOtOlM5 los hechos, al contrario que las referencias cruzadas en el texto lineal.
V. RESUMEN DEL CAPITULO
Cada arninoacido tiene un grupo a-carboxilo y un grupo a-amino primario

(excepto la prolina, que tiene un grupo amino secundario). A pH fisiol6gico,
Figura 1-13 el grupo a-carboxilo esta disociado, formando el ion carboxilato negativamente
Sfmbolos utilizados en los mapas cargado (-COO-), y el grupo a-amino esta protonado (-NH3+). Cada amino-
conceptuales. acido contiene tarnbien una de 20 cadenas laterales distintivas unidas al
atorno de carbono a. La naturaleza qufmica de esta cadena lateral deter-
mina la funci6n de un aminoacido en una protefna y proporciona las bases
- V. Resumen del capitulo 11
Aminoacidos
Grupo a-carboxilo Grupo a-amino Cadenas laterales Liberar H+

(-COOH) (-NH2l (20 diferentes)
I
I
es
I
es
y actuar como
se agrupan en
I a pH fisiol6gico a pH fisiol6gico
l J
La ecuacion de
Henderson-Hasselbalch
pH = pK + log [AJ
( a
I
[HA]
Cadenas no Cadenas laterales Cadenas laterales Cadenas laterales predice

polares polares no cargadas acldas basicas
Alanina Asparragina Acido aspartico Arginina t
Glicina Cisterna Acido glutamico Histidina
___J
Isoleucina Glutamina Lisina
Leucina Serina -
Metionina
Fenilalanina
Treonina
Tirosina C''''cirlzad'' por caracteiizadas por
'---
Prolina
Tript6fano Cadenas laterales La cadena lateral
Valina disociadas a -cOO- a esta protonada y
pH fisiol6gico generalmente tiene
l
una carga positiva
a pH fisiol6gico.
predice
se encuentran S9 encuentran
I
se encuentran
I
se encuentran t
t t t
l en el exterior de protelnas que funcionan en un ambiente acuoso
yen el interior de las proternas asociadas a las membranas.
predice
en el interior de proteinas que funcionan
en un ambiente acuoso y en la superficie ~
de las proteinas (como las proteinas de
membrana) que interaccionan con lipidos. [ pH = pKa cuando [HAl = [A-] I
Eal.-uctura
de las prole-Inns
2
En las proteinas, Por tanto, la
la mayoria de los naturaleza quimica
a-COO- y a-NH3+ Por consiguiente de la cadena lateral ... como la
estos grupos no determina el papel proteina se
de los arninoacidos
-
estan disponibles que desempena el pliega en su
se combinan
para una reacci6n amlnoacldo en una conformaci6n
mediante enlaces proteina, en
quimica. nativa.
peptidicos. particular ...
Figura 1-14
Mapa de conceptos fundamentales sobre los arninoacidos,
12 1. Arninoacidos
para la clasificaci6n de los arninoacidos en no polares, polares sin carga,

acidos 0 basicos. Todos los aminoacldos libres, mas los arnmoacicos car-
gados en las cadenas peptfdicas, pueden actuar como tampones. La relaci6n
cuantitativa entre el pH de una disoluci6n y la concentraci6n de un acido de-
bil (HA) Y su base conjugada (A-) se describen mediante la ecuaci6n
de Henderson-Hasselbalch. EI tamponamiento se produce en el mar-
gen de ± 1 unidad de pH del pKa' Y es maxima cuando el pH = pKa, al cual
[A-] = [HA). EI carbono a de cada arninoacido (excepto la glicina) esta uni-
do a cuatro grupos qufmicos diferentes y, por consiguiente, es un atomo de
carbona quiral u 6pticamente activo. En las protefnas sintetizadas por el
cuerpo humano s610se encuentra la forma L de los aminoactdos.
Preguntas de estudio
Elija LA respuesta correcta.
1.1 Las letras de la A a la E designan ciertas regiones en la

curva de valoraci6n de la glicina (fig. a continuacion). (,Cual =
Respuesta correcta C. C representa el punto
de las siguientes afirmaciones relativas a esta curva es co- isoelectrico 0 pi, Y como tal esta a medio
rrecta? camino entre el pK1 y el pK2 para este acido
monoamino monocarboxflico. La glicina esta
III 2,0 E completamente protonada en el punto A. EI
0
-0 punto B representa una regi6n de tampona-
'5 miento maximo, asf como el punto D. EI pun-
'"
.e 1,5
to E representa la regi6n donde la glicina esta
'"
I
::t completamente desprotonada.
0
<I>
-0
1,0
III
<I>
e
<I> 0,5
iii
.~
::s
0-
UI
2 4 6 8 10
pH
A. EI punto A representa la region donde la glicina esta

desprotonada.
B. EI punto B representa una regi6n de tamponamiento
rnfnimo.
C. EI punto C representa la region donde la carga neta de
la glicina es cera.
D. EI punto D representa el pK del grupo carboxilo de la
glicina.
E. EI punto E representa el pi de la glicina.
1.2 (,Cual de las siguientes afirmaciones concernientes al pep-

tido mostrado a continuaci6n es correcta? Respuesta correcta = D. Los dos residuos de
cisterna pueden, bajo condiciones oxidantes,
Gly-Cys-Glu-Ser-Asp-Arg-Cys formar un enlace disulfuro. La abreviatura de
tres letras de la glutamina es Gin. La prolina
A. EI peptide contiene glutamina. (Pro) contiene un grupo amino secundario.S610
B. EI peptide contiene una cadena lateral con un grupo uno (Arg) de los siete tendrfa una cadena late-
amino secunda rio. ral cargada positivamente a pH 7.
C. EI peptldo contiene una rnayoria de arninoactdos con
cadenas laterales que estarlan cargadas positivamen-
te a pH 7.
D. EI peptide puede formar un puente disulfuro interno. =
Respuestacorrecta electrodo negativo.Cuan-
do el pH es menor que el pi, la carga de la gli-
1.3 Dado que el pi de la glicina es 6,1, (,hacia cual electrodo cina es positiva porque el grupo a-amino esta
(positivo 0 negativo) se desplazara la glicina en un campo completamente protonado.(Recuerdese que la
electrico a pH 2? Explique. glicina tiene H como su grupo R.)
-
Estructura
de las protefnas
Los 20 arninoacidos encontrados habitual mente en las protefnas se unen

mediante enlaces peptfdicos. La secuencia lineal de los aminoacidos unidos H H H H
contiene la informaci6n necesaria para generar una rnolecula proteica con I I I I
- N-C-C-N-C-
una forma tridimensional (mica. La complejidad de la estructura proteica se I II I
analiza mejor si se considera la molecule en cuatro niveles de organizaci6n: H 0 CH3
primario, secundario, terciario y cuaternario (fig. 2-1). Un examen de estas
jerarqufas de complejidad creciente ha revelado que ciertos elementos es-
tructurales estan repetidos en una amplia variedad de protefnas, 10 que su-
giere que hay «reqlas» generales relativas a las formas en las cuales las
protefnas asumen su forma nativa funcional. Estos elementos estructurales
repetidos van desde combinaciones simples de helices a y laminas ~, que
forman pequefios rnotlvos, hasta el plegamiento complejo de dominios po-
lipeptfdicos de las protefnas multifuncionales (v. pag. 18).
II. ESTRUCTURA PRIMARIA DE LAS PROTEINAS

La secuencia de arninoacidos de una protefna se denomina estructura pri-
maria de la protefna. Entender la estructura primaria de las protefnas es im-
portante, porque muchas enfermedades qeneticas provocan la sfntesis con
secuencias an6malas de aminoacidos que causan un plegamiento inade-
cuado y la perdida 0 el deterioro de la funci6n normal. Si se conocen las es-
tructuras primarias de las protefnas normales y las protefnas mutadas, pue-
de utilizarse esta informaci6n para diagnosticar 0 estudiar la enfermedad.
A. Enlace peptidico
En las protefnas, los aminoacidos se unen covalentemente mediante
enlaces peptfdicos, que son uniones amida entre el grupo o-carboxilo
de un arninoacido y el grupo a-amino de otro. Por ejemplo, la valina y la
alanina pueden formar el dipeptido valilalanina a traves de la formaci6n
de un enlace peptfdico (fig. 2-2). Las condiciones que desnaturalizan
las protefnas, como el calor 0 concentraciones elevadas de urea, no
rompen los enlaces peptfdicos (v. paq. 20). Se necesita una exposici6n
prolongada a un acido 0 a una base fuertes a temperaturas elevadas
para hidrolizar esos enlaces de manera no enzlmatica.
1. Denominaci6n de los peptidos: por convenio, el extremo amino libre (N-
terminal) de la cadena peptfdica se escribe a la izquierda y el extremo
carboxilo libre (C-terminal) a la derecha. Por consiguiente, todas las se-
cuencias de aminoacidos se leen desde el extremo N-terminal hasta el
extremo C-terminal del peptide. Por ejemplo, en la figura 2-2A, el orden Figura 2-1
de los arninoacldos es valina, alanina. La uni6n de muchos aminoaci- Cuatrojerarquiasde estructura
dos a traves de enlaces peptfdicos produce una cadena no ramificada proteica.
13
14 2. Estructura de las proteinas
denominada polipeptido,Cada aminoacldo componente de un pobpep-

Formaci6n del tido se denomina «residue» porque es la porcion del aminoacido que
enlace peptldico queda despues de que se pierdan los atornos de agua en la formacion
del enlace peptfdico.Cuando se nombra un polipeptido, se cambian los
CH3 sufijos de todos los residuos de arntnoacldo (-ina, -ano, -ico 0 -ato)
I a -ilo, con la excepcon del arninoacido C-terminal. Por ejemplo, un tri-
CH H
I I peptide compuesto por una valina N-terminal, una glicina y una leucina
c=ccc C coo- C-terminal se denomina valil-glicil-Ieucina.
I I
H CH3 2. Caracteristicas del enlace peptidico: el enlace peptfdico tiene un ca-
Valina Alanina racter parcial de doble enlace, es decir, que es mas corto que un en-
lace sencillo y es rfgido y planar (fig. 2-2B). Esto impide la rotacion li-
bre alrededor del enlace entre el carbono carbonilo y el nttroqeno del
enlace peptfdico. Sin embargo, los enlaces entre los carbonos a y los
grupos a-amino y o-carboxilo pueden rotar libremente (aunque estan
limitados por el tarnafio y el caracter de los grupos R). Esto permite a
la cadena polipeptfdica adoptar una variedad de configuraciones posi-
bles. EI enlace peptfdico es generalmente un enlace trans (en vez de
cis; v.fig. 2-2B), en gran parte debido a la interferencia esterica de los
grupos R cuando estan en posicion cis.
3. Polaridad del enlace pepUdico: como todas las uniones amida, los gru-
pos -C=O y -NH del enlace peptfdico no estan cargados y no aceptan
ni liberan protones a 10 largo del intervalo de pH comprendido entre 2 y
12. Portanto, los grupos cargados presentes en los polipeptidos consis-
ten unicamente en el grupo N-terminal (a-amino), el grupo C-terminal
(a-carboxilo) y todos los grupos ionizados presentes en las cadenas la-
Caracterlsticas del
terales de los aminoacidos constituyentes. Los grupos -C=O y -NH de
enlace peptidico los enlaces peptfdicosson polares y estan involucradosen enlaces de hi-
droqeno, por ejemplo,en estructuras a-helices y laminas ~, descritas en
las paqs. 16-17.
Enlace peptrdico Enlace peptfdico
trans R R cis R
/
B. Determinacion de la composlcion de aminoacidos de un polipeptido
o
,. / C0:,
La primera etapa en la determinacion de la estructura primaria de un poli-
'c:C"N ,H
/ (J. peptide consiste en identificar y cuantificar los aminoacidos que 10 forman.
R Primero se hidroliza con un acido fuerte a 110°C durante 24 h una mues-
tra purificada del polipeptido que se va a analizar. Este tratamiento rompe
los enlaces peptfdicos y libera los aminoacidos individuales,que pueden se-
Enlaces peptidicos pararse mediante cromatograffa de intercambio cationico. En esta tecnica
en proteinas
se aplica una mezcla de aminoacidos a una columna que contiene una re-
• Oaracter parcial sina a la cual esta firmemente unido un grupo con carga negativa. [Nota: si
doble del enlace
el grupo unido esta cargado positivamente, la columna se convierte en una
• Rigidoy planar columna de intercambio anloruco.] Los aminoacidos se unen a la columna
• Configuraci6n trans con diferentes afinidades, dependiendo de sus cargas, su hidrofobicidad y
• No cargado, pero polar otras caracteristicas. Cada aminoacido es liberado secuencialmente de la
columna de cromatograffa mediante elucion con disoluciones de concen-
tracion ionica y pH crecientes (fig. 2-3). Los amlnoacldos separados con-
tenidos en el eluado de la columna se cuantifican calentandolos con ninhi-
Figura 2-2 drina (un reactivo que forma un compuesto morado con la mayoria de los
A. Formaci6nde un enlacepeptfdico arninoacldos, el amonfaco y las aminas). La cantidad de cada amlnoacido
que muestrala estructuradel dipeptido
valilalanina.B. Caracteristicasdel se determina mediante espectrofotometria midiendo la cantidad de luz ab-
enlacepeptfdico. sorbida por el derivado de la ninhidrina. EI analisis que se acaba de des-
cribir se realiza utilizando un analizador de arnlnoacidos, una rnaquina au-
tornatica cuyos componentes se muestran en la figura 2-3.
C. Secuenciacion del peptide desde su extremo N-terminal

La secuenciacion es un proceso gradual de ldentificacion de arninoaci-
dos especfficos en cada posicion de la cadena peptfdica, empezando
II. Estructura primaria de las protefnas 15
por el extremo N-terminal. Se utiliza el fenilisotiocianato, conocido como

reactive de Edman, para marcar el residuo amino terminal en condicio- Bombade
tamp6n
nes suavemente alcalinas (fig. 2-4). EI derivado feniltiohidantofna (PTH) )=:::::::-:::==00= Inyecci6n
resultante introduce una inestabilidad en el enlace peptfdico N-terminal, dela
muestra
que puede ser hidrolizado selectivamente sin romper los otros enlaces
peptfdicos. Entonces puede determinarse la identidad del derivado ami- Columnade
noacido. EI reactivo de Edman puede aplicarse repetidamente al pepti- intercambio
i6nico
do acortado obtenido en cada cicio previo.
D. Escision del polipeptido en fragmentos mas pequeiios ~ }::::.~~

Muchos polipeptidos tienen una estructura primaria compuesta de mas
de 100 amlnoacidos. Estas rnoleculas no pueden ser secuenciadas di-
recta mente de extremo a extremo. Sin embargo, estas grandes mole-
culas pueden romperse en sitios especfficos y los fragmentos resul-
tantes pueden secuenciarse. Utilizando mas de un agente de escision Serpentrn
de reacci6n
(enzimas 0 productos qufmicos) en muestras distintas del polipeptido
purificado, pueden generarse fragmentos solapantes que permitan el
ordenamiento apropiado de los fragmentos secuenciados, y asi pro-
porcionan una secuencia de arnlnoacidos completa del polipeptido
grande (fig. 2-5). Las enzimas que hidrolizan enlaces peptfdicos se de- Ordenador0
aparatode
nominan peptidasas (proteasas). [Nota: las exopeptidasas cortan los registrodel
extremos de las protefnas, y se dividen en aminopeptidasas y carbo- r--L..~grafico
xipeptidasas. Estas ultirnas se utilizan para determinar el arninoacido
C-terminal. Las endopeptidasas cortan protefnas en sus partes inter-
medias.)
E. Determinacion de la estructura primaria de una protelna

mediante secuenciacion de ADN
Figura 2-3
La secuencia de nucleotidos en una region del ADN que codifica para una Determinacion de la cornposicion
protefna especifica la secuencia de arninoacidos de un polipepttdo. Por de aminoacidos de un polipeptido
consiguiente, si puede determinarse la secuencia de nucleotidos, es po- utilizando un analizador de
aminoacidos,
sible, conociendo el codiqo qenetico (v. pag. 431), traducir la secuencia
de nucleotldos en la correspondiente secuencia de aminoacidos de ese
pollpeptido. Este proceso, aunque utilizado de manera sistematica para
obtener las secuencias de arninoacidos de las protefnas, tiene las limita-
ciones de no poder predecir las posiciones de los puentes disulfuro en la
cadena plegada y de no identificar los arninoacidos que se modifican des-
pues de su incorporacion en el polipeptido (modtticacion postraduccional,
pag. 443). Por tanto, la secuenciacion proteica directa es una herramien-
ta extremadamente importante para determinar el caracter verdadero de
la secuencia primaria de muchos polipeptidos.
O M ie
arcaj
fJ Liberaci6ndel derivado aminoacido
mediante hidr61isisaclda
H2N-YH-~~COOH ) HN-?H-~~COOH H2N~COOH

CH3
.______.,
•
Peptido ~
( I CH
3
•
Peptldomarcado Peptidocortado
Alanina c s=c
N-terminal "NH
6 0
Fenilisotioclanato
PTH-alanina
Figura 2-4
Determinacion del residuo amino terminal de un polipeptido mediante la deqradacion de Edman. PTH, feniltiohidantofna.
16 2. Estructura de las protefnas
Peptido de secuencia desconocida III. ESTRUCTURA SECUNDARIA DE LAS PROTEINAS
~ EI esqueleto peptfdico no adopta una estructura tridimensional aleatoria, sino

1. Escisi6n con tripsina en la
1 lisina y la arginina que, en general, forma ordenaciones regulares de arninoacidos que estan 10-
O 2. Determinaci6n de la secuencia
peptidica utilizando el
calizados cerca unos de otros en la secuencia lineal. Estas disposiciones
constituyen la denominada estructura secundaria del polipeptido, La hellos
--------
metodo de Edman
a, la lamina ~ y los giros ~ son ejemplos de estructuras secundarias que se
Peptido A Peptido B Peptido C encuentran con frecuencia en las protefnas. [Nota: la helice (cadena a) de co-
laqeno, otro ejemplo de estructura secundaria, se comenta en la paq. 45.]
®@©?
®@®?
i,Cual es el orden @@@? A. Helice a
correcto?
@©@? En la naturaleza se encuentran varias helices polipeptfdicas diferentes,
©®@? pero la helice a es la mas cornun. Es una estructura espiral que con-
@®@?
siste en un esqueleto peptfdico enrollado, estrechamente empaquetado,
Peptide de secuencia desconocida
en el cuallas cadenas laterales de los aminoacidos componentes se ex-
tienden hacia fuera del eje central para evitar interferir estericarnents
~
1. Escision con bromuro de entre sf (fig. 2-6). Un grupo muy diverse de protefnas contiene helices a.
fJ
1
-------
clanoqeno en la metionina
2. Determinacion de la secuencia
peptidica utilizando el
metodo de Edman
Por ejemplo, las queratinas son una familia de protefnas fibrosas estre-
chamente relacionadas cuya estructura es casi por completo a-helicoi-
dal. Son el componente principal de tejidos como el pelo y la piel, y su
rigidez esta determinada por el nurnero de puentes disulfuro entre las ca-
denas polipeptfdicas que las forman. AI contra rio, la mioglobina 0 globi-
Peptido x Peptide Y
na, cuya estructura es tamblen muy a-helicoidal, son moleculas globu-
lares flexibles (v. pag. 26).
Secuencia original del peptide
1. Puentes de hidroqeno: una helice a esta estabilizada por gran can-
tidad de puentes de hidroqeno establecidos entre los oxfgenos car-
Figura 2-5 bonilo y los hidroqenos amida del enlace peptfdico, que son parte del
esqueleto peptfdico (v. fig. 2-6). Los enlaces de hidroqeno se extien-
Solapamiento de peptidos producidos
por acci6n de la tripsina y el bromuro den hacia arriba y en paralelo a la espiral desde el oxfgeno carboni-
de cian6geno. 10de un enlace peptfdico al grupo -NH de una union peptfdica cua-
tro residuos por delante en el polipeptido. Esto asegura que todos los
componentes de un enlace peptfdico, salvo el primero y el ultimo, es-
ten unidos entre sf a traves de puentes de hidroqeno, Los enlaces de
Cadenas laterales
de aminoacidos
hidroqeno son debiles individual mente, pero en conjunto sirven para
extendidas hacia estabilizar la helice,
Enlace de fuera.
hidrogeno 2. Arnlnoacldos por vuelta: cad a vuelta de una helice a contiene
intracatenario
N-C 3,6 arninoacidos. Por tanto, residuos de arninoacidos situados a tres
, "C 0 o cuatro residuos de distancia en la secuencia primaria estan espa-
~ H
: 0 \N-Cl cialmente juntos cuando se pliegan en la helice a.
: ~ I \!
: /C-l;l -~ 3. Aminoacidos que alteran una helice a: la prolina altera una helice a
Of:
R : H
~/ \!;.Y
porque su grupo amino secundario no es qeometricamente compati-
G..N ::
/ o· ble con la espiral diestra de la helice a. En cambio, inserta un retorci-
HI .
,: /I b miento la cadena que interfiere en la estructura helicoidal suave. Una
H-:"N-C <, \ gran cantidad de aminoacidos cargados (p. ej., el glutamato, el as-
. C
o \ partato, la histidina, la lisina 0 la arginina) tambien alteran la helice
\ ~~-® mediante la torrnaclon de enlaces ionlcos 0 mediante repulsiones elec-
/C'-...N/ ' trostaticas entre ellos. Por ultimo, los arninoacidos con cadenas late-
® C H rales voluminosas, como el triptofano, 0 arninoacldos, como la valina
o la isoleucina, con ramificaciones en el carbono ~ (el primer carbono
del grupo R, cerca al carbono a) pueden interferir en la torrnacion de
la heltce a si estan presentes en grandes cantidades.
B. Lamina ~
Figura 2-6
Helice o: que muestra el esqueleto La lamina ~ es otra forma de estructura secundaria en la cual todos los
peptidico. componentes del enlace peptfdico intervienen en puentes de hidroqeno
III. Estructura secundaria de las protefnas 17
(fig. 2-7A). Las superficies de las laminas ~ aparecen plegadas y, por

esta raz6n estas estructuras suelen denominarse «laminas ~ pleqadas»,
Cuando se ilustra la estructura de las protefnas, las cadenas ~ suelen vi-
sualizarse como flechas anchas (fig. 2-78).
1. Oomparaclon de una lamina ~ y una helice a: a diferencia de la he-

lice a, las laminas ~ estan compuestas por dos 0 mas cadenas pep-
tfdicas (cadenas ~), 0 segmentos de cadenas polipeptfdicas, que es-
tan casi completamente extendidas. N6tese tam bien que en las
laminas ~ los puentes de hidr6geno son perpendiculares al esquele-
to del polipeptido (v.fig. 2-7A).
2. Laminas paralelas yantiparalelas: una lamina ~ puede estar formada
por dos 0 mas cadenas polipeptfdicas 0 segmentos de cadenas poll-
peptfdicas independientes que estan dispuestas en sentido antipa-
ralelo unas a otras (con los extremos N-terminal y C-terminal de las
cadenas ~ alternados; v. fig. 2-78) 0 bien en paralelo entre sf (con to-
dos los extremos N-terminales de las cadenas ~ juntos; fig. 2-7C).
Cuando se forman enlaces de hidr6geno entre los esqueletos poli-
peptfdicos de cadenas polipeptidicas separadas, se denominan puen-
tes intercatenarios. Una lamina ~ tambien puede formarse pleqandose
sobre sf misma una cadena peptidica unica (v.fig. 2-7C). En este caso,
los puentes de hidr6geno son puentes intracatenarios. En las protefnas
\
globulares, las laminas ~ tienen siempre un bucle, 0 un giro, a la dere-
cha cuando se observan a 10 largo del esqueleto peptidico. [Nota: las
laminas ~ retorcidas suelen formar parte del nucleo de las protefnas
globulares.]
Las estructuras helice a y lamina ~ proporcionan el

nurnero de puentes de hidr6geno maximo para los
componentes del enlace peptfdico en el interior de
los polipeptidos,
C. Giros ~ (giros inversos)

Los giros ~ invierten la direcci6n de una cadena polipeptidica, ayudan-
dola a adoptar una forma globular compacta. Suelen encontrarse en la Lamina ~ plegada antiparalela
superficie de las rnoleculas proteicas y a menudo contienen residuos
cargados. [Nota: los giros ~ recibieron este nombre porque a menudo N-terminal
conectan cadenas sucesivas de las laminas ~ antiparalelas.] Los gi-
ros ~ estan compuestos generalmente por cuatro amlnoacldos, uno de
los cuales puede ser la prolina (el aminoacido que provoca un retorci-
miento de la cadena polipeptfdica). La glicina, el aminoacido con el gru-
po R mas pequefio, se encuentra tambien a menudo en los giros ~. Los
giros ~ se estabilizan mediante la formaci6n de puentes de hidr6geno y
enlaces i6nicos.
Lamina ~ plegada paralela
D. Estructura secunda ria no repetitiva
Aproximadamente la mitad de una protefna globular media esta organi- Figura 2-7
zada en estructuras repetitivas, como la heltce a 0 la lamina ~. EI resto A. Estructura de una lamina p. B. Una
lamina p antiparalela; las cadenas p se
de la cadena polipeptfdica se describe como una conformaci6n de bu-
representan como flechas amplias.
cies 0 espirales. Estas estructuras secundarias no repetitivas no son alea- C. Una lamina p paralela form ada a
torias, sino que simplemente tienen una estructura menos regular que partir de una cadena polipeptidica que
las descritas antes. [Nota: la expresi6n «espiral aleatoria- se refiere a la se pliega sobre si misma.
estructura desordenada obtenida cuando las protemas se desnaturalizan
(v. paq. 20).]
Hellce-asa-helice Unidad 13-01-13 Meandro 13 8arril13
Figura 2-8
Algunos motivos estructurales frecuentes que combinan helices a 0 laminas ~ (0 ambas). Los nombres describen su aspecto
esquernatico.
E. Estructuras supersecundarias (motivos)

Las protefnas globulares estan construidas por elementos estructurales
secundarios combinados (helices a, laminas ~, secuencias no repetiti-
vas). Estos elementos constituyen fundamental mente la region nuclear,
es decir, el interior de la molecula, y estan conectados par regiones en
bucle (p. ej., los giros ~) en la superficie de la protefna. Las estructuras \,
supersecundarias se producen normal mente par amontonamiento de
las cadenas laterales de elementos estructurales secundarios adya-
centes. Asl, por ejemplo, las helices a y las laminas ~ que estan ad-
yacentes en la secuencia de aminoacidos tambien suelen estar, perc no
siempre, adyacentes en la protefna plegada final. Alguno de los motivos
mas comunes se ilustran en la figura 2-8.
H 0
I II
~N-C-C~
I I
H 9H2 \ Las protefnas que se unen al ADN contienen un nu-

Dos residuos SH Esqueleto mere limitado de motivos. EI motivo Mlice-asa-
de cisteina SH poI'tpeptldi
I leo helice es un ejemplo presente en varias protefnas
que funcionan como facto res de transcrlpclon
I
I
~ 9H2 (v. paq, 455).

~N-C-C~
I II
H 0
Oxidante
(p. ej., 02)
IV. ESTRUCTURA TERCIARIA DE LAS PROTEINAS
GLOBULARES
H 0
~N-C-C~
I II
La estructura primaria de una cadena polipeptfdica determina su estructu-
I I
ra terciaria. La palabra «terciario» se refiere al plegamiento de los dominios
H 9H2
(las unidades basicas de estructura y funcion: v. a continuacion) y a la dis-
5
I
posicion final de los dominios en el polipeptido. La estructura de las protel-
5I
nas globulares en disolucion acuosa es compacta y tiene una elevada den-
~ 9H2 sidad (empaquetamiento muy proximo) de los atornos en el centro de la
N-C-C~
I II rnolecula. Las cadenas laterales hldrotobas estan enterradas en el interior,
H 0 mientras que los grupos hidrofilos suelen encontrarse en general en la su-
Residuo de
cistina
perficie de la rnolecula.
Puente A. Dominios
disulfuro
Los dominios son las unidades funcionales y estructurales tridimensio-
nales fundamentales de los polipeptidos. Las cadenas polipeptfdicas
Figura 2-9 cuya longitud es superior a 200 aminoacldos general mente constan de
Formaci6n de un puente disulfuro por dos 0 mas dominios. EI nucleo de un dominio esta constituido por com-
oxidaci6n de dos residuos de cisteina, binaciones de elementos estructurales supersecundarios (motivos). EI
que produce un residuo de cistina. plegamiento de la cadena peptfdica dentro de un dominio normalmente
pi
IV. Estructura terciaria de las proteinas globulares 19
se produce con independencia del plegamiento en otros dominios. Por

consiguiente, cada dominio tiene las caracteristicas de una proteina glo-
bular compacta pequeria que es estructuralmente independiente de los
otros dominios de la cadena polipeptidica.
~1 H H 0
I
N
I
-9-
II
C-vvv'YVV'
HC-CH3
~H2 Isoleucina
B. Interacciones que estabilizan la estructura terciaria ~H3
Esqueleto
La estructura tridimensional exclusiva de cada polipeptido viene deter- peptidico
minada por su secuencia de arninoacidos. Las interacciones entre las ca-
denas laterales de los arninoacidos guian el plegamiento del polipepti-
do para formar una estructura compacta. Los cuatro tipos de in-
j
teracciones siguientes cooperan para estabilizar las estructuras tercia-
rias de las protefnas globulares.
1. Puentes disulfuro: un puente disulfuro es un enlace covalente formado
entre el grupo sulfhidrilo (-SH) de cada uno de dos residuos de cistei-
na para producir un residuo de cistina (fig. 2-9). Las dos cisteinas pue-
den estar separadas entre sf por muchos arninoacidos en la secuencia
primaria de un polipeptldo 0 incluso pueden estar localizadas en dos
cadenas polipeptidicas diferentes; el plegamiento de las cadenas poli- Figura 2-10
peptfdicas acerca los residuos de cisteina y permite la formaci6n de un Interacciones hidr6fobas entre
arninoacidos con cadenas laterales no
enlace covalente de sus cadenas laterales. Un puente disulfuro contri-
polares.
buye a la estabilidad de la forma tridimensional de la molecule proteica
y evita que se desnaturalice en el ambiente extracelular. Por ejemplo, se
encuentran muchos puentes disulfuro en proteinas como las inmuno-
globulinas que son segregadas por las celulas.
2. Interacciones hidrofobas: los aminoacidos con cadenas laterales no
polares tienden a estar localizados en el interior de la molecule
polipeptidica, donde se asocian con otros arnlnoacidos hidr6fobos
(fig. 2-10). Por el contrario, arninoacidos con cadenas laterales pola-
res 0 cargadas tienden a estar localizados en la superficie de la rno-
lecula, en contacto con el disolvente polar. [Nota: recuerdese que las
protefnas localizadas en ambientes no polares (Iipidos), como una
membrana, exhiben el ordenamiento inverso (v. fig. 1-4, pag. 4).] En Glutamato Aspartato
cada caso se produce una segregaci6n de grupos, que es mas favo- H H 0 H H 0
I I II I I II
rable desde el punto de vista enerqetico. vv-- N-C-C~N-C-C-.NVVVV
I I
CH2 CH2
3. Puentes de hidroqeno: las cadenas laterales de los arninoacidos que I I
contienen hidr6geno unido a oxfgeno 0 nitr6geno, como en los gru- CH

I
2 ,
C,
pos alcohol de la serina y la treonina, pueden formar puentes de hi-
C 0 o-
dr6geno con atomos ricos en electrones, como el oxigeno de un gru-
cr~'0- ~
~
po carboxilo 0 el grupo carbonilo de un enlace peptidico (fig. 2-11; v. +NH
I 3
tarnbien fig. 1-6, paq. 4). La formaci6n de los enlaces de hidr6geno 9H2
entre los grupos polares de la superficie de las protefnas y el disol- 9H2
vente acuoso potencian la solubilidad de las protefnas. I
H2 9
CH2 H CH2
4. Interacciones ionlcas: los grupos con carga negativa, como el grupo I I I I
N -C- C -vvv'YVV'- N-C-C
carboxilo (-COO-) de la cadena lateral del aspartato 0 del glutamato, I II
H 0
pueden interaccionar con los grupos cargados positivamente, como el
grupo amino (-NH3+) de la cadena lateral de la lisina (v.fig. 2-11).
C. Plegamiento de las proteinas

Las interacciones entre las cadenas laterales de los arnlnoacidos de-
terminan c6mo se pliega una cadena polipeptidica larga en la intrincada
forma tridimensional de la proteina funcional. EI plegamiento de la pro-
tetna, que ocurre en cuesti6n de segundos a minutos en el interior de Figura 2-11
la celula, emplea un atajo a traves del laberinto de todas las posibilida- Interacciones de las cadenas laterales
des de plegamiento. A medida que el peptide se pliega, las cadenas de los aminoacidos a traves de enlaces
laterales de sus aminoacidos se atraen y repelen en funci6n de sus pro- de hidr6geno y enlaces i6nicos.
20 2. Estructura de las proteinas
piedades quimicas. Por ejemplo, las cadenas laterales con carga positi-
va y negativa se atraen entre sf. A la inversa, las cadenas laterales con
carga semejante se repelen entre sf. Adernas, las interacciones consis-
tentes en puentes de hidroqeno, interacciones hidrofobas y puentes di-
sulfuro ejercen una influencia sobre el proceso de plegamiento. Este pro-
ceso de ensayo y error prueba muchas de las configuraciones po-
sibles, pero no todas, en busca de un compromiso en el cual las atrac-
ciones superan las repulsiones. Esto provoca una proteina correcta-
mente plegada con un estado de energia bajo (fig. 2-12).
D Formaci6n de
estructuras secundarias
itI D. Desnaturahzacion de proteinas
La desnaturalizacion de las proteinas provoca el desplegamiento y la de-
sorqanizacion de las estructuras terciaria y secundaria de la proteina, que
no van acornpafiados de hidrollsis de los enlaces peptfdicos. Son agentes
desnaturalizantes el calor, los disolventes orqanicos, la mezcla meca-
I ~·f\~1 nica, los acidos 0 las bases fuertes, los detergentes y los iones de
metales pesados como el plomo y el mercurio. En condiciones ideales, la
desnaturalizacion puede ser reversible, en cuyo caso la proteina vuelve a
plegarse en su estructura nativa original si se retira el desnaturalizante. Sin
embargo, la mayoria de las proteinas, una vez desnaturalizadas, perma-
necen desordenadas permanentemente. Las proteinas desnaturalizadas
suelen ser insolubles y, por consiguiente, precipitan de la disolucion.
E. Papel de las chaperoninas en el plegamiento proteico

En general se ace pta que la informacion necesaria para el plegamiento
fJ Formaci6n de dominios proteico correcto esta contenida en la estructura primaria del polipepti-
do. Dada esta premisa, es diffcil explicar por que la mayoria de las pro-
teinas no vuelven a adoptar sus conformaciones nativas en condiciones
ambientales favorables despues de ser desnaturalizadas. Una respues-
ta a este problema es que, en vez de esperar a que se haya completa-
do toda la cadena, una proteina empieza a plegarse en fases durante su
sintesis. Esto limita la disponibilidad de configuraciones de plegamien-
to competidoras por tramos mas largos del peptide naciente. Adernas, se
necesita un grupo especializado de proteinas, denominadas «chape-
roninas», para el plegamiento adecuado de muchas especies de protei-
nas. Las chaperoninas (tambien conocidas como proteinas de «cheque
n Formaci6n del mon6mero I
a protei co final t termico») interaccionan con el polipeptido en diversas etapas durante el
proceso de plegamiento. Algunas chaperoninas son importantes para
mantener la proteina desplegada hasta que su sintesis se haya acaba-
do 0 actuan como catalizadores incrementando las velocidades de las
eta pas finales del proceso de plegamiento. Otras protegen a las protei-
nas a medida que se van plegando, de modo que sus regiones expues-
tas, vulnerables, no se enreden en interacciones improductivas.
v. ESTRUCTURA CUATERNARIA DE LAS PROTEINAS
Muchas proteinas consisten en una cadena polipeptfdica unica y se defi-

Figura 2-12 nen como proteinas rnonomeros. Sin embargo, otras pueden constar de
Etapas en el plegamiento de las dos 0 mas cadenas polipeptfdicas que pueden ser estructuralmente iden-
protefnas. ticas 0 no tener ninguna relacion. La disposlcton de estas subunidades po-
lipeptfdicas se denomina estructura cuaternaria de la proteina. Las subu-
nidades se mantienen juntas mediante interacciones no covalentes (p. ej.,
puentes de hidroqeno, enlaces ionicos e interacciones hldrofobas). Las su-
bunidades pueden funcionar independientemente unas de otras 0 pueden
actuar en cooperaclon, como en la hemoglobin a, en la cual la union del
oxigeno a una subunidad del tetramero aumenta la afinidad de las otras
subunidades por el oxigeno (v. paq. 29).
- ·1
VI. Plegamiento an6malo de las proteinas 21
Las isoformas son proteinas que realizan la misma funci6n,

pero tienen estructuras primarias distintas. Pueden originar- +-- Precursor
dela
se de distintos genes 0 por procesamiento especffico de te- proteina
amiloide
jido del producto de un mismo gen. Si las proteinas funcio-
nan como enzimas se denominan isozimas (v. paq. 65).
Extracelular
~ Escisi6n enzimatica
J.I II- ,10',
Membrana "
celular • • . ~' '...,_ Escisi6n enzimatica
VI. PLEGAMIENTO ANOMALO DE LAS PROTEINAS m.J '!LI..l. ,}~
Intracelular
EI plegamiento de una proteina es un proceso de ensayo y error complejo

que a veces puede provocar rnoleculas inadecuadamente plegadas. Estas
protelnas mal plegadas suelen etiquetarse y degradarse dentro de la celu-
la (v. pag. 444). Sin embargo, este sistema de control de calidad no es per-
fecto y pueden acumularse agregados intracelulares 0 extracelulares de
proteinas mal plegadas, en particular a medida que la persona envejece.
Dep6sitos de estas proteinas mal plegadas se asocian con una serie de
enfermedades, entre elias la amiloidosis.
A. Amiloidosis
A~
EI plegamiento an6malo de las proteinas puede producirse de manera es-
pontanea 0 estar causado por una mutaci6n en un gen concreto, que pro- Me~W?((
duce luego una proteina alterada. Adernas, algunas proteinas aparente- ce!~I~!1'''lr~r---_---'
mente normales, despues de una escisi6n proteolltica an6mala, pueden
adoptar un estado conformacional unico que induce la formaci6n de con- Agregaci6n
juntos proteicos fibrilares largos consistentes en laminas ~ plegadas. La espontanea para
formar fibrillas
acumulaci6n de estas proteinas insolubles que se agregan de manera es- insolubles de
pontanea, denominadas amiloides, se ha implicado en muchas enferme- laminas plegadas f3
dades degenerativas, en particular en el trastorno degenerativo que cons-
tituye la enfermedad de Alzheimer. EI componente dominante de la placa
de amiloide que se acumula en la enfermedad de Alzheimer es el amiloide
~ (A~), un peptide que contiene mas de 40 a 42 residuos de aminoacidos.
La cristalograffa de rayos X y el espectroscopio de infrarrojos demuestran
una conformaci6n en lamina ~ plegada caracteristica en fibrillas no ramifi-
cadas. Este peptide, cuando se agrega en una configuraci6n de laminas ~
plegadas, es neurot6xico y constituye el acontecimiento pat6geno central Modelo de
que lIeva al deterioro coqnltivo caracteristico de la enfermedad. EI A~ que fibrillas
deamiloide
se deposita en el cerebro en la enfermedad de Alzheimer se obtiene por es-
cisiones proteollticas de la proteina precursora amiloide mas grande, una
protelna transmembrana unica que se expresa en la superficie celular del
cerebro y otros tejidos (fig.2-13). Los peptidos A~ se agregan generando el
amiloide que se encuentra en el parenquirna cerebral y alrededor de los
vasos sanguineos. La mayoria de los casos de enfermedad de Alzheimer •
no son qeneticos, aunque al menos del 5% al 10% de los casos son fami- Microfotografia
liares. Un segundo factor biol6gico que interviene en el desarrollo de la ende placas de amiloide
en una secci6n de
fermedad de Alzheimer es la acumulaci6n de ovillos neurofibrilares en el ce- corte temporal
rebro. Un componente fundamental de las fibras que constituyen los ovillos de un paciente con
enfermedad de
es una forma an6mala de la proteina tau (1:), que en su versi6n sana ayu- Alzheimer
da al montaje de la estructura microtubular. La proteina 1: defectuosa, sin
embargo, parece bloquear las acciones de su equivalente normal.
Figura 2-13
B. Prionosis Formaci6n de placas de amiloide
encontradas en la enfermedad de
La proteina pri6nica (PPr) ha sido fuertemente implicada como agente cau-
Alzheimer.
sal de las encefalopatfas espongiformes transmisibles (EET), entre elias la
enfermedad de Creutzfeldt-Jakob en seres humanos, la tembladera de las
ovejas y la encefalopatfa espongiforme bovina del ganado (denominada
popularmente «enfermedad de las vacas locas») 1. Despues de una serie

La interacci6n de la molecula de
O proteina pri6nica infecciosa con
una protefna pri6nica normal hace
que la forma normal se pliegue en
larga de procedimientos de purificaci6n, los cientfficos se quedaron ato-
nitos al encontrar que la capacidad infecciosa del agente que causaba la
la forma infecciosa. tembladera de las ovejas estaba asociado con una especie proteica uni-
ca que no formaba complejos con acido nucleico detectable. Esta pro-
tefna infecciosa se denomina Prpsc (Sc = scrapie, tembladera). Es muy
resistente a la degradaci6n proteolftica y, cuando es infecciosa,tiende a for-
mar agregados insolubles de fibrillas, similares al amiloide encontrado en
algunas otras enfermedades del cerebro. Una forma no infecciosa de Prpc
(C = celular), codificada por el mismo gen que el agente infeccioso, esta
PrPCno infecciosa presente en los cerebros normales de los mamfferos en las superficies de
(contiene helice 01 , las neuronas y de las celulas gliales. Por tanto, la Prpc es una protefna del
hospedador. No se han encontrado diferencias estructurales primarias ni
modificaciones postraduccionales alternas entre las formas normal e in-
fecciosa de la protefna. La clave para volverse infecciosa radica aparen-
~V--,,...
temente en cambios de la conformaci6n tridimensional de la Prpc. Se ha
;""';00'
(':oti~. ~J
laminas
observado que una serie de helices a presentes en la Prpc no infecciosa
son sustituidas por laminas (3 en la forma infecciosa (fig. 2-14). Es esta di-
ferencia conformacional la que confiere probablemente resistencia relati-
va a la degradaci6n proteolftica de los priones infecciosos y permite que
sean distinguidos de la Prpc normal en el tejido infectado. EI agente in-
feccioso es, por tanto, una versi6n alterada de una protefna normal, que ac-
"
tua como «plantilla- para convertir la protefna normal en la conformaci6n
PrP" infecciosa
pat6gena. Las encefalopatfas espongiformes transmisibles son invariable-
(contiene laminas ~) mente mortales y en la actualidad no se dispone de tratamiento que pue-
da alterar este pron6stico.
Estas dos molecules se disocian y
convierten otras 2 molecules de
PrP no infecciosas en la forma
infecciosa. VII. RESUMEN DEL CAPITULO
Para entender la estructura proteica es fundamental conocer el concepto de

conformaci6n nativa (fig. 2-15), que es la estructura proteica completamen-
te plegada y funcional (p. ej., una enzima activa 0 una protefna estructural). La
estructura tridimensional unica de la conformaci6n nativa viene determinada
por su estructura primaria, es decir, su secuencia de aminoacidos. Interac-
ciones entre las cadenas laterales de los arninoacidos gufan el plegamiento de
la cadena polipeptfdica para formar las estructuras secundaria, terciaria y (a
PrPCno infecciosa veces) cuaternaria, que cooperan para estabilizar la conformaci6n nativa de
(contiene helice a)
la protefna. Adernas, se necesita un grupo especializado de protefnas deno-
f minadas chaperoninas para el plegamiento adecuado de muchas especies de
protefnas. La desnaturalizaci6n proteica provoca el desplegamiento y la des-
organizaci6n de la estructura de la protefna, que no van acompaiiados de la
hidr61isisde los enlaces peptfdicos. La desnaturalizaci6n puede ser reversible
0, mas a menudo, irreversible. Pueden aparecer enfermedades cuando una
protefna aparentemente normal adopta una conformaci6n que es citot6xica,
como en el caso de la enfermedad de Alzheimer y de las encefalopa-
tias espongiformes transmisibles (EEn, entre elias la enfermedad de
Ell Esto provoca un aumento Creutzfeldt-Jakob. En la enfermedad de Alzheimer, protefnas normales
1:1exponencial de la forma infecciosa. adoptan un estado conformacional unico, despues de un procesamiento qui-
mico an6malo, que induce la formaci6n de conjuntos de protefna amiloide neu-
rot6xica consistentes en laminas (3 plegadas. En las EET, el agente infeccioso
es una versi6n alterada de la protefna pri6nica normal que actua como «plan-
tilla» para convertir la protefna normal en una conformaci6n pat6gena.
Figura 2-14
Mecanismo propuesto para la
multiplicaci6n de los agentes pri6nicos .& lVease una explicaci6n mas detallada de los priones en el capitulo 31 de
infecciosos. PPr, proteina pri6nica. • Lippincott's Illustrated Reviews: Microbiologfa.
VII. Resumen del capitulo 23
Jerarqula de la estructura de las protelnas
compuesta de
uedeser
[ Helice a ,--------, [ Chaperoninas I

[ Lamina ~
[ Giros p (giros inversos)

[ Estructuras no repetitivas
consiste en I
p/egamlento
asistido por
[ Estructuras supersecundarias
Funci6n
biol6gica
Por ejemplo:
[ Interacciones hidr6fobas • Catalisis
estabilizada • Protecci6n
[ Puentes de hidr6geno por • Regulaci6n
• Transducci6n de senat
[ Interacciones electrostaticas
• Almacenamiento
[ Puentes disulfuro • Estructural
• Transport_e__ --...J
desp/egamlento
~--------.
causadopor Desnaturalizantes
Por ejemplo:
a/gunas • Urea
[ Interacciones hidr6fobas Cuaternaria • Extremos de pH,
estabilizada es pueden temperatura
[ Puentes de hidr6geno por recuperar
la distribuci6n de puede contribuira • Disolventes orqanicos
multiples
[ Interacciones electrostaticas subunidades /levan a
puede
polipeptidicas en formar
la proteina Perdida de estructura
secundaria y
terciaria
j Perdida de funci6n
/a mayorfa de las
Enfermedad de prOdUCe! 1~_:_-----l
produce protefnas no pueden
Creutzfeldt-Jakob «Priones vo/verse a p/egar
Alteraci6n del una vez retirado e/
produce plegamiento desnaturaJizante
Enfermedad de
Alzheimer t
Desnaturalizaci6n
irreversible
Figura 2-15
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura de las proteinas.
Elija LA respuesta correcta. Respuesta correcta = A. EI enlace peptfdico tiene

un caracter parcial de doble enlace. A diferencia de
2.1 Un enlace peptfdico sus componentes (los grupos a-amino y a-carboxilo),
los componentes -NH y -C=O del enlace peptfdico
A. tiene un caracter parcial de doble enlace. no aceptan ni ceden protones. EI enlace peptfdico no
B. esta ionizado a pH fisiol6gico. es escindido por disolventes orqanicos ni por la urea,
C. es escindido por agentes que desnaturalizan las pro- pero es labil a los acidos fuertes. Normalmente esta
tefnas, como los disolventes orqanicos y las concen- en configuraci6n trans.
traciones elevadas de urea.
D. es estable al calentamiento en actcos fuertes.
E. aparece mucho mas a menudo en la configuraci6n cis.
2.2 i,Cual de las siguientes afirmaciones es correcta? Respuesta correcta = C. Los giros ~ suelen contener
prolina, que proporciona un retorcimiento. La helice a
A. La helice a puede estar compuesta por mas de una ca- difiere de la lamina ~ en que consiste siempre en el
dena polipeptfdica. enrollamiento en espiral de una cadena polipeptfdica
B. Las laminas ~ existen s610en la forma antiparalela. unica. La lamina ~ aparece en las formas paralela y
C. Los giros ~ conti enen a menudo prolina. antiparalela. Los dominios son elementos de estruc-
D. Los dominios son un tipo de estructura secundaria. tura terciaria. La helice a esta estabilizada funda-
E. La helice a es estabilizada fundamentalmente por inter- mentalmente por puentes de hidroqeno establecidos
acciones i6nicas entre las cadenas laterales de amino- entre los grupos -C = 0- Y-NH de los enlaces pep-
acidos, tfdicos.
2.3 i,Cual de las siguientes afirmaciones sobre la estructura

de protefnas es correcta?
Respuesta correcta = E. EI plegamiento correcto de
A. Las protefnas que consisten en un pollpeptldo pueden una protefna viene determinado por interacciones es-
tener estructura cuaternaria. pecfficas entre las cadenas laterales de los residuos
B. La formaci6n de un puente disulfuro en una protefna arninoaclcos de la cadena polipeptfdica. Los dos re-
exige que los dos residuos de cistefna participantes es- siduos de cisterna que reaccionan para formar el en-
ten adyacentes entre sf en la secuencia primaria de la lace disulfuro pueden estar separados una gran dis-
protefna. tancia en la estructura primaria (0 en polipeptidos
C. La estabilidad de la estructura cuaternaria en las pro- separados), pero el plegamiento tridimensional de la
tefnas es fundamentalmente resultado de enlaces co- cadena polipeptfdica los coloca muy pr6ximos. La
valentes entre las subunidades. desnaturalizaci6n puede ser reversible 0 irreversible.
D. La desnaturalizaci6n de las protefnas induce siempre La estructura cuaternaria exige mas de una cadena
perdida irreversible de estructuras secundaria y ter- de polipeptidos.Estas cadenas se asocian a traves de
ciaria. interacciones no covalentes.
E. La informaci6n necesaria para el plegamiento correcto
de una protefna esta contenida en la secuencia especf-
fica de aminoacidos a 10largo de la cadena peptfdica.
2.4 Un var6n de 80 afios se present6 con deterioro de la fun-

ci6n intelectual superior y alteraciones del humor y el com-
Respuesta correcta = D.La enfermedad de Alzheimer
portamiento. Su familia comunic6 una desorientaci6n y
esta asociadaa conjuntosde protefnasfibrilareslargas
perdida de la memoria progresivas en los ultlrnos 6 meses. consistentes en laminas ~ plegadas encontradasen el
No hay antecedentes familiares de demencia. EI paciente cerebro y en otros lugares. La enfermedad esta aso-
fue diagnosticado provisionalmente de enfermedad de Alz- ciada con un procesamiento an6malo de una protefna
heimer. i,Que afirmaci6n de las siguientes describe mejor normal. La proteina alterada acumulada aparece en
la enfermedad? una configuraci6n de lamina ~ plegada que es neuro-
t6xica. EI amiloide A~ que se deposita en el cerebro
A. Esta asociada con el amiloide ~, una protefna an6ma- en la enfermedad de Alzheimer procede de escisiones
la con una secuencia alterada de amlnoacidos. proteolfticasde la protelna precursorade amiloide mas
B. Es consecuencia de la acumulaci6n de protelnas des- grande, una protefna transmembrana unlca que se ex-
naturalizadas que tienen conformaciones aleatorias. presa en la superflcie celular del cerebro y otros teji-
C. Esta asociada con la acumulaci6n de la protefna pre- dos. La mayorfa de los casos de enfermedad de Alz-
cursora del amiloide. heimer son esporaolcos, aunque al menos del 5 % al
D. Esta asociada con el dep6sito de agregados del pepti- 10 % de los casos son familiares. Las prionosis, como
do amiloide neurot6xico. la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, son causadas
E. Es una enfermedad ambientalmente producida no in- por la forma infecciosa (PrpSc)de una protefna de la
fluida por la qenetica de la persona. celuta hospedador (Prpc).
F. Es causada por la forma infecciosa de una protefna de
la celula hospedador.
Protelnas
globulares
En el capitulo anterior se describen los tipos de estructuras secundaria y

terciaria que constituyen los ladrillos y la argamasa de la arquitectura de
las proteinas. Si se dispone de estos elementos estructurales fundamen-
tales en diferentes combinaciones, pueden construirse proteinas de gran
diversidad que son capaces de realizar varias funciones especializadas.
En este capftulo se examina la retacion que existe entre la estructura y la
tuncion de las hemoprotefnas globulares, de gran importancia desde el
punto de vista clfnico. Las protefnas estructurales fibrosas se comentan
en el capftulo 4.
II. HEMOPROTEiNAS GLOBULARES
Las hemoprotefnas son un grupo de protefnas especializadas que contienen

un grupo hemo como grupo prostetico estrechamente unido (v. paq. 54).
EI papel del grupo hemo viene dictado por el ambiente creado por la es-
tructura tridimensional de la proteina. Por ejemplo, el grupo hemo de un ci-
tocromo funciona como un portador de electrones que es alternativamente
oxidado y reducido (v. pag. 75). Por el contrario, el grupo hemo de la enzima
catalasa forma parte del sitio activo de la enzima que cataliza la descom-
posicion del peroxide de hidroqeno (v. paq. 146). En la hemoglobina y la
mioglobina, las dos hemoprotefnas mas abundantes en el ser humano, el
grupo hemo sirve para unir reversiblemente el oxfgeno.
A. Estructura del grupo hemo

EI grupo hemo es un complejo de protoporfirina IX y hierro ferroso (Fe2+)
(fig. 3-1). EI hierro se mantiene en el centro de la molecule de hemo me-
diante enlaces a los cuatro nitroqenos del anillo de porfirina. EI Fe2+ del
hemo puede formar otros dos enlaces, uno a cada lado del anillo de
porfirina planar. En la mioglobina y la hemoglobina, una de estas posi-
ciones esta coordinada con la cadena lateral de un residuo de histidi-
na de la rnolecula de globina, mientras que la otra posicion esta dis-
ponible para unir oxfgeno (fig. 3-2) (v. informacion sobre la sfntesis y la
deqradacion del grupo hemo en la pag. 278).
B. Estructura y funci6n de la mioglobina

La mioglobina, una hemoprotefna presente en el musculo cardfaco y
esqueletico, funciona a la vez como deposito para el oxfgeno y como
transportador de oxfgeno que aumenta la velocidad de transporte del Figura 3-1
oxfgeno dentro de la celula muscular. La mioglobina consta de una ca- A. Hemoproteina (citocromo c).
dena polipeptfdica unica que es estructuralmente similar a cada una B. Estructura del grupo hemo.
25
26 3. Protefnas globulares
Histidina
distal
(E7)
Figura 3-2
A. Modelo de la mioglobina que muestra las helices A a H. B. Diagrama esquernatico del sitio de uni6n al oxfgeno de la mioglobina.
de las cadenas polipeptfdicas individuales que son subunidades de la

rnolecula de hemoglobina. Esta homologfa hace de la mioglobina un mo-
delo util para interpretar algunas de las propiedades mas complejas de
la hemoglobina.
1. Contenido a-helicoidal: la mioglobina es una molecula compacta,
con aproximadamente el 80% de su cadena polipeptfdica plegada en
ocho tramos de helice a. Estas regiones a-helicoidales, marcadas de
A a H en la figura 3-2A, terminan por la presencia de prolina, cuyo ani-
110 de cinco miembros no puede acomodarse en una hetlce a
(v. pag. 16), 0 bien por la de giros ~ y bucles estabilizados por puen-
tes de hidroqeno y enlaces ionicos (v. paq, 17).
2. l.ocalizacion de los residuos de aminoacidos polares y no polares:
el interior de la molecule de mioglobina esta compuesto casi por
completo de arnlnoacidos no polares. Estan estrechamente arnon-
ton ados formando una estructura estabilizada por interacciones hi-
drofobas entre esos residuos agrupados (v. paq. 19). Por el contrario,
los aminoacidos cargados estan localizados casi en exclusiva
en la superficie de la rnolecula, donde pueden formar puentes de hi-
droqeno, ya sea entre sf 0 con el agua.
3. Union del grupo hemo: el grupo hemo de la mioglobina se asienta en
una hendidura de la rnolecula que esta recubierta con amlnoacldos
no polares. Excepciones notables son dos residuos de histidina
(fig. 3-2B). Una, la histidina proximal (F8), se une directamente al
hierro del grupo hemo. La segunda, 0 histidina distal (E7), no interac-
ciona directamente con el grupo heme, pero ayuda a estabilizar la
union del oxfgeno al hierro ferroso. La traccion proteica, 0 globina, de
la mioglobina crea asf un microambiente especial para el heme que
permite la union reversible de una molecule de oxfgeno (oxiqenacion).
La perdida simultanea de electrones por el ion ferroso (oxi-
dacion) se produce solo en raras ocasiones.
C. Estructura y funcion de la hemoglobina

La hemoglobina se encuentra exclusivamente en los eritrocitos, donde
su tuncion principal es transportar oxfgeno (02) desde los pulmones a
los capilares de los tejidos. La hemoglobina A, la hemoglobina principal
de los adultos, esta compuesta por cuatro cadenas polipeptfdicas (dos
cadenas a y dos cadenas ~) que se mantienen juntas mediante interac-
ciones no covalentes (fig. 3-3). Cada subunidad tiene tramos de estruc-
tura a-helicoidal y una cavidad de union al grupo hemo similar al descrito
II. Hemoprotefnas globulares 27
Figura 3-3
A. Estructura de la hemoglobina que muestra el esqueleto polipeptfdico. B. Esquema simplificado que muestra las helices.
para la mioglobina. Sin embargo, la rnolecula tetrarnera de hemoglobi-

na es mas compleja desde el punto de vista estructural y funcional que
la mioglobina. Por ejemplo, la hemoglobina puede transportar H+ y CO2
desde los tejidos a los pulmones, y puede lIevar 4 molecules de 02 des-
de los pulmones a las celulas del organismo. Ademas, las propiedades
de union al oxfgeno de la hemoglobina estan reguladas por interaccion
con efectores alostericos (v. paq. 29).
La obtencion de 02 de la atmosfera exclusivamen-

te por difusion limita en gran medida el tarnario de
los organismos. Los sistemas circulatorios perm i-
ten superar esta urnltaclon, pero tarnbien se nece-
sitan molecules de transporte como la hemoglobi-
na porque el 02 es solo Iigeramente soluble en
disoluciones acuosas como la sangre.
1. Estructura cuaternaria de la hemoglobina: el tetrarnero hemoglobi-

na puede imaginarse como un compuesto de dos dfmeros identicos
(af))l y (af)h en los que el nurnero se refiere a los dfmeros uno y dos.
Las dos cadenas polipeptfdicas del interior de cada dfmero se man-
tienen estrechamente unidas, principal mente mediante interacciones
hldrotobas (fig. 3-4). [Nota: en este caso, los residuos de aminoacidos
hidrotobos estan localizados no solo en el interior de la molecula,
sino tambien en una region sobre la superficie de cada subunidad.
Interacciones hidr6fobas intercatenarias forman fuertes asociaciones
entre las subunidades a y las unidades f) en los dfmeros.] Tarnblen se
establecen enlaces lonicos y puentes de hidroqeno entre los miem-
bros del dfmero. Por el contrario, los dos dfmeros pueden desplazar-
se uno con respecto al otro y se mantienen juntos fundamental men-
te por enlaces polares. Las interacciones mas debiles entre estos
dfmeros rnoviles hacen que los dos dfmeros ocupen diferentes posi-
ciones relativas en la desoxihemoglobina y en la oxihemoglobina (v.
fig. 3-4). [Nota: la union del 02 al hierro hemo empuja el hierro al pta-
no del grupo hemo. Dado que el hierro esta unido a la histidina pro-
ximal (F8), se produce un movimiento de las cadenas globina que al-
tera la superficie de contacto entre los dfmeros af).]
Se producen enlaces Fuertes interacciones, En el estado oxigenado

i6nicos y de hidr6geno fundamentalmente se rompen algunos
debiles entre 0.13 en el hidr6fobas, entre las enlaces i6nicos y de
estado desoxigenado. cadenas 0. y 13 forman hidr6geno entre los
dimeros 0. Y 13 estables. dimeros oqs.
Estructura «T» 0 taut de la desoxihemoglobina Estructura "R» 0 relajada de la oxihemoglobina
Figura 3-4
Diagrama esquematico que muestra los cambios estructurales consecutivos a la oxigenaci6n y desoxigenaci6n de la hemoglobina.
a. Forma T: la forma desoxi de la hemoglobina es la denominada for-

ma «T" 0 taut (tensa). En la forma T, los dos dfmeros ap in-
teraccionan a traves de una red de enlaces i6nicos y puentes de
hidr6geno que restringen el movimiento de las cadenas polipeptf-
dicas. La forma T es la forma de la hemoglobina de baja afinidad
por el oxfgeno.
b. Forma R: la uni6n del oxfgeno a la hemoglobina provoca la ruptu-
ra de algunos de los enlaces i6nicos y los puentes de hidr6geno
entre los dfmeros ap. Esto induce una estructura denominada for-
ma «R», 0 relajada, en la cuallas cadenas polipeptfdicas tienen
mas libertad de movimiento (v.fig. 3-4). La forma R es la forma de
la hemoglobina de gran afinidad por el oxfgeno.
D. Union del oxiqeno a la mioglobina y la hemoglobina

La mioglobina puede unir s610una molecule de oxfgeno (02), porque con-
tiene s610un grupo hemo. Por el contrario, la hemoglobina puede unir 4
moleculas de oxfgeno, una en cada una de sus 4 grupos hemo. EI grado
de saturaci6n (Y) de estos sitios de uni6n al oxfgeno en todas las mole-
culas de mioglobina 0 de hemoglobina puede variar entre el 0 % (todos
los sitios estan vacfos) y el 100 % (todos los sitios estan lIenos, fig. 3-5).
1. Curva de disociaclon del oxlqeno: una representaci6n de Y me-
dido a diferentes presiones parciales de oxfgeno (p02) se denomi-
na curva de disociaci6n del oxfgeno. Las curvas de la mioglobina y
de la hemoglobina muestran diferencias importantes (v. fig. 3-5).
Esta grafica ilustra que, a todos los valores de p02' la mioglobina
tiene una afinidad por el oxfgeno mas elevada que la hemoglobina.
La presi6n parcial de oxfgeno necesaria para conseguir la satura-
ci6n la mitad de los sitios de uni6n (Pso) es aproximadamente 1 mm
Hg para la mioglobina y de 26 mm Hg para la hemoglobina. Cuan-
to mayor es la afinidad per el oxfgeno, es decir, cuanto mas estre-
chamente este unido el oxfgeno, menor sera la Pso.[Nota: p02 tam-
bien puede representarse como P02.]
-- II. Hemoprotefnas globulares 29
a. Mioglobina (Mb): la curva de disociaci6n del oxigeno para la rnio- La curva de disociaci6n del oxfgeno para la
globina tiene una forma hiperb61ica (v. fig. 3-5). Esto refleja el he- Hb es mas empinada a las concentraciones
de oxfgeno que aparecen en los tejidos.
cho de que la mioglobina une de manera reversible una sola mo- Esto permite la Iiberaci6n de oxfgeno en
lecula de oxfgeno. Por tanto, la mioglobina oxigenada (Mb02) y respuesta a pequefios cambios en la p02'
desoxigenada (Mb) existen en un equilibrio simple:
Mb + 02 ~ Mb02 p02en los
EI equilibrio se desvfa a la derecha 0 a la izquierda a medida que

se afiade 0 se retira oxfgeno del sistema. [Nota: la mioglobina esta
disenada para unir el oxfgeno liberado por la hemoglobin a a la 0'1
p02 baja encontrada en el rnusculo. A su vez, la mioglobina libe- e
o
o
ra oxfgeno en el interior de la celula muscular en respuesta a la de- e
'0
manda de oxfgeno.] 'u
~
b. Hemoglobina (Hb): la curva de disociaci6n de oxfgeno para la he-
moglobina tiene forma sigmoidea (v. fig. 3-5), 10que indica que las ~
Q)
subunidades cooperan en la uni6n del oxfgeno. La uni6n coope- '0
rativa del oxfgeno per las cuatro subunidades de hemoglobina sig- ~

o o~'~~-L~~~~~~
nifica que la uni6n de una molecule de oxfgeno a un grupo hemo °t t 40 80 120
aumenta la afinidad por el oxfgeno del resto de grupos hemo de Presion parcial de ox[geno (pOz)
la misma molecule de hemoglobina (fig. 3-6). Este efecto se co-
I I
(mm Hg)
P50 = 1 P50 = 26
noce como interacci6n hemo-hemo (v. mas adelante). Aunque es
mas diffcilla uni6n de la primera molecule de oxfgeno a la hemo-
globina, la uni6n posterior del oxfgeno se produce con gran afini- Figura 3-5
dad, como muestra la curva ascendente empinada en la regi6n Curva de disociaci6n del oxfgeno para
pr6xima a 20-30 mm Hg (v. fig. 3-5). la mioglobina y la hemoglobina (Hb).
E. Efectos alostericos
La capacidad de la hemoglobina para unir oxigeno de manera reversi-

ble se ve afectada por la p02 (a traves de las interacciones hemo-hemo , /
como se ha descrito antes), el pH del ambiente, la presi6n parcial de
di6xido de carbone, pC02 Y la disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato.
/
Hb
,
Estos compuestos se denominan en conjunto efectores alostericos
(<<otrositlo»), porque su interacci6n en un sitio de la molecula de he-
moglobina afecta a la union del oxigeno a los grupos hemo en otros
lugares de la molecule. [Nota: la uni6n del oxfgeno a la mioglobina no
se ve influida por efectores alosterlcos.]
1. Interacciones hemo-hemo: la curva sigmoidea de disociaci6n del oxl- , /
Hb
geno refleja cam bios estructurales especfficos que se inician en un
grupo hemo y se transmiten a otros grupos hemo del tetrarnero de he- ~ ~
moglobina. EI efecto neto es que la afinidad de la hemoglobina por la
uni6n del ultimo oxfgeno es aproximadamente 300 veces mayor que
su afinidad per la uni6n del primer oxfgeno.
a. Carga y descarga del oxfgeno: la uni6n cooperativa del oxfgeno
permite a la hemoglobina liberar mas oxfgeno a los tejidos en res-
puesta a cambios relativamente pequenos en la presi6n parcial
de oxigeno. Esto puede verse en la figura 3-5, en la que se indica
la presi6n parcial del oxfgeno (p02) en los alveolos pulmonares y
los capilares de los tejidos. Por ejemplo, en el pulm6n, la concen-
traci6n de oxfgeno es elevada y la hemoglobina practicarnente se
satura (0 «carqa») de oxigeno. Por el contrario, en los tejidos pe-
rlterlcos, la oxihemoglobina libera (0 «descarqa») gran parte de
su oxfgeno para ser utilizado en el metabolismo oxidativo de los te-
jidos (fig. 3-7).
Figura 3-6
b. Importancia de la curva sigmoidea de dlsociacion del oxfgeno: la La hemoglobina une oxfgeno con
empinada pendiente de la curva de disociacion del oxfgeno a 10 afinidad creciente.
largo del intervalo de concentraciones de oxfgeno que se produ-

ce entre los pulmones y los tejidos permite que la hemoglobina
transporte y libere oxfgeno con eficacia desde lugares de elevada
p02 hasta los de baja p02. Una molecule con una curva de diso-
ciaci6n hiperb61ica del oxfgeno, como la mioglobina, podrfa no at-
canzar el mismo grado de liberaci6n de oxfgeno dentro de este
intervalo de presiones parciales del oxfgeno. En cambio, tendrfa
una afinidad maxima por el oxfgeno en todo este intervalo de pre-
siones de oxfgeno y, por consiguiente, no liberarfa oxfgeno a los
tejidos.
2. Efecto Bohr: la Iiberaci6n del oxfgeno de la hemoglobina se intensi-
fica cuando se reduce el pH 0 cuando la hemoglobina esta en pre-
sencia de una mayor pC02. Ambas cosas provocan una disminuci6n
de la afinidad de la hemoglobina por el oxfgeno y, por consiguiente,
una desviaci6n a la derecha en la curva de disociaci6n del oxfgeno
(fig. 3-8) y, por tanto, estabilizan el estado T. Este cambio en la uni6n
del oxfgeno se denomina efecto Bohr. A la inversa, la elevaci6n del pH
o la reducci6n de la concentraci6n de CO2 provoca una mayor afini-
dad por el oxfgeno, una desviaci6n a la izquierda de la curva de di-
sociaci6n del oxfgeno, y la estabilizaci6n del estado R.
a. Fuente de los protones que reducen el pH: la concentraci6n de
CO2 y de H+ en los capilares de los tejidos metab61icamente acti-
vos es superior a la observada en los capilares alveolares de los
pulmones, donde el CO2 se libera en el aire espirado. [Nota: du-
rante el metabolismo anaerobio se producen acidos orqanicos,
como el acido lactico, en el rnusculo en contracci6n rapida
(v. paq. 103).] En los tejidos, la anhidrasa carb6nica convierte el
CO2 en acido carb6nico:
Figura 3-7 que espontanearnente pierde un prot6n y se convierte en bicar-

bonato (el principal tamp6n sangufneo):
Transporte del oxigeno y del dioxldo
de carbono por la hemoglobina.
EI H+ producido por este par de reacciones contribuye a la reduc-

Una reducci6n del pH provoca una disminuci6n
ci6n del pH. Este gradiente diferencial de pH (los pulmones tienen
de la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno y, un valor de pH superior, los tejidos un pH inferior) favorece la des-
por consiguiente, una desviaci6n a la derecha carga de oxfgeno en los tejidos peritericos y la carga de oxfgeno en
en la curva de disociaci6n del oxigeno.
el pulm6n. Por tanto, la afinidad de la rnolecula de hemoglobina por
el oxfgeno responde a pequefios cam bios de pH entre los pulmo-
nes y los tejidos consumidores de oxfgeno, haciendo de la hemo-
globina un transportador mas eficaz del oxfgeno.
sea el pH, mayor

p02 se necesitara b. Mecanismo del efecto Bohr: el efecto Bohr refleja el hecho de
para alcanzar una que la forma desoxi de la hemoglobina tiene una mayor afinidad
saturaci6n
determinada de por los protones que la oxihemoglobina. Este efecto esta causa-
oxigeno. do por grupos ionizables, como los grupos a-amino N-termina-
o~LL~~~~~~ les, y cadenas laterales de histidina especfficas que tienen valo-
o 40 80 120
res de pKa mas elevados en la desoxihemoglobina que en la
Presi6n parcial de oxfgeno (p02)
(mm Hg) oxihemoglobina. Por consiguiente, un aumento en la concen-
traci6n de protones (que provoca una disminuci6n del pH) hace
que estos grupos se protonen (se carguen) y sean capaces de
Figura 3-8
formar enlaces i6nicos (tarnbien denominados puentes salinos).
Efecto del pH sobre la afinidad de la
hemoglobina por el oxigeno. Los
Estos enlaces estabilizan preferentemente la forma desoxi de la
protones son efectores alostericos de hemoglobina y producen una disminuci6n de su afinidad por el
la hemoglobina. oxfgeno.
II. Hemoproteinas globulares 31
EI efecto Bohr puede representarse esquemaficarnente como sigue:

Gluc61isis
Hb02 + H+ HbH + O2
Glucosa
oxihemoglobina desoxihemoglobina
Donde un aumento de los protones (0 una reducci6n de la p02)
desvia el equilibrio a la derecha (favoreciendo la desoxihemoglo-
bina), mientras que un aumento de la p02 (0 una disminuci6n de
1,3-8i5f05fo-
o
los protones) desvia el equilibrio a la izquierda. glicerato "
C-O-
3. Efecto del 2,3-bisfosfoglicerato sobre la afinidad por el oxigeno: el H-C-O-@=
H-C-O-@=
1
2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) es un regulador importante de la I
uni6n del oxigeno a la hemoglobina. Es el fosfato orqanico mas abun- H

dante en los eritrocitos, donde su concentraci6n es aproximadamen- 2,3-Bisfosfo-
glicerato
te igual a la de la hemoglobina. EI 2,3-bisfosfoglicerato se sintetiza a
H20
partir de un intermediario de la via glucolitica (fig. 3-9; v. sintesis del 3-Fosfo-
2,3-bisfosfoglicerato en la gluc61isis en la paq. 101). glicerato
a. Uni6n del 2,3-BPG a la desoxihemoglobina: el 2,3-BPG disminu-

ye la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno uniendose a la
t
Piruvato
desoxihemoglobina, pero no a la oxihemoglobina. Esta uni6n pre-

ferente estabiliza la conformaci6n taut de la desoxihemoglobina. EI
t
efecto de la uni6n del 2,3-BPG puede representarse de manera
esquematica como:
Hb02 + 2,3-BPG Hb-2,3-BPG + O2

Figura 3-9
oxihemoglobina desoxihemoglobina Sintesis de 2,3-bisfosfoglicerato. [Nota:
® grupo fosforilo.] En fuentes
b. Sitio de uni6n del 2,3-BPG: 1 rnolecula de 2,3-bisfosfoglicerato se antiguas, el 2,3-bisfosfoglicerato
une a una cavidad, formada por las dos cadenas de globina ~, en (2,3-BPG) a veces se nom bra 2,
el centro del tetramero de desoxihemoglobina (fig. 3-10). Esta ca- 3-difosfoglicerato (2,3-DPG).
vidad contiene diversos arnlnoacidos cargados positivamente que
forman enlaces i6nicos con los grupos fosfato cargados negativa-
mente del 2,3-BPG. [Nota: una mutaci6n de uno de esos residuos
puede provocar variantes de la hemoglobina con una afinidad
anormalmente elevada por el oxfgeno.] EI 2,3-BPG se expulsa con
la oxigenaci6n de la hemoglobina.
c. Desviaci6n de la curva de disociaci6n del oxfgeno: la hemoglobi-

na de la cual se ha retirado el 2,3-BPG tiene una elevada afinidad
Unasola molecula de 2,3-BPGse
por el oxigeno. Sin embargo, como se observa en los eritrocitos, la une a una cavidad con carga
presencia de 2,3-bisfosfoglicerato reduce de manera significativa positiva formada por las cadenas fl
de la desoxihemoglobina.
la afinidad de la hemoglobina por el oxigeno, desviando la curva de
disociaci6n del oxigeno hacia la derecha (fig. 3-11). Esta reducci6n
de la afinidad capacita a la hemoglobina para liberar con eficacia el
oxigeno a las presiones parciales encontradas en los tejidos.
d. Respuesta de los niveles de 2,3-BPG a la hipoxia 0 la anemia oro-

nicas: la concentraci6n de 2,3-BPG en los eritrocitos aumenta en
respuesta a la hipoxia cr6nica, como la observada en la enferme-
dad pulmonar obstructiva cr6nica (EPOC), por ejemplo el enfise-
ma, 0 a altitudes elevadas, donde la hemoglobina circulante pue-
de tener dificultad para recibir oxigeno suficiente. En la anemia
cr6nica, en la cual se dispone de un numero de eritrocitos menor
de 10normal para suministrar las necesidades de oxigeno del or-
ganismo, tarnbien hay niveles elevados de 2,3-BPG. Niveles ele-
vados de 2,3-BPG reducen la afinidad de la hemoglobina por el Figura 3-10
oxigeno, permitiendo una mayor descarga de oxigeno en los ca- Union del 2,3-BPG por la desoxi-
pilares de los tejidos (v. fig. 3-11). hemoglobina.
e. Papel deI2,3-BPG en la sangre transfundida: eI2,3-BPG es esen-

2,3-BPG
cial para la funci6n normal de transporte de oxfgeno de la hemo-
E (hemoglobina globina. Sin embargo, el almacenamiento de sangre en los me-
'" desprovista de 2,3-BPG) dios disponibles en la actualidad, induce una disminuci6n del
0100
2,3-BPG en los eritrocitos. La sangre almacenada muestra una
~ afinidad an6malamente elevada por el oxfgeno y no descarga su
c:
'0
'u oxfgeno unido de manera adecuada en los tejidos. Una hemoglo-
~
::s bina carente de 2,3-BPG actua, por tanto, como una trampa para
~ 2,3-BPG = 8 mmolll el oxfgeno, mas que como un sistema de transporte de oxfgeno.
Q) (sangre de personas Los eritrocitos transfundidos pueden restaurar sus suministros
"0 adaptadas a grandes
Q)
'iij' altitudes) agotados de 2,3-BPG en 6 a 24 h. No obstante, los pacientes muy
'E enfermos pueden verse comprometidos si son transfundidos con
Q)
eo 40 80 120 grandes cantidades de esta sangre «despojada» de 2,3-BPG.

CL Presi6n parcial de oxfgeno [Nota: el tiempo maximo de almacenamiento para los eritrocitos se
(mmHg) ha duplicado (de 21 a 42 dfas, con mediana de 15 dfas) por me-
dio de cambios en la concentraci6n de W, fosfato y azucares
hexosa, y de la adici6n de adenina (v. paq, 291). Aunque el con-
Figura 3-11
tenido de 2,3-BPG no fue afectado en gran medida por estos cam-
Efecto alosterico del 2,3-8PG sobre
la afinidad de la hemoglobina por el
bios, la producci6n de ATP se elev6 y mejor6 la supervivencia de
oxfgeno. los eritrocitos.]
4. Union del CO2: la mayor parte del CO2 producido en el metabolismo
es hidratado y transportado como ion bicarbonato (v. paq, 9). Sin em-
bargo, algo del CO2 es transportado como carbamato unido a los gru-
pos a-amino N-terminales de la hemoglobina (carbaminohemoglobina,
v. fig. 3-7), que puede representarse esquematicarnente como sigue:
Hb-NH-COO- + W
La uni6n del CO2 estabiliza la forma T (taut) 0 desoxi de la hemoglo-

bina y provoca una disminuci6n de su afinidad por el oxfgeno
(v. paq. 28) ademas de un corrimiento a la derecha en la disociaci6n
de oxfgeno. En los pulmones, el CO2 se disocia de la hemoglobina y
es liberado en la respiraci6n.
5. Union del CO: el mon6xido de carbono (CO) se une estrechamente
(pero de modo reversible) al hierro de la hemoglobina, formando mo-
noxihemoglobina de carbono (0 carboxihemoglobina). Cuando el CO
se une a uno 0 mas de los cuatro sitios herno, la hemoglobina se des-
vfa a la conformaci6n relajada, haciendo que el resto de sitios hemo
se unan al oxfgeno con gran afinidad. Esto desvfa la curva de diso-
"
ciaci6n del oxfgeno a la izquierda y cambia la forma sigmoidea nor-
0% de CO-Hb mal hacia una hiperbola. Como consecuencia, la hemoglobina afec-
tada es incapaz de liberar oxfgeno a los tejidos (fig. 3-12). [Nota: la
afinidad de la hemoglobina por el CO es 220 veces mayor que por el
50%~deCO-Hb
oxfgeno. Por consiguiente, incluso concentraciones diminutas de CO
I en el ambiente pueden producir concentraciones t6xicas de monoxi-
hemoglobina de carbo no en la sangre. Por ejemplo, se encuentran
Q)
"0
niveles aumentados de CO en la sangre de los fumadores. La toxici-
o dad del mon6xido de carbono parece ser consecuencia de una com-
"0
'c 0 ~---'--'--"__"---'--'-.1.....J--'-_'__' binaci6n de hipoxia tisular y dafio celular directo mediado por el CO.]
~ 0 40 80 120
o EI envenenamiento con mon6xido de carbono se trata con oxfgeno al
o Presi6n parcial de oxfgeno (p02l
(mmHg) 100 % a alta presi6n (oxfgeno-terapia hlperbarica), que facilita la di-
sociaci6n del CO de la hemoglobina. [Nota: el CO inhibe el complejo
IV de la cadena de transporte de electrones (v. pag. 76).] Adernas de
Figura 3-12 O2, CO2 y CO, la hemoglobina transporta 6xido nftrico (NO) gaseo-
Efecto del monoxide de carbono sobre so, un potente vasodilatador (v. pag. 151). Este puede ser captado
la afinidad de la hemoglobina por el (rescatado) 0 liberado de los eritrocitos, 10 cual modula su disponibi-
oxfgeno. CO-Hb, monoxihemoglobina
lidad e influye en el diarnetro de los vasos sangufneos.
de carbono.
II. Hemoprotefnas globulares 33
F. Hemoglobinas menores
Composici6n Fracci6nde
Es importante recordar que la hemoglobina A humana (Hb A) es s610 Forma de cadenas hemoglobinatotal
uno de los componentes de una familia de protefnas relacionadas des- HbA ~~2 90%
de el punto de vista funcional y estructural, las hemoglobinas (fig. 3-13).
Cad a una de estas protefnas transportadoras de oxfgeno es un tetra- HbF o.-;.Y2 <2%
mero, compuesto por dos polipeptidos globina a y dos pollpeptidos glo-
HbA2 o.-;.~ 2-5%
bina ~ (0 globinoides ~). Ciertas hemoglobinas, como la Hb F, se sinte-
tizan normalmente s610 durante el desarrollo fetal, mientras que otras HbAle ~~2-glucosa 3-9%
como la Hb A2 se sintetizan en el adulto, aunque en menores concen-
traciones en comparaci6n con la Hb A. La Hb A tam bien puede modifi-
carse mediante la adici6n covalente de una hexosa. Por ejemplo, la adi- Figura 3-13
ci6n de glucosa forma el derivado glucosilado de la hemoglobina Hb Ale' Hemoglobinashumanasadultas
normales.[Nota: las cadenas (J. en
1. Hemoglobina fetal (Hb F): la Hb F es un tetrarnero que consiste en estas hemoglobinas son identicas.]
dos cadenas a identicas a las encontradas en la Hb A, mas dos ca-
denas Y (a2Y2'v. fig. 3-13). Las cadenas Y son miembros de la familia
genica de las globinas ~ (v. paq. 35).
a. Sintesis de la Hb F durante el desarrollo: en el primer mes siguien-

te a la concepcion, el saco vitelino embrionario sintetiza hemoglobi-
nas embrionarias como la Hb Gower 1, compuesta por dos cadenas
tipo zeta (~) y dos cadenas tipo epsilon (E) (~2E2)'En la quinta se-
Momento del
mana de la gestaci6n, el sitio de sfntesis de globina cambia, prime- nacimiento
ro al hfgado y luego a la rnedula 6sea, y el principal producto es
Cadenas
Hb F. La Hb F es la principal hemoglobina encontrada en el feto y en globinoides a
el neonate; representa aproximadamente el 60% de la hemoglobi-
na total en los eritrocitos durante los ultirnos meses de la vida fetal
(fig. 3-14). La sfntesis de Hb A se inicia en la rnedula 6sea en torno
al octavo mes de embarazo y va sustituyendo gradualmente a la Hb 1/1
CI)
F. (En la fig. 3-14 se muestra la producci6n relativa de cada tipo de

cadena de hemoglobina durante la vida fetal y la vida posnatal.) ~
1/1
[Nota: la Hb F representa menos de 1% de la Hb en la mayorfa de ·cu
E
los adultos, y se concentra en eritrocitos conocidos como celulas F.] cu
c
:co
b. Union de 2,3-bisfosfoglicerato a la Hb F: en condiciones fisiol6-
"6l
gicas, la hemoglobina fetal tiene mayor afinidad por el oxfgeno que CI)
"C Cadenas
la Hb A, como consecuencia de que la Hb F se une s610 debil- gj globinoides ~
mente al 2,3-8PG. [Nota: las cadenas de globina y de la Hb F ca- c
~ 50
recen de algunos de los aminoactdos con carga positiva que son cu
o
responsables de la uni6n de12,3-8PG a las cadenas de globina ~.] CI)
"C
Dado que el 2,3-8PG sirve para reducir la afinidad de la hemo- CI)
globina por el oxfgeno, la interacci6n mas debil entre el 2,3-8PG ~

CI)
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la Hb F por el oxfgeno en ~
comparaci6n con la Hb A. Por el contrario, si la Hb A Y la Hb F es- o
Q.
tan «despojadas» de su 2,3-8PG, tienen una afinidad similar por

3 6 9
el oxfgeno. La mayor afinidad de la Hb F por el oxfgeno facilita la
Mesesantesy despues del nacimiento
transferencia de este desde la circulaci6n materna hasta los eri-
trocitos del feto a traves de la placenta.
Figura 3-14
2. Hemoglobina A2 (Hb A2): la hemoglobina A2 es un componente me- Cambiosen la hemoglobinaduranteel
nor de la hemoglobina adulta normal, que aparece por primera vez desarrollo.
poco antes del nacimiento y, en ultima instancia, constituye alrededor
del 2% de la hemoglobina total. Esta compuesta por dos cadenas de
globina a y dos cadenas de globina 0 (a202' v. fig. 3-13).
3. Hemoglobina Ale (Hb Ale): en condiciones fisiol6gicas, la Hb A es

glucosilada de manera lenta y no enzirnatica: la extensi6n de la glu-
cosilaci6n depende de la concentraci6n plasrnatica de una hexosa
concreta. La forma mas abundante de la hemoglobina glucosilada es
la Hb Alc. Tiene residuos de glucosa unidos predominantemente a

los grupos NH2de las valinas N-terminales de las cadenas de globi-
na ~ (fig. 3-15). Se encuentran cantidades mayores de Hb Alc en los
eritrocitos de los pacientes con diabetes mellitus, porque su Hb A tie-
ne contacto con concentraciones mas elevadas de glucosa durante
los 120 dfas de vida de esas celulas. (V. el uso de este tenomeno en
la evaluacion de los niveles medios de glucosa en sangre en perso-
nas con diabetes en la pag. 340.)
HemO~gIO~bina
A ~~~H
HOCH III. ORGANIZACION DE LOS GENES DE LAS GLOBINAS

H90H
Para entender las enfermedades que se derivan de las alteraciones gene-
~ :':~: ticas de la estructura 0 sfntesis de las hemoglobinas, es necesario com-

prender como estan organizados estructuralmente en familias genicas los
genes de las hemoglobinas, que dirigen la sfntesis de las diferentes cade-
nas de globina, asf como su expresion.
NH NH A. Familia genica a
HCH HCH
,
CO CO
, Los genes que codifican para las subunidades globinoides a y ~ de las ca-
HOCH
, ,
HOCH denas de hemoglobina se encuentran en dos agrupamientos (0 familias)
HCOH HCOH genicos localizados en dos cromosomas diferentes (fig. 3-16). EI agrupa-
,
HCOH HCOH
, miento de genes a del cromosoma 16 contiene dos genes para las ca-
CH20H CH20H
Hemoglobina A1e denas de globina a. Contiene tarnbien el gen t que se expresa en las pri-
meras etapas del desarrollo como componente de la hemoglobina
embrionaria. [Nota: las familias de genes de globina tarnbien contienen ge-
Figura 3-15 nes globinoides que no se expresan (es decir, su informacion qenetica no
Adici6n no enzirnatica de glucosa se utiliza para producir cadenas de globinas). Se denominan seudogenes.]
a la hemoglobina.
B. Familia genica ~
Un gen unico para la cadena globina ~ esta localizado en el cromosoma
11 (v. fig. 3-16). Existen otros cuatro genes parecidos a la globina ~: el
gen e (que, como el gen t, se expresa en las primeras etapas del de-
sarrollo embrionario), dos genes y (Gy Y Ay, que se expresan en la Hb F)
Y el gen 0, que codifica para la cadena globina encontrada en la hemo-
globina menor del adulto Hb A2.
C. Etapas en la sintesis de las cadenas de globinas

La expresion de un gen de globina empieza en el nucleo de los precut-
sores eritrocitarios, donde se transcribe la secuencia de ADN codifican-
Dos copias del gen de la globina a

se designan como a1 ya2.
Genes globinoides a
~
r----._,------ -- __ -.::L--, Cada uno proporciona cadenas
(cromosoma 16) de globina a que combinan con
las cadenas de globina 13.
Las hemoglobinas estan
formadas por
combinaciones de
cadenas globinoides a
y globinoides ~
Genes globinoides ~ r---._--__.....:

__----...;._---,~_-__,
(cromosoma 11)
Figura 3-16
Organizaci6n de las familias de genes de las globinas.
-
IV.Hemoglobinopatfas 35
teoEI ARN producido mediante transcripci6n es en realidad un precur-

sor del ARN mensajero (ARNm) que se utiliza como plantilla para la sin- Lasfamilias de los genes de las
globinas a y las globinas ~ conlienen
tesis de una globina. Antes de que pueda utilizarse para esta funci6n, Ires exones (regionesque codifican)
separados por dos inlrones no
deben eliminarse de la secuencia precursora de ARNm dos tramos no codificanles.
codificantes de ARN (intrones) y los tres fragmentos restantes (exones)
deben unirse de manera lineal. EI ARNm maduro resultante entra en el Gen de la
citosol, donde su informaci6n genetica es traducida, y asf produce una globina
cadena de globina. En la figura 3-17 se resume este proceso. (En el
cap. 31, pag. 431, se describe de forma mas detallada la sfntesis de
protefnas.) Ex6n 1 Ex6n 2 Ex6n 3
I
IV. HEMOGLOBINOPATIAS
Las hemoglobinopatfas se han definido tradicionalmente como una fami-

lia de trastornos qeneticos causados por la producci6n de una molecula
de hemoglobina an6mala desde el punto de vista estructural, por la sin-
tesis de cantidades insuficientes de hemoglobina normal 0, rara vez, por
ambas cosas. La drepanocitosis (anemia drepanocitica [Hb S]), la enfer-
medad por hemoglobina C (Hb C), la enfermedad por hemoglobina SC
(Hb S + Hb C) Y las talasemias son hemoglobinopatfas representativas Corte y empalme
que pueden tener consecuencias clfnicas graves. Las tres primeras do- i NOCLEO
lencias son consecuencia de la producci6n de una hemoglobina con una
secuencia aminoacfdica alterada (hemoglobinopatfa cualitativa), mientras
que las talasemias estan causadas por una disminuci6n de la producci6n
de la hemoglobin a normal (hemoglobinopatfa cuantitativa).
Traducci6n CITOSOL
A. Anemia drepanocltica (drepanocitosis, drepanocitemia,
enfermedad de hemoglobina S) ~
La drepanocitosis, la mas comun de las eritrocitemias, es un trastorno ge-

netico de la sangre causado por la alteraci6n de un solo nucle6tido (mu-
taci6n puntual) en el gen de la globina ~. Es el trastorno sangufneo
heredado mas frecuente en Estados Unidos, que afecta a 80.000 nor-te- ~
americanos. Aparece fundamental mente en la poblaci6n afroamericana, Hemoglobina
afectando a uno de cada 500 recien nacidos afroamericanos en Esta-
dos Unidos. La anemia drepanocitica es un trastorno homocigoto rece-
sivo. Aparece en personas que han heredado dos genes mutados (uno Figura 3-17
de cada progenitor) que codifican para la sfntesis de las cadenas [3de las Sintesis de las cadenas de globina.
moleculas de globina. [Nota: la cadena de globina [3mutante se designa
como [3Syla hemoglobina resultante, la a2[3s2'se conoce como Hb S.] Un
lactante no empieza a mostrar sfntomas de la enfermedad hasta que se
ha sustituido suficiente Hb F por Hb S, momenta en el que empieza a rna-
nifestarse la enfermedad (v. mas adelante). La anemia drepanocftica se
caracteriza por episodios de dolor (<<crisis»),anemia hemolftica cr6nica
con hiperbilirrubinemia (v. pag. 284), y aumento de la sensibilidad a las
infecciones que duran toda la vida, que normalmente se inicia en la pri-
mera infancia. [Nota: la vida de un eritrocito en la enfermedad drepano-
cftica es inferior a 20 dfas, en comparaci6n con los 120 dfas de los eri-
trocitos normales; de ahf, la anemia.] Otros sfntomas son el sfndrome
toracico agudo, el ictus, la disfunci6n esplenica y renal y los cambios
6seos debidos a hiperplasia medular. Los heterocigotos, que represen-
tan uno de cada 12 afroamericanos, tienen un gen normal y un gen dre-
panocitico. Los eritrocitos de los heterocigotos contienen tanto Hb S
como Hb A. Estas personas tienen el rasgo drepanocitico, no sue len
mostrar sfntomas clfnicos y tienen una duraci6n de la vida normal.
1. Sustitucion de amlnoacldos en las cadenas f3 de Hb S: 1 rnolecula
de Hb S contiene dos cadenas normales de globina a y dos ca-
H
denas de globina ~ mutantes (~s), en las cuales el glutamato de la po-
H I sicion seis se ha sustituido por una valina (fig. 3-18). Por consiguien-
~N-C-~
I
CH20
" te, durante la electroforesis a pH alcalino, la Hb S migra mas lenta-
I
CH 2
mente hacia el anode (electrodo positive) que la Hb A (fig. 3-19). Esta
I _
alteracion de la movilidad de la Hb S es consecuencia de la ausen-
coo
cia de los residuos cargados negativamente de glutamato en las dos
D
Val· His· teu Thr. Pro· Glu . Glu. Lys vvv
12345678
cadenas ~, 10 que hace que la Hb S sea menos negativa que la Hb
A. [Nota: la electroforesis de la hemoglobina obtenida de eritrocitos li-
sad os se utiliza de manera sistematica para el diaqnostlco del rasgo
drepanocftico y de la anemia drepanocftica.]
HbA 2. Anemia drepanocftica y anoxia tisular: la sustltucion del glutamato
cargado por una valina no polar forma una protrusion en la globina ~
que encaja en un sitio complementario de la cadena ~ de otra mole-
cula de hemoglobina en la celula (fig. 3-20). A una tension baja de oxf-
geno, la desoxihemoglobina S se polimeriza en el interior de los eri-
trocitos, donde forma una red de polfmeros fibrosos que producen
D
Val His· Leu·Thr. Pro. Val· Glu. Lys VVV
12345678
distorsion y rigidez en la celula, que da lugar a eritrocitos de forma al-
terada y rfgidos. Estas celulas de forma falciforme normal mente blo-
quean el flujo sangufneo en los capilares estrechos y esta interrup-
cion del suministro de oxfgeno provoca una anoxia localizada
(privacion de oxfgeno) en el tejido, que causa dolor y final mente la
HbS muerte (infarto) de las celulas situadas proximas al bloqueo. La ano-
xia tarnblen causa un incremento de la Hb S desoxigenada. [Nota: el
diarnetro medio de los eritrocitos es de 7,5 urn, mientras que el de la
microvasculatura es de 3 urn a 4 um. En vez de estrecharse a traves
de la microvasculatura como los eritrocitos que contienen Hb A, las
celulas falciformes tienen menor capacidad para deformarse y ma-
yor tendencia a adherirse a las paredes del vasa y, por tanto, tienen
dificultad para atravesar los vasos pequefios.]
3. Variables que aumentan la anemia drepanocftica: cualquier variable
Val· His· Leu· Thr. Pro· Lys . Glu . Lys vvv
12345678 que aumente la proporcion de Hb S en estado desoxi (es decir, que
reduzca la afinidad de la Hb S por el oxfgeno) potencia la extension
HbC
de la anemia drepanocftica y, por consiguiente, la intensidad de la
enfermedad. Esas variables abarcan una disrninucion de la tension de
Figura 3-18 oxfgeno como consecuencia de altitudes elevadas 0 vuelos en avio-
Sustituciones de arninoacidos en la nes no presurizados, un aumento de la pC02, una disminucion del
Hb S y la Hb C. pH, la deshidrataclon y un aumento de la concentracion de
2,3-BPG en los eritrocitos.
4. Tratamiento: consiste en una hidratacion adecuada, analqesicos, an-
tibioterapia agresiva si se presenta una infeccion y transfusiones en
pacientes con riesgo elevado de oclusion mortal de los vasos san-
gufneos. Las transfusiones intermitentes con concentrados de eri-
trocitos reducen el riesgo de accidente cerebrovascular, pero deben
sopesarse los beneficios frente a las complicaciones de la transfu-
sion, entre las que se cuentan una sobrecarga de hierro (hemoside-
rosis), infecciones sangufneas y complicaciones inmunitarias. La hi-
droxiurea, un antitumoral, es terapeuticarnente util porque aumenta
los niveles circulantes de Hb F, que reducen los eritrocitos falcifor-
meso Esto induce una disminucion de la frecuencia de crisis doloro-
comienzo . sas y reduce la mortalidad.
de la Las hemoglobl~asestan
electro- c~rgadasn~gatl~amentey 5. Posibles ventajas selectivas del estado heterocigoto: la elevada fre-
foresis rmqranhacia el anodo.
cuencia de la rnutaclon ~s entre los afroamericanos, a pesar de sus
efectos nocivos en el estado homocigoto, sugiere la existencia de una
Figura 3-19 ventaja selectiva para las personas heterocigotas. Por ejemplo, los he-
Diagrama de hemoglobinas A, S y C terocigotos para el gen falciforme son menos sensibles al paludismo,
despues de la electroforesis. causado por el parasito Plasmodium falciparum. Este organismo pasa
IV. Hemoglobinopatfas 37
Las fibras intracelulares

Cavidad de la Hb S distorsionan
hidr6foba
\
f) En el estado
desoxigenado, la Hb S
sa polimeriza en fibras
mas largas, parecidas a
cuerdas.
Val·His·Leu·Thr·Pro·Glu·Glu·Lys vvv
t
Val·Hls·Leu·Thr·Pro·Yal·Glu·Lys vvv
Cadena p p-6-valina
una parte obligatoria de su cicio vital en los eritrocitos. Segun una teo- Los eritrocitos rigidos
ocluyen el flujo sanguineo
rfa, dado que estas celulas en las personas heterocigotas para la Hb S, en los capilares.
igual que en las homocigotas, tienen una vida mas corta, el parasite no
puede completar la etapa intracelular de su desarrollo. Este hecho pue-
de proporcionar una ventaja selectiva para las personas heterocigotas
que viven en regiones donde el paludismo es una causa principal de
muerte. En la figura 3-21 se ilustra que en Africa la distribucion geo-
qratlca de la drepanocitosis es similar a la del paludismo. La morbilidad
y la mortalidad asociadas con la anemia drepanocftica han hecho que
se incluya esta enfermedad en los paneles de pruebas de deteccion
selectiva en los recien nacidos para el comienzo de una antibioterapia
protilactlca poco despues del nacimiento de un nino afectado.
B. Enfermedad causada por hemoglobina C

Como la Hb S, la Hb C es una variante de la hemoglobina en la que se
sustituye un solo arnlnoacldo en la posicion sexta de la cadena de glo-
bina ~ (v. fig. 3-18). Sin embargo, en este caso, es una lisina la que sus-
tituye al glutamato (en cornparacion con la valina que la sustituye en la
Hb S). [Nota: esta sustitucion hace que la Hb C se mueva mas despacio
hacia el anode que la Hb A 0 la Hb S (v. fig. 3-19).] Los pacientes ho-
mocigotos para la hemoglobina C en general tienen una anemia hemo-
iftica cronica, relativamente suave. Estos pacientes no tienen crisis de in-
farto celulares y no precisan un tratamiento especffico.
C. Enfermedad por hemoglobina SC

En esta enfermedad, algunas cadenas de globina ~ tienen la mutacion fal-
ciforme, mientras que otras cadenas de globina ~ lIevan la muta-
cion propia de la enfermedad por Hb C. [Nota: los pacientes con la
enfermedad de Hb SC son doblemente heterocigotos (heterocigoto com-
puesto) porque sus dos genes para la globina ~ son anornalos, aunque di- Figura 3-20
ferentes entre si.] Los niveles de hemoglobina tienden a ser mayores en la Acontecimientos moleculares y
enfermedad por Hb SC que en la anemia drepanocftica e incluso pueden celulares que provocan la crisis
encontrarse en el extremo mas bajo del intervalo normal. EI curse clfnico drepanocltlca,
de los adultos con anemia por Hb SC difiere del correspondiente a la ane-
mia drepanocftica en que son menos frecuentes y graves sfntomas como
las crisis de dolor; sin embargo, existe considerable variabilidad clfnica.
D. Metahemoglobinemias
La oxidaci6n del componente hemo de la hemoglobina al estado terrlco
/
\_ (Fe3+) forma la metahemoglobina, que no puede unir oxfgeno. Esta oxida-
ci6n puede estar causada por la acci6n de ciertos tarmacos, como los ni-
tratos, 0 por productos end6genos, como un intermediario de oxfgeno re-
activo (v. pag. 148). La oxidaci6n tambien puede ser consecuencia de
defectos heredados, por ejemplo, ciertas mutaciones en la cadena de glo-
.10-20%
bina a 0 ~ promueven la formaci6n de metahemoglobina (Hb M). Ademas,
una carencia de la NADH-citocromo b5 reductasa (tarnbien lIamada
0
05-10%\
1-5% NADH-met-hemoglobina reductasa), la enzima responsable de la conver-
si6n de la metahemoglobina (Fe3+) en hemoglobina (Fe2+), induce la acu-
mulaci6n de metahemoglobina. Los eritrocitos de los recien nacidos tie-
nen aproximadamente la mitad de la capacidad de los eritrocitos adultos
para reducir la metahemoglobina. Por consiguiente, son particularmente
sensibles a los efectos de los compuestos que producen metahemoglobi-
na. Las metahemoglobinemias se caracterizan por «cianosls chocolate»
(una coloraci6n azul pardusca de la piel y las membranas mucosas) y san-
gre de color chocolate, como consecuencia de la presencia de metahe-
moglobina de color oscuro. Los sfntomas estan relacionados con el grado
de la hipoxia tisular y abarcan la ansiedad, las cefaleas y la disnea. En ca-
sos raros, pueden producirse el coma y la muerte. EI tratamiento consiste
en azul de metileno, que se oxida a medida que se reduce el Fe3+.
E. Talasemias
Figura 3-21
Las talasemias son enfermedades hemolfticas hereditarias en las cuales
A. Distribuci6n de la drepanocitosis en
Africa expresada como porcentaje
se produce un desequilibrio en la sfntesis de las cadenas de globina.
de la poblaci6n con enfermedad. Como grupo, son los trastornos de un solo gen mas frecuentes en seres
B. Distribuci6n del paludismo en Africa. humanos. Normalmente la sfntesis de las cadenas de globina a y ~ estan
coordinadas, de modo que cada cadena de globina a tiene una pareja de
globina ~. Esto lIeva a la formaci6n de o.2~2(Hb A). En las talasemias, la
sfntesis de una de las cadenas de globina, la a 0 la ~, es defectuosa. Una
variedad de mutaciones puede provocar una talasemia, entre elias las de-
leciones de genes enteros 0 las sustituciones 0 deleciones de uno a rnu-
n
iii
Cada copia del cromosoma 11 tiene s6101
un gen para las cadenas de globina fl.
chos nucle6tidos en el ADN. [Nota: cada talasemia puede clasificarse
como un trastorno en el cual no se producen cadenas de globina (talase-
mia 0.0 0 ~O) 0 uno en el cual se sintetizan algunas cadenas, pero a un ni-
I~
---
Normal
:.....~.....:
Talasemia13
menor
: .....Jt...:
: .....~.....:
Talasemia13
mayor
vel reducido (talasemia 0.+0 ~+).l
1. Talasernias B: en estos trastornos esta reducida 0 ausente la sfntesis de
cadenas de globin a ~, normalmente como consecuencia de mutaciones
puntuales que afectan a la producci6n de ARNm funcional; sin embar-
go, la sfntesis de cadenas de globina a es normal. Las cadenas de glo-
bina a no pueden formar tetrarneros estables y, por consiguiente, pre-
cipitan, provocando la muerte prematura de las celulas inicialmente
a~ 0.6
~a 60. destinadas a convertirse en eritrocitos maduros. Tambien se produce un
HbA Hb~ aumento de o.2Y2(Hb F) Y 0.202(Hb A2)' S610 hay dos copias del gen de
la globina ~ en cada celula (una en cad a cromosoma 11). Por consi-
o.y CJP.o. guiente, las personas con defectos en el gen de la globina ~ tienen el
yo. o.o.cfJ.
HbF Precipitado rasgo de la talasemia ~ (talasemia ~ menor), si tienen s610 un gen de-
yy s fectuoso de la globina ~, 0 bien tienen talasemia ~ mayor (anemia de
de cadenas (If
Cooley), si son defectuosos los dos genes (fig. 3-22). Como el gen
Figura 3-22 de la globina ~ no se expresa hasta una etapa tardfa de la gestaci6n fe-
tal, las manifestaciones ffsicas de las talasemias ~ aparecen s610 des-
A. Mutaciones del gen de la globina B
en las talasemias B. B. Tetrameres de pues del nacimiento. Las personas con talasemia ~ menor sintetizan
hemoglobina formados en las algunas cadenas ~ y normalmente no necesitan un tratamiento espe-
talasemias B. cffico. Sin embargo, los lactantes nacidos con talasemia ~ mayor son
F
V. Resumen del capftulo
39 - -I
--------------------------------------------------------------------------------------
aparentemente sanos en el nacimiento, pero se vuelven gravemente
anernicos durante el primer 0 segundo ano de vida a causa de la eri-
tropoyesis ineficaz. Tarnolen se observan cambios asqueleticos como
a Clave de los sfmbolos
Gen normal para la
resultado de la hematopoyesis extramedular. Estos pacientes necesitan cadena de globina 01
transfusiones sangufneas regulares. [Nota: aunque este tratamiento sal-
va la vida, el efecto acumulado de las transfusiones es la sobrecarga de ')_
-........_ Par
hierro (un sfndrome conocido como hemosiderosis). EI tratamiento a
. ~ cromos6mico 16
base de quelaclon del hierro ha mejorado la rnorblmortalidad.] EI uso ~ ;-
creciente de tratamiento de sustitucion de rnedula osea ha constituido I
Gen delecionado para
una bendicton para estos pacientes.
la cadena de globin a 01
2. Talasemias a: estas talasemias son defectos en los cuales esta re-

ducida 0 ausente la sfntesis de las cadenas de globina a, normal-
mente como consecuencia de mutaciones delecionales. Como el ge- Cada copia del cromosoma 16 tiene J
dos genes adyacentes para las cadenas
noma de cad a persona contiene cuatro copias del gen de la globina de globin_a_OI_. --,._---.-...J
a (dos en cad a cromosoma 16), hay varios niveles de deficiencias
de cadena de globina a (fig. 3-23). Si uno de los cuatro genes es de-
fectuoso, se dice que la persona es portador silencioso de talasemia
a, porque no aparecen manifestaciones ffsicas de la enfermedad. Si
son defectuosos dos genes de globina a, se dice que la persona tie-
ne un rasgo de talasemia a. Si hay tres genes defectuosos de globi-
________ -C::{~.;::::~
Personas Portadores
na a, la persona tiene la enfermedad de la Hb H (P4)'una anemia he-
normales «sllenciosos»
molftica de intensidad leve a moderada. Si los cuatro genes de
globina a son defectuosos, el resultado es enfermedad de Hb Bart
(Y4)con hidropesfa y muerte fetales, porque las cadenas de globina --C:iL:~ \
a son necesarias para la sfntesis de Hb F. [Nota: las hemoglobino-
patfas que dan por resultado mayor afinidad por 02 suelen caracte- --c:~xr:~
rizarse por mayor produccion de eritrocitos, y las que causan menor Rasgo de talasemia 01
afinidad por 02 se caracterizan por anemia.] (forma heterocigota) ( Muestran algunos
) sfntomas
clfnicamente leves
Rasgo de talasemia 01
V. RESUMEN DEL CAPITULO (forma heterocigota) I
La hemoglobina A, la principal hemoglobina de los adultos, esta com-

puesta por cuatro cadenas polipeptfdicas (dos cadenas a y dos cadenas --C:~:L:J PU'- -C:.iX~:::J-C;XL-:J-
P, a2P2) mantenidas juntas mediante interacciones no covalentes
(fig. 3-24). Las subunidades ocupan diferentes posiciones relativas en la --L::~:L:}-L:~~~:::::}-
--L::s.\~:::}-{:i!:~::::}-
desoxihemoglobina y la oxihemoglobina. La forma desoxi de la hemo- Enfermedad de Eritroblastosis fetal
hemoglobina H (normal mente mortal
globina se denomina forma «T" 0 taut (tensa). Tiene una estructura apre-
(clinicamente intensa) en el nacimiento)
tada que limita el movimiento de las cadenas polipeptfdicas. La forma T es
la forma de baja afinidad por el oxigeno de la hemoglobina. La union del
oxfgeno a la hemoglobina causa la ruptura de alguno de los enlaces ion i-
cos y de los puentes de hidroqeno. Esto lIeva a una estructura denomina-
m0. 0.
o.B
~o.
HbA
da forma «R" 0 relajada, en la cuallas cadenas polipeptfdicas tienen mas
libertad de movimiento. La forma R es la forma con afinidad elevada por HbH
(precipitado)
el oxfgeno de la hemoglobina. La curva de disociaclon del oxfgeno para yy
la hemoglobina tiene forma sigmoidea (al contrario que para la mioglo- yy
Hb de Bart
bina, que es hiperbolica), 10que indica que las subunidades cooperan
en la union del oxfgeno. La union cooperativa del oxfgeno por las cuatro
subunidades de la hemoglobina significa que la union de 1 molecule de
oxfgeno a un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxfgeno del resto Figura 3-23
de grupos hemo en la misma molecula de hemoglobina. La capacidad de A. Deleciones en el gen de la globina a.
la hemoglobina para unir oxfgeno de manera reversible se ve afectada en las talasemias o: B. Tetrameres de
hemoglobina formados en las
por la p02 (a traves de interacciones hemo-hemo), el pH del ambiente, la
talasemias c.
pC02 y la disponibilidad de 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG). Por ejemplo,
F
40 3. Protefnasglobulares
la uberacion de O2 de la Hb se ve intensificadacuando disminuye el pH 0

aumentala pC02 (efecto Bohr), como ocurreen el musculo en ejercicio,
y la curva de disociacton del oxfgenode la Hb se desvfa a la derecha.Para
afrontara largo plazo los efectosde la hipoxia 0 la anemia cronicas, au-
menta la concentracion de 2,3-BPG en los eritrocitos. EI 2,3-BPG se
une a la Hb y disminuye su afinidad por el oxfgeno y, por consiguiente,
tarnblen desvfa la curva de discciacion del oxfgeno a la derecha. EI mo-
noxido de carbono (CO)se une estrechamente(perode modo reversible)
al hierro de la hemoglobina,formandomonoxihemoglobina de carbo no
(Hb CO). Las hemoglobinopatias son trastornos causados por la pro-
duccionde 1 rnoleculade hemoglobina estructuralmente anomala, por
la sfntesis de cantidades insuficientes de subunidadesde hemoglobina
normales 0, rara vez, por ambas cosas (fig.3-25). La anemia drepanoci-
tica (enfermedadde Hb S), la enfermedadde hemoglobina C (enferme-
dad de Hb C) Y los sindromes de talasemia son hemoglobinopatfasre-
presentativasque pueden tener consecuenciasclfnicas graves.
=
Respuesta correcta A. Ya que el 2,3-BPG re-
3.1 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a las hemo- duce la afinidad de la hemoglobina par el oxl-
globinas es correcta? geno, la interacci6n mas debil entre el 2,3-BPG
y la Hb F provoca una mayor afinidad de la
A. La sangre fetal tiene una afinidad mas elevada por el oxl- Hb F por el oxfgeno, en comparaci6n con
geno que la sangre del adulto, porque la Hb F tiene una la Hb A. Por el contrario, si las dos hemoglobi-
menor afinidad por el 2,3-BPG. nas, la A y la F,estan desprovistas de 2,3-BPG,
B. La Hb F purificada (desprovista de 2,3-BPG) tiene una tienen una afinidad similar por el oxfgeno. La
mayor afinidad por el oxfgeno que la Hb A purificada. hemoglobina F consta de a2Y2. La Hb Ale es
C. La composici6n de cadenas de globina de la Hb F es all2. una forma glucosilada de la Hb A, formada en
D. La Hb Ale difiere de la Hb A en la sustituci6n de un solo los eritrocitos de manera no enzirnatica. La Hb
aminoacido, determinado geneticamente. A2 es un componente menor de la hemoglobi-
E. La Hb A2 aparece en las primeras etapas de la vida. na normal del adulto, que aparece por primera
vez poco antes del nacimiento y alcanza los va-
lores del adulto (alrededor de 2% de la hemo-
3.2 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la capaci-
globina total) hacia los seis meses de edad.
dad de la acidosis para precipitar una crisis en la anemia
drepanocftica es correcta?
A. La acidosis reduce la solubilidad de la Hb S. Respuesta correcta = A. La Hb S es significati-

B. La acidosis aumenta la afinidad de la hemoglobina por el vamente menos soluble en su forma desoxige-
oxigeno. nada, en comparaci6n con la oxihemoglobina S.
C. La acidosis favorece la conversi6n de la hemoglobina de Una disminuci6n del pH (acidosis) hace que la
la conformaci6n taut a la conformaci6n relajada. curva de disociaci6n del oxfgeno se desvfe a la
D. La acidosis desvia la curva de disociaci6n del oxigeno a derecha, 10que indica una reducci6n de la afi-
la izquierda. nidad por el oxfgeno. Esto favorece la formaci6n
E. La acidosis reduce la capacidad del 2,3-BPG para unir- de la forma desoxi, 0 taut, de la hemoglobina y
puede precipitar una crisis drepanocitica. Se au-
se a la hemoglobina.
menta la uni6n del 2,3-BPG, porque se une s610
a la forma desoxi de las hemoglobinas.
3.3 i,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la uni6n del
oxigeno por la hemoglobin a es correcta?
A. EI efecto Bohr provoca una menor afinidad por el oxige-

Respuesta correcta = C. La uni6n del oxfgeno a
no a valores de pH mas elevados.
un grupo hemo aumenta la afinidad por el oxfge-
B. EI di6xido de carbono aumenta la afinidad de la hemo- no del resto de grupos hemo de la misma mole-
globina por el oxfgeno al unirse a los grupos amino ter- cula. EI di6xido de carbono disminuye la afinidad
minales de las cadenas polipeptidicas. par el oxigeno porque reduce el pH; aoernas, la
C. La afinidad de la hemoglobina por el oxfgeno aumenta a uni6n de di6xido de carbono a los extremos N es-
medida que 10 hace el porcentaje de saturaci6n. tabiliza la forma taut, desoxi. La hemoglobina une
D. EI tetrarnero de hemoglobina une 4 rnolecuias de 2,3-BPG. 1 rnolecula de 2,3-BPG. La desoxihemoglobina
E. La oxihemoglobina y la desoxihemoglobina tienen la mis- tiene una mayor afinidad por los protones y, por
rna afinidad por los protones (H+). consiguiente, es un acido mas debil.
V. Resumen del capitulo 41
Estructura de la hemoglobina Efectos del

mon6xido de carbono
compuesta por,.--_ex_i_st_e.l_c_o_m_o
__ ..... en se une a
t l t t
Desoxihemoglobinalo 10xihemogiobina
(formaT) n (forma R)
Formadesoxi
(desoxihemoglobina,
forma T)
Posiciones relativas diferentes de las subunidades
caracterizadapor se une lIevaa
caracterrada por caractertada por
+ preferentemente a
t t
Baja afinidad Alta afinidad Modificadores alostericos
porel02 porel02 Ion hidr6geno
lIevaa
?,3-biSfOSfOgliCerat~
Estructura Mas libertad
restring ida de movimiento CO2
T ~
lIevaa
[ Cuatro subunidades 1
lIevaa
compu~stas por lIevaa
t
Dos !iPOS
lIevaa
lIevaa t lIevaa
t t
Los siguientes tres
02 se unen con « Desviaci6na la
afinidad creciente. lIeva a izquierda» de la curva
I
lIevaa
t de saturaci6nde O2
« Desviaci6na la I
compuestas por derecha..en la curva lIeva a
de saturaci6ndel O2
Figura 3-24
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura y la funci6n de la hemoglobina.
Preguntas de estudio (cont.)
3.4 La B-lisina 82 en la hemoglobina A es importante para la

uni6n de 2,3-BPG. En la Hb Helsinki, este arninoacido es Respuesta correcta = B. La sustituci6n de la li-
sustituido por metionina. l,Cual de los siguientes enuncia- sina por metionina reduce la capacidad de los
dos debe ser cierto para la Hb Helsinki? grupos fosfato con carga negativa del 2,3-BPG
de unirse a las subunidades j3 de la hemoglobi-
na. Dado que el 2,3-BPG disminuye la afinidad
A. Debe estabilizarse en la forma T en vez de la R.
B. Debe tener mayor afinidad por 02 y, en consecuencia, °
de la hemoglobinapor el 2, un decremento del
2,3-BPG debe causar una mayor afinidad por
suministrar menos 02 a los tejidos.
C. Su curva de disociaci6n de O2 debe presentar corri- O2 y un menor suministro de 02 a los tejidos.
miento a la derecha respecto a la de Hb A. La forma R es la forma de alta afinidad por oxl-
D. Da por resultado anemia. geno de la hemoglobina. Una mayor afinidad
por 02 (menor suminlslro) causa un corrimien-
10 a la izquierda de la curva de disociaci6n de
02' EI menor suministro de O2 es compensado
por una mayor producci6n de eritrocitos.
Hemoglobinopatias
t t 1
Sfntesis de hemoglobinas ISfntesisdedehemoglobma
cantida~es insuficientes j ~
II estructuralmente an6malas j normal
porejemplo porejemplo porejemplo porejemplo porejemplo
porejemplo
I
+ + I I
I I I Talasemias ex II Talasemias Ii I
=s-
[ HbC [ HbSC
~
causafa por
Mutaci6npuntualenlos Mutaci6npuntualenlos
=r-
Mutacionespuntuales
causadas par
f
[ Mutaciones por deleci6n
,
causa~as por
I[ Mutaciones puntuales
dosgenesquecodifican
paralacadenaIl
dosgenesquecodifican
parala cadenap
diferentesencadagenque
codificaparalacadenap
=r: provtcan
[ Disminuci6n de la Disminuci6n de la
consist~nte en consistknte en consistintes en sintesis de cadenas ex sintesis de cadenas p
/leva a /leva a
I ilSG'~Va, II ilSGIU~LYS I ils GILt-+-Val
j t t
ilSGlu-Lys
/leva a
I Anemia I[ Anemia I
t "t' /le'taa
,
Ilevaa
,
/leva a
Reducci6n j
delasolubilidad Anemia hemolitica t t
enlaformadesoxi leve I Fenotipo mas
grave que Hb C I Acumulaci6n de 'Y4 Acumulaci6n de oc2'Y2
+
Formaci6nde polimerosJ
Ileiaa
caracterizado par
Reducci6n
t
delasolubiiidad
enlaformadesoxi
j
(Hb de Bart) y ~4
(Hb B) Y precipitaci6n
de cadenas ~
[
(Hb F) y
oc282 (Hb A2l
Metahemoglobinemia I
lIe"f a caracterrada por
Oclusi6n vascular I Formaci6nde polimerosJ I Fe2+- Fe3+ J
lIeiaa lIev.t a lIetaa
Dolor (<<crisis») Oclusi6n vascular J [ Incapacldadparaunir O2 J
Ilevaa lIetaa
:t
I Dolor (<<crisis»)
I [ Cianosis chocolate I
Figura 3-25
Mapa de conceptos lundamentales sobre las hemoglobinopatias.
Preguntas de estudio (cont.)
3.5 Un varon de 67 aries se presenta ala sala de urgencias con

antecedentes de una semana de angina y disnea. Se que- =
Respuesta correcta C. La oxidaci6n del com-
ja de que su cara y extremidades lienen un «color azul». ponente hemo de la hemoglobina al estado fe-
Sus antecedentes medicos incluyen angina cronica estable rrico (Fe3+) forma metahemoglobina. Esto pue-
tratada con dinitrato de isosorbide y nitroglicerina. La sangre de ser causado por la acclon de ciertos
que se extrajo para su analisis fue de color chocolate. i Cual tarmacos, como nitratos. Las metahemoglobi-
de los siguientes es el diaqnostico mas probable? nemias se caracterizan por cianosis chocolate
(coloracion parda azulada de la piel y las mem-
A. Anemia drepanocftica. branas mucosas) y sangre color chocolate
B. Carboxihemoglobinemia. como resultado de la metahemoglobina de co-
C. Metahemoglobinemia. lor oscuro. Los sfntomas se relacionan can hi-
D. Talasemia p. poxia tisular e incluyen ansiedad, cefalea y dis-
E. Enfermedad por hemoglobina SC. nea. En casos raros, pueden ocurrir coma y
la muerte.
Protelnas
fibrosas
EI colaqeno y la elastina son ejemplos de protefnas fibrosas comunes bien

caracterizadas de la matriz extracelular que tienen funciones estructurales
en el organismo. Por ejemplo, el colaqeno y la elastina se encuentran como
componentes de la piel, el tejido conjuntivo, las paredes de los vasos san-
gufneos y la esclerotica y la cornea del ojo. Cada protefna fibrosa exhibe
propiedades rnecanicas especiales provocadas por su estructura exclusiva,
que se obtienen combinando amlnoacidos especfficos en elementos es-
tructurales secundarios regulares. Esto contrasta con las protefnas globula-
res, cuyas formas son consecuencia de interacciones complejas entre ele-
mentos estructurales secundarios, terciarios y, en ocasiones, cuaternarios.
II. COLAGENO
EI colaqeno es la protefna mas abundante en el organismo humano. Una

molecule de colaqeno tfpica es una estructura larga y rfgida en la cual tres
cadenas polipeptfdicas (conocidas como «cadenas c») se enrolJan una al-
rededor de la otra en una triple hellce semejante a una cuerda (fig. 4-1). Es-
tas rnoleculas se encuentran por todo el organismo, pero sus tipos y organi-
zacion vienen dictados por el papel estructural que desempefia el colaqeno
en un organa concreto. En algunos tejidos, el colaqeno puede estar disper-
so como un gel que da so porte a la estructura, como en la matriz extra-
celular 0 el humor vftreo del ojo. En otros tejidos, el colaqeno puede empa-
quetarse en fibras paralelas apretadas que proporcionan gran fuerza, como Figura 4-1
en los tendones. En la c6rnea del ojo, el colaqeno esta apilado para permitir Helice de colaqeno de triple hebra.
la transrnision de la luz con un mfnimo de dispersi6n. EI colaqeno del hueso
aparece como fibras dispuestas en anqulo unas con respecto a otras para po-
der resistir la cizalJa rnecanica procedente de cualquier direccion.
A. Tipos de colaqeno
La superfamilia de protefnas del colaqeno consta de mas de veinte ti-
pos de colaqeno, asf como protefnas afiadidas que tienen dominios
tipo colaqeno, Las tres cadenas polipeptfdicas a se mantienen juntas
mediante enlaces de hidroqeno entre las cadenas. Variaciones en la
secuencia de aminoacidos de las cadenas a provocan componentes
estructurales que tienen aproximadamente el mismo tarnafio (unos
1.000 aminoacidos de longitud), pero propiedades Iigeramente diferen-
tes. Estas cadenas a se combinan para formar los diversos tipos de
colaqeno encontrados en los tejidos. Por ejemplo, el colaqeno mas tre-
cuente, el tipo I, contiene dos cadenas denominadas a1 y una cadena
denominada a2 (a12a2), mientras que el colaqeno de tipo II contiene
43
....
44 4. Protefnas fibrosas
tres cadenas a1 (a13)' Los colaqenos pueden organizarse en tres gru-

TIPO DISTRIBUCI6N TISULAR pos, en tuncion de su ubtcacion y sus funciones en el organismo
(fig. 4-2).
Formador de fibrillas 1. Oolaqenos formadores de fibrillas: los tipos I, II Y III son los colaqe-
Piel, hueso, tend6n, vasos nos fibrilares y tienen la estructura en cuerda descrita en el aparta-
sangulneos, c6rnea do anterior para la molecule de colaqeno tfpica. AI microscopio elec-
II Cartilago, discos tronico, estos polfmeros lineales de fibrillas tienen patrones en
intervertebrales, cuerpo vltreo
bandas caracterfsticos que reflejan el empaquetamiento espaciado
III Vasos sangulneos, piel fetal
regular de cada molecule de colaqeno en la fibrillas (fig. 4-3). Se en-
cuentran fibras de colaqeno de tipo I en los elementos de soporte de
Formador de redes gran fuerza tensil (p. ej., el tendon y la cornea), mientras que las fi-
IV Membrana basal bras formadas a partir de molecules de colaqeno de tipo II estan res-
tringidas a las superficies cartilaginosas. Las fibras derivadas del co-
VII Por debajo del epitelio
escamoso estratificado taqeno de tipo III predominan en los tejidos mas distensibles, como
los vasos sangufneos.
Asociado a las fibrillas 2. Colagenos formadores de redes: los colaqenos de tipo IV y VII for-
man una malia tridimensional, mas que fibrillas nftidas (fig. 4-4). Por
IX Cartilago
ejemplo, las rnoleculas de tipo IV se reunen en una lamina 0 red que
XII Tend6n, ligamentos, alqun constituye una parte fundamental de las membranas basales.
otro tejido
Figura 4-2 Las membranas basales son estructuras laminares

Los tipos mas abundantes de colaqeno, delgadas que proporcionan soporte rnecaruco a las
celulas adyacentes y funcionan como una barrera
de filtracion semipermeable para las rnacrornolecu-
las en orqanos como el rifi6n y el pulm6n.
3. Colagenos asociados a fibrillas: los tipos IX Y XII se unen a la su-

perficie de las fibrillas de colaqeno, conectando estas fibrillas entre sf
ya otros componentes de la matriz extracelular (v. fig. 4-2).
/ ,
Moltkula de colaqeno ~
Tinci6n clara en las
I
Fibrilla de colaqeno
Figura 4-3
Las fibril las de colaqeno situadas a la derecha tienen un patron de bandas caracteristico, que refleja el empaquetamiento
regularmente espaciado de cada una de las rnoleculas de colaqeno en la fibrilla.
paz
II. Colaqeno 45
B. Estructura del colaqeno

1. Secuencia de arninoacidos: el colaqeno es rico en prolina y glicina,
los cuales son importantes en la formaci6n de la helice de triple he-
bra. La prolina facilita la formaci6n de la conformaci6n helicoidal de
cada cadena a porque su estructura anular causa retorcimientos en
la cadena peptidica. [Nota: la presencia de prolina dicta que la con-
formaci6n helicoidal de la cadena a no pueda ser una helice a.] La
glicina, el aminoacldo mas pequefio, se encuentra en cada tercera
posici6n de la cadena polipeptidica. Encaja en los espacios restrin-
gidos donde se juntan las tres cadenas de la hence. Los residuos de
glicina son parte de una secuencia que se repite, -Gly-X-Y-, donde
X suele ser prolina eYes a menudo hidroxiprolina (pero puede ser
hidroxilisina, fig. 4-5). Por tanto, la mayor parte de la cadena a pue-
de considerarse como un potitripeptido cuya secuencia puede repre-
sentarse como (-Gly-Pro-HYP-h33'
2. Estructura helicoidal triple: a diferencia de la mayorfa de las protefnas Figura 4-4
globulares que estan plegadas en estructuras compactas, el colaqeno, Microfotograffa electr6nica de una red
poligonal formada por la asociaci6n
una protefna fibrosa, tiene una estructura en triple helice alargada que
de mon6meros de colaqeno de
coloca muchas de sus cadenas laterales de amlnoacldos en la super- tipo IV.
ficie de la molecule helicoidal triple. [Nota: esto permite la formaci6n de
enlaces entre los .grupos R expuestos de los mon6meros de colaqeno
vecinos, 10 que provoca su agregaci6n en fibras largas.]
3. Hidroxiprolina e hidroxilisina: el colaqeno contiene hidroxiprolina I I I I
(hyp) e hidroxilisina (hyl), que no estan presentes en la mayor parte

I
JV'~-Leu-Hyp-~
I
Pro-Hyp-~-
I
-:'V'
Ala- Hyl
I
de las dernas protefnas. Estos restos proceden de la hidroxilaci6n de I

,
I
"
I
algunos residuos de prolina y de lisina despues de su incorporaci6n

en las cadenas polipeptfdicas (fig. 4-6). La hidroxilaci6n es, por
tanto, un ejemplo de modificaci6n postraduccional (v. pag. 444). La hi-
Figura 4-5
droxiprolina es importante en la estabilizaci6n de la estructura heli-
Secuencia de aminoacidos de una
coidal triple del colaqeno porque aumenta al maximo la formaci6n de porci6n de la cadena a1 del colaqeno.
enlaces de hidr6geno intercatenarios. Hyl, hidroxilisina; Hyp, hidroxiprolina.
4. Glucosilaci6n: el grupo hidroxilo de los residuos de hidroxilisina del co-
laqeno pueden ser glucosilados enzirnatlcarnente. Lo mas frecuente es
que se vaya uniendo glucosa y galactosa de manera secuencial a la ca-
Residuo prolilo
dena polipeptfdica antes de la formaci6n de la triple helice (fig. 4-7).
\ H
I
~HN-C-CO~
c. Bioslntesis del colaqeno I I
H2C" ,CH2
Los precursores polipeptidicos del colaqeno se forman en los fibro- CH2
blastos (0 en los osteoblastos relacionados del hueso y los condroblas-
02£:-ceto9Iutarato
tos del cartilago) y son segregados a la matriz extracelular. Despues
Prolilhidroxilasa • •••• •
de su modificaci6n enzlrnatlca, los mon6meros de colaqeno maduros se
agregan y establecen enlaces transversales para formar las fibras de
H20 Succinato + CO2
cotaqeno.
H
1. Formaci6n de procadenas a: el colaqeno es una de muchas protef- ~HN-6-co~
nas que funciona normal mente fuera de las celulas. Como la mayo- I I
rfa de las protefnas producidas para exportaci6n, los precursores po- H2C" ,CH2
CH
lipeptidicos recien sintetizados de las cadenas a (preprocade-
nas a) contienen una secuencia de arninoacldos especial en sus ex- / ~H
tremos N-terminales. Esta secuencia actua como una sefial que, en Residuo hidroxiprolilo
ausencia de seriales adicionales, marca el polipeptido que se sinte-
tiza para que sea secretado de la celula. La secuencia sefial facilita
la uni6n de los ribosomas al retfculo endoplasrnico rugosa (RER) y di- Figura 4-6
rige el paso de la preprocadena a ala luz del RER. La secuencia se- Hidroxilaci6n de los residuos prolilo de
nal es rapidarnente escindida en el RER para proporcionar un pre- las procadenas a del colaqeno por la
cursor del colaqeno denominado procadena a (v. fig. 4-7). prolilhidroxilasa.
pi
r:I Se hidroxilan
1:1 seleccionados de
residuos
~ EI ARNm se traduce en el
It::II RER en preprocadenas
polipeptfdicas a que se
O Los genes para las
cadenas pro-a, Y
pro-a. se transcriben
prolina Y lisina. expulsan a la luz del RER, en losARNm.
donde se retira la secuencia
senal.
n Residuos seleccionados
IiJI de hidroxilisina se
glucosilan con glucosa <.)
Y galactosa (0).
ADN
ARNm
• Ensamblaje de tres
procadenas a
• Se forman puentes
disulfuro intracatenarios
e intercatenarios en la
extension C-terminal del
propeptido,
Extensi6n
C-terminal del
R Se forma una triple helice propeptido
W y se produce procolaqeno
mediante un plegamiento.
La motecula de procolaqeno se
segrega a la matriz extracelular
desde una vacuola de Goigi.
Continua en la pagina siguiente
Figura 4-7
Sintesis del colaqeno. RER, rstlculo endoplasmico rugosa (continua).
psz
II. Colaqeno 47
N-terminal del
propeptldo
)Ii
Fibras
reticuladas ~Xk:(,
Figura 4-7 (cont.)
Sfntesis de colaqeno.
2. Hldroxilaclon: las procadenas u son procesadas mediante una se-

rie de etapas enzirnaticas dentro de la luz del RER mientras los po-
tlpeptidos estan siendo sintetizados todavla (v. fig. 4-7). Los residuos
de prolina y de lisina encontrados en la posicion Y de la secuencia
-Gly-X- Y- pueden ser hidroxilados para formar residuos de hidroxi-
prolina e hidroxilisina. Estas reacciones de hidroxilacion precisan
oxlqeno molecular, Fe2+ y el agente reductor vitamina C (acido as-
corbico, v. paq. 377), sin el cuallas enzimas hidroxilantes, la prolilhi-
droxilasa y lisilhidroxilasa, son incapaces de funcionar (v. fig. 4-6). En
caso de carencia de acido ascorbico (y, por consiguiente, falta de pro-
lilo y lisilo hldroxllaclon), esta impedida la torrnacion de enlaces de
hldroqeno entre cadenas, al igual que la creacion de una triple hellce
estable. Adernas, las fibras de colaqeno no pueden establecer enla-
ces transversales (v. mas adelante), 10que reduce en gran medida la
fuerza tensil de la fibra ensamblada. La enfermedad carencial resul-
tante se conoce como escorbuto. Los pacientes con carencia de aci-
do ascorblco a menudo muestran tarnbien hematomas en las extre-
midades como consecuencia de la extravasacion subcutanea de
sangre debido a la fragilidad capilar (fig. 4-8).
3. Glucosilacion: algunos residuos de hidroxilisina se modifican me-

diante qlucosliacion con glucosa 0 glucosil-galactosa (v. fig. 4-7).
4. Ensamblaje y secrecion: despues de la hidroxilacion y la glucosi-

lacion, las procadenas c. forman el procolaqeno, un precursor del
colaqeno que tiene una region central de triple helice flanqueada
por las extensiones amino y carboxilo terminales no helicoidales
denominadas orooeotidos (v. fig. 4-7). La torrnacion del procolaqe-
no empieza con la torrnacion de puentes disulfuro intercatenarios
entre las extensiones C-terminales de las procadenas c. Esto lIeva
a las tres cadenas c a una alineacion favorable para la torrnacion de
la helice. Las moleculas de procolaqeno avanzan por el aparato
de Golgi, donde se empaquetan en vesiculas secretoras. Estas ve-
siculas se funden con la membrana celular y causan la liberacion de
las molecules de procolaqeno al espacio extracelular.
5. Escision extracelular de las moleculas de procolaqeno: despues

de su llberacton, las molecutas de procolaqeno son escindidas por Figura 4-8
las Ny Csprocoleqeno peptidasas, que retiran los propeptidos ter- Piernas de un varon de 46 aries con
minales y liberan las moleculas de tropocolaqeno helicoidales triples. escorbuto.
6. Formacion de fibrillas de colaqeno: cada una de las rnolecutas de tro-

pocolaqeno se asocia espontanearnente para formar las fibril las de
colaqeno. Forman una disposicion ordenada, en paralelo, solapante,
Residuo con rnoleculas de colaqeno adyacentes dispuestas sequn un patron
de lisina
espaciado, solapandose cada una con su vecina en una longitud de
aproximadamente tres cuartas partes de una rnolecula (v. fig. 4-7).
7. Formaclon de enlaces transversales: la disposicion fibrilar de las
moleculas de colaqeno sirve como sustrato para la lisiloxidasa. Esta
enzima extracelular que contiene Cu2+ desamina oxidativamente
algunos de los residuos lisilo e hidroxilisilo del colaqeno. Los at-
Cadena Cadena dehfdos reactivos que resultan (alisina e hidroxialisina) pueden con-
de colaqeno de colageno densarse con residuos de lisilo 0 hidroxilisilo en las molecules de
~/ ~~ colaqeno vecinas para formar enlaces transversales covalentes y, por
O=CI C=O tanto, fibras de colaqeno maduro (fig. 4-9).
I
H-C(-CH2-CH2-CHz-CHfNHz H~-CH2-CHz-CH2-C(-H
HN o NH
~Residuo Residuo ~ La lisil oxidasa es una de varias enzimas que con-
de lisina de alisina tienen cobre. Otras incluyen la citocromo oxidasa
(v. pag. 6), dopamina hidroxilasa (v. paq. 286), supe-
r6xido dismutasa (v. paq. 148) y tirosinasa (v. paq.
273). EI trastorno en la homestasis del cobre causa
deficiencia (enfermedad de Menkes ligada a X) 0 so-
brecarga (enfermedad de Wilson) de cobre.
D. Deqradacion del colaqeno

Figura 4-9 Los colaqenos normales son rnoleculas muy estables con semividas de
Formaci6n de enlaces cruzados en el hasta varios afios. Sin embargo, el tejido conjuntivo es dinamico y es re-
colaqeno. modelado constantemente, a menudo en respuesta al crecimiento 0 la
lesion del tejido. La descomposiclon de las fibrilias de colaqeno depen-
de de la accion proteolftica de las colagenasas, de la gran familia
de metaloproteinasas de la matriz. Para el colaqeno de tipo I, el sitio de
escislon es especffico y se gene ran fragmentos de tres cuartos y un
cuarto de longitud. Estos fragmentos son degradados despues por otras
proteinasas de la matriz hasta sus aminoacidos constituyentes.
E. Enfermedades del colaqeno: colagenopatfas

Defectos en cualquiera de las etapas de la sfntesis de la fibra de colaqe-
no pueden provocar una enfermedad qenenca que implica una incapaci-
dad del colaqeno para formar fibras de manera adecuada y, por
tanto, proporcionar a los tejidos la fuerza tensil necesaria. Se han identi-
ficado mas de 1.000 mutaciones en 22 genes que codifican para 12 de
los tipos de colaqeno. A continuaclon se presentan ejemplos de enter-
medades que son consecuencia de la sfntesis defectuosa del coiaqeno.
1. Sfndrome de Ehlers-Danlos (SED): este trastorno consiste en un gru-
po heteroqeneo de alteraciones generalizadas del tejido conjuntivo
que son consecuencia de defectos heredables en el metabolismo de
las molecules de colaqeno fibrilar. EI SED puede producirse como con-
secuencia de una carencia de las enzimas procesadoras del colaqeno
(p. ej., una carencia de lisilhidroxilasa 0 de procolaqeno peptidasa) 0
debido a mutaciones en las secuencias de aminoacidos de los cola-
genos de tipo I, III 0 V. Las mutaciones mas importantes desde el
punto de vista clfnico se encuentran en el gen para el colaqeno de
Figura 4-10 tipo III. EI colaqeno que contiene cadenas mutantes no es segrega-
Piel extensible del slndrorne de do y 0 bien se degrada 0 bien se acumula en concentraciones ele-
Ehlers-Danlos. vadas en los compartimientos intracelulares. Dado que el colaqeno de
p
III. Elastina 49
tipo III es un componente importante de las arterias, se producen pro-

blemas vasculares potencialmente letales. [Nota: el colaqeno de tipo III
es s610un componente menor de las fibrillas de colaqeno de la piel,
pero los pacientes con SED tambien muestran, por razones descono-
cidas, defectos en las fibrillas del colaqeno de tipo I. Esto provoca una
piel fragil y estirable, asf como laxitud articular (fig. 4-10).]
2. Osteogenesis imperfecta (Ol): esta enfermedad, conocida como el
sfndrome de los huesos traqiles, consiste tambien en un grupo hete-
roqeneo de trastornos heredados que se distinguen por huesos que
se doblan y fracturan con facilidad (fig. 4-11). EI retraso de la curaci6n
de las heridas y una columna vertebral girada y rotada que provoca un
aspecto de «jorobado» (cifosis) son caracterfsticas comunes de la en- Figura 4-11
fermedad. La osteogenesis imperfecta de tipo I se denomina osteo- Forma letal de osteogenesis imperfecta
genesis imperfecta tardfa. La enfermedad es consecuencia de una en la cual las fracturas aparecen in
disminuci6n de la producci6n de las cadenas a1 y a2. Esta enferme- utero, como revel6 esta radiograffa de
un mortinato.
dad se presenta en la primera infancia con fracturas secundarias a
traumatismos menores y puede sospecharse si se detectan curvas 0
fracturas de los huesos largos en la ecograffa prenatal. La osteogene-
sis imperfecta de tipo II se denomina osteogenesis imperfecta conge-
nita y es la mas grave; los pacientes mueren de hipoplasia pulmonar
en el utero 0 durante el perfodo neonatal. La mayorfa de los pacien- 9~H
,
'VVV'C - C- N'VVV'
tes con osteogenesis imperfecta grave tienen mutaciones en el gen CH2
que codifica para las cadenas pro-a 1 0 pro-a2 del colaqeno tipo I. Las
mutaciones mas frecuentes causan la sustituci6n de los residuos de
~$ 9H
CH
2
O-C C 2 CDO
glicina (-Gly-X- Y-) por arninoacicos con cadenas laterales volumi- H-C-CH -CH -C9 C-CH
.... -CH -C-H
, 2 2 I II 2 2,
nosas. Las cadenas pro-a estructuralmente an6malas resultantes im- HN C" C NH
piden la formaci6n de la conformaci6n helicoidal triple necesaria. ~ ®t( ~
yH2
yH2 Enlace cruzado
de desmosina
III. ELASTINA yH2
yH2
AI contrario que el colaqeno, que forma fibras fuertes y con gran fuerza ten- 'VVV'C- C - N'VVV'
sil, la elastina es una protefna del tejido conjuntivo con propiedades etastlcas. OHH
Se encuentran fibras elasticas compuestas de elastina y microfibrillas de glu-
coprotefnas en los pulmones, las paredes de las arterias grandes y los liga-
mentos elasticos. Pueden estirarse hasta varias veces su longitud normal, Figura 4-12
pero recuperan su forma original cuando se relaja la fuerza de estiramiento. Enlace cruzado de desmosina en la
elastina.
A. Estructura de la elastina
La elastina es un polfmero proteico insoluble sintetizado a partir de un
precursor, la tropoelastina, que es un polipeptido lineal compuesto de
unos 700 arninoacidos, fundamental mente pequefios y no polares
(p. ej., glicina, alan ina y valina). La elastina es tarnbien rica en prolina y
lisina, pero contiene s610un poco de hidroxiprolina y de hidroxilisina. La
tropoelastina es segregada por la celula en el espacio extracelular, don-
de interacciona con microfibril las glucoproteicas especfficas, como la fi-
brilina, que funciona como un andamio sobre el cual se deposita la tro-
•
•
... .,. •
poelastina. Algunas de las cadenas laterales lisilo de los polipeptidos de Monomero Enlace
tropoelastina son desaminados oxidativamente por la lisiloxidasa, for- / de elastina cruzado
mando residuos de alisina. Tres de las cadenas laterales alisilo mas una ~ / • •
cadena laterallisilo inalterada de los mismos polipepticos 0 de polipepti- • • ~-jjl;;:,.t .. :w'
•
dos vecinos forman un enlace transversal de desmosina (fig. 4-12). Esto
produce la elastina, una red elastica ampliamente interconectada que • •
puede estirarse y doblarse en cualquier direcci6n cuando es sometida a
esfuerzo, y que proporciona la elasticidad al tejido conjuntivo (fig. 4-13).
Mutaciones en la protefna fibrilina-1 son responsables del sfndrome de Figura 4-13
Marfan, un trastorno del tejido conjuntivo caracterizado por un deterioro Fibras de elastina en conformaciones
de la integridad estructural del esqueleto, los ojos y el sistema cardio- relajada y estirada.
vascular. En esta enfermedad, se incorpora una protefna fibrilina ano-

mala en microfibrillas junto con fibrilina normal, 10 que inhibe la forma-
La <xl-antitripsina inhibe
cion de microfibrillas funcionales. [Nota: los pacientes con 01, SED 0 sfn-
normal mente la e/astasa
liberada durante la drome de Marfan pueden tener las esclerotlcas azules debido a
fagocitosis por los neutro- adelgazamiento hfstico, que permite ver el pigmento subyacente.]
filos presentes en los
alveolos de los ulmones. B. Papel de la <xl-antitripsina en la deqradacion de la elastina
1. <Xl-antitripsina: la sangre y otros Ifquidos corporales contienen una
nIftJ ~ Elastasa de
los neutr6filos
protefna, la <Xl-antitripsina(<Xl-AT,A 1AT,tambien denominada ul-an-
tiproteinasa), que inhibe una serie de enzimas proteolfticas (tarnbren
denominadas proteasas 0 proteinasas) que hidrolizan y destruyen las
protefnas. [Nota: el inhibidor se denornlno originalmente ul-antitripsi-
ALVEOLOS
PULMONARES na porque inhibe la actividad de la tripsina (una enzima proteolftica
sintetizada como tripsinoqeno por el pancreas), v. paq. 248.] La ul-AT
comprende mas del gO % de la traccion <Xl-globulinadel plasma nor-
mal y tiene el importante papel flsioloqico de inhibir la elestese de los
neutrofilos, una potente proteasa que es liberada en el espacio extra-
celular y degrada la elastina de las paredes alveolares, asf como otras
protefnas estructurales de diversos tejidos (fig. 4-14). La mayor parte
de la ul-AT del plasma es sintetizada y segregada por el hfgado. EI
resto es sintetizada por diversos tejidos, entre ellos los monocitos y los
macrotaqos alveolares, que pueden ser importantes en la prevencion
de la lesion tisular local por la elastasa.
2. Papel de la <Xl-ATen los pulmones: en el pulrnon normal, los alveo-
los estan cronlcamente expuestos a niveles bajos de la elastasa
de los neutrofilos, que es liberada por neutrotilos activados y en de-
generacion. Esta actividad proteolftica puede destruir la elastina de
las paredes alveolares si no se opone a ella la accion inhibidora
Una carencia de
<xl-antitripsina de la ul-AT, el inhibidor mas importante de la elastasa de los neutro-
permite ala filos (v.fig. 4-14). Dado que el tejido pulmonar no puede regenerarse,
e/astasa de los como consecuencia de la destruccion del tejido conjuntivo de las pa-
neutrofilos destruir
el pulmon, redes alveolares se produce enfisema.
3. Enfisema consecutivo a una carencia de <Xl-AT:en Estados Unidos,
aproximadamente del 2% al 5% de los pacientes con enfisema estan
predispuestos a la enfermedad por defectos heredados en la ul-AT.
o 0~ Se sabe que una serie de mutaciones diferentes en el gen de la
o <Xl-antitripsina
/-Elastina
<Xl-ATcausan una carencia de esta protefna, pero una mutacion en
una sola base purina (GAG ~ AAG, que provoca la sustitucion de la
lisina por el acido qlutarnlco en la posicion 342 de la protefna) es
la mas generalizada desde el punto de vista clfnico. La polirnerizacion
de la protefna mutada en el reticulo endoplasrnico de los hepatocitos
provoca una olsrnlnucion de la secrecion de la ul-AT por el hfgado. La
ESPACIO EXTRACELULAR acumulacion del polfmero puede provocar cirrosis (cicatrizacion del hf-
gado). Una persona debe heredar dos alelos anomalos de la <Xl-AT
Figura 4-14 para tener riesgo de desarrollar enfisema. En un heterocigoto, con un
Destrucci6n del tejido alveolar por la gen normal y otro defectuoso, los niveles de ul-AT son suficientes
elastasa liberada de los neutr6filos. como para proteger los alveolos de la lesion. [Nota: se necesita una
metionina especffica de la ul-AT para la union del inhibidor a sus pro-
teasas destinatarias. EItabaquismo produce la oxldaclon y posterior in-
activacion de este residuo de metionina, y asf incapacita al inhibidor
para neutralizar la elastasa. Los fumadores con carencia de <Xl-AT,por
consiguiente, tienen una tasa considerablemente elevada de destruc-
cion pulmonar y una tasa de supervivencia menor que los no
fumadores con el mismo deficit.l La carencia del inhibidor de la elas-
tasa puede contrarrestarse mediante terapia de aumento: administra-
cion semanal intravenosa de <Xl-AT.La <Xl-ATse difunde de la sangre
a los pulmones, donde alcanza niveles terapeuncos en ellfquido que
rodea a las celulas epiteliales del pulrnon.
F
III. Elastina 51
Trastornos de la slntesis
Estructura del cotaqeno
I Sintesis del colageno
I del colaqeno
compu~sta por
t =t:
Dep6sito de fibras insolubles
son ej~mplOS
r! Tres cadenas polipeptidicas {)( J fuera de la c6lula, empezando

.1 d con moteculas solubles dentro
caractenza as por de la celuta
t f--I Sfndrome de Ehlers-Danlos
[ Estructura primaria inusual J . I,. • Las mutaciones mas importantes desde
Imp(ca el punto de vista cHnicoson las del gen
co Inpuestapor grandes cantidades de para el cotaqeno de tipo III.
-+-j Prolina J
t
Reacciones
t
Reacciones
• Se producen problemas vasculares
potencialmente mortales.
quese quese
forman 4 Glicina producenen producenen
• Los pacientes muestran tarnblen carencia
de las fibrillas de colaqeno de tipo I, 10
elinterior el exteriorde
enconfada que provoca piel extensible y
delac6lula lac6lula
contiene
I En cada tercera posici6n
de la cadena polipeptidica
~
articulaciones sueltas.
Osteogenesis imperfecta
H Hidroxiprolina t-
• Los pacientes con enfermedad grave
:""""1 Hidroxilisina t-
tienen mutaciones en el gen del colaqeno
Hidroxilisina detipo I.
-+-1 glucosilada I-- consistentes en consistentes en
• Las cadenas estructuralmente an6malas
producidas por evitan que la proteina adopte su
t
I Modificaci6n
postraduccional 1
conformaci6n en triple helice.
- Coliigeno formador de fibrillas

Por ejemplo:
• Tipo I (encontrado en la piel)
~
[ Elastina
I
caracterizadapor
I
• Tipo II (encontrado en el cartilago) t
• Tlpo III (encontrado en las arterias) • Transcripcl6n de los genes • Un poHmeroproteico Insoluble sintetizado
de la cadena (.(del colaqeno a partir de un precursor, la tropoelastina.
caracterizadospor
l t
Helices triples, largas
y rfgidas reticuladas en
una disposici6n espaciada
•
•
Traducci6n en cadenas
polipeptfdicas
Hidroxilacl6n (dependiente de
vitamina C) de prolina y lisina
• A medida que la tropoelastina es
segregada de la celula, interacciona con
microfibrillas glucoproteicas especificas.
como la fibrillna. que actua como un
andamio sobre el cual se deposita la
• Glucosilaci6n de la hidroxilisina
• Formaci6n de puentes tropoelastina.
r-- Colageno asociado a fibrilla disulfuro en la extensi6n • Las mutaciones en el gen de la fibrilina
Por ejemplo: C-terminal del propeptldo son responsablesdel sindrome de
Marfan.
• Tipo IX (encontrado en el cartilago) • Formaci6n de una helice triple
• Tipo XII (encontrado en los ligamentos)
I
caracterizadopor
t
Fibrillas unidas a otros
Trastornos de deqradacion
de la elastina
porej~mplo
I
componentes en la • Secreci6n de la motecuta
matriz extracelular de procolageno en la matriz t
extracelular desde vacuolas Carencia de {)(,-antitripsina
~ Oolaqeno reticular de Goigi
• Escisi6n de los propeptidos • En los alveolos, la elastasa liberada por los
Por ejemplo:
N-terminal y C-terminal para neutr6filos activados y degenerativos suele
• Tipo IV (encontrado en la estar inhibida por la a,-antitripsina.
membrana basal) formar fibras insolubles
• Tipo VII (encontrado en el • Autoensamblaje del • Defectos geneticos en la a,-antitripsina
epitelio escamoso) tropocolaqeno en fibrillas pueden inducir enfisema y cirrosis. Fumar
y posterior formaci6n de eleva el riesgo.
caracterizadopor enlaces cruzados • La carencia del inhibidor de la elastasa
t (dependientede Cu) con puede contrarrestarse mediante
I Ensamblaje en laminas 0 redes I fibras de colaqeno administraci6n intravenosa semanal de a,-AT.
Figura 4-15
Mapa de conceptos fundamentales sobre las proteinas fibrosas, colaqeno y elastina.
F
IV. RESUMEN DEL CAPITULO
EI colaqeno y la elastina son protefnas fibrosas (fig. 4-15). Las molecules de

colaqeno contienen abundancia de prolina, lisina y glicina; este ultimo apa-
rece en cada tercera posicion de la estructura primaria. EI colaqeno tarnblen
contiene hidroxiprolina, hidroxilisina e hidroxilisina glucosilada, que
se forman mediante moditicacion postraduccional. Las moleculas de co-
laqeno forman normalmente fibrillas que contienen una estructura helicoidal
de triple hebra larga y rfgida, en la cual tres cadenas polipeptfdicas de co-
laqeno se enrollan una alrededor de la otra en una superhelice parecida a
una cuerda (helice triple). La elastina es una protefna del tejido conjuntivo
con propiedades elasticas en tejidos como el pulmon. La u1-antitripsina
(u1-AT),producida fundamentalmente por el hfgado, pero tambien por tejidos
como los monocitos y los rnacrofaqos alveolares, evita la deqradacion de la
elastina de las paredes alveolares. Una carencia de Ct1-ATpuede producir
un enfisema y, en algunos casos, cirrosis hepatica.
Respuesta correcta = B. La carencia de Ctl-antitripsi-
Elija LA respuesta correcta. na es un trastorno genetico que puede causar enfi-
sema pulmonar incluso en ausencia de tabaquismo.
4.1 Una mujer de 30 aries se present6 con dificultad respira- Una carencia de Ctl-antitripsina permite que el au-
toria progresiva. Neg6 que fumara. La anamnesis revelo mento de actividad de la elastasa destruya la elastina
que su hermana habia padecido una enfermedad pulmo- de las paredes alveolares, incluso en no fumadores.
nar no explicada. (,Cual de las siguientes etiologias expli- Debe sospecharse carencia de 0l-antitripsina cuando
ca con mayor probabilidad los sintomas pulmonares de aparece enfermedad pulmonar obstructiva cr6nica
esta paciente? (EPOC) en un paciente menor de 45 anos que no tie-
ne antecedentes de bronquitis cr6nica ni de consumo
A. Carencia de prolina hidroxilasa de tabaco 0 cuando multiples miembros de la familia
B. Carencia de Ctl-antitripsina tienen enfermedad pulmonar obstructiva a una edad
C. Carencia de vitamina C alimentaria temprana. Las opciones A, C Y E se refieren a cola-
D. Disminuci6n de la actividad de la elastasa geno, no a la elastina.
E. Aumento de la actividad de la colagenasa
4.2 Un lactante de 7 meses «se cayo" mientras gateaba y es Respuesta correcta = A. Lo mas probable es que el
trafdo a consulta con una pierna hinchada. AI mes de edad, nino tenga osteogenesis imperfecta. La mayoria de
este tuvo multiples fracturas en varias etapas de curaclon los casos surgen por un defecto en los genes que co-
difican para el colageno de tipo I. En los pacientes
(clavicula derecha, hurnero derecho, radio derecho). A los
afectados los huesos son delgados y osteoporoticos,
7 meses, ellactante tiene una fractura en un femur curva-
a menudo estan curvados, tienen una corteza delga-
do, secundaria a un traumatismo
da y carecen de trabeculas, y son extremadamente
menor (v. radiograffa). Los huesos
propensos a las fracturas. Este paciente esta afecta-
son fin os, tienen pocas trabeculas y do de osteogenesis imperfecta tardia, de tipo I. La en-
tienen cortezas finas. Una anamne- fermedad se presenta en la primera infancia con trac-
sis familiar meticulosa descarto trau- turas secundarias a traumatismos menores. Puede
matismos no accidentales (abusos sospecharse la enfermedad en la ecografia prenatal
infantiles) como causa de las fractu- mediante la detecci6n de abombamientos 0 fracturas
ras oseas, Lo mas probable es que de los huesos largos. La osteogenesis imperfecta con-
el nino tenga un defecto de genita, de tipo II, es mas grave y los pacientes mue-
ren de hipoplasia pulmonar en el utero 0 durante el
A. colaqeno de tipo I.
periodo neonatal. Los defectos en el colaqeno de tipo
B. colaqeno de tipo III.
III constituyen la causa mas comun de sindrome de
C. colaqeno de tipo IV. Ehlers-Danlos, caracterizado por problemas vasoula-
D. elastina. res letales y piel extensible.EI colaqeno de tipo IV for-
E. fibrilina. ma redes, no fiOrillas.
4.3 (,Cual es la base diferencial de la patologfa hepatica y put-

monar que se observa en la deficiencia de Ctl-AT? En la deficiencia de al-AT, la cirrosis hepatica que
puede resultar se debe a polimerizaci6n y retenci6n
de al-AT en el higado, su sitio de sintesis. La patolo-
gia pulmonar se debe a esta deficiencia por retenci6n
de al-AT (un inhibidor de serinproteasa 0 serpin), de
tal modo que la elastasa (una serinproteasa) no en-
cuentra oposici6n.
r
Enzimas
I. VISION DE CONJUNTO 1. Oxidorreductasas Catalizan reacciones de

oxidorreducci6n, como:
Practicarnente todas las reacciones del organismo estan media- CH3- CH- COO- + NAD+ CH3 - C - coo- + NADH + H
das por enzimas, que son protelnas catalizadoras que aumentan I ~
OH 2e-
Lactato
deshidrogenasa
"
0
la velocidad de las reacciones sin experimentar cam bios en el 2H
Lactato Piruvato
proceso. Entre las much as reacciones biol6gicas que son ener-
qeticamente posibles, las enzimas canalizan selectivamente los Catalizan la transferencia de
2. Transferasas grupos que contienen
reactantes (denominados sustratos) en vias utiles, Las enzimas, C-, N- 0 P-, como:
por tanto, dirigen todos los acontecimientos metab6licos. En este ~ H20
capitulo se examina la naturaleza de esas molecules cataifticas CH2-+ CH COO- + THF t) CH2 COO- + THF
y su mecanismo de acci6n. ' H '+ Serina hidroximetil- I + C' H'
0 NH3 transfel8sa NH3 2
Serina Glicina
Catalizan la escisi6n de enlaces
3. Hidrolasas mediante la adici6n de agua,
II. NOMENCLATURA como:
Cada enzima tiene asignado dos nombres. EI primero es su nom-

bre recomendado, corto, c6modo para el uso cotidiano. EI se-
gundo es el nombre sistematico mas completo, que se utiliza
Catalizan la escisi6n de los
cuando debe identificarse una enzima sin ambigOedad. 4. Liasas enlaces C-C, C-S Yciertos
C-N, como:
A. Nombre recomendado CH3 - C +- COo- --+

Piruvato
o" descarboxilasa
Los nombres utilizados con mas frecuencia para las enzimas
tienen el sufijo «-asa» unido al sustrato de la reacci6n (p. ej., Piruvato Acetaldehido
glucosidasa, ureasa, sacarasa) 0 a una descripci6n de la ac- Catalizan la racemizaci6n
ci6n que realizan (p. ej., lactato deshidrogenasa y adenilato 5. Isomerasas de los is6meros 6pticos
o geometricos, como:
ciclasa). [Nota: algunas enzimas conservan sus nombres tri-
viales originales, que no dan ninguna pista sobre la reacci6n ~ ?H3
-OOC} CH2-C-CoA ~ -OOC-CH2CH2-C-CoA
enzlrnatica asociada, p. ej., tripsina y pepsina.) Metilmalonll- 0"
o CoAmutasa
Metilmalonil-CoA Succinil-CoA
B. Nombre sistematico Catalizan la formaci6n de enlaces
6. Ligasas entre el carbono y el 0, el S y el N
En la nomenclatura sistematica.las enzimas se dividen en acoplados a la hidr61isisde
seis clases principales (fig. 5-1), cada una con numerosos ~sfatos de alta energia, como:
subgrupos. Para una enzima dada, se une el sufijo -asa a CH3 C COO- + CO2 ~ -OOC CH2 C - COO-
l! PiruVBto I!
una descripci6n bastante completa de la reacci6n quirnica o carboxllasa 0
catalizada, en la que se incluyen los nombres de todos los I ~
Piruvato ATP ADP + Pi Oxalacetato
sustratos; por ejemplo, lactato:NA[)+" oxidorreductasa. [Nota:
a cada enzima se Ie asigna tambien, un nurnero de clasifi-
caci6n.) Los nombres sisternaticos son inequivocos e infor- Figura 5-1
mativos, pero a menudo son demasiado complicados para Ejemplos de las seis principales clases
de la clasificaci6n internacional de enzimas.
ser de uso general.
THF, tetrahidrofolato.
53
p
54 5. Enzimas
Nomenclatura de enzimas potencialmente confusa: sin-

sustrato~ tetasa (requiere ATP), sintasa (no requiereATP); fosfata-
sa (utiliza agua para retirar un grupo fosforilo), fosforila-
{-~ sa (usa Pi para romper un enlace y generar un producto
fosforilado); deshidrogenasa (NAD+/FAD actua como
aceptor de electrones en una reacclon redox), oxidasa
(EI O2 es aceptor de electrones pero no se incorporan
atornos de oxrgeno en el sustrato), oxigenasa (se incor-
poran uno 0 ambos atornos de oxfgeno en el sustrato).
III. PROPIEDADES DE LAS ENZIMAS
Figura 5-2 Las enzimas son protefnas catalizadoras que aumentan la velocidad de una
Representaci6n esquernatica de una reaccion qufmica y no se consumen durante la reaccion. [Nota: algunos ARN
enzima con un sitio activo al que se pueden actuar como enzimas, normalmente catalizando la escision y sfntesis
une a una molecule de sustrato. de enlaces tostodlester. Los ARN con actividad cataiftica se denominan ribo-
zimas y se encuentran con mucha menos frecuencia que los catalizadores
proteicos.]
A. Sitios activos
Las rnoleculas enzimaticas contienen una bolsa 0 hendidura especiales
denominada sitio activo. EI sitio activo contiene cadenas laterales de
arninoacidos que participan en la union del sustrato y la catalisis (figura
5-2). EI sustrato se une a la enzima y forma un complejo enzima-sustrato
(ES). Se piensa que la union causa un cambio conformacional en la en-
MITOCONDRIAS zima (ajuste inducido) que permits la catalisis. EI complejo ES se con-
• Cicio de los ATC vierte en un complejo enzima-producto (EP) que se disocia posterior-
• Oxidaci6n de los acidos grasos mente en la enzima y el producto.
• Oxidaci6n del piruvato
B. Eficiencia catalitica
CITOSOL Las reacciones catalizadas por una enzima son muy eficientes: trans-
• Gluc6lisis curren a velocidades 103 a 108 veces mas rapidas que las reacciones no
• Via de las hexosas catalizadas. EI numero de molecules de sustrato convertidas en pro-
ducto por molecule de enzima por segundo se denomina nurnero de re-
cambio, 0 kcat' Y suele ser de 102 a 104 S·1
C. Especificidad
Las enzimas son muy especificas: interaccionan con un sustrato, 0 unos
pocos sustratos, y catalizan solo un tipo de reaccion quimica. [Nota: EI
conjunto de enzimas sintetizado en una celula determina que vias me-
tabolicas se producen en esa celula.]
D. Holoenzimas
Algunas enzimas necesitan molecules que no son proteinas para reali-
zar su actividad enzimatica, EI terrnino holoenzima se refiere a la enzima
• Sintesis de activa con su componente no proteico, mientras que la enzima sin su mi-
ADN yARN
tad no proteica se denomina apoenzima y es inactiva. Si la mitad no pro-
teica es un ion metallco como el Zrr' 0 el Fe2+,se denomina cofactor. Si
LlSOSOMA se trata de una molecule orqanica pequeria, se conoce como coenzima.
• Degradaci6n de Las coenzimas que solo se asocian transitoriamente con la enzima se
macrornolecutas complejas
denominan cosustratos. Los cosustratos se disocian de la enzima en un
estado alterado (p. ej., NAD+, v. paq. 101). Si la coenzima esta asociada
Figura 5-3 permanentemente con la enzima y vuelve a su forma original, se deno-
Localizaci6n intracelular de algunas
mina grupo prostettco (p. ej., FAD, v. pag. 110). Las coenzimas normal-
vias bioqulmicas importantes. mente proceden de las vitaminas. Por ejemplo, el NAD+ contiene niacina,
ATe, acidos tricarboxflicos. y el FAD contiene riboflavina (v. cap. 28).
pst
IV. Como actuan las enzimas 55
E. Regulaci6n
La actividad enzirnatica puede ser regulada, es decir, incrementarse 0
reducirse, de modo que la velocidad de la forrnacion del producto res-
ponde a las necesidades de la celula.
F. Localizaci6n dentro de la celula

Muchas enzimas estan localizadas en orqanulos especfficos dentro de
la celula (fig. 5-3). Dicha compartirnentalizacion sirve para aislar el sus-
trato 0 el producto de la reacclon de otras reacciones competidoras.
Esto proporciona un ambiente favorable para la reacci6n y permite or-
ganizar las millares de enzimas presentes en la celula en vfas definidas
y con un objetivo.
IV. COMO ACTUAN LAS ENZIMAS
EI mecanismo de accion enzimatica puede considerarse desde dos pers-

pectivas diferentes. La primera trata la catalisis en terrninos de cambios de
energfa que se producen durante la reacci6n, es decir, las enzimas pro-
porcionan una vfa de reaccion alternativa, enerqeticarnente favorable, en
comparacion con la reaccion no catalizada. La segunda perspectiva des-
cribe como el sitio activo facilita qufmicamente la catalisis.
A. Cambios de energla que ocurren durante la reacci6n

Practicamente todas las reacciones qufmicas tienen una barrera de ener-
gfa que separa los reactantes de los productos. Esta barrera, denomina-
da energfa libre de activaclon, es la diferencia de energfa entre la ener-
gfa de los reactantes y un intermediario de energfa elevada que aparece No hay diferencia en la enerqla libre
durante la formacion del producto. Por ejemplo, en la figura 5-4 se mues- de la reacclon global (Ia enerqla de los
reactantes men os la energla de
tran los cambios de energfa producidos durante la conversion de una rno- los productos) entre las reacciones
lecula de reactante A en el producto B a medida que avanza a traves del catalizada y la no catalizada.
estado de transicion (intermediario de energfa elevada), T*:
A T* B Energra libre
de activacion
(no catalizada)
1. Energia libre de activaci6n: el pico de energfa que se muestra en
la figura 5-4 es la diferencia de energfa libre entre el reactante y
T*, donde el intermediario de energfa elevada se forma durante la
conversion del reactante en producto. Debido a la elevada energfa
libre de activacion, las velocidades de las reacciones qufmicas no
catalizadas suelen ser lentas.
2. Velocidad de reacci6n: para que las moleculas reaccionen, de-
ben contener suficiente energfa como para superar la barrera de
energfa del estado de transicion. En ausencia de una enzima, solo
una pequefia proporcion de una poblacion de rnoleculas puede
poseer esa energfa suficiente como para alcanzar el estado de
transicion entre el reactante y el producto. La velocidad de la
reaccion viene determinada por el nurnero de dichas rnoleculas
energizadas. En general, cuanto menor sea la energfa libra de ac- Estado final
tivaci6n, mayor es el nurnero de molecules con energfa suficiente (productos)
para atravesar el estado de transiclon y, por tanto, mas raplda es Progreso de la reacci6n --~
la velocidad de la reaccion.
3. Via de reacci6n alternativa: una enzima permite que una reaccion
transcurra rapidarnente en las condiciones que prevalecen en la Figura 5-4
cetula al proporcionar una vfa de reacci6n alternativa con una ener- Efecto de una enzima sobre la energfa
gfa libre de activacion mas baja (fig. 5-4). La enzima no cambia la de activaci6n de una reacci6n.
F
56 5. Enzimas
energfa libre de los reactantes ni de los productos y, por consi-

guiente, no cambia el equilibrio de la reaccion (v. pag. 71). Sin em-
T*
bargo, acelera la velocidad con la cual se alcanza el equilibrio.
1\.
Progreso de
la reacci6n
---+
B. Qufmica del sitio activo
EI sitio activo no es un receptaculo pasivo para la union del sustrato, an-

tes bien, es una maquina molecular compleja que emplea mecanismos
qufmicos diversos para facilitar la conversion del sustrato en producto.
Una serie de facto res son responsables de la eficiencia catalftica de las
enzimas, entre ellos los siguientes:
1. Estabilizaci6n del estado de transici6n: el sitio activo a menudo actua

como una plantilia molecular flexible que enlaza el sustrato e inicia su
conversion a un estado de transicion, una estructura en la cual los
enlaces no son como los del sustrato 0 el producto (v.T* en la parte su-
perior de la curva de la fig. 5-4). AI estabilizar el estado de transicion,
la enzima aumenta en gran medida la concentracion del intermedia-
rio reactivo que puede convertirse en producto y, por tanto, acelera la
reaccion,
2. Otros mecanismos: el sitio activo puede proporcionar grupos cataliti-

ai cos que intensifican la probabilidad de que se forme el estado de tran-
IBI sicion. En algunas enzimas, estos grupos pueden participar en catali-

sis acidobasicas generales en las cuales restos de arninoacidos
proporcionan 0 aceptan protones. En otras enzimas, la catalisis puede
implicar la forrnacion transitoria de un complejo covalente ES. [Nota: el
~
mecanismo de accion de la quimotripsina, una enzima intestinal de di-
gestion proteica, abarca catalisis por base general, acido general y co-
valente. Una histidina del sitio activo de la enzima gana (base general)
y pierde (acido general) protones, debido al pK de la histidina en pro-
tefnas que estan proxirnas al pH tistoloqico. La serina en el sitio activo
forma un enlace covalente con el sustrato.]
3. Visualizaci6n del estado de transici6n: la conversion catalizada en-

zimaticarnente de un sustrato en un producto puede visualizarse
Progreso de ---+
la reacci6n como algo similar a quitarle un jersey a un lactante que no coopera
(fig. 5-5). EI proceso tiene una energfa de activacion elevada porque
la unica estrategia razonable para quitar la prenda (practicamente
arrancandosela) requiere que la sacudida aleatoria dellactante haga
~ T* que los dos brazos queden completamente extendidos por encima
A
de la cabeza (una postura improbable). Sin embargo, podemos ima-
iii.
ginar a uno de los padres actuando como una enzima, primero po-
niendose en contacto con ellactante (formando el ES), luego guian-
do los brazos dellactante a la posicion vertical extend ida, analoqa al
-----r:::::====~p
Progreso de
la reacci6n
---+
estado de translclon ES. Esta postura (conformacion) dellactante fa-
cilita la retirada del jersey, dando lugar al nino desnudo, que aquf re-
presenta el producto. [Nota: el sustrato unido a la enzima (ES) tiene
una energfa ligeramente menor que el sustrato no unido (S) y expli-
ca la pequefia «depresion» en la curva en ES.]
Figura 5-5
Esquema de los cam bios de energia
que se asocian a la formaci6n de
un complejo enzima-sustrato y la V. FACTORES QUE AFECTAN A LA VELOCIDAD
subsecuente formaci6n de un estado DE LA REACCION
de transici6n.
Las enzimas pueden aislarse de las celulas y sus propiedades estudiarse
en un tubo de ensayo (es decir, in vitro). Enzimas diferentes muestran res-
puestas diferentes a cambios en la concentracion del sustrato, la tempera-
tura y el pH. En esta seccion se describen los facto res que influyen en la ve-
pi
V. Factores que afectan a la velocidad de la reaccion 57
locidad de reaccion de las enzimas. Las respuestas enzirnaticas a estos

facto res nos proporcionan pistas valiosas con respecto a como funcionan Las enzimas que siguen la
cmetica de Michaelis-Menten
las enzimas en las celulas vivas (es decir, in vivo). muestran una curva hiperb6lica.
A. Concentraci6n del sustrato

1. Velocidad maxima: la tasa 0 velocidad de una reaccion (v) es el nu-
mere de molecules de sustrato que se convierte en producto por uni-
dad de tiempo; la velocidad suele expresarse como urnol de producto
formado por minuto. La tasa de una reaccion catalizada enzimatica-
mente aumenta con la concentracion del sustrato hasta alcanzar una Las enzimas
velocidad maxima (Vmax) (fig. 5-6). La nlvelacion de la velocidad de la alostericas muestran
una curva sigmoidea.
reaccion a concentraciones elevadas de sustrato refleja la saturacion
con sustrato de todos los sitios de union disponibles en las molecules [Sustratoj
de enzima presentes.
2. Forma hiperb61ica de la curva de la cinetica enzimatice: la mayorfa de
las enzimas muestran una clnetica de Michaelis-Menten (v. pag. 58), Figura 5-6
en la cual, la representacion de la velocidad de reaccton inicial (vo)fren-
Efecto de la concentraci6n del sustrato
te a la concentraclon de sustrato ([8]) es hiperbolica (de forma similar sobre la velocidad de la reacci6n.
ala curva de dlsoclacton de oxfgeno de la mioglobina, v. pag. 29). Por
el contrario, las enzimas alostericas no siguen la cinetica de Michaelis-
Menten y muestran frecuentemente una curva sigmoidea (v. paq. 62)
cuya forma es similar a la de la curva de disociacion de oxfgeno de la
hemoglobina (v. paq, 29).
B. Temperatura
Inactivaci6n de la
1. Aumento de la velocidad con la temperatura: la velocidad de la enzima por calor
reaccion aumenta con la temperatura hasta que se alcanza una ve- c:
'0
'(3
locidad maxima (fig. 5-7). Este aumento es consecuencia del mayor U
III
nurnero de rnoleculas que tienen energia suficiente como para atra- e
vesar la barrera enerqetica y formar los productos de la reaccion. .!!!
Q)
"tI
2. Disminuci6n de la velocidad con temperaturas mas elevadas: un au- "tI
III
mento ulterior de la temperatura provoca una disminucton de la velo- "tI
'(3
cidad de la reacclon como consecuencia de la desnaturalizacion de o
la enzima inducida por la temperatura (v. fig. 5-7). ~
80
La temperatura optima para la mayoria de las enzi- Temperatura (Oe)
mas humanas esta comprendida entre 35°C Y
40 °C. Las enzimas humanas empiezan a desnatu- Figura 5-7
ralizarse a temperaturas por encima de 40°C, pero Efecto de la temperatura sobre una
bacterias terrnofilas encontradas en las aguas ter- reacci6n catalizada enzirnaticamente.
males tienen temperaturas optimas de 70°C.
C. pH
1. Efecto del pH sobre la ionizaci6n del sitio activo: la concentracion de
H+ afecta a la velocidad de reaccion de varias formas. En primer lu-
gar, el proceso catalitico suele precisar que la enzima y el sustrato
tengan grupos quimicos especificos en un estado ionizado 0 desio-
nizado para interaccionar. Por ejemplo, la actividad catalitica puede
precisar que un grupo amino de la enzima este en la forma protona-
da (-NH3+)' A pH alcalino, este grupo se desprotona y la velocidad de
la reaccion, por tanto, disminuye.
2. Efecto del pH sobre la desnaturalizaci6n de la enzima: los valores ex-
tremos de pH tarnbien pueden inducir desnaturatizacion de la enzima,
porque la estructura de la rnolecula proteica cataliticamente activa de-
pende del caracter ionico de las cadenas laterales de los amlnoacidos.
58 5. Enzimas
3. EI pH optlmo varia para las diferentes enzimas: el pH al cual se at-

canza la actividad enzimatlca maxima es diferente para las diferen-
tes enzimas, y a menudo refleja la [W] a la cual funciona la enzima
en el organismo. Por ejemplo, la actividad maxima de la pepsina, una
enzima digestiva del est6mago, se encuentra a pH 2, mientras que un
ambiente tan acldo desnaturaliza otras enzimas, disefiadas para tra-
bajar a pH neutro (fig. 5-8).
VI. ECUACION DE MICHAELIS-MENTEN
A. Modelo de reacci6n
3 5 7 9 11
pH Leonor Michaelis y Maude Menten propusieron un modelo simple que
explica la mayorfa de las caracterfsticas de las reacciones catalizadas
Figura 5-8 por enzimas. En este modelo, la enzima se combina irreversiblemente
Efecto del pH sobre las reacciones
con su sustrato para formar un complejo ES, que posteriormente rin-
catalizadas enzimaticarnente. de el producto y permite la regeneraci6n de la enzima libre. EI modelo,
en el que interviene una rnolecula de sustrato, se representa a conti-
nuaci6n:
kl k2
E + S .;::=:t ES ~ E + P
k.l
donde S es el sustrato
E es la enzima
ES es el complejo enzima-sustrato
P es el producto
k1' k., Y k2 son las constantes de velocidad
B. Ecuaci6n de Michaelis-Menten
i Vmax ----------------------
Enzima 1
La ecuaci6n de Michaelis-Menten describe c6mo varia la velocidad de
la reacci6n en funci6n de la concentraci6n del sustrato:
~
_ Vmax [S]
Vo - Km + [S]
donde Vo = velocidad de reacci6n inicial

V max = velocidad maxima
Km = constante de Michaelis = (k'1 +k2)/k1
La gran Km de la
enzima 2 refleja una
[S] = concentraci6n del sustrato
baja afinidad de la
enzima p~r el sustrato. Para obtener la ecuaci6n de velocidad de Michaelis-Menten se consi-
deran las siguientes suposiciones:
La pequeiia Km de la
enzima 1 refleja una 1. Concentraciones relativas de E y S: la concentraci6n de sustrato ([Sl)
gran afinidad de la es mucho mayor que la concentraci6n de enzima ([El), de modo que
enzima p~r el sustrato. el porcentaje de sustrato total unido por la enzima en cualquier mo-
mento es pequefio.
Figura 5-9 2. Suposicion del estado estacionario: el [ES] no cambia con el tiem-
Efecto de la concentraci6n de sustrato po (Ia suposici6n del estado estacionario), es decir, la velocidad de
en las velocidades de la reacci6n formaci6n de ES es igual a la de descomposici6n de ES (a E + S y
catalizada por dos enzimas: enzima 1 a E + P). En general, se dice que un intermediario en una serie de
con una Km pequefia y la enzima 2 con reacciones esta en estado estacionario cuando su velocidad de sin-
una Km alta. tesis es igual a su velocidad de deqradacion.
p
VI. Ecuaci6n de Michaelis-Menten 59
3. Velocidad inicial: en el anal isis de las reacciones enzirnaticas se uti-

lizan las velocidades de reacci6n iniciales (vo)' Esto significa que la A altas concentraciones de
sustrato ([5] » Km) la
velocidad de la reacci6n se mide en cuanto se mezclan la enzima y velocidad de reacci6n es del
el sustrato. En este momento, la concentraci6n de producto es muy orden de 0, es decir, es
pequefia y, por consiguiente, la velocidad de retrorreacci6n de P a 8 constante e independiente
de la concentraci6n de sustrato.
puede ignorarse.
C. Canclusianes impartantes sabre la cinetica de Michaelis-Menten

1. Caracteristicas de la Km: la Km (Ia constante de Michaelis) es carac- 1Vmax
teristica de una enzima y su sustrato concreto, y refleja la afinidad C
'0
de la enzima por ese sustrato. La Km es nurnericarnente igual a la '0
o
concentraci6n de sustrato a la cual la velocidad de la reacci6n es
~ Vmax
igual a lf2Vmax' La Km no yarra con la concentraci6n de la enzima. co --
a; 2
a. Km pequeiia: una Km numericarnente pequefia (baja) refleja una 'tl
'tl
afinidad elevada de la enzima por el sustrato, porque se necesita co
'tl
una baja concentraci6n de sustrato para saturar la mitad de '0
o
la enzima, es decir, para alcanzar una velocidad que sea lf2Vmax ~
(fig. 5-9).
b. Km grande: una Km numerlcarnente grande (elevada) refleja una
afinidad baja de la enzima por el sustrato, porque se necesita
A bajas concentraciones
una concentraci6n elevada de sustrato para saturar la mitad de la de sustrato ([5] « Km) la
enzima. velocidad de reacci6n es
de primer orden, es decir,
2. Relacion de la velocidad con la concentracion de la enzima: la es proporcional a la
concentraci6n de sustrato.
velocidad de la reacci6n es directamente proporcional a la concen-
traci6n de la enzima a todas las concentraciones de sustrato. Por
ejemplo, si la concentraci6n de la enzima se divide por la mitad, la ve- Figura 5-10
locidad inicial de la reacci6n (vo). asl como la Vmax' se reducen a la Efecto de la concentraci6n del sustrato
mitad del valor original. sobre la velocidad de la reacci6n para
una reacci6n catalizada por una enzima.
3. Orden de la reacclon: cuando la [8] es mucho menor que la Km, la ve-
locidad de la reacci6n es aproximadamente proporcional a la con-
centraci6n del sustrato (fig. 5-10). 8e dice entonces que la velocidad
de la reacci6n es de primer orden con respecto al sustrato. Cuando [8]
es mucho mayor que la Km, la velocidad es constante e igual a la Vmax'
La velocidad de la reacci6n es entonces independiente de
la concentraci6n del sustrato y se dice que la reacci6n es de orden
cero con respecto a la concentraci6n del sustrato (v. fig. 5-10).
D. Representacion de Lineweaver-Burk
Cuando se representa la Vocon respecto a [8], no siempre es posible de-
terminar cuando se ha alcanzado la Vmax' debido a la pendiente ascen-
dente gradual de la curva hiperb61ica a concentraciones de sustrato ele-
vadas. 8in embargo, si se representa vv; con respecto a 1/[8], se
obtiene una Ifnea recta (fig. 5-11). Esta qraflca, la representaci6n de Li-
neweaver-Burk (tam bien denominada como representaci6n doble recf-
proca) puede utilizarse para calcular la Km Y la Vmax' as! como para de-
terminar el mecanismo de acci6n de los inhibidores enzimaticos.
1. La ecuaci6n que describe la representaci6n de Lineweaver-Burk es:
1 Km 1
= ---''-'-- + ---
V max [S] Vmax
donde la intersecci6n en el eje de las x es igual a -1 /Km Y la inter- Figura 5-11

secci6n en el eje de las yes igual a 1Nmax' Representaci6n de Lineweaver-Burk.
60 5. Enzimas
r
VII. INHIBICION DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA
Cualquier sustancia que pueda disminuir la velocidad de una reacci6n ca-

talizada por una enzima se denomina inhibidor. En general, los inhibidores
irreversibles se unen a las enzimas mediante enlaces covalentes. Los inhi-
bidores reversibles se unen a las enzimas mediante enlaces no covalentes,
de modo que la diluci6n del complejo enzima-inhibidor provoca la disocia-
ci6n del inhibidor unido reversiblemente y la recuperaci6n de la actividad
enzlrnatica, Los dos tipos de inhibici6n reversible encontrados con mas fre-
cuencia son la inhibici6n competitiva y la no competitiva.
A. Inhibici6n competitiva
Este tipo de inhibici6n se produce cuando el inhibidor se une de mane-
ra reversible al mismo sitio que ocuparfa normal mente el sustrato y, por
consiguiente, compite con el sustrato por ese sitio.
1. Efecto sobre la Vmax: el efecto de un inhibidor competitive se invier-
te aumentando la [S]. A una concentraci6n de sustrato suficiente-
mente elevada, la velocidad de la reacci6n alcanza la V max observa-
da en ausencia del inhibidor (fig. 5-12).
2. Efecto sobre la Km: un inhibidor competitive aumenta la Km aparen-
te para un sustrato determinado. Esto significa que, en presencia de
un inhibidor competitivo, se necesita mas sustrato para alcanzar
Y2Vmax·
3. Efecto sobre la representacion de Lineweaver-Burk: la inhibici6n
competitiva muestra una representaci6n de Lineweaver-Burk carac-
terfstica en la cual las graficas de las relaciones inhibida y no inhibi-
da cortan transversalmente en el eje yen 1Nmax (no se modifica la
V max)' Las reacciones inhibida y no inhibida muestran diferentes pun-
tos de intersecci6n con el eje de las x, 10 que indica que la Km apa-
rente aumenta en presencia del inhibidor competitive porque -1/Km se
ace rca a cero desde un valor negativo (v. fig. 5-12).
A B
La velocidad maxima, Vmsx,
oVmsx ---------------------------------------------------
es la misma en presencia de
e, un inhibidor competitivo.
c
'0
'uo
to ~ Con inhibidor
~ competitivo
.!!!
Q)
"0
"0
to
"0
'0
o
~
t [S]
La constante de Michaelis, Km, aumenta
Km Km
aparentemente en presencia de un inhibidor
competitivo.
Figura 5-12
A. Representaci6n del efecto de un inhibidor competitivo sobre la velocidad de la reacci6n 010) frente al sustrato ([S]). B. Represen-
taci6n de Lineweaver-Burk de la inhibici6n competitiva de una enzima.
VII. Inhibici6n de la actividad enzirnatlca 61
4. Estatinas como ejemplos de inhibidores competitivos: este grupo

de antlhiperlipidemicos inhibe competitivamente la primera etapa
determinante de la sfntesis del colesterol. Esta reacci6n esta catali- HMG-CoA reductasa
zada por la hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-CoA reductasa,
v. pag. 220). Las estatinas, como la atorvastatina y la pravastatina,'
son analoqos estructurales del sustrato natural de esta enzima y com-
piten eficazmente para inhibir la HMG-CoA reductasa. De este modo,
inhiben la sfntesis de novo del colesterol, reduciendo asf los niveles
plasrnaticos de colesterol (fig. 5-13).
B. Inhibici6n no competitiva HO
Este tipo de inhibici6n se reconoce por su efecto caracterfstico sobre la
Vmax (fig. 5-14). Se produce inhibici6n no competitiva cuando el inhibidor o HO 0
y el sustrato se unen a sitios diferentes de la enzima. EI inhibidor no "
c-o- HaC Y""C-O-
competitive puede unirse 0 bien a la enzima libre 0 bien al complejo ES, OH -L_cs-co
impidiendo asf que se produzca la reacci6n (fig. 5-15). 8
HMG-CoA
1. Efecto sobre la Vmax: la inhibici6n no competitiva no puede evitarse (sustrato)
aumentando la concentraci6n de sustrato. Por tanto, los inhibidores no
competitivos disminuyen la V max aparente de la reacci6n. HO
Pravastatina
2. Efecto sobre la Km: los inhibidores no competitivos no interfieren en (inhibidor competitivo)
la uni6n del sustrato a la enzima. Por tanto, la enzima muestra la rnis-
ma Km en presencia 0 en ausencia del inhibidor no competitive.
Figura 5-13
3. Efecto sobre la representacion de Lineweaver-Burk: la inhibici6n no La pravastatina compite con la
competitiva se diferencia tacilmente de la inhibici6n competitiva re- HMG-CoA por el sitio activo de
presentando 1/vo frente a 1/[S] Y observando que la V max aparente la HMG-CoA reductasa.
disminuye en presencia de un inhibidor no competitive, mientras que
la Km no se modifica (v. fig. 5-14).
4. Ejemplos de inhibidores no competitivos: algunos inhibidores actuan
formando enlaces covalentes con grupos especfficos de las enzimas.
Por ejemplo, el plomo forma enlaces covalentes con las cadenas late-
rales sulfhidrilo de la cistefna de las protefnas. La uni6n del metal pe-
A B
La velocidad maxima, Vm~x,
disminuye aparentemente en
presencia de un inhibidor no
() Vmb competitivo. Inhibidor no
Z.
r:::
'0
'()
0
(Q
~ Vmb
.!l! 2 ~ Con inhibidor
CI)
'C no competitivo
VmAx
'C
(Q
'C 2
'()
0
~ 0
0
t [8]
Km La constante de Michaelis, Km, no se modifica

en presencia de un inhibidor no competitivo.
Figura 5-14
A. Representaci6n del efecto de un inhibidor no competitivo sobre la velocidad de la reacci6n (vo)frente al sustrato ([S)). B. Repre-
sentaci6n de Lineweaver-Burk de la inhibici6n no competitiva de una enzima.
e lVease el capitulo 21 de Lippincott's Illustrated Reviews:

Farmacologfa para una explicaci6n mas detallada de los farmacos para
tratar la hiperlipidemia.
62 5. Enzimas
sado muestra inhibici6n no competitiva. La ferroquelatasa, una enzima

que cataliza la inserci6n de Fe2+ en la protoporfirina (un precursor del
hemo, v. pag. 279), es un ejemplo de enzima sensible a la inhibici6n por
el plomo. Otros ejemplos de inhibici6n no competitiva son algunos in-
secticidas, cuyos efectos neurot6xicos son consecuencia de su uni6n
Enzima (E) Complejo ES covalente al sitio catalftico de la enzima acetilcolinesterasa (una enzi-
ma que hidroliza al neurotransmisor acetilcolina). [Nota: aunque se for-
man enlaces covalentes, si la enzima activa puede ser recuperada, la
inhibici6n es reversible.)
/",Inhibidor
d
c. Farmacos que actuan como inhibidores enzimaticos
AI menos la mitad de los 10 tarrnacos dispensados con mas frecuencia

en Estados Unidos actuan como inhibidores enzimaticos. Por ejemplo,
Complejo EI Complejo ESI los antibi6ticos ~-Iactamicos tan generalizados, como la penicilina y la
(inactivo) (inactivo) arnoxtcilina," actuan inhibiendo enzimas que intervienen en la sfntesis de
la pared bacteriana. Los Iarrnacos tambien pueden actuar inhibiendo
reacciones extracelulares. Esto es ilustrado por los inhibidores de la en-
Figura 5-15 zima conversora de la angiotensina (ECA), los cuales reducen la pre-
Un inhibidor no competitivo se une si6n arterial bloqueando la enzima que escinde la angiotensina I para for-
tanto a la enzima libre como al
mar el potente vasoconstrictor angiotensina 11.3 Estos tarrnacos, entre los
complejo enzima-sustrato (ES).
que se cuentan el captopril, el enalapril y ellisinopril, provocan vasodi-
lataci6n y una reducci6n consecutiva de la presi6n arterial.
VIII. REGULACION DE LA ACTIVIDAD ENZIMATICA

----------------------~~~.
La regulaci6n de la velocidad de reacci6n de las enzimas es esencial para
que un organismo coordine sus numerosos procesos metab6licos. Las tasas
de la mayorfa de las enzimas responden a cam bios en la concentraci6n del
____ V_",!a~.
sustrato, porque el nivel intracelular de muchos sustratos se encuentra en el
intervalo de la Km' Por tanto, un aumento de la concentraci6n del sustrato in-
duce un aumento de la velocidad de la reacci6n, que tiende a devolver la
concentraci6n del sustrato a su nivel normal. Ademas, algunas enzimas con
funciones reguladoras especializadas responden a efectores alostericos 0 a
KO,5 modificaci6n covalente, 0 muestran velocidades alteradas de la sfntesis (0
[Sustrato] degradaci6n) de la enzima cuando se modifican las condiciones fisiol6gicas.
A. Regulacion de enzimas alostericas

Las enzimas alostericas estan reguladas por rnoleculas denominadas
efectores (tambien lIamados modificadores) que se unen de manera no
covalente a un sitio distinto del sitio activo. Estas enzimas suelen estar
compuestas por subunidades multiples y el sitio regulador (alosterico) al
que se une el efector puede estar localizado en una subunidad que no
es catalftica en sf misma. La presencia de un efector alosterico puede al-
terar la afinidad de la enzima por su sustrato 0 modificar la actividad ca-
talftica maxima de la enzima, 0 am bas cosas. Los efectores que inhiben
t t t la actividad de la enzima se denominan efectores neqativos, mientras
Ko,5 Ko,5 KO,6 que los que aumentan la actividad enzimatica se conocen como efecto-
[Sustrato] res positives. Las enzimas alostericas catalizan frecuentemente la eta-
pa determinante al principio de la via metab6lica.
Figura 5-16
Efectos de los efectores negativos 0
o positivos 0en una enzima
alosterica, A. Esta alterada la Vmax.
B. Esta alterada la concentraclon del
sustrato que proporciona la velocidad
sernimaxirna (KO,5).
e 2Veaseel capitulo32 de Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia para
una explicaci6nde losinhibidoresde la sfntesisde la paredcelularbacteriana.
3Veaseel capftulo19 de Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia para
una explicaci6nde los inhibidoresde la enzimaconvertidorade angiotensina.
- ~
I
VIII. Regulaci6n de la actividad enzirnatica 63
1. Efectores homotropos: cuando el propio sustrato actua como efec-

tor, se dice que el efecto es homotropo. Es mucho mas frecuente que
un sustrato alosterico funcione como efector positive. En tal caso, la ",,,,--,
presencia de una molecule de sustrato en un lugar de la enzima in-
c I
/ ''
tensifica las propiedades cataifticas de los otros lugares de uni6n del
sustrato, es decir, sus sitios de uni6n muestran cooperatividad. Estas
enzimas exhiben una curva sigmoidea cuando se representa la velo- A~Bot(.
t oI
D~E~F~G
\
\
cidad de reacci6n (vo) frente a la concentraci6n del sustrato ([S]),
fig. 5-16). Esto contrasta con la curva hiperb61icacaracterfstica de las
enzimas que siguen la cinetica de Michaelis-Menten, como se co-
ment6 previamente. [Nota: el concepto de cooperatividad de uni6n del Figura 5-17
sustrato es analoqo al de uni6n del oxfgeno a la hemoglobina.] Los
Inhibici6n por retroalimentaci6n de una
efectores positives y negativos de las enzimas alostericas pueden via metab6lica.
afectar 0 bien a la Vmax 0 bien a la KO• 5, 0 a ambas (v. fig. 5-16).
2. Efectores heterotropos: el efector puede ser diferente del sustrato, en
cuyo caso el efecto se dice que es heter6tropo. Por ejemplo, cons i-
deremos la retroinhibici6n mostrada en la figura 5-17. La enzima que
convierte 0 en E tiene un sitio alosterico al que se une el producto fi-
nal, G. Si la concentraci6n de G aumenta (p. ej., porque no se utiliza
con la misma rapidez con la que se sintetiza), se inhibe normalmen-
te la primera etapa irreversible exclusiva de esa vfa. La retroinhibi-
ci6n proporciona a la celula cantidades apropiadas de un producto
que necesita mediante la regulaci6n del flujo de las moleculas de sus-
trato a traves de la via que sintetiza dicho producto. Los efectores he-
ter6tropos son frecuentes, por ejemplo, la enzima glucoiftica tosto-
fructocinasa-1 (PFK-1) es inhibida alostericamente por el citrato, que
no es un sustrato de la enzima (v. paq. 99).
B. Regulacion de las enzimas mediante modiflcaclon covalente

Muchas enzimas pueden ser reguladas mediante modificaci6n covalen-
te, 10mas frecuente, mediante la adici6n 0 la extracci6n de grupos fos- ATP~ADP
fato de residuos de serina, treonina 0 tirosina especfficos de la enzima.
La fosforilaci6n de la protefna se reconoce como una de las vias princi- Enzima ~ Enzima
pales por medio de las cuales se regulan los procesos celulares.
OH
I~I OPO~-
1. Fcsforilacion y desfostorltacion: las reacciones de fosforilaci6n son Fosio-
catalizadas por una familia de enzimas denominadas proteincinasas 2- protein-
HP04 fosfatasa' H20
que utilizan el fosfato de adenosina (ATP) como un donante de fos-
fatos. Los grupos fosfato son retirados de las enzimas fosforiladas
por la acci6n de fosfoproteinfosfatasas (fig. 5-18).
2. Respuesta de las enzimas a la fosforilaclon: dependiendo de la enzi- Figura 5-18
ma especffica, la forma fosforilada puede ser mas 0 menos activa que Modificaci6n covalente mediante la
la forma no fosforilada. Por ejemplo, la fosforllaclon de la g/uc6geno adici6n y retirada de grupos fosfato.
fosfori/asa (una enzima que degrada el glucogeno) aumenta su activi-
dad, mientras que la adicion de fosfato a la g/uc6geno sintasa (una en-
zima que sintetiza el glucogeno) disminuye su actividad (v. paq. 132).
C. lnduccion y represlon de la sintesis enzimatica

Los mecanismos reguladores que se acaban de describir modifican la ac-
tividad de las molecules de enzima existentes. Sin embargo, las celulas
tambien pueden regular la cantidad de enzima presente alterando su ve-
locidad de degradaci6n 0, mas a menudo, su velocidad de sfntesis. EI au-
mento (inducci6n) 0 la disminuci6n (represi6n) de la sfntesis de enzimas
induce una alteraci6n en la poblaci6n total de sitios actives. Las enzi-
mas sujetas a regulaci6n de sfntesis suelen ser las que se necesitan en
una sola etapa del desarrollo 0 en condiciones fisiol6gicas seleccionadas.
Por ejemplo, niveles elevados de insulina como consecuencia de una glu-
r
64 5. Enzimas
ACONTECIMIENTO REGULADOR EFECTOR HABITUAL RESULTADOS TIEMPO NECESARIO PARA EL CAMBIO
Inhibici6n por el sustrato Sustrato Cambio en la velocidad (vo) Inmediato

Inhibici6n por el producto Producto Cambio en la Vmax 0 la Km Inmediato
Control alosterico Producto final Cambio en la Vmax 0 la KO.5 Inmediato
Modificaci6n covalente Otra enzima Cambio en la Vmax 0 la Km De inmediato a minutos
Sfntesis 0 degradaci6n Hormona 0 Cambio en la cantidad De horas a dias
de laenzima metabolito de enzima
Figura 5-19
Mecanismos de regulaci6n de la actividad enzlmatica. [Nota: La inhibici6n por producto final de la vfa tambien se conoce como
retroinhibici6n.]
cemia elevada provocan un aumento de la sfntesis de las enzimas fun-
damentales que intervienen en el metabolismo de la glucosa (v.paq, 105).
Por el contrario, las enzimas en uso constante no suelen estar reguladas
por alteracion de su velocidad de sfntesis. Las alteraciones de los niveles
enzimatlcos como consecuencia de lnduccion 0 represion de la sfntesis
proteica son lentas (de horas a dlas), en cornparacion con los cambios de
la actividad enzimatica regulados de manera alosterica 0 covalente, que
ocurren en cuestion de segundos a minutos. En la figura 5-19 se resumen
las vlas comunes de requlacion de la actividad enzimatlca.
IX. ENZIMAS EN EL DIAGNOSTICO CLiNICO
Las enzimas plasmaticas pueden clasificarse en dos grupos principales. En

primer lugar, un grupo relativamente pequefio de enzimas son segregadas ac-
tivamente a la sangre por ciertos tipos de celulas. Por ejemplo, el hfgado se-
grega cirnoqenos (precursores acnvos) de las enzimas que intervienen en la
coaqulacion sangufnea. En segundo lugar, se libera un gran nurnero de espe-
cies enzirnaticas de las celulas durante el recambio celular normal. Estas en-
zimas funcionan casi siempre dentro de la celula y no tienen uso fisioloqico en
el plasma. En las personas sanas, los niveles de estas enzimas son bastante
constantes y representan un estado estacionario en el cual su tasa de libera-
cion al plasma desde las celulas dariadas se equilibra con una velocidad igual
de retirada de la protefna enzirnatica del plasma. EI aumento de la concentra-
cion plasrnatica de esta enzima puede indicar una lesion tisular (fig. 5-20).
m Recambio celular normal fa Necrosis celular como consecuencia

de enfermedad 0 traumatismo
Figura 5-20
Liberaci6n de enzimas de celulas normales y enfermas 0 que han sufrido alguna lesi6n.
F
IX. Enzimas en el diagn6stico clfnico 65
EI plasma es la parte liquida, no celular, de la san-

gre. En los anal isis de laboratorio de determinaci6n
de la actividad enzimatloa se utiliza mas a menudo
el suero, que se obtiene mediante centrifugaci6n de
la sangre completa despues de dejar que coagule.
EI plasma es un liquldo fisiol6gico, mientras que el
suero se prepara en el laboratorio.
A. Alteraclon de los niveles plasrnaticos de enzimas

en la enfermedad
Muchas enfermedades que causan lesi6n tisular provocan un aumento
de la liberaci6n de enzimas intracelulares al plasma. Las activida-
des de muchas de esas enzimas se determinan sistematica mente con
fines diagn6sticos en enfermedades de los tejidos cardlaco, hepatico, ANODO(+) cArODO (-)
muscular esqueletico y de otros tejidos. EI nivel de la actividad enzirna-

tica especffica en el plasma suele mostrar relaci6n con la extension de Direccion de la miqracion
la lesion tisular, Por tanto, para evaluar el pron6stico del paciente, a me-
nudo es util determinar el grado de elevaci6n de una actividad enzirna-
tlca concreta en el plasma.
B. Enzimas plasrnaticas como herramientas diaqnosticas

Algunas enzimas muestran una actividad relativamente elevada tan s610 CK1 CK2 CK3
en uno 0 en unos pocos tejidos. La presencia de niveles elevados de esas
enzimas en el plasma refleja, pues, una lesi6n en el tejido correspon-
•• 0
Origen
diente. Por ejemplo, la enzima alanina aminotransferasa (ALT,v. pag. 251)
es abundante en el hfgado. La apariclon de niveles elevados de esta en-
zirna en el plasma sefiala una posible lesion del tejido hepatico. [Nota: La
medici6n de ALT es parte de la baterfa de pruebas del funcionamiento
hepatico.] Aumentos en los niveles plasrnaticos <;Ielas enzimas con una
distribuci6n tisular amplia proporcionan una indicacicn menos especffica Las isozimas de la CK estan
del sitio de lesi6n celular y lirnita su valor diagn6stico. cargadas negativamente
y mig ran hacia el anodo.
c. Isoenzimas y enfermedades cardfacas
Infarto de
La mayorfa de las isoenzimas (tarnbien lIamadas isozirnas) son enzimas miocardio
que catalizan la misma reacci6n. Sin embargo, no tienen necesariamen-
te las mismas propiedades fisicas debido a diferencias qeneticamente
determinadas en la secuencia de aminoacidos, Por esta raz6n, las iso-
enzimas pueden contener cantidades diferentes de aminoacidos con Normal
carga y, por consiguiente, pueden separarse unas de otras mediante
electroforesis (fig. 5-21). Organos diferentes contienen a menudo pro-
porciones caracterfsticas de isoenzimas diferentes. EI patr6n de isoen-
zimas encontrado en el plasma puede, por consiguiente, servir como un
medio de identificaci6n del punto de lesi6n tisular. Por ejemplo, normal- Figura 5-21
mente se determinan los niveles plasmaticos de creatina cinasa (CK) en Estructura de subunidades, movilidad
el diagn6stico del infarto de miocardio. Son especial mente utiles cuan- electroforetica y actividad enzimatica
do el electrocardiograma es diffcil de interpretar, como cuando ha habido de las isoenzimas de la creatina cinasa
episodios previos de cardiopatfas. (CK).
1. Estructura cuaternaria de las isoenzimas: muchas isoenzimas con-

tienen diferentes subunidades en diversas combinaciones. Por ejem-
plo, la creatina cinasa (CK) aparece como tres isoenzimas. Cada
isoenzima consiste en un dfmero compuesto por dos polipeptidos
(denominados subunidades By M) asociados en una de tres cornbi-
naciones: CK1 = BB, CK2 = MB Y CK3 = MM. Cada isoenzima rnues-
tra una movilidad electroforetlca caracterfstica (v.fig. 5-21). [Nota: vir-
tualmente toda la CK en el encefalo es la isoforma BB, mientras que
66 5. Enzimas
en el musculo esqueletico es MM. En el rnusculo cardfaco, alrededor

de un tercio es MB y el resto es MM.]
2. Diaqnostico del infarto de miocardio: en el dlaqnostico de infarto de
miocardio se utiliza la rnedlcion de los valores sangufneos de protefnas
con especificidad cardfaca porque el musculo rnlocardico es el unlco
tejido que contiene mas del 5 % de la actividad CK total en forma de la
isoenzima CK2 (MB). La aparicion de esta isoenzima hfbrida en el plas-
ma es practicamente especffica del infarto de miocardio. Oespues de
un infarto agudo del miocardio, esta isoenzima aparece aproximada-
mente de 4 h a 8 h tras el comienzo del dolor toracico, alcanza un ma-
ximo de actividad aproximadamente a las 24 h Y vuelve a su valor ba-
sal despues de 48 h a 72 h (fig. 5-22). La troponina T y la troponina I
son protefnas reguladoras que intervienen en la contractilidad del rnio-
cardio. Se liberan en el plasma en respuesta a la lesion cardfaca. La tro-
ponina cardfaca I (cTnl) es muy sensible y especffica para la lesion del
tejido cardfaco. Aparece en el plasma al cabo de 4 h a 6 h despues de
un infarto de miocardio, alcanza su valor maximo en 8 h a 28 h Y se
mantiene elevada durante 3 a 10 dfas. Asf, los niveles sericos elevados
de las troponinas tienen un mayor valor pronostico de acontecimientos
adversos en la angina inestable 0 el infarto de miocardio que el ensa-
yo convencional de CK2.
x. RESUMEN DEL CAPITULO
Las enzimas son catalizadores proteicos que aumentan la velocidad de

Figura 5-22 una reaccion qufmica reduciendo la energfa del estado de transicion
Aparicion de la creatina cinasa (CK) (fig. 5-23). Las enzimas no se consumen durante la reaccion que catalizan.
y de troponina cardlaca en el plasma Las molecules enzirnaticas contienen un bolso 0 hendidura especiales que se
despues del infarto de miocardio. denomina sitio activo. EIsitio activo contiene cadenas laterales de arninoaci-
dos que participan en la union del sustrato y la catalisis. EI sustrato se une al
sitio activo formando un complejo enzima-sustrato (ES). Se piensa que la
union causa un cambio conformacional en la enzima (ajuste inducido) que per-
mite la catalisls. EI ES se convierte en enzima-producto (EP), que posterior-
mente se disocia en la enzima y el producto. Una enzima permite que una re-
accion transcurra con rapidez en las condiciones que prevalecen en la celula
proporcionando una via de reacci6n alternativa con una menor energia Ii-
bre de activaci6n. La enzima no cambia las energfas libres de los reactantes
ni de los productos y, por consiguiente, no cambia el equilibrio de la reacclon.
La mayorfa de las enzimas muestran cineticas de Michaelis-Menten y una
representacion de la velocidad inicial de la reacci6n (vo) frente a la con-
centraci6n del sustrato ([5)) tiene una forma hiperb61ica similar a la curva
de disociacion del oxfgeno de la mioglobina. Cualquier sustancia que pueda
disminuir la velocidad de dichas reacciones catalizadas enzirnaticarnente se
denomina inhibidor. Los dos tipos mas comunes de inhibicion reversible son la
competitiva (que aumenta la Km aparente) y la no competitiva (que redu-
ce la Vmax aparente). Por el contrario, las enzimas alostericas de subuni-
dades multiples muestran a menudo una curva sigmoidea de forma similar
a la curva de dlsociaclon del oxfgeno de la hemoglobina. Tfpicamente catali-
zan las etapas determinantes (Iimitantes de la velocidad) de una vfa me-
tabolica. Las enzimas alostericas son reguladas por moleculas denominadas
efectores (tambien modificadores) que se unen de manera no covalente a
un sitio distinto del sitio activo. Los efectores pueden ser positivos (aceleran
la reaccion catalizada por la enzima) 0 negativos (disminuyen la velocidad de
la reacclon). Un efector alosterico puede alterar la afinidad de la enzima por su
sustrato 0 modificar la actividad catalltica maxima de la enzima, 0 ambas co-
sas. Las enzimas tarnbien pueden ser reguladas por moolticacion covalente,
y por cambios en la velocidad de sfntesis 0 de deqradacion. Las enzimas tie-
nen valor diaqnostico y terapeutico en medicina.
X. Resumen del capitulo 67
Enzimas Oatallsis Velocidad de las reacciones enzimaticas

son se estudia utilizando suele verse influida por
f t
Modelos de reacci6n • Concentraci6n de enzima
que contienen porejemplo • Temperatura
+ E + S - ES - E + P • Coenzimas, cofactores
Uno 0 varios que induce • pH
sitios activos t • Concentraci6n de sustrato
que son una hendidura • Modificaci6n covalente
o grieta en la superficie Ecuaciones ctneticas
de la enzima porejemplo
• Inhibidores
complementarios Ecuaci6n de
a la estructura Michaelis-Menten c/asificados como
del sustrato.
Vmax [S] Competitivo
vo=..,,.:.:..:.::.:.:....:;~
I .
que pertniten
Km + [5]
I .
t que predice
La union del sustrato
Como los cambios en la [5]
I afectan a la vo
que induce
por ejemplo, para Michaelis-Menten:
t una representacion de [5]
frente a Voes hiperbolica.
cuando
Cuando [S} es mucho

mayor que Km, la
velocidad de la reacclon
que induce es independiente de [5].
~ I
que se denomina
[ Mayores tasas de S - P ~
Enzimas alostericas
~ I
amenudo
5in cambio en el t
equilibrio de la
reaccion • Estim compuestas por
multiples subunidades.
• Catalizan el paso
determinante.
• Unen cooperativamente
el sustrato.
• Muestran una curva
sigmoidea cuando Vose
representa frente a [S].
• Unen efectores alostericos.

Cuando [5] es inferior a
Km, la velocidad de la I
reaccion es 10que induce
proporcional a [5].
I
que se denomina
que induce
t
Cambios en la Vmax, afinidad por
el sustrato (Ko,s) 0 ambas cosas
Figura 5-23
Mapa de conceptos fundamentales sobre las enzimas. E, enzima; Km, constante de Michaelis; Ko.s, concentraci6n de sustrato que
da la mitad de la velocidad maxima; P, producto; S, sustrato, [S), concentraci6n de sustrato; Vmax, velocidad maxima; Yo. velocidad
inicial.
68 5. Enzimas
MM
Elija LA respuesta correcta. MM
Paciente Paciente
5.1 En los casos de envenenamiento con etilenglicol y su aci-
dosis metab61ica caracteristica, el tratamiento consiste en
la correcci6n de la acidosis, la eliminaci6n de cualquier res-
to de etilenglicol y la adrnlnlstraclon de un inhibidor de la
\ Normal
\ Normal
alcohol deshidrogenasa (ADH, alcohol:NAD+ oxidorreduc-

tasa), la enzima que oxida el etilenglicol a los acidos orqa-
nicos que provocan la acidosis. EI etanol suele ser el inhi-
bidor que se administra para tratar el envenenamiento por En el momento 12 h despues de la
del ingreso cardioconversi6n
etilenglicol; actua inhibiendo competitivamente la ADH.
(dia 1) (dia 2)
Como inhibidor competitivo, el etanol
A. aumenta la Kmaparente sin afectar a la Vmax'

Figura 5-24
B. disminuye la Kmaparente sin afectar a la Vmax'
C. aumenta la Vmaxaparente sin afectar a la Km' Niveles sericos de creatina cinasa.
D. disminuye la Vmaxaparente sin afectar a la Km'
E. disminuye a la vez la Vmaxaparente Y la Km aparente.
Respuesta correcta = A. En presencia de un
5.2 La ADH precisa NAD+ para su actividad catalitica. En la inhibidor competitlvo, una enzima parece tener
reacci6n catalizada por la ADH, un alcohol es oxidado a al- una menor afinidad por el sustrato, pero a me-
dehido conforme el NAD+ es reducido a NADH y se dlso- dida que se aumenta el nivel de sustrato,
cia de la enzima. EI NAD+ funciona como un/una la veloeidad observada se acerca a la Vmax'
A. apoenzima. tV. parte B de figs. 5-12 y 5-14 para comparar
los efeetos de los inhibidores competitivos y no
B. coenzima-cosustrato.
eompetitivos.)
C. coenzima-grupo prostetico.
D. cofactor.
E. efector heter6tropo.
5.3 Un hombre de 70 afios fue ingresado en urgencias con an- Respuesta correcta = B. Las coenzimas-
tecedentes de 24 h de dolor toracico. Se mtdio la actividad cosustratos son rnoleculas orqanicas peque-
serica de la creatina cinasa (CK) en el ingreso (dia 1) Y una fias que se asocian transitoriamente con una
vez al dia (fig. 5-24). EI dia 2 despues de su ingreso expe- enzima y dejan la enzima modificada. Las
riment6 arritmia cardlaca, que consigui6 controlarse me- coenzimas-grupos prostetlcos son moleculas
diante tres ciclos de cardioconversi6n electrica, los dos ul- orqanicas pequefias que se asoeian perma-
timos a la energia maxima. [Nota: la cardloconverslon se nentemente con una enzima y que la enzima
realiza colocando dos paletas, de 12 cm de diarnetro, en devuelve a su estado original. Los cofactores
contacto firme con la pared toracica y aplicando un corto son iones rnetahcos. Los efectores heterotro-
voltaje electrlco.] Se restableci6 el ritmo cardiaco normal. pos no son sustratos.
En los siguientes dias no hubo recurrencia de la arritmia. EI
dolor toraolco remiti6 y fue dado de alta el dia 10. 6Que
afirmaci6n de las siguientes es mas compatible con los da-
tos presentados? Respuesta correcta = D. EI patron de la isoen-
zima CK en el momento de su ingreso mostro
A. EI paciente tuvo un infarto de miocardio 48 h a 64 h an-
una etevaclon de la isozima MB, 10que indica
tes del ingreso.
que el paeiente habia experimentado un infar-
B. EI paciente tuvo un infarto de miocardio el dia 2. to de miocardio en las 12 h a 24 h anteriores.
C. EI paciente tuvo una angina antes del ingreso. [Nota: 48 h a 64 h despuss de un infarto, la iso-
D. EI paciente tuvo lesion en el rnusculo esqueletico el zima MB habrfa vueIto a sus valores normales.]
dia 2. EI dia 2, 12 h despuss de las cardioconversio-
E. Los datos no permiten sacar conclusi6n alguna relativa nes, la isozimas MB habra disminuido, 10que
a un infarto de miocardio ni antes ni despues de su in- indica ausencia de dano ulterior al coraz6n. Sin
greso en el hospital. embargo, el paciente mostr6 un aumento de la
isoenzima MM despues de la cardioversi6n.
Esto sugiere dario al musculo, probablemente
como consecuencia de las contracciones mus-
culares convulsivas causadas por la cardiover-
si6n repetida. La angina es normalmente con-
secuencia de espasmos transitorios de la
vasculatura del coraz6n y no cabrfa esperar
que indujera muerte tisular que provocara un
aumento de la creatina cinasa serlca.
Bioenerqetica
y fosforilaci6n
oxidativa
La bioenerqetica describe la transferencia y la utilizaci6n de energfa en los

sistemas biol6gicos. Hace uso de algunas ideas basicas del campo de la ~G: CAMBIO DE ENERGiA LlBRE
• Energia disponible para realizar
terrnodinamica, en particular el concepto de energfa libre. Los cam bios de trabajo.
energfa libre (~G) proporcionan una medida de la viabilidad enerqetica
• Se aproxima a cero a medida que
de una reacci6n qufmica y, por consiguiente, pueden permitir predecir si la reacci6n se acerca al equilibrio.
una reacci6n 0 proceso puede tener lugar. La bioenerqetica se ocupa s610 • Predice si la reacci6n es favorable.
de los estados de energfa inicial y final de los componentes de la reacci6n,
no del mecanisme ni del tiempo necesario para que tenga lugar el cambio ~H: CAMBIO DE ENTALPiA
qufmico. Brevemente, la bioenerqetica predice si un proceso es posible, • Calor liberado0 absorbido
durante una reacci6n.
mientras que la cinetica mide la velocidad a la que se produce la reacci6n
(v. paq, 54).
II. ENERGiA LlBRE
La direcci6n y el alcance al que se produce una reacci6n qufmica vienen

determinados por el grado de cambio de dos facto res durante la reacci6n.
• Medida de aleatoriedad.
Estos son la entalpfa (~H, una medida del cambio en el contenido de calor
• No predice si una reacci6n
de los reactantes y los productos) y la entropfa (~S, una medida del cam- es favorable.
bio de aleatoriedad 0 desorden de reactantes y productos, fig. 6-1). Ningu-
na de estas variables termodinarnicas es suficiente por sf misma para de-
terminar si la reacci6n qufmica tendra lugar espontaneamente en la Figura 6-1
direcci6n en la que esta escrita. Sin embargo, cuando se combinan mate- Relaci6n entre cambios de energia libre
rnaticamente (v. fig. 6-1), la entalpfa y la entropfa pueden usarse para defi- (G), entalpia (H) y entropia (8). T es la
nir una tercera variable, la energfa libre (G), que predice la direcci6n en la temperatura absoluta en grados Kelvin
que tendra lugar espontanearnente una reacci6n. (OK): oK = °C + 273.
69
70 6. Bioenerqetica y fosfortlacion oxidativa
A _ B III. CAMBIO DE ENERGIA LlBRE

(reactante) (producto)
Estado EI cambio de energfa libre se representa de dos formas, ilG y ilGo. La pri-
de transici6n mera, LlG (sin el superfndice «0»), representa el cambio de energfa libre y,
por tanto, la direcclon de una reaccton a cualquier concentracion especifi-
cada de productos y reactantes. Esto contrasta con la variacion de energfa
libre estandar, ilGo (con el superfndice «0»), que es el cambio de ener-
gfa cuando reactantes y productos estan en una concentracion de 1 mol/I.
[Nota: se supone que la concentracion de protones es 10-7 mol/I, es decir,
pH = 7.] Aunque ilGo representa cambios de energfa a estas concentracio-
nes no fisioloqlcas de reactantes y productos, resulta no obstante util para
comparar los cambios de energfa de diferentes reacciones. Ademas, ilGo
puede determinarse tacilrnente a partir de mediciones de la constante de
Estado final equilibrio (v. paq. 72). En esta seccion se resume el uso de ilG; ilGo se des-
cribe en la paqina 71.
Progreso de la reacci6n __
A. EI signo de ilG predice la direcci6n de una reacci6n
B - A EI cambio de energfa libre, ilG, puede utilizarse para predecir la direc-

Estado cion de una reaccion a temperatura y presion constantes. Considere-
de transici6n mos la reaccion:
A ~ B
1. ilG negativo: si ilG es un nurnero neqativo, hay una perdida neta de
energfa, y la reaccion se produce espontanearnente en la direccion
en que esta escrita, es decir, A se convierte en B (fig. 6-2 A). Se dice
que la reaccion es exerqonica.
2. AG positivo: si ilG es un numero positive, hay una ganancia neta de
energfa, y la reacclon no se produce espontanearnente desde B hasta
A (fig. 6-2 B). Debe aiiadirse energfa al sistema para hacer que la reac-
Estado inicial cion vaya desde B hasta A; se dice que la reacci6n es enderg6nica.
Progreso de la reacci6n _ 3. AG es cero: si ilG = 0, los reactantes estan en equilibrio. [Nota: cuan-
do una reaccion se produce espontanearnente (es decir, se pierde
energfa libre), la reaccion continua hasta que ilG alcanza el valor
cero y se establece el equilibrio.]
Figura 6-2
Cambio de energfa libre (/'.G) durante
una reacci6n. A. EI producto tiene una B. AG de las reacciones directas e inversas
energfa libre (G) mas baja que el La energfa libre de la reaccion directa hacia adelante (A ~ B) es de igual
reactante. B. EI producto tiene una
magnitud pero de signo opuesto a la de la reaccion inversa (hacia atras)
energfa libre mas alta que el reactante.
(B ~ A). Por ejemplo, si ilG de la reaccion directa es -5 kcal/mol, el
cambio de energfa libre de la reaccion inversa es +5 kcal/mol.
[Nota: ilG puede expresarse tarnbien en kilojulios por mol 0 kJ/mol
(1 kcal = 4,2' kJ).]
C. ilG depende de la concentraci6n de reactantes y productos

EI ilG de la reaccion A ~ B depende de la concentracion del reactan-
te y del producto. A temperatura y presion constantes, puede obtener-
se la siguiente relaclon:
donde ilGo = cambio de energfa libre estandar (v. anteriormente)

R = constante de gases (1,987 cal/mol· grado)
T = temperatura absoluta (OK)
[A] Y [B] = concentraciones reales de reactante y producto
In = logaritmo natural
III. Cambio de enerqta libre 71
Una reacci6n con un ~Go positive puede tener lugar en direcci6n hacia
A Condiciones de no equilibrio
la derecha (tener un ~G total neqativo) si el cociente entre productos y
reactantes ([BJ/[A]) es suficientemente pequefio (es decir, el cociente
entre productos y reactantes es grande). Por ejemplo, consideremos la ® = 0,9 mol/l 0) = 0,09 molll
reacci6n:
Glucosa 6-fosfato fructosa 6-fosfato
la figura 6-3A muestra condiciones de reacci6n en las que la concen-

traci6n del reactante, glucosa 6-fosfato, es alta comparada con la con-
centraci6n del producto, fructosa 6-fosfato. Esto significa que el cocien-
te entre productos y reactantes es pequefio, y RT In([fructosa 6-fosfatoJ
/[glucosa 6-fosfato]) es grande y neqatlvo, 10que hace que ~G sea ne-
gativo a pesar de que ~Go es positive. Por tanto, la reacci6n puede te-
ner lugar hacia la derecha. Glucosa 6-P Fructosa 6-P
D. Cambio de energla libre estandar, ~Go B Condiciones estandar

EI cambio de energfa libre estandar, ~Go, se denomina asf porque es ®= 1 molll 0)= 1 molll
igual al cambio de energfa libre, ~G, en condiciones estandar; es decir,
cuando reactantes y productos tienen una concentraci6n de 1 molll
(fig. 6-3 B). Bajo estas condiciones, ellogaritmo natural del cociente en-
tre productos y reactantes es cero (In 1 = 0) y, por consiguiente, la ecua-
ci6n mostrada en la parte superior de esta paqina se convierte en:
1. ~Go es predictivo solo en condiciones estandar: en condiciones es-

tandar, puede usarse el ~Go para predecir la direcci6n en la que se
produce una reacci6n porque, bajo esas condiciones, ~Go es igual a
~G. Sin embargo, ~Go no puede predecir la direcci6n de una reacci6n C Condiciones de equilibrio
en condiciones fisiol6gicas, porque esta compuesto s610 por cons-
tantes (R, T Y Keq)y, por consiguiente, cambios en las concentracio- ®= 0,66 molll 0)= 0,33 molll
nes de productos 0 sustratos no la modifican.
2. Relacion entre aGo y Keq:en una reacci6n A ~ B se alcanza un pun-

to de equilibrio en el que no tiene lugar mas cambio qufmico neto (es
decir, cuando A se convierte en B a la misma velocidad a la que B se
convierte en A). En este estado, el cociente entre [BJ y [AJ es cons-
tante, sin importar las concentraciones reales de los dos compuestos:
K = [BJeq
eq [AJeq [Fructosa 6-PJ _ 0 504
Keq = [Glucosa 6-PJ - ,
donde Keqes la constante de equilibrio, y [AJeqY [BJeqson las con-

centraciones de A y B en equilibrio. Si se permite que la reacci6n
A -;!. B proceda hasta el equilibrio a temperatura y presi6n constan- Figura 6-3
tes, el cambio de energfa libre total (~G) en equilibrio es cero. Por EI 6G de una reacci6n depende de la
consiguiente, concentraci6n del reactante (A) y del
producto (8). Para la conversi6n de
glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato,
~G = 0 = ~Go + RT In [BJeq el 6G es negativo cuando el cociente
[AJeq entre el reactante (A) y el producto (8)
es grande (A); es positivo en
donde las concentraciones reales de A y B son iguales a las con- condiciones estandar (B), y es 0
centraciones de equilibrio de reactante y producto [AJeqY [BJeq,Y su en condiciones de equilibrio (C).
cociente, como se mostr6 antes, es igual a la Keq.Por 10tanto,
I ~Go = - RT In Keq
F
72 6. Bioenerqetica y fosforilaci6n oxidativa
Esta ecuaci6n permite realizar algunas predicciones simples:
m Proceso favorable (6G es neqatlvo]

Si Keq = 1, ~Go = 0
Si Keq >1 , ~Go < 0
IA
IA 1-.
~B
B
Si Keq <1 , ~Go > 0 IA IIIE- B
3. Los ~Go de dos reacciones consecutivas son aditivos: los cambios

de energfa libre estandar (~GO) son aditivos en cualquier secuen-
cia de reacciones consecutivas, como 10son los cambios de energfa
Iibre (~G). Por ejemplo:
Glucosa + ATP -+ glucosa 6-P + ADP ~GO= - 4.000 cal/mol
Glucosa 6-P -+ fructosa 6-P ~Go = + 400 cal/mol
m Proceso desfavorable (6G es positivo)

Glucosa + ATP -+ fructosa 6-P + ADP ~GO = - 3.600 cal/mol
4. Los ~G de una ruta son aditivos: esta propiedad aditiva de los cam-
bios de energfa libre es muy importante en las rutas bioqufmicas por
las que deben pasar los sustratos en una direcci6n concreta (p. ej.,
A -+ B -+ C -+ 0 -+ ...). Siempre que la suma de los ~G de cad a
reacci6n individual sea negativa, es posible que la ruta proceda como
esta escrita aunque alguna de las reacciones que componen la ruta
tengan un ~G posltlvo. La velocidad real de las reacciones depende,
por supuesto, del descenso de las energfas de activaci6n por las en-
zimas que catalizan las reacciones (v. paq. 55).
.«,
.,",:;",
11 IV. EL ATP COMO PORTADOR DE ENERGIA
t:I Acoplamiento de un proceso favorable Las reacciones 0 procesos que tienen un ~G grande y positlvo, como el
~ (-6G) con un proceso desfavorable
movimiento de iones contra un gradiente de concentraciones a traves de
(+6G) para dar un -6G total.
una membrana celular, son posibles por acoplamiento del movimiento en-
derg6nico de iones con un segundo proceso, espontaneo, que transcurre
con un gran ~G neqativo, como la hidr61isis del trifosfato de adenosina
(ATP). [Nota: En ausencia de enzimas, el ATP es una rnolecula estable por
que su hidr61isis tiene elevada energfa de activaci6n.] En la figura 6-4 se
muestra un modele rnecanico de acoplamiento de energfa. Un engranaje
al que se ha unido un peso gira de modo espontaneo en la direcci6n en la
que logra el estado de menor energfa, en este caso el peso busca su posi-
ci6n mas baja (fig. 6-4 A). EI movimiento inverso (fig. 6-4 B) esta enerqeti-
camente desfavorecido y no se produce de manera espontanea. En la figu-
-6G ra 6-4 C se muestra que el movimiento enerqeticarnente favorecido de un
+6G engranaje puede usarse para girar un segundo engranaje en una direcci6n
hacia la que no se moverfa de manera espontanea, EI ejemplo mas simple
de acoplamiento de energfas en reacciones biol6gicas se presenta cuando
Figura 6-4 las reacciones que necesitan energfa y las que producen energfa compar-
Modelo mecanico de acoplamiento de ten un intermediario cornun.
procesos favorables y desfavorables.
A. Las reacciones estan acopladas a traves productos de
intermediarios comunes
Dos reacciones qufmicas tienen un intermediario cornun cuando se pro-
ducen consecutivamente de manera que el producto de la primera reac-
ci6n es sustrato de la segunda. Por ejemplo, dadas las reacciones
A+B~C+D
D+X-+Y+Z
V. Cadena de transporte de electrones 73
D es el intermediario cornun y puede servir como portador de energfa

qufmica entre las dos reacciones. Muchas reacciones acopladas utili-
Enlaces fosfato Adenina
zan ATP para generar un intermediario cornun. Estas reacciones pueden de alta energfa ---------.
requerir la transferencia de un grupo fosfato del ATP a otra molecule.
NH2
Otras reacciones implican la transferencia de fosfato desde un interme-
diario rico en energfa al difosfato de adenosina (ADP), para formar ATP. N~/N)
B. Energfa transportada por el ATP

L....N JLN
EI ATP esta constituido por 1 molecule de adenosina (adenina + ribosa)
a la que estan unidos tres grupos fosfato (fig. 6-5). Si se elimina 1 fos-
fato, se produce ADP; si se eliminan 2 fosfatos, el resultado es el mo- HO HO
nofosfato de adenosina (AMP). La energfa libre estandar de la hidrotisls
del ATP,~Go, es de aproximadamente -7,3 kcal/mol para cada uno de Ribosa
los dos grupos fosfatos terminales. Debido a este gran ~Go neqativo, el
ATP se denomina compuesto de fosfato de alta energfa.
Figura 6-5
Trifosfato de adenosina.
v. CADENA DE TRANSPORTE DE ELECTRONES
Las moleculas ricas en energfa, como la glucosa, se metabolizan a traves de

una serie de reacciones de oxidacion que finalmente producen CO2 y agua
(fig. 6-6). Los productos intermediarios rnetabolicos de estas reacciones do-
nan electrones a coenzimas especfficas (dinucleotide de nicotinamida y ade-
nina [NAD+] y dlnucleotido de flavina y adenina [FAD]) para formar las
coenzimas reducidas ricas en energfa, NADH y FADH2. Estas coenzimas re-
ducidas pueden, a su vez, donar cada una un par de electrones a una serie
especializada de transportadores de electrones, que se denomina colecti-
vamente cadena de transporte de electrones y se describen en esta sec-
cion. A medida que los electrones van descendiendo a traves de la cadena Metabolismo
de transporte de electrones pierden mucha de su energfa libre. Parte de esta
energfa puede capturarse y almacenarse mediante la produccion de ATP a
partir de ADP y fosfato inorqanico (Pi)' Este proceso se denomina fosforila- Carbohidratos
cion oxidativa y se describe en la paqina 77. EI resto de la energfa libre no Acidos grasos
Amlnoacldos
atrapada como ATP se usa para impulsar reacciones complementarias como
el transporte de Ca2+ hacia las mitocondrias, y para generar calor. D+
A. Mitocondria D NADH+W
La cadena de transporte de electrones esta presente en la membrana FADH2

mitocondrial interna y es la ruta final cornun por la que fluyen hasta el
oxfgeno los electrones obtenidos de diferentes combustibles del orga-
nismo. EI transporte de electrones y la sfntesis de ATP por medio de tos-
torilacion oxidativa tienen lugar continuamente en todos los tejidos que
contienen mitocondrias.
1. Membranas de la mitocondria: los componentes de la cadena de
°2
transporte de electrones estan localizados en la membrana interna. ADP +~i l~ADH +W
Aunque la membrana externa contiene poros especiales, que la ha- ..........1/. FADH2
cen libremente permeable a la mayorfa de los iones y pequefias rno-
lecuias, la membrana mitocondrial interna es una estructura espe-
cializada, impermeable a la mayorfa de los iones pequefios, entre
ATP 1 NAD+
FAD
ellos, el W, el Na" y el K+, y pequenas rnoleculas como el ATP, el H20

ADP, el piruvato y otros metabolitos importantes para la funcion rni-
tocondrial (fig. 6-7). Para mover iones 0 moleculas a traves de esta Fosforilacion oxidativa
membrana son necesarios portadores 0 sistemas de transporte es-
pecializados. La membrana mitocondrial interna es excepcionalmente Figura 6-6
rica en protefnas, la mitad de elias intervienen directamente en el Degradaci6n metab61ica de molecules
transporte de electrones y en la tostorilacion oxidativa. La membrana que producen energia.
r
74 6. Bioanerqetica y fosforilaci6n oxidativa
mitocondrial interna esta muy plegada. Estos pliegues, Ilamados cres-

tas, sirven para aumentar en gran medida el area de la superficie de
MEMBRANAINTERNA
Impermeable a la la membrana.
mayoria de los iones
pequeiios, rnoleculas 2. Matriz de la mitocondria: esta disoluci6n gelatinosa del interior de las
CELULA mitocondrias consiste en un 50 % de proteinas, entre las que se cuen-
pequeiias y grandes.
tan las enzimas responsables de la oxidaci6n del piruvato, los amino-
acidos y los acioos grasos (por ~-oxidaci6n), asi como todas las enzi-
mas del cicio de los acidos tricarboxflicos (ATC).La sintesis de glucosa,
urea y hemo tiene lugar parcialmente en la matriz de las mitocondrias.
Ademas, la matriz contiene NAD+ y FAD (las formas oxidadas de las
dos coenzimas que son necesarias como aceptores de hidr6geno) y
ADP Y Pi' que se utilizan para producir ATP.[Nota: la matriz tarnbien
contiene acido ribonucleico (ARN) y acido desoxirribonucleico (ADN)
mitocondrial (ARNmit y ADNmit) y ribosomas mitocondriales.]
B. Organizaci6n de la cadena de transporte de electrones

La membrana mitocondrial interna puede descomponerse en cinco com-
plejos proteicos separados, lIamados complejos I, II, III, IV YV. Cada uno
de los complejos del I al IV contienen parte de la cadena de transpor-
te de electrones (fig. 6-8). Cada complejo acepta 0 dona electrones a
portadores de electrones relativamente m6viles, como la coenzima Q y
el citocromo c. Cada portador de la cadena de transporte de electrones
puede recibir electrones de un dador de electrones y puede donarlos
posteriormente al siguiente portador de la cadena. Por ultimo, los elec-
trones se combinan con oxigeno y protones para formar agua. Esta ne-
cesidad de oxigeno convierte al proceso de transporte de electrones en
cadena respiratoria, la cual da cuenta de la mayor porci6n del uso de oxl-
geno por parte del organismo. EI complejo V es un complejo proteinico
que contiene un dominio (Fo) el cual abarca la membrana mitocondrial
Una cadena de transporte interna, y un dominio (F1) que tiene el aspecto de una esfera que se pro-
de electrones yecta en la matriz mitocondrial (v. paq. 78). EI complejo V cataliza la sin-
tesis de ATP y por tanto se Ie conoce como ATP sintasa.
Estructuras que
sintetizan ATP C. Reacciones de la cadena de trans porte de electrones
(A TP sintasa)
Con la excepci6n de la coenzima Q, todos los miembros de esta cade-
na son proteinas, que pueden funcionar como enzimas, como es el caso
de las deshidrogenasas; pueden contener hierro como parte de un cen-
MATRIZ tro hierro-azufre; pueden estar coordinadas con un anillo de porfirina
• Enzimas del cicio de ATe como en los citocromos 0 pueden contener cobre, como en el caso del
• Enzimas de oxidaci6n complejo de citocromo a + a3.
de acidos grasos
1. Formaci6n de NADH: las deshidrogenasas, que retiran 2 atornos de
• ADNmit, ARNmit
• Ribosomas mitocondriales hidr6geno de su sustrato, reducen el NAD+ a NADH. (V. ejemplos
de estas reacciones en la explicaci6n de las deshidrogenasas del ci-
cio de ATC, pag. 112.) Ambos electrones, pero solo un proton (es de-
cir, un ion hidruro, :H-), se transfieren al NAD+, con 10 que se forma
Figura 6-7 NADH mas un proton libre, W.
Estructura de una mitocondria que
muestra un esquema de la cadena de 2. NADH deshidrogenasa: el proton libre mas el ion hidruro transportados
transporte de electrones y las por el NADH se transfieren a continuacion a la NADH deshidrogenasa,
estructuras responsables de la sintesis un complejo proteinico (complejo I) incrustado en la membrana rnito-
de ATP en la membrana interna. condrial interna. Este complejo tiene 1 rnolecua de rnononucleondo de
ADNmit, ADN mitocondrial; ARNmit,
flavina fuertemente unida (FMN, una coenzima estructuralmente rela-
ARN mitocondrial. [Nota: en contraste
con la membrana interna, la membrana cionada con el FAD,v. fig. 28-15, paq. 380) que acepta los 2 atornos de
externa es muy permeable, y el hidroqeno (2e- + 2W), convlrnendose en FMNH2. La NADH deshidro-
ambiente del espacio entre membranas genasa contiene tambien varios atornos de hierro emparejados con ato-
es como el del citosol.j mos de azufre que constituyen centros hierro-azufre (fig. 6-9). Estos son
V. Cadena de transporte de electrones 75
~Espaeio
MITOCONDRIA intermembrana
Sustrato Membrana interna

NAD+
X
(reducido) XFMNH2
Producto NADH FMN

+ H+ CoO ~Fe2+X Fe3+~Fe2+
X
(oxidado)
Complejo I
NADH deshidrogenasa Cito bel Cito e Cito a + a3
Fumarato FADH2 COOH2 Fe3+ Fe2+ Fe3+
Complejo III Complejo IV

Citoeromo be I Citocromo c oxidasa
Suecinato FAD
Complejo"
Succinato deshidrogenasa
Figura 6-8
Cadena de transporte de electrones. [Nota: el NADH, producido a partir de una variedad de procesos oxidativos (catab6Iicos), es el
sustrato para el complejo I. EI succinato, un intermediario del cicio de los TCA, es el sustrato para el complejo 11.]
necesarios para la transferencia de los atornos de hidr6geno al siguiente

miembro de la cadena, la coenzima 0 (ubiquinona).
3. Coenzima Q: la coenzima 0 (CoO) es un derivado de la quinona con
una larga cadena lateral isoprenoide hidr6foba. Tarnbien se Ie da el
nombre de ubiquinona porque es ubicua en sistemas biol6gicos. La
CoO es un portador m6vil y puede aceptar ambos atomos de hidr6ge-
no del FMNH2, y de los producidos por la NADH deshidrogenasa (com-
plejo I), y del FADH2, producidos por la succinato deshidrogenasa
(complejo II), la glicerofosfato deshidrogenasa (v.pag. 79) y la acil-CoA
deshidrogenasa (v. pag. 192). La CoO transfiere los electrones al com-
plejo III. La CoO une luego las flavoproteinas a los citocromos.
4. Citocromos: los miembros restantes de la cadena de transporte de elec-
trones son los citocromos. Cada uno contiene un grupo hemo (un ani-
110 porfirina que contiene 1 atorno de hierro). A diferencia de los grupos
hemo de la hemoglobina, el atomo de hierro de los citocromos se con-
vierte reversiblemente de su forma terrica (Fe3+) a su forma ferrosa
(Fe2+) como parte normal de su funci6n como transportador reversible
de electrones. Los electrones pasan a traves de la cadena desde la
coenzima 0 hasta los citocromos by c, (complejo III), c, y a + a3 (com-
plejo IV, v. fig. 6-8). [Nota: el citocromo c se une a la cara externa de la
membrana interna y, como la CoO, es un portador m6vil de electrones.]
5. Citocromo a + a3: este complejo de citocromos es el unico transpor-
tador de electrones en el que el hierro hemo tiene un sitio de coordi-
naci6n disponible que puede reaccionar directamente con oxigeno
molecular, y por ello se denomina tarnblen citocromo oxidasa. En
este sitio, los electrones transportados, el oxigeno molecular y los
protones libres se reunen, y el O2 se reduce a agua (v.fig. 6-8). La ci-
tocromo oxidasa contiene atornos de cobre unidos que son necesa-
rios para que tenga lugar esta compleja reacci6n.
6. Inhibidores especificos de sitio: se han identificado inhibidores es- Figura 6-9
pecificos de sitio del transporte de electrones que se ilustran en la Centro de hierro-azufre del complejo I.
figura 6-10. Estos compuestos evitan el paso de electrones al unirse [Nota: los complejos II y III tarnbien
contienen centres de hierro-azufre.]
a un componente de la cadena, 10 que bloquea la reacci6n de oxida-
76 6. Bloenerqetica y fosforilaci6n oxidativa
ci6n/reducci6n. Por consiguiente, todos los transportadores de elec-

EI bloqueo de la transferencia de
electrones por medio de cualquiera trones previos al bloqueo estan completamente reducidos, mientras
de estos inhibidores detiene el flujo que los localizados tras el bloqueo estan oxidados. [Nota: La inhibi-
de electrones del sustrato hacia el ci6n del transporte electr6nico inhibe la sfntesis de ATP porque estos
oxfgeno, porque las reacciones de procesos estan estrechamente acoplados.]
la cadena de transporte de
electrones estan estrechamente
acopladas como engranajes
entrelazados. La reducci6n incompleta de oxfgeno a agua produce
especies de oxfgeno reactivas (EOR), como super6-
xido (02-),per6xido de hidr6geno (H202) y radicales
Sustrato
(reducido) hidroxilo (OH·). Las EOR danan ADN y protefnas, y
causan la peroxidaci6n de los Ifpidos. Enzimas como
la super6xido dismutasa (SOD), catalasa y glutati6n
peroxidasa son defensas celulares contra las EOR.
D. Liberaci6n de energfa libre durante el transporte de electrones

A medida que los electrones se transfieren a traves de la cadena de
transporte de electrones desde un dador de electrones (agente reduc-
tor 0 reductor) hacia un aceptor de electrones (agente oxidante u oxi-
dante) se libera energfa libre. Los electrones pueden transferirse como
Amital iones hidruro (:H-) al NAD+, como atornos de hidr6geno (·H) al FMN, a
Rotenona la coenzima Q y al FAD, 0 como electrones (e-) a los citocromos.
1. Pares redox: la oxidaci6n (perdida de electrones) de un compuesto
siempre va acornpafiada de la reducci6n (ganancia de electrones) de
una segunda sustancia. Por ejemplo, en la figura 6-11 se muestra la
oxidaci6n del NADH al NAD+acornpafiada de la reducci6n del FMN al
FMNH2. Estas reacciones de oxidaci6n-reducci6n pueden escribirse
como la suma de dos hemirreacciones separadas, una reacci6n de
oxidaci6n y la otra reacci6n de reducci6n (v. fig. 6-11). EI NAD+ y el
NADH forman un par redox, al igual que el FMN y el FMNH2. Los pa-
res redox difieren en su tendencia a perder electrones. Esta tenden-
cia es una caracterfstica de un par redox concreto y puede especifi-
carse cuantitativamente por medio de una constante, Eo (el potencial
de reducci6n estandar), con unidades en voltios.
2. Potencial de reducci6n estandar (Eo):los potenciales de reducci6n
estandar de diversos pares redox pueden ordenarse desde el Eomas
negativo hasta el mas positive. Cuanto mas negativo es el potencial
CN- de reducci6n estandar de un par redox, mayor es la tendencia a per-
CO der electrones del miembro reductor de ese par. Cuanto mas poslti-
Acida s6dica
vo es el Eo, mayor es la tendencia a aceptar electrones del miembro
oxidante de ese par. Por consiguiente, los electrones fluyen desde el
par con el Eo mas negativo hacia aquel con el Eo mas positive. En la
figura 6-12 se muestran los valores de Eo para algunos miembros de
Figura 6-10 la cadena de transporte de electrones. [Nota: los componentes de la
Modelo mecanico del acoplamiento de cadena de transporte de electrones estan organizados en orden de
reacciones de oxidaci6n-reducci6n en valores de Eo positives crecientes.]
el que se muestran inhibidores del
transporte de electrones especfficos de 3. EI ~Go esta relacionado con el AEo: el cambio de energfa llbre esta
sitio. [Nota: la figura ilustra la direcci6n relacionado directamente con la magnitud del cambio de Eo.
normal del flujo de electrones.]
~Go= - n F ~Eo
donde n = numero de electrones transferidos (1 para un citocro-
rno, 2 para NADH, FADH2 Y coenzima Q)
F = constante de Faraday (23,1 kcallvolt . mol)
~Eo = Eodel par aceptor de electrones menos el Eodel par
dador de electrones
~Go = cambio de energfa libre estandar
VI. Fosforilaci6n oxidativa 77
4. ~Go de ATP: la energia libre estandar para la fosforilaci6n de ADP a Reacci6n de oxidaci6n-reducci6n general
ATP es +7,3 kcal/mol. EI transporte de un par de electrones del NADH
al oxfgeno a traves de la cadena de transporte de electrones produce NADHXFMN
+ H+
52,58 kcal. Por consiguiente, se dispone de energfa mas que suficien-
te para producir 3 ATP a partir de 3 ADP Y3 Pi(3 x 7,3 = 21,9 kcal/mol),
expresada algunas veces como cociente P:O (ATP obtenido por atorno NAO+ FMNH2
de 0 reducido) de 3:1. Las calorfas restantes se usan para reacciones
Componentes de las reacciones redox
complementarias 0 se liberan como calor. [Nota: el P:O para el FADH2
FMN + 2e- + 2H+
es 2:1 porque se evade el complejo I.] NADH.H)
VI. FOSFORILACION OXIDATIVA

NAO++ 2e- + 2H+ ( FMNH,
La transferencia de electrones a traves de la cadena de transporte de elec- Par redox Par redox
trones esta favorecida enerqeticarnente porque el NADH es un dador de Eo = - 0,32 V Eo = - 0,22 V
electrones potente y el oxfgeno molecular es un avido aceptor de electro-
nes. Sin embargo, el flujo de electrones del NADH hacia el oxfgeno no pro-
voca directamente la sfntesis de ATP. Figura 6-11
Oxidaci6n del NADH por el FMN,
separada en dos pares redox
A. Hipotesis quirniosrnotica componentes.
La hip6tesis quimiosm6tica (conocida tarnbien como hip6tesis de Mit-

chell) explica c6mo se utiliza la energfa libre generada por el transporte
de electrones a traves de la cadena de transporte de electrones para
producir ATP a partir de ADP y Pi.
1. Bomba de protones: el transporte de electrones esta acoplado a la
fosforilaci6n del ADP por medio del transporte (vbombeo») de pro-
tones (H+) a traves de la membrana mitocondrial interna desde la
matriz hacia el espacio intermembrana en los complejos I, III Y IV.
Este proceso crea un gradiente electrico (con mas cargas positivas
en el exterior que en el interior de la membrana) y un gradiente de
pH (el exterior de la membrana esta a un pH mas bajo que el inte-
rior, fig. 6-13). La energfa generada por este gradiente de protones
es suficiente para impulsar la sfntesis de ATP.Ast, el gradiente de Los compuestos con un gran Eo
protones sirve como intermediario cornun que acopla la oxidaci6n a negativo (en la parte superior de la
la fosforilaci6n. tabla) son potentes agentes
reductores, es decir, tienen una
2. ATP sintasa: el complejo enzimatico ATP sintasa (complejo V, fuerte tendencia a perder electrones.
v. fig. 6-13) sintetiza ATP usando la energfa del gradiente de protones
generado por la cadena de transporte de electrones. [Nota: este com-
plejo tarnbien se denomina F,/F 0 ATPasa, porque la enzima aislada Par redox Eo
puede catalizar la hidr61isis de ATP a ADP y Pj.] La hip6tesis qui-
miosm6tica propone que, una vez que los protones se han bombea- NAO+/NAOH -0,32
do allado citos61ico de la membrana mitocondrial interna, vuelven a FMN/FMNH2 -0,22
entrar en la matriz mitocondrial atravesando un canal en el dominio Citocromo c Fe3+IFe2+ +0,07
(F0) que abarca toda la membrana del complejo V, 10que impulsa la 1/202/H2O +0,82
rotaci6n de F0 Y disipando al mismo tiempo el pH y los gradientes
electricos, La rotaci6n de Fo causa cam bios conformacionales en el
dominio extramembranoso F" 10que permite a este unir ADP+Pj, tos-
forilar ADP a ATP, y liberar ATP. Los compuestos de la parte
inferior de la tabla son
a. Oligomicina: este tarrnaco se une al dominio Fo (de aquf la letra potentes agentes oxidantes,
0) de la ATP sintasa cerrando el canal de H+, 10que impide la re- es decir, aceptan electrones.
entrada de los protones a la matriz mitocondrial y evita as! la tos-
forilaci6n del ADP a ATP.Como el pH y los gradientes electricos
no pueden disiparse en presencia de este tarrnaco, se detiene el Figura 6-12
transporte de electrones ante la dificultad para bombear mas pro- Potenciales de reducci6n estandar de
tones contra los marcados gradientes. Esta dependencia, que algunas reacciones.
78 6. Bioenerqetica y tostorilacion oxidativa
MITOCONDRIA
ADP+ PI
Intermembrana
NAD+
Transportador
deATP/ADP
~
ComplejoV
(dominio Fo)
ESPACIO
INTERMEMBRANA
ADP
ATP
Figura 6-13
Cadena de trans porte de electrones acoplada al transporte de protones. [Nota: en el complejo II no se bombean protones.]
tiene la rsspiracion celular, de la capacidad para fosforilar ADP

a ATP se conoce como control respiratorio, yes la consecuencia
del estrecho acoplamiento de estos procesos. Vuelve a demos-
trarse, por tanto, que el transporte de electrones y la fosfortlacion
son procesos estrechamente acoplados. La inhibicion de un pro-
ceso inhibe el otro. [Nota: tambien se produce control respira-
torio como consecuencia de una menor disponibilidad de ADP
Las proteinas desacoplantes o de Pi.]
crean un «escape de protones»
que permite a los protones b. Protefnas desacoplantes (UCP): existen UCP en la membrana
volver a entrar en la matriz mitocondrial interna de mamfferos, seres humanos incluidos. Es-
mitocondrial sin capturar energia tas protefnas transportadoras crean un «escape de protones»,
en forma de ATP.
es decir, permiten que los protones vuelvan a entrar en la matriz
mitocondrial sin que se capture energfa como ATP (fig. 6-14). La
energfa se libera como calor y el proceso se llama terrnoqenesls
sin escalofrfos. La UCP1, denominada tambien termogenina, es
responsable de la produccion de calor en los adipocitos pardos
de los mamfferos. La UCP1 es activada por acidos grasos. La
grasa parda, a diferencia de la grasa blanca, mas abundante,
emplea casi el 90 % de su energfa respiratoria para terrnoqene-
sis en respuesta al frio en el neonate y durante el despertar en
animales en hibernaci6n. Sin embargo, al parecer los seres hu-
manos tienen poca grasa parda (excepto los recien nacidos) y
no parece que la UCP1 tenga una funci6n importante en el equi-
librio enerqetico. [Nota: se han encontrado otras protefnas des-
acoplantes (UCP2, UCP3) en seres humanos, pero su impor-
tancia no esta clara.]
c. Desacoplantes sinteticos: el transporte de electrones y la fosfori-
Figura 6-14 tacion pueden desacoplarse tambien por medio de compuestos
Transporte de H+ a traves de la membrana que aumentan la permeabilidad de la membrana mitocondrial in-
mitocondrial por el 2,4-dinitrofenol. terna a los protones. EI ejemplo claslco es el 2,4-dinitrofenol, un
VI. Fosforilacion oxidativa 79
transportador lipofilo de protones que difunde tacilmente a traves

de la membrana mitocondrial. Este desacoplante hace que se pro-
duzca el transporte de electrones a una velocidad rapida sin que
se establezca un gradiente de protones, en gran medida como 10
hacen las UCP (v. fig. 6-14). Una vez mas, la energfa se libera
como calor en vez de utilizarse para sintetizar ATP. En dosis ele-
vadas, la aspirina y otros salicilatos desacoplan la foslorilaclon oxi-
9H20H
<;:=0
NADH + H+
\....t
Glicerofosfato)
NAD+
9
H20H
HO-C-H
I
dativa. Esto explica la fiebre que acornpafia a las sobredosis toxi- CH20P03 deshidrogenasa CH20P03
citos611ca
cas de estos tarrnacos. DHAP Glicerol
3-fosfato
,(>.
CITOSOL
B. Sistemas de transporte de membrana -~ 1--- ------1 I---
La membrana mitocondrial interna es impermeable a la mayorfa de las
C
CoO de la cadena
sustancias cargadas 0 hidrofilas. Sin embargo, contiene numerosas pro- de transporte de
tefnas de transporte que permiten el paso de rnoleculas especfficas des- electrones
FADH2 FAD
de el citosol (0 mas correctamente, el espacio intermembrana) hacia la
matriz mitocondrial.
~H20H t\:_ _) 9
H20H
C=O ( - - HO-C-H
I Glicerofosfato I
1. Transporte de ATP-ADP: la membrana mitocondrial interna necesita CH20P03 deshidrogenasa CH20P03
portadores especializados para transportar el ADP y el Pi desde el ci- DHAP mitocondrial Glicerol
3-fosfato
tosol (don de el ATP se utiliza y se convierte en ADP en muchas
reacciones que requieren energfa) hacia el interior de las mitocon-
drias, donde el ATP puede volver a sintetizarse. Un portador del nu- MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA
cleotido adenina importa 1 molecule de ADP desde el citosol hacia
las mitocondrias, ala vez que exporta 1 ATP desde la matriz de nue-
vo hacia el citosol (v. fig. 6-13). [Nota: un portador de fosfato es res-
ponsable del transporte de fosfato inorqanico desde el citosol hacia
el interior de las mitocondrias.] Oxalacetato
NADH - I
I Glutamato
+ H+ Malato .
2. Transporte de equivalentes de reducci6n: la membrana mitocondrial deshidrogenasa Ammo-
interna carece de un transportador del NADH, y el NADH producido NAD+ 1.0S6IiCa tranlrasa
en el citosol no puede penetrar directamente en la matriz mitocon-
drial. Sin embargo, se transportan dos electrones del NADH (tam-
bien lIamados equivalentes de reduccion) desde el citosol hacia la
Malato II
Aspartato a-cetoglutarat<
matriz mediante mecanismos de lanzadera. En la lanzadera del gli- CITOSOL
~F
r-. r-.
=iF-
cerofosfato (fig. 6-15 A), se transfieren dos electrones desde el NADH 1-
hacia la dihidroxiacetona fosfato por la glicerato deshidrogenasa ci-

tosolica. EI glicerol 3-fosfato producido es oxidado por la isoenzima
mitocondrial a medida que el FAD se reduce a FADH2. La CoO de la
cadena de transporte de electrones oxida el FADH2. Por tanto, la lan-
zadera de glicerofosfato, sin embargo, da como resultado la sfntesis
Malato
NAD+ _I
Malato
Y
Aspartato
deshidrogenasa Amino-
o-cetoqlutaratc
de 2 rnoteculas de ATP por cada NADH citosollco que se oxida. Esto

contrasta con la lanzadera de malato-aspartato (fig. 6-15 B), que pro-
duce NADH (en vez de FADH2) en la matriz mitocondrial y, por con-
NADH~I
+H+
citos6lica
t
transferasa
l
siguiente, produce 3 rnoleculas de ATP por cada NADH cltosohco que I Oxala~etato Glutamato
se oxida por acclon de la malato deshidrogenasa cuando el oxalace- ~COmplejO Ide la cadena
de transporte de electrones
tato se reduce a malato. Una protefna de transporte Ileva malato al in-
MATRIZ MITOCONDRIAL
terior de la matriz.
Figura 6-15
C. Defectos hereditarios de la fosforilacion oxidativa
Lanzadera para el trans porte
Trece de los aproximadamente 120 polipeptidos necesarios para la fos- de electrones a traves de la membrana
forilaclon oxidativa estan codificados por el ADNmit y se sintetizan en mitocondrial interna. A. Lanzadera del
las mitocondrias, mientras que las restantes protefnas mitocondriales glicerol-3-fosfato. B. Lanzadera
malato-aspartato. DHAP,
se sintetizan en el citosol y son transportadas hacia el interior de la rni- dihidroxiacetona fosfato.
tocondria. Es mas probable que los defectos de la tosforitacion oxidati-
va sean consecuencia de alteraciones en el ADNmit, que tiene una tasa
de mutacion unas diez veces mayor que el ADN nuclear. Los tejidos con
la mayor necesidad de ATP (p. ej., SNC, rnusculo esqueletico y cardia-
80 6. Bloenerqetica y tostorilacion oxidativa
co, rlfion e higado) son los mas afectados por los defectos de la fosfori-
lacion oxidativa. Las mutaciones en el ADNmit son respansables de va-
rias enfermedades, entre elias algunos casas de miopatfas mitocon-
driales (fig. 6-16), y la neuropatfa optics hereditaria de Leber, una
enfermedad en la que se presenta perdida bilateral de la visi6n central
como resultado de una deqeneracion neurorretiniana, que abarca la le-
sion del nervio optico. EI ADNmit se hereda por via materna porque las
mitocondrias de los espermatozoides no entran en el huevo fertilizado.
D. Mitocondrias y apoptosis
EI proceso de apoptosis 0 muerte celular programada puede iniciarse a
traves de la via intrinseca (mediada por mitocondrias) por la torrnacion
de poras en la membrana mitocondrial externa. Estos poras permiten
que el citocromo c abandone el espacio intermembrana y entre en el ci-
tosol. Una vez alii, el citocramo c, en asociaclon con factores proapop-
toticos, activa una familia de enzimas proteoliticas (las caspasas), que
causan escision de proteinas clave y provacan los cambios rnortoloqicos
y bioquimicos caracteristicos de la apoptosis.
VII. RESUMEN DEL CAPiTULO

Figura 6-16
Las fibras musculares de un paciente EI cambio de energia libre (~G) que se produce durante una reacci6n pre-
con una miopatfa mitocondrial dice la direcclon en la que esa reaccion tendra lugar de manera espontanea.
rnuestran proliferaci6n mitocondrial Si el ~G es negativo (es decir, el producto tiene una energia libre mas baja
an6mala cuando son tefiidas para la que el sustrato), la reacci6n avanza esponUineamente. Si ~G es positi-
succi nato deshidrogenasa, una energfa
del complejo II.
=
vo, la reaccion no tiene lugar espontanearnente. Si ~G 0, las reaccio-
nes estan en equilibrio. EI ~G de la reaccion directa (A -+ B) es igual en
magnitud pero de signo contra rio al de la reaccion inversa (B -+ A). Los
cam bios de energia libre son aditivos en cualquier secuencia de reac-
ciones consecutivas, al igual que los cambios de energia libre estandar
(~GO).Por consiguiente, las reacciones 0 procesos que tienen un ~G gran-
de y positive se hacen posibles por medio de su acoplamiento con la es-
cision de trifosfato de adenosina (ATP), que tiene un ~G grande y nega-
tivo. Las coenzimas reducidas NADH y FADH2 donan cada una un par de
electrones a una serie especializada de portadores de electranes, consti-
tuida por el FMN, la coenzima Q y una serie de citocromos, conocidos en
conjunto como la cadena de transporte de electrones. Esta ruta esta pre-
sente en la membrana mitocondrial interna, y es la ruta final cornun por
la que fluyen hasta el oxfgeno los electranes obtenidos de diferentes com-
bustibles del organismo (reduciendo el 02 a agua). EI citocromo terminal, ci-
tocromo oxidasa, es el unico citocromo capaz de unir oxigeno. EI trans-
porte de electrones esta acoplado al transporte de protones (W) a
traves de la membrana mitocondrial interna desde la matriz hasta el espa-
cio intermembrana. Este proceso crea gradientes electrlcos y de pH a
traves de la membrana mitocondrial interna. Una vez que los protones se
han transferido al lado cltosolico de la membrana mitocondrial interna, pue-
den volver a entrar en la matriz mitocondrial atravesando el canal de F0 en
la ATP sintasa (complejo V), disipando los gradientes etectrico y de pH y
causando cambios conformacionales en F1 que dan por resultado la sfnte-
sis de ATP a partir de ADP+Pj• Se dice, por tanto, que el transporte de
electrones y la fosforilaci6n estan estrechamente acoplados (fig. 6-17).
La lnhibfcion de un proceso inhibe el otro. Estos procesos pueden desaco-
plarse por medio de protefnas desacoplantes que se encuentran en la
membrana mitocondrial interna y por medio de compuestos sinteticos, como
el 2,4-dinitrofenol y la aspirina; todos ellos aumentan la permeabilidad de
r VII. Resumen del capitulo 81
Fosforilaci6n oxidativa
Procesos oxidativos, produce
como el cicio de los I NADHyFADH2 FMN, FAD
J
ATC y la j3-oxidaci6n donan e/ectrones a
deshidrogenasas
de acidos grasos. que contienen
t CoO (ubiquinona)
ICadena de transporte de electrones constitulda por
Citocromo bC1
indLce
Citocromo c
Interviene
en I ApoptosiS 1
Citocromo a + as
t (citocromo oxidasa)
Flujo de electrones I- ~
acop/adoa (lnico componente
t que puede reaccionar
directamente con el
Transporte de protones (H+) I oxigeno.
desde
La matriz hacia el espacio

intermembrana
creando
Un gradiente electrico y de pH Rica en proteinas

a traves de Impermeable a la
mayoria de las
notable moleculas pequeiias
La membrana mitocondrial interna
porque Contiene
permite transportadores para
compuestos
especfficos.
A los protones reingresar en la matriz
mitocondrial
EI transporte de electrones
que
y la fosforilaci6n son procesos
t--n_ot_a_bl_e_.1 estrechamente acoplados y
t porque el gradiente de protones
es el intermediario com un.
Atraviesan el canal Fo en el complejo
ATP sintasa (complejo V) La inhibici6n de un proceso
inhibe al otro.
provocando
Cambiosconformacionalesen el dominio
F, de laATP sintasa que permiten MATRIZ
Sustrato la sfntesisde ATPa partir de ADP + Pi se vlsuaJizacomo MITOCONDRIAL
reducido
r
l~NADH
NAD+
ADP + Pi
Sustrato
oxidado
(, ,1 r (
Membrana
mitocondrial
interna
, I III
ESPACIO
INTER MEMBRANA
H+ H+
Figura 6-17
Resumen de conceptos clave de la fosforilaci6n oxidativa. [Nota: el flujo de electrones y la sintesis de ATP se imaginan como series
de engranajes entrelazados para enfatizar la idea del acoplamiento.]
82 6. Bioenerqefica y tosforilacion oxidativa
la membrana mitocondrial interna a los protones. La energfa producida por

el transporte de electrones se libera como calor en vez de usarse para la
sfntesis de ATP. Las mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmit) son
responsables de algunos casos de enfermedades mitocondriales, como
la neuropatla 6ptica hereditaria de Leber. La liberaci6n de citocromo c al
citoplasma y la posterior activaci6n de caspasas proteolfticas provocando la
muerte celular por apoptosis.
6.1 En una muestra de biopsia muscular de un paciente con un

trastorno raro, la enfermedad de Luft, se observaron rnito- =
Respuestacorrecta E. Cuando la fosforilaci6n
condrias anormalmente grandes que contenian crestas em- esta parcialmente desacoplada del flujo de
paquetadas cuando se examinaron en el microscopio elec- electrones cabria esperarse un descenso en el
tr6nico. La actividad ATPasa basal de las mitocondrias fue gradiente de protones a traves de la membra-
siete veces mayor que la normal. A partir de estos y otros na mitocondrial interna y, por consiguiente, un
deterioro de la sfntesis de ATP.En un intento
datos se concluy6 que la oxidaci6n y la fosforilaci6n esta-
por compensar este defecto en la captura de
ban parcialmente desacopladas. 6Cual de las siguientes
energia, aumentan el metabolismo y el flujo de
afirmaciones sobre este paciente es correcta?
electrones hasta el oxigeno. Este hipermeta-
A. La velocidad de transporte de electrones es anor mal- bolismo ira acompanado de una temperatura
mente lenta. corporal elevada porque se produce un gran
B. EI gradiente de protones a traves de la membrana mi- gasto de la energra de los combustibles, que
tocondrial interna es mayor que el normal. aparece como calor. Aun asl, el cianuro segui-
C. Los niveles de ATP en las mitocondrias estan mas ele- ra inhibiendo la cadena de transporte de elec-
vados de 10 normal. trones.
D. EI cianuro no inhibiria el tlujo de electrones.
E. EI paciente muestra hipermetabolismo y temperatura
corporal elevada.
6.2 Explique por que y como la lanzadera de malato-aspartato

moviliza equivalentes reductores de NADH desde el citosol No hay un transportador de NADH en la mem-
hacia la matriz mitocondrial, brana mitocondrial interna. Sin embargo, el
6.3 EI CO se une al complejo IV de la cadena de transporte de NADH puede oxidarse a NAD+por acci6n de la
electrones y 10 inhibe. 6QUe efecto debe tener, en su caso, isozima citoplasmica de malato deshidrogena-
sa conforme el oxalacetato se reduce a malato.
este inhibidor respiratorio en la fosforilaci6n oxidativa?
EI malato se transporta a traves de la membra-
na interna, y la isozima mitocondrial de mala-
to deshidrogenasa la oxida oxalacetato a me-
dida que el NAD+ se reduce a NADH. Este
NADH puede ser oxidado por el complejo I de
la cadena de transporte de electrones, gene-
rando tres ATP a traves de los procesos ace-
plados de respiraci6n y fosforilaci6n oxidativa.
La inhibici6n de la cadena de transporte de

electrones por inhibidores respiratorios como el
CO da por resultado la incapacidad de mante-
ner el gradiente de protones. Por tanto se inhi-
be la fosforilaci6n oxidativa, al igual que las re-
acciones auxiliares porque tambien requieren
del gradiente de protones.
Introducci6n
a los hidratos
de carbono
Los carbohidratos son las moleculas orqanicas mas abundantes de la na-

turaleza. Tienen una gran variedad de funciones, entre elias la provision de
una Iraccion significativa de las calorfas en la dieta de la mayorfa de los or-
ganismos, actuan como una forma de almacenamiento de energfa en el
cuerpo y actuan como componentes de la membrana celular que median
algunas formas de cornunicacion intercelular. Los carbohidratos tarnbien
actuan como componente estructural de muchos organismos: las paredes
celulares de las bacterias, el exoesqueleto de muchos insectos y la
celulosa fibrosa de las plantas. La formula empfrica de muchos de los
carbohidratos mas simples es (CH20)n, de ahf el nombre de «hidrato Nombres genericos Ejemplos
de carbone». 3 Carbonos: triosas Gliceraldehfdo
4 Carbonos: tetrosas Eritrosa
5 Carbonos: pentosas Ribosa
6 Carbonos: hexosas Glucosa
II. CLASIFICACION Y ESTRUCTURA 7 Carbonos: heptosas Sedoheptulosa
DE LOS CARBOHIDRATOS 9 Carbonos: nonosas Acido neuramfnico
Los monosacaridos (azucares simples) pueden clasificarse sequn el nu-

mere de atornos de carbono que contienen. En la figura 7-1 hay algunos Figura 7-1
ejemplos de monosacaridos que se encuentran habitualmente en los seres Ejemplos de rnonosacaridos hallados
humanos. Los carbohidratos con un aldehfdo como grupo funcional mas en seres humanos, clasificados sequn
oxidado se denominan aldosas, mientras que los que tienen un grupo ceto el numero de carbonos que contienen.
como grupo funcional mas oxidado se denominan cetosas (fig. 7-2). Por
ejemplo, el gliceraldehfdo es una aldosa, mientras que la dihidroxiacetona
es una cetosa. Los carbohidratos que tienen un grupo carbonilo libre tienen
el sufijo -osa. [Nota: las cetosas (con algunas excepciones, p. ej., la fructo-
sa) tienen otras dos letras en su sufijo: -ulosa, p. ej., xilulosa.] Los mono-
sacaridos pueden unirse por medio de enlaces glucosfdicos para crear es-
tructuras mayo res (fig. 7-3). Los disacaridos contienen dos unidades de
rnonosacarldos, los oliqosacaridos contienen desde 3 hasta aproximada-
mente 10 unidades de rnonosacaridos, mientras que los pollsacarldos con-
tienen mas de 10 unidades de monosacarldos y pueden alcanzar una lon-
gitud de centenares de unidades de azucar,
A. Is6meros y epfmeros
I
Los compuestos que tienen la misma formula qufmica pero diferentes CH20H CH20H
estructuras se denominan isorneros. Por ejemplo, la fructosa, la glu- Gliceraldehfdo Dihidroxiacetona
cosa, la manosa y la galactosa son todos isomeros entre sf y tienen la
misma formula qufmica, C6H1206. Se dice que los isorneros de carbo-
hidratos que difieren en la confiquracion alrededor de un solo atorno de Figura 7-2
carbono especffico (con la excepcion del carbono de carbonilo, v. «ano- Ejemplos de una aldosa (A) y una
meres» a continuacion) son epfmeros uno del otro. Por ejemplo, la glu- cetosa (8).
83
84 7. Introducci6n a los hidratos de carbono
cosa y la galactosa son epfmeros en C-4: sus estructuras difieren so-

Carbono 4 de lamente en la posici6n del grupo -OH en el carbono 4. [Nota: en los azu-
la glucosa cares, los carbonos se numeran comenzando por el extreme que contie-
ne el carbono carbonilo, es decir, el grupo aldehfdo 0 ceto (fig. 7-4).]
La glucosa y la manosa son epfmeros respecto del atorno de carbono
CH20H 2. Sin embargo, la galactosa y la manosa NO son epfmeros, difieren en
la posici6n de los grupos -OH en dos carbonos (2 y 4) y, per consi-
O~HOH guiente, se definen unicamente como is6meros (v. fig. 7-4).
OH Enlace OH B. Enanti6meros
glucosfdico
Aparece un tipo especial de isomerfa en los pares de estructuras que
Lactosa: galactosil-~(1~4)-glucosa son imaqenes especulares. Estas imaqenes especulares se denominan
enanti6meros y los dos miembros del par se designan como azucar D y
L (fig. 7-5). En los seres humanos, la gran mayorfa de los azucares son
Figura 7-3
azucares D. En el is6mero D, el grupo OH en el carbono asimetrtco
Un enlace glucosfdico entre dos
(1 carbono unido a 4 atomos 0 grupos diferentes) mas alejado del car-
hexosas que produce un disacarldo.
bono carbonilo esta a la derecha, mientras que en el is6mero L esta a la
izquierda. Las enzimas conocidas como racemasas son capaces de in-
terconvertir los is6meros D y L.
C. Ciclaci6n de monosacarldos
CHO
I
HCOH
Menos del 1% de cada uno de los monosacaridos con 5 0 mas car-
I
bonos existen en la forma de cadena abierta (acfclica). Antes bien, se
HOCH
Galactosa encuentran predominantemente en forma de anillo (cfclica), en la que
HO-9H~ el grupo aldehfdo (0 ceto) ha reaccionado con un grupo alcohol del
HCOH
I mismo azucar, con 10que se obtiene carbono carbonilo asimetrico
CH20H
(carbono 1 para una aldosa 0 carbono 2 para una cetosa). [Nota: pi-
Epimeros en C-4 ranosa se refiere a un anillo de seis miembros constituido por 5 car-
bonos y 1 oxfgeno, p. ej., glucopiranosa (fig. 7-6), mientras que fura-
'CHO
, } 4- nosa se refiere a un anillo de cinco miembros con 4 carbonos y 1
,:---1..--...
H-'C - OH .... oxfgeno.]
Glucosa ,
HO -'C-H
1. Carbono anornerlco: la ciclaci6n crea un carbono anomerico (el
H-'C-OH
, anterior carbono carbonilo), que genera las configuraciones a y ~
H-5C-OH
, del azucar, por ejemplo, a-D-glucopiranosa y ~-D-glucopiranosa
·CH20H
(v. fig. 7-6). Estos dos azucares son glucosa, pero son an6meros uno
Epfmeros en C-2 del otro. [Nota: en la configuraci6n a, el OH del C anomerlco se pro-
yecta hacia el mismo lado que el anillo en una formula de proyeccion
I CHO de Fischer modificada (fig. 7-6A), Y en una formula de proyeccion de
~HO-CH lsomeros
I
Haworth es trans con respecto al grupo CH20H (fig. 7-68). Puesto
HOCH que las formas a y ~ no son imaqenes especulares, se las denomi-
Manosa I
HCOH
I
na dtastereotsomeros.] Las enzimas son capaces de distinguir entre
HCOH estas dos estructuras y utilizar una u otra de manera preferente. Por
I
CH20H ejemplo, el qlucoqeno se sintetiza a partir de a-D-glucopiranosa, mien-

tras que la celulosa se sintetiza a partir de ~-D-glucopiranosa. Los
anorneros cfclicos a y ~ de un azucar en disolucion estan en equili-
brio uno con el otro y pueden interconvertirse de manera esponta-
9
H20H}
C=O
nea (un proceso IIamado rnutarrotacion, v. fig. 7-6).
I
Fructosa HO-C-H 2. Azucares reductores: si el grupo hidroxilo en el carbono anomerico
I
H-C-, OH de un azucar cfclico no esta unido a otro compuesto por un enlace
H-C -0H glucosfdico, el anillo puede abrirse. Ese azucar puede actuar como
I
un agente reductor y se denomina azucar reductor. Tales azucares
CH20H
pueden reaccionar con crom6genos (p. ej., reactivo de 8enedict 0 di-
solucion de Fehling) haciendo que el reactivo se reduzca y se colo-
Figura 7-4 ree, con la oxidaci6n del grupo aldehfdo del azucar acfclico [Nota:
Epfmeros en C-2 y C-4 y un isomero s610el estado del oxfgeno en el grupo aldehfdo determina si el azu-
de la glucosa. car es reductor 0 no reductor.]
II. Claslficaclon y estructura de los carbohidratos 85
Una prueba colorimetrica permite detectar un azu-

car reductor en la orina. Un resultado positive es in-
dicativo de una patologfa subyacente, porque los
azucares no suelen estar presentes en la orina. A
continuacion, pueden realizarse pruebas mas es-
pecfficas para identificar el azucar reductor.
D. Union de los rnonosacaridos

Los monosacaridos pueden unirse para formar disacaridos, oliqosaca-
ridos y polisacaridos, Los disacaridos importantes son la lactosa (ga- Figura 7-5
lactosa + glucosa), la sacarosa (glucosa + fructosa) y la maltosa (glu- Enanti6meros (irnaqenes especulares)
cosa + glucosa). Los polisacaridos importantes son el qlucoqeno rami- de glucosa.
ficado (de origen animal) y el almid6n (de origen vegetal) y la celulosa
no ramificada (origen vegetal); todos son poifmeros de glucosa. Los en-
laces por medio de los cuales se unen los azucares se denominan enla-
ces glucosfdicos, que se forman por medio de enzimas conocidas como
qtucosittrenstereses. Estas enzimas utilizan azucares de nucleotidos
como la UDP-glucosa como sustratos.
1. Nomenclatura de los enlaces glucosfdicos: los enlaces glucosfdicos
entre azucares se nom bran de acuerdo con el numero de los carbo-
nos conectados y tarnbien con respecto a la posicion del grupo hi-
droxilo anornerico del azucar que interviene en el enlace. Si este hi-
droxilo anomerico esta en la confiquracton a, la union es un enlace
a. Si esta en la contiquraclon ~, la union es un enlace ~. La lactosa,
por ejemplo, se sintetiza formando una enlace glucosfdico entre el
carbono 1 de la ~-galactosa y el carbono 4 de la glucosa. La union es,
por consiguiente, un enlace glucosfdico ~(1 -+ 4) (v. fig. 7-3). [Nota:
puesto que el extremo anomerico del residuo de glucosa no intervie-
ne en el enlace glucosfdico, sigue siendo (y, por tanto, tamblen la lac-
tosa) un azucar reductor.]
E. Carbohidratos complejos
Los carbohidratos pueden estar unidos por medio de enlaces glucosf-
dicos a estructuras que no son carbohidratos, entre elias las bases de
purina y pirimidina (que se encuentran en los acldos nucleicos), los ani-
1I0sarornaticos (como los que se encuentran en los esteroides y la bi-
HO, ,H c;! H, ,OH

m Carbonoanomerico
,
H~6-0H I ,
H~t~H ,
H~6-0H I HOCH2 HOCH2 / HOCH2
(y, (f.
HO-C-H 0 -+ HO-C-H -+ HO-C-H 0
H'49-0H 1- H'49-0H - H:;9-0H 1 H
40H H
OH
H
t
-+
_
H H~=O -+
H04 OH H H
4
H
- HO OH H ~H
H
H-C, ,
H-C -OH H-C, HO
~
,
H-C-OH ,
H-C-OH ,
H-C-OH H OH H OH H OH
H H H
~-D-glueo- D-glueosa a-D-glueo- ~-D-glueo- D-glueosa o-o-qluco-
piranosa piranosa piranosa piranosa
Figura 7-6
A. Interconversi6n (mutarrotaci6n) de las formas anornericas a y B de la glucosa mostradas como f6rmulas de proyecci6n de Fischer
modificadas. B. Interconversi6n mostrada como f6rmulas de proyecci6n de Haworth. EI carbona 1 es el anomerico. [Nota: la gluGosa
es un azucar reductor.)
lirrubina), las proteinas (que se encuentran en las glucoproteinas y los
O H
OH
+ "
C-CH
0
NH2
2--
1 proteoglucanos) y los Ifpidos (que se encuentran en los glucolfpidos).
1. N-glucosidos y O-glucosidos: si el grupo al que esta unido el azucar
en la molecula que no es un carbohidrato es un grupo -NH2' la es-
AZUC;:o~Asparra9ina
tructura es un N-gluc6sido y el enlace se denomina enlace N-gluco-
Cadena sidico. Si el grupo es un -OH, la estructura es un O-gluc6sido y el en-
POlip.ePtidica lace es un enlace O-glucosidico (fig. 7-7). [Nota: todos los enlaces
O H c;! glucosidicos azucar-azucar son enlaces tipo O-glucosidico.]
~
N -C-CH2
Enla~UCOSidICO
III. DIGESTION DE LOS CARBOHIDRATOS DE LA DIETA
O
Azucer
OH
H + HO-~H2 ~
Senna
Los principales sitios de digesti6n de los carbohidratos de la dieta son la
boca y la luz intestinal. Esta digesti6n es rapida y catalizada por enzimas co-
nocidas como gluc6sido hidrolasas (glucosidasas) que hidrolizan enlaces
;-°O~ Cadena
1POliPeptidica
glucosidicos. Dado que en las dietas mixtas de origen animal y vegetal hay
pocos rnonosacaridos, las enzimas son principal mente endog/ucosidasas,
que hidrolizan oliqosacaridos y polisacaridos, y disacaridasas, que hidro-
'\.___/'- 0 -CH2 lizan trisacartdos y disacartdos a sus componentes azucares reductores
(fig. 7-8). Las glucosidasas suelen ser especfficas para la estructura y la
EnlaC~COSidiCO configuraci6n del resto glucosilo que se va a eliminar, asi como para el tipo
de enlace que se va a romper. Los productos finales de la digesti6n de los
Figura 7-7 carbohidratos son los rnonosacaridos glucosa, galactosa y fructosa, que las
Gluc6sidos: ejemplos de enlaces celulas del intestino delgado absorben.
N-glucosfdicos y O-glucosfdicos.
A. La digestion de los carbohidratos comienza en la boca
Los principales polisacaridos de la dieta son de origen vegetal (almid6n,
compuesto por amilosa y amilopectina) y animal (gluc6geno). Durante la
masticaci6n, la a-emiiese salival actua brevemente sobre el almid6n yel
gluc6geno de la dieta hidrolizando al azar enlaces a (1 -+ 4). [Nota: en la
naturaleza existen endog/ucosidasas a(1-+ 4) y (3(1-+ 4), pero los se-
00rGlue""dasa H20
res humanos no producen la ultima. Por consiguiente, son incapaces de
digerir celulosa, un carbohidrato de origen vegetal que contiene enla-
ces glucosidicos B (1-+ 4) entre restos de glucosa.] Puesto que la amilo-
pectina y el gluc6geno ramificados tarnbien contienen enlaces a (1 -+ 6),
que la a -arnilasa no puede hidrolizar, la digesti6n resultante de su ac-
OH HO OH HO
ci6n contiene una mezcla de oligosacaridos ramificados y no ramificados
cortes, conocidos como dextrinas (fig. 7-9). [Nota: tamblen hay disacari-
des, ya que son asimismo resistentes a la ami/asa.] La digesti6n de car-
bohidratos se detiene transitoriamente en el est6mago, porque la aci-
dez elevada inactiva la o-amilasa salival.
Figura 7-8
Hidr61isis de un enlace glucosfdico. B. Las enzimas pancreaticas digieren mas los hidratos de carbono
en el intestino delgado
Cuando el contenido acido del est6mago alcanza el intestine delgado, es
neutralizado por el bicarbonato segregado por el pancreas y la a-amilasa
pancreatica continua el proceso de digesti6n del almid6n.
C. Digestion final de los carbohidratos por medio de enzimas

sintetizadas por las celulas de la mucosa intestinal
Los procesos digestivos finales se lIevan a cabo en el revestimiento rnu-
coso del yeyuno superior, e incluyen la acci6n de varias disacaridasas
(fig. 7-10). Por ejemplo, la isoma/tasa escinde los enlaces a(1-+ 6) de la
isomaltosa y la ma/tasa rompe la maltosa y la maltotriosa, produciendo
ambas glucosa, la sacarasa rompe la sacarosa para producir glucosa y
III. Digesti6n de los carbohidratos de la dieta 87
fructosa, y la /actasa ((3-ga/actosidasa) escinde la lactosa para producir

galactosa y glucosa. La trehalosa, un disacarido a(1 ~1) de glucosa que
se encuentra en champifiones y otros hongos, es escindida por la tre-
ha/asa. Estas enzimas son segregadas a traves del lado luminal de las
membranas de las celulas de la mucosa intestinal del borde en cepillo,
y permanecen asociadas al mismo. [Nota: Los sustratos de la isomalta-
sa son mas variados de 10 que su nombre sugiere, ya que hidroliza la
mayor parte de la maltosa.]
Parte de una
Sacarasa e isoma/tasa son actividades enzimatlcas molecula de gluc6geno
de una sola protelna que se escinde en dos subu- t
ex-ami/asa
~t..
nidades funcionales las cuales permanecen aso-
ciadas en la membrana celular, formando el com- (XX) 00==
plejo de sacarasa-isoma/tasa. La ma/tasa forma un (XX)
CIXO
(XX)
complejo similar con una exog/ucosidasa (g/ucoa- Enlaces a(1~4) enlaces ex(1~6)
mi/asa) que escinde enlaces qlucosfdicos a(1--.4)
en dextrinas. Maltooligo- Oligosa-
sacaridos caridos
Figura 7-9
D. Absorcion de monosacarldos por las celulas de la mucosa intestinal
Degradaci6n del gluc6geno alimentario
EI duodeno y la parte alta del yeyuno absorben la mayor parte de los por la «-amitasa salival 0 la pancreatica.
azucares de la dieta. Sin embargo, los distintos azucares tienen dife-
rentes mecanismos de absorci6n. Por ejemplo, la galactosa y la gluco-
sa son transportadas hacia las celulas de la mucosa mediante un pro-
ceso activo que necesita enerqla, que requiere una captaci6n simultanea
de iones de sodio; la proteina de transporte es el cotransportador 1 de
glucosa dependiente de sodio (SGLT-1). La captaci6n de fructosa preci-
sa un transportador de rnonosacaridos independiente del sodio (GLUT-
5) para su absorci6n. Los tres monosacaridos son transportados desde
la celula de la mucosa intestinal hacia la circulaci6n portal por otro trans-
portador mas, el GLUT-2. (V. informaci6n sobre estos transportadores
en pag. 97.)
E. Degradacion anomala de los disacaridos

EI proceso completo de digesti6n y absorci6n de los hidratos de car- ,
bono es tan eficiente en los individuos sanos que normal mente todos
los carbohidratos digeribles de la dieta ya se han absorbido cuando el
INTESTINO
DELGADO !_~
:~
o-emuese
pencreetice
material ingerido alcanza la parte inferior del yeyuno. Sin embargo, I
puesto que son rnonosacaridos 10 que se absorben, cualquier defecto al Isomaltosa
HiGADO Maltosa
en una actividad disacaridasa especffica de la mucosa intestinal pro-
voca el paso de glucidos no digeridos al intestine grueso. Como con-
secuencia de la presencia de este material osm6ticamente activo, se
extrae agua desde la mucosa hacia el intestino grueso, 10 que provoca
t
Circulaci6n :
portal :
Maltotriosa
Lactosa
Sacarosa
Enzimas unidas
diarrea osm6tica. Este proceso se ve reforzado por la fermentaci6n bac-
a la membrana de
teriana de los hidratos de carbono restantes a compuestos de 2 y 3 car- r-----, celutas mucosas:
Glucosa
bonos (que tarnbien son osm6ticamente activos) junto con grandes vo- Fructosa (isomaltasa
lurnenes de CO2 y gas H2, que causan retortijones abdominales, diarrea Galactosa ma/tasa
, /actasa
y flatulencia. sacarasa
cD trea/asa)
1. Carencias de enzimas digestivas: la carencia qenetica de las disa- i
caridasas individuales da por resultado intolerancia a los disacaridos. I Celulosa I
Las alteraciones en la degradaci6n de los disacaridos pueden de-
berse tarnblen a una diversidad de enfermedades intestinales, des- Figura 7-10
nutrici6n 0 tarrnacos que lesion an la mucosa del intestine delgado. Digestion de carbohidratos.[Nota: la
Por ejemplo, en personas sanas con diarrea intensa se pierden rapi- celulosa, no digerible, ingresa en el
damente las enzimas del borde en cepillo y se produce una carencia colon y se excreta.)
88 7. lntroduccion a los hidratos de carbono
enzlrnatica adquirida temporal. Por ello, los pacientes que tienen, 0 se

estan recuperando, de esta dolencia no pueden beber ni comer can-
tidades significativas de productos lacteos 0 sacarosa sin que se exa-
cerbe la diarrea.
2. Intolerancia a la lactosa: mas de tres cuartas partes de los adultos
de todo el mundo tienen intolerancia a la lactosa (fig. 7-11). Esto se
manifiesta particularmente en determinadas poblaciones. Por ejem-
+
Glucosa plo, hasta un 90% de los adultos descendientes de africanos 0 asia-
ticos tienen carencia de lactasa y, por consiguiente, son menos ca-
paces de metabolizar la lactosa que los individuos de origen
noreuropeo. La perdida de la actividad de lactasa con la edad es una
reduccion en la cantidad de enzima mas que el cambio a una enzi-
ma inactiva modificada. Se piensa que se debe a pequeiias varia-
ciones en la secuencia de ADN de una region del cromosoma 2 que
controla la expresion del gen para la lactasa, tambien en el cromo- .
soma 2. EI tratamiento para este trastorno consiste en reducir el con-
sumo de leche y tomar yogures y quesos, asi como tam bien vegeta-
les verdes como el brocoli, para asegurar la ingesta adecuada de
calcio; usar productos tratados con lactasa; 0 tomar lactasa en pil-
doras antes de comer. [Nota: debido a que la perdida de la lactasa es
la norma para la mayoria de los adultos en el mundo, es cada vez
mas cornun el uso del termino «hipolactasia del adulto» para la into-
lerancia ala lactosa.j
Figura 7-11
Metabolismo an6malo de la lactosa. 3. Carencia del complejo sacarasa-isomaltasa: esta carencia enzi-
rnatica provoca una intolerancia a la sacarosa ingerida. Este trastor-
no se encuentra en alrededor del 10% de los esquimales de Groen-
landia y Canada, mientras que el 2% de los norteamericanos son
heterocigotos para esta carencia. EI tratamiento consiste en retirar la
sacarosa de la dieta y administrar un tratamiento de restitucton de
enzimas.
4. Diagnostico: la identificacion de una carencia enzirnatica especffica
puede obtenerse haciendo pruebas de tolerancia oral con cad a uno
de los disacaridos. La rnedlcion de gas hidroqeno en el aliento es una
prueba fiable para determinar la cantidad de carbohidratos ingeridos
no absorbidos por el organismo, pero sf metabolizados por la flora
intestinal (v. fig. 7-11).
Los monosacarldos (azucares simples, fig. 7-12) que contienen un grupo

aldehido se lIaman aldosas y los que tienen un grupo ceto se Ilaman ce-
tosas. Los dlsacarldos, oliqosacaridos y polisacaridos estan constitui-
dos por rnonosacaridos unidos por enlaces glucosidicos. Los compuestos
con la misma formula qufmica se lIaman isomeros. Si dos lsorneros de mo-
nosacarldos difieren en la contiquracion alrededor de un atorno de carbo no
especifico (con excepcion del carbono carbonilo), se definen como eplme-
ros uno del otro. Si un par de azucares son lmaqenes especulares (enan-
tlomeros), los dos miembros del par se denominan azucares 0 y L. Cuan-
do un azucar se cicliza, se crea un carbono anomerico a partir del grupo
aldehfdo de una aldosa 0 del grupo ceto de una cetosa. Este carbono pue-
de tener dos configuraciones, a 0 ~. Si el grupo aldehido en un azucar aci-
clico se oxida cuando un agente crom6geno se reduce, ese azucar es un
azucar reductor. Un azucar que tiene su carbono anornerico unido a otra
estructura se denomina residuo glucosilo. Los azucares pueden estar uni-
IV. Resumen del capitulo 89
Monosacaridos
pueden clasificarse como pueden compararse con otros
t monosecertdos y clasificarse en pueden enlazarse consisten en
f
Aldosas
I
sl contienen
Cetosas
I
si contienen
!
Is6meros
porejemplo
para formar
I Polisacartdos,
0 ligosacaridos
t t I
si tienen y disacaridos
t t
qufmica I Epfmeros
I
)I Enanti6meros
I
I son digeridos
pueden formar clclos (anillos) para si sison p or hidrolasas,
producirun t t que producen
Carbono Difieren en Imagenes
anornerico la configuraci6n especulares
alrededor de un entre sf Monosacaridos
si tiene
atorno de carbono • Glucosa
especifico • Galactosa
t
Un grupo hidroxilo puede
no unido a otra
I Unirse de modo
[covatente a otra molecula
I f
I • Fructosa
molecule Disacaridos que son
I se clasifica en
entonces Por ejemplo: a bsorbidos por
t Sacarosa =
glucosa + fructosa
EI anillo se abre y Lactosa =
el grupo aldehido galactosa + glucosa
del azucar aciclico st esta si esta Maltosa = lm
se oxida glucosa + glucosa
I
elazucarse [ Oligosacaridos I
clasifica como
Potisacaridos
I
pueden ser
I
Lineales Ramificados
Por ejemplo: amilosa Porejemplo:gluc6geno
Figura 7-12
Mapa de conceptos fundamentales sobre la estructura de los monosacaridos,
dos a un grupo -NH2 0 a un grupo -OH, y dan lugar a N-glucosidos y

O-glucosidos. La a.-amilasa salival actua sobre los polisacaridos de la
dieta (glucogeno, amilosa, amilopectina), produciendo oliqosacaridos, La
a.-amilasa pancreatica continua el proceso de digestion de los polisacari-
dos. Los procesos digestivos finales se lIevan a cabo en el revestimiento
mucoso del intestine delgado. Varias disacaridasas (p. ej., la lactasa
[~-galactosidasa], la sacarasa, la maltasa y la isomaltasa) producen mo-
nosacaridos (glucosa, galactosa y fructosa). Estas enzimas son segregadas
a traves de las membranas del lado luminal de los enterocitos del borde
en cepillo y permanecen asociadas al mismo. La absorcion de los mono-
sacaridos requiere transportadores especfficos. Si la deqradacion de los hi-
dratos de carbona es deficiente (como consecuencia de la herencia, de una
enfermedad intestinal, desnutricion 0 tarmacos que lesionan la mucosa del
intestino delgado), pasaran al intestine grueso los carbohidratos no digeri-
dos, donde pueden causar diarrea osmotica. La ferrnentacion bacteriana
de los compuestos produce grandes volumenes de CO2 y gas H2, que pro-
vocan retortijones abdominales, diarrea y flatulencia. La intolerancia a la
lactosa, causada por falta de lactasa es con mucho la mas comun de es-
tas carencias.
7.1 lCual de las siguientes afirmaciones describe mejor a la

glucosa? =
Respuesta correcta B. La glucosa y la galac-
tosa difieren s610en la configuraci6n en torno
A. Es una cetosa y normalmente se encuentra en forma al carbono 4, y por tanto son epfmeros en C-4,
de anillo de furanosa en disoluci6n. que son interconvertibles por la acci6n de una
B. Es un epfmero en C-4 de la galactosa. epimerasa.La glucosa es un azucar aldosa que
C. Se utiliza en los sistemas biol6gicos s610 en la forma existe normalmente como un anillo de piranosa
is6mera L. en disoluci6n; la fructosa, sin embargo, es una
D. Se produce a partir del almid6n de la dieta por acci6n de cetosa con un anillo de furanosa. EI is6mero 0
la a-amilasa. de los hidratos de carbono es la forma que se
E. Los hornopollsacandos de la glucosa, formados por la encuentra mas habitualmente en los sistemas
acci6n de glucosiltransferasas, son siempre molecules biol6gicos,en contrastecon los amlnoacidos.La
ramificadas que contienen s610enlaces B-glucosfdicos. amilasa salival no produce monosacarldos.Los
hornopolisacaridos de la glucosa son el gluc6-
7.2 Un joven de raza negra entr6 en el consultorio de su medi- geno ramificado,en el que los enlaces glucosf-
co quejandose de distensi6n abdominal y diarrea. Tenia los dicos son de la forma a, asi como la celulosa
no ramificada, que tiene enlaces B.
ojos hundidos y el medico not6 otros signos de deshidrata-
ci6n. La temperatura del paciente era normal. Explic6 que
el episodio se habia presentado tras una fiesta de cum ple-
aries en la que habfa participado en una competencia de Respuesta correcta = E. Los sfntomas fisicos
quien tomaba mas helados. EI paciente inform6 episodios sugieren carencia de una enzima responsable
previos de naturaleza similar tras la ingesti6n de una can- de la degradaci6n de carbohidratos. Los sinto-
tidad importante de productos lacteos. Este cuadro clinico mas observados tras la ingesti6n de productos
se debe mas probablemente a una carencia de lacteos sugieren que el paciente tiene deficit de
lactasa.
A. a-amilasa salival,
B. isomaltasa.
C. a-amilasa pancreatica,
D. sacarasa.
E. lactasa.
7.3 EI analisis sistematico de la orina de un paciente pediatri-

co asintomatico mostr6 una reacci6n positiva con Clinitest Respuesta correcta = C. Clinitest es una prue-
(un rnetodo de reducci6n de cobre que detecta azucares ba inespecifica que produce un cambio de
reductores), pero una reacci6n negativa ala prueba de glu- color si la orina es positiva para sustancias re-
cosa oxidasa. lCual de los siguientes azucares tiene me- ductoras, entre elias, azticares (glucosa,fructo-
nos probabilidad de estar presente? (suponiendo un unico sa, galactosa, xilulosa, lactosa), arninoacidos,
sacarido elevado). acldo asc6rbico y ciertos tarrnacos y metaboli-
tos de tarmacos, Puesto que la sacarosa no es
A. Lactosa un azucar reductor, no es detectado por el Cli-
B. Fructosa nitest. EI procedimiento de la glucosa oxidasa
C. Sacarosa no detectara aumento de los niveles de galac-
D. Xilulosa tosa u otros azucares en orina. Por consiguien-
E. Galactosa te, es importante usar como prueba de selec-
ci6n un rnetodo de reducci6n de cobre. En
7.4 En el tratamiento de la diabetes se administran con las co- aquellos casos en los que un metodo de cobre
midas inhibidores de la a-glucosidasa como acarbosa y es positivo y el mstodo de glucosa oxidasa es
miglitol. Explique. lQue efecto tendran estos tarrnacos en negativo, se descarta la glucosuria.
la digesti6n de la lactosa?
Los inhibidoresde la a-glucosidasadesaceleran

la producci6n de glucosa a partir de carbohidra-
tos de los alimentos, con 10que reducen el
aumento posprandial de la glucemia y facilitan
un mejor control de esta en los diabsticos. Es-
tos tarmacos carecen de efecto en la digesti6n
de la lactosaporque este disacarido contiene un
enlace glucosidico ~, no a.
Gluc61isis
I. VISI6N DE CONJUNTO
En el capitulo 5 se analizaron reacciones enzimaticas aisladas con la in-

tenci6n de explicar los mecanismos de la catalisis, Sin embargo, en las ce-
lulas estas reacciones raramente se producen de manera aislada, antes EI producto de una
reacci6n es el
bien estan organizadas en secuencias de multiples etapas denominadas ru- sustrato de la
tas, como la ruta de la gluc61isis (fig. 8-1). En una ruta, el producto de una reacci6n siguiente.
reacci6n sirve como sustrato de la siguiente reacci6n. Diferentes rutas tam-
bien pueden cruzarse y formar una red integrada de reacciones qufmicas Glucosa 6-P;CGlucosa
dirigidas a un objetivo. A estas reacciones se las denomina colectivamen- H
te metabolismo, que es la suma de todos los cambios qufmicos que se pro- Fructosa 6-P
ducen en una celula, un tejido 0 el organismo. La mayorfa de las rutas pue- ~')
den clasificarse como catab6licas (degradativas) 0 anab61icas (sinteticas), Fructosa 1,6-bis-P
Las reacciones catab61icas degradan rnoleculas complejas, como las pro- $ i-
tefnas, los polisacarldos y los ifpidos, a unas pocas rnoleculas simples, por Gliceraldehfdo 3-P ~ Dihidroxi-
H acetona-P
ejemplo, el CO2, el NH3 (amonfaco) y el agua. Las rutas anab6licas forman 1.3-Bisfosfoglicerato
productos finales complejos a partir de precursores simples, por ejemplo,
H
la sfntesis del polisacando gluc6geno a partir de la glucosa. [Nota: las ru- 3-Fosfoglicerato
tas que regeneran un componente se denominan ciclos.] Los siguientes H
capftulos estan enfocados a las rutas metab61icascentrales que intervienen 2-Fosfoglicerato
en la sfntesis y degradaci6n de hidratos de carbono, Ifpidos y ammoacidos. .J,t
Fosfoenolpiruvato
A. Mapa metab61ico ~')
Lactato ~ Piruvato
Resulta practico investigar el metabolismo examinando las rutas que 10
componen. Cada ruta esta compuesta por secuencias de multiples en-
zimas y cada enzima, a su vez, puede exhibir importantes caractens- Figura 8-1
ticas catalfticas 0 reguladoras. Con objeto de proporcionar allector una Gluc6lisis, un ejemplo de una ruta
«imagen cornpleta», en la figura 8-2 se presenta un mapa metab61ico metab6lica.
que contiene las rutas centrales importantes del metabolismo enerqe-
tico. Este mapa es util para trazar conexiones entre rutas, visualizar el
«rnovimiento- direccional de los productos intermedios metab6licos y
representar qraficamente el efecto del bloqueo de una ruta sobre el flu-
jo de productos intermedios, por ejemplo, como consecuencia de un
tarrnaco 0 de una carencia enzirnatlca hereditaria. En los capftulos si-
guientes de este libro, cada ruta que se comente se caracterizara re-
petidas veces como parte del mapa metab6lico mayor que se muestra
en la figura 8-2.
B. Rutas catab61icas
Las rutas catab61icas sirven para capturar la energfa qufmica en forma
de trifosfato de adenosina (ATP) a partir de la degradaci6n de rnolecu-
las de combustibles ricos en energfa. EI catabolismo permite tam bien
que las rnoleculas de la dieta (0 moleculas de nutrientes almacenadas
en las cetulas) se conviertan en unidades estructurales necesarias para
la sfntesis de rnoleculas complejas. La generaci6n de energfa por de-
gradaci6n de molecules complejas se produce en tres etapas, como se
muestra en la figura 8-3. [Nota: las rutas catab61icas normalmente son
oxidativas y necesitan coenzimas como el NAD+.]
91
92 8. Gluc61isis
6-Fosfogluconato
;/'
Ribulosa 5-P
,
6-Fosfogluconolactona
Gluc6geno
( UJP-G1ucosa r
Galactosa
~
Galactosa 1-P
Lanzadera i
Rlbosa~/1 de hexosa Glucosa 1-P ~ UDP-galactosa
monofosfato
-l-t
Xilulosa 5-P Glucosa 6-P ~ Glucosa
-!-t
Fructosa
~~ r
Fructosa 1,6-bis-P Gliceraldehfdo T t
Fructosa 1-P
~:-------;')t'-------),
Gliceraldehfdo 3-P
Gliceraldehfdo 3-P ~ Dihidroxiacetona-P
E!!tt!i!M tt
1,3-Bisfosfoglicerato Glicerol-P +-- Glicerol
!
tt
3-Fosfoglicerato
tt
2-Fosfoglicerato
rt Triacilglicerol i
t
~
tt Acil-CoA graso +-- Acidos grasos
/ Fosfoenolpiruvato / t SfntesiS'YD
degradaci6n dE!~
"\ t t triacilglicer.!?1 '
Lactate ~ P;'Uf~vMa'onll-COA
NH 3T C02
:Jtil-CoA
..L_
-e-t- ~
Carbamoll-P 1; ~Ie _,.
rL\
Ornitina ~
Citrulina -J Aspartato
Argininsuccinato
~ Oxalacetato
Malato
I
1/
i
Citrato
~
Isocitrato
f cO2
Gin
~ 'j ~ Pro
. EIIIIiD )~ ..1-
Fuma\.\ n-c;:~~a!o ~ Glu+- ~~
Urea
rginina
Phe]
Tyr
I
I Succinato
~
Succinil-CoA +-
Val
Thr
~et
r ~
Metilmalonil-CoA
t
Propio~iI-CoA
j (.1.. JI GoA
Acil-CoA graso
(numero impar de carbonos)
Figura8-2
Reacciones importantes del metabolismo intermediario. Se destacan varias vias importantes que se cornentaran en pr6ximos
capitulos. Las flechas de reacci6n curvas ( -$)indican reacciones directas e inversas catalizadas por diferentes enzimas.
Las flechas rectas (~) indican que las reacciones directas e inversas se catalizan por medio de la misma enzima.
Texto azul = productos intermedios del metabolismo de carbohidratos; texto marr6n = productos intermedios del metabolismo
de lipidos; texto verde = productos intermedios del metabolismo de proteinas.
II. Regulaci6n del metabolismo 93
Etapa I: I Protefnas I I Carbohidratos I Grasas I

Hidr61isisde rnoleculas complejas a sus
unidades estructurales componentes
I Aminoacidosll Monosacaridos I Glicerol,
acidos grasos
Etapa II:
Conversi6n de unidades estructurales
a acetil-CoA (u otro intermedio simple) ,---=----,
/
Etapa III:
Oxidaci6n de acetil-CoA; fosforilaci6n oxidativa
Figura 8-3
Tres etapas del catabolismo.
1. Hidrolisis de moleculas complejas: en la primera etapa, las molecules

complejas se descomponen en sus unidades estructurales componen-
tes. Por ejemplo, las protefnas se degradan a aminoacidos, los polisa-
carldos a rnonosacaridos y las grasas (triacilgliceroles) a acidos grasos
libres y glicerol.
2. Conversion de unidades estructurales en productos intermedios
simples: en la segunda etapa, estas unidades estructurales diversas
se siguen degradando a acetil-coenzima A (CoA) y otras pocas mo-
leculas simples. Se captura energfa como ATp, pero la cantidad es pe-
quefia com parada con la energfa que se produce durante la tercera
etapa del catabolismo.
3. Oxidaci6n del acetil-CoA: el cicio de los acidos tricarboxfiicos (ATC)
(v. pag. 109) es la ruta cornun final en la oxidaci6n de moleculas de
combustible como el acetil-CoA. La oxidaci6n de acetil-CoA genera
grandes cantidades de ATP a medida que los electrones fluyen desde
el NADH y el FADH2hasta el oxfgeno mediante la fosforilaci6n oxidati-
va (v. paq. 77).
C. Rutas anab61icas
Las reacciones anab61icas combinan rnoleculas pequerias, como los
amlnoacidos, para formar molecules complejas, como las protefnas
(fig. 8-4). Las reacciones anab61icas necesitan energfa (son enderg6ni-
cas), que por 10general se obtiene de la escisi6n del ATP a difosfato de
adenosina (ADP) y fosfato inorqanico (Pi)' Las reacciones anab61icas
abarcan a menudo reducciones qufmicas en las que el poder reductor
10proporciona con mayor frecuencia el dador de electrones NADPH
(v. paq. 147). N6tese que el catabolismo es un proceso convergente, es
decir, una gran diversidad de moleculas se transforman en unos pocos
productos finales comunes. Por el contrario, el anabolismo es un proce-
so divergente en el cual unos pocos precursores biosintetlcos forman
una amplia diversidad de productos polirnertcos 0 complejos.
Algunos
arninoacidos
AZLlcares
II. REGULACION DEL METABOLISMO Acidos grasos
Bases
Las rutas del metabolismo deben estar coordinadas para que la producci6n nitrogenadas
de energfa 0 la sfntesis de productos finales satisfaga las necesidades de la
celula. Adernas, las celulas no funcionan de manera aislada, antes bien, son Figura 8-4
parte de un grupo de tejidos que interaccionan. Por tanto, se ha desarro- Comparaci6n de rutas catab61icas
lIado un sofisticado sistema de comunicaci6n para coordinar las funciones del yanab6licas.
94 8. Glucolisis
Sefiaiizacion slneptlca organismo. Las senates reguladoras que informan a una celula determinada
del estado rnetabolico del organismo en su conjunto son las hormonas, los
:-- ~';,t:~: neurotransmisores y la disponibilidad de nutrientes. Estos, a su vez, influyen
en las senates generadas dentro de la celula (fig. 8-5).
CeIUI!
nervi os a
i
Neuro-
A. Seiiales procedentes del interior de la cetula (intracelulares)
La velocidad de una ruta rnetabolica puede responder a senates regu-
transmisor
ladoras que surgen del interior de la celula. Por ejemplo, la velocidad de
Sefializacion endocrina
una ruta puede estar influida por la disponibilidad de sustratos, la inhi-
Hormona Q blcion por el producto 0 alteraciones en los niveles de activadores 0 in-

hibidores alostericos. Estas seriales intracelulares desencadenan nor-
\, Celula
diana
malmente respuestas rapidas y son importantes para la requlaclon del
metabolismo en cada momento.
B. Comunicaci6n entre celulas (intercelular)

Contacto directo La capacidad para responder a las sefiales extracelulares es esencial
Union en para la supervivencia y el desarrollo de todos los organismos. La sefia-
mhendidura lizaclon entre celulas proporciona una inteqracion de largo alcance del
metabolismo y suele provocar una respuesta que es mas lenta que la ob-
servada con las sefiales que se originan dentro de la celula. La comu-
Celula ~'"""'- Celulas nlcacion entre celulas puede estar mediada por el contacto entre las su-
productora diana
de sefial perficies y, en algunos tejidos, por la forrnacion de uniones en hendidura
o uniones tipo gap, que permiten la cornunicacion directa entre los cito-
plasmas de celulas adyacentes. Sin embargo, para el metabolismo ener-
Figura 8-5 getico, la via de cornunlcacion mas importante es la sefializacion qul-
Algunos mecanismos comunrnente mica entre las celutas, por medio de hormonas transportadas por la
usados para transmision de senates sangre 0 por medio de neurotransmisores.
reguladoras entre las celulas.
C. Sistemas de segundos mensajeros
Puede imaginarse a las hormonas 0 neurotransmisores como seriales y
a un receptor como un detector de senates. Cada componente sirve
como un nexo en la comuntcaclon entre acontecimientos extracelulares
y cam bios quimicos dentro de la celula. Muchos receptores serialan su
reconocimiento de un ligando unido iniciando una serie de reacciones
que, en ultimo termino, provocan una respuesta intracelular especffica.
Las molecules «segundo mensajero» -liamadas asf porque intervie-
nen entre el mensajero original (el neurotransmisor 0 la hormona) y el
efecto final en la celula= son parte de la cascada de acontecimientos
EIdominio extracelular contiene el que traduce la union de la hormona 0 neurotransmisor en una respues-
sitio de union para un ligando ta celular. Dos de los sistemas de segundo mensajero mas reconocidos
(una hormona 0 un neurotransmisor). son el sistema calcio/fosfatidilinositol (v. paq. 205) y el sistema de la ade-
nilato ciclasa, que es particularmente importante en la requlacion de ru-
tas del metabolismo intermediario.
D. Adenilato ciclasa
EI reconocimiento de una sefial qufmica por algunos receptores de
membrana, como los receptores ~-adrenergicos y 02-adrenergicos,
provoca un aumento 0 una dlsrninuclon en la actividad de la adenililci-
Dominio intracelular clasa (adenilato ciclasa). Esta es una enzima unida a la membrana que
que interactUa con Siete helices convierte el ATP en monofosfato de 3',5'-adenosina (tarnbien lIamado
las proteinas G. trans- AMP cfclico 0 AMPc). Las senates quimicas son mas a menu do hor-
membrana
monas 0 neurotransmisores, cada uno de los cuales se une a un unico
tipo de receptor de membrana. Por consiguiente, los tejidos que res-
Figura 8-6 ponden a mas de una serial quimica deben tener varios receptores di-
Estructura de un tlpico receptor de la ferentes, cad a uno de los cuales puede estar unido a una adenilato ci-
membrana plasrnatica acoplado a clasa. Estos receptores, conocidos como receptores acoplados a
proteina G (GPCR). proteina G (GPCR), se caracterizan por una region extracelular de union
II. Regulacion del metabolismo 95
al ligando, siete helices transmembrana y un dominio intracelular que

lnteractua con las protefnas G (fig. 8-6).
D EI receptor no ocupado no
interactua con la proteina Gs.
1. Proteinas reguladoras dependientes de GTP: el efecto del GPCR ocu-
pado, activado, en la formacion del segundo mensajero no es directo, extra-
celular
f
Espacio ~ ~ Hormona 0
neurotransmisor
Membrana
antes bien, esta mediado por trfmeros proteicos especializados (sub- celular
unidades 0., ~, y) de la membrana celular. Estas protefnas, denomina-
das protefnas G porque se unen a nucleotidos de guanosina (trifosfato
de guanosina [GTP] y difosfato de guanosina [GOP]), constituyen un
eslabon en la cadena de comunlcaclon entre el receptor y la adenilato
ciclasa. En la forma inactiva de una protefna G, la subunidad 0. se une
al GOP (fig. 8-7). La union delligando causa un cambio conformacional
en el receptor, que induce la sustitucion de este GOP por GTP. La for-
ma unida a GTP de la subunidad 0. se disocia de las subunidades ~y y
se desplaza a la adenilato ciclasa, donde es activada. Por cada recep-
tor activado se forman muchas molecules de protefna Go.activa. [Nota:
f) EIdereceptor ocupado cambia
forma e interactua con la
proteina Gs. La proteina Gs
la capacidad de una hormona 0 de un neurotransmisor para estimular libera GOP y une GTP.
o inhibir la adenilato ciclasa depende del tipo de protefna Go. que esta
unida al receptor. Una familia de protefnas G, denominada Gs' estimu-
la la adenilato ciclasa; otra familia, denominada Gj, inhibe la enzima (no
se muestra en la fig. 8-7).] Las acciones del complejo protefna Go.-GTP
son de corta duracion porque la protefna Go.tiene una actividad GTPa-
sa inherente, que da como resultado la rapida hidrolisis del GTP a GOP.
Esto causa la inactlvaclon de la protefna Go., su disociacion de la ace-
nilato ciclasa y su reasociacion al dfmero ~y.
Las toxinas de Vibriocholerae (coleta) y Bordetella per- La subunidad a de la proteina

tussis (tos ferina) causan la activacion inapropiada de Gs se disocia y activa
la adenilato ciclasa.
la adenilato ciclasa por rnodificacion covalente (ribosi-
lacion de AOP) de diferentes protefnas G. En el caso
del colera, se inhibe la actividad de GTPasa de la pro-
tefna Gas. En el caso de la tos ferina, se desactiva Go.j•
2. Proteincinasas: el siguiente estabon clave en el sistema de segun-

do mensajero del AMPc es la actlvaclon por el AMPc de una familia
de enzimas lIamadas proteincinasas dependientes del AMPc, por
ejemplo, la proteincinasa A (fig. 8-8). EI AMP cfclico activa la pro- AMPc + PPj
teincinasa A al unirse a sus dos subunidades reguladoras, causan-
do la liberaclon de subunidades catalfticas activas. Las subunidades n
W
Cuando ya no hay mas hormona
presente, el receptor regresa al
activas catalizan la transferencia de fosfato desde el ATP hacia res- estado en reposo. EI GTP de la
tos de serina 0 de treonina especfficos de sustratos proteicos. Las subunidad a se hidroliza a GOP
protefnas fosforiladas pueden actuar directamente sobre los canales y se desactiva la adeni/ato
cic/asa.
de iones de las celulas 0, si son enzimas, pueden activarse 0 inhi-
birse. La proteincinasa A tarnbien puede fosforilar protefnas que se
unen a AON, provocando cambios en la expresion genica. [Nota: va-
rios tipos de proteincinasas no son dependientes del AMPc, p. ej., la
proteincinasa C, que se describe en la pag. 205.]
3. Desfosforilaci6n de proteinas: los grupos fosfato afiadidos a las pro-
tefnas por las proteincinasas son retirados por las proteinfosfata-
sas, enzimas que escinden hidrolfticamente los esteres de fosfato
(v. fig. 8-8). Esto asegura que no sean permanentes los cambios en
la actividad de la protefna inducidos por la tosforilacion. Figura 8-7
4. Hidr61isisdel AMPc: el AMPc es hidrolizado rapidamente a 5'-AMP por EI reconocimiento de sefiales qufmicas
laAMPc fosfodiesterasa, una enzima de una familia de enzimas que es- por ciertos receptores de membrana
provoca un aumento (0, men os a
cinden el enlace 3',5'-fosfodiester cfclico. EI5'-AMP no es una molecule
menudo, una disminuci6n) de la
de sefializacion intracelular. Por consiguiente, los efectos de los aumen- actividad de la adenilato ciclasa.
tos de AMPc mediados por neurotransmisores u hormonas terminan ra-
96 8. Gluc61isis
pidamente si se elimina la serial extracelular. [Nota: los derivados de la

Subunidades ~~_~ Subunidades metilxantina, como la teofilina y la cateina', inhiben la fosfodiesterasa.j
1
reguladoras ~.. cataliticas
0"
Proteincinasa dependiente de AMPc
III. VISION DE CONJUNTO DE LA GLUCOLISIS
Adenllato
cic/ase Todos los tejidos utilizan la ruta glucolftica para degradar la glucosa con el
ATP ) AMPc (-)
fin de proporcionar energfa (en forma de ATP) y productos intermedios para
otras rutas metab6licas. La gluc61isis constituye el nucleo central del meta-
bolismo de los hidratos de carbono porque practicarnente todos los azuca-
res (provengan de la dieta 0 de reacciones catab61icas del organismo) pue-
-w
-~ + den convertirse en ultima instancia en glucosa (fig. 8-9). EI piruvato es el
producto final de la gluc61isisen celulas con mitocondrias y una fuente ade-
cuada de oxfgeno. Esta serie de 10 reacciones se denomina gluc61isis ae-
at!' P robia porque se necesita oxfgeno para reoxidar el NADH formado durante la
1"\ Unidadcataliticaactiva
U de proteincinasa)
Sustr~to
proteico
7' '\( a
Protefna
fosforilada
oxidaci6n del gliceraldehfdo 3-fosfato (fig. 8-98). La gluc61isis aerobia pre-
para el camino para la descarboxilaci6n oxidativa del piruvato a acetil-CoA,
un combustible principal del cicio del acido cltrico. La alternativa es la re-
ducci6n del piruvato a lactato a medida que el NADH se oxida a NAD+
H20
ATP ADP (fig. 8-9C). Esta conversi6n de glucosa a lactato se denomina gluc61isisanae-
robia porque puede producirse sin la participaci6n del oxfgeno. La gluc61isis
anaerobia permite la producci6n de ATP en los tejidos que carecen de mito-
Pi
condrias (p. ej., eritrocitos) 0 en celulas privadas de oxfgeno suficiente.
EFECTOS Protefna IV. TRANSPORTE DE GLUCOSA AL INTERIOR

INTRACELULARES desfosforilada
DE LAS CELULAS
Figura 8-8 La glucosa no se puede difundir directamente al interior de las celulas, sin
Acciones de AMPc. que entre por uno de los dos mecanismos de transporte: un sistema de
transporte por difusi6n facilitada, independiente de Na+, 0 un sistema co-
transportador de Na=monosacarldos.
Glucosa 6-P'I<.,...
Glucosa Glucosa 6-P'I<.,...
Glucosa
-I-t H
Fructosa 6-P Fructosa 6-P
\. \.
Fructosa l,6-bis-P Fructosa l,6-bis-P
t
Gliceraldehido 3-P
•
!; Oihidroxi-
t
Gliceraldehfdo 3-P
•
!; Oihidroxi-
NAO+--....jj acetona-P NAD+ --....jj acetona-P
NAOH~ NADH-<--t
l,3-Bisfosfoglicerato l,3-Bisfosfoglicerato
H H
3-Fosfogllcerato 3-Fosfoglicerato
U H
2-Fosfoglicerato 2-Fosfoglicerato
H H
Fosfoenolpiruvato Fosfoenolpiruvato
~ ~
Fosforilaci6n
oxidativa Piruvato Lactato ~~==~ Piruvato
Figura 8-9
A. Gluc61isis mostrada como una de las rutas esenciales del metabolismo enerqetico, B. Reacciones de gluc61isis aerobia.
C. Reacciones de gluc6lisis anaerobia.
lVease el capitulo 10 en Lippincott's lIustrated Reviews: Farmacologfa;

para informaci6nsobre el uso de derivadosde metilxantinacomo farmacos.
•
V. Reacciones de la gluc61isis 97
A. Transporte por difusi6n facilitada independiente de Na+

Glucosa_.....?O
Este sistema esta mediado por una familia de al menos 14 transporta-
dores de glucosa en las membranas celulares. Se denominan GLUT-1 a
GLUT-14 (isoformas 1-14 del transportador de glucosa). Estos trans-
portadores existen en la membrana en dos estados conformacionales
Espacio
extracelular ® II
.u.
I Transportador
d de glucosa
(estado 1)
Membranacelular
(fig. 8-10). La glucosa extracelular se une al transportador, que, como Citosol

consecuencia, altera su conformaci6n y transporta la glucosa a traves de
la membrana celular.
1. Especificidad tisular de la expresi6n genica de los GLUT: los ~ j Transportador
transportadores de glucosa muestran un patr6n de expresi6n espe- Espacio de glucosa
cffico de tejido. Por ejemplo, el GLUT-3 es el transportador de glu- r-e_xt_ra_ce_IU_la_r_® (.slad02)
cosa principal en las neuronas. EI GLUT-1 es abundante en los eri-
trocitos y la barrera hernatoencetalica, pero es escaso en el rnusculo
adulto, mientras que el GLUT-4 es abundante en el tejido adiposo y
el rnusculo esqueletico, [Nota: la insulina aumenta el nurnero de
Oitosol g
transportadores GLUT-4 activos en estos tejidos. (v. informacion so-
bre la insulina y el transporte de glucosa en la paq. 312.)] Las otras
isoformas del GLUT tienen tamblen distribuciones especfficas de Figura 8-10
tejido. Hepressntacion esquematica del
transporte facilitado de glucosa a
2. Funciones especializadas de las isoformas de los GLUT: en la difu- traves de una membrana celular. [Nota:
sion facilitada, el movimiento de la glucosa sigue un gradiente de con- las protefnas GLUT contienen 12
centracion, es decir, desde una concentracion elevada de glucosa ha- helices transmembrana.j
cia una concentracion mas baja. Por ejemplo, el GLUT-1, el GLUT-3 y
el GLUT-4 intervienen fundamentalmente en la captacion de glucosa
desde la sangre. Por el contrario, el GLUT-2, que se encuentra en el
hfgado y en el rifi6n, puede transportar glucosa al interior de estas ce-
lulas cuando los niveles de glucosa son altos 0 transportar glucosa
desde las celulas hacia la sangre cuando los niveles de glucosa en
sangre son bajos (p. ej., durante el ayuno). [Nota: el GLUT-2 se en-
cuentra tambien en las celulas ~ del pancreas.] EI GLUT-5 es inusual
en el sentido de que es el transportador principal para la fructosa (en
vez de la glucosa) en el intestino delgado y en los testfculos.
B. Sistema cotransportador de Nat-monosacaridos

~
Este es un proceso de transporte de glucosa «en contra» de un gradiente
de concentraclon (es decir, desde concentraciones de glucosa bajas en
~ase ~e
inversion
{ A.M.
~"_~_:irol_i:j·"_·I!I-__ 2 ATP
~~
el exterior de la celula hacia concentraciones mas altas dentro de la ce-
de energfa 'it
lula), que requiere energfa. Este sistema es un proceso mediado por por-
tador en el que el movimiento de glucosa esta acoplado al gradiente de
concentraclon de Na+, que se transporta al mismo tiempo al interior de la
celula. EI portador es un transportador de glucosa dependiente de sodio
Fase de
t:
,
generaci6n
o SGLT. Este tipo de transporte se produce en las celulas epiteliales del
intestino (v. pag. 87), los nibulos renales y el plexo coroideo. [Nota: el ple-
xo coroideo, parte de la barrera hernatoencetalica, tambien contiene
de energfa
t
GLUT-1.]
V. REACCIONES DE LA GLUCOLISIS
Neto (gluc6lisis aerobia):
La conversi6n de glucosa a piruvato tiene lugar en dos etapas (fig. 8-11). Las Glucosa --_)~ 2 Piruvatos
2ADP ) 2ATP
primeras cinco reacciones de glucolisis corresponden a una fase de inver-
2 NAD+ ) 2 NADH
sion de energfa en la que se sintetizan las formas fosforiladas de los pro-
ductos intermedios a expensas del ATP Las reacciones posteriores de glu-
c61isis constituyen una fase de qeneracion de energfa en la que se forman Figura 8-11
2 rnoleculas netas de ATP por tosforilacion a nivel de sustrato (v. paq. 102) Dos fases de qlucolisis aerobia.
por rnolecula de glucosa metabolizada.
98 8. Glucolisis
A. Fosforilaci6n de glucosa
o
C-H Las rnoleculas fosforiladas de azucar no penetran tacilmente a traves
H-C-OH de las membranas celulares, porque no hay portadores especfficos
HO-C-H transmembrana para estos compuestos y porque son demasiado pola-
H-C-OH
H-C-OH
res para difundir a traves del centro lipfdico de la membrana celular. La
H-C-OH tosforilacion irreversible de la glucosa (fig. 8-12), por consiguiente, atra-
Hexocinasa
Glucocinasa
r=:
H
D-glucosa
o
AlP
ADP
pa eficazmente el azucar como glucosa 6-fosfato citosoltca, y 10destina
asf a un ulterior metabolismo en la celula. Los mamfferos tienen varias
isoenzimas de la enzima hexocinasa que cataliza la fosforilacion de la
glucosa a glucosa 6-fosfato.
1. Hexocinasa: en la mayorfa de los tejidos, la fosforilacion de la glu-
cosa es catalizada por la hexocinasa, una de tres enzimas regula-
C-H doras de la qlucolisis (v.tarnbien fosfofructocinasa y piruvato cinasa).
H-C-OH
HO-C-H La hexocinasa tiene una amplia especificidad de sustrato y es capaz
H-C-OH de fosforilar varias hexosas adernas de glucosa. La glucosa 6-fosfa-
H-C-OH to, el producto de la reaccion, inhibe la hexocinasa y se acumula
H-¢-O-® cuando se reduce el metabolismo posterior de esta hexosa fosfato.
H
La hexocinasa tiene una Km baja (y, por tanto, una afinidad elevada,
Glucosa 6-P
v. paq. 59) para la glucosa. Esto permite la tostorilacion eficaz y el
posterior metabolismo de glucosa aun cuando las concentraciones
Figura 8-12 tisulares de glucosa son bajas (fig. 8-13). La hexocinasa, sin em-
Fase de inversi6n de energia: bargo, tiene una Vmax baja para la glucosa y, por consiguiente, no
fosforilaci6n de glucosa. puede secuestrar (atrapar) fosfato celular en la forma de hexosas
fosforiladas ni fosforilar mas azucares de los que puede utilizar la
celula.
2. Glucocinasa (GK):en las celulas del parenquirna hepatlco y en las ce-
lulas ~ de los islotes pancreaticos, la glucocinasa (tambien denomi-
nada hexocinasa 0,0 tipo IV) es la enzima predominante responsa-
ble de la tostorilacion de la glucosa. En las celulas ~, la glucocinasa
funciona como sensor de glucosa, determinando el umbral para la se-
crecion de insulina (v.pag. 310). En el hfgado, la enzima facilita la fos-
torilacion de la glucosa durante la hiperglucemia. [Nota: la hexocinasa
tarnbien funciona como detector de glucosa en las neuronas del
hipotalarno, y tiene un cometido clave en la respuesta adrenerqica a
Concentraci6n la hipoglucemia (v. paq. 315).] A pesar del popular pero erroneo nom-
de glucosa en
sang!!..!n ayunas bre, glucocinasa, la especificidad de azucar de esta enzima es simi-
vmax lar a la de otras isoenzimas de la hexocinasa.
______________________ Q~u_cp~In_a.s~
__
a. Oinetica: la glucocinasa difiere de la hexocinasa en varias pro-
piedades importantes. Por ejemplo, tiene una Km mucho mayor,
por 10 que necesita una concentracion de glucosa mas elevada
para su hernisaturacion (v. fig. 8-13). Por ello, la glucocinasa fun-
ciona solo cuando la concentracion intracelular de glucosa en el
hepatocito es elevada, como ocurre durante el breve consumo
vmax consecutive al de una comida rica en carbohidratos en el que se
Hexocinasa
Hexocinasa liberan niveles elevados de glucosa en el hfgado a traves de la
vena porta. La glucocinasa tiene una Vmax alta y permite que el hf-
gada elimine con eficacia la gran cantidad de glucosa liberada
5 1f 15 20
por la sangre portal. Esto evita la entrada de grandes cantidades
Km
Glucocinasa de glucosa en la clrculaclon sistemtca tras una com ida rica en
Concentraci6n de glucosa (mmolll)
carbohidratos y reduce asl al mfnimo la hiperglucemia durante el
perfodo de absorcion. [Nota: el GLUT-2 asegura que la glucosa
en sangre se equilibre rapidamente a traves de la membrana del
Figura 8-13 hepatocito.]
Efecto de la concentraci6n de glucosa
en la velocidad de fosforilaci6n b. Regulacion porfructosa 6-fosfato y glucosa: la actividad de la glu-
catalizada por la hexocinasa y la cocinasa no es inhibida alostericamente por la glucosa 6-fosfato,
glucocinasa. como ocurre con las otras hexocinasas, antes bien es inhibida in-
V. Reacciones de la qlucolisis 99
directamente por la fructosa 6-fosfato (que esta en equilibrio con la Glucosa

glucosa 6-fosfato,un producto de la glucocinasa), y es estimulada
indirectamente por la glucosa (un sustrato de la glucocinasa) a tra-
yes del siguiente mecanismo. La protefna regulatoria de la glu-
cocinasa (GKRP) en el hfgado regula la actividad de la glucoci-
nasa mediante union reversible. En presencia de fructosa 6-fosfato,
la glucocinasa es translocada al interior del nucleo y se une fuer-
temente a la protefna reguladora, inactivando asf a la enzima (fig.
8-14). Cuando los niveles de glucosa en sangre (y tambien en el
hepatocito, como resultado del GLUT-2) aumentan, la glucocinasa
se libera de la protefna regulatoria y la enzima reingresa en el
citosol, donde fosforila glucosa a glucosa-6-fosfato. [Nota: la fruc-
tosa-1-fosfato inhibe la torrnacton del complejo glucocinasa-GKRP.]
Piruvato
I "9.,.do,. d.
. Gluco- . glucocinasa
clI:,asa lGK)
(inactive]
(GKRP)
La glucocinasa funciona como un detector de glu-

cosa en el mantenimiento de la homeostasis de la Figura 8-14
glucemia. Las mutaciones que reducen la actividad Regulaci6n de la actividad de la
de la glucocinasa son la causa de una forma poco glucocinasa por medio de la proteina
comun de diabetes, la diabetes juvenil de inicio en reguladora de glucocinasa.
la madurez tipo 2 (MODY 2).
B. lsomenzacion de la glucosa 6-fosfato

La fosfog/ueosa isomerasa eataliza la lsornertzacion de la glucosa
6-fosfato a fructosa 6-fosfato (fig. 8-15). La reaccion es tacitmente re-
versible y no es una etapa limitante de la velocidad ni regulada.
C. Fosforilacion de la fructosa 6-fosfato

La reaccion de fosforilacion irreversible catalizada por la fosfofruetoei-
nasa-1 (PFK-1) es el punto de control mas importante y la etapa mas
comprometida y limitante de la velocidad de la qlucolisis (fig. 8-16). Las
concentraciones disponibles de los sustratos ATP y fructosa 6-fosfato,
asf como de las sustancias reguladoras que se describen a continua- o
C-H
cion, controlan la PFK-1.
H-C-OH
1. Regulacion por los niveles de energfa del interior de la celula: la HO-C-H
H-C-OH
PFK-1 es inhibida alosterlcarnente por niveles elevados de ATP, que H-C-OH
actuan como una serial «rica en enerqla» indicando una abundancia H-¢-O-®
de compuestos de alta energfa. Los niveles elevados de citrato, un in- H
It
termediario en el ciclo de los ATC (v. paq. 109), tarnbien inhiben la Glucosa 6-fosfato (aldosa)
PFK-1. En cambio, concentraciones elevadas de AMP, que indican
Fo_sfoglucosa
que las reservas de energfa de la celula estan agotadas, activan alos- isomerese --¥
terlcarnente a la PFK-1. [Nota: la inhibicion por citrato favorece el uso
de glucosa para la sfntesis de glucogeno, v. paq, 125.] H
H-C-OH
2. Regulacion por fructosa 2,6-bisfosfato: la fructosa 2,6-bisfosfato es
C=O
el activador mas potente de la PFK-1 (v. fig. 8-16) Y es capaz de ac- HO-C-H
tivar la enzima aun cuando los niveles de ATP son altos. La fosfo- H-C-OH
fruetoeinasa-2 (PFK-2), una enzima diferente de la PFK-1, forma H-C-OH
H-C-O-®
la fructosa 2,6-bisfosfato. La PFK-2 es una protefna bifuncional que
H
tiene la actividad cinasa, que produce la fructosa 2,6-bisfosfato, y una
Fructosa 6-fosfato (cetosa)
actividad fosfatasa que desfosforila y convierte la fructosa 2,6-bis-
fosfato de nuevo en fructosa 6-fosfato. En el hfgado, el dominio cina-
sa esta activo si esta desfosforilado y esta inactivo si esta fosforilado Figura 8-15
(fig. 8-17). [Nota: la fructosa 2,6-bisfosfato es un inhibidor de la frue- Isomerizaci6n aldosa-cetosa de
tosa 1,6-bisfosfatasa, una enzima de la gluconeogenesis (v. infor- glucosa 6-fosfato a fructosa 6-fosfato.
100 8. Gluc61isis
ATP :::f0
Fosfofructocinasa-1
Fructosa 6-P
<C(
O~AMP
0~
ATP, citrato
Fructosa
2,6-bis-P
maci6n sobre la regulaci6n de la gluconeogenesis en la paq. 120).
Las acciones recfprocas de la fructosa 2,6-bisfosfato en la gluc61isis
(activaci6n) y la gluconeogenesis (inhibici6n) aseguran que ambas
rutas no esten total mente activas al mismo tiempo y evitan un cicio in-
util en el cualla glucosa se convertirfa en piruvato seguido de la re-
ADP sfntesis de glucosa a partir del piruvato.]
H
H-¢-O-®
a. Durante un estado de buena alimentaci6n: la disminuci6n de los
c=o niveles de glucag6n y el aumento de los niveles de insulina, como
HO-C-H sucede tras una com ida rica en carbohidratos, causan un aumento
I
~:~g~® de la fructosa 2,6-bisfosfato y, por tanto, un aumento de la veloci-

dad de la gluc61isis en el hfgado (v. fig. 8-17). Por consiguiente, la
( ructo~a 1,6-bis-P
fructosa 2,6-bisfosfato actua como una serial intracelular que in-
dica que la glucosa es abundante.
o -+ A/do/asa H b. Durante el ayuno: los niveles elevados de glucag6n y los niveles
"
C-H ~ . ®
H-C-O- P bajos de insulina, que se producen durante el ayuno (v. paq. 327),
H-C-OH () C=O reducen la concentraci6n intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en
H-9-0-® Triosa H-C-OH el hfgado. Esto provoca una disminuci6n de la velocidad general
H fosfato H
isomerasa de la gluc61isis y un aumento de la gluconeogenesis.
Gliceraldehfdo Oihidroxiacetona-P
3-P D. Escisi6n de la fructosa 1,6-bisfosfato
La aldolasa escinde la fructosa 1,6-bisfosfato en dihidroxiacetona fosfa-
Figura 8-16 to y gliceraldehfdo 3-fosfato (v. fig. 8-16). La reacci6n es reversible y no
Fase de inversi6n de energfa: esta regulada. [Nota: la aldolasa B, la isoforma hepatica y renal, tam bien
conversi6n de fructosa 6-fosfato a escinde la fructosa 1 fosfato y actua en el metabolismo de la fructosa ali-
productos triosa fosfato.
mentaria (v. paq, 138).]
Insulina
(alta) ............
Un cociente insulina/glucag6n elevado

D disminuye el AMPc y reduce los
de proteincinasa A activa. D
"
<''7
"
'oteincinasa A activa .-----. -I
-- - ..
,
t
t
Fructosa 6-P ~ Fructosa 6-P
fJ Lareducci6ndela actividaddela
proteincinasa
A favorecela
desfosforilaci6n
delcomplejoPFK-2/FBP-2.
:i
I:
..I "..
',' P
p AOr
1'-
1,3·BlsIOSlogIJeeloto
'(
It P Enzimabifuncional
3·Fosfoghcorato
It
2·FosfogllCoroto
It
FosfOOool~n.Mlto
La PFK-2desfosforiladaestaactiva,mientras
n La concentraci6n elevada de fructosa 2,6-bisfosfato activa la quela FBP-2estainactiva;estofavorecela
iii PFK-1, que induce un aumento de la velocidad de la gluc6lisis. formaci6nde fructosa2,6-bisfosfato.
Figura 8-17
Efecto del aumento de la concentraci6n de insulina sobre la concentraci6n intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en el hfgado.
FBP-2, fructosa bisfosfatasa-2; PFK-2. fosfofructocinasa-2.
V. Reacciones de la qlucolisis 101
E. lsornerizacion de la dihidroxiacetona fosfato

o
La triosa fosfato isomerasa interconvierte la dihidroxiacetona fosfato y el C-H
H-C-OH
gliceraldehfdo 3-fosfato (v. fig. 8-16). La dihidroxiacetona fosfato debe H-¢-O-@
isomerizarse a gliceraldehfdo 3-fosfato para su ulterior metabolismo por H
la ruta glucoiftica. Esta lsomerlzacion tiene como resultado la produc- Gliceraldehido
3-fosfato
cion neta de 2 rnotecutas de gliceraldehfdo 3-fosfato a partir de los pro-
ductos de esclsion de la fructosa 1,6-bisfosfato.
F. Oxidacion del gliceraldehfdo 3-fosfato

La conversion del gliceraldehfdo 3-fosfato a 1,3-bisfosfoglicerato por me-
dio de la gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa es la primera o
C-O-@
reaccion de oxidacion-reducoion de la qlucolisis (fig. 8-18). [Nota: pues- H-C-OH
to que hay solo una cantidad limitada de NAD+ en la celula, el NADH for- H-C-O-@
mado por esta reaccion debe reoxidarse a NAD+ para que la glucolisis 11
continue. Dos mecanismos principales para oxidar el NADH son: 1) la 1,3-Bisfosfoglicerato
conversion ligada a NADH de piruvato a lactato (anaerobia, v. pag. 96) y -....!!ulasa 9
c-o-
t
2) la oxidacion de NADH a traves de la cadena respiratoria (aerobia, ADP ~
v. paq. 75). Esto ultimo requiere lanzaderas de sustrato (v. pag. 79).] Fosfo- H-¢-O-®
gliceralo H-<;;-O-@
1. Sintesis de 1,3-bisfosfoglicerato (1,3-BPG): la oxidacion del grupo cinasa H
ATP 2,3-Bisfosfo-
aldehfdo del gliceraldehfdo 3-fosfato a un grupo carboxilo esta aco-
plada a la union de Pi al grupo carboxilo. EI grupo fosfato de alta ener- 9 ~9Ii~2e~ato
gfa en el carbono 1 del 1,3-BPG conserva mucha de la energfa libre c-o-
H-C-OH Fosfalasa
producida por la oxidaclon del gliceraldehfdo 3-fosfato. La energfa de H-¢-O-@
este fosfato de alta energfa propulsa la sfntesis de ATP en la siguiente H @OH
reaccion de la qlucollsis.
2. Mecanismo de envenenamiento con arsenico: la toxicidad del arseni-
co se explica principalmente por la inhibiclon de enzimas como la pi-
Fosfo-
gJlceralo
mulasa
tt
3-Fosfoglicerato
ruvato deshidrogenasa, que necesita acido lipoico como cofactor o

(v. paq. 110). Sin embargo, el arsenico pentavalente (arsenato) tam- 6-0-
bien impide la produccion neta de ATP y de NADH por glucolisis, sin in- H-¢-O-@
hibir la propia ruta. EI veneno acnia como tal al competir con el fosfato H-C-OH
H
inorqanico como sustrato para la gliceraldehfdo 3-fosfato deshidroge- 2-Fosfoglicerato
nasa y formar un complejo que se hidroliza espontaneamente para for-
mar 3-fosfoglicerato (v. fig. 8-18). AI evitar la sfntesis de 1,3-BPG y la
transferencia de fosfato desde este, la celula es privada de la energfa
que suele obtener por la vfa glucolftica. [Nota: al arsenico tarnbien susti-
Eno/asa t~H20
o
tuye Pi en el dominio F1 de la ATP sintasa (v. paq. 78), de 10 que resul- 6-0-
ta la torrnacion de arseniato de ADp, que se hidroliza con rapidez.] c-o-@
H-C-H
3. Sfntesis del 2,3-bisfosfoglicerato (2,3-BPG) en los eritrocitos: algo Fosfoenolpiruvato
del 1,3-BPG se convierte en 2,3-BPG por accion de la bisfosfoglice-
rato mutasa (v. fig. 8-18). EI 2,3-BPG, que se encuentra solo en can- Piruvalo ~~ Fr~ctosa
tidades mfnimas en la mayorfa de las celulas, esta presente en con- cinasa ~ 1,6-blsfosfato
centracion elevada en los globulos rojos (incrementa el suministro de o ATP
° 2, v. paq. 31). EI 2,3-BPG es hidrolizado por una fosfatasa a 3-fos- C-O-
foglicerato, que es tarnbien un intermedio en la glucolisis (v.fig. 8-18). 6=0
En los globulos rojos, la glucolisis esta modificada por la inclusion de H-C-H
H
estas reacciones de «derivacion». Piruvato
G. Sintesis del 3-fosfoglicerato productor de AlP

Figura 8-18
Cuando el 1,3-BPG se convierte en 3-fosfoglicerato, el grupo fosfato de Fase de generacion de energfa:
alta energfa del 1,3-BPG se utiliza para sintetizar ATP a partir de ADP conversion de gliceraldehfdo 3-fosfato
(v. fig. 8-18). Esta reaccion esta catalizada por la fosfoglicerato cinasa, en piruvato.
que, a diferencia de la mayorfa de otras cinasas, es fisioloqicarnente re-
versible. Puesto que se forman 2 molecules de 1,3-BPG a partir de cada
molecule de glucosa, esta reaccion cinasa reemplaza las 2 moleculas de
102 8. Glucolisis
ATP consumidas por la anterior forrnacion de glucosa 6-fosfato y fructo-

sa 1,6-bisfosfato. [Nota: este es un ejemplo de tosforilacion a nivel de
sustrato, en la que la energfa necesaria para la produccion de un fosfa-
to de alta energfa proviene de un sustrato y no de la cadena de trans-
porte de electrones (v. el inciso J) mas adelante, y otros ejemplos en la
pag. 113).]
H. Desplazamiento del grupo fosfato del carbona 3 al carbono 2

EI desplazamiento del grupo fosfato desde el carbono 3 hasta el carbo-
no 2 del fosfoglicerato por la fosfoglicerato mutasa es libremente rever-
sible (v. fig. 8-18).
I. Deshidratacion del 2-fosfoglicerato

La deshidratacion del 2-fosfoglicerato por la enolasa redistribuye la ener-
gfa dentro de la rnolecula de 2-fosfoglicerato y da como resultado la for-
rnaclon de fosfoenolpiruvato (PEP), que contiene un fosfato enol de alta
energfa (v. fig. 8-18). La reaccion es reversible a pesar de la naturaleza
de alta energfa del producto.
J. Formacion del piruvato produciendo ATP

La piruvato cinasa cataliza la conversion del PEP a piruvato, la tercera
reaccion irreversible de la qlucolisis. EI equilibrio de la reaccion de piru-
vato cinasa favorece la torrnaclon de ATP (v. fig. 8-18). [Nota: este es
otro ejemplo de tosforllacton a nivel de sustrato.]
1. Regulacion por proalimentacion: en el hfgado, el producto de la
reaccion de la fosfofructocinasa, la fructosa 1,6-bisfosfato, activa
la piruvato cinasa. Esta requlacion por proalimentacion (en vez de la
retroatirnentacton, mas habitual) tiene el efecto de ligar las dos acti-
vidades cinasa: el aumento de la actividad fosfofructocinasa da como
resultado niveles elevados de fructosa 1,6-bisfosfato, que activa la
piruvato cinasa.
2. Modulacion covalente de la piruvato cinasa: su tostorllaclon por
una proteincinasa dependiente de AMPc induce la inactlvaclon de la
piruvato cinasa en el hfgado (fig. 8-19). Cuando los niveles de gluco-
sa en sangre son bajos, el glucagon elevado aumenta el nivel intra-
ATP
,
AMPc + PP1
Proteincinasa A activa
celular de AM Pc, que causa la fosforilacion y la lnactivacion de la pi-
ruvato cinasa. Por consiguiente, el PEP no puede continuar en
la qlucclisls: en cambio, entra en la ruta de la gluconeogenesis. Esto,
en parte, explica la lnhibicion de la qlucolisis hepatica y la estimula-
cion de la gluconeogenesis observadas por el glucagon. La desfos-
torilaclon de la piruvato cinasa por una fosfoproteinfosfatasa da como
1 PEP resultado la reactivacion de la enzima.

3. Carencia de piruvato cinasa: el eritrocito maduro, normal, carece
de mitocondrias yes, por consiguiente, completamente dependien-
ATP ADP te de la qlucoltsis para la produccion de ATP.Este compuesto de alta
energfa es necesario para satisfacer las necesidades rnetabolicas
~ de los qlobulos rojos y tarnbien para aportar combustible a las bom-
,, bas necesarias para mantener la forma biconcava, flexible, de la ce-
" ,
y lula, que Ie permite comprimirse a traves de los capilares angostos.
ATP J,,"
Piruvato La anemia que se observa en las carencias de enzimas glucolfticas
es consecuencia de una reduccton de la velocidad glucolftica, que
Figura 8-19 provoca una dlsrninucion de la producclon de ATP. Las alteraciones
resultantes en la membrana de los qlobulos rojos inducen cambios
La modificaci6n covalente de la
piruvato cinasa hepatica provoca la en la forma de la celula y, final mente, la fagocitosis por las celulas del
inactivaci6n de la enzima. sistema reticuloendotelial, en particular por los rnacrofaqos del bazo.
V. Reacciones de la glucolisis 103
La muerte prematura y la lisis de los globulos rojos provoca anemia Glucosa 6-P 'I<..... Glucosa
hemolftica. Entre los pacientes que exhiben defectos geneticos de
enzimas glucolfticas, aproximadamente el 95% muestran carencia F La enzima puede mostrar
una respuesta an6mala
de la piruvato cinasa y un 4% exhiben carencia de la fosfoglucosa
Fruc al activador fructosa
isomerasa. 1,6-bisfosfato.
".- _ _Q.a............ ....."..........a...c..:::+-~ Dihidr

La enzima puede xlaceto
La carencia de piruvato cinasa es la segunda cau- mostrar una Km 0 una
Vmax an6malas para
sa mas cornun (tras la carencia de glucosa 6-fosfa- sustratos 0 coenzimas.
to deshidrogenasa) de anemia hemolftica no esfe-
rocftica relacionada con carencia de enzimas. H
2-Fosfoglicerato
H
La carencia de PK esta restringida a los eritrocitos y produce ane- Fosfoenolpiruvato
mia hemolftica cronies de leve a intensa (destruccion de eritrocitos),
con una forma grave que requiere transfusiones regulares de globu-
los rojos. La gravedad de la enfermedad depende del grado de ca- Piruvato
rencia de la enzima (generalmente del 5% al 25% de los niveles nor- cinasa
males) y de la medida en que los qlobulos rojos del individuo la
compensen sintetizando mayores cantidades de 2,3-BPG (v.paq. 32). ATP
Casi todas las personas con carencia de PK tienen una enzima mu-
tante que muestra propiedades anornalas, con mayor frecuencia, una Piruvato
cinetica alterada (fig. 8-20). H
Lactato
La actividad 0 estabilidad de la
K. Reducci6n de piruvato a lactato enzima pueden estar alteradas,
o puede estar disminuida la
EI lactato, formado por la accion de la lactato deshidrogenasa, es cantidad de enzima.
el producto final de la qlucollsls anaerobia en las celulas eucariotas
(fig. 8-21). La forrnacion de lactato es el destino principal del piruvato en
el cristalino y la cornea del ojo, en la rnedula renal, los testiculos, los Figura 8-20
leucocitos y los eritrocitos, porque estan poco vascularizados 0 carecen
Alteracionesobservadascon las
de mitocondrias. diversasformas mutantesde la
1. Formaci6n de lactato en el musculo: al ejercitar el rnusculo esque- piruvatocinasa.
letico, la produccion de NADH (por medio de la gliceraldehfdo 3-fos-
fato deshidrogenasa y las tres deshidrogenasas ligadas a NAD+ del
cicio del acido cftrico, v. paq. 112) excede la capacidad oxidativa
de la cadena respiratoria. Esto provoca un aumento del cociente
NADH/NAD+, que favorece la reduccion de piruvato a lactato. Por
consiguiente, durante el ejercicio intenso, se acumula lactato en el
musculo, que causa una cafda del pH intracelular y puede provocar
calambres. Mucho de este lactato acaba difundiendo hacia el torren-
te sangufneo y puede ser utilizado por el hfgado para generar gluco- 900-
sa (v. pag. 118). c=o
CH3
2. Consumo de lactato: la direccion de la reaccion catalizada por la lac-
Piruvato
tato deshidrogenasa depende de las concentraciones intracelulares
relativas de piruvato y lactato, y del cociente NADH/NAD+ en la celu- NAOH+ H+;1 NAOH+ H+
la. Por ejemplo, en el hfgado y el corazon, el cociente NADH/NAD+ es Lactato (
mas bajo que en el musculo en ejercicio. Estos tejidos oxidan deshidrogenasa
ellactato (obtenido de la sangre) a piruvato. En el hfgado, el piruva- NAO+ NAO+
to 0 bien es convertido en glucosa mediante la gluconeogenesis 0 coo-
bien es oxidado en el cicio de los ATC. EI rnusculo cardfaco oxida HO-C-H
el lactato exclusivamente a CO2 y H20 a traves del cicio del acido CH3
cftrico. Lactato
3. Acidosis lactlca: aparecen concentraciones elevadas de lactato en el
plasma (10 que se denomina acidosis lactica) cuando hay un colap- Figura 8-21
so del sistema circulatorio, como ocurre durante un infarto de mio- Interconversi6nde piruvatoy lactato.
104 8. Gluc61isis
cardio, una embolia pulmonar 0 en hemorragias no controladas, 0

cuando un individuo esta conmocionado. La incapacidad de trans-
portar cantidades adecuadas de oxigeno a los tejidos provoca un de-
Glucosa
terioro de la fosforilacion oxidativa y una disrninucion de la sintesis de
ATPd ATP. Para sobrevivir, las celulas usan qlucollsis anaerobia como sis-
ADP'~ tema de reserva para generar ATP y producen acido lactlco como
producto final. (Nota: la produccion de cantidades incluso exiguas de
Glucosa 6-P ATP puede salvar la vida durante el perfodo necesario para reesta-
blecer el flujo sanguineo adecuado a los tejidos.] EI exceso de oxi-
~t
Fructosa 6-P
geno necesario para recuperarse de un periodo durante el cual la
disponibilidad de oxigeno ha side inadecuada se den omina deuda
de oxigeno.
r-r- 11._,._ ~
Producci6n Fructosa 1,6-bis-P La deuda de oxigeno suele estar relacionada con la

de NADH +1--_-... morbimortalidad de los pacientes. En muchas sl-
Gliceraldehfdo 3-P
t <: )- DHAP
~ tuaciones clinicas, la determinacion de los niveles
sanguineos de acido lactico permite una rapida de-
~P, r teccion precoz de la deuda de oxigeno en los pa-

cientes y la vigilancia de la recuperacion,
L. Rendimiento de energia de la gluc61isis

2 (1,3-Bisfosfoglicerato)
A pesar de la produccion de alqun ATP durante la glucolisis, los pro-
2ADP~t
2ATP ~i I ductos finales, piruvato 0 lactato, contienen aun la mayor parte de la
energia contenida originalmente en la glucosa. Se necesita el cicio de los
ATC para liberar esa energia por completo (v. pag. 109).
2 (3-Fosfoglicerato)
1. Gluc61isis anaerobia: se generan 2 molecules de ATP por ca-
~t
2 (2-Fosfoglicerato)
da molecule de glucosa convertida en 2 rnoleculas de lactato
(fig. 8-22). No hay produccion ni consumo neto de NADH.
~t
2 (Fosfoenolpiruvato)
2. Gluc61isis aerobia: el consumo directo y torrnacion de ATP es el
mismo que en la qlucolisis anaerobia, es decir, una ganancia neta
de 2 ATP por molecule de glucosa. Tarnbien se producen 2
moleculas de NADH por molecule de glucosa. La qlucolisls aerobia
=r-.
2ADPd en curso requiere la oxidaclon de la mayor parte de este NADH por
2A~P~", la cadena de transporte de electrones, que produce aproxima-
damente 3 ATP por cada molecule de NADH que entra en la cadena
2 (Pfruvato) (v. paq. 77). (Nota: el NADH no puede atravesar la membra-
na mitocondrial interna y se necesita una lanzadera de sustrato
(v. paq. 79).]
2 NADH
+ 2H+
VI. REGULACION HORMONAL DE LA GLUCOLISIS

Consumo de NADH
La regulaci6n de la qlucolisis por activacion 0 inhibici6n alostericas, 0 la fos-
torilacion/destostorilacion de enzimas limitantes de la velocidad, es de cor-
Figura 8-22 ta duracion: es decir, influyen en el consumo de glucosa durante minutos
Resumen de la glucolisis anaerobia. Se u horas. Superpuestas con estos efectos transitorios existen influencias
indican las reacciones en las que hay hormonales mas lentas, y a menudo mas profundas, sobre la cantidad de
produccion 0 consumo de ATP 0 proteina enzimatica sintetizada. Estos efectos pueden aumentar de 10 a 20
NADH. Las tres reacciones irreversibles veces la actividad enzlmatica habitual durante periodos de horas a dias.
de la qlucolisis se muestran con flechas Aunque este capitulo esta dedicado a la gluc61isis, se producen cambios
gruesas. DHAP, dihidroxiacetona
reciprocos en las enzimas limitantes de la velocidad de la gluconeogene-
fosfato.
sis, que se describen en el capitulo 10 (v. paq. 117). EI consumo regular de
alimentos ricos en carbohidratos 0 la administraci6n de insulina inician un
VIII. Resumen del capitulo 105
aumento de la cantidad de glucocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cina-

sa en el higado (fig. 8-23). Estos cambios reflejan un aumento de la trans- Glucosa
cripcion genica, que da como resultado un aumento de la sintesis de en-
zimas. La actividad elevada de estas tres enzimas favorece la conversion
Glucocinasa , I,0 VVV li@iil@M
de glucosa a piruvato, una caracterfstica del estado de buena alimenta-
~ 0 -('"lIIlfllnl@l!t*t~[·tiI
cion (v. pag. 321). Por el contrario, disminuye la transcripcion genica y la Glucosa 6-P
sintesis de glucocinasa, fosfofructocinasa y piruvato cinasa cuando el glu- H
cagon en plasma esta elevado y la insulina es baja, por ejemplo, como se Fructosa 6-P
observa en la diabetes 0 en ayunas.
Fosfofructo- , 1,0 vvvli@iil@M
cinasa ~ 0 ~."""",,«II!@t~[.tjI
VII. DESTINOS AlTERNATIVOS DEL PIRUVATO Fructosa 1,6-bis-P
$ •
Gliceraldehido 3-P ~ Dlhldroxl-
A. Descarboxilaci6n oxidativa del piruvato
1f acetona-P
La descarboxilaci6n oxidativa del piruvato por el complejo piruvato des-
1,3-Bisfosfoglicerato
hidrogenasa es una ruta importante en tejidos con una elevada capaci-
H
dad oxidativa, como el rnusculo cardiaco (fig. 8-24). La piruvato deshi- 3-Fosfoglicerato
drogenasa convierte de manera irreversible el piruvato, el producto final
de la gluc6lisis, en acetil-CoA, un combustible principal del cicio de los 2-Fosfoglicerato
ATC (v. paq, 109) Y la unidad estructural para la sintesis de acidos gra- H
sos (v. paq, 183). Fosfoenolpiruvato
B. Carboxilaci6n del piruvato a oxalacetato

_
I,0 vvvlj,Miil@M
Piruvato
cinasa ~ 0 ~""""",emm[.[·ttI
La carboxilacion del piruvato a oxalacetato (OAA) por la piruvato
carboxilasa es una reacci6n dependiente de biotina (v. fig. 8-24). Esta Piruvato
reaccion es importante porque repone los productos intermedios del H
Lactato
cicio del acido citrico y proporciona sustrato para gluconeogenesis
(v. paq. 118).
Figura 8-23
C. Reducci6n del piruvato a etanol (microorganismos)
Efecto de la insulina y el glucagon en la
La conversion del piruvato a etanol tiene lugar por medio de las dos sintesis de enzimas clave de la
reacciones que se resumen en la figura 8-24. La descarboxilaci6n del glucolisis en el higado.
piruvato por la piruvato descarboxilasa tiene lugar en levaduras y al-
gunos otros microorganismos, pero no en seres humanos. La enzima
requiere pirofosfato de tiamina como coenzima y cataliza una reaccion
similar ala descrita para la piruvato deshidrogenasa (v. paq. 110).
VIII. RESUMEN DEL CAPITULO
La mayoria de las rutas pueden clasificarse como catab61icas (degradan

rnoleculas complejas a unos pocos productos simples) 0 anab61icas (sin-
tetizan complejos productos finales a partir de precursores simples). Las
reacciones catab6licas tam bien capturan energia quimica en forma de
ATP a partir de la deqradacion de rnoleculas ricas en energfa. Las reaccio-
nes anab61icas requieren energia, que se proporciona general mente por
medio de la escision del ATP. La velocidad de una ruta metabolica puede
responder a seiiales reguladoras, por ejemplo, activadores 0 inhibidores
alostericos, que surgen del interior de la celula, La sefialtzacion entre
celulas permite la lnteqracion del metabolismo. La ruta mas importante de
esta comunlcacion es la seiializaci6n quimica entre celulas, por ejemplo,
por medio de hormonas 0 neurotransmisores. Las moleculas segundo
mensajero transmiten la intencion de una serial quimica (hormona 0 neu-
rotransmisor) a respondedores intracelulares adecuados. La adenilato ci-
clasa es una enzima unida a membrana que sintetiza AMPc en respuesta
a senates quimicas, como las hormonas glucag6n y adrenalina. Tras la
106 8. Glucolisis
union de una hormona a su receptor de la superficie celular, se activa

SiNTESIS DE ETANOL
una protefna reguladora dependiente de GTP (protefna G) que a su vez
• Se produce en levaduras activa la adenilato ciclasa. EI AMPc producido activa una proteincinasa,
y algunas bacterias (incluida que fosforila un cuadro de enzimas, que causa su activaclon 0 desactiva-
la flora intestinal).
cion. La tosforilacton se anula por medio de proteinfosfatasas. La gluco-
• Ruta dependiente de
pirofosfato de tiamina. lisis aerobia, en la que el piruvato es el producto final, se produce en ce-
lulas con mitocondrias y un suministro adecuado de oxfgeno. La glucolisis
anaerobia, en la que el acldo lactico es el producto final, se produce en ce-
Etanol lulas que carecen de mitocondrias 0 en celulas privadas de oxfgeno sufi-
ciente. La glucosa se transporta a traves de las membranas por medio de
t.» NAD+ una de 14 isoformas de transportadores de glucosa (GLUT). EI GLUT-1
es abundante en eritrocitos y cerebro, el GLUT-4 (que es dependiente
de insulina) se encuentra en el musculo y el tejido adiposo y el GLUT-2
~ NADH+W se encuentra en el hfgado y en las celulas ~ del pancreas. La conversion
de glucosa a piruvato (glucolisis, fig. 8-25) se produce en dos etapas: una
fase de inversion de energfa, en la que se sintetizan productos interme-
dios fosforilados a expensas del ATP, y una fase de generacion de ener-
gia, en la que se produce ATP. En la fase de inversion de energfa se fos-
forila la glucosa por medio de la hexocinasa (que se encuentra en la
mayoria de los tejidos) 0 la glucocinasa (una hexocinasa que se en-
cuentra en las celulas hepaticas y en las celulas ~ del pancreas). La he-
xocinasa tiene alta afinidad (Km baja) y baja Vmax para la glucosa y es
inhibida por la glucosa 6-fosfato. La glucocinasa tiene una Km Y una Vmax
elevadas para la glucosa. Es inhibida indirectamente por la fructosa
6-fosfato y activada por la glucosa; la insulina potencia la transcrlpcion
del gen de la glucocinasa. La glucosa 6-fosfato se isomeriza a fructosa
6-fosfato, que es fosforilada a fructosa 1,6-bisfosfato por la fosfofructo-
cinasa. Esta enzima es inhibida alostericarnente por el ATP y el citrato
y es activada por el AMP. La fructosa 2,6-bisfosfato, cuya sfntesis es ac-
tivada por la insulina, es el activador alosterico mas potente de esta enzi-
COMPLEJO ma. Se emplean 2 ATP en total durante esta fase de la glucolisis. La
PIRUVATO fructosa 1,6-bisfosfato es escindida para formar 2 triosas que se metaboli-
DESHIDROGENASA zan ulteriormente en la ruta glucolftica para formar piruvato. Durante estas
• Inhibido por la reacciones se producen 4 ATP Y 2 NADH a partir de ADP y NAD+. La eta-
acetil-CoA. pa final en la sfntesis de piruvato a partir de fosfoenolpiruvato esta catali-
• Fuente de acetil-CoA zada por la piruvato cinasa. Esta enzima es activada alostericamente
para sintesis de ATC por la insulina e inhibida por el glucagon a traves de la ruta del AMPc.
y acidos grasos.
La carencia de piruvato cinasa explica el 95% de todos los defectos
• Una reaccion
irreversible. hereditarios de enzimas glucoifticas. Esta restringida a los eritrocitos y
causa anemia hemolltica de leve a grave. En la glucolisis anaerobia,
NADH se reoxida a NAD+ por la conversion de piruvato en acido Iacti-
co. Esto se produce en celulas, como los eritrocitos, que tienen pocas, 0
PIRUVATO
ninguna, mitocondrias y en tejidos, como el rnusculo en ejercicio, donde
CARBOXILASA
la produccion de NADH excede la capacidad oxidativa de la cadena respi-
• Activada por la acetil-CoA. ratoria. Las concentraciones elevadas de lactato en plasma (acidosis lac-
• Repone los productos tical se presentan cuando existe un colapso del sistema circulatorio 0
intermedios del cicio de los ATC.
• Proporciona sustratos cuando un individuo sufre insuficiencia circulatoria aguda. EI piruvato
para la gluconeogenesis. puede experimentar: 1)descarboxllaclon oxidativa por la piruvato des-
• Una reacclon irreversible. hidrogenasa, produciendo acetil-CoA; 2) carboxilacion a oxalacetato (un
intermedio del cicio de los ATC) por la piruvato carboxilasa, 0 3) reduc-
cion a etanol por la piruvato descarboxilasa en microorganismos.
Figura 8-24
Resumen de destines metab61icos del
piruvato. PP, pirofosfato.
Caracteristicas metab61icas Regulaci6n de la gluc61isis

de la gluc61isis
( Gluc61isis
I
I Buena alimentaci6n
cons1teen
U Ingesti6n de glucosa I
seproduce Glucosa
ITodos los tejidos l
seproduce
en
ATP,
ATP'
I-l Etapas reguladas J
U Glucosa en sangre "
t
I
I Citosol l en
L, Hexocinasa l
U Liberaci6n de insulina
U t
l
I NADH l produce
NADH-1' NADH-1' [ Fosfofructocinasa
19 Actividad de
proteinfosfatasa 1
NADHa requiere '-+ I Piruvato cinasa (PK) f--------
reoxidarse
aNAD+ I "
LflFructosa 2.6-bisfosfato 1
produce ATP..... ATP~
I ATP l ATP-+ ATP~ es importante
por Ayunas
Piruvato Piruvato
11 Glucosa en sangre I
t
puede continuar por puede continuar por D Liberaci6n de glucag6n I
J
Metabolismo I requiere
Oxigeno para
reoxidar el NADH + no
[ Metabolismo I'equiere (Oxigeno]
DAMPc
"t I
aerobio a NAD+por la
anaerobio J
cadena de transporte
de electrones consisteen
A
D Actividad de
proteincinasa I
Piruvato
+
+
t + t
'-Il Fructosa z.s-blstosrato
Acetil-CoA
Piruvato
}:ADH
Piruvato
f:ADH I
+seguido por HAD· HAD·
Lactato Etanol, CO2
Cicio de los
acldos se produce en se produce en
tricarboxllicos t t
t convierte GI6buios rojos
Musculo en ejercicio
Levaduras
Otros
Acetil-CoA Tejidos an6xicos microorganismos
t puede provocar
t t
2 CO2
Acidosis lactica I l Mutaci6n
del gen de PK
J
•. 1
mduce
t
I Enfermedad por carencia J
de piruvato cinasa [
induce I Plegamiento induce
I
[ Estructura
primaria alterada
I j
l alterado J de la enzima Cicio do tQ&l\cidos
IrfOQrbOlllllco~ 9
que .ausa
'-' ..~
~ ~.. ., ~
I Anemia
hemolitica I .. .., ..
.,;:~
_:-:.
e ::'
t.
.
,
'f::'"
.
~=~~.::-
..
..
r-
Conexi6n de conceptos ) - -;~
r,
Figura 8-25
Mapa de conceptos fundamentales de la gluc6lisis.
108 8. Glucolisis
Respuesta correcta = D.La hexocinasa, la fos-
8.1 iCual de las siguientes afirmaciones con respecto a la glu- fofructocinasa y la piruvato cinasa son todas
c61isises correcta? irreversibles y son las etapas reguladas de la
gluc6lisis. La conversi6n de glucosa en lactato
A. La conversi6n de glucosa a lactato requiere la presen-
(gluc6lisis anaerobia) es un proceso que no in-
cia de oxfgeno.
cluye una oxidaci6n ni una reducci6n neta y,
B. La hexocinasa es importante en el metabolismo hepa-
por consiguiente, no es necesario oxfgeno. La
tico de glucosa s610en el perfodo absortivo tras el con- glucocinasa (no la hexocinasa) es importan-
sumo de una comida que contiene carbohidratos. te en el metabolismo hepatico de la glucosa
C. La fructosa 2,6-bisfosfato es un potente inhibidor de la s610en el perfodo absortivo tras el consumo de
fosfofructocinasa. una comida que contiene carbohidratos. La
D. Las reacciones reguladas son tambien reacciones irre- fructosa 2,6-bisfosfato es un potente activador
versibles. (no un inhibidor) de la fosfofructocinasa. La
E. La conversi6n de glucosa en lactato rinde 2 ATP Y conversi6n de glucosa en lactato rinde 2 ATp,
2 NADH. pero no hay producci6n neta de NADH.
8.2 La reacci6n catalizada por la fosfofructocinasa 1
A. es activada por concentraciones elevadas de ATP y ci-

trato. Respuesta correcta = C. La fosfofructocinasa 1
B. usa fructosa 1-fosfato como sustrato. es la enzima que establece el ritmo de la glu-
C. es la reacci6n limitante de la velocidad de la ruta glu- c6lisis. Es inhibida por ATPy citrato, utiliza fruc-
colftica. tosa 6-fosfato como sustrato y cataliza una
D. esta cerca del equilibrio en la mayorfa de los tejidos. reacci6n que esta alejada del equilibrio. La re-
E. es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato. acci6n es activada por la fructosa 2,6-bisfos-
fato.
8.3 Comparado con el estado de reposo, el rnusculo es-
queletico en contracci6n vigorosa muestra
A. un aumento de la conversi6n de piruvato en lactato. Respuesta correcta = A. EI musculo en con-

B. una disminuci6n de la oxidaci6n de piruvato a CO2
tracci6n vigorosa muestra un aumento de la for-
yagua. maci6n de lactato y un aumento de la veloci-
C. una disminuci6n del coclente NADH/NAD+. dad de oxidaci6n del piruvato, en comparaci6n
D. una disminuci6n de la concentraci6n de AMP. con el musoulo esqueletico en reposo. Los ni-
E. una disminuci6n de los niveles de fructosa 2,6-bisfos- veles de AMP y NADH aumentan, mientras que
fato. el cambio en la concentraci6n de fructosa 2,6-
bisfosfato no es un factor regulador clave en el
8.4 Se present6 un var6n de 43 aries de edad con sfntomas de rnusculo esquelenco.
debilidad, fatiga, dificultad para respirar y mareos. Sus nive-
les de hemoglobina eran menores de 7 g/dl (el valor de re-
ferencia para varones superior a 13,5 gidl). Los eritrocitos
aislados del paciente mostraron un nivel de producci6n de
lactato anormalmente bajo. iUna carencia de cual de las =
Respuesta correcta C. La disminuci6n de la
siguientes enzimas serfa la causa mas probable de la ane- producci6n de lactato en los eritrocitos indica
un defecto en la gluc6lisis. Entre los pacientes
mia del paciente?
que exhiben defectos geneticos de enzimas
glucoliticas, aproximadamente el 95% mues-
A. Fosfoglucosa isomerasa tran una carencia de piruvato cinasa. La caren-
B. Fosfofructocinasa cia de piruvato cinasa es la segunda causa
C. Piruvato cinasa mas cornun (tras la de glucosa 6-fosfato deshi-
D. Hexocinasa drogenasa) de anemia hemoiftica relacionada
E. Lactato deshidrogenasa con carencia de enzimas.
Cicio de los acidos
tricarboxllicos
EI ciclo de los acidos tricarboxfiicos (ciclo de los ATC, tarnbien lIamado cicio
de Krebs 0 cicio del acldo cftrico) desempefia diversos papeles en el meta-
bolismo. Es la ruta final donde converge el metabolismo oxidativo de los
carbohidratos, los arninoacidos y los acidos grasos, donde sus esqueletos
carbonados se convierten en CO2, Esta oxidacion proporciona energfa para
la produccion de la mayor parte del trifosfato de adenosina (ATP) en la ma-
yorla de los animales, entre ellos los seres humanos. EI ciclo se produce to-
talmente en las mitocrondrias y esta, por tanto, muy proximo a las reaccio-
nes de transporte de electrones (v. paq, 73), que oxidan las coenzimas
reducidas producidas por el cicio. EI cicio de los ATC es una ruta aerobia, por-
que se requiere 02 como aceptor final de electrones. La mayor parte de las
rutas catabolicas del organismo convergen en el ciclo de los ATC (fig. 9-1).
Reacciones como el catabolismo de algunos arninoacidos generan produc-
tos intermedios del cicio y se denominan reacciones anapleroticas. EI ciclo
del acido cftrico tam bien suministra intermediarios para una cantidad im-
portante de reacciones de slntesis. Por ejemplo, el ciclo interviene en la for-
macion de glucosa a partir de los esqueletos carbonados de algunos ami-
noacidos y proporciona unidades estructurales para la sfntesis de algunos
aminoacidos (v.paq. 267) y del heme (v.paq. 278). Por consiguiente, no debe
considerarse este cicio como un cfrculo cerrado, sino como un cfrculo de
translto con compuestos que entran y salen sequn sea necesario.
Acetil-CoA
oxalacetat~Citrato
II. REACCIONES DEL CICLO DE LOS ACIDOS
TRICARBOXIUCOS
1/
Malato
~
Isocitrato
En el cicio de los ATC, el oxalacetato se condensa primero con un grupo

Jf
Fumarato
f
C02
a-cetoglutarato
acetilo de la acetil-coenzima A (CoA) y posteriormente se regenera a me-
dida que se completa el cicio (fig. 9-1). Por 10tanto, la entrada de 1 mo-
\\
Succinato
r C02
Succinil-CoA
lecula de acetil-CoA en una vuelta del cicio de los ATC no Ileva a la pro- ~
duccion ni al consumo netos de productos intermedios. [Nota: Dos carbo-
nos que entran en el cicio como acetil-CoA son balanceados por dos CO2
Figura 9-1
que salen.]
EI cicio de los acidos tricarboxilicos
mostrado como una parte de las rutas
A. Descarboxilaci6n oxidativa de piruvato centrales del metabolismo enerqetlco,
EI piruvato, el producto final de la qlucolisis aerobia, debe de ser trans-
0/. fig. 8-2, pag. 92, para una visi6n
mas detaliada del mapa metab6Iico.)
portado al interior de la mitocondria antes de que pueda entrar en el ci-
cio de los ATC. Esto se consigue mediante un transportador especffico
del piruvato que 10ayuda a atravesar la membrana mitocondrial interna.
Una vez en la matriz, el piruvato es convertido en acetil-CoA por medio
del complejo piruvato deshidrogenasa, un complejo rnuttienzimatico. Ha-
blando con precision, el complejo piruvato deshidrogenasa (PDH) no for-
109
110 9. Cicio de los acidos tricarboxflicos
ma parte del propio cicio de los ATC, sino que es una fuente importante
de acetil-CoA, el sustrato de 2 carbonos del cicio.
1. Enzimas componentes: el complejo piruvato deshidrogenasa (com-
plejo PDH) es un agregado plurimolecular de tres enzimas, la piruva-
to deshidrogenasa (PDH 0 E1, tarnbien llarnada descarboxilasa), la di-
hidrolipoil transacetilasa (E2) y la dihidrolipoi/ deshidrogenasa (E3)'
Cada una cataliza una parte de la reacci6n total (fig. 9-2). Su asocia-
ci6n ffsica enlaza las reacciones en la secuencia adecuada sin la li-
beraci6n de productos intermedios. Ademas de las enzimas que par-
ticipan en la conversi6n de piruvato a acetil-CoA, el complejo tambien
contiene dos enzimas reguladoras fuertemente unidas, la piruvato
deshidrogenasa cinasa y la piruvato deshidrogenasa fosfatasa.
2. Coenzimas: el complejo PDH contiene 5 coenzimas que actuan como
portadores u oxidantes para los productos intermedios de las reac-
ciones mostradas en la figura 9-2. La E1 necesita pirofosfato de tia-
mina, la E2 necesita acido lipoico y CoA y la E3 necesita dinucle6tido
de flavina y adenina (FAD) y NAD+.
Las carencias de tiamina 0 de niacina pueden cau-

sar graves problemas en el sistema nervioso cen-
tral, porque las celulas del cerebro son incapaces
de producir suficiente ATP (por medio del cicio de
los ATC) si el complejo PDH esta inactivo. EI sin-
drome de Wernicke-Korsakoff, un sindrome de psi-
cosis por encefalopatfa debido a deficiencia de tla-
mina, suele verse en casos de abuso de alcohol.
3. Regulacion del complejo piruvato deshidrogenasa: la modificaci6n co-

valente por las dos enzimas reguladoras que son parte del complejo ac-
tivan e inactivan la E1 (PDH) de manera alternativa. La PDH einasa in-
dependiente de AMP ctclico fosforila y, por consiguiente, inhibe la E1,
mientras que la PDH fosfatasa la desfosforila y activa (fig. 9-3). EI ATp,
o
II
oII
CH3-C-COO- \~ TPP~ CH3-C_S-L-SH~OA ?

Piruvato Dihidro/ipoil CH3-C-S-CoA
---------....>
CO2
A
descarboxilasa
9H
CH3-CH-TPP
,S
~ I
transacetilasa
,SH
~ SH
1:'1
~
EIgrupo acetilo, unido como
tioester a la cadena lateral del
S acido lipoico, es transferido a la CoA.
D EI piruvato se descarboxila para

formar un derivado hidroxietilo unido
al carbono reactivo del pirofosfato
~
~
<
.. La forma sulfhidrilo del acido lipoico

FADH2 FAD
de tiamina, la coenzima de la II.J es oxidadaz y la dihidrolipoil
piruvato deshidrogenasa (E1).
r+r=:»
Dihidrolipo/l~
deshidrogetJasadependiente de FAD
(E3),10que produce la regeneraci6n
fJ EI producto intermedio hidroxietilo se
oxida por transferencia a la forma disulfuro
NAD+ NADH+ W del acldo lipoico oxidado.
de acido lipoico unida covalentemente a n La FADH2en E3es reoxidada a FAD

dihidrolipoi/ transacetilasa (E2l.
I:!.I por la dihidrolipoil deshidrogenasa
a medida que se reduce el NAD+.
Figura 9-2
Mecanismo de acci6n del complejo piruvato deshidrogenasa. CoA, coenzima A; L, acido lipoico; TPp, pirofosfato de tiamina.
II. Reacciones del cicio de los acidos tricarboxflicos 111
la acetil-CoA y el NADH activan alostericarnente la cinasa. Por consi-

guiente, en presencia de estas senales de alta energfa, se desactiva el
complejo PDH. EI piruvato es un potente inhibidor de la PDH cinasa.
Por tanto, si las concentraciones de piruvato son elevadas, la actividad
de la E1sera maxima. EI calcio es un potente activador de la PDH tos-
fatasa y estimula la actividad de la E1.Esto es particularmente impor-
tante en el muscuto esqueletico, donde la liberaci6n de Ca2+ durante la
contracci6n estimula el complejo piruvato deshidrogenasa y, por con-
siguiente, la producci6n de energfa. [Nota: aunque la regulaci6n cova-
lente por cinasa y fosfatasa es clave, el complejo tambien es sujeto a
la inhibici6n del producto (NADH, acetil-CoA).J
4. Carencia de piruvato deshidrogenasa: una carencia del componente
E1del complejo PDH, aunque rara, es la causa bioqufmica mas cornun
de acidosis lactica conqenita. Esta carencia enzirnatica provoca una
incapacidad para convertir el piruvato en acetil-CoA, 10que hace que
se desvfe el piruvato a acido lactico a traves de la lactato deshidro-
Figura 9-3
genasa (v. paq. 103). Esto causa problemas particulares para el cere-
Regulaci6n del complejo piruvato
bro, que depende del cicio de los ATC para obtener la mayor parte de
deshidrogenasa. [..",,> denota inhibici6n
su energfa y es particularmente sensible a la acidosis. Los sfntomas por producto]
son variables, e incluyen neurodegeneraci6n, espasticidad muscular
y, en la forma de inicio neonatal, muerte temprana. EI defecto de E1
esta ligado al cromosoma X, pero, dada la importancia de la enzima
en el cerebro, afecta tanto a hombres como a mujeres. Por consi- 00
II II
guiente, la carencia de esta enzima se clasifica como dominante liga- o o c-c-o-

"
CoA-C-CH 3 + " ,
-O-C-CH2
da al cromosoma X. No existe tratamiento probado para la carencia del
complejo piruvato deshidrogenasa; sin embargo, la restricci6n ali-
mentaria de carbohidratos y los suplementos de TPP pueden reducir
los sfntomas en pacientes seleccionados.
Acetil-CoA
Citrato
sintasa
f:=:H 0 Oxalacetato
CoA
o
"
CH2-C-O-
EI sfndrome de Leigh (encefalomielopatfa necrosante
subaguda) es un trastorno neurol6gico progresivo
I~
HO-C-C-O-
poco cornun que resulta de defectos en la producci6n
de ATP mitocondrial, principal mente como resultado
~I
-O-C-CH 2
de mutaciones en el complejo PDH, la cadena de Citrato

transporte de electrones 0 la ATP sintasa. Son afec-
tados tanto el ADN nuclear como el rnitocondrial.
Aconitasa !i o
"
CH2-C-O-
5. Mecanismo de envenenamiento por arsenico: como se describi6 an-

H-C~
Ir9i
teriormente (v.paq, 101), el arsenico puede interfeQn la gluc61isisen
la etapa del gliceraldehido 3-fosfato, reduciendo por tanto la producci6n ~ I
-O-C-C-OH
de ATP.Sin embargo, el «envenenamiento por arsenico» se debe prin- I
H
cipalmente a la inhibici6n de enzimas que necesitan acido llpoico como Isocitrato
coenzima, entre elias la E2 del complejo PDH, la a-cetoglutarato des- ATP 0 NAD+
hidrogenasa (v.a continuaci6n) y la o-cetoecido de cadena ramificada NADH } ~
8
+
deshidrogenasa (v. paq. 266). EI arsenito (Ia forma trivalente del arse- /socitrato NADH+ H
nico) forma un complejo estable con los grupos tiol (-SH) del acldo li- ADP } odeShidrogenasa
poico, 10que hace que ese compuesto deje de estar disponible para Ca2+ ~ cO2
actuar como coenzima. Cuando se une al acido lipoico en el complejo "
yH2-C-O-
PDH, se acumula piruvato (y, en consecuencia, lactato). Como ocurre ~ yH2
en la carencia del complejo piruvato deshidrogenasa, esto afecta par- -O-C-C=O
ticularmente al cerebro y causa trastornos neurol6gicos y muerte. Cl-cetoglutarato
B. Sfntesis de citrato a partir de acetil-CoA y oxalacetato Figura 9-4

La condensaci6n del acetil-CoA y el oxalacetato para formar citrato (un Formaci6n de a-cetoglutarato a partir
acido tricarboxflico) esta catalizada por la citra to sintasa (fig. 9-4). Esta de acetil-CoA y oxalacetato.
112 9. Cicio de los acid os tricarboxflicos
condensacion aldollca tiene el equilibrio desplazado hacia la sfntesis de ci-

o trato. En el ser humano, la citrato sintasa no es una enzima alosterica. Es
"
«H2-C-O-
inhibida por su producto, el citrato. La disponibilidad de sustrato es un re-
I91«H2 curso fundamental de requlacion de la citrato sintasa. La union del oxala-
~C=O cetato causa un cambio conformacional en la enzima que genera un sitio
a-cetoglutarato de union para la acetil-CoA. [Nota: el citrato, adernas de ser un producto
NADH
Succinil-
I .,
COA~J
C Complejo
.> NAO+
CI
intermedio en el cicio de los ATC, proporciona una fuente de acetil-CoA
para la sfntesis citosolica de acidos grasos (v.pag. 183). EI citrato tarnblen
inhibe la fosfofructocinasa, la enzima limitante de la velocidad de la glu-
collsls (v. paq. 99) y activa la aceti/-GoA carboxilasa, enzima limitante de
f'--':
CoA u-cetoglutarato
deShldrOgenasa~~ la velocidad de la sfntesis de acidos grasos (v. pag. 183).)
C. Isomerizaci6n del citrato

Ca'· 10 NADH+ H·
EI citrato es isomerizado a isocitrato por medio de la aconitasa, una pro-
o teina Fe-S (v. fig. 9-4). [Nota: el fluoracetato, un compuesto que se usa
" como veneno para ratas, inhibe la aconitasa. EI fluoroacetato es con-
~ «H2-C-O-
vertido en fluoroacetil-CoA, que se condensa con el oxalacetato para
CoA-C-CH2
formar fluorocitrato (un potente inhibidor de la aconitasa), 10 que provo-
Succinil-CoA
ca la acurnulacion de citrato.)
I
I
~GOP+Pi
D. Oxidaci6n y descarboxilaci6n del isocitrato
Succinato V
tiocinasa ~ GTP La isocitrato deshidrogenasa cataliza la descarboxilacion oxidativa irre-
versible del isocitrato y rinde la primera de las 3 rnoleculas de NADH
~ ~CoA producidas por el cicio y la primera liberacion de CO2 (v. fig. 9-4). Esta
o es una de las etapas limitantes de la velocidad del cicio de los ATC. La
"
~ «H2-C-O-
enzima es activada alosterlcamente por ADP (una serial de baja ener-
-O-C-CH2 gia) y el Ca2+, y es inhibida por el ATP y el NADH, cuyos niveles estan
elevados cuando la celula tiene reservas abundantes de energfa.
Succi nato
E. Descarboxilaci6n oxidativa del a-cetoglutarato
Succinato t}::FAO La conversion del a-cetoglutarato a succinil-CoA esta catalizada por el
deshidrogenasal
complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa, un agregado multimolecular
FAOH2 de tres enzimas (fig. 9-5). EI mecanisme de esta descarboxilacion oxida-
o tiva es muy similar al usado para la conversion del piruvato a acetil-CoA
"
H, /C-O- por el complejo PDH. La reaccion libera el segundo CO2 y produce el se-
C
-O-C
Oc
II .... ,
H
gundo NADH del cicio. Las coenzimas necesarias son el pirofosfato de tia-
mina, el acido lipoico, el FAD, el NAD+ y la GoA. Cada una funciona como
parte del mecanisme catalftico de manera analoqa a la descrita para el
Fumarato complejo PDH (v. paq. 110). EI equilibrio de la reaccion esta desplazado
hacia la succinil-CoA, un tioester de alta energfa similar a la acetil-CoA.
EI NADH Y la succinil-CoA inhiben el complejo a-cetoglutarato deshidro-
genasa (es decir, este es inhibido por sus productos) y el Ca2+ 10 activa.
Sin embargo, no esta regulado por reacciones de tosforilacion/destosfo-
H 0 rilaclon como las que se describieron para el complejo piruvato deshi-
I "
HO-C-C-O- drogenasa. [Nota: tambien se produce a-cetoglutarato por la desamina-
~I
-O-C-CH2
cion oxidativa (v. paq, 252) 0 por la transaminaclon del arninoacido
glutamato (v. pag. 250).)
L-malato
F. Escisi6n de la succinil-CoA
La succinato tiocinasa (tarnbien lIamada succinil-GoA sintasa, nombre
Figura 9-5 usado para la reaccion inversa) escinde el enlace tioester de alta ener-
Formaci6n de malato a partir de gia de la succinil-CoA (v. fig. 9-5). Esta reaccion esta acoplada a la fos-
«-cetoqlutarato. tortlacion del difosfato de guanosina (GDP) a GTP. EI GTP y el ATP son
enerqeticamente interconvertibles por la reaccion de la nucleoside di-
fosfato cinasa:
GTP + ADP ~ GDP + ATP

_IV_._R_e_g_u_la_c_io_on
__d_e_lc_i_CI_o_d_e_l_o_s_a_c_id_o_s_t_ric_a_r_b_o_xf_Ii_CO_S '~
La generaci6n de GTP por la succi nato tiocinasa es otro ejemplo de fos-

H0
forilaci6n a nivel de sustrato (v. paq. 102). [Nota: tambien se produce sue- I "
HO-C-C-O-
cinil-CoA a partir de la propionil-CoA procedente del metabolismo de los
acidos grasos con nurnero impar de atornos de carbono (v. paqina 194)
-O-C-CH2
91
ya partir del metabolismo de varios arnlnoacidos (v. paqs, 267-268).
G. Oxidaci6n del succi nato Me/alo L-mja(::---- NAO+
EI succi nato se oxida a fumarato por medio de la succinato deshidroge- deshidrogenasa ~
nasa al tiempo que el FAD (su coenzima) se reduce a FADH2

(v.fig. 9-5). La succinato deshidrogenasa es la unica enzima del cicio de
99 NAOH+ H+
c-c-o-
los ATC que esta incluida en la membrana mitocondrial interna. Como
tal, funciona como complejo II de la cadena de transporte de electro- -O-C-CH2
9 1
nes (v. paq. 75). [Nota: el FAD, mas que el NAD+, es el aceptor de elec-
Oxalacetato
trones porque el poder reductor del succinato no es suficiente para re-
ducir el NAD+.]
Figura 9-6
H. Hidrataci6n del fumarato Formaci6n de oxalacetato a partir
de malato.
EI fumarato es hidratado a malato en una reacci6n libremente reversible
catalizada por la fumarasa (tambien lIamada fumarato hidratasa,
v. fig. 9-5). [Nota: tambien se produce fumarato en el cicio de la urea
(v. pag. 254), en la sfntesis de purinas (v. pag. 294) y durante el catabo-
lismo de los arnmoacidos fenilalanina y tirosina (v. pag. 263).]
I. Oxidaci6n del malato

EI malato es oxidado a oxalacetato por la malato deshidrogenasa
(fig. 9-6). Esta reacci6n produce el tercero y ultimo NADH del cicio. EI
~Go de la reacci6n es positivo, pero esta es impulsada en la direcci6n del
oxalacetato por la reacci6n altamente exerg6nica de la citrato sintasa.
[Nota: tarnbien se produce oxalacetato mediante transaminaci6n del ami-
noacido acido aspartico (v. paq. 251).]
III. ENERGIA PRODUCIDA POR EL CICLO

DE LOS AClDos TRICARBOXILICOS
Dos atom os de carbono entran en el ciclo como acetil-CoA y sal en como

CO2, EI cicio no implica el consumo ni la producci6n netos de oxalace-
tato ni de ninqun otro producto intermedio. Durante una vuelta del ciclo se
transfieren cuatro pares de electrones: tres pares de electrones que re-
ducen tres NAD+ a NADH y un par que reduce el FAD a FADH2. La Reaccionproductora Nurnerode rnoleculas
de energia de ATP producidas
oxidaci6n de un NADH por la cadena de transporte de electrones provo-
ca la formaci6n de aproximadamente tres ATP, mientras que la oxidaci6n 3 NAOH -- 3 NAO+ 9
del FADH2 rinde aproximadamente dos ATP (v. paq, 77). En la figura 9-7
FAOH2 -- FAD 2
se muestra el rendimiento total de ATP de la oxidaci6n de 1 rnolecula
de acetil-CoA. En la figura 9-8 se resumen las reacciones del cicio de GOP+P1 __ GTP
los ATC.
12 ATP/acetil-CoA
oxidada
IV. REGULACION DEL CICLO DE LOS ACIDOS Figura 9-7

Nurnero de rnoleculas de ATP
TRICARBOXILICOS producidas a partir de la oxidaci6n de
1 molecula de acetil-CoA (mediante
A diferencia de la gluc6lisis, que esta regulada principalmente por la fos- fosforilaci6n a nivel de sustrato
fofructocinasa, el cicio de los ATC esta controlado por la regulaci6n de y fosforilaci6n oxidativa).
114 9. Cicio de los acidos tricarboxfiicos
varias actividades enzimaticas (v. fig. 9-8). Las enzimas reguladas mas
importantes son las que catalizan reacciones con un LlGo muy negativo:
la citrato sintasa, la isocitrato deshidrogenasa y el complejo c-cetoqluta-
rato deshidrogenasa. Los equivalentes reductores necesarios para la fos-
Dos atornos forilacion oxidativa son generados por el complejo piruvato deshidroge-
de carbono
entran en nasa y per el cicio de los ATC, y ambos procesos se regulan positivamente
el cicio. en respuesta a una elevaclon del AOP.
o~
Malato- AM... ~
1[ 3 NADH +----/
a-ceto
EI piruvato es descarboxilado oxidativamente por el complejo piruvato
deshidrogenasa (PDH), produciendo acetil-CoA, que es el principal
combustible para el cicio de los acid os tricarboxflicos (ATC, fig. 9-9). Este
complejo rnultienzimatico necesita 5 coenzimas: pirofosfato de tiamina,
acido lipoico, FAD, NAD+ Y coenzima A. EI complejo POH es regulado
por la modiffcacion covalente de E1 (pivurato deshidrogenasa, POH) a tra-
yes de POH cinasa y POH fosfatasa: la tosfortlacion inhibe la POH. La POH
cinasa es activada alostericamente por ATP, acetil-CoA y NAOH e inhibida
por piruvato; la fosfatasa es activada por Ca2+.Una carencia de piruvato
deshidrogenasa es la causa bioqufmica mas comun de acidosis Iactica
conqenita. EI sistema nervioso central es afectado especial mente en
este trastorno dominante ligado al cromosoma X. EI envenenamiento
por arsenico causa inactivacion de la piruvato deshidrogenasa al unirse
Cuatro moleculas de Fosforilaci6n a al acido lipoico. EI citrato se sintetiza a partir de oxalacetato yacetil-CoA
coenzima reducidas nivel de sustrato.
por cada acetil-CoA por medio de la citrato sintasa. Esta enzima esta sujeta a tnhlbicion por
oxidada a CO2, el producto, el citrato. EI citrato se isomeriza a isocitrato por medio de la
aconitasa. EI isocitrato se oxida y descarboxila a a-cetoglutarato por
m Acetil-CoA
Cltrato
sintasa
medio de la isocitrato deshidrogenasa con produccion de CO2 y NADH.
La enzima es inhibida por el ATP y el NAOH, y activada per el AOP y el
Ca2+. EI a-cetoglutarato es descarboxilado de manera oxidativa a sue-
cinil-CoA por el complejo a-cetoglutarato deshidrogenasa y produce
CO2 y NADH. La enzima es muy similar ala piruvato deshidrogenasa y usa
las mismas coenzimas. EI complejo o-cetoqlutarato deshidrogenasa es ac-
tivado por el calcio e inhibido por NAOH y succinil-CoA, pero no es regu-
Oxalacetato
lado de manera covalente. La succinil-CoA se escinde en succinato y
II
Malato
GTP por medio de la succi nato tiocinasa (tarnbien lIamada succinil-CoA
sintetasa). Este es un ejemplo de fosforilaci6n a nivel de sustrato. EI
succi nato es oxidado a fumarato por la succinato deshidrogenasa, que
Nt~H O~~~~:g_\O ADP produce FADH2. EI fumarato se hidrata a malato por medio de la fuma-
r[
'(
genasa ~ Ca2 >
rasa (fumarato hidratasa) y el malato se oxida a oxalacetato por me-
Fumarato a-cetoglutarato
dio de la malato deshidrogenasa, que produce NADH. En una vue Ita del
. ~~ NADH ~o-:;~::~~!to
deshidrogenasa cicio de los ATC se producen 3 NADH, 1 FADH2 Y 1 GTP (cuyo fosfato ter-
Succinil-CoA 0 minal puede transferirse a un AOP por medio de la nucleosldo difosfato ci-
Succinato
~I-COA nasa para dar ATP). La qeneracion de acetil-CoA mediante oxldacion del
piruvato a traves del complejo piruvato deshidrogenasa tarnblen produce
un NAOH. La oxidacion de estos NAOH y FAOH2 por la cadena de trans-
porte de electrones genera 14 ATP. Un ATP adicional (GTP) proviene de
la tostortlacion al nivel del sustrato en el cicio de los TCA. Por tanto, se pro-
duce un total de 15 ATP a partir de la oxidacion mitocondrial completa de
Figura 9-8 piruvato a CO2,
A. Producci6n de coenzimas reducidas,
ATP Y CO2 en el cicio del acido cftrico.
B. Inhibidores Y activadores del cicio.
Funci6n del cicio de los ATC Regulaci6n del cicio de los ATC
consistede
,
Carbohidratos
Arninoacidos
Regulaci6n directa
•
Acidos grfl';o~ Regulaci6n indirecta a
de actividades traves de acoplamiento
enzimaticas mediante obligatorio de oxidaci6n
Acetil·CoA inhibici6n por producto con fosforilaci6n
o efectores alostericos
L'C,trato como ATP,ADP Y NADH responde a
constituido por
I
oxalaceta~ "
Isocitrato + +
I estado de baja energia 1
r
Malato
Fumarato
L
~CO.L_
o-cetoqlutarato
__-r
a
~
estado de alta energia
caracterizadopor
1
caracterizadopor
\CCinato / co, co}yagua

o A~P D A;P
y
~Cinil-COA
o ADPo
I
/leva a
Pi (] ADP'A~POPi
/leva a
C
0
/leva a n
e
x
i
6
/leva a /leva a n
+ t
D NADH/NAD+ [J NADH/NAD+
I
d
e
/leva a /leva a c
0
+ +
Actividad del cicio Actividad del cicio
de losATC de losATC
ADP
ATP
HAD+
BloonOfg611co
y foslorllncl6n
o:lIidaUVD
1I
Piruvato.... Amino-
Glucosa acidos L'.:========~==::::J~o~nlieUx'llQ1ln ::ruet=c~oQjn!ijcii:jeilllt:!ioc§s=>
Acetil-CoA proporciona
A' ~ L. Citrato Reac:iones

mmo- ....
acidos I
oxalaceta~
..
..
Isocltrato
slnteticas
por ejemp/o
Mala ~ t
I
C02
Conversi6n de
Amino- ....
acldos
Fumarato
'\ A
a-cetoglutarato.... Amino-
acidos
amlnoacldos
'a glucosa
succ.:::, Succlnll-CoA"':'°Amino_ ML...-;c--=--.,....,....,..,...

6.,.--d.,------:-t -,-_~)
.....
__ ..... acidos l~ o n e x i n e concep os .
Figura 9-9
Mapa de conceptos fundamentales del cicio de los acldos tricarboxilicos (ATC).
116 9. Cicio de los acidos tricarboxflicos
9.1 La conversi6n del piruvato a acetil-CoA y CO2

=
Respuesta correcta B. EI acido lipoico es un
A. es reversible. aceptor intermedio del grupo acetilo formado
B. incluye la participaci6n de acido lipoico. en la reaccion. EI complejo piruvato deshidro-
C. se activa cuando el complejo piruvato deshidrogenasa genasa calaliza una reacci6n irreversible que
(PDHE,) es fosforilado por la PDH cinasa en presencia se inhibe cuando el componente PDH (E,) se
de ATP. fosforila. La enzima esta localizada en la matriz
D. se produce en el citosol. milocondrial. La biotina es ulilizada por las car-
E. depende de la coenzima biotina. boxilasas.
9.2 "Cual de las siguientes condiciones disminuye la oxidaci6n

de la acetil-CoA en el cicio del acido cftrico?
Respuesta correcta = C. Un cocienle NAD+I
A. Un cociente ATP/ADP bajo NADH bajo limita las velocidades de las deshi-
B. Una baja concentraci6n de NADH debido a su rapida drogenasas que requieren NAD+.Un cociente
oxidaci6n a NAD+ a traves de la cadena respiratoria ATP/ADP 0 GTP/GDP bajo estimula el cicio. EI
C. Un cociente NAD+/NADH bajo AMP no afecta direclamente al cicio.
D. Una concentraci6n alta de AMP
E. Un cociente GTP/GDP bajo
9.3 La siguiente es la suma de tres etapas del cicio del acido

cftrico. Respuestacorrecta= B.Succinalo+ NAD++ FAD
-+oxalacetato + NADH + FADH2
A + B + FAD + H20 -+ C + FADH2 + NADH
Elija la letra de la respuesta que corresponde a «A», «B» y

«C» en la ecuaci6n.
Reactante A Reactante B Reactante C
A. Succinil-CoA GDP Succinato

B. Succinato NAD+ Oxalacetato
C Fumarato NAD+ Oxalacetato
Respuesta correcta = E. EI paciente parece te-
D. Succi nato NAD+ Malato ner una carencia de PDH que responde a la tia-
E. Fumarato GTP Malato mina. La enzima no une pirofosfato de tiamina
cuando esta a baja concentraci6n, pero mues-
9.4 Un var6n de un mes de vida mostr6 anomalfas del sistema Ira actividad significativa a una concentraci6n
nervioso y acidosis lactica, EI ensayo enzirnatico para la alta de la coenzima. Esta mutaci6n, que afecta
actividad de la piruvato deshidrogenasa (PDH) en extrac- a la K", de la enzima para la coenzima, esta pre-
tos de fibroblastos de piel cultivados mostraron un 5% de sente en algunos casos de carencia de PDH,
actividad normal, con una concentraci6n baja (1 x 10-4 mM) pero no en todos. Todos los errores conqenitos
de pirofosfato de tiamina (TPP), pero un 80% de actividad de la PDH estan asociados con niveles eleva-
dos de lactato, piruvato y alanina (el producto
normal cuando el ensayo contenfa una alta concentraci6n
de transarnlnacion del piruvato). Los pacientes
(0,4 mM) de TPP. "Cual de las siguientes afirmaciones con
muestran slstematicarnentedefectos neuroana-
respecto a este paciente es la mas correcta?
tornicos, retraso del desarrollo y, a menudo,
A. Niveles elevados de lactato y piruvato en sangre predi- muertes tempranas.Tambien se observan con-
cen de manera fiable la presencia de carencia de PDH. centraciones elevadas de lactato y piruvato en
B. Cabe esperar que el paciente manifieste alteraciones la carencia de piruvato carboxilasa, otro defec-
en la degradaci6n de los acidos grasos. to poco frecuente en el metabolismodel piruva-
C. Cabe esperar que una dieta rica en carbohidratos sea to. Como la PDH es una parte integral del me-
tabolismo de los carbohidratos, cabrfa esperar
beneficiosa para este paciente.
que una dieta baja en carbohidratos suavizara
D. Cabe esperar que la concentraci6n de alan ina en san-
los efectos de la carencia enzlrnanca. Por el
gre sea inferior a la normal.
contrario, la degradaci6n de acidos grasos se
E. Cabe esperar que la administraci6n de tiamina reduzca produce a traves de la conversi6n a acetil-CoA
su concentraci6n de lactato serico y mejore sus sfnto- por medio de la ~-oxidaci6n, un proceso en el
mas clfnicos. que no interviene el piruvato como producto in-
termedio. Por consiguiente, el metabolismo de
los acidos grasos no ssta afectado en la caren-
cia de esta enzima.
Gluconeogenesis
Algunos tejidos, como el cerebro, los eritrocitos, la medula renal, el cristali-

no y la cornea del ojo, los testfculos y el musculo en ejercicio, necesitan un
suministro continuo de glucosa como combustible rnetabolico, EI qlucoqeno
hepatico, una fuente posprandial esencial de glucosa, puede satisfacer es-
tas necesidades durante solo 10 h a 18 h en ausencia de ingesta de car-
bohidratos alimentarios (v. paq. 329). Durante un ayuno prolongado, sin
embargo, los depositos de qlucoqeno hepatico se agotan y se forma glu-
cosa a partir de precursores como el lactato, el piruvato, el glicerol (proce-
dente del esqueleto carbonado de los triacilgliceroles, v. paq. 190) y
los o-cetoacidos (procedentes del catabolismo de aminoacidos qlucoqe-
nos, v. paq, 261). La forrnacion de glucosa no se produce por una simple
inversion de la qlucollsis, porque el equilibrio total de la qlucolisis favore-
ce fuertemente la formacion de piruvato. En cambio, se sintetiza glucosa
por una ruta especial, la gluconeogenesis, que necesita enzimas rnito-
condriales y citosotlcas. Durante un ayuno nocturno, aproximadamente el
90 % de la gluconeogenesis se produce en el hfgado, mientras que los ri-
nones proporcionan el 10% de las molecules de glucosa reclen sintetiza-
das. Sin embargo, durante un ayuno prolongado, los rifiones pasan a ser
importantes orqanos productores de glucosa y contribuyen con un 40%
de la prcduccion total de glucosa. La figura 10-1 muestra la relacion de la
gluconeogenesis con otras reacciones importantes del metabolismo in-
termediario.
II. SUSTRATOS PARA LA GLUCONEOGENESIS Fructosa 6-P

<,.')0
Los precursores qluconeoqenicos son molecules que pueden usarse para Fructosa 1,6-bis-P
producir una sfntesis neta de glucosa. Abarcan los productos intermedios t

Gliceraldehfdo 3-P ~
l
Dihidroxiacetona-P
de la qlucolisis y del cicio de los acidos tricarboxflicos (ATC). Los precur- ~t
1,3-Bisfosfoglicerato
sores gluconeogenicos mas importantes son el glicerol, el lactato y los
~t
o-cetoacidos obtenidos de la desaminacion de los arnlnoacidos qlucoqenos, 3-Fosfoglicerato
a
2-Fosfoglicerato
A. Glicerol
a
Fosfoen~Piruvato
EI glicerol se libera durante la hidrohsis de los triacilgliceroles en el teji-
do adiposo (v. paq. 190) y pasa al hfgado por la sangre. La enzima g/i-
cera/ cinasa fosforila el glicerol a gliceral fosfato, que es oxidado por la
g/icero/ fosfato deshidrogenasa a dihidroxiacetona fosfato, un interme-
o.-yo
to i:;: Piruvato
Oxalacetato
diario de la qlucolisis. [Nota: los adipocitos no pueden fosforilar el glice-
rol porque carecen de glicerol cinasa.]
Figura 10-1
La gluconeogenesis mostrada como
B. Lactato parte de las vias esenciales del
EI rnusculo esqueletico en ejercicio y las celulas que carecen de mito- metabolismo enerqetico. Las reacciones
numeradas son exclusivas de la
condrias, como los eritrocitos, liberan lactato a la sangre. En el cicio de
gluconeogenesis. [V. un mapa mas
Cori, el rnusculo en ejercicio convierte el esqueleto carbonado de la glu- detallado del metabolismo en la figura
cosa en lactato, que difunde a la sangre. Este lactato es captado por el 8-2, paq. 92.]
117
118 10. Gluconeogenesis
hfgado y reconvertido en glucosa, que es liberada de nuevo a la circu-

laci6n (fig. 10-2).
C. Arninoacidos
Los amlnoacidos procedentes de la hidr61isis de las protefnas tisulares
son la fuente mas importante de glucosa durante un ayuno. Los o-ceto-
acidos, como el a-cetoglutarato, proceden del metabolismo de los ami-
noacidos gluc6genos (v. pag. 261). Estos o-cetoacldos pueden entrar en
el cicio del acido cftrico y formar oxalacetato (OAA), un precursor direc-
to del fosfoenolpiruvato (PEP). [Nota: la acetil-coenzima A (CoA) y com-
Lactato Glucosa puestos que dan lugar ala acetil-CoA (p. ej., el acetoacetato y arninoa-
cidos como la lisina y la leucina) no pueden producir una sfntesis neta
de glucosa. Esto se debe a la naturaleza irreversible de la reacci6n de
la piruvato deshidrogenasa, que convierte el piruvato en acetil-CoA (v.
paq, 109). Estos compuestos dan lugar en cambio a cuerpos cet6nicos
(v. paq. 195), por 10que se les denomina cet6genos.]
III. REACCIONES UNICAS PARA

LA GLUCONEOGENESIS
Figura 10-2
Siete reacciones glucolfticas son reversibles y se emplean en la sfntesis de
Cicio de Cori.
glucosa a partir de lactato 0 de piruvato. Sin embargo, tres de las reaccio-
nes son irreversibles y deben sortearse mediante cuatro reacciones alter-
nativas que favorecen enerqetlcarnente la sfntesis de glucosa. A continua-
ci6n se describen estas reacciones, (micas para la gluconeogenesis.
A. Carbo xi lac ion del piruvato

EI primer obstaculo que hay que superar en la sfntesis de glucosa a par-
tir del piruvato es la conversi6n irreversible en la gluc61isis de PEP a pi-
ruvato por la piruvato cinasa. En la gluconeogenesis, el piruvato es car-
boxilado primero por la piruvato carboxilasa a OAA, que a continuaci6n
se convierte en PEP por la acci6n de PEP-carboxicinasa (fig. 10-3).
1. La biotina es una coenzima: la piruvato carboxilasa necesita biotina
(v. pag. 381) unida de manera covalente al grupo s-amino de un resi-
duo de lisina en la enzima (v. fig. 10-3). La hidr61isis del trifosfato de
adenosina (ATP) impulsa la formaci6n de un intermediario enzima-
blonna-oo.; Este complejo de alta energfa carboxila posteriormente
el piruvato para formar OAA. [Nota: esta reacci6n tiene lugar en las
mitocondrias de las celulas hepaticas y renales, y tiene dos objeti-
vos: proporcionar un sustrato importante para la gluconeogenesis y
proporcionar OAA que puede reponer los productos intermedios del
cicio de los acidos tricarboxflicos (ATC), que pueden agotarse, en
funci6n de las necesidades slnteticas de la celula. Las celulas muscu-
lares contienen tarnbien piruvato carboxilasa, pero usan el OAA pro-
ducido s610para el ultimo objetivo; no sintetizan glucosa.]
La piruvato carboxilasa es una de varias carboxilasas

que requieren de biotina. Otras son acetil-CoA carboxi-
lasa (v.paq. 183), propionil-CoA carboxilasa (v.pag. 194)
y metilcrotonil-CoA carboxilasa (v.paq. 266).
2. Regulacion alosterica: la piruvato carboxilasa es activada alosterica-

mente por la acetil-CoA. Niveles elevados de acetil-CoA en las mito-
condrias son indlcatlvos de un estado metab61ico en el que es nece-
sario aumentar la sfntesis de OAA. Por ejemplo, esto se produce
durante el ayuno, cuando se usa OAA para la sfntesis de glucosa me-
III. Reacciones unicas para la gluconeogenesis 119
Piruvato carboxilasa
(con biotina unida
covalentemente)
o EI C02 es activado y transferido
por la piruvato carboxilasa a su
grupo prostetico biotina.
1:1 La enzima transfiere
IIii:I C02 a piruvato y genera
oxalacetato.
\,
o
Resto lisilo (
de la enzima
1 (.[10'+"
Acetll-CoA C02
00
c-c-o-
NH Piruvato 91
-o-c- CH 2
Oxalacetato
-O-g-HN8]° NH o,-==- ~
HNsI° }B'OU"' S
a EIoxalacetato
U no puede atravesar
la membrana
~NADH+H+
mitocondrial,por
10 que se reducea ~NAD+
malato,que sf puede.
Malato
CITOSOL
o
®-O-C-C-o- C02 GOP GTP NAOH+ H+ NAO+
n En el citosol, el malato
U se reoxida a oxalacetato,
que es descarboxilado
de manera oxidativa a
FOSfO~:;IPiruvato ~ \ ) Oxalacetato ( \ ) Malato fosfoenolpiruvato por
accion de la PEP-
carboxicinasa.
Figura 10-3
Activaci6n y transferencia del C02 al piruvato, seguidas del transporte del oxalacetato al citosol y su posterior
descarboxilaei6n. De manera alternativa, el OM puede convertirse en PEP, el eual se transporta hacia fuera de la
mitocondria.
diante gluconeogenesis en el hfgado y en los rifiones. A la inversa,

cuando los niveles de acetil-CoA son bajos, la piruvato carboxilasa
esta en gran parte inactiva y el piruvato es oxidado principal mente por
el complejo de piruvato deshidrogenasa para producir acetil-CoA, que
puede ser oxidado despues en el cicio de los ATC (v. pag. 109).
B_ Transporte del oxalacetato al citosol

EI OAA debe convertirse en PEP para que la gluconeogenesis continue.
La enzima que cataliza esta conversi6n se encuentra tanto en las mite-
condrias como en el citosol de los seres humanos. EI PEP que se gene-
ra en las mitocondrias es transportado al citosol por medio de un trans-
portador especffico, mientras que el que se produce en el citosol necesita
que el OAA sea transportado desde las mitocondrias hasta el citosol. Sin
embargo, el OAA es incapaz de atravesar directamente la membrana mi-
tocondrial interna; primero debe reducirse a malato por acci6n de la me-
lata deshidrogenasa mitocondrial. EI malato puede ser transportado des-
de las mitocondrias hasta el citosol, donde es reoxidado a oxalacetato
por la malato deshidrogenasa citos61ica (v. fig. 10-3). EI NADH produci-
do se utiliza en la reducci6n de 1,3-BPG a gliceraldehfdo 3-fosfato
(v. paq, 101), un paso cornun a la gluc61isis y la gluconeogenesis.
C. Descarboxilacicn del oxalacetato cltosollco

EI oxalacetato es descarboxilado y fosforilado a PEP en el citosol por la
PEP-carboxicinasa (tarnbien denominada PEPCK). La reacci6n es im-
pulsada por la hidr61isisdel trifosfato de guanosina (GTP, v. fig. 10-3). Las
acciones combinadas de la piruvato carboxilasa y la PEP-carboxicinasa

AMP
Fructosa proporcionan una ruta enerqeticamsnts favorable desde el piruvato has-
2,6-bisfosfato ta el PEP.Posteriormente el PEP experimenta las reacciones glucolfticas
en direcci6n inversa hasta que se convierte en tructosa 1,6-bisfosfato.
H H
I I
H-C-O- I?
I
=
~
H-C-OH
I
C=O I H0 ~ P 9=0
HO-C-H 2 Y HO-C-H EI emparejamiento de carboxilaci6n con descarbo-
H-C-OH I
\ ~ l' H-9-0H xilaci6n, como se observa en la gluconeoge-
H-C-OH ~ H-C-OH nesis, impulsa reacciones que de otra manera
I I
H-C-O- P Fructosa H-C-O- I? serlan enerqeticamente desfavorables. En la sinte-
I I
H 1,6-bisfosfatasa H sis de acidos grasos se usa una estrategia similar
(v. pags. 183-184).
Fructosa Fructosa
1,6-bisfosfato 6-fosfato
Figura 10-4 D. Desfosforilaci6n de la fructosa 1,6-bisfosfato

Desfosforilaci6n de la fructosa
La hidr61isisde la fructosa 1,6-bisfosfato por la fructosa 1,6-bisfosfata-
1,6-bisfosfato.
sa permite sortear la reacci6n irreversible catalizada por la fosfofructo-
cinasa-1 y proporciona una ruta enerqeticarnente favorable para la for-
maci6n de fructosa 6-fosfato (fig. 10-4). Esta reacci6n es un sitio
regulador importante de la gluconeogenesis.
1. Regulacion por niveles de energfa en el interior de la celula: niveles
elevados de monofosfato de adenosina (AMP), que indican un esta-
do de «poca energia» en la celula, inhiben la fructosa 1,6-bisfosfata-
sa. En cambio, niveles elevados de ATP y concentraciones bajas de
AMP estimulan la gluconeogenesis, una via que requiere energia.
2. Regulacion por la fructosa 2,6-bisfosfato: la fructosa 2,6-bisfosfato,
un efector alosterico cuya concentraci6n esta influida por el nivel de
o EI cociente glucag6n/insulina
elevado aumenta el AMPc y los
niveles de proteincinasa A activa. fJ EIaumento de la actividad de
la proteincinasa A favorece
la forma fosforilada de la
PFK-2/FBP-2bifuncional.
Gluc61isis Iiructosa 6-fosfato ¢:= Fructosa 6-fosfato
ADP ATP
1.3-BfSlosfog11cerato
~-,!~
y
FBP-2
(inactiva)
It
3·FosfoghCCftltO P Enzimabifuncional
It 2,6-bisfosfato
2-Fosfoghcerato
II
Fosfoonolplruvato
Nivelesreducidos de fructosa 2,6-bisfosfato 1:1La fosforilaci6n del dominic PFK-2

disminuyenla inhibici6n de la FBP-1,10 que induce U 10 inactiva, 10 cual permite que el
un aumentode la velocidadde la gluconeogenesis. dominic FBB-2 este activo.
Figura 10-5
Efecto del aumento de glucag6n sobre la concentraci6n intracelular de fructosa 2,6-bisfosfato en el higado.
FBP-2, fructosa bisfosfatasa-2; PFK-2, fosfofructocinasa.
IV. Hequlacion de la gluconeogenesis 121
glucagon circulante, inhibe la fructosa 1,6-bisfosfatasa, que se en-

0 0
cuentra en el hfgado y los rifiones (fig. 10-5). [Nota: las sefiales que in- 01 01
C-H C-H
hiben (energfa baja, fructosa 2,6-bisfosfato elevada) 0 favorecen (ener- I I
gfa elevada, fructosa 2,6-bisfosfato baja) la gluconeogenesis tienen el H-C-OH H-C-OH
"U
I I
efecto opuesto en la qlucolisis, 10 que proporciona un control reclpro- HO-C-H HO-C-H

I I
co de las rutas que sintetizan y oxidan la glucosa (v. pag. 100).] H-C-OH H-C-OH
I
I
H-C-OH H-C-OH
I
I
E. Desfostorilacion de la glucosa 6-fosfato H-C-O- P Glucosa H-C-OH
I
I
6-fosfatasa H
La hicrolisis de la g/ucosa 6-fosfato por la g/ucosa 6-fosfatasa permite H
sortear la reaccion irreversible de la hexocinasa y proporciona una ruta Glucosa D-glucosa
6-fosfato
enerqeticamente favorable para la torrnacion de glucosa libre (fig. 10-6).
EI hfgado y el rifion son los unicos orqanos que liberan glucosa libre a
partir de la glucosa 6-fosfato. Este proceso en realidad necesita dos pro- Figura 10-6
tefnas: la glucosa 6-fosfato translocasa, que transporta glucosa 6-fosfa- La desfosforilaci6n de la glucosa
to a traves de la membrana del retlculo endopiasrnlco (RE) y una enzi- 6-fosfato permite la Iiberaci6n de
glucosa libre desde el higado y el rif\6n
ma del retfculo endoplasmico, la glucosa 6-fosfatasa (que se encuentra
a la sangre.
solo en celulas gluconeogenicas), que elimina el fosfato y produce glu-
cosa libre (v.fig. 10-6). [Nota: estas protefnas son necesarias para la eta-
pa final de la deqradacion del qlucoqeno (v. paq. 130). La glucogenosis
de tipo la (v. paq. 130), deb ida a una carencia hereditaria de glucosa 6-
fosfatasa, se caracteriza por una intensa hipoglucemia en ayunas, por-
que no hay capacidad para producir glucosa libre ni por gluconeogene-
sis ni mediante qlucoqenolists.] Transportadores especfficos son
responsables de liberar de nuevo al citosolla glucosa libre y el fosfato y,
para la glucosa, a la sangre. [Nota: el rnusculo carece de glucosa s-ros-
fatasa por 10 que el qlucoqeno muscular no puede usarse para mantener
los niveles de glucemia.]
Glucosa6.P~ Glucosa
F. Resumen de las reacciones de glucolisis y gluconeogenesis it
Fructosa6·P
De las 11 reacciones necesarias para convertir el piruvato en glucosa <..))9
~]F3:
::::-~.-
libre, siete estan catalizadas por enzimas glucoliticas reversibles Fructosa1.6·bis·P
(fig. 10-7). Las reacciones irreversibles de la qlucolisis, catalizadas por t l
la hexocinasa, la fosfofructocinasa-1 y la piruvato cinasa, se sortean por
medio de la glucosa 6-fosfatasa, la fructosa 1,6-bisfosfatasa y la piruva-
to carboxilasa/PEP-carboxicinasa. En la gluconeogenesis, los equilibrios
de las siete reacciones glucollticas reversibles estan desplazados a fa-
vor de la sfntesis de glucosa como consecuencia de la forrnacion esen-
1 2NADH +2H+
cialmente irreversible del PEp, la fructosa 6-fosfato y la glucosa, catali-

zadas por las enzimas qluconeoqenlcas, [Nota: la estequiometrfa de la
2 '.3-'.~og,.... \ ~~:
gluconeogenesis a partir de piruvato acopla la escision de seis enlaces
2 3-Fosfoglicerato
fosfato de alta energfa y la oxidacion de 2 NADH con la torrnacion de
cada molecule de glucosa (v. fig. 10-7)]
a
22-Fosfoglicerato
2GDP
a
2 Fosfoenolpiruvato
~
IV. REGULACION DE LA GLUCONEOGENESIS 2 Piruvato
C02.. /~ATP~
La requlaclon de la gluconeogenesis en cada momenta esta determinada
principalmente por el nivel de glucagon circulante y por la disponibilidad de 1;ADP+2Pi~
2 Oxalacetato
sustratos qluconeoqenlcos, Acemas, una alteracion de la velocidad de sfn-
tesis 0 deqradacion enzimaticas, 0 ambas, provocan cam bios adaptativos 2GTP
lentos en la actividad enzirnatica. [Nota: en el cap. 23 se presenta el control
hormonal del sistema glucorregulador.]
Figura 10-7
A. Glucagon Resumen de las reacciones de la
gluc61isis y la gluconeogenesis que
Esta hormona de las celulas a de los islotes pancreaticos (v. paq. 313) muestra las necesidades enerqeticas
estimula la gluconeogenesis mediante tres mecanismos. de la gluconeogenesis.
1. Cambios en los efectores alostericos: el glucagon reduce el nivel de

fructosa 2,6-bisfosfato, 10 que provoca la activacion de la fructosa 1,6-
bisfosfatasa y la inhiblcion de la fosfofructocinasa 1, y favorece asf la
gluconeogenesis sobre la glucolisis (v.fig. 10-5). [Nota: v. el papel de la
ATP
,
AMPc + PPj
Proteincinasa A activa
Glucosa
t
t
tructosa 2,6-bisfosfato en la requlacion de la qlucolisis en la pag. 100.]
2. Modificaci6n covalente de la actividad enzirnatlca: el glucagon, se
une a su receptor acoplado a protefna G (v.paq. 95) y, a traves de una
elevacion del nivel de AMP cfclico (AMPc) y de la actividad protein-
cinasa dependiente de AMPc, estimula la conversion de la piruvato
cinasa hepatica a su forma inactiva (fosforilada). Esto reduce la con-
ATP
J version del PEP en piruvato, que tiene el efecto de desviar el PEP
hacia la sfntesis de glucosa (fig. 10-8).
3. Inducci6n de la slntesis enzimatica: el glucagon aumenta la trans-
crlpcion del gen de la PEP-carboxicinasa; de esta manera aumenta
la disponibilidad de esta enzima a medida que los niveles de sus sus-
tratos se incrementan durante el ayuno. [Nota: la insulina causa una
reduccion de la transcrlpclon del ARNm para esta enzima.]
Piruvato B. Disponibilidad de sustratos

La disponibilidad de precursores qluconeoqenlcos, en particular de ami-
Figura 10-8 noacidos glucogenos, influye de manera significativa en la velocidad de
La modificaci6n covalente de la sfntesis de glucosa hepatica. Niveles reducidos de insulina favorecen la
piruvato cinasa provoca la inactivaci6n
rnovtlizacion de arninoacidos desde las protefnas musculares y propor-
de la enzima. OM, oxalacetato PEp,
fosfoenolpiruvato. [Nota: solamente la
cionan los esqueletos carbonados para la gluconeogenesis. Adernas las
isoenzima hepatica esta sujeta a coenzimas-cosustratos, ATP y NADH, requeridos para la gluconeoge-
regulaci6n covalente.] nesis, son proporcionados por el catabolismo de los acidos grasos.
C. Activaci6n atosterlca por el acetil-CoA

La activaclon alosterlca de la piruvato carboxilasa hepatica por el acetil-
CoA se produce durante el ayuno. Como consecuencia de una lipolisis au-
mentada en el tejido adiposo, el hfgado se carga de aclcos grasos (v. pag.
330). La velocidad de formacion de acetil-CoA por f3-oxidacion de estos
acidos grasos supera la capacidad del hfgado para oxidarlos a CO2 y H20.
Como resultado, se acumula acetil-CoA, que induce la actvaclon de la pi-
ruvato carboxilasa. [Nota: la acetil-CoA inhibe la piruvato deshidrogenasa
(al activar PDH cinasa, v. paq. 111). Por tanto, este uruco compuesto pue-
de desviar piruvato hacia la gluconeogenesis y fuera del cicio de los ATe.]
D. Inhibici6n alosterlca por el AMP

La enzima fructosa 1,6-bisfosfatasa es inhibida por el AMP, un com-
puesto que activa la fosfofructocinasa 1. Esto da por resultado una re-
qulacion recfproca de la qlucolisls y la gluconeogenesis observada an-
tes con la fructosa-2,6-bifosfato (v. paq. 121). [Nota: de este modo, el
AMP elevado estimula vfas que oxidan nutrimentos a fin de proporcio-
nar energfa a la celula.]
V. RESUMEN DEL CAPiTULO

Los precursores gluconeogenicos son los productos intermedios de la
gluc61isis y del cicio del acido citrico, el glicerol liberado durante la hi-
drotisis de los triacilgliceroles en el tejido adiposo, ellactato liberado en la
sangre por celulas que carecen de mitocondrias y por el rnusculo esquele-
tico en ejercicio y los n-cetoacldos procedentes del metabolismo de ami-
l
I
noacidos gluc6genos (fig. 10-9). Siete de las reacciones de la gluc61isisson

reversibles y se usan para la gluconeogenesis en el higado y el
rifi6n. Tres reacciones son fisiol6gicamente irreversibles y deben sor-
tearse. Estas reacciones son catalizadas por las enzimas glucolfticas piru-
vato cinasa, fosfofructocinasa y hexocinasa. EI piruvato se convierte
en oxalacetato (OAA) y luego en fosfoenolpiruvato (PEP) por medio de la
piruvato carboxilasa y la PEP-carboxicinasa. La carboxilasa necesita
biotina y ATP Y es activada alostericarnente por el acetil-CoA. La PEP-car-
boxicinasa necesita GTP. EI glucag6n aumenta la transcripci6n de su ARNm
y la insulina la disminuye. La fructosa 1,6-bisfosfato es convertida en fruc-
tosa 6-fosfato por la fructosa 1,6-bisfosfatasa. Esta enzima es inhibida
por niveles elevados de AMP y activada cuando los niveles de ATP son
elevados. La enzima es inhibida tarnblen por la fructosa 2,6-bisfosfato, el
principal activador alosterico de la gluc6lisis. La glucosa 6-fosfato se con-
vierte en glucosa por acci6n de la glucosa 6-fosfatasa. Esta enzima del
RE es necesaria para la etapa final en la gluconeogenesis, asf como para
la degradaci6n del gluc6geno en el hfgado y el rifion. Una carencia de esta
enzima provoca hipoglucemia intensa en ayunas.
Sustratos para la gluconeogenesis Regulacion de la gluconeogenesis

durante el ayuno
En ayunas
(Gluconeogenesis]
I
consisteen
t
Piruvato 1--------1---'1'-1 Etapas reguladas
Eritrocitos musculo
!O
Oxalacetato
en ejercicio I proporciona
PEP t
II
2-PG Esqueletos o Piruvato carboxilasa -+-(JAcetil-COA en el higado]
II carbonados para la
3-PG sintesis de novo Fructosa 1,6-bis-
II de la glucosa fosfatasa
Adipocito 1,3-BPG
II
G 3-P consisteen
o II Glucosa en sangre]
II t t
F 1,6-bisP Glicerol, lactato que
!8 entran directamente
enla
F 6-P
H gluconeogenesis.
G 6-P
I y
Glucosa t
Amlnoacldos
I
cuyo metabolismo
Acetil-CoA converge en e/
.....
t
Citrato .-,---'-----.,
~ Oxalaceta
0 ~ Cicio de los ATC 9
Malat Isocit'L
If ~C02
)Conexl6n
deconceptos>
_Fum~o a-cetoglutarato_
Succlnato S "1
.... ;.cml-coA'_
A c'::
Figura 10-9
Mapa de conceptos fundamentales de la gluconeogenesis.
10.1 La sintesis de glucosa a partir de piruvato mediante glu-
coneogenesis Respuesta correcta = C. La biotina es la coen-
zima-grupo proststico de la piruvato carboxila-
A. se produce exclusivamente en el citosol. sa. La carboxilaci6n del piruvato se produce en
B. es inhibida por un nivel elevado de glucagon. las mitocondrias.EI glucag6n estimula la gluco-
C. necesita la participacion de biotina. neogenesis.Ellactato no es un intermediario en
D. tiene lactato como intermediario. la conversiondel piruvato a glucosa;sin embar-
E. necesita la oxldacion/reduccion del FAD. go, puede producirse piruvato a partir de lacta-
to. EI FAD no participa en la gluconeogenesis.
10.2 l,Cual de las siguientes alirmaciones con respecto a la

gluconeogenesis es correcta?
A. Se produce en el musculo, Respuesta correcta = D.Durante el ayuno noc-

B. Es estimulada por la Iructosa 2,6-bisloslato. turno se agota parcialmente el gluc6geno y la
C. Niveles elevados de acetil-CoA la inhiben. gluconeogenesis proporciona glucosa sangui-
nea. La gluconeogenesises inhibida por la true-
D. Es importante para mantener la glucemia durante el
tosa 2,6-bisloslato y estimulada por niveles ele-
ayuno nocturno normal.
vados de acetil-CoA. La deqradacion de acidos
E. Usa esqueletos carbon ados proporcionados por la de- grasos rinde acetil-CoA, que no puede conver-
qradaclon de acldos grasos.
tirse en glucosa. Esto se debe a que en el cicio
de los ATC no ocurre ganancia neta de carbo-
nos a partir de la acetil-CoA, y la reacci6n de
10.3 l,Cual de las siguientes reacciones es unica de la gluco- PDH es lisiol6gicamente irreversible. Los es-
neogenesis? queletos carbonados de la mayoria de los ami-
noacldos son, sin embargo, gluconeogenicos.
A. Lactato -+ piruvato
B. Fosloenolpiruvato -+ piruvato
C. Oxalacetato -+ losloenolpiruvato
D. Glucosa s-tostato -+ Iructosa 6-loslato
E. 1,3-Bis-Iosloglicerato -+ 3-losloglicerato =
Respuesta correcta C. Las otras reacciones
son comunes de gluconeogenesis y gluc6lisis.
10.4 EI metabolismo del etanol por deshidrogenasa alcoholica

(ADH) produce NADH. l,Que electo se espera que tenga
en la gluconeogenesis el cambio en NAD+/NADH? Ex- EI incremento de NADH cuando se oxida eta-
plique, nol reducira la disponibilidad de OAA porque la
oxidaci6n reversible de malato a OAA por rna-
lato deshidrogenasadel cicio de los ATC es irn-
10.5 Dado que el acetil-CoA no puede ser un sustrato para la pulsada en el sentido inverso por la alta dispo-
gluconeogenesis, l,por que es esencial para la gluconeo- ni-bilidad de NADH. Ademas, la reducci6n
genesis su producclon en la oxidacion de acidos grasos? reversiblede piruvato a lactato por lactato des-
hidrogenasa de la gluc61isisse impulsa en el
sentido directo por acci6n del NADH. Asi, dis-
10.6 l,Que electo tiene el AMP en la gluconeogenesis y la glu- minuyen dos importantes sustratos de la gluco-
colisis? l,Que enzimas son alectadas? neogenesis,OAA y piruvato,como resultado del
aumento de NADH durante el metabolismo del
etanol. Esto dara por resultado un decremento
de la gluconeogenesis.
La acetil-CoA inhibe la piruvato-deshidrogena-

sa y activa la piruvato carboxilasa, 10cual im-
pulsa el piruvato hacia la gluconeogenesis.
EI AMP inhibe la gluconeogenesis por inhibi-

ci6n de la Iructosa 1,6-bisfosfatasa y lavorece
la gluc61isisa traves de la activaci6n de tosfo-
Iructocinasa 1. (La fructosa 2,6-biloslato tiene
un electo similar en estas enzimas.)
Metabolismo
del gluc6geno
Contar con una fuente constante de glucosa en sangre es una necesidad

fundamental para la vida humana. La fuente de energfa preferida por el ce-
rebro es la glucosa, que es adernas la fuente de energfa necesaria para
las celulas con pocas 0 ninguna mitocondria, como los eritrocitos madu-
ros. La glucosa es tarnbien esencial como fuente de energfa para el mnsculo
en ejercicio, donde es el sustrato para la gluc61isis anaerobia. La glucosa
sangufnea puede obtenerse de tres fuentes principales: la dieta, la de-
gradaci6n del gluc6geno y la gluconeogenesis. La ingesta alimentaria de
glucosa y sus precursores, como el almid6n, los monosacarldos y los di-
sacaridos, es esporadica y, sequn la dieta, no siempre es una fuente fia-
ble de glucosa sangufnea. En cambio, la gluconeogenesis (v. paq. 117)
puede proporcionar una sfntesis mantenida de glucosa, pero responde
con cierta lentitud a un descenso de la glucemia. Por tanto, el organismo
ha desarrollado mecanismos para almacenar glucosa en una forma rapi-
damente movilizable, a saber, el gluc6geno. En ausencia de una fuente
alimentaria de glucosa, este azucar se libera rapidarnente a partir del glu-
c6geno hepatlco y renal. De manera similar, el gluc6geno muscular se de-
grada extensamente en el rnusculo en ejercicio para proporcionar a ese te-
jido una importante fuente de energfa. Cuando las reservas de gluc6geno
estan agotadas, tejidos especfficos sintetizan glucosa de novo usando
aminoacldos de las protefnas del cuerpo como fuente principal de carbo-
nos para la ruta qluconeoqenica. En la figura 11-1 se muestran las reac- GI(UC0ge\o
ciones de sfntesis y degradaci6n del gluc6geno como parte de las rutas
UDP-glucosa
esenciales del metabolismo enerqetico.
!
Glucosa 1-P
H
II. ESTRUCTURA Y FUNCI6N DEL GLUC6GENO Glucosa 6-P G Glucosa
Los principales dep6sitos de gluc6geno del organismo se encuentran en el

rnusculo esqueletico y en el hfgado, aunque la rnayoria de las dernas ce-
lulas almacenan pequefias cantidades de gluc6geno para su propio uso. Figura 11-1
Sfntesis y degradaci6n de gluc6geno
La funci6n del gluc6geno del musculo es servir como reserva de combus-
como parte de las reacciones esenciales
tible para la sfntesis de trifosfato de adenosina (ATP) durante la contracci6n del metabolismo enerqetico (v. fig. 8-2,
muscular. La del gluc6geno hepatico es mantener la concentraci6n de paq, 92, para tener una visi6n mas
glucosa en sangre, en particular durante las primeras etapas del ayuno detallada de las reacciones generales
(fig. 11-2; v. paq. 329). del metabolismo).
A. Cantidades de gluc6geno hepatico y muscular

Aproximadamente 400 9 de gluc6geno constituyen del 1% al 2% del
peso fresco del rnusculo en reposo y 100 9 de gluc6geno constituyen
hasta el 10% del peso fresco de un hfgado de un adulto bien ali men-
tado. No esta clare que limita la producci6n de gluc6geno a estos nive-
125
126 11. Metabolismo del glucogeno
les. Sin embargo, en algunas glucogenosis (v. fig. 11-8), la cantidad

Glucogeno de qlucoqeno en el hfgado 0 el rnusculo puede ser significativamente
-r superior.
-r B. Estructura del gluc6geno

G1UC:r::1 EI glucogeno es un polisacarido de cadena ramificada formado exclusi-
Glucosa vamente a partir de o-o-qlucosa. EI enlace glucosfdico principal es un
enlace a(1-> 4). Despues de unos 8 a 10 residuos glucosilo, de prorne-
dio, hay una ramificacion que contiene un enlace a(1-> 6) (fig. 11-3). Una
sola rnolecula de glucogeno puede tener una masa molecular de hasta
108 Da. Estas rnolecutas existen en qranulos citoplasmaticos discretos
que tambien contienen la mayor parte de las enzimas necesarias para
la sfntesis y la deqradacion del qlucoqeno,
C. Fluctuaci6n de las reservas de gluc6geno

Figura 11-2 Las reservas hepaticas de qlucoqeno aumentan durante un estado pos-
Funciones del qlucoqeno muscular prandial (v. paq. 323) y se agotan durante el ayuno (v. paq. 329). EI glu-
y hepatico, coqeno muscular no se ve afectado por perfodos cortos de ayuno (unos
pocos dfas) y solo disminuye moderadamente en el ayuno prolongado
(semanas). EI qlucoqeno muscular se sintetiza para restaurar las re-
servas musculares una vez han sido agotadas tras un ejercicio exte-
nuante. [Nota: la sfntesis y la degradaci6n del qlucoqeno son procesos
citosolicos que tienen lugar continuamente. Las diferencias entre las
velocidades de estos dos procesos determinan las concentraciones de
qlucoqeno almacenado durante estados tlslotoqlcos especificos.]
III. SiNTESIS DE GLUCOGENO (GLUCOGENESIS)
EI qlucoqeno se sintetiza a partir de molecules de o-o-qlucosa. EI proceso

tiene lugar en el citosol y requiere energfa suministrada por el ATP (para la
fosfortlacion de glucosa) y el trifosfato de uridina (UTP).
A. Sintesis de UDP-glucosa
La o-n-qlucosa unida al difosfato de uridina (UDP) es la fuente de todos

los residuos glucosilo que se van afiadiendo a la molecula de qlucoqe-
no en crecimiento. La UDP-glucosa (fig. 11-4) es sintetizada a partir de
la glucosa t-fosfato y el UTP por accion de la UDP-glucosa pirofosfo-
rilasa (fig. 11-5). EI enlace de alta energfa del pirofosfato (PPj), el se-
gundo producto de la reaccion, es hidrolizado en dos fosfatos inorqa-
nicos (Pj) por la pirofosfatasa, que asegura que la reaccion de la
UDP-glucosa pirofosforilasa se produzca en la direccion de produccion
de UDP-glucosa. [Nota: la glucosa 6-fosfato se convierte en glucosa
t-fosfato por accion de la fosfoglucomutasa. La glucosa 1,6-bisfosfato es
un producto intermedio obligado en esta reacclon (fig. 11-6).]
B. Sintesis de un cebador para iniciar la sintesis de gluc6geno
La gluc6geno sintasa es responsable del establecimiento de los enla-

ces a(1-> 4) en el qlucoqeno. Esta enzima no puede iniciar la sfntesis
en cadena usando glucosa libre como aceptor de una molecule de
Figura 11-3 glucosa de la UDP-glucosa. En cambio, s610 puede alargar cadenas
de glucosa ya existentes. Por consiguiente, un fragmento de gluco-
Estructura ramificada del glucogeno,
con los enlaces glucosfdicos geno puede servir como cebador en celulas cuyas reservas de glu-
o:(1~4) y o:(1~6). coqeno no estan total mente agotadas. En ausencia de un fragmento de
III. Sfntesis de glucogeno (qlucoqenesis) 127
qlucoqeno, una protefna lIamada glucogenina puede actuar como

aceptor de residuos de glucosa de la UDP-glucosa (v. tig. 11-5). EI UDP-glucosa
grupo hidroxilo de la cadena lateral de una tirosina especftica actua o
como el sitio al que se une la unidad glucosilo inicial. La reacclon esta
yH20H
H, C
N/ '~
,H
catalizada por la misma glucogenina (autoplucosnacton). La glucoge-
nina cataliza a contlnuaclon la transterencia de las siguientes molecu- H/9--0'H
,H "0 0
6 b
()' 'N/ 'H
las de glucosa desde la UDP-glucosa, produciendo una cadena glu-
cosfdica corta con enlaces a(1 ~ 4). Esta cadena corta sirve como
9'OH
HO"
9-9
H/9" "
'O-P-O-P-O-CH2
6- 6- 1/ '"
° I
cebador y es susceptible de alargarse por acci6n de la gluc6geno sin- H OH ~"I;i I;i/~
tasa, como se describe a continuacion [Nota: la glucogenina se en-
9-9
OH OH
cuentra en el centro de un qranulo de glucogeno y permanece asocia-
Glucosa Difosfato de uridina
da a el.]
C. Elongacion de las cadenas de glucogeno por ace ion

Figura 11-4
de la glucogeno sintasa
Estructura de la UDP-glucosa, un
La elonqacion de una cadena de glucogeno requiere la transterencia de azucar nucleotfdico.
glucosa desde la UDP-glucosa al extremo no reductor de la cadena en
crecimiento, tormando un nuevo enlace glucosfdico entre el hidroxilo
anornerico del carbono 1 de la glucosa activada y el carbono 4 del re-
siduo glucosilo aceptor (v. tig. 11-5). [Nota: el «extreme no reductor» de
una cadena de un hidrato de carbono es aquel en el que el carbona
anornerlco del azucar terminal esta unido mediante un enlace glucosf-
dico a otro compuesto, que constituye el azucar terminal «no reductor»
(v. paq. 84).] La enzima responsable de establecer los enlaces a(1~ 4)
en el glucogeno es la glucogeno sintasa. [Nota: el UDP liberado cuando
se genera un nuevo enlace a(1 ~ 4) glucosfdico puede tostorilarse a
UTP por medio de la nucleoside difosfato cinasa (UDP + ATP ~ UTP
+ ADP, v. paq. 296).]
Glucosa 6-P
# Fosfoglucomutasa
Tirosina
UTP
Glucosa 1-P
UDP-glucosa
irofosforilasa
UDP-9IUCOS~a
(UDP -e)
1
HO~~
Glucogenina
UDP
J~ e-e-o-&
01
UDP-9IUCOS
Enlace a(1-6)
(UDP - e) Glucogeno
sintasa
UDP e, '1
.-.-.-.-.-.-.~.-.-.-.-.-.-.-.~'~~~
Enlaces a(1-4) Enzima e,e,'" I b 3
o n m I k j i h 9 fed c b a ~amificador e'(fj~ted _._e-e-o~
. \I.', e e-e
i \ e).'- -
e-e- '7
Elongaci6n posterior en los extremos no
reductores por la gluc6geno sintasa,
~ con generaci6n de enlaces a(1-' 4)
I Ramificaci6n posterior con generaci6n
EXTREMOS NO
REDUCTORES
i de enlaces a(1- 6)
GLUCOGENO
Figura 11-5
Sfntesis de glucogeno.
128 11. Metabolismo del qlucoqeno
I FOSf091uco-1
mutasa X Glueo,.6" P
®
D. Forrnacion de las ramificaciones en el glucogeno
Si no actuase otra enzima slntetica en la cadena, la estructura resultante
serfa una rnolecula lineal (no ramificada) de residuos glucosilo unidos por
enlaces a(1 .... 4). Tal compuesto se encuentra en los tejidos vegetales y
IFo,,:.,ueO" I
mutasa
Glueo,.,,6"®
~
se denomina arnllosa. En cambio, el gluc6geno tiene ramificaciones dis-
tantes, en promedio 8 residuos glucosilo entre sf, 10que da lugar a una es-
tructura muy ramificada, parecida a un arbol (v. fig. 11-3), que es mucho
IFo,fo.lueo"I
'p
mutasa
X Glueo,. 1" P
mas soluble que la amilosa no ramificada. Las ramificaciones tarnbien au-
mentan el nurnero de extremos no reductores a los que pueden afiadirse
nuevos residuos glucosilo (y tarnbien, como se describe a continuaclon, a
partir de los cuales pueden retirarse estos residuos), acelerando asl en
gran medida la velocidad a la que puede producirse la sfntesis del qluco-
geno y aumentando notablemente el tarnafio de la rnolecula,
1. Sfntesis de las ramificaciones: las ramificaciones se generan por la
Figura 11-6
acci6n de la «enzirna rarnificadora» emito-« (1....4) ....a(1 ....6)-trans-
Interconversi6n de la glucosa
gJucosidasa. Esta enzima retira una cadena de 6 a 8 residuos glu-
6-fosfato y la glucosa 1-fosfato por la
fosfoglucomutasa. cosilo del extremo no reductor de la cadena de gluc6geno, rompien-
do un enlace a(1 .... 4) con otro residuo de la cadena y uniendola por
medio de un enlace a(1 ....6), de modo que funciona como una trans-
ferasa 4:6. EI nuevo extremo no reductor resultante (v. «j» en fig. 11-
5), asf como el extremo no reductor antiguo del que se retiraron los
6 a 8 residuos (v. «0» en fig. 11-5), pueden ahora alargarse mas por
acci6n de la glucogeno sintasa.
2. Sfntesis de mas ramificaciones: una vez finalizada la elonqacion de
estos dos extremos por medio de la qlucoqeno sintasa, pueden reti-
rarse sus 6 a 8 residuos glucosilo terminales y usarse para generar
mas ramificaciones.
IV. DEGRADACION DEL GLUCOGENO
HA
H~-~H
H r0,,"r\,
r,," H H
(GLUCOGENOLISIS)
La ruta degradativa que moviliza el gluc6geno almacenado en el hfgado y

OH OH OH OH
el musculo esqueletico no es la inversa de las reacciones sinteticas, sino
~® Cadena de gluc6geno
que precisa un conjunto distinto de enzimas citosollcas. Cuando se degra-
t
da el gluc6geno, el producto principal es la glucosa 1-fosfato, que se obtie-
ne al romper los enlaces glucosfdicos a(1 ....4). Adernas, se libera glucosa
PLP Gluc6geno fosforilasa libre a partir de cada residuo glucosilo unido por un enlace a(1 .... 6).
A. Acortamiento de las cadenas

H/,-<\
La gJuc6geno fosforilasa escinde secuencialmente los enlaces glucosf-
H~O-PO~' dicos a(1 .... 4) establecidos entre los residuos glucosilo de los extremos
OH
no reductores de las cadenas de glucogeno mediante tosforousls simple
Glucosa 1-P (10que produce glucosa 1-fosfato) y hasta que quedan 4 unidades glu-
cosilo en cad a cadena antes de un punto de ramitlcaclon (fig. 11-7).
+ [Nota: esta enzima contiene 1 molecule de fosfato de piridoxal (PLP) uni-
H~'"
r\, ~O
OH
HO
OH OH
da covalentemente que es necesaria como coenzima.] La estructura re-
sultante se denomina dextrina limite, y la fosforilasa no puede degra-
darla mas (fig. 11-8).
OH OH H
B. Eliminacion de las ramificaciones

Gluc6geno restante
Las ramificaciones se eliminan gracias ados tipos de actividad enzima-
tica de una unica protefna bifuncional, la enzima desramificadora
Figura 11-7 (v. fig. 11-8). En primer lugar, la oliqo-oit ....4) ....a(1.... 4)-glucanotrans-
Escisi6n de un enlace glucosidico a(1- 4). ferasa retira de la parte externa del arbol, 4 residuos glucosilo unidos en
PLP, Fosfato de piridoxal.
IV. Oeqradacion del qlucoqeno (glucogenolisis) 129
e,e,e-e-e,._ -e ~ EXTREMO
/,~e-e e- V--
e~f!, -e-e e,e'~' REDUCTOR
, -e_ e,e' e
.-
e
e'
~
~ Enlacea-1,6 e-e_ e,e'
e,e'
e,e'
e'
. .'
•
.----~--~
e'
e ,e
~
Iisos6mica
TIPO II: ENFERMEDAD DE POMPE

(CARENCIADE 01(1-4) GLUCOSIDASA LlSOSOMICA)
• Enfermedad por almacenamiento tisosomico
• Defecto enzimatico lisosomico conqenlto
• Generalizado (principal mente higado, corazon,
TIPO V: SiNDROME DE McARDLE rnusculo)
(CARENCIADE GLUCOGI;NO FOSFORILAS/l, 0 • Concentraciones excesivas de glucogeno en
MIOFOSFORILASA DE MUSCULO ESQUELETICO) vacuolas lisoscrnlcas anomalas
• Musculo esqueletico afectado; enzima • Niveles normales de azucar en sangre
hepatica normal • Cardiomegalia masiva
• Debilidad transitoria y calambres de musculo • Se dispone de terapia de reposiclon enzimatica
esqueletico tras el ejercicio • Forma infantil: muerte precoz normalmente por
• Sin elevacion de lactato sanguineo durante el insuficiencia cardiaca
ejercicio vigoroso • Estructura normal del glucogeno
• Desarrollo mental normal
• Mioglobinemia y mioglobinuria
• Relativamente benigna, afeccion cronica
• Nivel elevado de glucogeno con estructura
normal en el musculo TIPO III: ENFERMEDAD DE CORI
• La deficiencia de la isozima hepatica causa
(DEFICIENCIADE 4:4 TRANSFERASA,
1:6 GLUCOSIDASA 0 AMBAS)
el tipo VI: enfermedad de Hers con hipoglucemia
Glucosa 1-P • Hipoglucemia en ayuno
en ayuno leve
• Gluccqeno de estructura anormal,
-e {} con cuatro 0 un residuo glucosilo
-e-e ~ en puntos de rarniticacion.
c. .' -e-e e,e-e

'0 e' -e .,e' ,
~ e' -e_ e' ,.
.,e', c..-
1
e' DEXTRINA e-e
LIMITE -e-e,e' -.> ~e'
6~,e~,'~,e' <==eENZIMADESRAMIFICADORA
e~e~C d &'II (actividadtransferasa
4:4)
e-e_ e f 9 a e,e
e-e-e-e-e-e-e e_e'
'-e-e ,e,e' •
• -e_ e,e
e, e'
, g' ,e'
~-~-~-:-~-~'.~
q •
H 20 <:===== ENZIMA DESRAMIFICADORA
(actividad1:6 glucosidasa)
e-e-6 C
dee
e-e_ f 9
Glucosa II e'
e-e-e-e-e-e-e e,e'
-e_ e'
e-e ,e,e'
-e, e,e
, g' ,e'
a' bO CO d' e' ~,e
e-e-e-e-e'
tI Continua en la paqina siguiente
Figura 11-8
Deqradacion del glucogeno. Se muestran algunas de las glucogenosis. [Nota: una glucogenosis tam bien puede ser causada por
defectos en la enzima ramificadora, una enzima de sintesis, que resulta en el tipo IV: enfermedad de Andersen y causa la muerte
en la infancia temprana.] (Continua en la siguiente pagina.)
130 11. Metabolismo del gluc6geno
(Figura 11-8 continuaci6n)

TIPO IA: ENFERMEDADDE VON GIERKE
(CARENCIADE GLUCOSA 6-FOSFATASA)
TIPO18: CARENCIADE GLUCOSA 6-FOSFATO ~Etapas repetidas 0 fJ II
TRANSLOCASA
• Afecta al higado y al riiion GLUCOSA 1-P + GLUCOSA (Relaci6n-8:1)
• Hipoglucemia en ayunas - intensa
• Higado graso, hepatomegalia y ~ MUSCULO
rOSf09/ucomutasa
renomegalia
-
~'IHI'~
• Enfermedad renal progresiva
• Retraso de crecimiento y de la pubertad
Glucosa 6-P ..
So
-<"~m:.:~~
~~
• Hiperlactacidemia, hiperlipidemia e
hiperuricemia
HIGADO
• Estructura normal del glucogeno;
aumento del glucogeno almacenado
• EI tipo 1b se caracteriza por neutropenia e
infecciones recurrentes
• Tratamiento: infusiones gastricas
nocturnas de glucosa 0 administraclon
regular de alrnidon de maiz sin cocinar
Figura 11-8 Degradaci6n del gluc6geno (cont.).

una ramificaci6n. A continuaci6n los transfiere al extremo no reductor de
otra cadena y, en consecuencia, 10 alarga. Por consiguiente, se rompe
un enlace a(1 -.4) Y se forma un enlace a(1 -. 4), Y la enzima funciona
como una transferasa 4:4. A continuaci6n, el unico residuo de glucosa
que queda unido en un enlace a(1 -. 6) es retirado hidrolfticamente por
la actividad ami/o-a(1-. 6) g/ucosidasa, llberandose glucosa libre. La ca-
dena glucosfdica esta ahora disponible de nuevo para ser degradada
por la gluc6geno fosforilasa hasta que se alcanzan unidades de 4 resi-
duos glucosilo desde la siguiente ramificaci6n.
C. Conversion de la glucosa 1-fosfato en glucosa 6-fosfato

La glucosa t-tostato, producida por la gluc6geno fosforilasa, se con-
vierte en el citosol en glucosa 6-fosfato por medio de la fosfog/ucomu-
tasa, una reacci6n que produce glucosa 1,6-bisfosfato como producto
intermedio transitorio pero esencial (v. fig. 11-6). En el hfgado, la gluco-
sa 6-fosfato es translocada hacia el interior del reticule endoplasmlco
(RE) por la glucosa 6-fosfato translocasa. Allf es convertida en glucosa
por la g/ucosa 6-fosfatasa, la misma enzima utilizada en la ultima eta-
pa de la gluconeogenesis (v. pag. 121). La glucosa es transportada a
continuaci6n desde el RE hacia el citosol. Los hepatocitos liberan glu-
cosa derivada del gluc6geno a la sangre para ayudar a mantener los
niveles de glucemia hasta que la ruta qluconeoqenica produzca gluco-
sa de manera activa. [Nota: en el rnusculo, la glucosa 6-fosfato no pue-
de ser desfosforilada por una carencia de glucosa 6-fosfatasa. En cam-
bio, entra en la gluc6lisis y proporciona energfa necesaria para la
contracci6n muscular.]
D. Deqradacion lisosomica del glucogeno

La enzima lisos6mica a(1-. 4) g/ucosidasa (maltasa acida) degrada con-
tinuamente una pequefia cantidad del gluc6geno (1% a 3%). Se des-
conoce el prop6sito de esta ruta. Sin embargo, una carencia de esta en-
zima provoca la acumulaci6n de gluc6geno en las vacuolas lisos6micas
y da como resultado una grave glucogenosis de tipo II: enfermedad de
Pompe (v.fig. 11-8). [Nota: la glucogenosis de tipo II, enfermedad de Pom-
pe, es la unica enfermedad de almacenamiento de gluc6geno que es li-
sos6mica.]
V. Regulaci6n de la sintesis y la degradaci6n del gluc6geno 131
Las enfermedades de almacenamiento de gluc6ge-

no son trastornos geneticos caracterizados por la
acumulaci6n de cantidades an6malas de hidratos
de carbona 0 Ifpidos deb ida fundamental mente a
una disminuci6n de la degradaci6n lisos6mica.
V. REGULACION DE LA SiNTESIS Y LA DEGRADACION

DEL GLUCOGENO
Oebido a la importancia de mantener los niveles de glucemia, tanto la sin-

tesis de gluc6geno como la degradaci6n del almacenado estan muy regu-
ladas. En el higado, la qlucoqenesis se acelera durante periodos de sacie-
dad del organismo, mientras que la glucogen61isis se acelera durante
periodos de ayuno. En el musculo esqueletico, la glucogen61isis se produ-
ce durante el ejercicio activo y la qlucoqenesis comienza en cuanto el rnus-
culo esta de nuevo en reposo. La regulaci6n de la sintesis y la degradaci6n
del gluc6geno se lIeva a cabo en dos niveles. Primero, la gluc6geno sinta-
sa y la gluc6geno fosforilasa estan controladas hormonalmente para satis-
facer las necesidades del cuerpo en su conjunto. Segundo, las rutas de sin-
tesis y de degradaci6n del gluc6geno estan reguladas alostericamente para
satisfacer las necesidades de un tejido especffico.
Glucag6n unido a receptor de glucag6n Adrenalina unida a receptor Jl-adrenergico

(HfGADO) (MUSCULO E HfGADO)
Adenilato
ciclasa
activa
SE DEGRADA
FUNCION DEL CALCIO Fosfodiesterasa
EN EL MUSCULO AlP AM Pc (.) 5'-AMP EL GLUCOGENO
Durante la contracci6n muscular,
se libera Ca2+ del reticule
~
Proteincinasa A Proteincinasa A~ ..
sarcoplasmico. EI Ca2+ se une a dependiente de AMPc dependiente de AMPc +
la subunidad calmodulina de la
fosforilasa cinasa y la activa sin ~0iVa) 0actiVa) .. R
fosforilaci6n. La fosfori/asa cinasa
puede activar a continuaci6n la G/uc6geno'
fosfori/asa a
g/uc6geno fosfori/asa, que
(activa)
degrada el gluc6geno.
~",~"o'R~DP
fosfori/asa cinasa b fosfori/asa cinasa a
Proteinfosfatasa-1
(inactiva) (activa)
~ AlP G/uc6geno
fosfori/asa b
(inactiva)
Proteinfosfatasa-1 O~ Insulina
FUNCION DEL AMP EN EL MUSCULO Insulina
En el musculo, en condiciones extremas de anoxia y agotamiento de AlP,
el AMP activa la gluc6geno fosforilasa b sin que se fosforile.
Figura 11-9
Estimulaci6n e inhibici6n de la degradaci6n del gluc6geno.
132 11. Metabolismo del glucogeno
A. Activaci6n de la degradaci6n del gluc6geno por la ruta dirigida

Glucag6n Adrenalina porel AMPc
(HfGADO) (MUSCULO E HiGADO)
La union de hormonas como el glucagon 0 la adrenal ina a receptores de
la membrana piasmatica acoplados a protefna G (GPCR) indica la ne-
cesidad de deqradaclon del glucogeno, ya sea para elevar la glucemia
o para proporcionar energfa al musculo en ejercicio.
1. Activaci6n de la proteincinasa A: la union del glucagon 0 la adrena-
lina a sus GPCR hepatocfticos, 0 de la adrenalina a GPCR miocftico
especffico, da por resultado la actlvacion de adenilato ciclasa me-
diada por protefna G. Esta enzima cataliza la sfntesis de AM Pc, que
activa proteincinasa A (PKA) dependiente de AM Pc, como se des-
cribe en la paqina 95. La PKA es un tetramero formado por dos su-
AMPc (etosfodies") 5'-AMP bunidades reguladoras (R) y dos subunidades catalfticas (C). EI
terasa
AMPc se une al dfmero de subunidades reguladoras y libera subuni-
dades catalfticas individuales activas (v. fig. 11-9). PKA fosforila en-
tonces varias enzimas del metabolismo del glucogeno, 10cual afec-
ta la actividad de estas, [Nota: cuando se elimina el AMPc se vuelve
a formar el tetrarnero inactivo R2C2.]
2. Activacion de la fosforilasa cinasa: la fosforilasa cinasa existe en dos
formas: una forma inactiva «b" y una forma activa «a». La PKA acti-
Proteincinasa A ~ va fosforila la forma inactiva «b- de la fosforilasa cinasa y produce la
dependiente de AMPc + • R forma «a», activa (v. fig. 11-9). [Nota: la eliminacion hidrolftica de su
(actlva) .. R
fosfato por accion de la proteinfosfatasa-1 puede inactivar la enzi-
ma fosforilada. Esta enzima es activada por una cascada de seriales
~
=>:
iniciada por la insulina (v. paq. 311).] La insulina tarnblen act iva la fos-
fodiesterasa que degrada AM Pc, con 10cual se opone a los efectos
de glucagon yadrenalina.]
Gluc6geno Gluc6geno
sintasa a sintasa b 3. Activacion de la glucogeno fosforilasa: la qlucoqeno fosforilasa existe
(activa) (inactiva) tarnolen en dos formas: la forma «b» desfosforilada e inactiva, y la forma
«a» fosforilada y activa. La fosforilasa cinasa activa fosforila la g/uc6ge-
no fosforilasa b a su forma activa «a», que a continuacion comienza la
~ qlucoqenolisis (v.fig. 11-9). La fosforilasa a se reconvierte en fosforilasa
Proteinfosfatasa-1
b tras la hidrollsis de su fosfato por accion de la proteinfosfatasa-1. [Nota:
o la proteinfosfatasa 1 es desactivada por protefnas inhibidoras que se
t
Insulina
unen en respuesta a su tostorllaclon y actlvacion por PKA.]
4. Resumen de la requlacion de la deqradacion del glucogeno: la cas-
cada de reacciones presentadas anteriormente da como resultado la
glucogenolisis. La gran cantidad de etapas secuenciales sirve para
amplificar el efecto de la serial hormonal, es decir, unas pocas mole-
culas de hormona unidas a sus receptores provocan la actlvaclon de
una serie de rnoleculas de proteincinasa A, cad a una de las cuales
puede activar muchas rnoleculas de fosforilasa cinasa. Esto causa la
SE INHIBE
produccion de muchas moleculas de qlucoqeno fosforilasa a activas
LA SiNTESIS que pueden degradar el glucogeno.
DE GLUCOGENO
B. Inhibici6n de la sintesis del glucogeno por la ruta dirigida
porel AMPc
Figura 11-10
Regulacion hormonal de la sintesis del La enzima regulada en la glucogenesis es la glucogeno sintasa. Existe
glucogeno. [Nota: al contrario de 10que tarnblen en dos formas, la forma «a» activa y la forma «b» inactiva. Sin
ocurre con la glucogeno fosforilasa, la embargo, a diferencia de la fosforilasa cinasa y la glucogeno fosforilasa, la
glucogeno sintasa se inactiva cuando forma activa de la qlucoqeno sintasa esta desfosforilada, mientras que la
a
est fosforilada.] forma inactiva esta fosforilada (fig. 11-10). La glucogeno sintasa a se con-
vierte en la forma b por tosfonlacion en varios sitios de la enzima, y su ni-
vel de inactivacion es proporcional a su grado de tostorilacton. Este proceso
V. Hequlaclon de la sfntesis y la deqradacton del qlucoqeno 133
de conversion es catalizado por diversas proteincinasas reguladas por el

AMPc u otros mecanismos de sefiatizacion (v. C, mas adelante). La glu-
coqeno sintasa b puede convertirse de nuevo en la forma a por accion de
la proteinfosfatasa-1, que elimina hidrolfticamente los grupos fosfato.
C. Regulaci6n alosterica de la slntesis y la degradaci6n

del gluc6geno
Glucosa 6-P """..;:..
ATP """";:..
\0~
Glucoqeno
0/fI/' Glucosa 6-P

Gluc6geno Gluc6geno
Adernas de algunas seriales hormonales, la qlucoqeno sintasa y la glu-
O\ )
fosforilasa sintasa
coqeno fosforilasa responden a los niveles de metabolitos y a las nece-
sidades de energfa de la celula. Se estimula la qlucoqenesis cuando la
GIUCO,"", ..
disponibilidad de sustrato y los niveles de energfa son altos, mientras
que la qlucoqenolisis aumenta cuando la glucosa y los niveles de ener-
gfa son bajos. Esta requlacion alosterica permite una rapida respuesta Glucosa 1-P
a las necesidades de una celula, y puede superar los efectos de la re-
qulacion covalente mediada por hormonas. I!JMUSCULO
1. Regulaci6n de la sfntesis y la degradaci6n del gluc6geno en el es-
tado posprandial: en estado posprandial, la glucosa 6-fosfato activa
alostericamente en hfgado y rnusculo la qlucoqeno sintasa b que se
encuentra en concentraciones elevadas (fig. 11-11). Por el contrario,
la glucosa 6-fosfato y el ATP (una serial de alta energfa en la celula)
Glucosa 6-P",,,,,,;:..
ATP ''''"..;:..
~
0/
Glucogeno
\O~ Glucosa 6-P
AMP~~:\}"
Glucogeno Gluc6geno
inhiben alostericarnente la qlucoqeno fosforilasa a. [Nota: en el hfga-
do, pero no en el rnusculo, la glucosa no fosforilada es un inhibidor
alosterico de la glucogeno fosforilasa a, 10 cualla hace un mejor sus-
trato para la proteinfosfatasa 1.]
2. Activaci6n de la deqradacion del glucogeno por el calcio: se libera Glucosa 1-P
Ca2+ en el citoplasma muscular en respuesta a estirnulacion neural,
y en el hfgado en respuesta a la uni6n de adrenalina a receptores
adrenerqlcos o t. EI Ca2+ se une a calmodulina, el miembro mas am- Figura 11-11
pliamente distribuido de una familia de pequefias protefnas fijadoras Regulaci6n alosterica de la sfntesis
de calcio. La union de 4 molecules de Ca2+ a la calmodulina provoca y la degradaci6n del gluc6geno.
un cambio de conformaci6n tal que el complejo Ca2+-calmodulina se A. Hfgado. B. Musculo. [Nota: Ca2+ activa
indirectamente la fosforilasa tanto en el
une a moleculas proteicas (a menudo enzimas) y las activa; estas
rnusculo como en el hfgado por activaci6n
moleculas estan inactivas en ausencia de este complejo (fig. 11-12). directa de la fosforilasa cinasa.)
Por consiguiente, la calmodulina funciona como una subunidad esen-
cial para muchas protefnas complejas, una de las cuales es la tosto-
rilasa cinasa b, que es activada por el complejo Ca2+-calmodulina sin
necesidad de que la cinasa se fosforile por accion de la PKA. [Nota:
la adrenalina unida a receptores adrenerqicos ~ senaliza a traves de
un aumento de AMPc, no de calcio (v. pag. 131).]
a. Activacion por calcio de la fosforilasa cinasa muscular: du-
rante la contracclon muscular hay una necesidad rapida y urgen-
te de ATP.Esta energfa es suministrada por la deqradacion de glu-
coqeno muscular a glucosa, la cual entonces puede someterse a
qlucolisis. Impulsos nerviosos causan la despolarizacion de la
membrana, 10 cual promueve la liberacion de Ca2+ desde el re-
tfculo sarcoplasmlco hacia el sarcoplasma de los miocitos. EI Ca2+
se une a calmodulina, y el complejo activa la fosforilasa cinasa b
muscular (v.fig. 11-9).
b. Activacion por calcio de la fosforilasa cinasa hepatica: en si-
tuaciones de «lucha 0 huida», se libera adrenalina desde la medu-
la suprarrenal y senallza la necesidad de glucosa sangufnea. Esta
glucosa proviene inicialmente de la qlucoqenolisls hepatica. La
union de adrenal ina a receptores adrenerqicos a acoplados a pro-
tefna G en los hepatocitos activa una cascada dependiente de tos-
folfpido (v.paq, 205) que da por resultado el desplazamiento de Ca2+
desde el RE hacia el citoplasma. Se forma un complejo Ca2+-cal-
modulina que act iva la fosforilasa cinasa b hepatica. [Nota: el Ca2+

liberado tarnbien ayuda a activar la proteincinasa C, capaz de fos-
forilar (y de este modo desactivar) la gluc6geno sintasa a.]
3. Activacion de la deqradaeion del gluc6geno muscular por el AMP: la
gluc6geno fosforilasamuscular esta activa en presencia de las elevadas
Se libera Ca2+ del reticulo
concentraciones de AMP que se dan en el musculo en condiciones ex-
endoplasmlco en tremas de anoxia y de agotamiento de ATP. EIAMP se une a la gluc6-
respuesta a hormonas 0 geno fosforilasa b y la activa sin fosforilaci6n (v.fig. 11-9). [Nota: recuer-
neurotransmisores unidos dese que el AMP tambien activa PFK-1 de la gluc6lisis (v. paq. 99).]
a receptores de la
superficie celular.
VI. GlUCOGENOSIS
Las glucogenosis constituyen un grupo de enfermedades qeneticas conse-

cuencia de un defecto en una enzima necesaria para la sfntesis 0 la degra-
daci6n del gluc6geno. Dan lugar a la formaci6n de gluc6geno con una es-
tructura an6mala 0 a la acumulaci6n de cantidades excesivas de gluc6geno
normal en tejidos especfficos como resultado de un deterioro de su proce-
so degradativo. Puede tratarse de una carencia de una enzima concreta
en un unico tejido, como el hfgado, (10 que resulta en hipoglucemia), 0 el
musculo (debilidad muscular), 0 una carencia mas generalizada que afec-
te al hfgado, al rnusculo, al riiiOn, al intestino y al miocardio. La gravedad de
EI aumento transitorio de las glucogenosis varia de mortal en la infancia a trastornos leves que no
la concentraci6n de Ca2+ son potencial mente mortales. En la figura 11-8 se ilustran algunas de las
intracelular favorece la glucogenosis mas prevalentes.
formaci6n del complejo
calmodullna-ca>.

Enzima inactive
Los principales dep6sitos de gluc6geno en el organismo se encuentran en
el musculo esqueletico, donde actuan como reserva de combustible para
la sfntesis de ATP durante la contracci6n muscular, y en el higado, donde
se les utiliza para mantener la concentraci6n de glucosa en sangre, en par-
ticular durante las primeras etapas del ayuno. EI gluc6geno es un polfmero
muy ramificado de a-D-glucosa. EI principal enlace glucosfdico es un enla-
ce a{1~ 4). Despues de aproximadamente 8 a 10 residuos de glucosa se pre-
senta una ramificaci6n que contiene un enlace a{1~ 6). La UDP-glucosa,
la unidad estructural del gluc6geno, se sintetiza a partir de glucosa f-fos-
fato y UTP por acci6n de la UDP-glucosa pirofosforilasa (fig. 11-13). La glu-
c6geno sintasa (que requiere de un iniciador) transfiere glucosa de la UDP-
glucosa a los extremos no reductores de cadenas de gluc6geno y genera
enlaces a{1 ~ 4). EI iniciador se produce a partir de glucogenina. Las ramifi-
caciones se forman gracias a la amilo-a{1 ~ 4)~ a{1 ~ 6)-transglucosida-
sa, que transfiere una cadena de 6 a 8 residuos glucosilo desde el extremo no
EI complejo calmodullna-cae-
es un componente esencial reductor de la cadena de gluc6geno (rompiendo un enlace a{1~ 4)) Yla une
de muchas enzimas a otro residuo de la cadena por medio de un enlace a{1 ~ 6). La gluc6geno
dependientes de Ca2+. fosforilasa (que requiere PLP) escinde los enlaces a{1~ 4) entre residuos
glucosilo de los extremos no reductores de las cadenas de gluc6geno y pro-
duce glucosa 1-fosfato. Esta degradaci6n secuencial continua hasta que
Figura 11-12 quedan 4 unidades glucosilo en cada cadena antes de cada punto de ramifi-
La calmodulina media muchos efectos caci6n. La estructura resultante se denomina dextrina limite que es degra-
del calcio intracelular. dada por la enzima desramificadora bifuncional. La enzima 0Iigo-a{1~ 4) ~
a{1~ 4)-glucanotransferasa (nombre cornun, glucosil4:4 transferasa) re-
tira los 3 residuos glucosilo externos de los 4 unidos a una ramificaci6n y los
transfiere al extremo no reductor de otra cadena, donde pueden convertirse en
glucosa 1-fosfato gracias a la gluc6geno fosforilasa. A continuaci6n, el unico re-
siduo de glucosa que queda unido en un enlace a(1 ~ 4) es eliminado hidro-

Ifticamente por la actividad arnho-It-. 6) glucosidasa de la enzima desrami-
ficadora, y se libera glucosa libre. La fosfoglucomutasa convierte la gluco-
sa 1-fosfato en glucosa 6-fosfato. En el musculo, la glucosa 6-fosfato entra
en la gluc6lisis. En el hlgado, la glucosa 6-fosfatasa elimina el fosfato y libe-
ra glucosa libre que puede usarse para mantener los niveles de glucemia al
comienzo de un ayuno. Una carencia de fosfatasa causa la glucogenosis de
tipo 1a (enfermedad de Von Gierke). EI resultado de esta enfermedad es la
incapacidad del hfgado para proporcionar glucosa libre al organismo durante
el ayuno; afecta a la degradaci6n del gluc6geno y a la gluconeogenesis. La
sfntesis y la degradaci6n del gluc6geno estan reguladas recfprocamente para
cubrir las necesidades del cuerpo en su conjunto por las mismas sefiales hor-
monales, a saber, un nivel elevado de insulina provoca un aumento de la
glucogenesis y una disminucion de la glucogenolisis, mientras que un ni-
vel elevado de glucagon (0 de adrenalina) causa un aumento de la gluco-
genolisis y una dismmuclon de la glucogenesis. Las enzimas clave son
fosforiladas por una familia de proteinciriasas, algunas de elias dependien-
tes de AMPc (un compuesto que aumenta por acci6n del glucagon y la adre-
nalina). Los grupos fosfato son eliminados por acci6n de la proteinfosfatasa-
1 (activada cuando los niveles de insulina son elevados). En el estado
posprandial, la glucogeno sintasa es activada por la glucosa 6-fosfato,
pero la glucogeno fosforilasa es inhibida por la glucosa 6-fosfato y por el
AlP. En el hfgado, la glucosa tarnbien actua como un inhibidor alosterlco de
la glucogeno fosforilasa. La glucogeno sintasa, fosforilasa cinasa y fos-
forilasas estan tarnbten reguladas alosterlcamente para satisfacer las ne-
cesidades de los tejidos. EI Ca2+, que se libera del retfculo endoplasrnico en el
rnusculo durante el ejercicio y en el hfgado en respuesta a la adrenalina acti-
va la fosforilasa cinasa al unirse a la subunidad calmodulina de la enzima.
Esto permite que la enzima active la glucogeno fosforilasa, causando asf la
degradaci6n del gluc6geno.
Caracterfsticas metab61icas Regulaci6n
seproduce
[ Higado. musculo I principalmenteen Gluc6geno I Enzimasreguladas
I
se produce
principalmenteen
[CiIOSOI ~P-9IUCosa)
necesita Glucosa 6-P
[UTP Glucosa 1-P
t
0
,.------+ 0 Gluc6geno sintasa I
Estado ~os~randial t
o Ingesli6n de glucosa
,
lIevaa
I 0 [ Gluc6geno fosforilasa
0 0 0 0
I
Ayunas
Ingesli6n de
alimentos
lIeJaa
o Glucosa e; sangre
lIevaa
Glucosa6-P lieva a
Glucosa
t
(hfgado) Lfberaci6nde insulina
AMP
(musculos)
lIevaa
Figura 11-13
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo del glucogeno en el hfgado. [Nota: la glucogeno fosforilasa es fosforilada
por fosforilasa cinasa, cuya forma «b» puede ser activada por Ca2+.]
11.1 Un nino de 2 aries fue trafdo a urgencias con hipogluce-

mia intensa en ayunas. En la exploracion ffsica se Ie de- =
Respuesla correcla C. Una carencia de gluco-
tecto hepatomegalia. Las pruebas de laboratorio indica- sa 6-fosfalasa (enfermedad de Von Gierke) irnpi-
ron que tambien tenfa hiperlactacidemia e hiperuricemia. de que el higado libere glucosa libre a la sangre
Una biopsia hepatica indico que los hepatocitos conte- y causa hipoglucemia intensa, hiperlaclacidemia
nfan cantidades de qluccqeno de estructura normal su- e hiperuricemia en ayunas. Una carencia de glu-
periores a las habituales. Es probable que el anal isis en- coqeno fosforilasa darfa como resultado una dis-
zimatico confirme una deficiencia de rninucion de la degradacion del glucogeno, con
hipoglucemia en ayunas pero sin los otros sfnto-
A. Glucoqeno sintasa mas. Una carencia de gluc6geno sintasa darla
B. Glucoqeno fosforilasa como resultado cantidades mas bajas de gluco-
C. Glucosa 6-fosfatasa geno almacenado. La amllo-ort-» 6) glucosida-
D. Amilo-a(1 ~ 6) glucosidasa sa elimina residuos glucosilo unicos unidos a la
E. Amilo-a(1 ~ 4) ~ a(1 ~ 6) transglucosidasa cadena de gluc6geno por un enlace glucosidico
a(1 .....6). Una carencia de esla enzima provoca-
11.2 l,Cual de los siguientes efectos tienen las hormonas adre- ria una disminucion de la capacidad de la celula
nalina y glucagon sobre el metabolismo del qlucoqeno en para degradar por completo las ramificaciones
el hfgado? del gluc6geno. La carencia de amilo-a(1 .....4) .....
a(1--+ 6) transglucosidasa disminuiria la capaci-
A. Aumentan la sfntesis neta de glucogeno. dad de la celula para generar ramificaciones.
B. Se fosforila y act iva la qlucoqeno fosforilasa, mientras
que se fosforila e inactiva la glucogeno sintasa.
C. Se activan la qlucoqeno fosforilasa y la glucogeno sin-
tasa pero a velocidades significativamente diferentes. Respuesla correcta = B. La adrenalina y el glu-
D. Se inactiva la glucogeno fosforilasa, mientras que se cagon aumentan la deqradaclon del glucogeno
activa la glucogeno sintasa. en el higado por modlncaclon covalenle (fosfo-
E. Se activa la proteincinasa dependiente de AMPc, rilaci6n) de enzimas clave de metabolismo del
mientras que se inactiva la fosforilasa cinasa. glucogeno. La glucogeno fosforilasa esta fosfo-
rilada y activa (forma «a»), mienlras que la glu-
cogeno sinlasa esta fosforilada e inacliva «<b»).
11.3 En la contracclon del rnusculo esqueletico, una elevacion
La proteincinasa A dependiente de AMPc es
sub ita de la concentracion de Ca2+ citosolico dara como
activa y fosforila (y acliva) su sustrato, la fosfo-
resultado rilasa cinasa. Es la fosforilasa cinasa a la que
A. la activacion de la proteincinasa A dependiente de fosforila y activa directamente la fosforilasa.
AMPc.
B. la disoclaclon de la proteincinasa A dependiente de
AMPc en las subunidades cataiftica y reguladora. Respuesta correcta = D. EI Ca2+ liberado del re-
C. la lnactivacion de la fosforilasa cinasa por accion de ticulo sarcoplasmlco durante el ejercicio se une
una proteinfosfatasa-1. a la subunidad calmodulina de la fosforilasa cl-
D. la activacion directa de la fosforilasa cinasa b. nasa y, por consiguiente, activa esta enzima.
E. la actlvacion directa de la fosforilasa b glucogeno. Una elevaci6n de calcio citos61ico no provoca
F. la conversion del AMPc en AMP por la fosfodiesterasa. ninguna de las otras opciones.
11.4 Explique por que la hipoglucemia que se observa en la

glucogenosis tipo la (deficiencia de glucosa 6-fosfatasa)
Con el tipo la, el hfgado es incapaz de generar
es grave, mientras que la observada en el tipo VI (defi-
glucosa libre ya sea por glucogen61isis 0 glu-
ciencia de fosforilasa hepatica) es leve. coneogenesis, porque ambos procesos produ-
cen glucosa 6-fosfato. Con el tipo VI, el higado
aun es capaz de producir glucosa libre por glu-
coneogenesis; sin embargo, la glucogenolisis
esta inhibida.
Metabolismo
de monosacarldos
y dlsacaridos
La glucosa es el rnonosacarido mas cornun de los consumidos por los seres

humanos, y su metabolismo se ha comentado ampliamente. Sin embargo,
otros dos rnonosacartdos, la fructosa y la galactosa, se presentan en canti-
dades significativas en la dieta (principalmente en disacarldos) y contribuyen
de manera importante al metabolismo enerqetico. Ademas, la galactosa es un Gluc6geno Galactosa
\
componente importante de los carbohidratos estructurales de la celula, En la
figura 12-1 se muestra el metabolismo de la fructosa y de la galactosa como
parte de las rutas esenciales del metabolismo enerqetico en el organismo.
( U,-9IUCOSa,Galactra
~
1-P
Glucosa 1-P~ UDP-galactosa

H
Glucosa 6-P 0- Glucosa
II. METABOLISMO DE LA FRUCTOSA
La fructosa proporciona aproximadamente el 10% de las calorfas conteni-

das en la dieta occidental (aproximadamente 55 g/dfa). La fuente principal
de fructosa es el dlsacarido sacarosa, que, cuando se escinde en el
intestino, libera cantidades equimolares de fructosa y de glucosa. La fruc-
tosa se encuentra tarnbien como monosacarldo libre en muchas frutas, en
la miel y en el jarabe de mafz rico en fructosa (por 10 cornun 55% de fruc-
tosa/45% de glucosa), que se utiliza para endulzar refrescos y much os ali-
mentos. La entrada de la fructosa en las celulas no es dependiente de in-
sulina (a diferencia de la glucosa en ciertos tejidos, v. paq. 97), y, a
diferencia de la glucosa, la fructosa no promueve la secrecion de insulina.
A. Fosforilaci6n de la fructosa
Para que la fructosa entre en las rutas del metabolismo intermedio, debe
ser fosforilada primero (fig. 12-2), 10 que puede lograrse por accion de la
hexocinasa 0 la fructocinasa (tambien lIamada cetohexocinasa). La he-
xocinasa fosforila la glucosa en la mayorfa de las celulas del organismo
(v. paq. 98), y otras hexosas pueden servir como sustratos para esta
enzima. Sin embargo, tiene una afinidad baja (es decir, una Km alta, Fructosa
v. pag. 59) por la fructosa. Por consiguiente, a menos que la concentra-
cion intracelular de fructosa lIegue a ser inusualmente elevada, la pre-
~ Gliceraldehfdo r i-
Fructosa 1-P
sencia normal de concentraciones saturantes de glucosa supone que la Gliceraldehfdo 3-P ~ Dihidroxiacetona-P
hexocinasa convierte poca fructosa en fructosa 6-fosfato. La fructocinasa
proporciona el mecanisme principal para la fosforllacion de la fructosa Figura 12-1
(v. fig. 12-2). Se encuentra en el hfgado (que procesa la mayor parte de Metabolismo de la galactosa y la fructosa
la fructosa de la dieta), en el ririon y en la mucosa del intestino delgado, como parte de las rutas esenciales del
y convierte la fructosa en fructosa 1-fosfato, utilizando trifosfato de ade- metabolismo enerqetico (para una vision
nosina (ATP) como dador de fosfato. [Nota: estos tres tejidos contienen mas detallada de las reacciones generales
tambien a/do/asa B, que se comenta a continuaclon.] del metabolismo, v. fig. 8-2, paq, 92).
137
138 12. Metabolismo de rnonosacaridos y disacaridos
METABOLISMO GLUCOLISIS
B. Escision de la fructosa 1-fosfato
DE LA FRUCTOSA
La fructosa 1-fosfato no se fosforila a fructosa 1,6-bisfosfato como 10
hace la fructosa 6-fosfato (v. paq. 99), sino que es escindida por la al-
A menos que la concentraci6n dolasa B (tam bien lIamada fructosa 1-fosfato a/do/asa) a dihidroxiace-
intracelular de fructosa sea
inusualmente elevada, la tona fosfato (DHAP) y gliceraldehfdo. [Nota: el ser humane expresa tres
hexocinasa esta saturada con aldolasas, A, B Y C, que son los productos de tres genes distintos. La a/-
glucosa y la fosforila antes do/asa A (que se encuentra en la mayorfa de los tejidos), la aldolasa B
que a la fructosa.
(en el hfgado) y la aldolasa C (en el encefalo) escinden la fructosa 1,6-
bisfosfato producida durante la qlucolisis a DHAP y gliceraldehfdo 3-fos-
yH20H yH20H fato (v. pag. 100), pero solo la aldolasa B escinde la fructosa 1-P.] La
C=OI
C=O
I
DHAP puede entrar directamente en la qlucolisls 0 la gluconeogenesis,
HO-C-H HO-C-H mientras que el gliceraldehfdo puede metabolizarse mediante una serie
I I
H-C-OH H-C-OH de rutas, como se ilustra en la figura 12-3.
I I
H-C-OH
I
H-C-OH
I
CH20H CH2O- P C. Olnetica del metabolismo de la fructosa
Fructosa >-
!7t;J!f?,,!!,!a~? Fructosa
6-fosfato La velocidad del metabolismo de la fructosa es mas raplda que la co-
L....
Fructocinasa
ATP L....
Fosfofructocinasa
·ATP
rrespondiente a la glucosa, porque las triosas formadas a partir de fruc-
tosa 1-fosfato sortean la fosfofructocinasa, la principal etapa limitante
de la velocidad de la qlucolisls (v. pag. 99).
fADP fADP D. Trastornos del metabolismo de la fructosa

La carencia de una de las enzimas clave necesarias para la entrada de la
yH20- fructosa en las rutas del metabolismo intermediario puede dar como re-
C=O sultado una afeccion benigna como resultado de carencia de fructocinasa
I I
HO-C-H HO-C-H (fructosuria esencial) 0 un trastorno grave del metabolismo hepatico y re-
I I
H-C-OH H-C-OH nal como consecuencia de la carencia de aldolasa B (intolerancia heredi-
I I
H-C-OH H-C-OH taria ala fructosa, IHF) que, sequn se estima, esta presente en 1 de cada
I
CH20H 20.000 nacimientos vivos (v.fig. 12-3). Los primeros sfntomas de esta en-
fermedad aparecen cuando se desteta al bebe (v. pag. 142) y comienza a
Fructosa Fructosa tomar alimentos que contienen sacarosa 0 fructosa. Se acumula fructosa
1-fosfato 1,6-bisfosfato
1-fosfato, 10 que provoca una cafda en el nivel del fosfato inorqanlco (Pi) y,
por consiguiente, de ATP A medida que disminuye el ATp,aumenta el mo-
A/do/asa B nofosfato de adenosina (AMP). En ausencia de Pi' se degrada el AMP y se
produce hiperuricemia (y acidosis lactica, v. paq. 299). La menor disponi-
bilidad de ATP hepatico afecta a la gluconeogenesis (que causa hipoglu-
0 0
" cemia con vomitos) ya la sfntesis de proteinas (que causa un descenso
C-H "
C-H
I
H I en los niveles de factores de coaqulaclon de la sangre y otras proteinas
H-C-OH I H-C-OH esenciales).Tarnblenpuede estar afectado el funcionamiento renal. EI diag-
I H-C-OH I
CH20H I
CH20 P nostico de IHF puede hacerse en funcion de la fructosa en orina, analisis
C=OI
enzimatico 0 pruebas basadas en ADN (v.cap. 33). En algunos lugares, la
CH20- 8
prueba de IHF es parte de la baterfa de pruebas neonatales. En caso de
Gliceraldehido Gliceraldehfdo
I
Dihidroxiacetona
3-fosfato IHF, deben retirarse de la alimentacion sacarosa y sorbitol (un azucar al-
coholico) adernas de fructuosa, a fin de prevenir la insuficiencia hepatica
fosfato y posiblemente la muerte. Los individuos con IHF presentan aversion a 10
dulce y, en consecuencia, no sufren de caries dental.
Figura 12-2
Productos de fosforilaci6n de la fructosa E. Conversion de la manosa en fructosa 6-fosfato
y su escisi6n.
La manosa, el epfmero en C-2 de la glucosa (v. paq. 84), es un compo-
nente importante de las glucoprotefnas (v. paq. 166). La hexocinasa fos-
forila la manosa y produce manosa 6-fosfato, que, a su vez, se isomeri-
za (reversiblemente) a fructosa 6-fosfato por accion de la fosfomanosa
isomerasa. [Nota: existe muy poca manosa en los carbohidratos de la
dieta. La mayor parte de la manosa intracelular se sintetiza a partir
de fructosa 0 es manosa preexistente producida por la deqradacion de
carbohidratos estructurales y recuperada por la hexocinasa.]
II. Metabolismo de la fructosa 139
Hexocinasa
GLUCOSA ~====:::;:::====::::tGlucosa 6-P ~ ~ GLUCOGENO
GIUCO~6-fosfatasa '" GLUCO-
J
SACAROSA---------------~------------+
Sacarasa
Pi Fosfoglucoisomerasa
~
Fructosa 6-P
NEOGENESIS
"-
Fructosa
1,6-bisfosfatasa
FRUCTOSURIA ESENCIAL
~
• Carencia de fructocinasa Pi Fructosa 1,6-bis-P
• Autos6mica recesiva (1:130.000 Fructosa 1-P
nacimientos)
• Afecci6n benigna
• Se acumula fructosa en orina. Ald~
"t .
Gliceraldehido "ZATP
INTOLERANCIA HEREDITARIAA LA FRUCTOSA NADH+H+~
t
Dihidroxiacetona
•
(<<ENVENENAMIENTOPOR FRUCTOSA») TriosaP
::tn'~ -, _ ~
isomerasa
• Autos6mica recesiva (1:20.000 nacimientos) Alcohol Triosacinasa
• La ausencia de a/do/asa B induce
1
atrapamiento intracelular de la fructosa 1-P.
• Causa hipoglucemia grave, v6mitos, ictericia,
hemorragias, hepatomegalia, disfunci6n
NAD ~ -.t J....... G~~eraldehido
3-P
renal, lactacidemia e hiperuricemia. Glicerol ADP Triosa-P
1
tsomerese
• Fructosa, sacarosa y sorbitol pueden causar ATP )It
insuficiencia hepatica y muerte. Dihidroxiacetona-P
• Tratamiento: detecci6n rapida y eliminaci6n
de la fructosa y la sacarosa de la dieta
Glicerol cinasa;:f_
~ ~ Glicerol-P
GLUCOLISIS
FOSFOGLICERIDOS+(--
ADP ~
~(-- Glicerol-P
I r+ : ~
-L___ I PIRUVATO
TRIACILGLlCEROLES~ ~
Figura 12-3
Resumen del metabolismo de la fructosa.
F. Conversion de la glucosa en fructosa a traves del sorbitol

La mayor parte de los azucares se fosforilan rapldarnente tras entrar en
las celulas. Alii quedan atrapados, porque los fosfatos orqanicos no pue-
den atravesar libremente las membranas sin transportadores especffi-
cos. Un mecanismo alternativo para metabolizar un monosacarido es
convertirlo en un poliol (azucar alcoh6lico) por la reducci6n de un grupo
aldehido, produciendo asf otro grupo hidroxilo.
1. Sfntesis del sorbitol: la aldosa reductasa reduce la glucosa y
produce sorbitol (glucitol, fig. 12-4). Esta enzima se encuentra en rnu-
chos tejidos, entre ellos el cristalino, la retina, las celulas de Schwann
de los nervios peritericos, el hfgado, el rinon, la placenta, los eritro-
citos y celulas de los ovarios y las vesiculas seminales. En las celu-
las del hfgado, los ovarios y las vesiculas seminales hay una segun-
da enzima, la sorbitol deshidrogenasa, que puede oxidar el sorbitol
para producir fructosa (v. fig. 12-4). La ruta de dos reacciones que
existe en las vesfculas seminales, desde la glucosa hasta la fructo-
sa, va en beneficio de las celulas esperrnatlcas, que usan fructosa
como principal fuente de energia de carbohidratos. En el higado, la
ruta desde el sorbitol hasta la fructosa proporciona un mecanismo
140 12. Metabolismo de rnonosacarldos y disacaridos
por el que cualquier sorbitol disponible se convierte en un sustrato

A VEsicULAS SEMINALES que puede entrar en la qlucolisis 0 en la gluconeogenesis.
Glucolisis 2. Efecto de la hiperglucemia en el metabolismo del sorbitol: dado que
t no se necesita insulina para la entrada de glucosa en las celulas in-
t dicadas en el parrato anterior, grandes cantidades de glucosa pueden
entrar en esas celulas durante la hiperglucemia, por ejemplo, en una
CHO I
diabetes no controlada. Las concentraciones elevadas de glucosa in-
H-C-OH
tracelular y un suministro adecuado de NADPH hacen que la aldosa
HO-C-H
H-9-0H reductasa produzca un aumento significativo de la cantidad
SANGRE H-y-OH de sorbitol, que no puede atravesar con eficacia las membranas ce-
t
CH20H lulares y, por consiguiente, permanece atrapadodentro de la celula
Glucosa ==::===~ Glucosa (v. fig. 12-4). Esto se ve exacerbado cuando falta 0 hay muy poca sor-
bitol deshidrogenasa, por ejemplo, en la retina, el cristalino, el ririon
Aldosa +W
ADPH y las celulas nerviosas. Como resultado, se acumula sorbitol en es-
reductasa
NADP+
tas celulas, 10que provoca fuertes efectos osmotlcos y, por con-
siguiente, hinchazon de la celula como resultado de la retencion de
CH20H agua. Algunas de las alteraciones patoloqlcas asociadas con la dia-
I
H-C-OH betes pueden atribuirse, en parte, a este fenomeno: forrnacion de ca-
HO-C-H taratas, neuropatia periterica y problemas micro vasculares que in-
H-9-0H ducen nefropatia y retinopatia. (v. exposicion de las complicaciones
H-C-OH
,
CH20H
de la diabetes en paq. 344.)
Sorbitol
III. METABOLISMO DE LA GALACTOSA
La principal fuente alimentaria de galactosa es la lactosa (galactosil ~-1,4-

glucosa) obtenida de la leche y los productos lacteos. [Nota: la digestion de
CH20H
I la lactosa por la f3-galactosidasa (Iactasa) de la membrana celular de la mu-
C=O cosa intestinal se comento en la paq. 87.] Tarnbien puede obtenerse algo de
HO-C-H
galactosa por deqradaclon lisosornica de carbohidratos complejos, como
H-C-OH
las glucoproteinas y los glucollpidos, que son importantes componentes de
H-C-OH,
CH20H la membrana. AI igual que la fructosa, la entrada de la galactosa en las ce-
lulas no depende de la insulina.
Fructosa
A. Fostorllaclon de la galactosa
CRISTALlNO,
B NERVIOS, RIN6N AI igual que la fructosa, la galactosa debe ser fosforilada antes de poder ser
Glucolisis metabolizada. La mayorfa de los tejidos tiene una enzima especffi-
t ca para este objetivo, la galactocinasa, que produce galactosa t-fostato
SANGRE t (fig. 12-5). Como ocurre con otras cinasas, el ATP es el dador de fosfato.
Glucosa ::::===~)Glucosa B. Formacion de la UDP-galactosa

(elevada) ~
Aldosa ADPH + H+ La galactosa t-tosfato no puede entrar en la ruta glucolftica a menos
reductasa
que se convierta primero en UDP-galactosa (v. fig. 12-5). Esto tiene lu-
NADP+ gar en una reaccion de intercambio, en la que la UDP-glucosa reaccio-
na con la galactosa t-tostato para producir UDP-galactosa y glucosa
I~ Sorbitol t-tostato (fig. 12-6). La enzima que cataliza esta reaccton es la galacto-
sa 1-fosfato uridiltransferasa (GAL n.
C. Uso de la UDP-galactosa como fuente de carbonos
para la glucolisis 0 la gluconeogenesis
Figura 12-4 Para que la UDP-galactosa entre en la ruta principal del rnetabolisrno
Metabolismo del sorbitol. de la glucosa debe convertirse primero en su epimero en C-4, la UDP-
glucosa, por accion de la UDP-hexosa 4-epimerasa. Esta UDP-glucosa
«nueva» (producida a partir de la UDP-galactosa original) puede parti-
cipar en muchas reacciones bloslntettcas, ademas de ser utilizada en la
reaccion de la GALT descrita anteriormente. (v. resumen de esta inter-
III. Metabolismo de la galactosa 141
CARENCIA DE GALACTOCINASA
GALACTOSEMIA CLAslCA
• Trastorno autosomico recesivo raro.
• Carencia de galactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT)
• Causa elevacion de galactosa en • Trastorno autosornlco recesivo (1:30.000 nacimientos)
sangre (galactosemia) y en orina • Causa galactosemia y galactosuria, vornitos, diarrea e
(galactosuria). ictericia.
• Causa acumulacion de galactitol si • La acurnulacion de galactosa 1-fosfato y galactitol en
hay galactosa en la dieta. tejido nervioso, cristalino, higado y rinon causa dafio
• Galactitol elevado puede causar hepatico, retraso mental grave y cataratas.
cataratas. • Diaqnostico prenatal posible por medio de muestras
• Tratamiento conrestriccion dietetica, de las microvellosidades corionicas. Esta disponible
el tamizaje en reclen nacidos.
• Tratamiento: diaqnostico rapido y elirninacion de la
galactosa (y por consiguiente de la lactosa) de la dieta
• A pesar del tratamiento adecuado, existe riesgo de
retrasos del desarrollo y, en mujeres, insuficiencia
ovarica prematura.
Glucogeno
ALDOSA REDUCTASA
GALACTOSA-.
~
T '\ )
Galactocinasa
Galactosa 1-P ..
{r
UDP-glucosa "> » PPj
• La enzimaesta presente en ATP ADP Galactosa t-e UDP-glucosa

tejido nervioso, hepatico y renal, uridi/transferasa pirofosforilasa
en retina, cristalino, vesiculas
seminales y en ovarios. LACTOSA<OII(:---- UDP-GALACTOSA~ ~ Glucosa 1-P ~
• No es fisioloqicamente
importante en el metabolismo de
la galactosa a menos que los • /
),(
t
UDP-hexosa
Fosfoglucomutasa
~
UTP
niveles de galactosa sean altos ¥- 4-epimerasa Glucosa 6-P

(como en la galactosemia). GLUCOLiplDPS I . // Glucosa 6-fosfatasa (hfgado)
• EI galactitol elevado puede GLUCOPROTEINAS '+' (( ~
causar cataratas. GLUCOSAMINOGLUCANOS UDP-GLUCOSA GLUC6L1SIS GLUCOSA
Figura 12-5
Metabolismo de la galactosa.
conversi6n en fig. 12-5.) [Nota: se conocen deficiencias raras de la

epimerasa.]
D. Papel de la UDP-galactosa en reacciones biosinteticas

La UDP-galactosa puede actuar como dador de unidades de galactosa
en una serie de rutas de sfntesis, entre elias la sfntesis de lactosa
(v. a continuaci6n), de glucoprotefnas (v. paq. 166), de glucolfpidos
(v. paq. 210) Y de glucosaminoglucanos (v. paq. 160). [Nota: si no se su-
ministra galactosa en la dieta (p. ej., cuando no puede liberarse a partir
de la lactosa como consecuencia de una carencia de B-galactosidasa en
personas con intolerancia a la lactosa), todas las necesidades tisulares
de UDP-galactosa pueden satisfacerse por la acci6n de la UDP-hexosa UDP-galactosa
4-epimerasa sobre la UDP-glucosa, que se produce de manera eficaz a
partir de glucosa Hosfato (v. fig. 12-5).]
E. Trastornos del metabolismo de la galactosa

Los individuos con galactosemia claslca carecen de la GALT (v. fig. 12-
5). En este trastorno se acumula galactosa t-tostato y, por consiguien-
te, galactosa en las celulas. Las consecuencias fisiol6gicas son simila-
res a las que se encuentran en la intolerancia hereditaria a la fructosa
(v. paq. 138), pero esta afectado un espectro mas amplio de tejidos. La
Galactosa UDP
galactosa acumulada se desvfa hacia rutas laterales como la produc-
ci6n del galactitol. Esta reacci6n esta catalizada por la aldosa reducta-
sa, la misma enzima que convierte la glucosa en sorbitol (v. paq. 139). Figura 12-6
[Nota: una carencia de galactocinasa causa un trastorno menos grave Estructura de la UDP-galactosa.
142 12. Metabolismo de rnonosacarldos y disacaridos
del metabolismo de la galactosa, aunque es cornun que los pacientes

j3-D-galactosiltransferasa sufran de cataratas (v. fig. 12-5).]
(proteina A)
IV. SiNTESIS DE lA lACTOSA

a_,actoa'bumini
(proteina B) La lactosa es un disacarido constituido por una molecula de ~-galactosa uni-
da por medio de un enlace ~(1 -+ 4) a la glucosa. Por consiguiente, la lac-
tosa es la galactosil ~(1 -+ 4)-glucosa, conocida como «azucar de la lecne»,
yes producida por las qlandulas mamarias de la mayorfa de los mamiferos.
Por consiguiente, la leche y otros productos lacteos son las fuentes alimen-
UDP-galactosa:glucosa tarias de lactosa. La lactosa se sintetiza en el aparato de Goigi por acci6n de
Lactosa sintasa
la lactosa sintasa (UDP-galactosa:glucosa galactosiltransferasa), que trans-
fiere galactosa de la UDP-galactosa a la glucosa y libera UDP (fig. 12-7).
Esta enzima esta compuesta por dos proteinas, A y B. La proteina A es una
/3-D-galactosiltransferasa y se encuentra en una serie de tejidos del orga-
UDP-galactosa ~ UDP nismo. En tejidos distintos de la glandula mamaria durante la lactancia, esta
+glucosa t enzima transfiere galactosa de la UDp-galactosa a la N-acetil-o-glucosami-
na, formando el mismo enlace ~(1-+4) que se encuentra en la lactosa y pro-
Lactosa duciendo N-acetil-Iactosamina, un componente estructuralmente importan-
H~~~
~O~HOH
r~"" te de las glucoproteinas unidas por enlace N (v. paq. 167). En cambio, la
proteina B se encuentra unicarnente en las qlandulas mamarias durante la
lactancia. Es la o-lactoalbumina, y su sintesis esta estimulada por la hor-
mona peptidica prolactina. La proteina B forma un complejo con la enzima
proteina A, cambiando asi la especificidad de esa transferasa para producir
OH OH
lactosa, en vez de N-acetil-lactosamina (v. fig. 12-7).
~~
l3-galactosa Glucosa
V. RESUMEN DEL CAPiTULO

Figura 12-7
Sfntesis de lactosa. La fuente principal de fructosa es la sacarosa, que, cuando se escinde, li-
bera cantidades equimolares de fructosa y glucosa (fig. 12-8). La entrada
de la fructosa en las celulas es independiente de la insulina. La fructosa
es primero fosforilada a fructosa 1-fosfato por acci6n de la fructocinasa
y posteriormente escindida por la aldolasa B a dihidroxiacetona fosfato
y gliceraldehldo. Estas enzimas se encuentran en el hlgado, el rinon y
la mucosa del intestino delgado. Una carencia de fructocinasa causa
una afecci6n benigna (fructosuria esencial), pero la carencia de la aldo-
lasa B causa la intolerancia hereditaria a la fructosa (IHF), en la cualla
hipoglucemia grave y la insuficiencia hepatica conducen a la muerte si
no se limita drasticarnente la cantidad de fructosa (y de sacarosa) de la
dieta. La manosa, un componente importante de las glucoprotelnas, es
fosforilada por acci6n de la hexocinasa a manosa 6-fosfato, que se iso-
meriza de manera reversible a fructosa 6-fosfato por acci6n de la fosfo-
manosa isomerasa. La glucosa puede reducirse a sorbitol (glucitol) por
acci6n de la aldosa reductasa en muchos tejidos, entre ellos el cristali-
no, la retina, las celulas de Schwann, el hlgado, el rinon, los ovarios y
las vesiculas seminales. En las celulas del hlgado, los ovarios y las ve-
siculas seminales, una segunda enzima, la sorbitol deshidrogenasa,
puede oxidar el sorbitol para producir fructosa. La hiperglucemia provo-
ca la acumulaci6n de sorbitol en las celulasque carecen de la sorbitol des-
hidrogenasa. Los acontecimientos osmoticos resultantes causan hin-
chaz6n de la celula y pueden contribuir ala forrnacion de cataratas 0 a
la aparici6n de la neuropatla periferica, nefropatla y retinopatla que se
observan en la diabetes. La fuente principal de galactosa de la dieta es la
lactosa. La entrada de la galactosa en las celulas no es dependiente de in-
sulina. En primer lugar, la galactocinasa (cuya deficiencia causa cataratas)
f
fosforila la galactosa a galactosa 1-fosfato, la cual, por acci6n de la ga-

lactosa 1-fosfato uridiltransferasa (GALT) y gracias al nucle6tido pro-
porcionado por la UDP-glucosa, se convierte en UDP-galactosa. Un defi-
cit de esta enzima causa la galactosemia clasica, La galactosa t-tostato
se acumula, y el exceso de galactosa se convierte en galactitol por acci6n
de la aldosa reductasa. Esto causa dana hepatico, retraso mental gra-
ve y cataratas. EI tratamiento consiste en la eliminaci6n de la galactosa (y,
por consiguiente, de la lactosa) de la dieta. Para que la UDP-galactosa en-
tre en la ruta principal del metabolismo de la glucosa debe convertirse pri-
mere en UDP-glucosa a traves de la acci6n de la UDP-hexosa 4-epime-
rasa. Esta enzima puede utilizarse tarnbien para producir UDP-galactosa
a partir de UDP-glucosa cuando la primera se necesita para la sintesls de
carbohidratos estructurales. La lactosa es un disacarido que esta consti-
tuido por galactosa y glucosa. La leche y otros productos lacteos son las
fuentes alimentarias de la lactosa. En periodo de lactancia, la lactosa se
sintetiza en la glandula mamaria por acci6n de la lactosa sintasa a par-
tir de UDP-galactosa y glucosa. La enzima tiene dos subunidades, la pro-
teina A (que es una galactosiltransferasa que se encuentra en la mayo-
ria de las celulas en las que sintetiza N-acetil-Iactosamina) y la proteina
B (Ia «-lactoalbumlna, que se encuentra solamente en las qlandulas ma-
marias en periodo de lactancia y cuya sintesis esta estimulada por la hor-
mona peptfdica prolactina). Cuando ambas subunidades estan presentes,
la transferasa produce lactosa.
Monosacaridos alimentarios importantes

incluye
fuentes Sacarosa Leche fuentes

Fructosa 1-+-:-,---'-::"::":':":"::"--:--1 Frutas Otros importantes de Galactosa
'-----..-, ------' mportantes de Jarabe de productos I
metabollzadapor maiz rico en lacteos metabollzadapor
t fructosa t
Glucoqsno Galactosa
\ t
UDP-glucosa ...,......Galactosa 1-P
( t GALT
Glucosa 1-P ( A-+ UDP-galactos
por una ruta que usa Fructosa
i- H por una ruta que usa
A/dar'"·
Fructosa 1-P
Aldolasa B
Glucosa
G1 LT
cltnlcemente c/(nicamente
Gliceraldehfdo \ importante porque
importante porque
t Dlhldroxiacetona-P ~ t
Mutaciones Mutaciones en
en el gen elgen de la
de aldolasa B GALT
I
/levan a
I
/levan a
Piruvato
t +
Deficiencia de Intolerancia Galactosemia /leva a Deficiencia de
actividad enzimatica hereditaria a la fructosa clasica actividad enzimatica
Figura 12-8
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de la fructosa y la galactosa. [Nota: GALT es galactosa 1-fosfato
uridiltransferasa.]
144 12. Metabolismo de rnonosacaridos y disacaridos
12.1 Tras la inyecci6n intravenosa de lactosa en una rata, no

se metaboliz6 nada de esa lactosa. Sin embargo, la in- Respuesta correcta = D. La lactasa y la malta-
gesti6n de lactosa induce un metabolismo rapido de este sa son enzimas intestinales que no se encuen-
disacartdo. La diferencia en estas observaciones es re- tran en el suero. Por consiguiente, se degrada
sultado de la lactosa ingerida pero no la lactosa inyecta-
da. Si esta ausente la galactocinasa hepatica,
A. la presencia de lactasa en el suero. el segmento galactosa de la lactosa no se me-
B. la ausencia de galactocinasa hepatica. taboliza, pero el segmento glucosa de la lacto-
c. la ausencia de maltasa en el suero. sa aun puede metabolizarse.
D. la presencia de lactasa en el intestino.
12.2 Una mujer con galactosemia clasica por deficiencia de

GALT es capaz de producir lactosa en la leche materna Respuesta correcta = B. La UDP-hexosa 4-epi-
porque merasa convierte la UDP-glucosa en UDP-ga-
lactosa, proporcionando asi la forma adecua-
A. la galactosa libre (no fosforilada) es el aceptor de la
da de galactosa para la sintesis de lactosa. La
glucosa transferida por la lactosa sintasa en la sintesis
UDP-galactosa, galactosa no libre, es la fuen-
de lactosa.
te de la porci6n galactosa de la lactosa. La
B. puede producirse galactosa a partir de un metabolito hexocinasa no convierte la galactosa en galac-
de la glucosa por epimerizaci6n. tosa 1-fosfato.La galactosemia es el resultado
c. la hexocinasa puede fosforilar eficazmente la galacto- de una deficiencia de GALT.En el cuerpo hu-
sa de la dieta a galactosa t-tostato, mano no se produce lsomartzacion de la fruc-
D. la enzima deficiente en la galactosemia es activada por tosa a la galactosa.
una hormona producida en la glandula mama ria.
E. puede producirse galactosa por isomerizaci6n a partir
de la fructosa.
12.3 Un nino de 5 meses es lIevado al medico con v6mitos, su-

dores nocturnos y temblores. La historia revela que estos =
Respuesta correcta A. Los sintomas sugieren
sintomas comenzaron despues de introducir zumos de intolerancia a la fructosa, una deficiencia de al-
fruta en su dieta porque Ie estaban destetando. En la ex- dolasa B. Las deficiencias de fructocinasa y ga-
ploraci6n fisica se detect6 hepatomegalia. Las pruebas en lactocinasa producen afecciones relativamente
la orina del nino fueron positivas para azucar reductor pero benignas caracterizadas por niveles elevados
negativas para la glucosa. Lo mas probable es que ellac- de fructosa 0 de galactosa en sangre y en orina.
tante tenga La carencia de f3-galactosidasa(Iactasa) provo-
ca una reducci6nde la capacidadpara degradar
A. deficiencia de aldolasa B. la lactosa (azucar de la leche).La carencia con-
B. deficiencia de fructocinasa. genita de lactasa es muy rara y se hubiera pre-
C. deficiencia de galactocinasa. sentado mucho mas temprano en este bebe y
D. deficiencia de l3-galactosidasa. con diferentes sintomas. La deficiencia de lac-
tasa tipica (hipolactasia del adulto) se presenta
E. deficiencia de glucosa 6-fosfatasa.
a mayor edad. Los sintomas de la carencia de
12.4 La sintesis de lactosa es esencial para la producci6n de glucosa 6-fosfatasa serfan consecuencia del
leche en las glandulas mamarias. En la sintesis de lactosa ayuno y no estarian relacionados con la inges-
ti6n de zumos de frutas.
A. se transfiere galactosa de galactosa 1-P a glucosa me-
diante galactosiltransferasa (proteina A), 10 cual genera
lactosa.
B. se usa exclusivamente proteina A. Respuestacorrecta = D.La hormona prolactina
C la c-lactalburnina (proteina B) regula la especificidad incrementa la expresi6n de o-lactalburnina
de azucar de la proteina A incrementando su Km para (proteina B). La UDP-galactosa es la forma uti-
la glucosa. lizada por la galaclosiltransferasa (protefna A).
La protefna A tambien participa en la stntesls
D. la expresi6n de protefna B es estimulada por prolactina.
del arninoazucar N-acetil-Iaclosamina. La pro-
lerna B incrementa la afinidad de la protefna A
por la glucosa, y de este modo reduce la Km.
Via de las pentosas
fosfato y NADPH
La via de las pentosas fosfato (tarnbien IIamada via de la hexosa monofos-

fato 0 via del 6-fosfogluconato) tiene lugar en el citosol de la celula. Consta
de dos reacciones oxidativas irreversibles, seguidas de una serie de inter-
conversiones de azucares-fostato reversibles (fig. 13-1). En el cicio no se
consume ni se produce directamente trifosfato de adenosina (ATP). EI car-
bono 1 de la glucosa 6-fosfato se libera como CO2 y se producen dos mole-
culas de la forma reducida del dinucle6tido fosfato de ricotinamida y aden i-
na (NADPH) por cada molecula de glucosa 6-fosfato que entra en la parte
oxidativa de la via. La velocidad y la direcci6n de las reacciones reversibles
de la via de las pentosas fosfato estan determinadas por el suministro y la
demanda de productos intermedios del cicio. La via proporciona una porci6n
importante del NADPH del organismo, que funciona como un reductor bio-
quimico. Tarnbien produce ribosa 5-fosfato, necesaria para la biosintesis de '.,.801
nucle6tidos (v. paq. 292), y proporciona un mecanisme para el uso metab6-
lico de los azucares de 5 carbonos obtenidos de la dieta 0 de la degradaci6n
de los carbohidratos estructurales del cuerpo.
II. REACCIONES OXIDATIVAS IRREVERSIBLES
La porci6n oxidativa de la via de las pentosas fosfato esta constituida por

tres reacciones que IIevan a la formaci6n de ribulosa 5-fosfato, CO2 y 1k~_L
_
~\AlfMUI4t:;
..
/1
2 rnoleculas de NADPH por cada molecule de glucosa 6-fosfato oxidada
(fig. 13-2). Esta porci6n de la via es particularmente importante en el higa-
~J
do, en las glandulas mamarias en periodo de lactancia y en el tejido adi-
poso, que son activos en la biosintesis de acidos grasos dependiente de
NADPH (v. paq. 186), en testfculos, ovarios, placenta y corteza suprarrenal,
que son activos en la sintesis de esteroides dependiente del NADPH
(v. pag. 237) y en los eritrocitos, que necesitan el NADPH para mantener re-
ducido el glutati6n (v. paq. 152).
A. Deshidrogenaci6n de la glucosa 6-fosfato

La g/ucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) cataliza una oxidaci6n
irreversible de la glucosa 6-fosfato a 6-fosfogluconolactona, una reacci6n
que es especifica para el NADP+ como coenzima. La via de las pento-
sas fosfato esta regulada principalmente en la reacci6n de la G6PD. EI
NADPH es un potente inhibidor competitivo de la enzima, y, en la rna- Figura 13-1
yoria de las condiciones metab6licas, el cociente NADPH/NADP+ es su- Via de la hexosa monofosfato mostrada
como un componente del mapa
ficientemente elevado como para inhibir de manera sustancialla activi-
metab61ico (v. fig. 8-2, pag. 92 para una
dad de la enzima. Sin embargo, al aumentar la demanda de NADPH, el vision mas detallada de la via
cociente NADPH/NADP+ disminuye y aumenta el flujo a traves del cicio metab6Iica).
145
146 13. Via de las pentosas fosfato y NADPH
en respuesta al aumento de actividad de la G6PD. La insulina potencia

la expresion del gen de la G6PD y el flujo a traves de la via aumenta en
estado posprandial.
B. Formaci6n de la ribulosa 5-fosfato

La 6-fosfogluconolactona hidrolasa hidroliza la 6-fosfogluconolactona. La
reaccion es irreversible y no es limitante de la velocidad. La descarboxila-
cion oxidativa del producto, el 6-fosfogluconato, esta catalizada por la
6-fosfogluconolactona deshidrogenasa. Esta reacclon irreversible produce
un azucar pentosa fosfato (Ia ribulosa 5-fosfato), CO2 (del carbo no 1 de la
glucosa) y una segunda molecula de NADPH (v. fig. 13-2).
III. REACCIONES NO OXIDATIVAS REVERSIBLES
Las reacciones no oxidativas de la via de las pentosas fosfato se producen

en todos los tipos de celulas que sintetizan nucleotidos y acidos nucleicos.
Estas reacciones catalizan la interconversion de azucares que contienen
3 a 7 atornos de carbono (v. fig. 13-2). Estas reacciones reversibles perm i-
ten que la ribulosa 5-fosfato (producida por medio de la porcion oxidativa de
Transcetolasa Transcetolasa
H
,
H C OH Transaldolasa
Vias anab6licas \
reductoras o c.e mill] m!1 H
" HO CI H o H CtOH
Bioslntesis
de acldos /L-H-r~H ,
H-C-OH
\ H-C-OH
?-H Coo
I
nucleicos ~H-C-OH
, ,
H-C-OH , HO-C-H,
,
H-C-OH
,
H-C-OH H-C-OH
\ , H-C-OH
NADPH, NADPH,
H+ H+ ,
H-C-O-® H-C-O-®
, H-C-O-®
, H-C-O-®
,
H H H H
Ribosa Sedoheptulosa Xilulosa
s-p 7-P Eritrosa 4-P s-p
~
,
C-H
H-C-OH
HO-C-H H20
H-C-OH
,
H-C-OH
NADP+ ~
c-o-
,
H-C-OH
HO-C-H
NADP+
~1Io..oq"" H-C-OH -~~~

1,2 , 3
CO2
,
H
H-C-OH
C=O
H-C-OH
,
;f'
~<;:===)~ 9:0
""'"
s
H-~lK~~!~H\gt\
HO-C H
I
~
C-H
I
HO ,~
H-C-OH
I
HO-<;-H
H-C-OH
I
~
C-H
I
, H-C-OH
, H-C-OH
, H-C-OH H-C-OH H-C-OH H-C-OH H-C-OH
H-<?-O-® H-<?-O-® H-<?-O-® H-~-O-® H-~-O-® H-~-O-® H-~-O-® H-~-O-®
H H H H H H H H
Glucosa 6-Fosfogluconato Ribulosa Xilulosa Gliceraldehido Fructosa Fructosa Gliceraldehldo
s-p s-p s-p 3-P S-P S-P 3-P
Reacciones oxidativas Reacciones no oxidativas

(irreversibles ) (reversibles)
VIa glucolltica
Figura 13-2
Reacciones de la via de la hexosa monofosfato. Las enzimas enumeradas en la figura son: 1,2) glucosa 6-fosfato deshidrogenasa
y 6-fosfogluconolactona hidrolasa, 3) 6-fosfogluconato deshidrogenasa, 4) ribosa 5-fosfato isomerasa, 5) fosfopentosa epimerasa,
6) y 8) transcetolasa (coenzima = pirofosfato de tiamina) y 7) transaldolasa.m!J , se transfieren 2 carbonos en reacciones de la
transcetolasa;mill] , se transfieren 3 carbonos en la reacci6n de la transaldolasa.
IV. Usos del NADPH
la via) se convierta en ribosa 5-fosfato (necesaria para la sintesis de nu-

6-Fosfogluconato
147
l
i
cle6tidos, v. paq. 292) 0 en productos intermedios de la gluc6lisis (fructosa /"-,.
6·FosfogluconolactonaRlbulosa5-P
6-fosfato y gliceraldehido 3-fosfato). Por ejemplo, much as celulas que rea-
lizan reacciones biosintetlcas reductoras tienen una mayor necesidad de
NADPH que de ribosa 5-fosfato. En este caso, la transcetolasa (que trans-
Glufsa /'f '\ R~a 5-P
Glucesa6-P Xllulosa S-P

fiere unidades de 2 carbonos en una reacci6n que requiere tiamina piro- N
Fructosa s-p Sodohoptulosa 7-P
fosfato [TPP]) y la transaldolasa (que transfiere unidades de 3 carbonos) (.) ........~ritro.o4-p
convierten la ribulosa 5-fosfato obtenida como producto final de las reac- Fructosa1.6·bls-P
DHAP+-t
ciones oxidativas en gliceraldehido 3-fosfato y fructosa 6-fosfato, que son Gllceraldehfdo 3-P Gllcor.,dohfdo 3-P
productos intermedios de la gluc6lisis. En cambio, en condiciones en las .j.
.j.
que la demanda de ribosa para su incorporaci6n en los nucle6tidos y los aci-
I GLUCOLISISI
dos nucleicos es mayor que la necesidad de NADPH, las reacciones no oxi-
dativas pueden proporcionar la biosintesis de ribosa 5-fosfato a partir de
gliceraldehido 3-fosfato y fructosa 6-fosfato en ausencia de las etapas oxi- Figura 13-3
dativas (fig. 13-3). Formaci6n de la ribosa 5-fosfato
a partir de productos intermedios
de la gluc6lisis.
Adernas de las transcetolasas, requieren pirofosfa-

to de tiamina los complejos enzirnaticos piruvato
deshidrogenasa, a-cetoglutarato deshidrogenasa del
cicio de los acidos tricarboxilicos (ATe) y la deshi-
drogenasa de o-cetoecioos de cadena ramificada
del metabolismo de los aminoacidos de cadena ra-
mificada (v. paq. 266).
IV. USOS DEL NADPH
La coenzima NADP+ s610 se diferencia del NAD+ por la presencia de un

grupo fosfato en una de las unidades de ribosa (fig. 13-4). Este cambio apa-
rentemente pequefio en la estructura permite al NADP+ interactuar con en-
zimas especificas de NADP+ que tienen funciones (micas en la celuta. Por
ejemplo, el cociente NADP+/NADPH del estado estacionario en el citosol
de los hepatocitos es de aproximadamente 0,1, 10que favorece el uso del
NADPH en reacciones biosinteticas reductoras. Esto contrasta con el alto
cociente NAD+/NADH (aproximadamente 1.000), que favorece una funci6n
oxidativa para el NAD+. En esta secci6n se resumen algunas funciones im-
portantes especificas del NADP+ 0 del NADPH.
A. Bioslntesis reductora
EI NADPH puede considerarse una molecula de alta energia, muy pa-
recida al NADH. Sin embargo, los electrones del NADPH estan destina-
dos a la biosintesis reductora, mas que a su transferencia al oxigeno,
como es el caso del NADH (v. paq. 74). Por ello, en las transformaciones
metab61icas de la via de las pentosas fosfato, parte de la energia de la
glucosa 6-fosfato se conserva en el NADPH, una molecule con potencial
de reducci6n neqativo (v. pag. 77) que, por tanto, puede usarse en reac-
ciones que necesitan un dador de electrones.
B. Reduccion del peroxide de hidroqeno

EI per6xido de hidr6geno forma parte de una familia de especies re-
activas de oxigeno ROS que se forman a partir de una reduccion par-
cial del oxigeno molecular (fig. 13-5A). Estos compuestos se forman
continuamente como productos secundarios del metabolismo aero- Figura 13-4
bio, a traves de reacciones con tarrnacos y toxinas ambientales 0 Estructura del NADPH.
148 13. Vfa de las pentosas fosfato y NADPH
e- e-
O2 O2; ~ H202 ~ OH-
Oxigeno Super6xido Per6xido de hidr6geno Radical hidroxilo
O2
Oxigeno
i
-- --
-w"tt-
H202
Per6xido de hidr6geno
-- OH·
Radical hidroxilo -- 1
tL ~QW~·t~4;~·#~q~·~~:t~4(~,'~ji&Mb~-~-~_jj }~------~ ..I~!M!!a~n.m',li.Ii§~'.IP!i.m&t!¥1441---------~t
2 G-SH G-S-S-G
Figura 13-5
A. Formaci6n de productos intermedios reactivos a partir del oxlqeno molecular. B. Acciones de las enzimas antioxidantes. G-SH,
glutati6n reducido; G-S-S-G, glutati6n oxidado.
cuando el nivel de antioxidantes esta disminuido, creando las condi-

ciones del estres oxidative. Los intermediarios del oxfgeno altamente
reactivos pueden causar graves dafios qufmicos al acido desoxirribo-
nucleico (ADN), a las protefnas y a los Ifpidos insaturados, y pueden
inducir la muerte celular. Se ha implicado a estas ROS en una serie
de procesos patoloqicos, entre elias, las lesiones por reperfusion, el
cancer, la enfermedad inflamatoria y el envejecimiento. La celula tie-
ne varios mecanismos protectores que reducen al mfnimo el potencial
toxtco de estos compuestos.
1. Enzimas que catalizan las reacciones antioxidantes: el qlutation
reducido, un tripeptido-tiol (y-glutamilcisteinilglicina) presente en la
mayorfa de las celulas, puede bioinactivar qufmicamente al perc-
xido de hidroqeno (fig. 13-5B). Esta reacclon, catalizada por la glu-
<1900-
H2
}
Glicina tati6n peroxidasa, que necesita selenio, forma el qlutation oxidado,
que ya no tiene propiedades protectoras. La celula regenera el glu-
HN
tation reducido en una reaccion catalizada por la glutati6n reduc-
6=0 } tasa, utilizando NADPH como fuente de equivalentes reductores.
HS-CH2 - 9H Cisteina
HN
Por 10 tanto, el NADPH proporciona indirectamente electrones para
G-SH I la reducclon del peroxide de hidroqeno (fig. 13-6). [Nota: los eri-
C=O
I trocitos son total mente dependientes de la via de las pentosas fos-
9H2 fato para obtener su suministro de NADPH porque, a diferencia de
9H2 Glutamato otros tipos de celulas, los eritrocitos no tienen una fuente alterna-
HCNH3+
I tiva para esta coenzima esencial.] Otras enzimas, como la supe-
COO- r6xido dismutasa y la catalasa, catalizan la conversion de otros
productos intermedios toxicos del oxfgeno a productos inocuos
(v. fig. 13-5 B). En conjunto, estas enzimas actuan como un siste-
ma de defensa para proteger contra los efectos t6xicos de las es-
pecies reactivas del oxfgeno.
NADPH~H+ G-S-S_G~H20
(oxidado)
. .- .....
2. Compuestos quirnicos antioxidantes: una serie de agentes reducto-
~ .
res intracelulares, como el ascorbato (v. paq. 377), la vitamina E
-, ..
(v. pag. 391) Y el ~-caroteno (v. pag. 382), son capaces de reducir y,
NADP+ 2 G-SH H202 por consiguiente, bioinactivar productos intermedios del oxfgeno en
(reducido) el laboratorio. EI consumo de alimentos ricos en estos compuestos
antioxidantes se ha relacionado con una reducci6n del riesgo de cier-
tos tipos de cancer, asf como con una menor frecuencia de otros pro-
Figura 13-6 blemas de salud cr6nicos. Por consiguiente, resulta tentador espe-
A. Estructura del glutati6n (G-SH). cular que los efectos de estos compuestos son, en parte, una
a
[Nota: el glutamato est unido a la
expresi6n de su capacidad para extinguir el efecto toxlco de los pro-
cisterna a traves de un y-carboxilo, en
vez de un a-carboxilo.] B. Reducci6n ductos intermedios del oxfgeno. Sin embargo, los ensayos clfnicos
por el NADPH del per6xido de con antioxidantes usados como complementos alimentarios no han
hidr6geno mediada por glutati6n. demostrado que tengan efectos beneficiosos claros. En el caso de la
IV. Usos del NAOPH 149
administracion de complementos alimentarios de B-caroteno, la tasa

de cancer de pulrnon en fumadores en vez de disminuir, aurnento.
NADPH + H+ NADP+
Por consiguiente, los efectos de promocion de la salud derivados del
consumo de frutas y verduras probablemente reflejan una compleja
interaccton entre muchos compuestos naturales, que el consumo de
compuestos antioxidantes aislados no consigue reproducir. Citocromo P450
reductasa
c. Sistema monooxigenasa del citocromo P450 FAD, FMN
Sustrato A-H
Las monooxigenasas (oxidasas de funci6n mixta) incorporan un atorno
de oxfgeno molecular en un sustrato (creando un grupo hidroxilo) y re-
ducen el otro atomo a agua. En el sistema monooxigenasa del citocro-
mo P450, el NAOPH proporciona los equivalentes reductores necesarios
para esta serie de reacciones (fig. 13-7). Este sistema realiza diferentes
funciones en dos lugares distintos de las celulas. La reaccion total cata-
lizada por la enzima citocromo P450 es:
l
P450-Fe3+
P450-Fe3+
I
A-H
P450-Fe2+
I
A-H
R-H + O2 + NAOPH + H+ - R-OH + H20 + NAOP+
en la que R puede ser un esteroide, un tarrnaco u otro compuesto qui-

mico. [Nota: los citocromos P450 (CYP) son en realidad una superfami-
lia de enzimas monooxigenasa que contienen hemo relacionadas entre P450-Fe2+
I ....
sf, las cuales participan en una amplia variedad de reacciones. EI nom- A-H O2
bre P450 se refiere a la absorbancia a 450 nm de la protefna.]
1. Sistema mitocondrial: la tuncion del sistema monooxigenasa del ci-
tocromo P450 mitocondrial relacionado con la membrana mitocon-
Citocromo P450
drial interna es la biosfntesis de hormonas esteroideas. En los tejidos
A-OH reductasa
esteroidoqenos, como la placenta, los ovarios, los testfculos y la cor- Producto FAD, FMN
teza suprarrenal, este proceso se utiliza para hidroxilar productos in-
termedios en la conversion del colesterol en hormonas esteroides,
un proceso que hace a estos compuestos hidrotobos mas hidrosolu-
bles (v. pag. 237). EI hfgado emplea este sistema en la sfntesis de NADP+ NADPH + H+
los acidos biliares (v. pag. 224) y en la hidroxilacion de colecalciferol
a 25-hidroxicolecalciferol (vitamina 03, v. pag. 386), y el rlnon 10 utili-
za para hidroxilar la vitamina 03 a su forma 1,25-dihidroxilada, biolo- Figura 13-7
gicamente activa. Cicio de la monooxigenasa del
2. Sistema micros6mico: una funcion extremadamente importante del citocromo P450. Los electrones se
mueven desde el NADPH al dinucle6tido
sistema monooxigenasa del citocromo P450 rnicrosomtco que se
de flavina y adenina (FAD) yal
encuentra asociado con las membranas de reticule endoplasrnico mononucle6tido de flavina (FMN) y a
liso (particularmente en el hfgado) es la bioinactivacion de com- continuaci6n al hierro del hemo.
puestos extrafios (xenobioticos), entre los que se cuentan numero-
sos tarmacos y diversos toxicos, como los productos del petrol eo y
pesticidas. EI sistema rnicrosornico puede utilizarse para hidroxilar
estas toxinas, una vez mas usando el NAOPH como fuente de equi-
valentes reductores. EI objetivo de estas modificaciones es doble.
En primer lugar, pueden par sf mismas activar 0 inactivar un far-
maca 0, en segundo lugar, aumentar la solubilidad de un compuesto
texico, facilitando asf su excrecion en la orina 0 en las heces. Fre-
cuentemente, sin embargo, el nuevo grupo hidroxilo actuara como
un sitio de coniuqacion con una molecule polar, como el acido glu-
curonico (v. paq. 161), que aumentara significativamente la solubi-
lidad del compuesto.
D. Fagocitosis leucocitaria
La fagocitosis es la ingestion de microorganismos, partlculas extranas
y residuos celulares mediante endocitocis mediada par receptor que
realizan celulas como los neutrotllos y los rnacrotaqos (monocitos). Es
un mecanisme importante de defensa del organismo, en particular en

D Union del patoqeno a una
celula fagocltica
las infecciones bacterianas. Los neutr6filos y los monocitos estan ar-
mados con mecanismos bactericidas dependientes e independientes
del oxfgeno.
1. Mecanismos independientes del oxfgeno: los mecanismos indepen-
dientes del oxfgeno aprovechan los cambios de pH en los fagoliso-
somas y las enzimas Iisos6micas para destruir pat6genos.
2. Sistemas dependientes del oxfgeno: los mecanismos dependientes
de oxfgeno incluyen las enzimas NADPH oxidasa y mie/operoxidasa
(MPO), que trabajan juntas en la destrucci6n de bacterias (fig. 13-8).
f) Ingestion
del micro- En general, el sistema de la MPO es el mas potente de los mecanis-
organismo mos bactericidas. La bacteria invasora es reconocida por el sistema
inmunitario y atacada por los anticuerpos que la unen a un receptor
en una celula fagocftica. Tras la internalizaci6n del microorganismo,
la NADPH oxidasa, localizada en la membrana celular de los leuco-
citos, se activa y reduce oxfgeno molecular del tejido circundante en
super6xido (02-), un radicallibre. EI rapido consumo de oxigeno mo-
lecular que acornpana a la formaci6n de super6xido se conoce como
estallido respiratorio. [Nota: la NADPH oxidasa activa es un comple-
jo asociado a la membrana que contiene un flavocitocromo mas otros
peptidos que se traslocan desde el citoplasma tras la activaci6n del
leucocito. Los electrones se mueven desde el NADPH hacia el O2 a
traves del dinucle6tido de flavina y adenina (FAD) y el heme, gene-
randose O2-, Las deficiencias qeneticas de la NADPH oxidasa cau-
san una enfermedad granulomatosa cr6nica (EGC) caracterizada por
infecciones graves y persistentes y por la formaci6n de granulomas
(areas nodulares de inflamaci6n) que secuestran las bacterias que no
se destruyeron.j A continuaci6n, el super6xido se convierte en per6-
xido de hidr6geno (una ROS), ya sea de manera espontanea 0 cat a-
lizada por super6xido dismutasa (SOD) En presencia de la MPO, una
enzima lisos6mica que contiene herno, presente dentro del fagoliso-
soma, el per6xido mas iones cloruro se convierten en acldo hipoclo-
roso (HOCI, el principal componente de las lejfas dornestlcas), que
NADPH§i mata las bacterias. EI per6xido tarnblen puede ser reducido parcial-
NADPH
oxidasa R mente al radical hidroxilo (OH.), una ROS, 0 reducirse completamente
a agua por acci6n de catalasa 0 glutation peroxidasa. [Nota: las defi-
NADP+ ciencias de MPO no confieren mayor susceptibilidad a la infecci6n
1
02";
porque el per6xido producido por la NADPH oxidasa es bactericida.j
J
Espontanearnente
o por la super6xido E. Sintesis del oxldo nftrico
dismutasa
Se sabe que el 6xido nftrico (NO) es un mediador en una gran variedad
{~=«
\
, CI-~ H202 Fe2+
Fe 3+ de sistemas biol6gicos. EI NO es el factor relajante derivado del endo-
~ Mie/o- telio, que causa vasodilataci6n por relajaci6n del rnusculo liso vascular.
EI NO tarnbien actua como un neurotransmisor, evita la agregaci6n pla-
'HOCI OH· ~:.... quetaria y desernperia un papel esencial en la funci6n de los macr6fa-
;:::. gos. [Nota: el NO es un radical libre en forma gaseosa que sue Ie con-
~~
fundirse con el 6xido nitroso (N20), el «gas de la risa» que se usa como
anestesico y que es quimicamente estable.j EI NO tiene una semivida
muy corta en los tejidos (3-10 s) porque reacciona con el oxigeno y el su-
Figura 13-8 per6xido, y se convierte en nitratos y nitritos incluido peroxinitrito
Fagocitosis y via de destrucci6n (O=NOO-), una especie reactiva de nitrogeno (RNS).
microbiana dependiente del oxigeno.
IgG, anticuerpo inmunoglobulina G.
1. Sfntesis del NO: la arginina, el O2 y el NADPH son sustratos de la
NO sintasa citos61ica(fig. 13-9). EI mononucle6tido de flavina (FMN), el
FAD,el hemo y la tetrahidrobiopterina (v.pag. 268) son coenzimas de la
enzima, y el NO y la citrulina son productos de la reacci6n. Se han iden-
tificado tres NO sintasas (NOS). Dos son constitutivas (sintetizadas a
V. Carencia de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa 151
una velocidad con stante con independencia de la demanda fisioI6gica),

las enzimas dependientes de Ca2+-calmodulina. Se encuentran princi-
palmente en el endotelio (NOSe) yen el tejido neuronal (NOSn) y produ- NADPH
~H2 + H+ ~H2
cen constantemente niveles bajos de NO. Una enzima inducible, inde-
C=NH2+ C=O
pendiente del Ca2+ (NOSij puede expresarse en muchas celulas, entre I
\ I
I
NH NH
elias los hepatocitos, los macr6fagos, los monocitos y los neutr6filos. Los I I
inductores especificos de la iNOS varian en funci6n del tipo de celula e 9H2 NOsintasa 9H 2
incluyen el factor a de necrosis tumoral, las endotoxinas bacterianas y las 9H2 9H2
citocinas inflamatorias. Se ha demostrado que estos compuestos pro-
CH2 9H2
HCNH3+ H9NH3+
muevan la slntesis de la NOSi, 10que puede provocar la producci6n de I
COo- COO-
grandes cantidades de NO durante horas 0 incluso dlas.
L-arginina L-citrulina
2. Acciones del NO en el endotelio vascular: el NO es un importante
mediador en el control del tone del rnusculo lisa vascular. EI NO es
sintetizado por la NOSe en las celulas endoteliales y difunde al
musculo liso vascular, donde activa la forma citos61ica de la guanila- NO
to ciclasa (tarnbien conocida como guanilil cic/asa) para formar 6xido nltrlco
GMPc. [Nota: esta reacci6n es analoqa a la formaci6n del AMPc por
la adenilato ciclasa (v. paq. 94), excepto en que esta guanilato cicla-
sa no esta asociada a la membrana.] EI aumento resultante del GMPc
causa la activaci6n de laproteincinasa G, que fosforila los canales de
Ca2+ y provoca una disminuci6n de la entrada del Ca2+ de las celu-
las del rnusculo liso. Esto reduce la activaci6n de la calcio-calmodu-
lina de la cinasa de las cadenas ligeras de la miosina, disminuyendo
liso
de ese modo la contracci6n del musculo liso y favoreciendo la rela-
jaci6n. Los nitratos vasodilatadores, como la nitroglicerina y el nitro-
prusiato, se metabolizan a 6xido nftrico, que causa la relajaci6n del
rnusculo lisa vascular y, por consiguiente, disminuye la presi6n arte-
rial. Por 10tanto, el NO puede considerarse un nitrovasodilatador en-
d6geno. [Nota: el citrato sildenafilo, empleado en el tratamiento de la
disfunci6n erectil, inhibe la fosfodiesterasa que desactiva GMPc.]
3. Funci6n del NO en la mediaci6n de la actividad bactericida de los

macr6fagos: en los macr6fagos, la actividad de la NOSi es normal-
mente baja, pero el Iipopolisacarido bacteriano estimula significati-va-
mente la sintesis de la enzima y se libera y-interfer6n en respuesta a
la infecci6n. Los macr6fagos activados forman radicales super6xido
(v. pag. 150), que se combinan con el NO para formar productos in-
termedios que se descomponen y forman el radical OH· con gran ca-
pacidad bactericida.
Funciona como
4. Otras funciones del NO: el NO es un potente inhibidor de la agrega- un neurotransmisor
en el cerebro
ci6n plaquetaria (al activar la via del GMPc). Tambien esta caracteri-
zado como neurotransmisor en el cerebro.
V. CARENCIA DE GLUCOSA 6-FOSFATO

DESHIDROGENASA
Media acciones tumoricidas
EI carencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) es una enfer- y bactericidas de los
medad hereditaria caracterizada por la anemia hernolitica causada por la in- macr6fagos
capacidad de bioinactivaci6n de los agentes oxidantes. La carencia de
G6PD es la anomalla enzlmatlca productora de enfermedad mas cornun en
los seres humanos; afecta a mas de 400 millones de personas en todo el Figura 13-9
mundo. Esta carencia tiene mayor prevalencia en Oriente Medio, Asia y Afri- Sfntesis y algunas de las acciones del
oxide nftrico. [Nota: FMN, FAD, hemo y
ca tropical y en partes del Mediterraneo. La carencia de G6PD esta Iigada
tetrahidrobiopterina son otras
al cromosoma X y constituye, de hecho, una familia de deficiencias causa- coenzimas requeridas par el NOS.]
das por mas de 400 mutaciones diferentes en el gen que codifica la G6PD.
S610algunas de estas mutaciones causan smtornas cllnlcos [Nota: adernas
La carencia de g/ucosa 6-fosfato deshidrogenasa deteriora la

capacidad de un eritrocito para formar NADH, 10 que provoca
ERITROCITO hem6lisis.
Figura 13-10
Vias del metabolismo de la glucosa 6-fosfato en el eritrocito. G-SH, glutati6n reducido; G-S-S-G, glutati6n oxidado. VHM, via
de la hexosa monofosfato.
de anemia hemolftica, una rnanltestaclon clfnica de la deficiencia de G6PD

es la ictericia neonatal, que se presenta 1 a 4 dfas despues del nacimien-
to. La ictericia, que puede ser grave, suele deberse a aumento en la pro-
duccion de bilirrubina no conjugada (v. paq. 285).] La esperanza de vida de
las personas con una forma grave de carencia de G6PD se acorta en cier-
to modo como consecuencia de las complicaciones que surgen de la he-
molisis cronlca. Este efecto negativo de la carencia de G6PD se ha equili-
brado en la evolucion por una ventaja en la supervivencia: las mujeres
portadoras de la mutacion muestran una mayor resistencia al paludismo
causado por Plasmodium falciparum. [Nota: el rasgo drepanocftico (celulas
falciformes) y la p-talasemia menor tarnbien confieren resistencia.]
A. Funci6n de la G6PD en los eritrocitos

La disrnlnucion de actividad de la G6PD deteriora la capacidad de la ce-
lula para formar el NADPH que es esencial para el mantenimiento de
las reservas de qlutation reducido. Esto provoca una disrninucion de la
capacidad de bioinactivacion de los radicales libres y los peroxidos for-
mados dentro de la cetula (fig. 13-10). EI qlutation tambien ayuda a man-
tener el estado reducido de los grupos sulfhidrilo de las protefnas, entre
elias la hemoglobina. La oxidacion de esos grupos sulfhidrilo lIevan a la
torrnacion de protefnas desnaturalizadas que forman masas insolubles
(liamadas cuerpos de Heinz) que se unen a las membranas de los qlo-
bulos rojos (fig. 13-11). La oxidacion ariadida de las protefnas de las
membranas causa rigidez (menor deformabilidad) de los globulos rojos,
que son eliminados de la circulacion por los rnacrotaqos en el bazo y el
hfgado. Aunque la carencia de G6PD se presenta en todas las celulas
del individuo afecto, es mas grave en los eritrocitos, donde la via de las
pentosas fosfato proporciona el unico medio para generar NADPH. Otros
tejidos tienen fuentes alternativas de produccion de NADPH (como las
ma/ata deshidrogenasas dependientes de NADP+, v. fig. 16-11, paq, 187)
que puede mantener reducido el qlutation. EI eritrocito no tiene nucleo
ni ribosomas y no puede renovar su suministro de la enzima. Por consi-
guiente, los globulos rojos son particularmente vulnerables a las va-
riantes enznnattcas con menor estabilidad.
B. Factores desencadenantes en la carencia de G6PD

La mayorfa de los individuos que han heredado una de las muchas mu-
Figura 13-11
taciones de la G6PD no muestran manifestaciones clfnicas, es decir, son
Cuerpos de Heinz en los eritrocitos de un
asintomaticas. Sin embargo, algunos pacientes con carencia de G6PD
paciente con deficiencia de G6PD.
_V_.C
__a_re_n_c_ia_d_e
__g_lu_c_0_s_a_6_-f_0_sf_a_to
__d_es_h_i_d_ro_g_e_n_a_sa '~-~
desarrolian anemia hemolitica si son tratados con un tarrnaco oxidante,

si ingieren habas 0 contraen una infecclon grave. Actividad
Sintomas enzimatica
1. Farmacos oxidantes: los tarrnacos habitualmente empleados que Clase clinicos residual
producen anemia hemolitica en pacientes con deficiencia de G6PD Muy graves <2%
I
se recuerdan mejor con la regia nernotecnica AAA: anttbioticos (p. (anemia hemo-
ej., sulfametoxazol y cloramfenicol), antipaludicos (p. ej., primaqul- litica cr6nica)
II Graves <10%
na pero no quinina) y antipireticos (p. ej., acetanilida pero no para- (anemia hemo-
cetamol). Utica epis6dica)
Ninguno 10-60%
2. Favismo: algunas formas de deficit de la G6PD, por ejemplo la va-
riante mediterranea, son particularmente sensibles al efecto hernoll-
'"
IV Moderados >60%
tico de las habas, un alimento principal en la region mediterranea. EI

favismo, el efecto hemolitico de la ingestion de habas, no se obser-
Figura 13-12
va en todos los individuos con deficit de G6PD, pero todos los pa-
Clasificaci6n de las variantes de la
cientes con favismo tienen deficit de G6PD.
carencia de G6PD. [Nota: las mutaciones
3. Infecci6n: la lnfeccion es el factor mas cornun que desencadena la de clase V (no mostradas) tienen como
hernolisis en la carencia de G6PD. La respuesta inflamatoria a la in- resultado un exceso de producci6n
deG6PD.]
teccion da como resultado la qeneracion de radicales libres en los
macrotaqos, que pueden difundir al interior de los qlobulos rojos y
causar dafio oxidativo.
c. Propiedades de las variantes de la enzima

Casi todas las variantes de la G6PD estan causadas por mutaciones
puntuales en el gen de la G6PD. Algunas mutaciones no alteran la es-
Aunque la actividad de la enzima
tructura del sitio activo de la enzima y, por tanto, no afectan a la acti- normal disminuye a medida que los
vidad enzirnatica. Sin embargo, much as enzimas mutantes muestran gl6bulos rojos envejecen, incluso las
propiedades cineticas alteradas. Por ejemplo, las variantes de la enzi- celulas mas viejas tienen un nivel
ma pueden mostrar una menor actividad catalftica, una menor estabi- suficiente de actividad como para
proporcionar protecci6n contra el
lidad 0 una alteracion en su afinidad de union al NADP+, NADPH 0 la dano oxidativo y la hem6lisis.
glucosa 6-fosfato. La gravedad de esta enfermedad suele mostrar re-
lacion con la cantidad de actividad enzimatica residual en los qlobulos
rojos de los pacientes. Por ejemplo, las variantes pueden clasificarse G6PD
Mediterranea
como se muestra en la figura 13-12. La G6PD A- es el prototipo de la
forma moderada (clase III) de la enfermedad. Los qlobulos rojos con- G6PDS
tienen una G6PD inestable pero cineticarnente normal y la mayor par- (enzima normal)
te de la actividad enzirnatica aparece en los reticulocitos y los eritroci-
tos jovenes (fig. 13-13). Las celulas mas viejas, por consiguiente,
tienen el nivel mas bajo de actividad enzimatica y son las que se eli-
I
minan primero en un episodio hemolftico. La G6PD rnediterranea es el
prototipo de una carencia mas grave (clase II) en la que la enzima
muestra menor estabilidad que da por resultado menor actividad en-
zimatica. Las mutaciones de clase I (poco frecuentes) son las mas gra- Edad de los eritrocitos
ves y estan asociadas a la anemia no esferocitica cronica, que se pre- (dfas)
senta incluso en ausencia de estres oxidativo.
D. Biologia molecular de la G6PD En cambio, muy pocos gl6bulos

rojos con G6PD mediterranea tienen
La clonacion del gen de la G6PD y la secuenciacion de su ADN suficiente actividad enzlmatlca
(v. paq. 466), permitieron identificar mutaciones que causan el deficit de como para evitar el datio oxidativo,
G6PD. Se identificaron mas de 400 mutaciones diferentes 0 combina- mientras que una fracci6n
sustancial de gl6bulos rojos con
ciones de mutaciones en este gen, un hallazgo que explica las nurnero- G6PD A- j6venes son capaces de
sas variantes bioqufmicas descritas. La mayoria de las mutaciones que proporcionar protecci6n.
dan por resultado deficiencia enzimatica son mutaciones puntuales de
un aminoacldo (rnutacion de cambio de senti do, v. paq. 433) en la re-
gion codificadora. Tanto la G6PD A- como la G6PD mediterranea son Figura 13-13
enzimas mutantes que difieren de las variantes normales respectivas en Disminuci6n de la actividad de la
un unico arninoacido. No se han identificado grandes deleciones ni rnu- G6PD eritrocitaria en funci6n de
taciones del marco de lectura, 10que sugiere que la ausencia completa la edad celular para las tres formas
de actividad de la G6PD es probablemente tetal. de la enzima mas frecuentes.
VI. RESUMEN DEL CAPITULO

La vfa de las pentosas fosfato incluye tres reacciones oxidativas irreversi-
bles seguidas por una serie de interconversiones reversibles de azucar-tosfa-
to (fig. 13-14). No se consume ni se produce directamente ATP en el cicio. La
porcion oxidativa productora de NADPH de la via de las pentosas fosfato es
particularmente importante en el hfgado, las glandulas mamarias y el tejido
adiposo, que son activos en la biosfntesis de acidos grasos; en placenta, ova-
rios, testfculos y corteza suprarrenal, que son activos en la sfntesis de hor-
monas esteroides, y en los eritrocitos, que necesitan glutation reducido. La
glucosa 6-fosfato se convierte irreversiblemente en ribulosa 5-fosfato y se
producen dos NADPH. La etapa regulada es la correspondiente a la gluco-
sa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), que es inhibida fuertemente por el
NADPH. Las reacciones no oxidativas reversibles interconvierten azuca-
res. Esta parte de la vfa es la fuente de ribosa 5-fosfato necesaria para la
sfntesis de nucleotidos y de acldos nucleicos. Como las reacciones son rever-
sibles, pueden ingresar desde la fructosa 6-fosfato y gliceraldehfdo 3-fosfato
(productos intermedios glucolfticos) si se necesita ribosa y esta inhibida la glu-
cosa 6-fosfato deshidrogenasa. EI NADPH es una fuente de equivalentes re-
ductores en la biosfntesis reductora, como la produccion de acicos grasos y
esteroides. Tarnbien es necesario para la reduccion del peroxide de hidro-
geno, que proporciona los equivalentes reductores que necesita el glutation
(GSH). La qlutation peroxidasa utiliza el GSH para reducir el peroxide a agua.
EI glutation oxidado se reduce por medio de la glutation reductasa, que usa
el NADPH como fuente de electrones. EI NADPH proporciona equivalentes
reductores para el sistema monooxigenasa del citocromo P450 mitocon-
drial, que se usa en la hidroxilacion de los esteroides para producir hormo-
nas esteroideas en tejidos esteroidoqenos, sfntesis de aoldos biliares en el
hfgado y activacion de la vitamina D en hfgado y rifiones. EI sistema micro-
sorntco utiliza NADPH para destoxificar compuestos ajenos (xenobioticos),
como tarmacos y diversos contaminantes. EI NADPH proporciona los equiva-
lentes reductores para los fagocitos en el proceso de elimlnaclon de microor-
ganismos invasores. La NADPH oxidasa usa el oxlqeno molecular y los elec-
trones del NADPH para producir radicales superoxido, que, a su vez, pueden
convertirse en peroxide, por accion de la superoxido dismutasa. La mielope-
roxidasa cataliza la forrnacion de acido hipocloroso, bactericida, a partir de
iones peroxide y cloruro. Un defecto qenetico en la NADPH oxidasa causa en-
fermedad granulomatosa cronlca caracterizada por infecciones graves y per-
sistentes y formacion de granulomas. Se necesita NADPH para la sfntesis de
oxldo nftrico (NO), una importante molecule que causa vasodilatacion al re-
lajar el rnusculo liso vascular, actua como un neurotransmisor, evita la agre-
gacion plaquetaria y contribuye a la actividad bactericida de los macrofa-
gos. La carencia de G6PD deteriora la capacidad de la celula para formar el
NADPH que es esencial para mantener la reserva de qlutation reducido. Las
celulas mas afectadas son los eritrocitos porque no tienen otras fuentes de
NADPH. La carencia de G6PD es una enfermedad genetica ligada al ere-
mosoma X que se caracteriza por anemia hemolftica. Los radicales libres y
los peroxides formados dentro de las celulas no pueden neutralizarse y cau-
san desnaturalizaclon de protefnas (p. ej., hemoglobina, formando cuerpos de
Heinz) y protefnas de membrana. Las celulas se vuelven rfgidas y son elimi-
nadas por el sistema reticuloendotelial del bazo y el hfgado. Los bebes con
deficiencia de G6PD presentan ictericia neonatal. La anemia hemolftica pue-
de deberse a la produccion de radicales libres y peroxicos tras el consumo de
tarmaoos oxidantes, ingestion de habas 0 infecciones graves. EI grado
de intensidad de la anemia depende de la cantidad de enzima residual. Las
mutaciones de clase I, las mas graves, estan asociadas con anemia no es-
VI. Resumen del capitulo 155
ferocltica cr6nica. Tarnbien son graves las mutaciones de clase II (p. ej., la
G6PD mediterranea), Las mutaciones de clase III (como la G6PD A-) causan
una forma mas moderada de la enfermedad.
Caracterlsticas metab6licas de la via de las Funci6n de la glucosa

pentosas fosfato y NADPH 6-fosfato deshidrogenasa
[Via de las pentosas
fosfato
I Etapa limitante de velocidad I
Ise produce en f cata/lZtda par
I Citosol Glucosa 6-P
II
Ribulosa 5-P
[ deshidrogenasa (G6PD) I
t-"
"bu~P ~.NADP+
produce .? 6-Fosfogluconato 0 significativo
Ribosa para sintesis
deADN yARN Ribosa 5-P .~ NADP+ porque
Glu, osa 6-P t

Tejidos activos en
biosintesis
reductora
SedoheptIAosa
~~"
Fruaosa s.p
(.~1,6-besfoslato
ructosa
~OHAP
[ Las mutaciones en el
gen de la G6PD
/levan a
I
• Higado
seproduce
GIicenIkHIhIdo3-P ~3-P
t
• Adiposo
• Corteza principaImente
en
0 Actividad enzlmatica
i
I
suprarrenal /leva a
• Gonadas
tambien en
Malato deshidrogenasa
dependiente de NADP+ ~_ o t
Producci6~ del NADPH I
t (excepto para los eritrocitos)
/leta a
I • Eritrocitos I produce
D Glutati6n reducido 1
lIevaa
~~~ t
•
•
Sintesis de acidos grasos consumido po
Sintesis de estero ides
J;onsumiClooo
s;onsumldo oo
Dlntermediarios reactivos
de oxlgeno
I
•
•
Metabolismo de farmacos
Reducci6n del glutation
.s:onsumido po NADPH inhibe
-r
• Generaci6n de
super6xido en fagocitos
.s:0nsumido po
D
Dano de la pared
celular del eritrocito j
por la NADPH oxidasa lIevaa
significativo
por;ue () Hem~lisis I
/leva a
Las mutaciones en el :t:
l gen de la
NADPH oxidasa
lIeva
a
Disrninucion de la
actividad enzlmatica
lIeva
a
Enfermedad
granulomatosa cronica [ Anemia hemolitica
I
Figura 13-14
Mapa de conceptos fundamentales de la via de las pentosas fosfato y el NADPH.
Preguntasde estudio Respuestacorrecta = c. EI glutati6nes esencialpara la inte-

gridad de los eritrocitos,y es mantenido en su forma funcio-
Elija LA respuesta correcta nal (reducida) por la glutation reductasa dependiente de
NADPH.EI NADPHse generaen la parte oxidativade la via
13.1 Como preparacion para un viaje a una zona de la India en de las pentosasfosfato.Losindividuoscon carenciade la en-
la que el paludismo es endernico, un varon joven recibe zima iniciadora y regulada(G6PD) de esta via tienen menor
primaquina como profilaxis. Poco despues presenta un capacidadde generar NADPH, y por tanto menor capacidad
trastorno hemolitico. La causa mas probable de la herno- de mantenerfuncionalal glutati6n.Cuandose tratan con un
lisis es una concentracion subnormal de farmacooxidante,comola primaquina,algunospacientescon
carencia de G6PD experimentananemia hemolftica.La pri-
A. Glucosa 6-fosfato maquinano afecta los valores de glucosa 6-fosfato.EI NAD+
B. Forma oxidada de NAD no se produce en la via de las pentosas fosfato ni se usa
C. Forma reducida de glutation como coenzimade la glutati6n reductasa.La ribulosa5-fos-
D. Ribosa 5-fosfato fato,otro productode la porci6noxidativade la via de las pen-
tosas fosfato,puede isomerizarsea ribosa 5-fosfato,pero la
E. Ribulosa 5-fosfato
deficienciaen cualquierade ellos no causa hem6lisis.
13.2 En pacientes varones que son homocigotos para la ca-

rencia de la glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), las Respuesta correcta = B. EI dano celular esta directamente re-
consecuencias fisiopatol6gicas son mas evidentes en los lacionado con la capacidad disminuida de la celula para re-
eritrocitos (RBC) que en otras celulas, como en el higado. generar el glutati6n reducido, para 10que se necesitan gran-
l,Cual de las siguientes respuestas proporciona la expli- des cantidades de NADPH, y los eritrocitos no tienen otra
caci6n mas razonable para esta respuesta diferente de es- manera de generar NADPH. Las propiedades cataifticas de la
tos tipos de tejidos individuales? G6PD en el higado y en los gl6bulos rojos son muy similares.
La via de las pentosas fosfato no genera ATP.Los gl6bulos
A. EI exceso de glucosa 6-fosfato en el higado, pero no en rojos no tienen glucosa 6-fosfatasa.
los gl6bulos roles, puede canalizarse hacia el gluc6ge-
no y por consiguiente evitar el dana celular.
B. Las celulas hepaticas, a diferencia de los gl6bulos ro-
jos, tienen mecanismos alternativos para suministrar el
NADPH necesario para mantener la integridad meta-
b61ica y celular.
C. La actividad de la glucosa 6-fosfatasa en los gl6bulos
rojos reduce la concentraci6n de glucosa 6-fosfato, por
consiguiente da lugar a dane celular. Esto no sucede
en el hepatocito. Primaquina 30 mg diarios
D. Como los gl6bulos rojos no tienen mitocondrias, la pro- Hem61isis Recuperaci6n Resistencia 0
ducci6n del ATP necesario para mantener la integridad aguda • equilibrio
50
celular depende exclusivamente de la entrada de glu-
.. I .....
cosa 6-fosfato a la via de las pentosas fosfato. 40
E. Las propiedades cataifticas de la enzima hepatica son
significativamente diferentes a las de la enzima de los 30
gl6bulos rojos.
13.3 Un individuo con G6PD A- fue tratado con primaquina des-

de el dla 0 hasta el dfa 120 (fig. 13-15). Se produjo herno-
lisis inmediatamente despues de iniciar la terapia con el
tarrnaco, como 10 indic6 la anemia progresiva, la hemo-
globinuria y la reticulocitosis. Sin embargo, a pesar de la
"bbd::
o~
-8 0
'
8
,
••••••••
I
16 24 32
Tiempo (dfas)
I I
40
~,. • • - ...
114 120
administraci6n conlinuada del tarmaco, la hem61isis dis-

minuy6 espontanearnente y mejor6 la supervivencia de los
gl6bulos rojos con el tiempo. La actividad de la G6PD eri- Figura 13-15
trocitica medida 2 meses despues de finalizada la terapia Curso de la hem61isis inducida por primaquina
fue un 10% de la normal. l,Cual de las siguientes afirma- en un paciente con carencia de la G6PD.
ciones sobre este paciente es correcta?
A: EI paciente sequira siendo resistente a la hem6lisis in-
ducida por el Iarmaco tras 6 meses 0 mas. Respuesta correcta = E. A medida que envejecen los globu-
B. Los eritrocitos en este paciente exhiben una vida mas los rojos, disminuye la actividad de la G6PD (v. fig. 13-13).A
larga que en individuos normales. pesar de esta perdida de actividad enzirnatica, los globulos ro-
jos normales viejos contienen suficiente actividad de la G6PD
C. Durante el periodo de hem61isis maxima, los eritrocitos
para generar NADPH y por 10tanto mantener los niveles de
del paciente no rnostraran actividad de la G6PD.
GSH ante el estres oxidativo. En cambio, las variantes de la
D. La concentraci6n intracelular del NADPH en los eritro- G6PD con hernolisis tienen semividas mas cortas. La corre-
citos del paciente es mayor que la normal. lacion clfnica de esta inestabilidad enzimattca relacionada
E. EI paciente muestra un aumento de la eritropoyesis de con la edad es que la hemollsls en pacientes con G6PD A- ge-
la medula 6sea. neralmente es leve y esta limitada a los eritrocitos deficitarios
mas viejos. La anemia es autolimitante porque la pobtaclon
mas vieja y vulnerable de eritrocitos se reemplaza por gl6bu-
los rojos mas iovenes con suficiente actividad de la G6PD para
resistir un asalto oxidativo.Aunque la supervivencia de los glo-
bulos rojos permanece acortada mientras continua el uso del
tarmaco, la compensaci6n de la msdula eritroide suprime efi-
cazmente la anemia en sujetos con la G6PD A-. La sensibili-
dad continuada del individuo a los efectos del farrnaco se re-
vela al interrumpir la administracion del farmaco durante varios
meses para permitir que se normal ice la tasa de produccicn
de gl6bulos rojos por la medula 6sea; durante esta fase, los
gl6bulos rojos mas viejos son capaces de sobrevivir y la po-
blaci6n de globulos rojos se vuelve sensible a la hernousts in-
ducida por tarrnacos.
Glucosaminoglucanos,
proteoglucanos y
glucoproternas
I. VISI6N DE CONJUNTO DE
LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
Ammoazucar
Los glucosaminoglucanos son grandes complejos de cadenas de hetero- Azucar acido N-acetilado
polisacaridos con carga negativa. Estan asociados general mente con una ~
pequefia cantidad de protefna, formando los proteoglucanos constituidos,
normal mente, por mas del 95% de carbohidratos. [Nota: esto es en com- eOOH
paraci6n con las glucoprotefnas, que estan constituidas principalmente por o
protefnas con una pequefia cantidad de carbohidratos (v. paq. 165).] Los '0
o
glucosaminoglucanos tienen una capacidad especial para unir grandes can-
tidades de agua y producir asf la matriz gelatinosa que constituye la base OH NH
de la sustancia fundamental del organismo, que, junto con protefnas es- Grupo{C=O
tructurales fibrosas como cotaqeno y elastina, y protefnas adhesivas como acetilo CH3
la fibronectina, constituyen la matriz extracelular (MEG). Los glucosamino- n
glucanos hidratados sirven como un soporte flexible para la MEG al inter-
actuar con las protefnas estructurales y adhesivas, y como un tamiz mole- Figura 14-1
Unidad de dlsacarido de repeticion.
cular, al influir en el movimiento de materiales a traves de la MEG. Las
propiedades lubricantes, viscosas de las secreciones mucosas tarnbien
son consecuencia de la presencia de glucosaminoglucanos, 10 que indujo
la denominaci6n original de estos compuestos como mucopotisacarldos.
CH20H
II. ESTRUCTURA DE LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
Los glucosaminoglucanos (GAG) son largas cadenas no ramificadas de

heteropoiisacaridos, compuestas generalmente por unidades de disacari-
H0aH NH2
dos repetidas [azucar acido-arninoazucar], (fig. 14-1). EI arninoazucar es la Glucosamina
D-glucosamina 0 la D-galactosamina, en las cuales el grupo amino suele
estar acetilado, 10 que elimina su carga positiva. EI aminoazucar puede tam- eOOH
bien estar sulfatado en el carbona 4 0 6 0 en un nitr6geno no acetilado. EI
azucar acido es el acido D-glucur6nico 0 su epfmero G-5, el acido
L-idur6nico (fig. 14-2). [Nota: la unica excepci6n es el sulfato de queratan,
en el que esta presente la galactosa en vez de azucar acido.] Estos azu-
H0H OH
cares acidos contienen grupos carboxilo que estan cargados negativamente Acido D-glucur6nico
a pH fisiol6gico y, junto con los grupos sulfato, dan a los glucosaminoglu-
canos su naturaleza fuertemente negativa. Aoo~~
H~H
A. Relacion entre la estructura y la funcion OH
de los glucosaminoglucanos Acido L-idur6nico
Por su gran cantidad de cargas negativas, estas cadenas de heteropoli-

sacaricos tienden a extenderse en disoluci6n. Se repelen unas a otras yes- Figura 14-2
tan rodeadas por una corteza de molecules de agua. Guando se acercan, Algunas unidades de rnonosacaridos
«resbalan- unas sobre otras, como parecen resbalar dos imanes con la que se encuentran en los
misma polaridad. Esto produce la consistencia «resbalosa» de las secre- glucosaminoglucanos.
157
158 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoproteinas
ciones mucosas y delliquido sinovial. Cuando se comprime una disoluclon

de glucosaminoglucanos, el agua «sale» y fuerza a los glucosaminoglu-
•1
canos a ocupar un volumen mas pequefio. Cuando se libera la compre-
sion, los glucosaminoglucanos vuelven a su volumen original, hidratado,
por la repulsion de sus cargas negativas. Esta propiedad contribuye a la
elasticidad delliquido sinovial y del humor vitreo del ojo (fig. 14-3).
B. Clasiticacion de los glucosaminoglucanos

Oornpresien
Las seis clases principales de glucosaminoglucanos se dividen sequn
la composiclon rnonomerlca, el tipo de enlaces glucosidicos y el
grado y la localizacion de las unidades sulfato. En la figura 14-4 se ilus-
tra la estructura de los glucosaminoglucanos y su distribucion en el
cuerpo.
C. Estructura de los proteoglucanos

Todos los glucosaminoglucanos, excepto el acido hialuronico, se en-
cuentran unidos covalentemente a proteinas, formando rnonorneros de
proteoglucano.
1. Estructura de los monomeros de proteoglucano: un monornero de

proteoglucano que se encuentra en el cartllago esta constituido por
una proteina nuclear a la que estan unidas covalentemente las ca-
1 denas de los glucosaminoglucanos lineales. Estas cadenas, que pue-

den estar compuestas cada una por mas de 100 rnonosacaridos, se
extienden desde la proteina nuclear y permanecen separadas unas
de otras por la repulsion de cargas. La estructura resultante recuer-
da a una «escobllla para limpiar biberones» (fig. 14-5). En los proteo-
glucanos del cartllaqo, las especies de glucosaminoglucanos son el
sulfato de condroitina y el sulfato de queratan. [Nota: en la actualidad
los proteoglucanos se agrupan en familias genicas que codifican pro-
teinas centrales como caracteristicas estructurales en cornun. La fa-
milia del aqrecan (aqrecan, versecan, neurocan y brevican), que
abunda en el cartllago, es un ejemplo.)
2. Union entre la cadena de hidratos de carbono y la proteina: esta

union se establece mas a menudo a traves de un trihexosldo (galac-
tosa-galactosa-xilosa) y un resto de serina, respectivamente.
Se forma un enlace 0- entre la xilosa y el grupo hidroxilo de la seri-
na (fig. 14-6).
3. Agregados de proteoglucanos: los rnonorneros de proteoglucano se

asocian con una rnolecula de acido hlaluronico para formar agrega-
dos de proteoglucanos. La asociacion no es covalente, pero se pro-
duce principal mente a traves de interacciones lonicas entre la
proteina nuclear y el acido hialuronico, La asociacion se estabiliza
por medio de otras pequefias proteinas lIamadas proteinas de union
(fig. 14-7).
III. SINTESIS DE LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
Las cadenas de polisacaridos se alargan mediante adicion secuencial de

azucares acidos y aminoazucares alternos donados por sus UDP-derivados.
Figura 14-3
Las reacciones estan catalizadas por una familia de glucosil transferasas es-
Elasticidad de los
pecificas. La sintesis de los glucosaminoglucanos es analoqa a la del glu-
glucosaminoglucanos.
coqeno (v. pag. 125) excepto en que los glucosaminoglucanos son produ-
cidos para su exportacion de la celula. Su sfntesis tiene lugar, por
consiguiente, principal mente en el aparato de Goigi y no en el citosol.
III. Sfntesis de los glucosaminoglucanos 159
4-SULFATO Y 6-SULFATO DE
CONDROITINA
• Unidad de disacarido:
N-acetilgalactosamina con sulfato en
el C-4 0 el C-6 y acido glucuronico
• EI GAG mas abundante en el
organismo n
• Se encuentra en el cartllago, los GlcUA 131,3 GalNAc
tendones, los ligamentos y en la aorta.
• Forman agregados de
proteoglucanos, a menudo se
agregan de manera no covalente
con acido hlaluronlco.
• En el cartllago, unen el colaqeno y
mantienen las fibras en una red
v.F~~ SULFATO DE DERMATAN
apretada y fuerte. ~~ • Unidad dedisacarldo:
H OH H HNCOCH3
N-acetilgalactosamina y acido
n i.-iduronico (con cantidades
GlcUA 131,3 GalNAc
variables de acido glucuronico).
SULFATOSDE OUERATAN I Y II • Se encuentra en la piel,
los vasos sanguineos y las I!
• Unidad dedisacarido: H valvulas cardiacas.
N-acetilglucosamina y
galactosa (no acido urcnlco)
• EI contenido de sulfato es
variable y puede estar presente HEPARINA
en el C-6 de cualquier azucar, H HNCOCH3 • Unidad dedisacarido:
• Son los GAG masheteroqeneos glucosamina y acido
porque contienen otros IdUA 131,3 GalNAc
n
glucuronico 0 iduronico. La
rnonosacaridos como la mayor parte de los residuos
t-fucosa, el acido glucosamina estan unidos en
N-acetilneuraminico y la enlaces sulfamida.
manosa. EI sulfato tarnbien se encuentra
• EI SO II se encuentra en en el C-3 0 C-6 de la
agregados de proteoglucanos glucosamina y en C-2 del acido
con sulfato de condroitina del iduronico (un promedio de
tejido conjuntivo laxo. EI SO I se 2,5 @lor unidad de disacarido],
encuentra en la cornea.
• EI enlace exune los azucares,
Gal 131,4 GlcNAc
n • A diferencia de otros GAG que
son compuestos extracelulares,
la heparina es un componente
ACIDO HIALURONICO intracelular de los mastocitos
(HIALURONATO) presentes en las arterias,
• Unidad de dlsacarido: especialmente en el higado, en
acetilglucosamina y acido los pulmones y en la piel.
glucuronico Actua como anticoagulante.
• Diferente de otros GAG:
no sulfatado, no unido
covalentemente a proteina y
unico GAG no limitado a tejidos GlcUA ex1,4 GlcN SULFATO DE HEPARAN
animales, se encuentra • Unidad de disaciirido:
tarnbien en bacterias. igual que la heparina, excepto
• Actua como lubricante y para que algunas glucosaminas
absorber golpes. estiin acetiladas y hay menos
• Se encuentra en el liquido grupos sulfato.
sinovial de las articulaciones, en • GAG extracelular encontrado
el humor vitreo del ojo, en el en la membrana basal y como
cordon umbilical, en el tejido ~ componente ubicuo de las
H OH
conjuntivo laxo y en el cartilago. superficies celulares.
n
GlcUA 131,3 GlcNAc
Figura 14-4
Estructura y distribuci6n de los glucosaminoglucanos (GAG). Los grupos sUlfato@se muestran en todas las posiciones posibles.
Gal, galactosa; GaINAC, N-acetilgalactosamina; GlcN, glucosamina; GlcNAC, N-acetilglucosamina; GlcUA, acldo glucur6nico;
IdUA, acido idur6nico.
160 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoprotefnas
A. Sfntesis de los aminoazucares

Los arninoazucares son componentes esenciales de los glucosamino-
glucanos, las glucoprotefnas, los glucolfpidos y ciertos oliqosacaridos, y
se encuentran tambien en algunos antibiotlcos. La ruta sintetica de los
arninoazucares es muy activa en los tejidos conjuntivos, donde hasta un
20% de la glucosa pasa a traves de esta ruta.
1. N-acetilglucosamina (GlcNAc) y N-acetilgalactosamina (GaINAc):
el rnonosacarldo fructosa 6-fosfato es el precursor de la GlcNAc, la
GalNAc y de los acidos sialicos, entre ellos el acido N-acetilneuramf-
(Vista lateral) nico (NANA, un rnonosacarido acldo de 9 carbonos). En cada uno de
estos azucares, se reemplaza un grupo hidroxilo del precursor por un
Figura 14-5 grupo amino donado por la glutamina (fig. 14-8). [Nota: los grupos ami-
no estan casi siempre acetilados.] Los UDP-derivados de la GlcNAc
Modelo de «escobilla para limpiar
biberones- de un rnonornero de y la GalNAc se sintetizan por reacciones analoqas a las descritas para
proteoglucanos del cartilago. la sfntesis de la UDP-glucosa (v. paq, 126). Estos azucares nucleotf-
dicos constituyen las formas activadas de los monosacarldos que pue-
den utilizarse para alargar las cadenas de carbohidratos.
2. Acido N-acetilneuraminico: el acido N-acetilneuramfnico (NANA) es
~ Proteina central
un miembro de la familia de los acidos slalicos, cada uno de los cuales
CH esta acetilado en un sitio diferente. Estos compuestos se encuentran
I 2 }
Cadena lateral de
habitualmente como residuos de carbohidratos terminales de las cade-
o serina
I nas oliqosacarldas laterales de las glucoprotefnas, los glucolfpidos, 0,
Xilosa } menos a menudo, los glucosaminoglucanos. Los carbonos y nitroqenos
Galaftosa Regi6n del enlace del NANA provienen de la N-acetilmanosamina y del fosfoenolpiruvato
(un producto intermedio en la ruta glucolftica, v. paq. 102). [Nota: antes
Galactosa de que pueda aiiadirse el NANA a un oliqosacarido en crecimiento,
~ I
Azucar IlICldO] Unldadesde debe convertirse en su forma activa reaccionando con el trifosfato de cl-
[ Amlnoazucar disaclllridos de tidina (CTP). La enzima CMP-NANA sintasa cataliza la reaccion. Este
n repetlcl6n es el unico azucar de nucleotido en el metabolismo humane en el que
el nucleotide transportador es un monofosfato.]
Figura 14-6
B. Sfntesis de los azucares acid os
Region del enlace de los
glucosaminoglucanos. EI acido o-qlucuronico, cuya estructura es la de la glucosa con un carbo-
no 6 oxidado (-CH20H ~ -COOH), y su epfmero en C-5, el acido t-idu-
ronlco, son componentes esenciales de los glucosaminoglucanos. EI aci-
Figura 14-7
Agregado de proteoglucanos.
III. Sfntesis de los glucosaminoglucanos 161
Glutamina Glutamato UTP
Glucosa .......Fructosa \../....... ~ UDP-

6-P
t.»
f-- :~:
---~)IP~ 6-P A·d
rm otransferasa
"7
Acetil-CoA ~
N-AC
Glucosamlna
6-P
...
(:---_;)~
• • ,."c osam,:::-to"ato
Glucosamina
1-P
PPj n
GLUCOSAMINA
G',co"m'"og"caoa,
Glucosa
N-Acetilmanosamina 6-fosfato
I" "::l. "::l. UDP-N-
acetilglucosamina
~
Acido sialico,
. PEP_"
Acido N-acetilneuraminico
CTP-l ~
{-
UDP-N-
? Glucosaminoglucanos,
glucoproteinas
acetilgalactosamina
gangliosidos, ~PPI
glucoproteinas ¢==== CMP-NANA
Figura 14-8
Sintesis de los arninoazucares.
do qlucuronico es tambien necesario en reacciones de bioinacttvaclon de

una serie de compuestos insolubles, como la bilirrubina (v.pag. 282), los
esteroides y varios tarmacos. En plantas y mamfferos (excepto en coba-
yas y primates, los seres humanos inclusive), el acido qlucuronico actua
como precursor del acido ascorbico (vitamina C). La ruta del acido uroni-
co tarnbien proporciona un mecanismo por medio del cualla D-xilulosa de
la dieta puede entrar en las rutas rnetabolicas centrales.
1. Acido glucuronico: el acico glucuronico puede obtenerse de la die-
ta en pequei'ias cantidades, y tam bien de la deqradacion lisosorni-
ca intracelular de los glucosaminoglucanos 0 a traves de la ruta del
acido uronico. EI producto final del metabolismo del acido qlucuro-
nico en los seres humanos es la D-xilulosa 5-fosfato, que puede
entrar en la ruta de la hexosa monofosfato y producir los produc-
tos intermedios glucolfticos gliceraldehfdo 3-fosfato y fructosa
6-fosfato (fig. 14-9; v. tarnbten fig. 13-2, paq. 146). La forma activa del
acido qlucuronlco que dona el azucar en la sfntesis de los glucosa-
minoglucanos y otras reacciones de qlucuronllaclon es el acido
UDP-glucuronico, que se produce por oxidacion de la UDP-glucosa
(fig. 14-10).
2. Sintesis del acioo t-iduronico: la sfntesis de los residuos de acido
t-iduronico se produce tras la incorporacion del acido o-qlucuronico
en la cadena de hidratos de carbono. La uronosil 5-epimerasa causa
la epimerizacion del o-azucar al t-azucar.
c. Sfntesis de la protefna central

La protefna central se sintetiza sobre el retlculo endoplasrnico rugosa
(RER) y entra en su interior. A continuaclon es glucosilada por glucosil
transferasas unidas localizadas en el aparato de Goigi.
D. Sfntesis de la cadena de hidratos de carbona

La torrnacion de la cadena carbohidratada comienza por la sfntesis de
una corta region de union en la protefna nuclear en la que se lnlciara la
sfntesis de la cadena de carbohidratos. La region de union mas cornun
se forma por la transferencia de una xilosa desde la UDP-xilosa hasta el
grupo hidroxilo de una serina (0 una treonina) catalizada por la xiiosil-
transferasa. A continuacion se ai'iaden 2 rnoleculas de galactosa, que
completan el trihexosido. Esto va seguido de la adlclon secuencial at-
ACIDO D-GLUCURONICO ---,. L-gulonato ~ ~ ~ ACIDO L-ASCORBICO

-.¥ O2
XILULOSA REDUCTASADEPENDIENTE
C02 <-4
DENADPH L-xilulosa L-GULONOLACTONAOXIDASA
• La enzima esta ausente en
• Su carencia causa "pentosuria esencial»,
• La L-xilulosa se encuentra en cantidades
significativa en la orina.
• Este es un trastorno genetico, clinicamente
t
Xilitol
primates y cobayas.
• Por consiguiente, en estos
animales (incluidos los seres
humanos) el acido asc6rbico es
astntomatlco en judios asquenazi. una vitamina esencial en la dieta.
o-xilulfs'a ~
~ Oieta
D-XILULOSA 5-P =======:> RUTA DE LA HEXOSA MONOFOSFATO
Figura 14-9
Ruta del acido ur6nico.
terna de los azucares acidos y los aminoazucares (fig. 14-11) Y la epi-

merizacion de algunos residuos de D-glucuronilo en L-iduronilo.
E. Adici6n de los grupos sulfato

La sulfatacion de la cadena de carbohidratos se produce una vez que
Glucosa Difosfato de uridina (UDP) se ha incorporado a la cadena en crecimiento el monosacarido que se
~ ,,---------------..... debe sulfatar. La fuente del sulfato es el 5'-fosfosulfato de 3'-fosfoade-
o nosina (PAPS, una molecule de AMP con un grupo sulfato unido al
CH20H " ,H
H, /C, 5'-fosfato). Las sulfotransferasas causan la sultataoton de la cadena de
carbohidratos en sitios especfficos. [Nota: en la fig. 14-11 se muestra un
b 'N/ ~H
HO
O OH
o
11
I
0-
0
O-P-O-P-O-CH
0-
II
,
0
1"2/ <,
C/
'\
9-9
0'
"C
/
I
ejemplo de la sfntesis de un glucosaminoglucano sulfatado, el sulfato
de condroitina.] EI PAPS es tarnbien el dador de azufre en la sfntesis de
los glucoesfingolfpidos.
OH OH
UDP-glucosa
Un defecto en la sultatacion de las cadenas de glu-
cosaminoglucanos en crecimiento provoca uno de
H20;:f:2NAD+ varios trastornos autosornlcos recesivos (condro-
UDP-glucosa distrofias) que afectan el desarrollo adecuado y el
deshidrogenasa 2 NADH+ 2 H+ mantenimiento del sistema esqueletico,
COOH
~O~
IV. DEGRADACION DE LOS GLUCOSAMINOGLUCANOS
H~-UDP
OH Los glucosaminoglucanos se degradan en los lisosomas, los cuales contie-
ACido UDP-glucur6nico nen enzimas hidrolfticas que son mas activas a un pH de aproximadamen-
te 5. [Nota: por tanto, como grupo, estas enzimas se denominan hidrolasas
acoas.] EI pH bajo optimo es un mecanisme protector que evita que las en-
zimas destruyan la celula en caso de pasar al citosol donde el pH es neutro.
Con la excepcion del sulfato de queratan, que tiene una semivida superior a
120 dfas, los glucosaminoglucanos tienen semividas relativamente cortas,
Conjugaci6n con compuestos menos
polares (p. ej., bilirrubina, que van desde aproximadamente 3 dfas para el acido hialuronico hasta 10
estero ides y algunos farmacos) dfas para el sulfato de condroitina y el sulfato de queratan.
A. Fagocitosis de los glucosaminoglucanos extracelulares

Figura 14-10
Oxidaci6n de la UDP-glucosa a acido Como los glucosaminoglucanos son compuestos extracelulares 0 se en-
UDP-glucur6nico. cuentran en la superficie celular, primero deben ser rodeados por una in-
VI. Vision de conjunto de las glucoproteinas 163
vaqlnacion de la membrana celular (fagocitosis), formando una vesicula

Proteinacentral
en cuyo interior se deqradaran los glucosaminoglucanos. Esta vesicula
se funde con un lisosoma y se forma una (mica vesicula digestiva en la UDP~ UDP
que se degradan eficazmente los glucosaminoglucanos (v. pag. 150).
[ °IH
\\:/
D ).
B. Deqradacion lisosomica de los glucosaminoglucanos
Ser----t'I~--ser~
La deqradacion lisosomica de los glucosaminoglucanos precisa una gran
cantidad de hidrolasas acidas para lograr la digestion completa. En pri- UDPO T
mer lugar, las endoglucosidasas escinden las cadenas de pollsacarldos,
produciendo oliqosacaridos. La deqradacton ulterior de los oliqosacarldos
se produce de manera secuencial desde el extremo no reductor de cada
cadena (v. paq. 127): el primer grupo que se elimina es el ultimo grupo
(sulfato 0 azucar) afiadido durante la sintesis. En la figura 14-12 se mues-
tran ejemplos de algunas de estas enzimas y los enlaces que hidrolizan.
Region
del
enlace
V. MUCOPOLISACARIDOSIS ~
I I
ser---"",,~ .... --ser~
Las mucopolisacaridosis son trastornos hereditarios (1 de cada 25.000 naci-
mientos) causados por carencia de cualquiera de las hidrolasas lisosornicas UDPO r
necesarias para la deqradaclon de sulfato de heparan, sulfato de derrnatan
o ambos (v. fig. 14-12). Son clinicamente progresivos y se caracterizan por
la acumulacion de glucosaminoglucanos en diversos tejidos, 10 que provoca
sfntomas variados, como deformidades esqueleticas y de la matriz extrace-
UDYO
lular y retraso mental. Los nines que son homocigotos para una de estas en-
fermedades son aparentemente normales en el nacimiento; luego se produ-
ce un deterioro gradual. En los casos graves, se produce la muerte durante
la infancia. Todas las carencias son de herencia autosornlca recesiva excep-
to el sindrome de Hunter, que esta ligado al cromosoma X. La deqradacion li-
sosomica incompleta de los glucosaminoglucanos causa la presencia de oli-
qosacaridos en la orina. Estos fragmentos pueden utilizarse para diagnosticar
I
las mucopolisacaridosis especfficas mediante identificacion de la estructura ser~
presente en el extremo no reductor del oliqosacarido, ya que ese residuo hu-
biera sido el sustrato de la enzima que falta. EI diaqnostico se confirma mi-
diendo el nivel celular de las hidrolasas lisoscmicas del paciente. Para tratar
r
Repetlclonde las etapas
los sfndromes de Hurler y de Hunter se han utilizado trasplantes de rnedula 4 y 5 hastacompletar
la cadena
osea y de sangre de cordon umbilical; los rnacrotaqos trasplantados producen
las enzimas necesarias para degradar los glucosaminoglucanos en el espa-
cio extracelular. En la actualidad se dispone de terapia de remplazo enzi-
matico (TRE) para ambos sindromes. [ ] PAP-@ PAP[
n '( /
S] n
m )
Adernas de degradar glucosaminoglucanos, las en-
doglucosidasas y exoglucosidasas lisosornicas tam-
bien participan en la deqradacion de glucoproteinas
I
(v. paq. 170) y glucolfpidos (v. paq. 210). Las defi-
ser.
ciencias de estas enzimas causan la acurnulaclon
de carbohidratos parcial mente degradados en los li- :GlcUA
sosomas, 10 que ocasiona dana celular e hlstico.
Clave
{
0
~:XYI
: Gal (>:GaINAC
Figura 14-11
VI. VISION DE CONJUNTO DE LAS GLUCOPROTEINAS
Sintesis del sulfato de condroitina.
Las glucoprotefnas son protefnas a las que estan unidos ollqosacarldos de
manera covalente. Se diferencian de los proteoglucanos en que la longitud
SiNDROME DE HUNTER (MPS II)

• Carencia de iduronato sulfatasa
~ • Carencia ligada al cromosoma X
IdUA-GleN -GleUA -GleNAe-GleUA .....---
I I • Gran variedad de intensidad de la
® opacidad de la c6rnea, pero la
deformidad ffsica y el retraso mental
SiNDROME DE HURLER (MPS I H)
van de leves a graves.
• Carencia de Ot-L-iduronidasa • Se dispone de tratamiento de
• Forma mas grave de MPS I reposici6n enzimatica.
• Opacidad de la c6rnea, retraso mental,
enanismo, facies toscas, obstrucci6n de
® ey • Esta afectada la degradaci6n
de los sulfatos de derrnatan y de
las vias respiratorias superiores IdUA- GleN -GleUA -GleNAe -GleUA -.-...-- heparan.
• Esta afectada la degradaci6n de los
sulfatos de dermatan y de heparan.
• Su acumulaci6n en las arterias coronarias
induce isquemia y muerte temprana.
tooL -id~nidasa
• Esta enfermedad puede tratarse mediante
trasplante de medula 6sea 0 de sangre ~ldUA ®
de cord6n umbilical, de preferencia antes
de la edad de 18 meses. GleN -GleUA-GleNAe -GleUA ...-----
I
• Se dispone de tratamiento de reposici6n
enzlmatica. ®
1:;;"'"
GleN -GleUA -GleNAc -GleUA --------
Aeetil-CoA
SiNDROME DE SANFILIPPO
TIPOS A-D (MPS III)
osamina-N-acetilglucosaminidasa
• Se necesitan cuatro etapas enzlmattcas
para eliminar los residuos de glucosamina CoA
sulfatada 0 acetilada del sulfato de
heparan:
ey
Tipo A: carencia heparan sulfamidasa. GleNAe -GlcUA-GleNAe-GleUA·-----··
Tipo B: carencia de
N-acetilglucosaminidasa.
Tipo C: carencia de etilglucosaminidasa
glucosamina-N-acetiltransferasa.
Tipo 0: carencia de GleNAc SiNDROME DE SLY (MPS VII)
N-acetilglucosamina-6-sulfatasa.
• Trastornos graves del sistema nervioso,
®, • Carencia def3-glucuronidasa
GleUA -GleNAe -GleUA .....-- • Hepatoesplenomegalia,
retraso mental deformidad esqueletica, talla
baja, opacidad de la cornea,
deficiencia mental
t-~uronidasa
• Esta afectada la degradaci6n de
los sulfatos de derrnatan y de
~GleUA heparan.
GleNAe -GleUA --------
}::;,u",s.min. 6-,uffal."
GleNAe -GleUA ------.-
Figura 14-12
Degradaci6n del glucosaminoglucano sulfato de heparan por acci6n de las enzimas lisos6micas. Se indican los sitios de carencia
enzlrnatica en algunas mucopolisacaridosis representativas. [Nota: las deficiencias en la degradaci6n de queratan sulfato resultan
en sindrome de Morquio, A y S.)
VII. Estructura de los oliqosacaridos de las glucoprotefnas 165
de la cadena de carbohidratos de las glucoprotefnas es relativamente cor-

ta (normal mente una longitud de 2-10 residuos de azucar, aunque pueden
ser mas largas), mientras que en los glucosaminoglucanos puede ser muy Glucoprotefnas
larga (v. pag. 157). Ademas, mientras los glucosaminoglucanos tienen uni-
dades diglucosilo repetidas, los hidratos de carbono de las glucoprotefnas
no tienen repeticiones en serie. Las cadenas de carbohidratos de las glu-
coprotefnas sue len estar ramificadas en vez de ser lineales y pueden estar
o no cargadas negativamente. Las glucoprotefnas contienen cantidades
muy variables de carbohidratos. Por ejemplo, menos del 4% de la masa de
la inmunoglobulina IgG corresponde a carbohidratos, mientras que la glu- Reconocimiento de la
coprotefna qastrica humana (mucina) contiene mas del 80% de carbohi- superficie celular
dratos. Las glucoprotefnas unidas a la membrana participan en una gran
variedad de tenornenos celulares, entre ellos el reconocimiento de la su-
perficie celular (por otras celulas, hormonas y virus), la antigenicidad de la
superficie celular (como los antfgenos de los grupos sangufneos) y como
componentes de la matriz extracelular y de las mucinas del tubo digestivo
y el sistema urogenital, donde actuan como lubricantes bioloqicos protec-
tores. Adernas, casi todas las protefnas globulares presentes en el plasma
humane son glucoprotefnas. (v. un resumen de algunas de las funciones
de las glucoprotefnas en la fig. 14-13.)
VII. ESTRUCTURA DE LOS OLiGOSACARIDOS

DE LAS GLUCOPROTEiNAS
Los componentes ollqosacaridos de las glucoprotefnas son generalmente

heteropoifmeros ramificados compuestos principal mente por D-hexosas,
con la adicion en algunos casos del acido neuramfnico y L-fucosa, una
6-desoxihexosa.
A. Estructura del enlace entre el carbohidrato y la protefna

EI oliqosacarido puede estar unido a traves de un enlace N- 0 un enla-
ce 0- (v. paq. 86). En el primer caso, la cadena del azucar esta unida al
grupo amida de una cadena lateral de asparragina, y en el ultimo caso,
al grupo hidroxilo de un grupo R de serina 0 de treonina. [Nota: en el
caso del colaqeno, hay un enlace 0- entre la galactosa 0 la glucosa y
el grupo hidroxilo de la hidroxilisina (v. pag. 47).]
B. Oliqosacartdos con enlaces N- y 0-

Una glucoprotefna puede contener solo un tipo de enlace glucosfdico
(enlace N- u O-glucosfdico) 0 puede tener oliqosacaridos con enlaces
0- y N- dentro de la misma rnolecula. Figura 14-13
Funciones de las glucoprotefnas.
1. Ollqosacandos con enlaces 0-: los oligosacaridos con enlaces 0-
pueden tener uno 0 mas de una gran diversidad de azucares orga-
nizados en un patron lineal 0 ramificado. Muchos oligosacaridos con
enlaces 0- se encuentran en las glucoprotefnas extracelulares 0
como componentes de las glucoprotefnas de membrana. Por ejem-
plo, los ollqosacarldos con enlaces 0- en la superficie de los qlo-
bulos rojos proporcionan los determinantes ABO de los grupos san-
quineos,
2. Oligosacaridos con enlaces N-: los oliqosacaridos con enlaces
N- pertenecen ados grandes clases: oliqosacaridos complejos y oli-
qosacartdos ricos en manosa. Ambos contienen el mismo nucleo de
pentasacarido que se muestra en la figura 14-14, pero los oligosa-
caridos complejos contienen un grupo diverse de otros azucares, por
ejemplo N-acetilglucosamina (GlcNAc), L-fucosa (Fuc) y acido N-ace-
tilneuramfnico (NANA), mientras que los oliqosacaridos ricos en rna-

NANA NANA
I I nosa contienen principalmente manosa (Man).
Gal Gal
I I
GlcNAc GlcNAc
-, / VIII. SINTESIS DE LAS GLUCOPROTEINAS
Man Man
~ "Man--GlcNAc
/
Las protefnas que tienen como destino funcionar en el citoplasma se sinteti-
~~ GIC~AC zan en ribosomas libres en el citosol. Sin embargo, las protefnas que tienen
I como destino las membranas celulares 0 los lisosomas 0 que van a ser ex-
GlcNAc -I- Fuc portadas de la celula, se sintetizan en los ribosomas unidos al RER. Estas pro-
I tefnas contienen secuencias serial especfficas que actuan como «rnarcado-
"....-Asn....... " res de direccion- moleculares, que dirigen las protefnas a sus destinos
Cadena proteica
adecuados. Una secuencia hidr6foba N-terminal dirige inicialmente estas pro-
tefnas al RER, 10 que permite la expulsi6n del polipeptido en crecimiento al in-
Pentasacarido nuclear terior de la luz reticular. A continuaci6n las protefnas son transportadas por
medio de vesfculas secretoras hacia el complejo de Golgi, que actua como
centro de clasificaci6n (fig. 14-15). Aquf las glucoprotefnas que van a ser se-
Man
I gregadas de la celula (0 van a dirigirse a los lisosomas) se empacan en ve-
Man Man Man sfculas que se fusionan con la membrana celular (0 lisos6mica) y liberan su
".Man Man
" / contenido. Aquellas destinadas a convertirse en componentes de la mem-
"Man /-I- GlcNAc
brana celular se integran en la membrana de Golgi, que se cierra y forma ve-
sfculas que integran a la membrana celular sus glucoprotefnas unidas a mem-
I
GlcNAc brana. [Nota: de esta manera las glucoprotefnas de membrana se orientan
I con la porci6n de carbohidrato en la parte exterior de la celula (v.fig. 14-15).]
GlcNAc- I- Fuc
I
A. Hidratos de carbono componentes de las glucoprotelnas
"....-Asn....... "
Cadena proteica Los precursores de los carbohidratos componentes de las glucoprotefnas
son azucares de nucle6tido, que incluyen la UDP-glucosa, la UDP-galac-
Figura 14-14 tosa, la UDP-N-acetilglucosamina y la UDP-N-acetilgalactosamina. Ade-
Oligosacaridos complejos (arriba) y mas, pueden donar azucares a la cadena en crecimiento la GDP-mano-
ricos en manosa (abajo). [Nota: los sa, la GDP-L-fucosa (que se sintetiza a partir de la GDP-manosa) yel
miembros de cada clase contienen el acido CMP-N-acetilneuramfnico. [Nota: cuando esta presente el NANA, el
mismo nucleo de pentasacarido.] ollqosacartdo tiene carga negativa a pH fisioI6gico.] Los oliqosacartdos
estan unidos covalentemente a grupos R de aminoacldos especfficos de
la protefna, donde la estructura tridimensional de la protefna determina si
se glucosila 0 no un grupo R de un arninoacldo especffico.
B. Sfntesis de los gluc6sidos con enlaces 0-

La sfntesis de los gluc6sidos con enlaces 0- es muy similar a la de los
glucosaminoglucanos (v. paq, 158). En primer lugar, se sintetiza sobre el
RER la protefna a la que se uniran los ollqosacarldos, que se introduce
en la luz reticular. La glucosilaci6n comienza con la transferencia de una
N-acetilgalactosamina (desde la UDP-N-acetilgalactosamina) a un gru-
po R de una serina 0 treonina especfficas.
1. Papel de las glucosiltransferasas: las glucosiltransferasas respon-
sables de la sfntesis gradual de los oliqosacarldos estan unidas a las
membranas del aparato de Goigi. Actuan en un orden especffico, sin
utilizar un molde, como es necesario para la sfntesis del ADN, el ARN
y las protefnas (v. secci6n VI), sino reconociendo como sustrato ade-
cuado la estructura real del oliqosacarido en crecimiento.
C. Sfntesis de los gluc6sidos con enlaces N-

La sfntesis de los gluc6sidos con enlaces N- se produce en la luz del re-
tfculo endoplasrnico (RE), y requiere la participaci6n de la forma fosfori-
lada del dolicol (pirofosfato de dolicol), un Ifpido de la membrana del RE
(fig. 14-16). EI producto inicial se procesa en el RE y el aparato de Goigi.
VIII. Sfntesis de las glucoprotefnas 167
l
1. Slntesis del oliqosacarido unido al dolicol: en primer lugar, como
ocurre con los glucosidos con enlaces 0-, se sintetiza la protefna en
el RER y entra en su luz. Sin embargo, esta protetna no es glucosi-
lada con azucares individuales; antes bien, se construye primero un
RETfcULO ENDOpLASMICO RUGOSO (RER)
oliqosacarido unido al Ifpido. Esta ultima estructura esta constituida
por dolicol (un Ifpido de membrana del RE de 80 a 100 carbonos de • EI RERconsiste en una serie de sacos
membranosos interconectados.
longitud) unido a traves de un enlace pirofosfato a un oliqosacarldo
• Los ribosomas estan unidos allado
que contiene N-acetilglucosamina, manosa y glucosa. Los azucares citos6lico de la membrana.
que se iran afiaclendo sucesivamente al dolicol por accion de las glu-
cosiltransferasas ligadas a la membrana son: primero la N-acetilglu-
cosamina, seguida de la manosa y de la glucosa (v. fig. 14-16). Todo
el oliqosacarido de 14 azucares es transferido desde el dolicol hasta
la amida N de una asparragina de la protefna por glucosilar por ac-
cion de una proteine-oliqosecerido transferasa presente en el RE.
Brotan vesiculas
desde el aparato
de Goigi y su Vesicula
contenido se dirige
Los trastornos conqenitos de la qlucosilacion se de- secretora
a la membrana
ben fundamental mente a defectos en la N-glucosi- celular, al entorno
extracelular
lacion de las protefnas, ya sea en el montaje (tipo I) o a los lisosomas.
o en el procesamiento (tipo II) de los oliqosacartdos.
2. Procesamiento final de los ollqosacaridos con enlaces N-: tras la

lncorporacion a la protefna, el oliqosacarido con enlace N- se pro-
cesa mediante la elirninacion de residuos manosilo y glucosilo espe-
cfficos a medida que la glucoprotefna se desplaza por el RER. Por ul-
timo, las cadenas de oliqosacaridos se completan en el aparato
de Goigi mediante la adiclon de una diversidad de azucares (p. ej., la
N-acetilglucosamina, la N-acetilgalactosamina y otras manosas, y
posteriormente la fucosa 0 el NANA como grupos terminales) para
producir una glucoprotefna compleja, 0 bien no siguen procesando-
se de modo que dejan cadenas ramificadas que contienen manosa
Las glucoproteinas que van a ser

segregadas de la celula no se
incorporan en la membrana vesicular.
Hidrato de carbono
Membrana celular Las glucoproteinas que van a
ESPACIO INTRACELULAR t
1.iW0J1illD1D_UIHJIJQlUlQUUUTll0001QOIfi11Jl111JJ111]J1l1ilIllU.111IJJDllfflllUlllJUnlffuIJl!tIrnllll!!UlnIf
convertirse en componentes de
la membrana celular estan
integradas en la membrana de
ESPACIO EXTRACELULAR las vesiculas secretoras que
brotan del aparato de Goigi y se
fusionan con la membrana celular.
Figura 14-15
Transporte de las glucoproteinas a traves del aparato de Goigi y su posterior liberaci6n 0 incorporaci6n en un lisosoma 0 en la
membrana celular.
extremo5'~
~ extremo3'
Comienza la sintesis de
protefnas y la cadena de
pollpeptidos se expulsa al
interior del reticule
endoplasrnico (RE). {
EI recorte de la cadena de
P'pt;do eo cr :ml'~O N~
pp-o-e-e-e~
carbohidratos comienza a
medida que la proteina se
mueve a traves del RE.
Asn -0-0-0 0-0

p-o-e-e-e
'0: 0-0
Se transfiere el ollqosacerldo
Se sintetiza un oliqosacarido desde el dolicol hasta la amida N de
ramificado en el un residuo asparragina de la cadena
pirofosfato de dolicol. del pollpeptido en crecimiento.
RETlcUlO ENDOpLASMICO
APARATODE GOlGI
En el aparato de Golgi, se
produce mas recorte 0
adici6n de monosacarldos.
Figura 14-16
Sfntesis de las glucosaminas con enlaces N.o, N-acetilglucosamina; 0, manosa; e, glucosa;., N-acetilgalactosamina;
o 0 <J por ejemplo, fucosa 0 acido N-acetilneuraminico.
en una glucoprotefna rica en manosa (v.fig. 14-16). EI destino final de

las glucoprotefnas con enlaces N- es el mismo que el de las gluco-
protefnas con enlaces 0-; pueden ser liberadas por la celula 0 con-
vertirse en parte de una membrana celular. Ademas, las glucopro-
tefnas con enlaces N- pueden ser translocadas a los lisosomas.
[Nota: la glucosilaci6n no enzimatica de las protefnas se conoce como
glucaci6n (v. pag. 345).]
3. Enzimas destinadas a los lisosomas: las glucoprotefnas con enlaces
N- procesadas a traves del aparato de Goigi pueden fosforilarse en uno
o mas residuos manosilo especfficos. Los receptores de manosa 6-fos-
fato, localizados en el aparato de Golgi, unen los residuos de manosa 6-
fosfato de estas enzimas destinatarias, que entonces se empacan en
vesiculas y se envfan a los lisosomas. La enfermedad de la celulas I es
un sfndrome raro en el que las enzimas hidrolasas acid as que se en-
cuentran normalmente en los lisosomas estan ausentes, 10 que desen-
cadena una acumulaci6n de sustratos normal mente degradados por las
enzimas lisos6micas dentro de estas vesfculas. [Nota: la enfermedad de
celulas I se denomina de esa manera por los grandes cuerpos de inclu-
IX. Deqradacion tisosornica de las glucoproteinas 169
CITOSOL
GOLGITRANS
ENFERMEDAD DE CELULAS I
• Causada por una deficiencia de la
capacidad para fosforilar la manosa.
• Caracterizada por anormalidades

esqueletlcas, movimientos restringidos
de las articulaciones, facies toscas y
grave deterioro psicomotor. Pi
• La muerte suele producirse a los
ocho afios de edad.
Figura 14-17
Mecanismo para el transporte hacia los lisosomas de las glucoproteinas con enlaces N-.
sion que se observan en las celulas de los pacientes con la enfermedad.)

Adernas, se encuentra gran cantidad de enzimas lisosornicas en el plas-
ma de los pacientes, 10que sugiere una deficiencia del proceso de di-
recclon hacia los lisosomas (mas que la ruta sintetica de estas enzimas).
Se ha determinado que los individuos con la enfermedad de celulas I
carecen de la capacidad enzlmatlca para fosforilar los residuos de ma-
nosa de posibles enzimas lisosornicas, 10que hace que estas proteinas
se dirijan de forma incorrecta hacia sitios extracelulares, mas que hacia
las vesiculas lisosornlcas (fig. 14-17). La enfermedad de celulas I, una
enfermedad de almacenamiento lisosornico, se caracteriza por anoma-
lias esqueleticas, restriccion del movimiento de las articulaciones, facies
toscas y grave deterioro psicomotor. Normalmente, la muerte se produ-
ce a la edad de 8 aries.
IX. DEGRADACION LlSOSOMICA

DE LAS GLUCOPROTEINAS
La deqradacion de las glucoproteinas es similar a la de los glucosamino-

glucanos (v.paq. 162). Cada una de las hidrolasas acidas lisosomicas son ge-
neralmente especificas para la ellminacion de un componente de la gluco-
proteina. Son principal mente exoenzimas que eliminan sus grupos respecti-
vos secuencialmente en el orden inverso al de su lncorporaclon «<ultimo en
entrar, primero en salir»). Si falta cualquiera de las enzimas degradativas, la
deqradacion por las otras exoenzimas no puede continuar. Un grupo de en-
fermedades qeneticas autosornicas recesivas muy raras y causadas por una
carencia de una de las enzimas degradativas, denominadas enfermedades
de almacenamiento de glucoprotefnas (oligosacaridosis), provoca la acurnu-

laci6n en los lisosomas de estructuras parcialmente degradadas. Por ejem-
plo, la a-manosidosis tipo I es una carencia progresiva letal de la enzima a-
manosidasa. La presentaci6n es similar a la del sfndrome de Hurler, y tarnbien
se observa inmunodeficiencia. En la orina se detectan fragmentos de oligo-
sacarido rico en manosa. EI diagn6stico se realiza por ensayo enzlmatico.
X. RESUMEN DEL CAPITULO

Los glucosaminoglucanos son largas cadenas de heteropotlsacaridos
cargadas negativamente y no ramificadas, general mente compuestas
por una unidad de repeticion de disacarldos [azucar acido - arninoazucarj,
(fig. 14-18). EI arninoazucar es la o-glucosamina 0 la o-galactosamina
en las que el grupo amino esta normal mente acetilado, eliminando asf su
carga positiva. EI aminoazucar puede estar tamblen sulfatado en el carbo-
no 4 0 6 0 en un nitr6geno no acetilado. EI azucar acido es el acido o-glu-
curonico 0 su epfmero en C-5, el acido t-iduronioo. Estos compuestos unen
grandes cantidades de agua, por 10 que forman la matriz gelatinosa base
de la sustancia fundamental del organismo. Las propiedades lubricantes vis-
cosas de las secreciones mucosas son tarnbien el resultado de la presen-
cia de los glucosaminoglucanos, 10 que indujo la denominaci6n original de es-
tos compuestos como mucopolisacaridos. Como componentes esenciales
de las superficies celulares, los glucosaminoglucanos desempefian una fun-
ci6n importante en la senallzacion celular y la adhesion entre celulas, Exis-
ten seis clases principales de glucosaminoglucanos, que son los sulfatos
de condroitina (condroitln 4-sulfato y condroitin 6-sulfato), el sulfato de
queratan (0 queratan sulfato), el sulfato de dermatan (0 dermatan sul-
fato), la heparina, el sulfato de heparan (0 heparan sulfato) y el acldo hia-
luronico. Todos los glucosaminoglucanos, excepto el acido hialur6nico, se en-
cuentran unidos covalentemente a protefnas formando monomeros de
proteoglucanos, que estan constituidos por una proteina nuclear a la que
se unen covalentemente las cadenas de glucosaminoglucanos lineales. Los
mon6meros de proteoglucanos se asocian con una rnolecula de acido hia-
luronico para formar agregados de proteoglucanos. Los glucosaminoglu-
canos se sintetizan en el aparato de Goigi. Las cadenas de polisacaridos se
alargan mediante la adici6n secuencial de azucares acicos y amlnoazucares
alternos, donados por sus UDP-derivados. Puede ser que el D-glucuronato
se epimerice a L-iduronato. La ultima etapa en la sfntesis es la sulfataci6n de
algunos de los arnlnoazucares. La fuente del sulfato es eI5'-fosfosulfato de
3'-fosfoadenosina. Los glucosaminoglucanos son degradados por las hi-
drolasas lisosomlcas. En primer lugar se rompen para dar oliqosacaridos,
que son degradados de manera secuencial desde el extremo no reductor de
cada cadena. Una carencia de cualquiera de las hidrolasas da lugar a una
mucopolisacaridosis. Estos son trastornos hereditarios en los que se acu-
mulan glucosaminoglucanos en los tejidos y causan sfntomas como defor-
midades esqueleticas y de la matriz extracelular, y retraso mental. Son
ejemplos de estas enfermedades qeneticas los sindromes de Hunter y de
Hurler. Las glucoproteinas son protefnas a las que estan unidos de manera
covalente oliqosacaridos. Se diferencian de los proteoglucanos en que la ca-
dena de carbohidratos de las glucoprotefnas es relativamente corta (nor-
malmente tiene una longitud de 2-10 residuos de azucar, aunque pueden ser
mas largas), puede estar ramificada y no contiene unidades disacarido en se-
rie. Los carbohidratos de las glucoprotefnas no tienen repeticiones en serie
como los glucosaminoglucanos. Las glucoprotefnas unidas a membrana par-
ticipan en una gran variedad de fen6menos celulares, entre ellos el recono-
cimiento de la superficie celular (por otras celulas, hormonas y virus), la an-
x. Resumen del capftulo 171
l
Glucosaminoglucanos
compuestos por las propiedades clasificados como se degrJdan par
fisicoqufmicas incluyen t
t • Sulfatos de condroitina
• Unen grandes • Sulfato de queratan
incluidas cantidades de • Sulfato de dermatan
I
agua. • Acido hialuronico
• Viscosidad • Heparina
Protefnas • Lubricaci6n • Sulfato de heparan
centrales
caracterizadas por funcionan para

~
•
t
Soporte celular y componentes
• Cadenas largas Mucopolisacaridosis
• No ramificadas fibrosos de los tejidos
• Median las seiiales y la • Sfndrome de Hurler
• Cargadas • Sfndrome de Sanfilippo
negativamente adhesion entre celulas.
• Sfndrome de Hunter
• Unidades de
disacaridos de • Sfndrome de Sly
repetlclon
Glucoproteinas
compuestas por contienen son degradadas por
quedirigen funcionan en
Carencias
compuestos por enzirnaticas
[ hereditar~ia::.;s=----,
lIevfn a
__ ---,
lOligosacaridosis
Cadenasde y posteriormente al
heteropolisacaridos t
• Cadenas cortas
• Ramificadas
,--_c_o_m..:..p_le..:..io" --,~I
_de_G_o_:19..:..i O-glucosilaci6n I
• Pueden estar 0 donde
no cargadas
negat ivamente.
• Reconocimiento de superficie
• Sin unidades celular
disacaridos de • Antigenicidad de la superficie
repeticion celular
porejemplo
• Componentes de la matriz
extracelular y las mucinas
• Protefnas globulares en
el plasma
su defecto causa
Figura 14-18
Mapa de conceptos fundamentales sobre los glucosaminoglucanos y las glucoprotefnas.
172 14. Glucosaminoglucanos, proteoglucanos y glucoproteinas
tigenicidad de la superficie celular (como los antfgenos de los grupos san-

guineos) y como componentes de la matriz extracelular y de las mucinas
del tubo digestiv~ y el aparato urogenital, donde actuan como lubricantes bio-
16gicosprotectores. Ademas, casi todas las protefnas globulares presentes en
el plasma humane son glucoproteinas. Las glucoprotefnas se sintetizan
en el reticule endoptasmico y en el aparato de Goigi. Los precursores de
los componentes carbohidrato de las glucoproteinas son azucares de nucle-
6tido. Las glucoproteinas con enlaces 0- se sintetizan en el aparato de
Goigi per transferencia secuencial de los azucares desde sus transportado-
res de nucle6tidos a la proteina. Las glucoproteinas con enlaces N- con-
tienen cantidades variables de manosa. Se sintetizan por transferencia de un
oliqosacarido preformado desde su transportador lipido de la membrana del
RE, el dolicol, hacia la proteina. Una deficiencia en la fosforilaci6n de los
residuos manosa en las posibles preenzimas glucoproteicas con enlaces N-
destinadas a los lisosomas da como resultado la enfermedad de celulas I.
Las glucoproteinas son degradadas en los lisosomas por las hidrolasas aci-
das. Un deficit de cualquiera de estas enzimas da lugar a una enfermedad
de almacenamiento lisos6mico de glucoproteinas (oligosacaridosis), 10
que provoca la acumulaci6n en ellisosoma de estructuras parcial mente de-
gradadas.
14.1 Las mucopolisacaridosis son enfermedades de almacena- Respuesta correcta = C. En la mucopolisacaridosis,

miento lisos6mico (tesaurismosis) hereditarias. Estan causa- la sintesis de proteoglucanos no esta afectada, ni
en cuanto a estructura ni en la cantidad de material
das por
sintetizado. Las enfermedades tienen como causa
A. una mayor velocidad de sintesis de los proteoglucanos. una carencia de una de las enzimas hidroliticas li-
B. la sintesis de los polisacaridos con una estructura alterada. sos6micas responsables de la degradaci6n de los
C. defectos en la degradaci6n de los proteoglucanos. glucosaminoglucanos (no la proteina nuclear).
D. la sintesis de cantidades anormalmente pequerias de los
nucleos proteicos.
E. una cantidad insuficiente de las enzimas proteoliticas. Respuesta correcta = E. La degradaci6n de las
glucoproteinas sigue la regia «ultimo en enlrar, pri-
14.2 La presencia del siguiente compuesto en la orina de un pa- mero en sallr». Como la sulfalaci6n es la ultima
ciente sugiere una carencia de una de las enzimas indica- etapa en la sintesis de esta secuencia, se necesi-
das a continuaci6n, ide cual de elias? ta una sulfatasa para la siguiente etapa en la de-
gradaci6n del compuesto mostrado.
Sulfato Sulfato
I I
GaINac-GlcUA-GaINAc-
Respuesta correcta = D. La enfermedad de cslulas
A. Galactosidasa I es una enfermedad de almacenamiento Iisos6mi-
B. Glucosidasa co causada por un defeclo en el gen que inicia la
C. Glucuronidasa sintesis de la serial manosa 6-fosfato que direccio-
D. Manosidasa na hidrolasas acid as hacia el lisosoma, de 10 que
E. Sulfatasa resulta la acumulaci6n de materiales dentro del li-
sosoma a causa de menor degradaci6n. Ninguna
14.3 Un nino de ocho meses con rasgos faciales toscos, anorma- de las otras opciones se relaciona de algun modo
lidades esqueleticas y retardo del crecimiento y el desarrollo con la enfermedad de celutas I 0 el funcionamiento
recibe el diagn6stico de enfermedad de celutas I con base de los lisosomas.
en su presentaci6n y las pruebas histol6gicas y bioquimicas.
La enfermedad de cslulas I es causada por
A. Baja producci6n de glucoproteinas de superficie celular. Las glucoproteinas son proteinas a las cuales se
B. Incapacidad de ubiquitinar proteinas. unen cadenas cortas ramificadas de oligosacaridos.
C. Incapacidad de glucosilar proteinas. Los proteoglucanos consisten en una prole ina cen-
D. Direccionamiento incorrecto de proteinas lisos6micas. tral a la que se unen cadenas largas no ramificadas
E. Elevada sintesis de proteoglucanos. de glucosaminoglucanos (GAG). Los GAG son he-
teropollsacartdos largos, complejos y con carga ne-
14.4 Diferencie entre glucoproteinas y proteoglucanos. gativa formados por unidades disacarido [azucar
acldo-aminoazucarln,
Metabolismo de
los Upidos de la dieta
Los Ifpidos constituyen un grupo heteroqsneo de rnoleculas orqanicas in-

solubles en agua (hidrofobas) que pueden extraerse de los tejidos con dl- ACIDOS GRASOS
solventes no polares (fig. 15-1). Dada su insolubilidad en disoluciones c,O-
acuosas, los Ifpidos del organismo generalmente se encuentran cornparti- "0
mentalizados, como en el caso de los Ifpidos asociados a membranas 0 TRIACILGLlCEROL
las gotas de triacilglicerol en adipocitos blancos, 0 se transportan en el plas-
o
ma asociados a protefnas, por ejemplo en partfculas lipoproteicas (v. paq.
227) 0 con albumins. Los Ifpidos son la principal fuente de energfa para el
organismo y proporcionan asimismo la barrera hldrotoba que permite dis-
7/ yH2-0-C
C-O-C-H
,
0
II
II
--
CH2-O-C
tribuir ercontenido acuoso de las celulas y de las estructuras subcelulares.
Los Ifpidos tarnbien cumplen otras funciones en el organismo; asl, por ejem-
plo, algunas vitaminas liposolubles desempefian funciones reguladoras 0 FOSFOLiPIDO
coenzirnaticas y las prostaglandinas y hormonas esteroideas son irnpor- o
II
tantes en el control de la homeostasis del organismo. No resulta sorpren- 7/ yH2-0-C

C-O-C-H 0
dente, pues, que deficiencias 0 desequilibrios en el metabolismo de Ifpidos I II +
puedan causar algunos de los principales problemas clfnicos oon los que CH2-O-p - 0-CH2CH2N (CH:V3
se encuentran los medicos, como la aterosclerosis y la obesidad.

6-
ESTEROIDE
II. DIGESTION, ABSORCION, SECREC~ON y

UTILIZACION DE LOS LlPIDOS ALiMENTARIOS
EI consume medio diario de Ifpidos en adultos estadounidenses asciende

HO
a alrededor de 81 g, de los cuales mas del 90% esta constituido normal-
GLUCOLiPIDO
mente por triacilgliceroles (TAG, antiguamente denominados trtqliceridos).
R,
EI resto de los Ifpidos de la dieta se compone principal mente de colesterol,
c=o
,
esteres de colesterilo, fosfolfpidos y acidos grasos no esterificados (<<Ii-
bres»). En la figura 15-2 se resume la digestion de los Ifpidos de la dieta. , OH
HN ,
O-CH -c-c
I 2"
Carbohidrato H H
A. Procesamiento de los lipidos del alimento en el estornaqo
La digestion de los Ifpidos comienza en el estomaqo y es catalizada por
una lipasa estable a acloos (Iipasa lingual), que se produce en unas qlan- Figura 15-1
dulas situadas en la parte posterior de la lengua. Las rnoleculas de TAG, Estructuras de algunas clases
comunes de Ifpidos. Las porciones
especialmente las que contienen acidos grasos de cadena corta 0 media
hidr6fobas de las molecules se
(menos de 12 carbonos, como los que se encuentran en la grasa de la le- muestran en naranja.
che), constituyen la diana principal de esta enzima. Estos mismos TAG
173
174 15. Metabolismo de los Ifpidos de la dieta
Lipidos del Acidos

alimentoii grasos
BOCA
••
• o
J)-
Colesteril esterasa
"
R-C-O HO
Ester de colesterilo (EC) Colesterol
INTESTINO
DELGADO
••
••
Las sales biliares
emulsionan los /ipidos
del alimento y las enzimas
pencreeiices los degradan
Fosfatidilcolina Glicerilfosforilcolina
(un fosfolfpido = FL)
••
•
QUILOMICRONES
(LINFA)
"Y
PRODUCTOS 2 Acidos
11\ PRINCIPALES o grasos
Reesterificados • Acidos grasos libres 2 H20 !'
2-Monoacilglicerol 7! 9H2 - 0 - C" - R1 7! 9H20H
\.L )-R2-C-O-9H
Colesterol R2-C-O-9H 7! Lipasa
CH2-O-C - R3 pencrestic« CH20H
•• Restos de
fosfolfpidos Triacilglicerol (TAG) 2-Monoacilglicerol
Figura 15-2
Visi6n de conjunto de la digesti6n de lipidos.
tambien son degradados por una Jipasagastrica separada, secretada por
la mucosa gastrica. Ambas enzimas, con valores de pH optirnos entre 4 y
6, son relativamente estables en medios acidos. Estas «llpasas acidas»
desempeiian un papel especialmente importante en la digestion de Ifpidos
en neonatos, para quienes la grasa de la leche es la principal fuente de ca-
lorfas.Tarnbienson enzimas digestivas importantes para las personas con
una insuficiencia pancreatica, por ejemplo, aquellos que padecen fibrosis
qufstica (v.mas adelante). Las lipasas lingualy gas~ricaayudan a estos pa-
cientes a degradar las moleculas de TAG(especialmentelas que contienen
acidos grasos de cadena corta 0 media) pese a la ausencia completa 0
practicamente completa de la Jipasapencreetice (v. mas adelante).
1. Fibrosis qufstica (FQ):con una prevalencia de aproximadamente 1 de
cada 3.000 nacimientos, es la enfermedad qenetica letal mas cornun
en la poblacion blanca de ascendencia noreuropea. La causa de este
trastorno autosornlco recesivo son mutaciones en el gen de la protei-
na reguladorade la conductanciatransmembrana de la FQ (RTFQ), que
funciona como un canal de cloruro en el epitelio. EI resultado de una
RTFQ defectuosa es una menor secrecion de cloruro y una mayor re-
absorcion de sodio y agua. En el pancreas, el descenso de la hidrata-
cion produce secreciones espesas que impiden que las enzimas pan-
creaticas Ileguen al intestino, provocando una insuficiencia pancreati-
ca. EI tratamiento consiste en terapia de reposicion enzirnanca y su-
plementos de vitaminas liposolubles. [Nota: la FQ tarnbien causa in-
fecciones pulmonares cronicas con neumopatfa progresiva.]
II. Digestion, absorci6n, secreci6n y utilizaci6n de los Ifpidos alimentarios 175
~--
B. Emulsion de los IIpidos del alimento en el intestino delgado ACido c6lico Glicina
EI proceso crucial de emulsi6n de los Ifpidos del alimento tiene lugar en el (un acido biliar)
duodeno. La emulsion aumenta el area superficial de las gotitas lipfdicas
hidrotobas de manera que las enzimas digestivas, que intervienen en la in- o H
terfase entre la gotita y la disoluci6n acuosa circundante, puedan actuar de C-N-CH2COO-
forma eficaz. La emulsi6n se lIeva a cabo mediante dos mecanismos com-
plementarios: el uso de las propiedades detergentes de las sales biliares
y el proceso mecanico de mezcia por peristaltismo. Las sales biliares, pro-
ducidas en el hfgado y almacenadas en la vesfcula biliar, son derivados del
colesterol (v. paq. 224). Constan de una estructura esteroidea anular con
una cadena lateral a la que esta unida covalentemente 1 molecule de gli- HO'·
H
cina 0 de taurina a traves de un enlace amida (fig. 15-3). Estos agentes
emulsionantes interactuan con las partfculas lipfdicas del alimento y el con-
tenido acuoso del duodeno, y asf estabilizan las partfculas a medida que ACido glicoc6lico
se vuelven mas pequefias y evitan su coalescencia. En la paqina 225 se (una sal biliar)
describe con mas detalle el metabolismo de las sales biliares.
Figura 15-3
C. Degradacion de los lipidos de los alimentos por enzimas
Estructura del acido glicoc6lico.
pancreaticas
Los TAG, los esteres de colesterilo y los fosfolfpidos procedentes de la
dieta son degradados (<<digeridos»)enzlrnatlcarnente por enzimas pan-
creaticas cuya secrecion es controlada por hormonas.
1. Degradacion de los TAG: las molecules de TAG son demasiado gran-
des para ser .absorbidas eficazmente por las celulas mucosas de las
vellosidades intestinales; por esta raz6n aetna una esterasa, la /ipasa
pencreetice, que elimina con preferencia los actdos grasos en los car-
bonos 1 y 3. Los productos principales de la hldrolisls constituyen una
mezcia de 2-monoacilglicerol y acidos grasos libres (v.fig. 15-2). [Nota:
esta enzima se encuentra en altas concentraciones en las secrecio-
nes pancreaticas (un 2-3% de la protefna total presente) y es muy efi-
caz catalfticamente, asegurando de este modo que solo una deficien-
cia pancreatica grave, como la que se observa en la fibrosis qufstica,
pueda dar lugar a una rnalabsorclonsignificativa de las grasas.] Una se-
gunda protefna secretada tarnbien por el pancreas, la colipasa, se une
ala /ipasa en una relaci6n 1:1 y la ancla a la interfase lipfdica/acuosa.
La colipasa restablece la actividad de la lipasa en presencia de sus-
tancias inhibitorias como los acidos biliares que unen las micelas. [Nota:
la colipasa se secreta en forma del cimoqeno, la procolipasa, que es ac-
tivada en el intestine por la tripsina.] Orlistat, un tarrnaco contra la obe-
sidad, inhibe las lipasas qastrlca y pancreatica, 10 que reduce la ab-
sorclon de grasa y provoca una peroida de peso.'
2. Degradacion de los esteres de colesterilo: la mayor parte del coles-
terol de la dieta esta presente en la forma libre (no esterificada); entre
un 10% Yun 15% se encuentra en la forma esterificada. Los esteres de
colesteriloson hidrolizadospor la hidrolasa de esteres de colesterilo pan-
creatca (colesterol esterasa),que produce colesterol mas acidos grasos
libres (v.fig. 15-2). La actividad de la hidrolasa de esteres de colesteri-
10 aumenta de forma importante en presencia de sales biliares.
3. Degradacion de los fosfolfpidos: el juga pancreatico es rico en la proen-
zima de la fosfolipasa A2, que, como la procolipasa, es activada por la
tripsina y, como la hidrolasa de esteres de colesterilo, requiere sales bi-
liares para una actividad 6ptima. La fosfolipasa A2 elimina un acido gra-
so del carbono 2 de un fosfolfpido, dando lugar a un lisofosfolfpido.Por
ejemplo, la fosfatidilcolina (el fosfolfpido predominante durante la diges-
tion) se transforma en lisofosfatidilcolina.EI otro acido graso que queda
1Veaseel capitulo 29 de Lippincott's Illustrated Reviews:Farmac%gia para

informaci6n sobre orlistat.
en el carbono 1 puede ser eliminado por la lisofosfolipasa, dando lugar a

una base glicerilfosforilada(p.ej., glicerilfosforilcolina,v.fig. 15-2)que pue-
de ser excretada con las heces, degradada adicionalmente 0 absorbida.
4. Control de la digestion de lipid os: la secreci6n pancreatlca de las en-
zimas hidrolfticas que degradan los Ifpidos del alimento en el intestino
delgado esta controlada por hormonas (fig. 15-4). Las celulas de la mu-
cosa de la parte inferior del duodeno y del yeyuno producen una pe-
quefia hormona peptfdica, la colecistocinina (CCC), en respuesta a la
presencia de Ifpidos y protefnas parcialmente digeridas que penetran
en estas regiones del intestino delgado superior. La CCC actua sobre
la vesicula biliar (provocando su contracci6n y la liberaci6n de bilis, una
mezcla de sales biliares, fosfolfpidos y colesterollibre) y sobre las ce-
lulas exocrinas del pancreas (induciendo la liberaci6n de enzimas di-
gestivas). Asimismo, reduce la motilidad qastrlca, con el resultado de
una liberaci6n mas lenta del contenido qastrico al intestino delgado
(v. pag. 353). Otras celutas intestinales producen otra pequefia hormo-
na peptfdica, la secretina, en respuesta al pH bajo del quimo que en-
tra en el intestino. La secretina hace que el pancreas y el higado libe-
ren una disoluci6n rica en bicarbonato, que ayuda a neutralizar el pH
del contenido intestinal aiustandolo al pH adecuado para que las enzi-
mas pancreatlcas puedan desarrollar su actividad digestiva.
D. Absorci6n de IIpidos por las cetulas de la mucosa intestinal
(enterocitos)
Los acldos grasos libres,el colesterollibre y el 2-monoacilglicerolson los pro-
ductos principales de la digesti6n de lipidos en el yeyuno. Junto con las sa-
les biliares y las vitaminas liposolubles (A, D, E Y K) forman micelas rnlxtas,
que son agrupaciones discoidales de Ifpidosannoancos que coalescen con
sus grupos hidr6fobos en el interior y sus grupos hidr6filos en el exterior. Por
10 tanto, las micelas mixtas son solubles en el entorno acuoso de la luz in-
testinal (fig. 15-5). Estas partfculas se dirigen allugar principal de absorci6n
de Ifpidos, la membrana del borde en cepillo de los enterocitos (celulas de
la mucosa). Esta membrana esta separada del contenido Ifquidode la luz in-
testinal por una capa de agua no agitada que se rnezcla poco con el grue-
so del fluido. La superficie hidr6fila de las micelas facilita el transporte de los
Ifpidos hidr6fobos a traves de la capa de agua no agitada hacia la mem-
Degradacion de los Ilpidos brana del borde en cepillo, donde son absorbidos. Las sales biliares se ab-
de los alimentos sorben en el neon.[Nota: los enterocitos absorben mal el colesterol en com-
paraci6n con otros Ifpidos del alimento. EI tratamiento farmacol6gico (p. ej.,
Figura 15-4 con ezefirnibe'') puede reducir aun mas la absorci6n de colesterol en el in-
Control hormonal de la digestion testino delgado.] Los acidos grasos de cadena corta y media no necesitan
de lipidos en el intestino delgado. la ayuda de micelas mixtas para ser absorbidos por la mucosa intestinal.
E. Resintesis de TAG y esteres de colesterilo
La rnezcla de lipidos absorb ida por los enterocitos migra hacia el re-
ticulo endoplasmico, en el que se produce la biosintesis de Ifpidos com-
plejos. Los acidos grasos se convierten primero en su forma activada me-
diante la acil-CoA graso sintetasa (tiocinasa) (fig. 15-6). Usando los deri-
vados acil-CoA grasos, los 2-monoacilgliceroles absorbidos por los
enterocitos se convierten en triacilgliceroles por acci6n del complejo en-
ztrnatlco de la TAGsintasa. Este complejo sintetiza TAG por la acci6n con-
secutiva de dos actividades enzlrnaticas, la acil-CoA:monoacilglicerol ecu-
transferasa y la acil-CoA:diacilglicerol aciltransferasa. Los lisofosfolfpidos
se vuelven a acilar para formar fosfolfpidos mediante la acci6n de una fa-
milia de aciltransferasas, y el colesterol es esterificado principalmente por
la acil-CoA:colesterol aciltransferasa para dar un acido graso (v. pag. 232).
18 2Veaseel capitulo 21 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia para

informacion sobre ezetimibe.
II. Digesti6n, absorci6n, secreci6n y utilizacion de los Ifpidos alimentarios 177
[Nota: practicamente todos los acidos grasos de cadena larga que entran
en los enterocitos se aprovechan de esta manera para formar triacilglice-
roles, fosfolfpidos y esteres de colesterilo. Los acloos grasos de cadena
corta y media no se convierten en sus derivados CoA y no se vuelven a
esterificar a 2-monoacilglicerol. En cambio, se liberan a la circulaci6n por-
tal, en la que la alburnina serica los transporta hacia el hfgado.)
F. Malabsorci6n de Ifpidos
La existencia de alteraciones de la digestion 0 la absorcion de los Ifpidos
pueden causar una rnalabsorcion de Ifpidos que provoca un aumento de
estes (entre ellos las vitaminas liposolubles y los acidos grasos esencia-
les, v. paq. 182) en las heces (es decir, una esteatorrea) (fig. 15-7). Es-
tos trastornos pueden ser el resultado de varias afecciones, entre elias,
la fibrosis qufstica (que dificulta la digestion) y el intestino acortado (que
reduce la absorcion),
Por su capacidad para ser absorbidos por los entero-

citos sin la ayuda de micelas mixtas, los acidos grasos
de cadena corta y media se han convertido en ele-
mentos importantes del tratamiento centrado en la
dieta de individuos con trastornos de malabsorci6n.
G. Secreci6n de Ifpidos por los enterocitos

Los triacilgliceroles y los esteres de colesterilo recien sintetizados son muy
hidrotobos y se agregan en un entorno acuoso. Por tanto, es necesario Figura 15-5
empaquetarlos en forma de partfculas de gotitas lipfdicas rodeadas por Absorci6n de lipidos contenidos
una capa fina compuesta por fosfolfpidos, colesterol no esterificado y en una micela mixta por una celula
una molecule de la protefna caracterfstica apolipoprotefna B-48 de la mucosa intestinal. [Nota: la
(v.pag. 228). Esta capa estabiliza la partfcula y aumenta su solubilidad, evi- micela misma no se capta.]
tando asf la fusi6n de multiples partfculas. [Nota: la protefna mlcrosomica
de transferencia de TAG es esencial para el ensamblaje de estas partfcu-
las lipoproteicas ricas en TAG y que contienen apolipoprotefna B en el re-
ticulo endoplasrnico.] Los enterocitos liberan las partfculas por exocitosis
a los quilfferos (vasos lintaticos que se originan en las vellosidades del in-
testino delgado). La presencia de estas partfculas en la linfa despues de
CELULA DE LA MUCOSA INTESTINAL Aminoacidos ~ ~ ~

Vitaminas liposolubles ---------------------- ..........
Acil-CoA:monoacilglicerol Acil-CoA:diacilglicerol
aciltransferasa ) aciltransferasa
2-Monoacilglicerol
~ ~A )
o o
" Acil-CoA graso sintetasa "
RC-O------~~~~~~~~~) RC-CoA
( (""S;J
Acidos grasos de CoA ATP AMP + PP1 Acil-CoA graso
cadena larga
Ester de colesterilo
AL SISTEMA LlNFATICO
V
Figura 15-6
Ensamblaje y secreci6n de quilomicrones por celulas de la mucosa intestinal. [Nota: los acidos grasos de cadena corta e intermedia
no requieren la incorporaci6n en micelas, y pasan directamente a la sangre.]
una comida rica en Ifpidos Ie confiere un aspecto lechoso. Esta linfa se

INTESTINO denomina quilo (en oposici6n al quimo, que es el nombre que se da a la
DELGADO masa semilfquida de alimentos parcialmente digeridos que pasan del es-
t6mago al duodeno) y las partlculas se denominan quilomicrones. Los qui-
Upidos del lomicrones avanzan por el sistema lintatico hasta el conducto toracico y
alimento
EJ
despues son transportados a la vena subciavia izquierda, por la que pe-
netran en la sangre. En la figura 15-6 se resumen las etapas de la pro-
ducci6n de quilomicrones. (Para una descripci6n mas detallada de la es-
~
1 VEsiCULA
BILIAR
tructura y el metabolismo de los quilomicrones, v. paq. 228.)
H. Uso de los Ifpidos del alimento en los tejidos

Los TAG contenidos en los quilomicrones se descomponen principal-
Bilis
mente en los capilares del musculo esqueletico y del tejido adiposo, pero
tambien en los del coraz6n, el pulm6n, los rifiones y el hfgado. Los TAG
de los quilomicrones son degradados a acldos grasos libres y glicerol por
~~
Jugo
D
pancreatico Celulas
defectuosas
la lipoproteina lipasa. Esta enzima se sintetiza principal mente en adipo-
citos y celutas musculares. Se segrega y se asocia con la superficie
luminal de las celulas endoteliales de los lechos capilares de los tejidos
o<F=::D CELULAS
peritericos, [Nota: la deficiencia familiar de la lipoprotefna lipasa (hiperli-
poproteinemia de tipo I) es un trastorno autos6mico recesivo infrecuen-
te causado por una carencia de la lipoprotefna lipasa 0 de su coenzima,
DE LA
MUCOSA
la apolipoprotefna C-II (v.paq, 228). EI resultado es una quilomicronemia
INTESTINAL e hipertriacilglicerolemia en ayunas.]
ESTEATORREA 1. Destino de los aoldos grasos libres: los acidos grasos libres proce-
(exceso de lipidos en heces)
dentes de la hidr61isisde TAG pueden entrar directamente en las ce-
lulas musculares 0 los adipocitos adyacentes, 0 bien pueden ser
Figura 15-7 transportados por la sangre asociados a la albumina de suero hasta
Posibles causas de la esteatorrea. ser absorbidos por las celulas. [Nota: la albumina serica es una pro-
tefna grande segregada por el hfgado. Transporta numerosos com-
puestos, principalmente hidr6fobos, en la circulaci6n, entre ellos los
acidos grasos libres y algunos farmacos.] La mayoria de las celulas
son capaces de oxidar acidos grasos para producir energia (v. pag. .1
190). Los adipocitos tamblen pueden reesterificar los acidos grasos
libres para producir molecules de TAG que se almacenan hasta que
el organismo necesita acidos grasos (v. paq. 188).
2. Destino del glicerol: el glicerol obtenido a partir de los TAG se usa
casi exclusivamente en el hfgado para producir glicerol3-fosfato, que
puede entrar en la gluc61isis 0 en la gluconeogenesis por oxidaci6n
a dihidroxiacetona fosfato (v. paq. 190).
3. Destino del resto de los componentes de los quilomicrones: una vez
eliminada la mayor parte de los TAG, los quilomicrones remanentes (que
contienen esteres de colesterilo,fosfolipidos, apolipoproteinas, vitaminas
liposolubles y algunos TAG) se unen a receptores del higado (v. pag.
230) y son endocitados. Despues, los remanentes son hidrolizados a
sus componentes. EI organismo puede reciclar el colesterol y las bases
nitrogenadas de los fosfolipidos (p. ej., la colina). [Nota: si la eliminaci6n
de los quilomicrones remanentes por el hfgado es defectuosa a causa
de dificultad para unirse a su receptor, aquellos se acumulan en el plas-
ma, 10que se observa en la hiperlipoproteinemia de tipo III (rara, deno-
minada tambien disbetalipoproteinemia familiar, v. pag. 231).]
III. RESUMEN DEL CAPITULO

La digesti6n de los Ifpidos de la dieta comienza en el est6mago y continua
en el intestino delgado (fig. 15-8). La naturaleza hidr6foba de los Ifpidos re-
quiere que los que hay en los alimentos se emulsionen para que se produz-
III. Resumen del capitulo 179
Sustratos
hidr6fobos: de lipidos
!-:-,c:,.:;0:_;.;ns;-::ti,;.:tUL.,;.e:.;,;n,-:-_[Oigesti6n alimentarios]
Triacilglicerol desafios para la . I .
Colesterol se inicia en el
Fosfolipidos t presenta,------------. Digesti6n de los TAG
HIGADO
,-----'-------'-, Lipasas estables a acldcs ayudan (encontrados en la
(Iipasas lingual y gastrica) leche) en reoien
produce nacidos
( B;'S y continua en el
almacenadaen la
t ~
fibera biNsque al secreta
(VESICULA BILIAR] ( pANCREAS]
contieneJ,es biNares
estimula con la ayuda de

estimula la secreci6n
deenzimas
+
Enzimas
Sales biliares
Motilidad gastrica
(para la emulsi6n
de los lipidos)
produce
t
Productos de digesti6n
Acidos grasos libres (de
cadena corta e intermedia)
2-Monoacilglicerol
Colesterol
Acidos grasos libres
(cadena larga)
Sales biliares J
produce
t~--------------------~V~ita~m~in~a~s~li~P~O~SO~I~U~b~le~sl
Micelas mixtas
I
{acilitan la absorci6n de
los Ifpidos del alimento por
t
I CELULAS DE LA MUCOSA I
I'NTEST'NAL (ENTEROCITOS) I
I
Se absorben directamente en la ensamblan
t
Met8botlsmo
doIcoktosterd 18
y los O$to~dos
para formar
t
Quilomicrones Conexi6n de conceptos
segregados al
t
SISTEMA LINFATICO
I
que los transporta a la
t
SANGRE
que los t~ansportaa
t
TEJIDOS PERIFERICOS
(EXCEPTO EL CEREBRO)
Figura 15-8
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los Ifpidos de la dieta. apo, apolipoprotefna; TAG, triacilgliceroles.
ca una degradaci6n eficaz, en especial los que contienen acidos grasos de ca-
dena larga (AGCL). Los triacilgliceroles (TAG) obtenidos de la leche contienen
acidos grasos de cadena corta 0 media que pueden degradarse en el esto-
mago por acci6n de las lipasas acidas (Iipasa lingual y lipasa gastrica). Los es-
teres de colesterilo (EC), fosfolfpidos (FL) y TAG que contienen AGCL son de-
gradados en el intestino delgado por enzimas segregadas por el pancreas. Las
enzimas mas importantes son la lipasa pancreatica, la tostolipasa A2 y la co-
lesteril esterasa. Los Ifpidos del alimento se emulsionan en el intestino delga-
do mediante accion peristaltlca e intervenci6n de las sales biliares, que actu-
an como un detergente. Los principales productos resultantes de la degradaci6n
enztrnatica de los Ifpidos del alimento son el 2-monoacilglicerol, el colesterol
no esterificado y los acidos grasos libres. Junto con las vitaminas liposolubles,
estos compuestos forman micelas mixtas que facilitan la absorci6n de los lipi-
dos del alimento por parte de las celulas de la mucosa intestinal (enterocitos).
Estas celulas sintetizan de nuevo TAG, EC Y FL, asf como protefnas (apolipo-
proteina B-48). A continuaci6n, todos ellos se ensamblan junto con las vitaminas
liposolubles en quilomicrones. Estas partfculas de lipoproteinas sericas se li-
beran a la linta, que las lIeva a la sangre. Los acidos grasos de cadena corta e
intermedia pasan a la sangre directamente. De este modo los Ifpidos del alimen-
to son transportados a los tejidos peritericos. Los problemas de absorci6n de gra-
sas causan esteatorrea. Una deficiencia en la capacidad para degradar los com-
ponentes de los quilomicrones 0 para eliminar sus residuos una vez eliminado el
TAG provoca la acumulaci6n de estas partfculas en la sangre.
15.1 "Cual de los siguientes enunciados acerca de la digesti6n
de los Ifpidos es correcto?
A. Comienza con lipasas resistentes a acido que utilizan

=
Respuesta correcta E. Los pacientes con FQ, una
enfermedad genetica debida a deficiencia de RTFQ
principal mente TAG con acidos grasos de cadena larga
funcional,tienen secreciones mas espesas que impi-
a muy larga como sustratos. den el flujo de enzimas pancreaticasal duodeno. Las
B. Mediante la masticaci6n, en la boca se emulsifican (in- lipasas resistentesa acico, lingual y gastrica, utilizan
crementa el area superficial) grandes gotas de IIpido. como sustratos TAG con acidos grasos de cadena
C. La colipasa facilita la uni6n de sales biliares a micelas mix- corta a intermedia que abundanen la leche.La emu1-
tas, 10 cual maximiza la actividad de la lipasa pancreatica, sificaci6n ocurre por peristaltismo, que proporciona
D. La hormona peptfdica secretina hace que la vesfcula bi- mezclado mecanico, y sales biliares, que actuan
liar se contraiga y libere bilis. como detergentes.La colipasa restablecela actividad
de la Iipasa pancreaticaen presencia de acldos billa-
E. Los pacientes con fibrosis qufstica tienen problemas di-
res inhibidores que se unen a las micelas. La CCC
gestivos porque sus secreciones pancreaticas, mas es-
(colecistocinina) es la hormona que causa la con-
pesas, experimentan mayor dificultad para Ilegar al intes- tracci6n de la vesicular biliar y la Iiberaci6nde la bilis
tino delgado, el principal sitio de digesti6n de los IIpidos. almacenada; la secretina causa la Iiberaci6n de bl-
F. La formaci6n de quilomicrones es independiente de la carbonato. Para la formaci6n de quilomicrones se re-
sfntesis de protefna en la mucosa intestinal. quiere la sfntesis de la protefna apolipoprotefnaB-48.
15.2 "Cual de las afirmaciones siguientes sobre la absorci6n de
Ifpidos desde el intestine es correcta?
A. Los triacilgliceroles del alimento deben ser hidrolizados Respuesta correcta = B. Los TAG de los quilornicro-
por completo a acldos grasos libres y glicerol antes de su nes se degradan a acldos grasos y glicerol por ac"
ci6n de la lipoproteinlipasaen la superficie endotelial
absorci6n.
de los capilares de musculo y tejido adiposo, 10 que
B. Los TAG Ilevados por quilomicrones se degradan a acl- constituyeuna fuente de acidosgrasos para estos te-
dos grasos libres y glicerol por acci6n de la lipoproteinli- jidos con fines de degradaci6n0 almacenamiento.En
pasa en la superficie endotelial de los capilares de musculo el duodeno, los TAG se degradan a 1 monoacilqlice-
y tejido adiposo principalmente. rol + 2 acidos grasoslibres, que se absorben.Los acl-
C. Los acid os grasos que contienen 10 carbonos 0 menos dos grasos de cadena corta e intermedia pasan dl-
se absorb en y entran en la circulaci6n principal mente a rectamente a la sangre; no se empacan en
traves del sistema linfatico. quilomicrones. Estos contienen Ifpidos del alimento
D. Las deficiencias en la capacidad de absorber grasa dan que se digirieron y absorbieron, de modo que un de-
por resultado la presencia de cantidades excesivas de fecto en la absorci6n de grasas darfa por resultado
quilomicrones en la sangre. una menor producci6n de quilomicrones.
Metabolismo
de acidos grasos
y triacilgliceroles
los acidos grasos existen «fibres» en el organismo (es decir, sin esterificar)
y se encuentran tarnbien en forma de esteres acflicos grasos en molecules
mas complejas, como los triacilgliceroles (TAG).Todos los tejidos tienen ni-
veles bajos de acidos grasos libres, aunque a veces pueden encontrarse
cantidades sustanciales en el plasma, especial mente durante el ayuno. los
acidos grasos libres ptasrnatlcos (transportados en alburnina serica) estan
de camino entre su punto de origen (TAG del tejido adiposo 0 lipoprotefnas
circulantes) y su lugar de consumo (Ia mayorfa de los tejidos). los acid os
grasos libres pueden oxidarse en muchos tejidos, especial mente en el hf-
gada y el musculo, para producir energfa. los acid os grasos tambien son
componentes estructurales de los Ifpidos de membrana, como los fosfolf-
pidos y los glucolfpidos (v. pag. 201). los acidos grasos estan unidos a cier-
tas protefnas intracelulares para incrementar la capacidad de estas para
asociarse con membranas (v. paq, 206). los acidos grasos son tam bien Glucosa
,).
precursores de las prostaglandinas (v. pag. 213). los acidos grasos esteri- ,).
ficados en forma de TAG almacenados en las celulas adiposas constituyen Glicerol-P +-- Glicerol
la principal reserva de energfa del organismo. la figura 16-1 ilustra las ru- ,). t
tas rnetabolicas de sfntesis y deqradaclon de los acidos grasos y su rela- ~ Triacilglicerol -{
cion con el metabolismo de carbohidratos. t ,).
Acil-CoA graso-+- Acido graso
I t
II. ESTRUCTURA DE LOS ACIDOS GRASOS I MalJnil-CoA
Acetil-Co~
Un acldo graso consta de una cadena hidrocarbonada hidrotoba con un
grupo carboxilo terminal que presenta una pKa de aproximadamente 4,8 Figura 16-1
(fig. 16-2). A pH fisioloqico, el grupo carboxilo terminal (-COOH) se ioni- Sintesis y degradaci6n de
za convirtiendose en -COO-. Este grupo anlonico tiene afinidad por el triacilgliceroles.
agua, 10que confiere al acido graso su naturaleza antipatlca (que pre-
senta una region hidrofila y una hidrotoba). Sin embargo, en los acldos
grasos de cadena larga (AGCl) predomina la porcion hidr6foba. Estas
rnoleculas son muy insolubles en agua y deben ser transportadas por la COO-
circulaci6n asociadas a protefnas. Mas del 90% de los acidos grasos que Cadena Grupo carboxilo
se encuentran en el plasma estan contenidos en partfculas lipoproteicas hidrocarbonada hidr6filo
circulantes en forma de esteres de acido graso (principalmente triacilgli- hidr6foba (ionizado a pH 7)
cerol, esteres de colesterilo y fosfolfpidos) (v. paq. 227). los acid os gra-
sos no esterificados (Iibres) se transportan por la circulaci6n asociados a Figura 16-2
alburnlna. Estructura de un acido graso.
181
182 16. Metabolismo de acidos grasos y triacilgliceroles
A. Saturaci6n de los acid os grasos

o o
'c -0- 'c -0- Las cadenas de los acidos grasos pueden no contener enlaces dobies,
es decir, estar saturados, 0 contener uno 0 mas enlaces dobies, es de-
cir, estar monoinsaturados 0 poliinsaturados. Cuando estan presentes,
los enlaces dobles casi siempre muestran la configuraci6n cis en lugar
de la trans (v. paq. 363 para mas informaci6n sobre la frecuencia de
~Enlace ) acidos grasos insaturados cis y trans en la dieta). La introducci6n de un
saturado
enlace doble cis hace que el acldo graso se curve 0 «enrosque» en esa
Enlace insaturado--+
(configuraci6n cis) posici6n (fig. 16-3). Si el acido graso tiene dos 0 mas enlaces dobies,
siempre se encuentran a una distancia de 3 carbonos. [Nota: en gene-
ral, la adici6n de enlaces dobles baja la temperatura de fusi6n (T,) del
acido graso, mientras que un incremento de la longitud de cadena la au-
menta. Puesto que los Ifpidos de membrana contienen normal mente
acidos grasos de cadena larga, la presencia de enlaces dobles en al-
gunos acidos grasos ayuda a mantener la naturaleza fluida de esos If-
pidos.]
Figura 16-3
Un acido graso saturado (A) y otro B. Longitudes de cadena de los acidos grasos
insaturado (B). Las porciones
hidr6fobas de las rnoleculas se indican En la figura 16-4 se enumeran los nombres comunes y las estructuras
en naranja. [Nota: los enlaces dobles de algunos acidos grasos de importancia fisiol6gica. Se indica el nurne-
en cis hacen que el acldo graso se ro de atornos de carbona y el carbono carboxilo constituye el carbono 1.
«enrosquev] EI nurnero anterior a los dos puntos indica el nurnero de carbonos pre-
sentes en la cadena y los nurneros indicados detras de los dos puntos,
los nurneros y las posiciones (respecto al extrema carboxilo) de los en-
Los acldos grasos con cadenas de laces dobles. Por ejemplo, el acido araquid6nico, 20:4(5,8,11,14), mos-
4 a 10 carbonos se encuentran en trado en la figura 16-5A, tiene 20 carbonos y 4 enlaces dobles (entre. los
cantidades importantes en la leche. carbon os 5-6, 8-9, 11-12 Y 14-15). [Nota: el carbono 2, el carbono al que
esta unido el grupo carboxilo, tambien se denomina carbono a, el carbo-
no 3 es el carbono ~ y el carbono 4, el carbono 'I. EI carbono del grupo
metilo terminal se denomina carbono 00, independientemente de la lon-
gitud de la cadena.] En un acldo graso los dobles enlaces tarnbien pue-
den contarse comenzando por el extremo 00 (0 metilo terminal) de la ca-
dena. EI acido araquid6nico se denomina acido graso 00-6 (0 n-6,
v. fig. 16-5A), porque el enlace doble terminal se encuentra a 6 carbonos
Acido acetico 2:0 del extremo 00 (fig. 16-58). Otro acido graso 00-6 es el acido linoleico esen-
Acido propi6nico 3:0 cial, 18:2(9,12). Por el contrario, el acldo «-llnolenlco, 18:3(9,12,15), es un
acido graso 00-3 esencial (v. paq, 363 para mas informaci6n sobre la im-
Acido butfrico 4:0
portancia nutricional de los acidos grasos 00-3 y 00-6).
Acido caprico
Acido palmftico c. Acidos grasos esenciales
Acido palmitoleico 16:1(9) Para los seres humanos son dos los acidos grasos que constituyen corn-
Acido estearico 18:0 ponentes esenciales de la dieta debido a nuestra incapacidad de sinte-
Acido oleico 18:1(9) tizarlos: el acido linoleico, que es el precursor del acido araquiconico
Acido linoleico 18:2(9,12) 00-6, el sustrato para la slntesls de prostaglandinas (v. paq. 213) y el aci-
do o-llnotenico, el precursor de otros acidos grasos 00-3 importantes para
Acido c-Iinolenlco 18:3(9,12,15)
el crecimiento y el desarrollo. Las plantas nos proporcionan los acidos
Acido 20:4 (5, 8,11,14) grasos esenciales. [Nota: el acido araquid6nico se vuelve esencial si la
Acido lignocerico 24:0 dieta carece de actdo linoleico.]
Acido nerv6nico 24:1(15)
Precursor de prostaglandinas
Una carencia de acidos grasos esenciales puede te-
Acidos grasos esenciales ner como consecuencia una dermatitis escamosa
(ictiosis), as! como anomalfas visuales y neurol6gi-
Figura 16-4 cas. No obstante, la deficiencia de acidos grasos
Algunos acidos grasos de esenciales es rara.
importancia fisiol6gica.
III. Sfntesis de novo de acidos grasos 183
III. SINTESIS DE NOVO DE ACIDOS GRASOS n Enlaces dobles respecto

iii al extremo carboxilo
Una gran parte de los acidos grasos que utiliza el organismo la aporta la die-
tao Los carbohidratos y las protefnas procedentes de la dieta que superan
las necesidades que el organismo tiene de ellos, pueden convertirse en act-
dos grasos, que se almacenan en forma de triacilgliceroles. (V.pag. 321 para
mas informacion sobre el metabolismo de los nutrientes del alimento en es-
tado de alimentacion.) En seres humanos adultos, la sfntesis de acidos gra-
sos se produce principalmente en el hfgado y en las qlandulas mamarias du-
~ Enlaces dobles respecto
rante la lactancia y, en menor medida, en el tejido adiposo. Este proceso ... al extremo w ---- ___
cltosolico incorpora carbonos procedentes de la acetil-coenzima A (CoA) en
la cadena de acido graso en crecimiento, usando trifosfato de adenosina
(ATP) y fosfato del dinucleotido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH).
A. Producci6n de acetil-CoA citos61ica
La primera etapa de la sfntesis de novo de acidos grasos consiste en

la transferencia de unidades de acetato desde la acetil-CoA mitocon-
drial hacia el citosol. La acetil-CoA mitocondrial se produce por oxida- Figura 16-5
cion del piruvato (v. paq. 109) Y mediante el catabolismo de acidos gra- lIustraci6n de la posici6n de los enlaces
sos (v. paq. 190), cuerpos cetonlcos (v. paq. 196) y ciertos aminoacidos dobles. EI acido araquiquid6nico,
(v. pag. 266). La porcion CoA de la acetil-CoA, sin embargo, no es ca- 20:4 (5, 8, 11, 14), es un acido graso n-6
paz de atravesar la membrana mitocondrial interna; urucarnente la por- porque el doble enlace mas alejado del
cion acetilo entra en el citosol. Lo hace como parte del citrato generado extremo carboxilo (carbo no 1) esta a
por condensacion del oxalacetato (OAA) y la acetil-CoA (fig. 16-6). [Nota: 14 carbon os de ese extremo: 20-14 = 6.
Tarnbien se Ie clasifica como acido
este proceso de translocacion del citrato desde la mitocondria hacia el
graso w-6, porque el doble enlace terminal
citosol, en el que se disocia por accion de la ATP-citrato liasa para pro- esta a seis enlaces del extremo W. Asl, las
ducir acetil-CoA citosolica y OAA, ocurre cuando la concentracion de designaciones «co»y «n» son equivalentes
citrato mitocondrial es elevada. Se observa cuando la isocitrato deshi- (v:)
drogenasa esta inhibida por la presencia de grandes cantidades de ATp,
que causa la acurnulacion de citrato e isocitrato (v. pag. 112). Por 10 tan-
MATRIZ MITOCONDRIAL
to, el citrato citosolico puede considerarse como una sefial de alta ener-
gfa.] Puesto que se necesita una gran cantidad de ATP para la sfntesis
J.
de acldos grasos, el aumento de ATP y citrato fomenta esta ruta.
B. Oarboxilacion de la acetil-CoA para formar malonil-CoA

OM
Citrato sintasa r
Citrato
Acetll-CoA
CoA
La energfa necesaria para las condensaciones carbono-carbono en la
f
sfntesis de acldos grasos la suministra el proceso de carboxilacion y
descarboxilaci6n posterior de los grupos acetilo en el citosol. La carbo-
xilacion de la acetil-CoA para formar malonil-CoA es catalizada por la
acetil-CoA carboxilasa (fig. 16-7) Y requiere CO2 y ATP.La coenzima es
la vitamina biotina, que esta unida covalentemente a un residuo lisilo de
la carboxilasa (v. fig. 28-16).
~ ~ ,t'.i,':'f'aYff V
~OMEMBRAN'fMITOCONDRIALiNTERNA .
lU~
1 '. ~
J"','<./'&f..,.'"
1. Regulacion a corto plazo de la acetil-CoA carboxilasa (ACC): esta Citrato

carboxilacion es a la vez la etapa limitante de la velocidad y la etapa
regulada en la sfntesis de acidos grasos (v. fig. 16-7). La forma inac-
tiva de la ACC es un protomero (dfmero). La enzima experimenta una ATP
activaclon alosterica por citrato, que provoca la polirnertzacton de los
dfmeros, y una desactivacion alosterlca por acil-CoA de acido graso
de cadena larga (el producto final de la ruta), 10 que causa su des- OM Acetll-CoA
potimerizacion. Un sequndo mecanisme de requlaclon a corto plazo
es por tostorilacion reversible. La proteincinasa activada por AMP CITOSOL
(AMPK) fosforila y desactiva ACC. La AMPK misma es activada alos-
tericamente por AMP y covalentemente por tosforilacion vfa varias
cinasas. AI menos una de estas AMPK cinasas es activada por pro- Figura 16-6
teincinasa A dependiente de AMPc (PKA). Asf, en presencia de hor- Producci6n citos6lica de acetil-CoA.
monas contrarreguladoras, como la adrenalina y el glucagon, la ACC

00 oo es fosforilada y, per consiguiente, inactivada (fig. 16-8). En presencia
00 00 de insulina, la ACC es desfosforilada y, por 10tanto, activada. [Nota:
Acetil-CoA carboxilasa
(dimero inactivo) esta requlacion es analoqa a la de la gluc6geno sintasa, v. paq. 131.)
2. Regulacion a largo plazo de la acetil-CoA carboxilasa: la ingestion

prolongada de una dieta que contenga excesivas calorlas (especial-
Citrato ~ 0 0 -("""Acil-CoA de mente las dietas ricas en calorfas y en carbohidratos) estimula la sfn-
acldos grasos tesis de la ACC, aumentando de este modo tambien la sfntesis de
de cadena larga
actdos grasos. A la inversa, una dieta pobre en calorfas 0 rica en gra-
sa disminuye la sfntesis de acidos grasos por reduccion de la sfnte-
sis de la ACC. [Nota: la sfntesis de la carboxilasa es regulada a la
alza por la insulina via una protefna de union a un elemento de res-
Acetil-CoA carboxilasa
(polimero activo) puesta a esterol, SREBP-1. EI funcionamiento y la requlacion de las
0_0 SREBP se describen en la paqlna 222. La acido graso sintasa (v. mas
II 0 II
adelante) es regulada de modo similar por la alirnentacion y por
CH3-c-s-mCA 'c -CH2-C-S-CoA
Acetil-CoA 0' Malonil-CoA SREBP-1.] La metformina, empleada en el tratamiento de la diabetes
tipo 2, reduce el TAG serico por activacion de AMPK, 10que inhibe la
actividad de ACC (por tosforilacion) e inhibe la expresion de ACC y
CO2
acido graso sintasa (por disrrunucion de SREBP-1). La metformina
ATP ADP+ Pi tarnbien abate la glucemia incrementando la captacion mediada por
AMPK de glucosa por el rnusculo.
C. Acido graso sintasa: una enzima multifuncional en eucariotas

Figura 16-7
Regulacion alosterica de la sintesis de la EI resto de las reacciones implicadas en la sintesis de acidos grasos en eu-.
malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa cariotas 10cataliza la enzima multifuncional dimerica acido graso sintasa
(ACC). EI grupo carboxilo aportado por (FAS). Cada rnonornero de la FAS consta de un pollpeptido multicatalftico
el C02 disuelto se muestra en azul. con siete actividades enzimaticas diferentes mas un dominio que se une co-
valentemente a una molecule de 4'-fosfopantetefna. [Nota: la 4'-fosfopan-
teteina, un derivado de la vitamina acido pantotenico (v.paq. 381), Ileva uni-
dades acilo en su grupo tiol (-SH) terminal durante la sintesis de acidos
o~
Proteinfosfatasa
grasos. Es asimismo un componente de la CoA.) En procariotas, la FAS es
un complejo multlenzirnatlco y el dominio de 4'-fosfopanteteina es una pro-
teina separada denominada proteina transportadora de acilos (ACP,acyl
~PI carrier protein). En adelante se usara ACP para hacer referencia al domi-
nio de la FAS eucariotica que contiene fosfopanteteina. Los nurneros de
Acetil-CoA Acetil-CoA
carboxilasa P carboxilasa reaccion indicados mas adelante entre parentesis se refieren a la figura
(inactiva) (activa) 16-9. [Nota: las actividades enzimaticas mencionadas son dominios catali-
ticos separados presentes en cada rnonomero multicatalftico de la FAS.]
[1] Se transfiere una molecule de acetato desde la acetil-CoA al qru-

po -SH de la ACP. Dominio: acetil CoA-ACP acetiltransacilasa.
ADP
o ATP [2] A continuacion, este fragmento de 2 carbonos es transferido a un st-
tio de permanencia temporal, el grupo tiol de un residuo de cisteina
~tt~ de la enzima.
[3] La ACP, ahora disponible, acepta una unidad de malonato de 3 car-
o~ bonos de la malonil-CoA. Dominio: malonil-CoA-ACP transacilasa.
[4] EI grupo acetilo en el residuo cisteina se condensa con el grupo malo-

nilo en la ACP conforme el CO2 agregado originalmente per la acetil-
Figura 16-8 CoA carboxilasa se libera. EI resultado es una unidad de 4 carbonos
Regulacion covalente (fosforilaclon) de
unida al dominio ACP.La perdlda de energia libre procedente de la des-
la acetil-CoA carboxilasa (ACC) por carboxilaclon impulsa la reacci6n. Dominio: 3-cetoaci/-ACP simese:
acclon de la cinasa dependiente de
AMP (AMPK), que a su vez es regulada Las tres reacciones siguientes convierten el grupo 3-cetoacilo en el co-
tanto de modo covalente como rrespondiente grupo acilo saturado mediante un par de reducciones que
alosterico. requieren NADPH'y una etapa de deshidrataci6n.
III. Sfntesis de novo de acidos grasos 185
COO- afiadido por la

Residuo acetil-CoA carboxilasa
o
CH3-C" - S - CoA
SH A_ce_t_il_-C_O_A~~fCYStSH~
SH [1] ~S-C-CH3
'ACIDO
GRASO SINTASA
Dominio de la proteina portadora de
acilo con 4'-fosfopanteteina (ACP-SH)
SH SH NADP+ NADPH + H+[dYs SH

o o OH ( ~ ~ 0 0
"
S-C-CH=CH-CH3
II
S-C-CH2
I
-9-CH3 [5] ACP
II II
S-C-CH2-C-CH3
H
NADPH +H+i
[7]
NADP+
[2*]
Acil-ACP graso saturado de

4 carbonos (butiril-ACP)
NADP+ NADPH
SH
~O ~ ~+~
o 0
S -C" -CH2-CH2-CH2-CH2-CH3( [7*] II II
S-C -CH2-C -CH2-CH2-CH3
\
\ Acil-ACP graso
saturado de 6 carbonos
-, (hexanoil-ACP)
Las etapas
[2] -[7]
<, ~ [dYS SH
PALMITATO
se repiten .
cinco veces mas ACP S-palmltato
Figura 16-9
Sfntesis de palmitato (16:0) por.la acido graso sintasa multifuncional. [Nota: los nurneros indicados entre corchetes corresponden
a los nurneros presentados entre corchetes en el texto. Una segunda repeticion de las etapas se indica con numeros y un asterisco
(*). Los carbonos proporcionados directamente por la acetil-CoA se muestran en rojo.)
[5] EI grupo ceto se reduce a un alcohol. Dominio: 3-cetoacil-ACP re-

o
ductasa.
c", -o-
c=o [6] Se elimina 1 molecula de agua para introducir un enlace doble en-
,
tre los carbonos 2 y 3 (los carbonos a y ~). Dominio: 3-hidroxiacil-
9H2 ACP deshidratasa.
,C,
0' 0-
[7] Se reduce el enlace doble. Dominio: enoil-ACP reductasa.
Oxalacetato EI resultado de estas siete etapas es la prooucclon de un compues-
to de 4 carbon os (butirilo) cuyos 3 carbon os terminales estan com-
Me/eto ~ NAOH + H+
deshidrogenasa pletamente saturados y que permanece unido a la ACP. Estas siete
depend/ente de etapas se repiten, comenzando con la transferencia de la cadena de
NADH citos6lica NAO+
butirilo desde la ACP al residuo de Cys [2*], la union de una rnolecula
de malonato a la ACP [3*] Y la condensacion de las 2 molecules con
la tiberacion de CO2 [4*]. A continuacion, el grupo carbonilo en el
o
C-O- carbo no ~ (carbono 3, el tercer carbono a partir del azufre) se redu-
, ce [5*], se deshidrata [6*] y se reduce [7*], generando hexanoil-ACP.
H-C-OH
, Este cicio de reacciones se repite otras cinco vece~ mas, incorpo-
9H 2 rando cada vez una unidad de 2 carbon os (procedente de la malo-
,C nil-CoA) en el extremo carboxilo de la cadena de acido graso cre-
0' '0-
Malato ciente. Cuando el acido graso alcanza una longitud de 16 carbonos,
el proceso sintetico se termina con palmitoil-S-ACP. [Nota: los acl-
dos grasos de cadena mas corta son productos finales importantes
Ma/ato
deshidrogenasa en la glandula mamaria durante la lactancia.] La palmitoil tioestera-
dependiente de sa rompe el enlace tioester, liberando una molecule de palmitato
NADP+
(enzimamallca] completamente saturada (16:0). [Nota: todos los carbonos del acido
palmitico han pasado por la malonil-CoA, a excepclon de los dos do-
nados por la acetil-CoA original, que se encuentran en el grupo me-
tilo (w) terminal del acido graso. Esto destaca la naturaleza limitante
o de la velocidad de la reaccion de la acetil-CoA carboxilasa.]
",
C-O-
C=O
, D. Principales fuentes del NADPH necesario para la slntesis
CH3 de acidos grasos
Piruvato
La ruta de la hexosa monofosfato (v. paq. 145) es el suministrador prin-
Sfntesis reductora de acldos cipal de NADPH para la sintesis de acidos grasos. Por cada molecula de
grasos, esteroides, esteroles
glucosa que entra en esta ruta se obtienen dos NADPH. La conversion
(Sistema del citocromo P450 I citosolica de malato en piruvato, en la que el malato es oxidado y des-
Bioinactivaci6n de productos carboxilado por la enzima rnelice citosollca (malato deshidrogenasa de-
intermedios de oxigeno pendiente de NADP+), tarnbien genera NADPH citosolico (y CO2,
reactivo
fig. 16-10). [Nota: el malato puede provenir de la reduccion del OAA
por la malato deshidrogenasa dependiente de NADH citosolica
Figura 16-10 (v. fig. 16-10). Una fuente del NADH cltosolico necesario para esta reac-
Conversion citosotlca del oxalacetato cion la constituye el que se produce durante la glucolisis (v. paq. 101). EI
en piruvato con la generacion de OAA a su vez puede proceder del citrato. Hecuerdese que, como se
NADPH. [Nota: la via de las pentosas
muestra en la figura 16-6, el citrato se desplaza de las mitocondrias al
fosfato es la principal fuente del
NADPH.] citosol, donde es disociado en acetil-CoA y OAA mediante la ATP-citra-
to liasa.] En la figura 16-11 se muestra un resumen de la interrelaclon en-
tre el metabolismo de la glucosa y la sintesis de palmitato.
E. Alargamiento ulterior de las cadenas de acido graso

Aunque el palmitato, un acldo graso de cadena larga completamente sa-
turado de 16 carbonos (16:0), es el principal producto final de la activi-
dad acido graso sintasa, se puede alargar aun mas mediante la adicion
de unidades de 2 carbonos en el reticulo endoplasrnlco lisa (REL). EI
alargamiento requiere un sistema de enzimas separadas mas que una
enzima multifuncional. La malonil-CoA es el donador de dos carbonos,
y el NADPH aporta los electrones. EI cerebro posee una capacidad de
III. Sfntesis de novo de acid os grasos 187
a a Se produce acetil-CoA en las

O La ruta glucolitica produce
piruvato, que es la fuente principal
de la acetil-CoA mitocondrial que
a EI oxalacetato (OAA)
mitocondrial se produce en la
primera etapa de la ruta
Ell mitocondrias, que se
condensa con OAA para
se ha de usar para la sintesis de gluconeogenica. formar citrato, la primera
acidos grasos. Asimismo, produce etapa del cicio de los acidos
equivalentes reductores tricarboxilicos.
citosoltcos de NADH. EI piruvato
entra en las mitocondrias.
--\'.,..---)~ 2 Piruvato
NADH
NADPH
ADP + Pi
NADP+
L-malato
_j
CoA
... EI citrato abandona la

Ii.I mitocondria y se disocla en el
citosol para producir acetil-CoA
cltosolica.
n Los equivalentes reductores citosolicos

lEI (NADH)producidos durante la glucolisis
Los carbonos de la acetil-CoA cltosotlca
se utilizan para sintetizar palmitato, con
contribuyen a' la reduccion del NADP+ a NADPHcomo fuente de equivalentes
NADPH,necesario para la sintesis de reductores para la ruta.
palmitoil-CoA.
Figura 16-11
lnterrelacion entre el metabolismo de la glucosa y la sfntesis de palmitato.
alargamiento adicional que Ie permite producir los acidos grasos de ca-

dena muy larga (mas de 22 carbonos) necesarios para la sfntesis de los
Ifpidos cerebrales. .
F. Desaturaci6n de las cadenas de acido graso

Las enzimas (desaturasas) tambien presentes en el REL son las res-
ponsables de desaturar los acidos grasos de cadena larga (es decir, de
afiadir enlaces dobles cis). Las reacciones de desaturaci6n requieren
NADH, citocromo bs Y su reductasa unida a FAD. EI primer doble enla-
ce suele insertarse entre los carbon os 9 y 10, Y produce principalmen-
te 18:1(9) asf como pequefias cantidades de 16:1(9). Se puede gene-
rar una variedad de acidos grasos poliinsaturados combinando
desaturaciones adicionales con alarqamlento,
.' .
/~/~ Los seres humanos poseen desaturasas para los

HO CH OH
I carbonos 9, 6, 5 Y 4, pero carecen de la capacidad
HO de introducir enlaces dobles entre el carbono 10 Y el
Glicerol extremo ill de la cadena. A ello se debe que los aci-
Componente de dos linoleico y linolenico poliinsaturados sean nu-
glicerol del triacilglicerol trientes esenciales.
0"
"C-O
/C~ /C~
CH O-C-:-
°
I G. Almacenamiento de los acid os grasos como componentes
,
oj
"C
( de los triacilgliceroles
Los monoacilgliceroles, diacilgliceroles y triacilgliceroles constan de 1,
2 0 3 moleculas de acldo graso esterificadas en una molecula de gli-
I cerol. Los acldos grasos se esterifican a traves de sus grupos carboxi-
10,10que provoca la perdida de la carga negativa y la formaci6n de una
I '/ «qrasa neutra». [Nota: si una especie de acilglicerol es s61ida a tem-
peratura ambiente, se denomina «qrasa»: si es Ifquida, se llama «acei-
> te-.]
1. Estructura de los TAG: los tres acidos grasos esterificados en una
molecule de glicerol normalmente no son del mismo tipo. EI acido
graso en el carbono 1 normal mente esta saturado, el del carbono 2
I
( suele estar insaturado y el del carbo no 3 puede ser cualquiera de las
dos cosas. Hecuerdese que la presencia de acidos grasos in-
saturados reduce la temperatura de fusi6n (Tt) dellfpido. En la figura
16-12 se muestra un ejemplo de 1 rnolecula de TAG.
Figura 16-12
Triacilglicerol con un acldo graso 2. Almacenamiento de los TAG: puesto que los TAG son s610 ligera-
insaturado en el carbo no 2. mente solubles en agua y no pueden formar mice las estables por sf
mismos, se fusionan en los adipocitos para formar gotitas oleosas
practicarnente anhidras. Estas gotas lipfdicas citos61icas constituyen
la mayor reserva de energfa del organismo.
3. Sintesis de glicerol fosfato: el glicerol fosfato es el aceptor inicial de
acidos grasos durante la sfntesis de TAG. Existen dos rutas para la
producci6n de glicerol fosfato (fig. 16-13). Tanto en el hfgado (elJugar
principal de la sfntesis de TAG) como en el tejido adiposo puede pro-
ducirse glicerol fosfato a partir de glucosa, usando en primer lugar
las reacciones de la ruta glucolftica para producir dihidroxiacetona
TEJIDO ADIPOSO
Glucosa
tGLUC6USIS
Figura 16-13
Rutas para la producci6n de glicerol fosfato en el higado y el tejido adiposo.
IV. Movilizaci6n de las grasas almacenadas y oxidaci6n de los acidos grasos
fosfato (DHAP, v. pag. 101). A continuaci6n, la DHAP se reduce a gli-

cerol fosfato por acci6n de la glicerol fosfato deshidrogenasa. Una 9H20H
HO-C-H 0
189
l
segunda ruta, presente en el hfgado pero no en el tejido adiposo, uti- I "
liza la glicerol cinasa para convertir el glicerollibre en glicerol fosfato CH2-O-\ -0-
(v. fig. 16-13). [Nota: el transportador de glucosa en los adipocitos 0-
(GLUT-4) depende de insulina (v. paq. 312). Asf, cuando los niveles Glicerol-P
de glucosa en plasma y, por tanto, de insulina en plasma son bajos,
los adipocitos poseen una capacidad limitada para sintetizar glicerol
fosfato y no pueden producir TAG.]
4. Conversion de un acido graso libre en su forma activa: un acido gra-

?i:
CoA-C-R1
Aciltransferasa
CoA
so debe convertirse en su forma activada (unida a CoAl para poder
o
participar en procesos metab61icos como la sfntesis de TAG. Esta re- "
9H2-0-C-R1
acci6n, ilustrada en la figura 15-6, es catalizada per una familia de
HO-C-H 0
acil-CoA graso sintetasas (tiocinasas).
CH2-O-\ -0-
I "
5. Sintesis de una molecule de TAG a partir de glicerol fosfato y de' 0-

acil-CoA graso: esta ruta consta de cuatro reacciones, que se mues- Acido lisofosfatfdico
tran en la figura 16-14. Abarcan la adicion sucesiva de dos acidos
grasos procedentes de acil-CoA graso, la etiminacion de fosfato y la
adicion del tercer acido graso.
H. Diferentes destinos de los TAG en el higado y el tejido adiposo

?i:
CoA-C -R2
Aciltransferasa
CoA
En el tejido adlposo blanco, los TAG se almacenan en una forma practi- o

camente anhidra como gotitas de grasa en el citosol de las celutas. Sir- ? 9H2-0-C-R" 1
ven de «deposito de qrasa- y estan listos para ser movilizados cuando R2-C-0-C-H 0
I "
el organismo los necesite como combustible. En el hfgado se almacenan CH2-O-\ -0-
pocos TAG. La mayorfa se exporta, empaquetados con otros Ifpidos y 0-
apoprotefnas, para formar partfculas lipoproteicas denominadas lipo- Acido fosfatidico (DAG-P)
protefnas de muy baja densidad (VLDL). Las VLDL nacientes se secre-
tan directamente a la sangre, donde maduran y tienen la funcion de dis- H20 ~ Fosfatasa
tribuir los Ifpidos de origen endoqeno a los tejidos peritericos. [Nota:
recuerdese que los quilomicrones distribuyen principalmente Ifpidos ali-
mentarios (de origen exoqenor.] Las lipoprotefnas plasmaticas se co-
mentan en el capftulo 18.
t PI
o
? 9H2-0-C " -R1
R2-C-0-9-H
IV. MOVILIZACION DE LAS GRASAS ALMACENADAS' CH20H
Y OXIDACION DE LOS ACIDOS GRASOS Diacilglicerol
Los acidos grasos almacenados en el tejido adiposo en forma de TAG neu-

tros constituyen la mayor reserva de combustible almacenada del organis-
mo. Los TAG proporcionan almacenes concentrados de energfa rnetaboli-
ca puesto que son muy reducidos y practlcarnente anhidros. EI rendimiento
?i:
CoA-C-R3
}\Ciltransferasa
CoA
de la oxidacion completa de los acidos grasos a CO2 y H20 asciende a 9 o

kcal/g de grasa (en comparaci6n con las 4 kcal/g de las protefnas 0 los car- o " 1
CH2-O-C-R
bohidratos, v. fig. 27-5). [Nota: los acidos grasos tarnblen son aportados a los "
R2-C-0-9-H
I
?
tejidos por lipoprotefnas (v. paq. 228).] CH2-O-C-R3
Triacilglicerol
A. Liberacion de acldos grasos a partir de TAG
La movitizacion de la grasa almacenada requiere la liberaci6n hloroll- Figura 16-14

tica de los acidos grasos y el glicerol de su forma de TAG. Este proce- Sintesis de triacilglicerol.
so 10inicia la lipasa sensible a hormonas, que retira un acido graso del
carbono 1 0 del carbono 3 del TAG. Los acidos grasos que quedan son
eliminados por otras lipasas especfficas de diacilglicerol 0 monoacil-
glicerol.
t
1. Activaci6n de la lipasa sensible a hormonas (lSH): esta enzima se
Insulina Adrenalina
(baja) (alta) activa cuando es fosforilada por una proteincinasa dependiente de
o
1
J 1,)" 3',5'-AMP ciclico (AMPc). EI 3',5'-AMPc se produce en el adipocito
cuando una de varias hormonas (como adrenalina 0 glucag6n) se
une a los receptores de la membrana celular y activa la adenilato
ciclasa (fig. 16-15). EI proceso es similar al de la activaci6n de la glu-
~ ,,
c6geno fosforilasa (v. fig. 11-10). [Nota: puesto que la acetil-CoA car-
"
boxilasa es inhibida por fosforilaci6n dirigida por hormonas cuando se
"
,,
"
"
activa la cascada mediada por AMPc (v. fig. 16-8), la sfntesis de aci-
_I I ..
',' dos grasos se detiene cuando se inicia la degradaci6n de TAG.] Cuan-
do los niveles de insulina y glucosa en plasma son elevados, la LSH
se desfosforila y se vuelve inactiva.
2. Destino del glicerol: el glicerolliberado durante la degradaci6n de los
TAG no puede ser metabolizado por los adipocitos porque, sequn pa-
Upasa sensible rece, estes carecen de glicerol cinasa. Por el contrario, el glicerol es
P ahormonas
"".If(inactiva) " transportado por la sangre hasta el hfgado, donde puede fosforilar-
I y-ATP 0 se. EI glicerol fosfato resultante puede usarse para formar TAG en el
Fosfatasa Proteincinasa activa hfgado 0 puede convertirse en DHAP invirtiendo la reacci6n de la gli-
\ J~ADP cerol fosfato deshidrogenasa ilustrada en la figura 16-13. EI DHAP
puede participar en la gluc61isis 0 en la gluconeogenesis.
" / TRIACILGLlCEROL
P
3. Destino de los acidos grasos: los acidos grasos libres (no esterifica-
I
Upasa sensible dos) atraviesan la membrana celular del adipocito y se unen a la al-
a hormonas bumina plasmatlca. Son transportados a los tejidos, entran en las ce-
(activa)
Acido lulas, se activan convirtiendose en sus derivados CoA y se oxidan
graso para la obtenci6n de energfa. Con independencia de sus niveles en
sangre, los acidos grasos libres (AGL) en plasma no pueden ser apro-
DIACILGLlCEROL
vechados como combustible por los eritrocitos, que no poseen mite-
condrias. EI cerebro tampoco puede obtener energfa de los acidos
Figura 16-15 grasos, pero las razones son menos claras. [Nota: mas de 50% de los
Requlacionhormonalde la deqradacion acidos grasos liberados de TAG adiposo se reeesterifica a glicerol
de triacilglicerolen el adipocito. 3-fosfato. EI tejido adiposo blanco no expresa glicerol cinasa, y el gli-
cerol fosforilado se produce por gliceroneogenesis, una versi6n in-
completa de la gluconeogenesis: piruvato a PEP a OAA a DHAP a
glicerol 3-fosfato. EI proceso reduce FFA plasrnatica, una rnolecula
relacionada con la resistencia a la insulina en la diabetes tipo 2 y
la obesidad (v. paq. 343).
B. ~-oxidaci6n de los acidos grasos

La ruta principal para el catabolismo de los acldos grasos es una ruta mi- t
tocondrial denominada ~-oxidaci6n, en la que se retiran sucesivamente
fragmentos de 2 carbonos del extremo carboxilo del acil-CoA graso y se
generan acetil-CoA, NADH y FADH2.
1. Transporte de los AGCl a las mitocondrias: cuando un AGCL entra
en una celula, se convierte en su derivado CoA en el citosol median-
te la acci6n de la acil-CoA sintetasa de ecidos grasos de cadena lar-
ga (tiocinasa), una enzima de la membrana mitocondrial externa.
Puesto que la ~-oxidaci6n se desarrolla en la matriz mitocondrial, el
acido graso debe ser transportado a traves de la membrana mitocon-
drial interna, que es impermeable a la CoA. Por 10 tanto, un portador
especializado transporta el grupo acilo de cadena larga del citosol a
la matriz mitocondrial. Este portador es la carnitina, y este proceso de
transporte limitante de la velocidad se denomina lanzadera de la car-
nitina (fig. 16-16).
a. Etapas de la translocaci6n de los AGCl: en primer lugar se trans-
fiere el grupo acilo de la CoA a la carnitina mediante la carnitina pal-·
mitoiltransferasa 1(CPT-I), una enzima de la membrana mitocondrial
IV. Movilizaci6n de las grasas almacenadas y oxidaci6n de los acidos grasos 191
Efecto neto: se transporta el acil-CoA de acidos grasos de cadena larga desde el exterior hasta el interior de las mitocondrias.
MEMBRANA MITOCONDRIAL INTERNA
o o o
"
RC-CoA "
RC-CoA "
RC-CoA
Acil-CoA graso Acil-CoA graso
Carnitina
ADP~
ATP --1
Acido graso
MATRIZ
MITOCONDRIAL
o
CITOSOL "
RC- Carnitina -----:R=:==:=;;,_,
Figura 16-16
Lanzadera de carnitina. [Nota: la grasoacil-CoA de cadena larga sintetasa esta en la membrana mitocondrial externa; el sitio activo
da hacia el citosol.]
externa. [Nota: la CPT-I tarnbien se conoce con el nombre de CAT-I,

por carnitina aciltransferasa I.] Esta reacci6n forma acilcarnitina y re-
genera CoA libre. En segundo lugar, la acilcarnitina se transporta a
la matriz mitocondrial a cambio de carnitina libre mediante la carni-
tina-acilcarnitina translocasa. la carnitina palmitoiltransferasa 1/
(CPT-II 0 CAT-II), una enzima de la membrana mitocondrial interna,
cataliza la transferencia del grupo acilo de la carnitina a la CoA en
la matriz mitocondrial, regenerando asf la carnitina libre.
b. Inhibidor de la lanzadera de la carnitina: la malonil-CoA inhibe la
CPT-I e impide con ello la entrada de grupos acilo de cadena larga
a la matriz mitocondrial. Por 10tanto, cuando se sintetizan acidos
grasos en el citosol (10que viene indicado por la presencia de ma-
lonil-Con), el palmitato recien producido no puede transferirse a la
mitocondria ni ser degradado. [Nota: aunque el rnusculo no sinteti-
za acidos grasos, contiene la isoforma mitocondrial de la acetil-CoA
carboxilasa (ACC2), 10cualle permite al musculo regular la ~-oxi-
daci6n.] la oxidaci6n de acidos grasos tarnbien se regula median-
te el cociente acetil-CoNCoA: cuando el cociente aumenta, la reac-
ci6n de la tiolasa que requiere CoA disminuye (fig. 16-17).
t c. Fuentesde carnitina: la carnitina puede obtenerse de la dieta, que

/
se encuentra principalmente en productos carnicos, Tarnbien pue-
de sintetizarse a partir de los amlnoacldos lisina y metionina me-
diante una ruta enzirnatica presente en el hfgado y en el ririon, pero
no en el rnusculo esqueletico ni en el cardfaco. Por 10tanto, estos
tejidos dependen total mente de la captaci6n de carnitina propor-
cionada por la sfntesis end6gena 0 por la dieta y distribuida por la
sangre. [Nota: el rnusculo esqueletlco contiene aproximadamente
el 97% de toda la carnitina presente en el organismo.]
d. Deficiencias de carnitina: el resultado de este tipo de deficiencias
es la reducci6n de la capacidad de los tejidos para utilizar los AGCl
como combustible metab6lico. Una deficiencia secundaria de car-
nitina se produce en muchas situaciones, por ejemplo, 1) en !!la-
cientes con una enfermedad hepatica que reduce la sfntesis de
carnitina, 2) en individuos con desnutrici6n 0 que consumen una
dieta vegetariana estricta, 3) en los que presentan una mayor de-
manda de carnitina como resultado de, por ejemplo, embarazo, in-
fecciones graves, quemaduras 0 traumatismos, 04) en los que son
sometidos a hemodialisis, que elimina la carnitina de la sangre. la
T
j3-carbono a-carbono
existencia de carencias conqenitas en uno de los componentes del
(carbono 3) (carbono 2) sistema de la carnitina palmitoiltransferasa, en la reabsorcion tu-
JJ JJ ~ .
CH3- (CH2)x-CH2-CH2-C- S- CoA
bular renal de la carnitina 0 en la captaclon de carnitina por las ce-
lulas, causan una deficiencia primaria de carnitina. la deficiencia
qenetica de la CPT-I afecta al hfgado, en el que la incapacidad para
F
3 2 1
Acil-CoA graso usar los AGCl como combustible deteriora enormemente la capa-
cidad de ese tejido para sintetizar glucosa durante el ayuno. Esto
deShidr~~~~:a~ FAD puede inducir una hipoglucemia grave, coma y muerte. La caren-
(una familia
de enzimas cia de CPT-Ii se manifiesta principal mente en los rnusculos cardi-
especificas de la
longitud de cadena) FADH2 aco y esqueletico, donde los sfntomas de la deficiencia de carniti-
na van desde una miocardiopatfa hasta una debilidad muscular
o con mioglobinemia tras ejercicio prolongado. [Nota: este es un
" S- CoA
CH3- (CH2)x-CH=CH-C- ejemplo de como el deterioro del flujo de un metabolito desde
Enoil-CoA (2-trans) un compartimiento celular a otro causa una patologfa.] EI trata-
miento consiste en evitar ayunos prolongados, adoptar una dieta
EnoiJ-CoA ~
hidm'= t H20
rica en carbohidratos y pobre en AGCl pero complementada con
acldos grasos de cadena media y carnitina.
2. Entrada de los acidos grasos de cadena corta y media en las mito-
condrias: los acioos grasos con menos de 12 carbonos pueden atra-
OH 0 vesar la membrana mitocondrial interna sin la ayuda de carnitina ni
1
CH3- (CH:Jx-CH- CH2-C- S- CoA
"
del sistema de la CPT. Una vez dentro de la mitocondria, son activa-
dos en sus derivados CoA mediante enzimas de la matriz y oxida-
3-Hidroxiacil-CoA
dos. [Nota: los acidos grasos de cadena media abundan en la leche
humana. Puesto que su oxidacion no depende de la CPT-I, no estan
F
NAD+
3-Hidroxiacil-CoA sujetos a inhtblcion por la malonil-CoA.]
deshidrogenasa
NADH + H+ 3_ Reacciones de la ~-oxidaci6n: en la figura 16-17 se muestra el pri-
mer cicio de la ~-oxidacion. Consta de una secuencia de cuatro
reacciones en la que participa el carbono ~ (carbono 3) y cuyo re-
o
II
0
II sultado es la recuccion de la cadena de acido graso en 2 carbon os.
CH3- (CH2)x-C-CH2-C-S-CoA Las etapas incluyen una oxidacion que produce FADH2, una etapa
3-Cetoacil-CoA de hidratacion, una segunda oxidacion que produce NADH y una di-
sociacion tiolftica que libera una molecule de acetil-CoA. Cada paso
p-cetoaclI-CoA
tiotsss t
~ CoA es catalizado por enzimas con especificidad de longitud de cadena.
Estas cuatro etapas se repiten (n/2)-1 veces (donde n es-el nurnero
de carbonos) para los acidos grasos saturados de cadenas con nu-
mere par de carbonos y en cad a cicio se produce un grupo acetilo
o
II
o
II
mas un NADH y un FADH2. La disociacion tioiftica final produce dos
CH3-(CH2)x-C-S-CoA + CH3-C-S-CoA grupos acetilo. [Nota: la acetil-CoA es un efector alosterico positive de
Acil-CoA graso Acetil-CoA
la piruvato carboxilasa (v. paq. 119) y conecta asf la oxidacion de los
acidos grasos con la qluconeoqenesis.]
4. Rendimiento enerqetico de la oxidaci6n de acidos grasos: el ren-
Figura 16-17
dimiento enerqetico de la ruta de la ~-oxidacion es elevado. Por ejem-
Enzimas que intervienen en la
plo, la oxidacion de una molecule de palmitoil-CoA a CO2 y H20 pro-
~-oxidaci6n del acil-CoA graso.
[Nota: la enoil-CoA hidratasa requiere duce 8 acetil-CoA, 7 NADH Y 7 FADH2, a partir de los cuales se
un doble enlace trans entre el carbono pueden generar 131 ATP; sin embargo, la activacion del acido graso
2 yeI3.] requiere 2 ATP.Por tanto, el rendimiento neto del palmitato es de 129
ATP (fig. 16-18). En la figura 16-19 se muestra una comparacion de
los procesos de sfntesis y deqradacion de los acid os grasos satura-
dos de cadena larga con un nurnero par de atornos de carbono.
5. Deficiencia de la acil-CoA deshidrogenasa de acid os grasos de
cadena media (ADCM): en las mitocondrias existen cuatro especies
de acil graso-CoA deshidrogenasas y cada una presenta una espe-
cificidad por acidos grasos de cadena corta, media, larga 0 muy lar-
gaoLa deficiencia de la ADCM, un trastorno autosornico recesivo, es
uno de los defectos metabollcos innatos mas comunes y el mas co-
mun en la oxidacion de acidos grasos: se observa en uno de cada
14.000 nacimientos en todo el mundo, con mayor incidencia en eu-
IV. Movilizaci6n
Numero de carbon os
de las grasas almacenadas y oxidaci6n de los acidos grasos
7 FADH2, cada uno de ellos 7 NADH, cada uno de ellos Cada acetil-CoA
193
1
proporciona 2 ATP cuando son proporciona 3 ATP cuando proporciona 12 ATP
contenidos en los
oxidados por la CoQ de la cadena son oxidados por el cuando se convierte
productos intermedios
transportadora de electrones: complejo I de la cadena en CO2 Y H20 a traves
de la ~-oxidaci6n
Rendimiento = 14 ATP. transportadora de electrones: del cicio de los ATC:
Rendimiento = 21 ATP. Rendimiento = 96 ATP.
NADH
+ CC
FADH2
NADH
+ CC
FADH2
NADH
FADH2
NADH
ADH2
NADH
R-CH2-
9
CH2-C- s- CoA CCCCCC + CC
[--FAO;2 FADH2
NADH
R -CH =CH-C- s- CoA CCC C + CC
OH
r 0
H20 FADH2
NADH
R-CH - CH2-C- s- CoA
.t-- NAOH
o
" , g
R -c- CH2- - s- CoA
o ,r-COA 0
21 ATP
~ATP 96AT!:/
R -c- S-CoA + CH3-C-S-COA
-.....".--
Acetil-CoA 131 ATP - 2 ATP* = 129 ATP
Figura 16-18
Resumen del rendimiento enerqetico obtenido en la oxidaci6n de palmitoil-CoA (16 carbonos). ATC, acidos tricarboxilicos;
CC, acetil-CoA. "La activaci6n de palmitato a palmitoil-CoA requiere el equivalente de 2 ATP.
ropeos del norte. Causa decremento de la capacidad de oxidar aci-

dos grasos de seis a diez carbonos (que se acumulan y pueden me-
dirse en la orina), e hipoglucemia grave (porque los tejidos deben in-
crementar su dependencia de glucosa). EI tratamiento incluye evitar
el ayuno. La deficiencia de la ADCM se ha identificado como la cau-
sa de algunos casos descritos originalmente como sfndrome de
muerte sublta del lactante 0 sfndrome de Reye.
6. Oxidacion de acidos grasos con un nurnero impar de carbonos: la 13-
oxidaci6n de un acldo graso saturado con un nurnero impar de atornos
de carbono sigue las mismas etapas de reacci6n que la de los acidos
grasos con un nurnero par hasta Iiegar a los ultirnos 3 carbonos. Este
compuesto, la propionil-CoA, se metaboliza en una ruta de tres etapas
(fig. 16-20). [Nota: tambien se produce propionil-CoA durante el me-
tabolismo de ciertos arninoacidos (v. fig. 20-10.)
a. Sintesis de o-metilmalonil-CoA: en primer lugar, la propionil-CoA
se carboxila formando D-metilmalonil-CoA. Como la mayorfa de
las carboxilasas, la enzima propionil-CoA carboxilasa necesita for-
zosamente la coenzima biotina (v. paq. 381).
b. Forrnacion de L-metilmalonil CoA: a continuaci6n, el is6mero D
se convierte en la forma L mediante la enzima metilmalonil-CoA
racemasa.
SiNTESIS DEGRADACION
Maximoflujo a traves de la ruta Despues de unacomida ricaen carbohidratos Enestado de inanici6n
Estadohormonalque favorecela ruta Cocienteinsulina/glucag6nelevado Cocienteinsulina/glucag6nbajo
Tejidoen el que se localizaprincipalmente Sobretodo en el higado Musculo,higado
Localizaci6nsubcelular Principalmenteen el citosol Principalmenteen las mitocondrias
Portadoresde grupos acilo/acetilo Citrato (mitocondriaa citosol) Carnitina(citosol a mitocondria)
entrela mitocondriay el citosol
Portadoresactivos que contienen Dominiode la proteina CoenzimaA
fosfopanteteina portadorade acilo, coenzimaA
.Coenzimasde oxidaci6n-reducci6n NADPH(reducci6n) NAD+,FAD(oxidaci6n)
Dador/productode 2 carbonos Malonil-CoA:donador de un Acetil-CoA:producto de la
grupo acetilo ~-oxidaci6n
Activador Citrato
Inhibidor Acil-CoA de acidos grasos de Malonil-CoA(inhibela
(inhibela acetil-CoA carnitinapalmitoiltransferasaI)
carboxilasa)
Productode la ruta Palmitato Acetil-CoA
Procesode cuatro etapas que se repite Condensaci6n,reducci6n, Deshidrogenaci6n,hidrataci6n,
deshidrataci6n,reducci6n deshidrogenaci6n,ti61isis -
Figura 16-19
Comparaci6n de la sfntesis y la degradaci6n de acidos grasos saturados de cadena larga con un nurnero par de atom os de carbono.
c. Sintesis de succinil-CoA: por ultimo, los carbonos de la L-metilma-

10nil-CoAse reorqanizan para formar succinil-CoA, que puede entrar
en el cicio de los acidos tricarboxflicos (ATC) (v. pag. 109). [Nota:
este es el unico ejemplo de un precursor qlucoqenico generado en
la oxidaci6n de los acidos grasos.] La enzima metilmalonil-CoA mu-
tasa requiere una forma coenzirnatica de la vitamina 812 (desoxia-
denosilcobalamina) para desarrollar su actividad. La reacci6n de la
mutasa es una de las dos unlcas reacciones del organismo que re-
quiere vitamina 812 (v. paq. 375). [Nota: los pacientes con una defi-
ciencia de vitamina 812 excretan en la orina propionato y metilma-
lonato. Se han descrito dos tipos hereditarios de acidemia y aciduria
metilmal6nica hereditaria: en el primero, la mutasa es inexistente 0
deficiente (0 presenta una menor afinidad por la coenzima) y en el
otro, el paciente es incapaz de convertir la vitamina 812 en su forma
coenzlrnatica. Cualquiera de los dos tipos causa acidosis metab6li-
ca, observandose en algunos pacientes un retraso en el desarrollo.
7. Oxldacion de los acidos grasos insaturados: la oxidaci6n de los act-
dos grasos insaturados proporciona menos energfa que la de los acidos
grasos saturados, ya que los primeros experimentan una menor reduc-
ci6n y, por 10tanto, producen un menor nurnero de equivalentes reduc-
tores. La oxidaci6n de acidos grasos monoinsaturados, como e118:1(9)
(acido oleico), requiere una enzima mas, la 3,2-enoil-CoA isomerasa,
que convierte el derivado a-trans, obtenido cespues de tres ciclos de ~-
oxidaci6n, en el derivado 2-trans, necesario como sustrato para la enoil-
CoA hidratasa. La oxidaci6n de acidos grasos poliinsaturados, como el
18:2(9,12) (acido linoleico), requiere una 2,4-dienoil-CoA reductasa de-
pendiente de NADPH adernas de la isomerasa.
V. Cuerpos cet6nicos: un combustible alternativo para las celulas 195
8. ~-oxidaci6n en el peroxisoma: los acidos grasos de cadena muy lar- o

ga (AGCML), 0 los de 20 atornos de carbono 0 mas, experimentan " - CoA
CH3CH2C
una (3-oxidaci6n preliminar en los peroxisomas. EI acido graso acor-
Propionil-CoA
tado (unido a carnitina) se transfiere despues a la mitocondria para
que siga oxidandose, AI contrario que la (3-oxidaci6n mitocondrial, la CO2
deshidrogenaci6n inicial en los peroxisomas es catalizada por una Propionil-CoA ATP
carboxflasa Biotina
acil-CoA oxidasa que contiene FAD. EI FADH2 producido es oxidado
por el oxfgeno molecular, que se reduce a H202.Entonces, no se ge-
ADP+ PI
nera ATP en esta etapa. EI H202se reduce a H20 por acci6n de la ca-
talasa (v. paq, 148). [Nota: los defectos qeneticos que afectan a la
capacidad para dirigir protefnas de la rnatriz a los peroxisomas (que COO-
I
causa el sfndrome de Zellweger, un trastorno de la biogenesis pero- H-y-CH3

xis6mica) y los que afectan a la capacidad para transportar los C-CoA
AGCML a traves de la membrana del peroxisoma (que causa la adre- o"
noleucodistrofia ligada al cromosoma X) inducen la acumulaci6n de o-metilmalonil-CoA
AGCML en sangre y en tejidos.]
Metilmalonil-CoA
racemasa~
I
C. a-oxidaci6n de los acidos grasos
Acido graso de 20 carbonos de cadena ramificada, el acido fitanico:
COO-
este no es un sustrato de la aci/-CoA deshidrogenasa, debido al grupo I
metilo que tiene en su carbono (3(fig. 16-21). En cambio, es hidroxilado en 'H3C-y-H

el carbono a por la fitanoil-CoA a-hidroxilasa (PhyH), el carbono 1 se li- C-CoA
bera como CO2, y el producto, acido pristanico (19 carbonos), se activa a o"
su derivado CoA y experimenta (3-oxidaci6n.La enfermedad de Refsum L-metilmalonil-CoA
es un trastorno autos6mico recesivo raro causado por una carencia de
I
PhyH peroxis6mica. EI resultado es la acumulaci6n de acido fitanico en Forma coenzimfitica
Metilmalonil-CoA de la vitamina B12
plasma y tejidos. Los sfntomas son principal mente neurol6gicos, y el tra- mutasa (desoxiadeno-
tamiento consiste en la restricci6n alimentaria para detener el progreso de silcobalamina)
la enfermedad. [Nota: tarnbien se conoce la w-oxidaci6n (en el extremo COO-
metilo), y genera acidos dicarboxflicos. Normalmente es una ruta minori- I
H2y-CH2
taria del ER pero se observa su intensificaci6n en condiciones como la ca-
C-CoA
rencia de ADCM, que lirnitan la (3-oxidaci6nde acidos grasos.]
o"
Succinil-CoA
V. CUERPOS CET6NICOS: UN COMBUSTIBLE
ALTERNATIVO PARA LAS CELULAS Figura 16-20
Metabolismo de la propionil-CoA.
Las mitocondrias hepaticas poseen la capacidad de convertir la acetil-CoA
procedente de la oxidaci6n de los acldos grasos en cuerpos cet6nicos. Los
compuestos clasificados como cuerpos cet6nicos son el acetoacetato, el 3-hi-
droxibutirato (tambien denominado (3-hidroxibutirato)y la acetona (un produc-
to secundario no metabolizado, fig. 16-22). [Nota: los dos cuerpos cet6nicos
funcionales son realmente los acidos orqanicos.] EI acetoacetato y el 3-hi- O"C-QH
droxibutirato son transportados por la sangre hacia los tejidos pentericos. Ellos acarbono~
pueden convertirse en acetil-CoA, que puede oxidarse en el cicio de los ATC.
Los cuerpos cet6nicos constituyen importantes fuentes de energia para los te-
jidos periterlcos ya que: 1) son solubles en disoluciones acuosas y, por 10 tan-
to, no necesitan ser incorporados en upoprotelnas ni transportados por la at-
bumina, como ocurre con los dernas lipidos; 2) se producen en el hfgado
durante los periodos en los que la cantidad de acetil-CoA presente supera su
capacidad oxidativa, y 3) los tejidos extranepaticos, como el musculo esque-
letico y cardfaco y la corteza suprarrenal, los utilizan en funci6n de su con-
centraci6n en la sangre. Incluso el cerebro puede usar cuerpos cet6nicos para
contribuir a satisfacer sus necesidades enerqeticas si los niveles en sangre su-
ben 10 suficiente; de este modo, los cuerpos cet6nicos ahorran glucosa. Esto
es importante durante perfodos prolongados de ayuno (v.pag. 332.) [Nota: los
trastornos de la oxidaci6n de acidos grasos se presentan como el cuadro ge- Figura 16-21
neral de hipocetosis (por menor disponibilidad de acetil-CoA) e hipoglucemia Acido fltanico, un acido graso de
(por mayor dependencia de glucosa para obtener energfa).] cadena ramificada.
o A. Sintesis de cuerpos cetonicos en el higado: cetog€mesis

"
2 CH3C- CoA Durante el ayuno, el hfgado recibe una avalancha de acidos grasos rno-
Acil-CoA graso vilizados por el tejido adiposo. Los elevados niveles de acetil-CoA he-
.:»
2 Acetil-CoA
\ patica resultantes, producidos principal mente por la degradaci6n de aci-
dos grasos, inhiben la piruvato deshidrogenasa (v. pag. 111) Y activan la
~ piruvato carboxilasa (v. paq. 119). EI OAA asf producido se usa en el hf-
\ ~COA gado para la gluconeogenesis en lugar de para el cicio de los ATC, de
manera que la acetil-CoA se aprovecha para la sfntesis de cuerpos ce-
o o
II II
t6nicos. [Nota: la oxidaci6n de acidos grasos reduce el cociente
CH3C- CH2 - C - CoA
NAD+/NADH, y el aumento de NADH desplaza el OAA hacia el malato
Acetoacetil-CoA (v. paq. 113). Esto aleja la acetil-CoA de la gluconeogenesis y la'dirige
o ala cetoqenesis (fig. 16-24).)
" CoA
CH3C- 1. Sintesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA: la primera etapa de
HMG-CoA Acetil-CoA
sintasa sfntesis, la formaci6n de acetoacetil-CoA, se produce invirtiendo la
CoA reacci6n de la tiolasa de la oxidaci6n de los acidos grasos (v.fig. 16-17).
La HMG-CoA sintasa mitocondrial combina una tercera molecule de
acetil-CoA con acetoacetil-CoA para producir HMG-CoA. [Nota: la
oII
OH
I
0
II HMG-CoA tarnbien es un precursor del colesterol (v. pag. 220). Estas
-O-C -CH2- y- CH2- C - CoA
rutas tienen lugar en ubicaciones y en condiciones celulares distintas.
CH3 La HMG-CoA sintasa es la etapa limitante de la velocidad en la sfnte-
HMG-CoA sis de los cuerpos cet6nicos, y s610esta presente en cantidades sig-
nificativas en el hfgado.
HMG-CoAlIasat ~ 2. Sintesis de los cuerpos cet6nicos: la HMG-CoA se disocia para pro-
CH3C- CoA ducir acetoacetato y acetil-CoA, como se muestra en la figura 16-22.
Acetil-CoA EI acetoacetato puede reducirse para formar 3-hidroxibutirato, con
NADH como dador de hidr6geno. EI acetoacetato tam bien puede
o
II
0
II descarboxilarse espontaneamente en la sangre para formar aceto-
CH3C- CH2 - C - 0-
na, un compuesto volatil, no metabolizado biol6gicamente, que pue-
Acetoacetato de eliminarse con la respiraci6n. EI equilibrio entre acetoacetato y 3-
hidroxibutirato viene determinado por el cociente NAD+/NADH.
Puesto que este cociente es bajo durante la oxidacion de los acidos
grasos, se favorece la sfntesis de 3-hidroxibutirato. [Nota: la genera-
ci6n de CoA libre durante la cetoqenesis permite que continue la oxi-
daci6n de los acidos grasos.)
B. Uso de los cuerpos cetonicos en los tejidos perltericos: cetolisis"

o H 0 Aunque el hfgado sintetiza constantemente niveles bajos de cuerpos ce-.....
" -CH3
CH3- C CH3- y-
I "
CH2- C-O- t6nicos, su producci6n se vuelve mucho mas significativa durante el ayu-
Acetona OH no, cuando se necesitan cuerpos cetonicos para suministrar energfa a
(producto final de los tejidos periterlcos. EI 3-hidroxibutirato es oxidado a aceto-acetato por
la ruta metab6lica) 3-Hidroxibutirato la 3-hidroxibutirato deshidrogenasa, produciendo NADH (fig. 16-23). EI
acetoacetato recibe despues una rnolecula de CoA procedente de la
Figura 16-22 succinil-CoA por acci6n de la succiml-Co/cecetoeceteto-Co/v trans-
Sfntesis de cuerpos cetonicos. ferasa (tioforasa). Esta reacci6n es reversible, pero el producto, la ace-
HMG, hidroximetilglutaril-CoA. toacetil-CoA, se elimina activamente convirtiencolo en 2 rnoleculas de
acetil-CoA. Los tejidos extrahepaticos, entre ellos el cerebro, pero no la'S
celulas que carecen de mitocondrias (p. ej., los eritrocitos), oxidan asf
con eficacia el acetoacetato y el 3-hidroxibutirato. Por el contrario, el hf-
gado, aunque produce activamente cuerpos cet6nicos, carece de la tio-
forasa y, por tanto, es incapaz de utilizar los cuerpos cet6nicos como.
combustible.
C. Produccion excesiva de cuerpos cetonicos en la diabetes mellitus

Cuando la velocidad de formaci6n de cuerpos cet6nicos es mayor que
la de su utilizaci6n, sus niveles comienzan a subir en la sangre (ceto-
nemia) y finalmente tambien en la orina (cetonuria). Esto se observa
mas a menudo en casos de diabetes mellitus tipo 1 no control ada. En las
personas diabeticas con una cetosis intensa, la excreci6n urinaria de
TEJIDOS PERIFERIGOS
(p. ej., MUSGULO)
OXIDACI6N DE
HfGADO CATABOLISMO ACIDOSGRASOS
DE AMINOACIDOS~ ~ t2'GLUC6L1SIS t
Acetoacetil-CoA
2 Acetil-CoA SUCCinato
3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
~
CoA
('\.
Acetil-CoA ~
Acetil-CoA -----------'
Acetoacetato ~""""'------------"70
CoA
L Acetoacetil-CoA
C CICLO ATC
Succinil-CoA
~ NADH+H+
~NAD+ Acetona
3-hidroxibutirato ~---~~'----------' 3-hidroxibutirato
Figura 16-23
Sintesis de cuerpos cetonicos en el higado y su uso en los tejidos peritericos. [Nota: la tioforasa tam bien se conoce como
succinil-GoA: acetoacetato GoA transferasa.]
cuerpos cet6nicos puede ascender a nada menos que 5.000 mg/24 h y
la concentraci6n en sangre puede alcanzar los 90 mg/dl (frente a los
menos de 3 mg/dl que se encuentran en los individuos normales). Un
sfntoma frecuente de cetoacidosis dlabetlca es un aliento de olor afru-
tado que proviene de la mayor producci6n de acetona. EI aumento de la
concentraci6n de cuerpos cet6nicos en la sangre provoca acidemia.
[Nota: el grupo carboxilo de un cuerpo cetonico tiene una pKa de apro-
ximadamente 4. Por 10 tanto, cada cuerpo cetonico pierde un proton (H+)
cuando circula por la sangre, 10 que disminuye el pH del organismo. Ade-
mas, la excrecion de glucosa y cuerpos cetonicos en la orina deshidra-
ta el organismo. Por consiguiente, el mayor nurnero de H+ que circula
en un menor volumen de plasma puede causar una acidosis grave (ce-
toacidosis).] Tarnbien puede observarse cetoacidosis en los casos de
ayuno (v. paq. 330).

Generalmente una cadena hidrocarbonada lineal con un grupo carboxilo ter- Cetoacidosis
minal, un acido graso, puede ser saturado 0 insaturado. Hay dos acidos gra-
sos que son esenciales (deben ingerirse con la dieta): los acidos linoleico y
o-linolenico. Los acldos grasos se sintetizan en el citosol del hfgado des-
pues de una com ida que contenga un exceso de carbohidratos y protefnas.
Figura 16-24
Los carbonos utilizados para la sfntesis de acicos grasos son proporcionados
Mecanismo de la cetoacidosis diabetica
por la acetil-CoA, la energia por el AlP y los equivalentes reductores por el
que se observa en la diabetes tipo 1.
NADPH (fig. 16-25). EI citrato transporta unidades acetilo de 2 carbonos des-
de la matriz mitocondrial al citosol. La etapa regulada en la sintesis de acidos
grasos la cataliza la acetil-CoA carboxilasa, que requiere biotina. EI citra-
to es el activador alosterico, y el acil-CoA de acidos grasos de cadena
larga, el inhibidor. La enzima tarnbien puede activarse en presencia de in-
sulina e inactivarse por AMPK en respuesta a adrenalina, glucagon 0 un
aumento de AMP. EI resto de las etapas de la sintesis de acldos grasos son
catalizadas por la enzima multifuncional acido graso sintasa, que produce
palmitoil-CoA a partir de acetil-CoA y malonil-CoA y usa NADPH (de la via
de las pentosas fosfato) como fuente de equivalentes reductores. Los acidos
grasos pueden alargarse y desaturarse en el RE. Cuando el organismo re-

quiere acidos grasos para producir energfa, la lipasa sensible a hormonas
de las cetulas adiposas (activada por adrenalina 0 glucagon e inhibida por
insulina) inicia la degradaci6n de los triacilgliceroles almacenados. Los acidos
grasos son transportados por la albumina serica al hfgado y a los tejidos pe-
rifericos, en los que la oxidaci6n de los acidos grasos proporciona energfa. EI
esqueleto de glicerol del triacilglicerol degradado es transportado por la san-
gre hacia el higado, donde sirve de importante precursor gluconeogenico.
La degradaci6n de los acldos grasos (~-oxidacion) tiene lugar en las mito-
condrias. La lanzadera de carnitina es necesaria para transportar AGCL
desde el citosol hacia la matriz mitocondrial. Se requieren una translocasa y
las enzimas carnitina palmitoil-transferasas I y II. La carnitina palmitoil-
transferasa I es inhibida por la malonil-CoA, 10que impide que los acidos
grasos sintetizados en el citosol a partir de malonil-CoA sean transportados a
las mitocondrias, en las que se degradarfan. Una vez en la mitocondria, los aci-
dos grasos se oxidan, produciendo acetil-CoA, NADH y FADH2. La primera
etapa de la ruta de la ~-oxidaci6n la cataliza una de las cuatro acil-CoA des-
hidrogenasas, las cuales presentan cada una una especificidad por acidos
grasos de cadena corta, media, larga 0 muy larga. La carencia de acil-CoA
deshidrogenasa de acidos grasos de cadena media (ADCM) es uno de los
defectos metab61icosinnatos mas comunes. Causa una reducci6n de la oxi-
daci6n de los acldos grasos (el proceso se detiene una vez que se produce
un acido graso de cadena intermedia), 10que tiene como resultado una hipo-
cetonemia y una hipoglucemia grave. La oxidaci6n de acidos grasos con un nu-
mere impar de carbonos avanza 2 carbonos cada vez (produciendo acetil-
CoA) hasta que quedan 3 carbonos (propionil-CoA). Este compuesto se
convierte en metilmalonil-CoA (una reacci6n que requiere biotina), que se
convierte despues en succinil-CoA (un precursor qluconeoqenico) median-
te la metilmalonil-CoA mutasa (que requiere vitamina 812). Un defecto gene-
tico en la mutasa 0 una carencia de vitamina 812 causa acidemia y aciduria
metiimalonica. La ~-oxidaci6n de los AGCML y la a-oxidaci6n de los acidos
grasos de cadena ramificada se produce en los peroxisomas. La oxidaci6n (I)
ocurre en el RE. Las mitocondrias hepaticas pueden convertir la acetil-CoA
procedente de la oxidaci6n de acidos grasos en los cuerpos cet6nicos ace-
toacetato y 3-hidroxibutirato. Los tejidos peritericos que poseen mitocon-
drias pueden oxidar el 3-hidroxibutirato a acetoacetato, que puede convertir-
se de nuevo en acetil-CoA, produciendo asf energfa para la celula. AI contrario
que los acidos grasos, los cuerpos cet6nicos se utilizan en el cerebro y, por
tanto, son combustibles importantes durante el ayuno. EI hfgado carece de la
capacidad de degradar cuerpos cet6nicos, y asf los sintetiza especfficamen-
te para los tejidos perltericos. Se produce una cetoacidosis cuando la velo-
cidad de formaci6n de los cuerpos cet6nicos es mayor que la de su uso, 10que
se observa en los casos de diabetes mellitus tipo 1 no controlada.
16.1 Las moleculas de triacilglicerol almacenadas en el tejido adi-

Respuesta correcta = D. La lipasa sensible a
hormonas es fosforilada por la proteincinasa ac-
poso constituyen la principal reserva de sustrato que propor-
tivada por AMPc, que a su vez es activada por
ciona energfa durante un ayuno prolongado. Durante el ayuno adrenal ina 0 glucag6n. Los acidos grasos libe-
A. los acidos grasos almacenados se liberan del tejido adi- rados del tejido adiposo son transportados en el
poso al plasma como componentes de las partfculas lipo- plasma por la alburnina sertca, no mediante las
proteicas sericas VLDL. VLDL. Durante el ayuno, la cantidad de triacil-
B. los acidos grasos libres se producen a una velocidad ele- glicerol circulante (que se encuentra en quilo-
vada en el plasma por acci6n de la lipoprotefna lipasa so- micrones y VLDL) sera reducida. Por 10 tanto,
bre los quilomicrones. hay poco sustrato para la lipoproteina lipasa. EI
glicerol producido durante la degradaci6n de los
C. el glicerol producido en la degradaci6n de los triacilglice-
triacilgliceroles no puede ser metabolizado por
roles es una importante fuente directa de energfa para los adipocitos ni por los fibroblastos, sino que
los adipocitos y fibroblastos. debe ir al higado, en el que puede ser fosforila-
D. la lipasa sensible a hormonas es fosforilada y activada do (por la glicerol cinasa).
por una proteincinasa activada por AMPc.
Srntesis de triacilglicerol Oegradacion de triacilglicerol

se produce en respuesla a se produce en respueste a
Ingesti6n de un exceso
de calorias en forma
de carbohidratos
induce induce
t
implca
a Liberaci6n de insulina
induce
I
induce
t t
Actividad
roteinfosfatasa Actividad
proteincinasa
PKA
HIGADO (CITOSOL, t'EJID(!) ADIPOSO

C02 .>: Glicero(
Acetil-CoA L Malonil-CoA
t-----------f-------'
Triacilglicerol ~ Acidos grasos
calalizado calal/zade por

~ por Glicerol
Acidos grasos Acldos grasos
Citrato HfGADO MAYORIA DE

LOSTEJIDOS
Malonil-CoA Acidos grasos Acidos grasos
NADPH t
Acil-CoA graso
t
Acll-CoA graso
t t
C16
t
C14 C14
t !
C12 FAD C12 FAD
NAD+ NAD+
Elongado t
C10 p-oxidaci6n
t
C10 p-exidaci6n
y/o
desaturado
en ER t FADH2 t FADH2
Ca NADH Ca NADH
~GIi'''OI_P t t
C6 C6
Triacilglicerol
proternas
t
C4
tC4
F
VLDL
Fosfolipidos
Colesterol
t
Acetil-CoA
t
t
Acetil-CoA-+- Cicio
ATC
SANGRE t I
TEJIDO ADIPOSO
"VMUSCUI!O
I
Acetoacetato
Acetoacetato 3-hldroxi-
Triacilglicerol 3-hldroxi- butirato
butirato
Figura 16-25
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los acidos grasos y los triacilgliceroles. VLDL, lipoproteinas de muy
baja densidad.
200 16. Metabolismo de acid os grasos y triacilgliceroles
16.2 Una pequeiia cantidad de dioxide de carbono marcado

con 14Cse emite accidentalmente a la atmosfera que ro- =
Respuesta correcta D.La malonil-CoA (3 car-
dea a los trabajadores industriales cuando reanudan el tra- bonos) se sintetiza a partir de la acetil-CoA
bajo despuas de la hora de la com ida. Sin saberlo aspiran (2 carbonos) mediante la adici6n de CO2 y
el aire contaminado durante 1 h. "Cual de los siguientes usando la enzima acetil-CoAcarboxilasa.Pues-
compuestos estara marcado radiactivamente? to que el CO2 se elimina seguidamente duran-
te la sintesis de acidos grasos, el marcaje ra-
A. Todos los atornos de carbono de los acidos grasos re-
diactivo no aparecera en ninguna posici6n de
olen sintetizados.
los acidos grasos recien sintetizados.
B. Aproximadamente la mitad de los atornos de carbono
de los acidos grasos recien sintetizados.
C. EI atorno carboxilo de los acidos grasos recien sinteti-
zados.
D. Aproximadamente una tercera parte de los carbonos
de la malonil-CoA reclen sintetizada.
E. La mitad de los atornos de carbona de la acetil-CoA re-
cien sintetizada.
16.3 Un adolescente pendiente de su peso intenta mantener

una dieta carente de grasas durante un perfodo de varias Respuesta correcta = E. Las prostaglandinas
semanas. Si se examinara su capacidad para sintetizar dise sintetizan a partir del acido araquid6nico. EI
ferentes Ifpidos, se encontrarfa una deficiencia en su ca- acido araquid6nico se sintetiza a partir del aci-
pacidad para sintetizar do linoleico, un acido graso esencial que los se-
A. triacilgliceroles. res humanos obtienen de los Ifpidos del ali-
mento. EI adolescente serfa capaz de sintetizar
B. fosfolfpidos.
todos los dernas productos, aunque probable-
C. colesterol, mente en cantidades algo menores.
D. esfingolfpidos.
E. prostaglandinas.
16.4 Un nino de 6 meses fue hospitalizado despues de sufrir una

convulsion. Su historia cllnica revela que algunos dfas an- Respuesta correcta = A. EI trastorno de la oxi-
tes su apetito disminuy6 a causa de un «virus estomacal». daci6n de acidos grasos con menos de 12 car-
AI momenta de hospitalizarlo su glucemia era de 24mg/dl bonos de longitud ocasiona menor producci6n
(el valor normal para su edad es de 60 a 100). La orina fue de acetil-CoA, el activador alosterico de la pi-
negativa para cuerpos cet6nicos, pero positiva para diver- ruvato carboxilasa, una enzima gluconeogeni-
sos acidos dicarboxflicos. Se establece un diagnostico ten- ca; por ello disminuye la glucemia. No puede
tativo de carencia de acido graso.de cadena intermedia usarse acetil-CoA para la sintesis neta de glu-
acil-CoA deshidrogenasa (ClAD). En pacientes con defi- cosa. EI acetoacetato es un cuerpo cet6nico, y
ciencia de ClAD, la hipoglucemia en ayuno es consecuen- en caso de deficiencia de ClAD disminuye la
cia de cetoqenesis. EItrastorno de la oxidaci6nde act-
dos grasos significa que se produce menos
A. menor produccion de acetil-CoA. ATP y NADH, Y ambos son necesarios para la
B. menor capacidad de convertir acetil-CoA en glucosa. gluconeogenesis.
C. mayor conversion de acetil-CoA en acetoacetato.
D. mayor produccion de ATP y NADH.
16.5 Explique por que en el sfndrome de Zellweger se acumu-

Ian acidos grasos de cadena muy larga (AGCML) y acido EI sfndrome de Zellweger es causado por la in-
fltanico, mientras que en la adrenoleucotlistrofia ligada a X capacidad de dirigir proteinas de la matriz hacia
(X-ALD) solo se acumulan AGCML. el peroxisoma;por tanto, resultan afectadas to-
das las actividadesperoxis6micasporque es im-
posible la formaci6n de peroxisomas funciona-
les. En la X-ALD,el defectoes la incapacidadde
transportar AGCML al interior del peroxisoma;
son normales otras funciones peroxis6micas,
como la oxidaci6n U.
Metabolismo de
Upidos complejos
I. VISION DE CONJUNTO DE LOS FOSFOLIPIDOS
Los fosfolfpidos son compuestos i6nicos polares constituidos por un al-

cohol unido a un diacilglicerol 0 a la esfingosina por medio de un puente
tostodiester. AI igual que los acid os grasos, los fosfolfpidos poseen una
naturaleza anfipatica, es decir, presentan una cabeza hidr6fila (el grupo MEMBRANA ESPACIO EXTRACELULAR
fosfato mas un alcohol cualquiera unido a el, p. ej., serina, etanolamina y
colina, que se destaca en azul en la fig. 17-1A) Y una larga cola hidr6fo- Esqueletode glicerol
ba (que contiene acidos grasos 0 hidrocarburos derivados de acid os gra- Cola ~
hid~6foba Cabezapolar
sos, que se muestran en naranja en la fig. 17-1A). Los fosfolipidos cons- <{ '0
tituyen los Ifpidos predominantes de las membranas celulares. En las " 'O'CH2
C
membranas, la porcion hidrofoba de una rnolecula fosfolipidica esta aso-
ciada con las porciones no polares de otros componentes de la mem-
c;?
C-O-~H
I +
,NH3
brana, como los glucolfpidos, las proteinas y el colesterol. La cabeza hi- CH2-®CH2CH ,
drotlla (polar) del fosfolfpido se extiende hacia el exterior, interactuando COO-
con el entorno acuoso intracelular 0 extracelular (v. fig. 17-1A). Los fosfo- Fosfatidilserina
lipidos de membrana tarnblen constituyen una reserva de mensajeros in-
tracelulares y, para algunas proteinas, los fosfolfpidos sirven de anclaje
a las membranas celulares. Los fosfolipidos no unidos a la membrana
desempeiian funciones aiiadidas en el organismo, por ejemplo como
componentes del surfactante pulmonar y como componentes esenciales
de la bilis, donde sus propiedades detergentes ayudan a solubilizar el
colesterol.
Fosfatidiletanolamina
II. ESTRUCTURA DE LOS FOSFOLIPIDOS o11

C'O-CH2
Existen dos clases de fosfolipidos: los que presentan glicerol como esque-
leto y los que contienen esfingosina. Ambas clases se encuentran como c;?
C-O'~H
I CH
I 3
componentes estructurales en las membranas y ambas intervienen en la CH2 '®CH2CH2N+
qeneracion de rnoleculas de senallzaclon lipidicas. /1
CH3 CH3
Fosfatidilcolina
A. Glicerofosfolipidos
o
Los fosfolfpidos que contienen glicerol se denominan glicerofosfolfpidos 11
C'O-CH2
(0 fostoqlicerldos). Los glicerofosfolipidos constituyen la clase principal
de fosfolfpidos. Todos ellos contienen acido fosfatidico (diacilglicerol con
c;?
C-O-CH
I
un grupo fosfato en el tercer carbone, fig. 17-18) 0 son derivados de el. CH2'®
EI acido fosfatidico es el fostoqlicerido mas sencillo y el precursor de Acido fosfatfdico
los demas miembros de este grupo.
1. Los glicerofosfolipidos se forman a partir del acldo fosfatidico Figura 17-1
(AF) y un alcohol: el grupo fosfato del AF puede esterificarse para A. Estructuras de algunos
dar otro compuesto que contiene un grupo alcohol (v. fig. 17-1). Por glicerofosfolipidos. B. Acido fosfatfdico.
ejemplo: ®. fosfato. P041-.
201
202 17. Metabolismo de lfpidos complejos
Serina + AF --+ fosfatidilserina
I;Trn\~g"o I
Etanolamina + AF
Colina + AF
--+
-+
fosfatidiletanolamina (cefalina)
fosfatidilcolina (Iecitina)
~ ~ 9
H2 Inositol + AF -+ fosfatidilinositol
~ 9H 0C-
2 - C-O-C-H
~COCH
, H, I Glicerol + AF -+ fosfatidilglicerol
CH2-®-CH2- 9 -CH -®-CH
2 2'
Cabeza~ OH 2. Cardiolipina: 2 moleculas de AF esterificadas a traves de sus grupos
polar
Cardiolipina fosfato con 1 rnolecula de glicerol aiiadida forman la denominada car-
diolipina (difosfatidilglicerol, fig. 17-2). La cardiolipina se encuentra en
bacterias y eucariotas. En eucariotas, la cardiolipina es practicarnente
exclusiva de la membrana mitocondrial interna, en la que parece ser
Figura 17-2 necesaria para el mantenimiento de ciertos complejos respiratorios
Estructura de la cardiolipina. de la cadena de transporte de electrones. [Nota: la cardiolipina es an-
tiqenica y es reconocida por anticuerpos producidos contra Trepone-
ma pallidum, la bacteria que causa la sffilis.]
3. Plasmal6genos: cuando el acido graso en el carbono 1 de un glice-

rofosfolfpido es sustituido por un grupo alquilo insaturado unido a la
molecula de glicerol central mediante un enlace eter (en lugar de un
enlace ester), se obtiene un plasmal6geno. Por ejemplo, la fosfatida-
letanolamina (abundante en el tejido nervioso, fig. 17-3 A) es un pias-
mal6geno que presenta una estructura similar a la de la fosfatidileta-
nolamina. La fosfatidalcolina (abundante en el miocardio) es el otro
Ifpido eterificado presente en cantidades significativas en los mamf-
feros.
Insaturado 4. Factor activador de plaquetas (FAP): es un glicerofosfolfpidO eterifi-

cado inusual que presenta un grupo alquilo saturado unido al carbo-
~er/ no 1 mediante un enlace eter y un residuo acetilo (en lugar de un aci-
o CH2-O - CH = CH W.J. do graso) en el carbona 2 del esqueleto del glicerol (fig. 17-38). EI
" -CH
-c-o , 0 FAP es sintetizado y liberado por diversos tipos celulares. Se une a
I II +
~G
rupo
aclto
t
CH2-O - P-OCH2CH2 NH3
0'-
receptores superficiales y desencadena potentes acontecimientos
tromb6ticos e inflamatorios agudos. Por ejemplo, el FAP activa las
celulas inflamatorias y media las reacciones de hipersensibilidad, in-
Esqueleto de glicerol flamatorias agudas y anafilacticas. Provoca la agregaci6n y desgra-
nulaci6n plaquetarias y la qeneracion de radicales superoxido por
Fosfatidaletanolamina parte de neutrotilos y rnacrotaqos alveolares (v. pag. 148 para una
discusion del papel de los superoxidos para matar bacterias). [Nota:
Saturado
el FAP es una de las molecules bioactivas mas potentes que se co-
nocen; es eficaz a concentraciones de tan solo 10-12 mol/L]
B. Esfingofosfolfpidos: la esfingomielina
EI esqueleto de la esfingomielina esta constituido por el aminoalcohol es-

fingosina en vez del glicerol (fig. 17-4). Un acido graso de cadena larga
Esqueleto de glicerol
se une al grupo amino de la esfingosina por medio de un enlace amida,
10 que da lugar a una ceramida que tambien puede servir de precursor
Factor activador de plaquetas de los glucollpidos (v. pag. 208). EI grupo alcohol en el carbona 1 de la es-
fingosina se esterifica con fosforilcolina, generando esfingomielina, el
unico esfingofosfolfpido de importancia que hay en los seres humanos.
Figura 17-3 La esfingomielina es un constituyente importante de la mielina de las fi-
A. EI plasmal6geno bras nerviosas. [Nota: la vaina de mielina es una estructura membrano-
fosfatidaletanolamina. B. Factor sa estratificada que afsla y protege las fibras neuronales del sistema
activador de plaquetas. nervioso centraL]
III. Sfntesis de fosfolfpidos 203
III. SINTESIS DE FOSFOLIPIDOS

Ceramida CH3
• • • • -- • • -• • -- • • • • --..... I
La sfntesis de los glicerofosfolfpidos consiste en la donaci6n del acido fos- CHdv·CH2CH2N+
fatfdico de un CDP-diacilglicerol a un alcohol 0 en la donaci6n del fosfomo-
noester del alcohol de un CDP-alcohol al1 ,2-diacilglicerol (fig. 17-5). [Nota:
o
" :
I: /1
CH3 CH3
C-NH-CH:~
el CDP es el nucle6tido difosfato de citidina (v. pag. 292).] En ambos casos,
I :_-':
L
la estructura unida al CDP se considera un «producto intermedio activado» Colina
CH-OH'
y se libera monofosfato de citidina (CMP) como producto secundario de la
sfntesis de los glicerofosfolfpidos. Por 10 tanto, un concepto clave en la sin-
tesis de tostoqliceridos es la activaci6n (0 bien del diacilglicerol 0 bien del
alcohol que se ha de afiadtr) mediante la uni6n a CDP. [Nota: el principio es
- /.--~::~~~~~:~----j
Acidos grasos
similar al de la activaci6n de los azucares mediante su uni6n al difosfato de
uridina (UDP) (v. paq, 126).] Los acidos grasos esterificados con los grupos
Figura 17-4
alcohol del glicerol pueden variar ampliamente, 10 que contribuye a la hete-
Estructura de la esfingomielina en la
rogeneidad de este grupo de compuestos. La mayorfa de los fosfolfpidos
que se muestran los componentes
se sintetizan en el retfculo endoplasrnico liso. De allf son transportados al esfingosina (recuadro verde) y
aparato de Goigi y despues a las membranas de los orqanulos 0 a la mem- ceramida (recuadro punteado).
brana plasmatica, 0 son secretados de la celula por exocitosis. [Nota: en los
peroxisomas ocurre la sfntesis de eteres lipfdicos.]
A. Sfntesis del acido fosfatfdico

EI acido fosfatfdico (AF) es el precursor de much os otros tostoqllcerldos.
Las etapas de sfntesis, a partir de glicerol fosfato y 2 molecules de acil- ACido fostatfdico
~::
coenzima A (CoA) graso se ilustran en la figura 16-14 (pag. 189), en la
que el AF se muestra como precursor del triacilglicerol.
Practicarnente todas las celulas, salvo los eritroci- o

tos maduros, son capaces de sintetizar fosfolfpidos, H2Y-O-C" WM
mientras que la sfntesis de triacilglicerol se produce - C-O-C-H
" I
esencialmente en el hfgado, el tejido adiposo, las o H2C-O - COP
glandulas mamarias durante la lactancia y las celu- COP-diacilglicerol ALCOHOL
las de la mucosa intestinal. Glicerol
Inositol
CMP
B. Sfntesis de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina
o
La fosfatidilcolina (FC) y la fosfatidiletanolamina (FE) son los fosfolfpi- H2Y-O-C" tNA
dos mas abundantes en la mayorfa de las celulas eucariotas. La ruta C-O-C-H
principal de su sfntesis utiliza colina y etanolamina procedentes de la "
o I
H2C -@-Alcohol
dieta 0 del recambio de los fosfollpidos del organismo. [Nota: en el hi-
gado, la FC tambien puede sintetizarse a partir de fosfatidilserina (FS) Fosfolipido
t
y FE (v. mas adelante).]
CMP
1. smtests de fosfatidiletanolamina y fosfatidilcolina a partir de coli-
na y etanolamina preexistentes: estas rutas de sfntesis implican la COP-ALCOHOL
COP-colina
fosforilaci6n de colina 0 de etanolamina por cinasas, seguida de o COP-etanolamina
la conversi6n en su forma activada, la CDP-colina 0 la CDP-eta- ~ H2Y-O-C"
nolamina. Finalmente, se transfiere colina fosfato 0 etanolamina fos- -C-O-C-H
fato del nucle6tido (Iiberando CMP) a 1 molecula de diacilglicerol H2C-OH PI
(v. fig. 17-5).
Diacilglicerol ~ Acido fostatidico
a. Importancia de la reutilizaci6n de la colina: si bien los seres hu-
manos son capaces de sintetizar colina de novo, la reutilizacion de Figura 17-5
colina es importante porque la cantidad producida es insuficiente La activaci6n de diacilglicerol 0 de un
para nuestras necesidades. Asf pues, la colina es un nutriente die- alcohol mediante la uni6n a un
tetico esencial cuya ingesta adecuada (v. pag. 358) es de 550 mg difosfato de nucle6sido (COP)
para los varones y de 425 mg para las mujeres. [Nota: la colina promueve la sintesis de fosfoHpidos.
204 17. Metabolismo de Ifpidos complejos
tambien se utiliza para la sfntesis de acetilcolina, un neurotrans-

o misor.)
C-0-CH2
b. Funci6n de la fosfatidilcolina en el surfactante pulmonar: la ruta
~ I
C-O-CH
+
NH3
antes descrita constituye la ruta principal para la sfntesis de di-
palmitoil-fosfatidilcolina (DPFC 0 dipalmitoil-Iecitina). En la DPFC,
CH2 -®- CH2CH
I
coo- el palmitato ocupa las posiciones 1 y 2 del glicerol. La DPFC, pro-
ducida y secretada por los neumocitos de tipo II, es el componente
Fosfatidilserina Etanolamina lipfdico mayoritario del surfactante pulmonar, la capa de Ifquido
extracelular que recubre los alveolos. EI surfactante sirve para re-
Fosfatidl/serina
~! Fosfatidil-
ducir la tension superficial de esta cap a de Ifquido, reduciendo la
presion necesaria para volver a inflar los alveolos y evitando asf el
descarboxilasa etanolamina-
serina colapso alveolar (atelectasias). [Nota: el surfactante es una mez-
transferasa cia compleja de Ifpidos (90%) y protefnas (10%) que reduce la ten-
(reacci6n de intercambio
de bases) sion superficial en la que la DPFC es el componente principal.] EI
sfndrome de insuficiencia respiratoria (RDS) en lactantes prema-
o CO2/ \ turos se asocia a una produccion 0 una secrecion insuficiente de
surfactante y causa una parte importante de los fallecimientos ne-
" -0-CH2
C
onatales en los pafses occidentales.
~ I
C-OCH
I +
CH2 -®-CH2CH2- NH3
La madurez pulmonar del feto puede estimarse de-
Fosfatidiletanolamina Serina
terminando el cociente entre la DPFC y la esfin-
gomielina, representado habitual mente como co-
CH3 ciente L (de lecitina)/E, en el Ifquido arnnlotico. Un
Adenosina- s+ cociente de 2 0 superior es evidencia de madurez,
CH2
I pues refleja el desplazamiento clave de la sfntesis
CH2
HCNH3+
de esfingomielina a la de DPFC que se produce en
I
COo- los neumocitos en torno a las 32 semanas de ges-
S-adenosil- tacion.
metionina
La maduracion pulmonar puede acelerarse administrando gluco-

Adenosina-s N-metiltransferasas corti coides a la madre poco antes del parto, Tarnbien puede ad-
CH
I
2 ministrarse un surfactante natural 0 slntetico (por tnstnacion intra-
CH2 traqueal) para prevenir y tratar el RDS dellactante. EI RDS como
HCNH3+ consecuencia de una cantidad insuficiente de surfactante tarnblen
COO-
puede darse en adultos cuyos neumocitos productores de surfac-
S-adenosil-
homocistefna tante estan dafiados 0 destruidos, por ejemplo en el caso de in-
teccion 0 traurnatisrno.
2. Sintesis de fosfatidilcblina a partir de fosfatidilserina en el higado:
o el hfgado requiere un mecanisme de produccion de FC aun cuando
"
C-0-CH2 los niveles de colina libre sean bajos, ya que exporta cantidades sig-
~c-0-9IH CH3
I
nificativas de FC a la bilis y como componente de las lipoprotefnas se-
ricas. Para proporcionar la FC necesaria, la FS se descarboxila a FE
CH2 -®-CH2CH2N+- CH3 mediante la fosfatidilserina descarboxilasa, una enzima que requie-
I re fosfato de piridoxal como coenzima. A continuacion, la FE se so-
CH3 mete a tres etapas de rnetilacion para producir FC, como se ilustra en
la figura 17-6_La S-adenosilmetionina es el dador de los grupos me-
Fosfatidilcolina tilo (v_paq. 264)_
c. Fosfatidilserina
Figura 17-6
Sfntesis de fosfatidilcolina a partir de La ruta principal para la sintesis de FS en los tejidos de mamfferos la
fosfatidilserina en el hfgado. constituye la reaccion de intercambio de bases en la que la etanolami-
na de la FE es reemplazada por serina libre (v, fig_17-6)_Aunque es re-
versible, esta reaccion se usa principal mente para producir la FS nece-
saria para la sintesis de membranae,
III. Sfntesis de fosfolfpidos 205
D. Fosfatidilinositol Sitio de escisi6n por

~ la fosfolipasa C
EI fosfatidilinositol (FI) se sintetiza a partir de inositol libre y CDP-diacil- C'O-CH2
glicerol, como se muestra en la figura 17-5. EI FI es un fosfolfpido inu-
sual en el sentido de que contiene a menudo acido estearico en el car-
bono 1 y acido araquid6nico en el carbono 2 del glicerol. Por tanto, el FI
~ I
C'O'CH
CH2 t®
t
constituye una reserva de acido araquid6nico en las membranas, 10 que
proporciona el sustrato para la sfntesis de prostaglandinas en caso ne-
O=~~~HI
cesario (v. pag. 213 para mas informaci6n sobre estos compuestos). O-HH HO
1. Funci6n del fosfatidilinositol en la transmisi6n de seiiales a traves o OH H H

de las membranas: la fosforilaci6n del FI unido a la membrana pro- I H OH
duce polifosfoinosftidos, por ejemplo, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato O=p-O-
I
(FIP2, fig. 17-7). La degradaci6n del FIP2 por la fosfolipasa C se pro- 0-
duce en respuesta a la uni6n de una serie de neurotransmisores, hor-
Fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato
monas y facto res de crecimiento a los receptores situados sobre la
membrana celular (fig. 17-8). Los productos de esta degradaci6n, el
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y el diacilglicerol (DAG), median la movi- Figura 17-7
lizaci6n de calcio intracelular y la activaci6n de la proteincinasa C, Estructura del fosfatidilinositol
respectivamente, que actuan de manera sinerqica para evocar res- 4,5-bisfosfato (PIP2). La escisi6n por
fosfolipasa C produce IP3 y DAG.
puestas celulares especfficas. De este modo se realiza la transmi-
si6n de senates a traves de la membrana.
2. Funci6n del fosfatidilinositol en el anclaje de las proteinas de mem-
brana: protefnas especfficas pueden unirse covalentemente al FI
ligado a la membrana por medio de un puente de carbohidrato
(fig. 17-9). [Nota: ejemplos de estas protefnas son la fosfatasa a/ca-
lina (una enzima digestiva que se encuentra en la superficie del in-
testino delgado y que ataca fosfatos orqanlcos) y la acetilcolina es-
O Una hormona se
une a un receptor
especffico.
La subunidad a de la
proteina Gq se
disocia y activa la
La fosfolipasa C activa
disocia el fosfatidil-
inositol-4,5-bisfosfato en
fJ Calcio y
diacilglicerol
activan la
fosfolipasa C. inositol trifosfato (IP3)Y proteincinasa C.
diacilglicerol.
GOP o
Inositol-1,4,5-
fJ EI receptor
ocupado
interactua
1:1 La proteina Gq libera
Ell GOPy se une a GTP.
trifosfato (IP:J Proteinas fosforiladas
conla
proteinaGq•
EllPa se une a un receptor especifico
situado en el reticulo endoplasmico, EFECTOS
10 que provoca la liberaci6n del Ca2+ INTRACELULARES
secuestrado.
La proteincinasa C cataliza
RETlcULO la fosforilaci6n de proteinas
ENDOpLASMICO celulares que median la
respuesta celular a la
hormona.
Figura 17-8
Funci6n del inositol trifosfato y del diacilglicerol en la sefializacion intracelular.
.':'~:~~:
ESPACIO EXTRACELULAR terasa (una enzima de la membrana poststnaptica que degrada el
neurotransmisor acetilcolina). Tarnbien se encuentran protefnas de
la superficie celular unidas al glucosilfosfatidilinositol (GFI) en una
serie de protozoos parasites (p. ej., los tripanosomas y las leishma-
nias).] EI estar unidas a un lipido de membrana (antes que ser una
parte integral de la membrana) permite a las proteinas ancladas al
I
GFI una mayor movilidad lateral sobre la superficie de la membrana
O=C
I plasrnatica. La proteina se puede disociar de su ancla por acci6n de
NH la fosfolipasa C (v. fig. 17-8), liberando diacilglicerol. [Nota: una de-
I
Etanolamina - ® ficiencia en la sfntesis de GFI en las celulas hematopoyetlcas pro-
I voca una enfermedad hemolitica, la hemoglobinuria paroxfstica noc-
Etanolamina - ®-Oligosac~rido turna.]
I
(GlcN) E. Fosfatidilglicerol y cardiolipina
I
o EI fosfatidilglicerol existe en cantidades relativamente elevadas en las
~J-i?H membranas mitocondriales y es un precursor de la cardiolipina. Se sin-

tetiza a partir de CDP-diacilglicerol y glicerol 3-fosfato en una reacci6n
de dos etapas. La cardiolipina (difosfatidilglicerol, v. fig. 17-2) se com-
pone de 2 rnoleculas de acido fosfatfdico conectadas mediante 1 mo-
:H2-~H-CH2-®~
lecula de qlicerol. Se sintetiza por transferencia de diacilglicerofosfato
9 9 OH OH desde el CDP-diacilglicerol a 1 molecula de fosfatidilglicerol preexis-
o-c o=c
tente.
F. Esfingomielina
La esfingomielina (un fosfolfpido que tiene como base la esfingosina)
es un Ifpido estructural fundamental de las membranas del tejido ner-
vioso. La sfntesis de esfingomielina se muestra en la figura 17-10. Bre-
Las cadenas laterales lipofilas vemente, la palmitoil-CoA se condensa con serina y se libera la CoA y
del FI estan insertadas en el el grupo carboxilo (en forma de CO2) de la serina. [Nota: esta reacci6n,
nucleo lipidico de la
membrana celular.
al igual que las reacciones de descarboxilaci6n que intervienen en la
sfntesis de PE a partir de PS, y de reguladores a partir de aminoacidos,
por ejemplo, de las catecolaminas a partir de tirosina (v. pag. 286), re-
CITOPLASMA quiere fosfato de piridoxal (un derivado de la vitamina B6) como coenzi-
ma (v. paq. 378).] En una reacci6n que requiere NADPH, el producto se
reduce a esfinganina, que se acetila en el grupo amino con un acido
Figura 17-9 graso de cadena larga y despues se desatura para producir una cera-
Ejemplo del anclaje de una proteina mida, el precursor inmediato de la esfingomielina.
de membrana a traves de
glueosilfosfatidilinositol (GPI).
GleN, glueosamina.
Un componente importante de la piel y que regula
II su permeabilidad al agua es una ceramida que con-

tiene un acido graso de 30 carbonos.
Se transfiere fosforilcolina de la FC a la ceramida, produciendo esfin-

gomielina y diacilglicerol. [Nota: la esfingomielina de la vaina de mie-
lina contiene predominantemente acidos grasos de cadena mas lar-
ga, como acido lignocerico y acido nerv6nico, mientras que la
esfingomielina de la materia gris del cerebro contiene principal mente
acido estearico.]
IV. DEGRADACION DE LOS FOSFOLIPIDOS
La degradaci6n de los fostoqliceridos se lIeva a cabo mediante fosfo/ipa-

sas que se encuentran en todos los tejidos y en el juga pancreatico (v. la
IV. Degradaci6n de los fosfolfpidos 207
o
l! + I
coo- HI HI
CH3(CH2 -C-CoA + H3N -9-H - Il:-C -9-9-CH20H -
CH20H OH+NH3
Palmitoil-CoA Serina Esfinganina
o
FAD \/ ~ ,J -C-COA
Acil-CoA graso
exposici6n sobre la digesti6n de fosfolfpidos, paq, 175). Numerosas toxinas FADH2 <' '>
i
CoA
y venenos poseen actividad fosfolipasa, y muchas bacterias pat6genas
producen fosfolipasas que disuelven las membranas celulares y permiten
la propagaci6n de la infecci6n. La esfingomielina es degradada por la tos- R-CH' -6-6-CH20H} Esfingosina
, I
folipasa lisos6mica, la esfingomielinasa. OHNH
I
C=O
I
A. Degradacion de los tosfoqliceridos
Las fosfolipasas hidrolizan los enlaces tostodlester de los tosfoqllceri-
dos; cada enzima corta el fosfolfpido en un sitio especffico. En la figura Ceramida
17-11 se muestran las enzimas mas importantes responsables de la de- ~ Fosfatidilcolina
gradaci6n de los fostoqliceridos. [Nota: la retirada del acido graso del
carbono 1 0 2 de un tostoqticerldo produce un lisofosfoqlicerido, que es
el sustrato para las lisofosfolipasas.] Las fosfolipasas liberan rnoleculas t Diacilglicerol
que pueden servir de mensajeros (p. ej., DAG e IP3) 0 que constituyen H H 0
I' II
sustratos para la sfntesis de mensajeros (p. ej., el acido araquid6nico). R-CH' -C-C-CH20-P-OCH2CH2N"{CH313
[Nota: las fosfolipasas no s610son responsables de la degradaci6n de los "
OHNH
I
0- ~
fosfolfpidos sino tambien de su «remodetacion». Por ejemplo, las fosfo- I
C:() Colina
lipasas AI y A2 eliminan acidos grasos especfficos de los fosfolfpidos I
{~ '2)n
unidos a la membrana; estes pueden ser reemplazados por acidos gra-
sos alternativos usando la acil-CoA transferasa grasa. Este mecanisme "'
Esfingomielina
constituye una manera de crear el surfactante pulmonar unlco, la DPFC
(v. pag. 204), y de asegurar la uni6n del carbono 2 del FI (y a veces de
la FC) al acido araquid6nico.] Figura 17-10
Sfntesis de esfingomielina.
B. Deqradacion de la esfingomielina
La esfingomielina es degradada por la esfingomielinasa, una enzima li-
sos6mica que retira hidrolfticamente la fosforilcolina proporcionando
una ceramida. La ceramida se disocia a su vez en esfingosina y un aci-
FOSFOLIPASAA2 FOSFOLIPASAAl FOSFOLIPASA D

• La fosfolipasa A2esta presenteen muchos • La fosfolipasa Al esta presente • La fosfolipasa D se encuentra
tejidos de mamfferosy en el jugo pancreatico. en muchostejidos de mamfferos. principalmenteen el tejido
Asimismoexiste en los venenosde serpientes vegetal.
yabejas.
• La fosfolipasaA2libera acido araquidonico
(el precursor de las prostaglandinas)al actuar
sobre el FI.
• Lassecrecionespancreaticasson
especialmente ricas en la proenzimade la • Lafosfolipasa C se encuentraen los
fosfolipasaA2,que es activadapor tripsina y lisosomashepaticos y en la o-toxina
requieresalesbiliares para su actividad. de clostridios y de otros bacilos.
• Lafosfolipasa C unida a la
• La fosfolipasa A2es inhibida por membranaes activada por el
glucocorticoides (poej., el cortisol). sistemade FIP2y, por 10 tanto,
desempeiiauna funcion en la
produccion de segundosmensajeros.
Figura 17-11
Degradaci6n de los glicerofosfolipidos por las fosfolipasas.
do graso libre mediante la ceramidasa (fig. 17-12). [Nota: la ceramida y

ENFERMEDAD DE NIEMANN-PICK la esfingosina liberadas regulan vias de transduccion de sefiales, en
• Carenciade esfingomielinasa parte al influir en la actividad de proteincinasa C y, por tanto, en la fos-
• Aumento de tamaiio de higado forilaclon de sus sustratos proteinicos. Tarnbien promueven la apopto-
y bazo lIenos de lipidos sis.] La enfermedad de Niemann-Pick (tipos A Y B) es una enfermedad
• Graveretraso mentaly autosornica recesiva causada por la incapacidad para degradar esfin-
neurodegeneraci6n
gomielina. La enzima deficiente es la esfingomielinasa, un tipo de tos-
• Muerte en la primera infancia
(tipoA) folipasa C. En la forma grave del lactante (tipo A, menos del 1% de la
actividad normal), el higado y el bazo son los principales lugares de
:t
deposito de lipidos y, por tanto, presentan un tarnafio enormemente au-
Esfingomielinasa mentado. Ellfpido consta principal mente de esfingomielina que no pue-
de ser degradada (fig. 17-13). Los nines con esta enfermedad de al-
Ceramida macenamiento lisosomico experimentan una neurodeqeneracion rapida
H H 0
I I II + y progresiva como resultado del deposito de esfingomielina en el sis-
CH3(CH2h2-CH=CH-C-C-CH2-0 p.ocH2CH2 N(CH3l3
Ceramidasa -+-c} ..
OHNH
CH (CH:0
3 n 0
~
Fosforilcolina
Acido graso
tema nervioso central y mueren en la primera infancia. Una variante
menos grave (tipo B, 5% 0 mas) causa poco 0 ningun dafio en el tejido
nervioso, pero afecta a los pulmones, el bazo, el hfgado y la rnedula
osea, 10 que conduce a una forma cronica de la enfermedad con una
esperanza de vida que alcanza la edad adulta. Aunque la enfermedad
de Niemann-Pick se da en todos los grupos etnicos, la de tipo A apa-
rece con mayor frecuencia en la poblacion judfa asquenazf que en la
Figura 17-12
poblacion general.
Degradaci6n de la esfingomielina.
V. VISION DE CONJUNTO DE LOS GLUCOLIPIDOS
Los glucolfpidos son molecules que contienen componentes glucfdicos y li-

pfdicos. Igual que el fosfolfpido esfingomielina, los glucolfpidos proceden
de ceramidas en las que un acido graso de cadena larga esta unido al ami-
noalcohol esfingosina. Por ello se denominan mas correctamente glucoes-
fingolfpidos. [Nota: las ceramidas, pues, son los precursores de los esfin-
golfpidos fosforilados y de los glucosilados.] Como los fosfolfpidos, los
glucoesfingolfpidos son componentes esenciales de todas las membranas
del organismo, pero se encuentran en mucha mayor cantidad en el tejido
nervioso. Se localizan en la cara externa de la membrana plasrnatica, don-
de interactuan con el entorno extracelular. Como tales, desempefian un pa-
pel en la requlacion de las interacciones, el crecimiento y el desarrollo ce-
lulares.
Cuando las celulas se transforman (es decir, cuando

pierden el control sobre su division y crecimiento),
se produce un cambio drastico en la cornposiclon de
glucoesfingolfpidos de la membrana plasmatica.
Los glucoesfingolfpidos son antiqenicos y se han identificado como origen

de los antfgenos de los grupos sangufneos, de diversos antfgenos embrio-
narios especfficos de estadios concretos del desarrollo fetal y de algunos
antfgenos tumorales. [Nota: la porcion de carbohidrato de un glucolfpido es
el determinante antiqenlco.] Asimismo sirven de receptores en la superficie
Figura 17-13 celular para las toxinas colerica y tetanica, asf como para ciertos virus y mi-
Acumulaci6n de lipidos en las celutas crobios. Los trastornos qeneticos asociados con una incapacidad para de-
del bazo de un paciente con la gradar adecuadamente los glucoesfingoHpidos causan una acumulacion li-
enfermedad de Niemann-Pick. sosornica de estos compuestos.
VI. Estructura de los glucoesfingolfpidos 209
VI. ESTRUCTURA DE LOS GLUCOESFINGOLIPIDOS

Enlace O-glucosidico
Los glucoesfingolfpidos difieren de la esfingomielina en que no contienen
fosfato y en que la funcion de la cabeza polar la proporciona un monosa-
~
carldo 0 un oliqosacarido unido directamente a la ceramida por medio de un
enlace O-glucosfdico (fig. 17-14). EI numero y el tipo de residuos de carbo-
hidrato presentes ayudan a determinar el tipo de glucoesfingolfpido.
H~CH20H ~-6-6-~=c
2 NHOH H
H H 0=6
A. Glucoesfingolfpidos neutros H OH
~ '-----------_.,/
Los glucoesfingolfpidos neutros (no cargados) mas sencillos son los Galactosa Ceramida
cerebr6sidos. Son monosacartdos de ceramida que contienen 1 mole- (cabeza polar) (cola hidr6foba)
cula de galactosa (galactocerebr6sido, el cerebrosldo mas comun de las
membranas, v. fig. 17-14) 0 de glucosa (qtucocerebrosico, que sirve Figura 17-14
principalmente de producto intermedio en la sfntesis y degradaci6n de
Estructura de un glucoesfingolipido
los glucoesfingolfpidos mas complejos). [Nota: los miembros de un gru- neutro, un qatactocerebrosido ( WiJNA
po de qalactocerebrosloos (0 de glucocerebr6sidos) tambien pueden es una cadena hidrocarbonada de
diferir entre sf en el tipo de acido graso unido a la esfingosina.J Como acido graso).
indica su nombre, los cerebr6sidos se encuentran predominantemen-
te en el cerebro y el tejido nervioso perlferlco, con altas concentra-
ciones en la vaina de mielina. Los oltqosacaricos de ceramida
(0 glob6sidos) se producen anadiendo rnonosacarldos adicionales (in-
cluido la GaINAc) a un glucocerebrosido. Ejemplos de estos compues-
tos son:
Cerebrosido (qlucocerebrosido): Cer-Glc
Globosido (Iactosilceramida): Cer-Glc-Gal CERAMIDA
Globosido (antfgeno de Forssman): Cer-Glc-Gal-Gal-GaINAc-

GalNAc
(Cer, ceramida; Gal, galactosa; GaINAc, N-acetilgalactosamina; Glc,

N-acetil-
galactosamina ICH
"
CH
glucosa) I
CH-OH
I
O=C-HN-CH
B. Glucoesfingollpidos acidos I
Los glucoesfingolfpidos acidos estan cargados negativamente a pH fi- H NH
I
siol6gico. La carga negativa procede del acido N-acetilneuramfnico C=O

(NANA, un acido sialico, fig. 17-15) en los qanqllosidos 0 de grupos sul-
I
CH3 ~'
fato en los sulfatidos.
o H OH
1. Gangli6sidos: son los glucoesfingolfpidos mas complejos y se en-
CH'OH~ Glu,.",
cuentran principal mente en las celulas ganglionares del sistema ner-
vioso central, en particular en las terminaciones nerviosas. Derivan de
los oliqosacarldos de ceramida y contienen una 0 mas molecules de
NANA. La nomenclatura de estos compuestos es G (de gangliosido)
mas un subfndice M, D, T 0 Q para indicar si hay 1 (mono), 2 (di), 3
t8,£.lH-~
H OH
(tri) 0 4 (tetra) moleculas de NANA en el qanqliosido, respectiva- Galactosa
mente. Los dernas nurneros y letras en el subfndice design an la se-
cuencia rnonomerica del carbohidrato unido a la ceramida. (V. la es-
tructura de GM2 en la fig. 17-15.) Los gangliosidos poseen lnteres
clfnico porque existen varias lipidosis (trastornos de almacenamien-
to de Ifpidos) caracterizadas por la acurnulaclon de glucoesfingolfpi-
dos que contienen NANA en las celulas (v. fig. 17-20, pag. 212). OH H
Acido N-acetilneuramfnico
2. Sultatldos: los sulfoglucoesfingolfpidos (sultatidos) son cerebr6si- (NANA)
dos que contienen residuos galactosilo sulfatados y que, por 10
tanto, estan cargados negativamente a pH tisloloqlco. Los sultati-
dos se encuentran predominantemente en el tejido nervioso y en el Figura 17-15
rinon. Estructura del gangliosido GM2.
t
VII. SiNTESIS Y DEGRADACION
00
<N:(:NH2
N IN)
~N
DE LOS GLUCOESFINGOLIPIDOS
La sfntesis de los glucoesfingollpidos se produce principal mente en el apa-

-O-S O-P-0-CH2 0 rata de Goigi por adici6n secuencial de mon6meros de glucosilo transferi-
II
1I11~ I
0- 0- dos desde dado res de UDP-azucar a la molecule aceptora. EI mecanismo
es similar al de la sfntesis de glucoprotefnas (v. pag. 166).
o
I
OH A. Enzimas impJicadas en la slntesis
-O-P=O
I
0- Las enzimas que intervienen en la sfntesis de los qlucoesflnqolipidos son
las glucosiltransferasas, cada una de las cuales es especffica de un nu-
cle6tido de azucar y de un aceptor concretos. [Nota: estas enzimas pue-
Figura 17-16
den reconocer glucoesfingolfpidos y glucoprotefnas como sustratos.]
Estructura del 5'-fosfosulfato de la
3'-fosfoadenosina (PAPS). B. Adici6n de grupos sulfato
Una sulfotransferasa afiade un grupo sulfato procedente del portador de
sulfatos 3'-fosfoadenosina-5' -fosfosulfato (PAPS, fig. 17-16) al grupo 3'-hi-
droxilo de la galactosa presente en un galactocerebr6sido. EI galactoce-
rebr6sido 3-sulfato es el sultatido mas importante en el cerebro (fig. 17-17).
[Nota: el PAPS tambien es el dador de azufre en la sfntesis de glucosa-
minoglucanos (v. paq, 162) y en el catabolismo de las hormonas esteroi-
deas (v. paq. 240).] En la figura 17-18 se muestra una visi6n de conjunto
de la sfntesis de los esfingollpidos.
C. Oegradaci6n de los glucoesfingollpidos

Los glucoesfingolfpidos se internalizan por endocitosis como se ha des-
crito para los glucosaminoglucanos. Todas las enzimas necesarias para
el proceso de degradaci6n estan presentes en los lisosomas, que se fu-
sionan con las vesfculas endocfticas. Las enzimas lisos6micas cortan
de forma hidrolltica e irreversible enlaces especfficos en el glucoesfin-
golipido. Como se ha visto en los glucosaminoglucanos (v. paq. 162) y
las glucoprotefnas (v. paq. 169), la degradaci6n es un proceso gradual
que sigue la regia «ultimo en entrar, primero en salir», en la que el ulti-
mo grupo afiadido durante la sfntesis es el primer grupo eliminado en la
degradaci6n. [Nota: los defectos en la degradaci6n de las cadenas de po-
lisacarido en estos tres glucoconjugados tarnblen ocasionan enferme-
dades de almacenamiento lisos6mico.]
CERAMIDA
O. Esfingolipidosis
En una persona sana, la sintesis y la degradaci6n de esfingollpidos es-
CH tan equilibradas, de manera que la cantidad de estos compuestos pre-
II
CH sente en las membranas es constante. En ausencia parcial 0 total de una
,
SH-OH hidrolasa especffica necesaria para el proceso de degradaci6n, se acu-
O=C-HN-CH mula el esfingollpido. Las enfermedades de almacenamiento de IIpido en
I los lisosomas causadas por estas carencias se denominan esfingolipi-
CH2
Q}
I dosis. EI resultado de una deficiencia en una hidrolasa especffica pue-
de observarse drarnaticamente en el tejido nervioso, donde el deterioro
neurol6gico puede inducir una muerte precoz. [Nota: el recambio de gan-
gli6sidos en el sistema nervioso central es intense durante el desarrollo
G818.OO" neonataL] En la fig. 17-20 se presenta un esquema de la ruta de degra-
daci6n de los esfingollpidos y descripciones de algunas esfingolipidosis.
H OH
1. Caracteristicas comunes: en cada trastorno existe una deficiencia de
una enzima hidrolitica lisos6mica especifica. Por tanto, se acumula tan
s610un unico esfingolfpido (el sustrato de la enzima deficitaria) en los
Figura 17-17 6rganos implicados en cada enfermedad. [Nota: la velocidad de biosin-
Estructura del tesis dellipido que se acumula es normaL] Los trastornos son progre-
galactocerebrosido-3-sulfato. sivos y, aunque muchos son mortales en la infancia, se observa una ex-
VIII. Prostaglandinas y compuestos relacionados 211
Diacilglicerol
Glob6sido
UDP UDP
~MP-NANA
Esfingomielina Galactocerebr6sido
~ PAPS ~CMP
Sulfatido Glucocerebr6sido Gangli6sido
Figura 17-18
Visi6n de conjunto de la sintesis de esfingolipidos.
tensa variabilidad fenotlpica que conduce a la designaci6n de diferen-

tes tipos clfnicos, como los tipos A Y B de la enfermedad de Niemann-
Pick.Tarnblen se observa una variabilidad qenetica, pues un trastorno
dado puede estar causado por una de las numerosas mutaciones que
se encuentran en un unico gen. Las esfingolipidosisson enfermedades
autos6micas recesivas, excepto la enfermedad de Fabry,que esta liga-
da al cromosoma X. La incidencia de las esfingolipidosis es baja en la
mayorfa de las poblaciones, salvo para las enfermedades de Gaucher
y de Tay-Sachs que, como la enfermedad de Niemann-Pick, muestran
una frecuencia elevada en la poblaci6n judfa asquenazL
2. Diagn6stico y tratamiento: una esfingolipidosisespecffica puede diag-
nosticarse midiendo la actividad enzimatica en cultivos de fibroblastos 0
de leucocitos peritericos 0 por analisis de ADN (v. pag. 472). Tambien
resulta util realizar un examen histol6gico del tejido afectado. [Nota: en
la enfermedad de Tay-Sachs se observan cuerpos de inclusi6n en for-
ma de concha y en la enfermedad de Gaucher el citosol presenta un as-
pecto de papel de seda arrugado (fig. 17-19).] Esta disponible una prue-
ba de diagn6stico prenatal que consiste en usar cultivos de amniocitos
o de las microvellosidadescori6nicas. La enfermedad de Gaucher, en la
que los macr6fagosse hinchan con glucocerebr6sidos,y la enfermedad
de Fabry,en la que se acumulan glob6sidos en los lisosomas endote-
liales vasculares del cerebro, coraz6n, riiiones y piel, se tratan median-
te una terapia de reposici6ncon enzimas humanas recombinantes,pero EIaspectode «papelde seda arrugado»
el coste econ6mico es extremadamente elevado. La enfermedad de del citoplasmade las celulasde
Gaucherse 10confierenlos lisosomas
Gaucher se ha tratado tamolen con un trasplante de medula 6sea (ya agrandadosy alargadosrellenosde
que los macr6fagos derivan de las celulas madre hematopoyeticas) y glucocerebrosido.
con terapia de reducci6n del sustrato mediante reducci6n farmacol6gi-
ca de la glucosilceramida, el sustrato de la enzima deficiente.
VIII. PROSTAGLANDINAS Y COMPUESTOS

RELACIONADOS
Las prostaglandinas y los compuestos relacionados, los tromboxanos y los

leucotrienos, se conocen colectivamente con el nombre de eicosanoides, 10
que refleja su procedencia de acidos grasos poliinsaturados con 20 carbo-
nos. Son compuestos extremadamente potentes que inducen un amplio es-
pectro de respuestas, tanto fisiol6gicas (reacci6n inflamatoria) como patolo- Figura 17-19
gicas (hipersensibilidad). Dichas respuestas aseguran la integridad gastrica Celulas aspiradas de la medula 6sea de
y el funcionamiento renal, regulan la contracci6n del rnusculo liso (intestino un paciente con la enfermedad de
y utero son sitios clave) y el dlarnetro vascular, y mantienen la homeostasis Gaucher.
T
13
Gal-GaiNAc
~~al~Glc~cer} (GM1)
la
NANA
__ -------------, GANGLIOSIDOSIS DE GM1
ENFERMEDAD DE TAY-SACHS
• Acumulaci6n de
gangli6sidos (GM2l
• Neurodegeneraci6n rapida,
t~-
Ga'i
... 'to""""
• Acumulaci6n de gangli6sidos
(GM1)y sulfato de queratan
• Deterioro neurol6gico
• Hepatoesplenomegalia
• Deformidades del esqueleto
• Macula de color rojo cereza
progresiva y letal
• Ceguera GalNAc
• Debilidad muscular
• Convulsiones G~-GI'-C"} (G.,)
l3al3l3
NANA GaINAc-Gal-Gal-Glc-Cer (glob6sido)
(3-hexosaminidasa A
ENFERMEDAD DE GAUCHER
GalNAc GalNAc
• Acumulaci6n de
glucocerebr6sidos • Acumulaci6n de GM2 y
glob6sidos
• Enfermedad mas cornun que ANAN-G"-Gle-c.,}(G.,) G.I-G.I-Gle-C.,
• Mismos sfntomas neurol6gicos
afecta al almacenamiento
que en la enfermedad de
lisos6mico.
Tay-Sachs pero con afectaci6n
• Hepatoesplenomegalia
NANAG~~= visceral
• Osteoporosis de huesos largos
• Implicaci6n del SNC en las formas
infantil y juvenil raras
Gal-Glc-Cer (Iactosilceramida)
LEUCODISTROFIA • Acumulaci6n de glob6sidos
• Exantema cutaneo de color
METACROMATICA
purpura rojizo
• Acumulaci6n de sultatidos • Insuficiencia renal y cardfaca
f3-galactosldasa
• Deterioro cognitivo • Dolor urente en las
• Desmielinizaci6n extremidades inferiores
Gal
• Paralisls progresiva y demencia en la
forma infantil
• Los nervi os se tinen de color pardo ENFERMEDAD DE
Glc-Cer
amarillento con violeta de cresilo NIEMANN-PICK (A + B)
(metacromasia) • Acumulaci6n de
• Multiple deficiencia de sulfatasa por un esfingomielina
defecto en la modificaci6n postraduccional • Hepatoesplenomegalia
de varias sulfatasas • Curso neurodegenerativo (tipo A)
Glc
S03H2 f3-galactosidasa Gal Colina-P
S03H-Gal-Cer
(Sulfatido)
I .t)
Arilsulfatasa A
Gal-Cer I .t) Ceramida <E<-'\__",_---_I----
Esfingosina
Fosforilcolina-Cer
(esfingomielina)
ENFERMEDAD DE FARBER
ENFERMEDAD DE KRABBE
(LEUCODISTROFIA DE CELULAS GLOBOIDES) • Acumulaci6n de ceramida
• Deformidad articular dolorosa
Acido graso y progresiva
• Acumulaci6n de galactocerebr6sidos
• Deterioro mental y motriz • N6dulos subcutaneos de
Esfingosina celulas cargadas de Ifpidos
• Ceguera y sordera
• Perdida casi total de mielina • L1anto ronco
• Los tejidos muestran
• Cuerpos globoides (macr6fagos cargados de
granulomas.
glucolfpidos) en la materia blanca del cerebro
Figura 17-20
Degradaci6n de esfingolipidos en la que se muestran las enzimas lisos6micas afectadas en las enfermedades geneticas
relacionadas, las esfingolipidosis. Todas las enfermedades son autos6micas recesivas, salvo la enfermedad de Fabry, que
esta ligada al cromosoma X, y todas pueden ser mortales a corta edad. Cer, ceramida.
VIII. Prostaglandinas y compuestos relacionados 213
l
plaquetaria. Aunque en 10 que a sus acciones se refiere se han comparado
con las hormonas, los eicosanoides difieren de las hormonas verdaderas en
que se producen en cantidades muy pequefias en casi todos los tejidos y no
en glandulas especializadas. Actuan tarnbien localmente y no despues de ser
transportadas por la sangre a lugares distantes, como ocurre con las hor-
monas verdaderas como la insulina. Los eicosanoides no se almacenan y po-
seen una semi vida extremadamente corta, siendo metabolizados rapida-
mente a productos inactivos. Sus acciones biol6gicas son mediadas por
receptores de la membrana plasmatica acoplados a la proteina G (v. pag.
94), que son diferentes en los distintos sistemas orqanicos, En la figura 17-
21 se muestran ejemplos de prostaglandinas y estructuras relacionadas.
A. Sfntesis de prostaglandinas y tromboxanos

EI precursor alimentario de las prostaglandinas es el acido graso esen-
cial acido linoleico. Se alarga y desatura para formar acido araquid6nico,
el precursor inmediato de la clase predominante de prostaglandinas (las
que presentan dos enlaces dobles) en los seres humanos (fig. 17-22).
[Nota: el acido araquid6nico se incorpora a los fosfolipidos unidos a la
membrana. Se libera mediante la fosfo/ipasa A2 en respuesta a diversas
senates (fig. 17-23).]
1. Sintesis de la PGH2: la primera etapa en la sintesis de prostaglandinas
es la ciclaci6n oxidativa del acido araquid6nico libre mediante la pros-
tag/andina endoperoxkio sintasa (PGH sintasa). Esta enzima es una
proteina unida a la membrana del reticulo endoplasmlco que posee
dos actividades cataliticas: la ecido graso cic/ooxigenasa (COX), que
requiere 2 rnoleculas de O2, y la peroxidasa, que depende del gluta-
ti6n reducido (v.pag. 148). La PGH2 es convertida en numerosas pros-
taglandinas y tromboxanos mediante sintasas de celulas especfficas,
como se muestra en la figura 17-23.
OH
TXA2
a. Isozimas de la PGH sintasa: se conocen dos isozimas de la PGH o,
sintasa que habitualmente se denominan COX-1 y COX-2. La eOOH
COX-1 se produce de forma constitutiva en la mayoria de los teji-
dos y es necesaria para mantener el tejido qastrico sano, la ho-
meostasis renal y la agregaci6n plaquetaria. La COX-2 es induci-
ble en un nurnero limitado de tejidos en respuesta a los productos
de celulas de la inmunidad e inflamatorias activadas. [Nota: el au-
mento en la sintesis de prostaglandinas consiguiente a la induc- Figura 17-21
ci6n de la COX-2 media el dolor, el calor, el enrojecimiento y la Ejemplos de estructuras de
hinchaz6n de la inflamaci6n y la fiebre en la infecci6n.] prostaglandinas. Las prostaglandinas
se nom bran de la siguiente manera: PG
2. Inhibici6n de la sintesis de prostaglandinas: una serie de compues- mas una tercera letra (p. ej., A, D, E, F)
tos no relacionados inhibe la sintesis de prostaglandinas. Por ejemplo, que designa el tipo y la organizaci6n de
el cortisol (un antiinflamatorio esteroideo) inhibe la actividad de la fos- los grupos funcionales en la rnolecula.
folipasa A2 (v. fig. 17-23), de modo que no se encuentra disponible a EI subindice indica el nurnero de
partir de fosfolipidos de la membrana el precursor de las prostaglan- enlaces dobles presentes en la
dinas, el acido araquid6nico. La aspirina, la indometacina y la fenilbu- rnolecula. PGI2 se conoce como
prostaciclina. Los tromboxanos se
tazona (todas elias antiinflamatorios no esteroideos [AINED inhiben
designan con TX y los leucotrienos
tanto la COX-1 como la COX-2 y, por 10 tanto, impiden la sintesis de con LT.
la prostaglandina progenitora, la PGH2. [Nota: la inhibici6n sisternica
de la COX-1, 10 que dana el est6mago y los ririones y merma la coa-
gulaci6n sanguinea, es la base de la toxicidad de la aspirina.] Se han
dlsefiado inhibidores especfficos para la COX-2 (p. ej., el celecoxib')
para reducir los procesos inflamatorios patol6gicos mientras se man-
tiene la funci6n fisiol6gica de la COX-1; sin embargo, su usa se ha
asociado con un mayor riesgo de sufrir ataques cardfacos .
• 1Veaseel capitulo 41 en Uppincott's Illustrated Reviews:Farmac%gia

para informaci6nsobre farmacosantiinflamatorios.
B. Sintesis de leucotrienos
EI acido araquidonico se convierte en una serie de hldroperoxiacldos li-
neales mediante una ruta separada en la que interviene una familia de
lipoxigenasas (LOX). Por ejemplo, la 5-lipoxigenasa convierte el acido
araquidonico en acido 5-hidroxi-6,8, 11,14-eicosatetraenoico (5-HPETE,
Acido linoleico 18:2 (9,12) v. fig. 17-23). EI 5-HPETE se convierte en una serie de leucotrienos y la
procedente de la dieta naturaleza de los productos finales varfa en funcion del tejido. Los leu-
(un acido graso ro-6)
cotrienos son mediadores de la respuesta alerqica y de la intlamacton.
Su sfntesis no es afectada por los AINE. [Nota: el asma inducido por as-
Alargamientol
Desaturaci6n pirina es una respuesta a la producclon excesiva de leucotrienos con el
uso de AINE. Sin embargo, los AINE tarnbien favorecen la sfntesis de li-
poxinas (LX), mediadores lipfdicos con efectos antiinflamatorios.] En el
COO- tratamiento del asma se utilizan inhibidores de la 5-lipoxigenasa y anta-
gonistas de los receptores de leucotrienos.s
C. Papel de las prostaglandinas en la homeostasis plaquetaria

Acido araquid6nico
20:4 (5,8,11,14) EItromboxano A2 (TXA2) es producido por la COX-1 en las plaquetas ac-
tivadas. Fomenta la adherencia y la aqreqacion de las plaquetas circu-
CiCIO:X:g::~:: ~~o ~-6) lantes y la contraccion del rnusculo liso vascular, promoviendo de este
(COX)t modo la torrnacion de coaqulos sangufneos (trombos). La prostaciclina
(PGI2), producida por la COX-2 en las celulas endoteliales vasculares, in-
0""., .~~ hibe la aqreqacion plaquetaria y estimula la vasooilatacion, impidiendo asf
la trornboqenesis. Los efectos opuestos del TXA2 y de la PGI2limitan la for-
~coo-
rnacion de trombos a los lugares de lesion vascular. [Nota: la aspirina tie-
O"~ , ne un efecto antitrombogenico.lnhibe la COX-1 (y la sfntesis de TXA2) en
OOH las plaquetas, y la COX-2 (y la sfntesis de PGI2) en las celulas endotelia-
PGG2 les por acetilacion irreversible de estas isozomas (fig. 17-24). La inhibicion
de COX-1 no puede superarse en las plaquetas, que carecen de nucleo.
Peroxidasa ~ 2 G-SH Sin embargo, la lnhiblclon de COX-2 sf puede superarse en las celulas
endoteliales, ya que estas poseen un nucteo y, por consiguiente, son ca-
~~G-S-S-G
paces de generar mas cantidad de enzima. En esta diferencia se basa el
O• •,~,. r-: A A
tratamiento con dosis bajas de aspirina para disminuir el riesgo de ictus y
de ataques cardfacos al reducir la forrnacion de trombos.]
~coo-
0$$# ~
OH
~. RESUMENDELCAP~ULO
PGH2 Los fosfolipidos son compuestos ionicos polares formados por un al-
cohol (p. ej., colina 0 etanolamina) unido por medio de un puente fosfo-
Figura 17-22 diester a diacilglicerol (produciendo fosfatidilcolina 0 fosfatidiletanola-
Oxidaci6n y ciclaci6n del acido mina) 0 a esfingosina (fig. 17-25). EI alcohol esfingosina unido a un aci-
araquid6nico por acci6n de las dos do graso de cadena larga produce una ceramida. La adicion de una
actividades cataliticas de la fosforilcolina genera el fosfollpido esfingomielina, que es el unico esfin-
prostaglandina endoper6xido sintasa. gofosfolfpido siqnlficativo en los seres humanos. Los fosfolfpidos son los 11-
G-SH, glutati6n reducido; pidos predominantes de las membranas celulares. Los fosfolfpidos no uni-
G-S-S-G, glutati6n oxidado. dos a la membrana son componentes del surfactante pulmonar y de la
bilis. La dipalmitoilfosfatidilcolina (DPFC, denominada tarnbien dipalmi-
toil-Iecitina, DPL) es el componente lipfdico principal del surfactante pul-
monaro Una produccion insuficiente de surfactante causa el sindrome de
insuficiencia respiratoria. EI fosfatidilinositol (PI) constituye una reserva
de acido araquidonico en las membranas. La tostoritacion del FI unido a
la membrana produce fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (FIP~. Este com-
puesto es degradado por la fosfolipasa C en respuesta a la union de una
• 2veaseel capitulo 27 en Uppincott's Illustrated Reviews: Farmaco/ogia

para informaci6nsobre el tratamientodel asma.
IX. Resumen del capitulo 215
Fosfollpido
(componente de la membrana celular)
t
SfO/ipasaA2
Corticoesteroides 1111111111111111"> 0
(p. ej., cortisol) Lisofosfolipido
5-/ipoxigenasa
ACidO araquid6nico -,--------------1
I
Cic/ooxigenasa-1 Cic/ooxigenasa-2
(COX-1, constitutiva) (COX-2,no constitutiva)
[
5-HPETE Aspirina
o Citocinas, endotoxinas,
factores de crecimiento,
promotores tumorales
[acido 5-hidroperoxieicosatetraenoico) o Indometacina 0
t Fenilbutazona
muchos otros
o Inhibidores selectivos de
COX-2 (p. ej., celecoxib)
LTA4 (Ieucotrieno A4)
,
• Se produce en leucocitos,
PGG2
plaquetas, cetulas cebadas y en
los tejidos vasculares de coraz6n
y pulm6n
--,
t Peroxidasa, GSH
tV
PGH2 TXA2 (tromboxano A~
Glu-cys-gly
(.lutaMn) l
·
• Se produce principal mente en
plaquetas
Promueve la agregaci6n plaquetaria
•
LTC4 TLTD4T
Glu Gly
LTE4
Contracci6n del musculo lisa

.f
N6tense
opu~to,\
los efectos
• Vasoconstricci6n
• Moviliza el calcio intracelular
• Oontracclon del musculo liso
'--------
PGI2 (prostaciclina)
__ -.J
I',
• Broncoconstricci6n
• Se produce principalmente en el
• Vasoconstricci6n endotelio de los vasos
• Mayor permeabilidad vascular ,.,
• Vasodilatacion
• Componentes cisteinil-LT de la • Inhibe la aqreqaoion plaquetaria I
sustancia de reacci6n lenta de ,
la anafilaxis
• Implicados en la fisiopatologia
del asma
PGF2a.(prostaglandina F2a)
LTB4 (Ieucotrieno B4) • Se produce en la mayoria de los
tejidos
• Mayor quimiotaxis de los • Vasoconstriccion
leucocitos polimorfonucleares • Contracci6n del musculo liso
• Liberaci6n de enzimas lisos6micas • Estimula las contracciones uterinas
• Adhesi6n de gl6bulos blancos
PGE2 (prostaglandina E~
.... • Se produce en la mayoria de los
"-------------~,. tejidos, especialmente en el rinon
• Vasodilatacion
• Relaja el rnusculo liso
• Se usa para inducir el parto
Figura 17-23
Visi6n de conjunto de la biosintesis (y la funci6n) de algunas prostaglandinas y leucotrienos importantes, asl como de un
tromboxano, a partir del acldo araquid6nico.
serie de neurotransmisores, hormonas y facto res de crecimiento a los re-

ceptores de membrana. Los productos de esta degradaci6n, el inositol-
~ 1,4,S-trifosfato (IP3) y diacilglieerol, median la movilizaci6n del calcio in-
COX-1 y COX-2 tracelular y la activaci6n de la proteincinasa C, que actuan sinerqicarnente
para evocar respuestas celulares. AI FI unido a la membrana se pueden
Aspirina
unir covalentemente protefnas especfficas por medio de un puente de car-
~)( .:
COX-1 Y COX-2
....
eooH
O-0H
bohidrato (glucosilfosfatidilinositol 0 GFI). Una deficiencia en la sfntesis
de GFI en las celulas hematopoyeticas puede provocar una enfermedad
hemolftica, la hemoglobinuria paroxistica nocturna. La deqradacion
de los fosfoqliceridos la realizan las fosfolipasas, que se encuentran en to-
dos los tejidos y en el juga pancreatico. La esfingomielina es degradada a
acetilada Acido salicflico ceramida mas fosforilcolina mediante la enzima Iisos6mica esfingomieli-
nasa. Una deficiencia en la esfingomielinasa causa la enfermedad de Nie-
mann-Pick (A + B). Los glueolipidos (glucoesfingolfpidos) son deriva-
dos de las ceramidas a las que se han unido carbohidratos. Cuando se
aiiade 1 rnolecula de azucar a la ceramida, se obtiene un cerebroside, Si
se aiiade un oliqosacarido, se genera un globosido. Si se aiiade 1 mole-
cula de acido N-acetilneuramfnico (NANA), se produce un gangliosido. Los
glucoifpidos se encuentran predominantemente en las membranas celula-
res del cerebro y del tejido nervioso periterico, y a altas concentracio-
nes en la vaina de mielina, Son muy antiqenicos, Los glucolfpidos se de-
gradan en los lisosomas por acci6n de enzimas hidrolfticas. Una carencia
de una de estas enzimas provoca una esfingolipidosis; en cada una de
elias se acumula un esfingoifpido caracterfstico. Las prostaglandinas (PG),
los tromboxanos (TX) y los leucotrienos (LT) se producen en cantidades
muy pequeiias en casi todos los tejidos, actuan de forma local y presentan
Figura 17-24 una semivida extremadamente corta. Sirven como mediadores de la res-
Acetilaci6n irreversible de COX-1 y puesta inflamatoria. EI precursor dietetlco de estos eicosanoides es el aci-
COX-2 por aspirina. do graso esencial acido linoleico, que se alarga y desatura para dar aci-
do araquidonlco, el precursor inmediato de las prostaglandinas, que se
almacena en la membrana como componente de un fosfollpido, general-
mente de FI. EI acldo araquid6nico es liberado del fosfoifpido por la fosfo-
lipasa A2• La sfntesis de PG y TX comienza con la ciciaci6n oxidativa del
acido araquid6nico libre para proporcionar PGH2 por acci6n de la prosta-
glandina endoperoxido sintasa, una protefna de la membrana del RE que
posee dos actividades cataifticas: la acido graso ciclooxigenasa (COX) y
la peroxidasa. Los efectos opuestos de PG '2 YTXA2 limitan la formaci6n de
coaqulos. Existen dos isoenzimas de la sintasa: COX-1 (constitutiva) y
COX-2. Los AINE inhiben ambas. Los leucotrienos son rnoleculas lineales
producidas en la ruta de la S-lipoxigenasa. Median la respuesta alerqica y
no son afectados por los AINE.
IX. Resumen del capftulo 217
Estructura de fosfollpidos Oegradacion de fosfolipidos

se clasifica en consiste en
t
oegradaci6n
I
I Glicero-
fosfo!lpidos
que c0i-stan de
J
I
Esfingo-
mielina
'---.-------'
formadapor
t
1
l de glicero-
fosfolipidos
catalizadapor
I
oegradaci6n de
[ esfingomielina
catalizadapor
I Esqueleto de
glicerol
I I Esqueleto de
esfingosina
j . [
t
Fosfolipasas I
t
Esfingomielinasa I
i i
ligadoa ligadoa que producen cuya deficient'a conduce a
t
Un alcohol IUn alcohol J
• Glicerol IEnfermedad de Niemann-Pick (A+B) J
• Acidos grasos
caracter~ada por
• Serina ~s~ • Fosfato
• Etano- ,-_---L---., • Alcoholes
lamina [ Fosfato) Dos [ Fosfato J Un • Acurnutacion de
acid os actdc esfingomielina en higado
• Colina y bazo
grasos graso
• Inositol
• Neurodegeneracion (tipo A)
• Glicerol
Estructura de glucoesfingollpidos Deqradacion de glucoesfingolipidos

se clasifica
, en
II Glucoesfingolipidos Glucoesfingolipidos
II neutros acidos
Glucoesfingolipidos Esfingolipidosis
que constan de que constan de (enfermedades de
t t almacenamiento en los
Ceramida
(esfingosina +
j t
lisosomas)
• Enfermedad de Tay-5achs
un acido graso) Esfingosina, 5°4'-,
azucares, colina • Enfermedad de Gaucher
IIgaC;aa • t.eucootstrone
metacromanca
I conducen a
Uno 0 mas
residuos
de azucar
'-------..1 I
Uno 0 mas residuos
de azucar mas acldo
N-acetilneuramfnico
(en gangli6sidos)
l oeficiencias hereditarias
en la enzima J
•
•
•
Enfermedad de Krabbe
Gangliosidosis de GM1
Enfermedad de Sandhoff
• Enfermedad de Fabry
o • Enfermedad de Farber
un grupo sulfato
sobre una galactosa
(en sulfatidos)
Sintesis de prostaglandinas
IAcido a~aqUid6nico I
es precursor de
I
Leucotrienos
I. Prostaglandinas
Tromboxanos.
11======:::-------------
__
.....
'I
I Ciclooxigenasa-1 Ciclooxigenasa-2
5-lipoxigenasa (COX-1, constitutiva) (COX-2, no constitutiva)
t 0 0 Citocinas, endotoxinas,
1
5-HPETE Aspirina facto res de crecimiento,
t O Indometacina
Fenilbutazona promotores tumorales
-+- LTA4 ~ LTB4 Otros 0 Inhibidores selectivos de
../ COX-2 (p. ej., celecoxib)
Figura 17-25
Mapa de conceptos fundamentales para lipidos complejos.
r
17.1 EI asma inducido por la aspirina (AlA) es una reacci6n gra-

ve a los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) caracteri- Respuesta correcta = 8. Los AINE inhiben la
zada por una broncoconstricci6n que aparece entre COX, pero no la lipoxigenasa, de modo que
30 min y varias horas despues de la ingesti6n. Se obser- todo el acido araquid6nico disponible se usa
va en hasta un 20% de los adultos. iCual de las afirma- para la sintesis de leucotrienos broncocons-
ciones siguientes explica mejor los sfntomas observados trictores. Los antiinflamatorios no esteroideos
en los pacientes con AlA? no influyen en la proteina RTFQ, cuya defi-
ciencia es la causa de la fibrosis qufstica. Los
A. Los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la activi- esteroides, no los antiinflamatorios no esteroi-
dad de la protefna reguladora de la conductancia trans- deos, inhiben la fosfolipasa A2. La COX es inhi-
membrana de la fibrosis qufstica (RTFQ), 10 que provo- bida, y no activada, por los AINE. Estes no
ca un espesamiento de las secreciones que bloquea afectan a las fosfolipasas.
las vias respiratorias.
B. Los antiinflamatorios no esteroideos inhiben la COX,
pero no la lipoxigenasa, 10 que desplaza el acido ara-
quid6nico hacia la sfntesis de leucotrienos.
C. Los antiinflamatorios no esteroideos activan la activi-
dad de la COX de la PGH sintasa, produciendo un au-
mento en la sfntesis de prostaglandinas que fomenta la
vasodilataci6n.
D. Los antiinflamatorios no esteroideos activan las fosfoli-
pasas con el resultado de una reducci6n de las canti-
dades de dipalmitoilfosfatidilcolina y colapso alveolar
(atelectasias).
17.2 Un nino nacido a las 28 semanas de gestaci6n mostr6 ra-

pidamente evidencias de una insuficiencia respiratoria. Los Respuesta correcta = D. La dipalmitoilfosfatidil-
resultados anaifticos y radioqraficos apoyaron el diagn6s- colina (DPFC 0 dipalmitoil-Iecitina) es el sur-
tico del sfndrome de insuficiencia respiratoria (RDS). iCual factante pulmonar que se encuentra en los
de las afirmaciones siguientes sobre este sfndrome es co- pulmones maduros sanos. EI RDS puede pro-
rrecta? ducirse en los pulmones que sintetizan muy
poco de este compuesto. Si el cociente leciti-
A. No esta relacionado con el nacimiento prematuro del naJesfingomielinaen el Hquido amni6tico es su-
lactante. perior a dos, se considera que los pulmones de
B. Es consecuencia de una cantidad demasiado baja de un reclen nacido sstan suficientemente madu-
neumocitos de tipo II. ros. En los pulmones prematuros se esperarfa
C. EI cociente lecitinaJesfingomielina en el Ifquido amni6- una relaci6n inferior ados. EI RDS no se debe
tico es probablemente superior ados. a la presencia de pocos neumocitos de tipo 11,
ya que estas celulas simplemente secretarian
D. Cabrfa esperar que la concentraci6n de dipalmitoilfos-
esfingomielina en lugar de DPFC a las 28 se-
fatidilcolina en e! liquido amni6tico fuera menor que la manas de gestaci6n.
de un lactante nacido a terrnino.
E. EI RDS es un trastorno tacil de tratar con una mortali-
dad baja.
17.3 En una serie de conferencias audiovisuales se present6 el

caso de una mujer de 25 aries con antecedentes de he- Respuesta correcta = C. La forma adulta de la
patoesplenomegalia, con extirpaci6n final del bazo, dolor enfermedad de Gaucher causa hepatoesple-
de huesos y articulaciones con varias fracturas del femur nomegalia, osteoporosis de los huesos largos y
y una blopsia hepatica que mostraba celulas de aspecto el aspecto arrugado caracteristico del citosol
arrugado con acumulaci6n de glucosilceramidas. EI diag- celular.Tambien es la esfingolipidosis en la que
n6stico probable para esta paciente es se acumulan glucosilceramidas. La enzima de-
ficitaria es la f3-glucosidasa(una glucocerebro-
A. la enfermedad de Fabry. sidasa).
B. la enfermedad de Farber.
C. la enfermedad de Gaucher.
D. la enfermedad de Krabbe.
E. la enfermedad de Niemann-Pick.
Metabolismo
del colesterol
y los esteroides
I. VISI6N DE CONJUNTO Principales fuentes
de colesterol hepatico
EI colesterol, el alcohol esteroideo caracterfstico de los tejidos animales,
desempefia numerosas funciones esenciales en el organismo. Por ejemplo,
es un componente estructural de todas las membranas celulares, en las Colesterol Colesterol
que actua modulando la fluidez, y es un precursor de acidos biliares, hor- dieteticc de tejidos
monas esteroideas y de la vitamina 0 en tejidos especializados. Por 10 tan- extrahepaticos
to, es muy importante garantizar a las celulas del organismo un aporte apro-
piado de colesterol. Con el fin de satisfacer esta necesidad ha evolucionado Remanentes
de quilomicr6n HDL
una serie compleja de mecanismos de transporte, biosinteticos y regula-
dores. EI hfgado desempena un papel central en la regulaci6n de la ho-
meostasis del colesterol en el organismo. Por ejemplo, el colesterol entra en
la reserva hepatica de colesterol procedente de numerosas fuentes, entre
elias los alimentos y el colesterol sintetizado de novo en tejidos extrahe-
paticos y en el hfgado mismo. EI colesterol es liberado por el hfgado a la bi-
lis en forma de colesterol no modificado 0 puede convertirse en sales bi-
liares que se segregan a la luz intestinal. Asimismo puede constituir un
,componente de las lipoprotefnas plasmaticas enviadas a los tejidos petite-
ricos. En los seres humanos, el equilibrio entre la entrada y la salida de co-
Reservade
lesterol no es preciso, 10 que provoca un dep6sito gradual de colesterol en
colesterol
los tejidos, especial mente en los revestimientos endoteliales de los vasos hepatico
sangufneos. Esto supone un posible riesgo para la vida cuando la acurnu-
laci6n de Ifpidos induce la formaci6n de placas, 10 que provoca un estre-
chamiento de los vasos sangufneos (aterosclerosis) y un mayor riesgo de
vasculopatfa cardfaca, cerebral y periterica. En la figura 18-1 se resumen
las principales fuentes de colesterol hepatico y las rutas a traves de las
cuales el colesterol abandona el hfgado.
Conversion en
Secrecion
acidos/sales
de VLDL
II. ESTRUCTURA DEL COLESTEROL biliares
EI colesterol es un compuesto muy hidr6fobo. Consta de cuatro anillos hi- Principales rutas de salida
drocarbonados fusionados (A a 0, denominados «nucleo esteroldeo») y pre- del colesterol del higado
senta una cadena hidrocarbonada ramificada de 8 carbonos unida al carbo-
no 17 del anillo D. EI anillo A tiene un grupo hidroxilo en el carbono 3, y el
anillo B posee un enlace doble entre el carbono 5 y el carbono 6 (fig. 18-2). Figura 18-1
Fuentes de colesterol hepatico
A. Esteroles (entrada) y rutas de salida del colesterol
del hfgado (salida).
Los esteroides con 8 a 10 atornos de carbono en la cadena lateral dis-
puesta en el C-17 y un grupo hidroxilo en el C-3 se denominan estero-
les. EI colesterol es el esterol principal en los tejidos animales. [Nota: los
seres humanos no absorben bien los esteroles vegetales como el ~-si-
219
220 18. Metabolismo del colesterol y los esteroides
toesterol que, despues de entrar en los enterocitos, son transportados

Cola hidrocarbonada
activamente de vuelta a la luz intestinal. Puesto que tambien se trans-
21 22 24 27
porta algo de colesterol, los esteroles vegetales parecen reducir la ab-
sorcion del colesterol procedente de la dieta. Este hecho ha conducido
al desarrollo de un tratamiento alimenta rio clfnicamente util para la hi-
16} 26 percolesteremia. La ingestion diaria de esteres de estero ides vegetales
Nucleo (en forma de margarina exenta de acidos grasos trans disponible en el
15 esteroideo
mercado) es una de las numerosas estrategias alimentarias que redu-
HO cen los niveles plasrnaticos de colesterol (v. paq. 363).]
4
B. Esteres de colesterilo
La mayor parte del colesterol plasmatlco se encuentra en forma esteri-
ficada (con un acido graso unido al C-3, v. fig. 18-2), 10que hace que la
Acido estructura sea aun mas hidrotoba que el colesterollibre (no esterificado).
graso
Los esteres de colesterilo no se encuentran en las membranas, y nor-
malmente solo estan presentes en cantidades pequefias en la mayorfa
de las celulas, Por su hidrofobicidad, el colesterol y sus esteres deben
~9 ser transportados asociados a protefnas como componentes de una par-
tfcula lipoproteica (v. paq. 227) 0 ser solubilizados mediante fosfolfpidos
y sales biliares en la bilis (v. pag. 226).
Figura 18-2
Estructura del colesterol y de sus III. SINTESIS DEL COLESTEROL
esteres,
En los seres humanos, el colesterol se sintetiza practlcamente en todos los
tejidos, aunque el hfgado, el intestino, la corteza suprarrenal y los tejidos re-
productores, incluidos los ovarios, los testfculos y la placenta, son los que
mas contribuyen a la reserva de colesterol del organismo. Como ocurre con
los actdos grasos, todos los atornos de carbono del colesterol provienen del
acetato, y la forma reducida del dinucle6tido fosfato de nicotinamida y ade-
nina (NADPH) facilita los equivalentes reductores. La ruta es enderqonica y
o es impulsada por la hidr61isisdel enlace tioester de alta energfa de la acetil-
"
2CH3 C-CoA coenzima A (CoA) y del enlace fosfato terminal del trifosfato de adenosina
2 Acetil-CoA (2C) (ATP). La sfntesis requiere enzimas que se encuentran tanto en el citosol
como en la membrana del retfculo endoplasrnico (RE) liso. La ruta respon-
TiO/asat de a cambios en la concentracion de colesterol y existen mecanismos regu-
ladores para equilibrar la tasa de sfntesis del colesterol en el organismo fren-
o
t 0
coA
te a su tasa de excrecion. Un desequilibrio en esta regulaci6n puede producir
un aumento de los niveles circulantes de colesterol plasmatico, aumentan-
II II do el riesgo de vasculopatfa.
CH3- C-CH2- C-CoA
Acetoacetil-CoA (4C) A. Sintesis del 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA
Las dos primeras reacciones de la ruta sintetica del colesterol son simila-
res a las de la ruta que produce cuerpos cetonicos (v.fig. 16-22, pag. 196).
EI resultado es la produccion de 3-hidroxi-3-metilglutaril (HMG)-CoA
(fig. 18-3). En primer lugar se condensan 2 molecules de acetil-CoA para
formar acetoacetil-CoA. A contlnuaclon se ariade una tercera rnolecula de
o CH3 pH ~ acetil-CoA, 10que proporciona HMG-CoA, un compuesto de 6 carbonos.
,C /C, /C, [Nota: las celutas del parenquima hepanco contienen 2 isoenzimas de la
-0 C, '2 CH2 CoA HMG-CoA sintasa. La enzima citosolica participa en la sfntesis de coles-
3-hidroxl-3-metilglutaril CoA terol, mientras que la enzima mitocondrial interviene en la ruta de sfnte-
(6C)
HMG-CoA sis de los cuerpos cetonlcos.]
B. Sintesis de mevalonato
Figura 18-3
Sintesis de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA La etapa siguiente, la reduccion del HMG-CoA a mevalonato, esta ca-
(HMG-CoA). talizada por la HMG-CoA reductasa y es la etapa clave regulada y limi-
III. Sfntesis del colesterol 221
tante de la velocidad en la sfntesis de colesterol. Se desarrolia en el ci-

tosol, utiliza 2 rnoleculas de NADPH como agente reductor y libera CoA, La expresi6n
es inhibida por
10 que la convierte en irreversible (fig. 18-4). [Nota: la HMG-CoA reduc- el colesterol.
tasa es una protefna intrfnseca de membrana del RE cuyo dominio ca-
talftico se proyecta hacia el citosol. La regulaci6n de la actividad de la
HMG-CoA reductasa se trata mas adelante.]
c. Sfntesis del colesterol HMG-CoA (6C)
En la figura 18-5 se ilustran las reacciones y enzimas implicadas en la 2 NADPH+2 H+

HMG-CoA reducta
sfntesis del colesterol a partir del mevalonato. [Nota: los nurneros entre
corchetes mostrados a continuaci6n corresponden a las reacciones nu- CoA 2 NADP+
meradas de esta figura.]
o CH OH
[1] EI mevalonato se convierte en 5-pirofosfomevalonato en dos etapas, ~ 3/
1/;"/
cada una de las cuales transfiere un grupo fosfato procedente de ,C, /C, /CH20H
-0 CH2 CH2
ATP.
Mevalonato (6C)
[2] Se forma una unidad de isopreno de 5 carbonos, el isopentenil piro-
fosfato (IPP), mediante la descarboxilaci6n deI5-pirofosfomevalonato.
La reacci6n requiere ATP.[Nota: ellPP es el precursor de una familia Figura 18-4
de molecules con diversas funciones, los isoprenoides. EIcolesterol es Sfntesis de mevalonato.
un isoprenoide esterol. Los isoprenoides no esteroles son el dolicol (v.
paq, 167) y la ubiquinona (coenzima Q) (v. paq. 75).]
[3] EIIPP se isomeriza para dar 3,3-dimetilalil pirofosfato (DPP).
[4] EIIPP y DPP se condensan para formar geranil pirofosfato (GPP) de

10 carbonos.
[5] A continuaci6n se condensa una segunda rnolecula de IPP con el

GPP para formar el farnesil pirofosfato (FPP) de 15 carbonos. [Nota:
la uni6n covalente del farnesilo a protefnas, proceso que se conoce
como «prenilacion», es un mecanisme de anclaje de proteinas a las
membranas plasmaticas.]
[6] Se combinan 2 molecules de FPP con liberaci6n de pirofosfato y se

reducen formando un compuesto de 30 carbonos, el escualeno.
[Nota: el escualeno se forma a partir de 6 unidades de isoprenoide.
Puesto que se hidrolizan 3 ATP por residuo de mevalonato conver-
tido en IPP, se requieren un total de 18 ATP para producir el poliiso-
prenoide escualeno.]
[7] EI escualeno se convierte en el esterol lanosterol mediante una se-

cuencia de reacciones catalizadas por enzimas relacionadas con el RE
que utilizan oxfgeno molecular y NADPH. La hidroxilaci6n de escuale-
no desencadena la ciclaci6n de la estructura para formar lanosterol.
[8] La conversi6n de lanosterol en colesterol es un proceso de multiples

etapas cuyo resultado es el acortamiento de la cadena carbonada de
30 a 27 carbonos, la eliminaci6n de los 2 grupos metilo del C-4, la
migraci6n del enlace doble del C-8 al C-5 y la reducci6n del enlace
doble entre C-24 y C-25. [Nota: esta ruta relacionada con el RE in-
cluye varias reacciones enzlmaticas diferentes. EI sfndrome de
Smith-Lemli-Opitz (SSLO), un trastorno autos6mico recesivo relati-
vamente frecuente de la biosintesis de colesterol, esta causado por
una deficiencia parcial de la 7-deshidrocolesterol-7-reductasa, una
enzima implicada en la migraci6n del enlace doble. EI SSLO es uno
de varios sfndromes de malformaci6n multisisternica embrionaria
asociados a una sfntesis defectuosa del colesterol.]
t
Cinasas Isopentenil
Mevalonato Acido S-pirofosfomeval6nico
[1] [2] pirofosfato (IPP)
(6C) (6C)
(SC)
La fosforilaci6n del mevalonato y la presencia de pirofosfato en las estructuras

posteriores ayudan a mantener en soluci6n estos compuestos insolubles en agua.
[3] Isomerasa
®-® IPP ®-® IPP

(.:\.; (:\..;
Transferasa Transferasa
Farnesil pirofosfato (FPP) [5] Geranil pirofosfato (GPP) [4] Dimetilalil-
(1SC) (10C) pirofosfato (DPP)
FPP (SC)
~:::;;;;;;;;;;;;:==-__)EI pirofosfato se libera en cada un.....
a-d-e-e-s-ta-s-c-u-a-tr-o-~
etapas de condensaci6n, 10 que hace que las reacciones
®-® sean irreversibles.
NADPH + H+
A partir del escualeno, los productos intermedios
de la biosintesis de colesterol no estan
fosforilados y son tan hidr6fobos que requieren
una proteina intracelular transportadora de
esteroles para mantenerlos solubles.
®-®
O2 Escualeno
H20 monooxigenasa
#~
NADPH NADP+ HO
HO
+H+
Escualeno [7] Lanosterol Colesterol
(30C) (3C; primer esterol) (27C)
Figura 18-5
Sfntesis de colesterol a partir de mevalonato.
D. Regulacion de la slntesis de colesterol

La HMG-CoA reductasa, la enzima limitante de la velocidad, es el pun-
to de control mas importante en la biosintesis del colesterol, y esta su-
jeta a diferentes tipos de control metab6lico.
1. Regulacion de la expresion genica dependiente de esteroles: la ex-
presi6n del gen de la HMG-CoA reductasa esta controlada por el fac-
tor de transcripci6n PUERE-2 (proteina 2 de uni6n al elemento regu-
lador de esteroles; SREBP,sterol regulatory element-binding protein-2)
que se une al acido desoxirribonucleico (ADN) que codifica para el ele-
mento regulador de esterol (ERE), que actua en cis, del gen de la re-
ductasa. La PUERE es una proteina integral de la membrana del RE
y se asocia con una segunda proteina de la membrana del RE, la PAEP
III. Sfntesis del colesterol 223
(protefna activadora de la esclsion de PUERE; SCAp, SREBP cleava-

ge-activating protein). Cuando los niveles de esterol en las celulas son
bajos, el complejo PUERE-PAEP se envfa al exterior del RE hacia el
aparato de Goigi. En el aparato de Golgi, la PUERE es sometida a la
accion sucesiva de dos proteasas que generan un fragmento soluble
que entra en el nucleo, se une al ERE y actua de factor de transcrip-
cion. EI resultado es una mayor slntesis de la HMG-CoA reductasa
y, por 10 tanto, una mayor sfntesis de colesterol (fig. 18-6). Sin embar-
go, si los esteroles abundan, estes se unen a PAEP en su dominio de
deteccion de esterol e inducen la union de la PAEP a otras protefnas
mas de la membrana del RE (Insig). EI resultado es la retencion del
complejo PUERE-PAEP en el RE, impidiendo asf la activacion de la
PUERE y provocando una recucclon de la sfntesis de colesterol.
2. Degradacion enzimatica acelerada por esteroles: la reductasa misma
es una protefna integral de la membrana del RE detectora de esterol.
Cuando los niveles de esterol en la celula son elevados, la reductasa
se une a las protefnas Insig. Esta union conduce a la ublquitinacion y
ala deqradacion proteosornica de la reductasa (v. paq. 247).
3. Fosforuacion/desfosforilaclon independiente de esteroles: la activi-
dad de la HMG-CoA reductasa esta controlada covalentemente por
las acciones de la proteincinasa activada por monofosfato de ade-
nosina (AMP) (AM PC, v. paq. 183) y de una fosfoproteinfosfatasa
(v. fig. 18-6). La forma fosforilada de la enzima es inactiva, mientras
que la desfosforilada es activa. [Nota: la AMPC es activada por el
AMP, de modo que la slntesis de colesterol, al igual que la de los aci-
dos grasos, baja cuando la disponibilidad de ATP disminuye.]
4. Regulacion hormonal: la cantidad (y, por tanto, la actividad) de la
HMG-CoA reductasa esta controlada por hormonas. Un aumento de
insulina y tiroxina favorece la tntensificacion de la expresion del gen
de la HMG-CoA reductasa. EI glucag6n y los glucocorticoides tienen
el efecto contra rio.
~
Escisi6n
~ADN proteolitica ~
ERE
tTranscriPCi6n
CITOSOL
~ARNm
~
~ARNm
H20 Fosfoprote- P I Traducci6n
~:sfa~ t
HMG-CoA __ ~......::::.._~:;.....__~>HMG-CoA
reductasa (inactiva) ~ reductasa (activa)
~ ADP
0MP~
0 ATP /
~ MeVinato
HMG-CoA t ..
Colesterol """
Figura 18-6
Regulaci6n de la HMG-CoA reductasa. ERE, elemento regulador de esteroles; PAEP,proteina activadora de fa escisi6n de PUERE;
PUERE, protefna de uni6n al elemento regulador de esterofes.
5. Inhibici6n por tarmacos: las estatinas (atorvastatina, fluvastatina, 10-

Ciertas partes de las estatinas (mostradas
en azul)se parecenclaramentea la vastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina) son analoqos
HMG-CoA.Sinembargo,los grupos estructurales de la HMG-CoA y son (0 se metabolizan a) inhibidores
hidr6fobos voluminososde los inhibidores competitivos reversibles de la HMG-CoA reductasa (fig. 18-7). Se em-
difieren del resto CoAde este sustrato.
plean para reducir los niveles de colesterol en plasma en pacientes
con hipercolesterolemia.'
OH
H3C~COO-
L._coo-
IV. DEGRADACION DEL COLESTEROL
HMG
Los seres humanos no pueden metabolizar la estructura en anillo del co-
lesterol a CO2 y H20. En lugar de ello, el nucleo de esterol intacto se elimi-
H COO- na del organismo por conversion en acidos y sales biliares, que se excre-
OH tan con las heces, y por secreci6n de colesterol a la bilis, que 10transporta
al intestine para su eliminacion. Una parte del colesterol presente en el in-
testino es modificado por bacterias antes de su excreci6n. Los compuestos
principales generados son los is6meros coprostanol y colestanol, que son
derivados reducidos del colesterol. Junto con el colesterol, estos compues-
HO tos forman el grueso de los esteroles fecales neutros.
Pravastatina
V. ACIDOS BILIARES Y SALES BILIARES
Figura 18-7 La bilis consta de una mezcla acuosa de compuestos orqanicos e inorqa-
Similitud estructural entre HMG y nicos. La fosfatidilcolina (Iecitina, v. paq. 202) y las sales biliares (acidos bi-
pravastatina, un farrnaco de la familia liares conjugados) son, cuantitativamente, los componentes orqanlcos mas
de las estatinas util cHnicamente para
importantes de la bilis. La bilis puede pasar directamente del hfgado, don-
reducir el colesterol.
de se sintetiza, al duodeno a traves del conducto biliar cornun, 0 bien
puede almacenarse en la vesfcula biliar cuando no se necesita inmediata-
mente para la digesti6n.
A. Estructura de los acldos biliares

Los acldos biliares contienen 24 carbonos con 2 0 3 grupos hidroxilo y
una cadena lateral que term ina en un grupo carboxilo. EI grupo carboxi-
10presenta una pKa de aproximadamente 6 y, por 10tanto, no esta com-
COO- pletamente ionizado a pH fisloloqico, de ahi la expresion «acldo biltar».
Los acidos biliares son anftpaticos en el sentido de que los grupos hi-
droxilo se encuentran en la orientacion a (dispuestos por «deba]o- del
plano de los anillos) y los grupos metilo, en la ~ (dispuestos por «enci-
rna- del plano de los anillos). Asi pues, las molecules poseen a la vez
una cara polar y una apolar y pueden actuar de agentes emulsionantes
en el intestino, contribuyendo a la preparaci6n de los triacilgliceroles pro-
H cedentes de la dieta y de otros lipidos complejos para que puedan ser
degradados por las enzimas digestivas pancreaticas.
Acido calico
COO- B. Sintesis de los acidos biliares

Los acidos biliares se sintetizan en el higado mediante una ruta de mul-
tiples etapas en multiples orqanulos, en la que se insertan grupos hidro-
xilo en posiciones especificas de la estructura esteroidea, el enlace do-
ble del anillo B del colesterol se reduce y la cadena hidrocarbonada se
acorta 3 carbon os introduciendo un grupo carboxilo en el extrema de la
HO'" cadena. Los compuestos resultantes mas comunes, el acido colico (un
H
triol) y el acldo quenodesoxic61ico (un diol, fig. 18-8), se denominan aci-
Acido quenodesoxic6lico dos biliares primarios. [Nota: la etapa limitante de la velocidad en la sin-
Figura 18-8
Acidos biliares.
• lVease el capitulo 21 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
-_-
para informacion sobre estatinas y otros tarmacos para tratar hiperlipidemia.
__ --
V. Acidos biliares y sales biliares 225
tesis de acidos biliares es la introducci6n de un grupo hidroxilo en el car-

bono 7 del nucleo esteroideo mediante la cofesterof-7-a-hidroxifasa, una
enzima del citocromo P450 (CYP) asociada al RE que s610existe en el hi-
gado. La enzima es regulada a la baja por acido c61ico(fig. 18-9).]
C. Sintesis de las sales biliares

Antes de abandonar el higado, los acldos biliares se conjugan con una HO
Colesterol
molecule de glicina 0 de taurina (un producto final del metabolismo de la
cisteina) por medio de un enlace amida entre el grupo carboxilo del acido
biliar y el grupo amino del compuesto afiadldo. Estas nuevas estructuras Co/estero/ I e Acido c6lico
incluyen los actdos glicoc61icoy glicoquenodesoxic61ico,asf como los aci- 7-a-hidroxi/asa ~
dos tauroc61icoy tauroquenodesoxic61ico (fig. 18-10). EI cociente entre las
COO-
formas de glicina y de taurina en la bilis asciende a aproximadamente 3:1.
EI resultado de la adici6n de glicina 0 de taurina es la presencia de un gru-
po carboxilo con una pKa mas baja (de la glicina) 0 un grupo sulfonato (de
la taurina), los cuales estan completamente ionizados (cargados negati-
vamente) a pH fisiol6gico; por tanto, las formas conjugadas se denominan
sales biliares. Por su naturaleza mas anfipatica, las sales biliares son de-
HO"
tergentes mas eficaces que los acidos biliares. Asi, se encuentran en la bi- H
lis unicarnente las formas conjugadas, es decir, las sales biliares. Las per-
sonas con deficiencias qeneticas en la conversi6n del colesterol en acidos ACido colico
biliares se tratan con acido quenodesoxic6lico ex6geno.
Figura 18-9
Sfntesis de acido calico, un acido biliar.
Las sales biliares proporcionan el unico mecanisme
siqnlftcatlvo para la excreci6n del colesterol, ya sea
como producto metab61icodel colesterol 0 como so-
lubilizador del colesterol en la bilis.
D. Accion de la flora intestinal sobre las sales biliares

Las bacterias del intestine son capaces de eliminar glicina y taurina de
las sales biliares, regenerando los acidos biliares. Asimismo pueden con-
vertir algunos de los acidos biliares primarios en acidos biliares «se-
cundarios» eliminando el grupo hidroxilo, 10que produce acido desoxi-
c61ico a partir del acido c61ico y acido litoc61ico a partir del acido
quenodesoxic61ico (fig. 18-11). H
Acido glicoc61ico
E. Circulacion enterohepatica (una sal biliar)
Las sales biliares segregadas al intestino se reabsorben eficazmente (mas
del 95%) y se reciclan. EI higado convierte los acidos biliares primarios y
secundarios en sales biliares por conjugaci6n con glicina 0 taurina, y las se-
grega a la bilis. La mezcla de acidos biliares y sales biliares se absorbe
principalmente en el ileon via un cotransportador de Na+-sales biliares. Se
~--
Acido quenodesoxic6lico
(un acido biliar)
/c-
'i/ H
Taurina
N-CH2CH2S03-
transportan activamente desde las celulas de la mucosa intestinal a la san-
gre portal y son captadas eficazmente por los hepatocitos via una isofor-
ma del cotransportador. [Nota: los acidos biliares son hidr6fobos y requie-
ren un transportador en la sangre portal. La alburnina los lIeva en un
HO
complejo no covalente del mismo modo que transporta los acidos grasos H
en la sangre (v. paq. 181).] EI proceso continuo de secreci6n de sales bi-
liares a la bilis, su paso a traves del duodeno, en el que algunas de elias Acido tauroquenodesoxic6lico
se convierten en acidos biliares, su captaci6n en el fleon y su retorno si- (una sal biliar)
guiente al higado en forma de una mezcla de acidos y sales biliares se de-
nomina circulaci6n enterohepatica (v.fig. 18-11). EI hfgado segrega cada Figura 18-10
dfa entre 15 9 y 30 9 de sales biliares al duodeno, pero s610se pierden Sales biliares. [Notese «calico» en los
unos 0,5 9 (menos de 3%) a diario en las heces. En el hfgado se sintetizan terrninos.]
T
DUODENO
HfGADO Colesterol
-.¥
Acidos biliares
ACidos biliares . . primarios
secunda~0r- Ghcl.na ~ )0,5 g/dia)
~ Taunna ¥
L-----~ Sales biliares primarias
y secundarias
VENA PORTA
- BillS
(15-30 9 de sales biliares/dia)
Excreci6n fecal de sales y
acidos bltiares primarios
- CIRCULACION PORTAL
(15-30 9 de sales y acidos biliares/dia)
y secundarios (0,5 g/dia)
o
Figura 18-11
Circutactcn enterohepatica de sales biliares y acidos biliares.
aproximadamente 0,5 g/dia a partir de colesterol para sustituir a los acidos

biliares perdidos. Los «secuestradores» de acldos biliares, como la coles..
tiramina, se unen a los acidos biliares en el intestino, evitan su reabsorcion
y promueven asf su excrecion. Se utilizan en el tratamiento de la hiperco-
lesterolemia porque la elirninacion de los acidos biliares suprime la inhibi-
cion de su sfntesis en el hfgado, desviando asf el colesterol adicional a esa
ruta. [Nota: la fibra procedente del alimento se une tarnblen a los acldos bi-
liares y aumenta su excrecion (v.paq, 366).]
F. Deficiencia de sales biliares: colelitiasis

EI desplazamiento del colesterol del higado a la bilis debe ir acompa-
fiado de la secreci6n strnultanea de fosfolfpidos y sales biliares. Si este
proceso doble se interrumpe y entra mas colesterol en la bilis de 10 que
pueden solubilizar las sales biliares y la fosfatidilcolina presentes, el co-
lesterol puede precipitar en la vesicula biliar, 10 que provoca la apariclon
de la colelitiasis, la enfermedad de calculos biliares de colesterol (fig.
18-12). Este trastorno esta causado normalmente por una disminuci6n
de los acidos biliares de la bilis, que puede provenir de: 1) extrema rna-
labsorclon de acidos biliares desde el intestino, como la que se obser-
va en pacientes con una enfermedad ilfaca grave; 2) obstruccion del trac-
to biliar, que interrumpe la circulaci6n enterohepatica: 3) disfunci6n
hepatica grave que conduce a una reducci6n de la slntesis de sales bi-
liares, u otras anomaifas en la produccion de bilis, 0 4) excesiva supre-
sion de la retroalimentaci6n de la sfntesls de acidos biliares como con-
secuencia de una aceleraci6n de la velocidad de reciclado de dichos
acidos. La colelitiasis tarnblen puede ser consecuencia de una mayor
excreci6n de colesterol biliar, como se observa con el uso de fibratos.
[Nota: los fibratos, como el gemfibrozil, son derivados del acido ffbrico y
se usan para reducir los niveles de triacilgliceroles en sangre intensifi-
cando la ~-oxidacion de los acidos grasos.] Actualmente la colecistec-
Figura 18-12 tomfa laparoscopica (extirpacion quirurqlca de la vesicula biliar a traves
Vesicula biliar con calculos biliares. de una pequefia incision) es el tratamiento de elecclon. No obstante,
VI. Lipoprotefnas plasmaticas 227
para los pacientes que no pueden ser sometidos a una operacion qui- Simbolos:
rurqica, la adrninistracion oral de acido quenodesoxicollco para comple- ~proteina Capa
mentar el aporte de acidos biliares del organismo produce una disolucion ~ Fosfolipido } hidr6fiJa
gradual (de meses a afios) de los calculos biliares.
Triacilgliceroles
Capa
VI. LlPOPROTEiNAS PLASMATICAS Colesterol y hidr6foba
Las lipoprotefnas plasrnattcas son complejos macromoleculares estericos

esteres de
colesterilo 1
formados por Ifpidos y protefnas especificas (apolipoprotefnas 0 apoprote-
fnas). Las partfculas lipoproteicas son los quilomicrones (OM), las lipopro-
tefnas de muy baja densidad (VLDL), las lipoprotefnas de baja densidad
Quilomicrones
(LDL) y las lipoprotefnas de alta densidad (HDL). Difieren en la composicion,
el tarnafio, la densidad (fig. 18-13) Y el lugar de origen de los Ifpidos y pro-
tefnas. La funcion de las lipoprotefnas es la de mantener sus componentes
0,95
lipfdicos solubles cuando los transportan por el plasma y la de proporcionar
un mecanisme eficaz para transportar su contenido lipfdico a (y desde) los
tejidos. En los seres humanos, el sistema transportador es menos perfecto
que en otros animales y, en consecuencia, los seres humanos experimen-
tan un deposito gradual de Ifpidos en los tejidos, especial mente de coles-
terol. Este tenorneno supone un riesgo potencial para la vida cuando el de- -E
.......
1,00
posito de Ifpidos contribuye a la torrnaclon de placas, 10 que causa el
~
estrechamiento de los vasos sangufneos (aterosclerosis). "C
\'0
"C
A. Composici6n de las lipoproteinas plasmatlcas 'iii
c:
Q)
Las lipoprotefnas se componen de un nucleo lipfdico neutro (que con- C 1,05
tiene triacilglicerol y esteres de colesterilo) rodeado de una capa de apo-
lipoprotefnas antipaticas, fosfolfpidos y colesterol no esterificado (Iibre)
(fig. 18-14). Estos compuestos antipaticos estan orientados de forma VLOL
que sus porciones polares estan expuestas en la superficie de la lipo-
protefna, 10que hace que la partlcula sea soluble en una disolucion 1,10
acuosa. Los triacilgliceroles y el colesterol transportados por las lipo-
protefnas proceden de la dieta (origen exoqeno) 0 de la sfntesis de novo
(origen endoqeno). [Nota: las particulas lipoproteicas intercambian cons-
tantemente Ifpidos y apolipoprotefnas entre sf; por 10tanto, el contenido
real de apolipoprotefna y lipido en cada clase de particulas puede variar LOL
ligeramente.] 1,15
1. Tamaiio y densidad de las particulas lipoproteicas: los quilomicrones

son las particulas lipoproteicas de menor densidad y mayor tamafio,
y contienen el mayor porcentaje de Ifpidos y el menor porcentaje de HOL
o
protefnas. Las particulas VLDL y LDL son sucesivamente mas den- 100A
sas, presentando mayores cocientes de protefnas a Ifpidos. Las par- 1,20 I-------l
ticulas HDL son las mas densas. Las lipoprotefnas ptasrnaticas pue-
den separarse en funcion de su movilidad electrotoretica, como se Figura 18-13
muestra en la figura 18-15, 0 en funcion de su densidad por ultra- Tamafio y densidad aproximados de
centrituqaclon. las lipoprotefnas sericas. Cada familia
de lipoprotefnas muestra un range de
2. Apolipoproteinas: las apolipoprotefnas asociadas con las particulas tamarios y densidades; esta figura
lipoproteicas presentan numerosas funciones diferentes, como la de muestra valores tfpicos. EI ancho
proporcionar sitios de reconocimiento para receptores de la superfi- de los anillos es una aproxirnacion
cie celular y la de servir de activadores 0 coenzimas para las enzimas a la cantidad presente de cad a
componente. [Nota: aunque el
que intervienen en el metabolismo de las lipoprotefnas. Algunas de
colesterol y sus esteres se muestran
las apolipoprotefnas constituyen componentes estructurales esen- en forma de un solo componente en el
ciales de las particulas y no pueden ser eliminadas (de hecho, las centro de cada partfcula, el colesterol
partfculas no pueden producirse sin elias), mientras que otras se es ffsicamente un componente de la
transfieren libremente entre las lipoprotefnas. Las apolipoprotefnas superficie, mientras que los esteres de
se dividen sequn su estructura y funcion en cinco clases principales colesterilo se localizan en el interior
(A a E), la mayorfa de las cuales presentan subclases, por ejemplo, de las lipoprotefnas.]
•i
apolipoprotefna (apo) A-I y apo C-II. [Nota: todavfa no se conocen las
Nucleo interno
de triacilgliceroles funciones de todas las apolipoprotefnas.]
y esteres de
colesterilo Fosfollpidos
B. Metabolismo de los quilomicrones
Colesterol no Los quilomicrones se ensamblan en las celulas de la mucosa intestinal
esterificado
\ y transportan los triacilgliceroles, el colesterol, las vitaminas liposolubles
y los esteres de colesterilo alimentarios (mas otros Ifpidos producidos en
estas celulas) a los tejidos peritericos (fig. 18-16). [Nota: los triacilglice-
roles constituyen cerca del 90% de los Ifpidos presentes en un quilorni-
cr6n.]
1. Sfntesis de las apolipoprotefnas: la apolipoprotefna B-48 es exclusiva

de los quilomicrones. Su sfntesis comienza en el RE rugosa (RER) y
se glucosila a medida que avanza por el RER y el aparato de Goigi.
[Nota: la apo B-48 debe su nombre a que constituye el extremo N-ter-
minal correspondiente al 48% de la protefna codificada por el gen para
apo B. La apo B-100, que se sintetiza en el hfgado y se encuentra en
las partfculas VLOL y LOL, es la protefna completa codificada por el
gen apo B. La edici6n postranscripcional (v. paq. 456) de una citosina
a un uracilo en el acido ribonucleico mensajero (ARNm) de la apo B-
100 intestinal da lugar a un cod6n sin sentido 0 de terminaci6n (v.pag.
Colesterol no esterificado
433), 10que s610permite traducir el 48% del ARNm.]
Figura 18-14 2. Ensamblaje de los quilomicrones: las enzimas que intervienen en la

Estructurade una particula lipoproteica sfntesis de triacilglicerol, colesterol y fosfolfpidos estan localizadas en
tipica. el RE liso. EI ensamblaje de las apolipoprotefnas y de los Ifpidos en los
quilomicrones requiere la protefna de transferencia de triacilglicerol
de los microsomas (MTP, V. pag. 178), que carga la apo B-48 con Ifpi-
dos. Esto ocurre antes del paso del RE al aparato de Golgi, donde las
partfculas se empaquetan en vesfculas secretoras. Estas se fusion an
con la membrana plasrnatica liberando las lipoprotefnas, que despues
entran en el sistema lintatico y, final mente, en la sangre.
3. Modificaci6n de las partfculas de quilomicrones nacientes: la partf-

cula liberada por la celula de la mucosa intestinal se denomina qui-
lomicr6n «naciente», pues es funcionalmente incompleta. Cuando lIe-
ga al plasma, la partfcula se modifica rapidarnente recibiendo
apolipoprotefna E (que es reconocida por receptores hepaticos) y C.
Esta ultima incluye la apo C-II, que es necesaria para la activaci6n de
Origen -------- Quilomicr6n
la lipoprotefna lipasa, la enzima que degrada el triacilglicerol conte-
nido en el quilomicr6n (v. mas adelante). La fuente de estas apolipo-
protefnas es la HOL circulante (v. fig. 18-16).
1-----1 LDL
(Iipoproteina ~)
4. Degradaci6n del triacilglicerol mediante la lipoprotefna lipasa: la li-
1---> 1 VLDL
poprotefna lipasa es una enzima extracelular que se ancla a traves
Movilidad (prelipoproteina ~)
del sulfato de heparan a las paredes capilares de la mayorfa de los
tejidos, pero predominantemente a las del tejido adiposo y de los rnus-
culos cardfaco y esqueletico, EI hfgado adulto no posee esta enzima.
VII .... Anodo

HDL
(Iipoproteina a)
[Nota: en la superficie de las celulas endoteliales del hfgado se en-
cuentra una lipasa hepatica. Participa en la degradaci6n de triacilgli-
ceroles en OM y VLOL, yes particularmente importante en el meta-
(+) bolismo de las HOL (v.pag. 236).] La lipoprotefna lipasa, activada por
la apo C-II de las partfculas lipoproteicas circulantes, hidroliza el tria-
cilglicerol contenido en estas partfculas para proporcionar acidos gra-
Figura 18-15
sos y glicerol. Los acidos grasos se almacenan (en el tejido adiposo)
Movilidad electroforetica de las
o se usan para la obtenci6n de energfa (en el rnusculo), Si no son
lipoprotefnasplasrnaticas, EIorden de
las LDLy lasVLDLse inviertesi se usa captados inmediatamente por una celula, los acidos grasos de ca-
la ultracentrifuqacion como tecnica de dena larga son transportados por la albumins serica hasta que se
separacion. produzca su captaci6n. EI glicerol se utiliza en el hfgado, por ejemplo
• 1
VI. Lipoprotefnas plasrnatlcas 229
Apo C-II
Apo E
(procedentes de HDL)
INTESTINO
DELGADO
~
~ Apo C-II y apo E se
~ transfieren de la HDLal
quilomicr6n naciente.
Ouilomicr6n
1:1La lipoproteina
l:llipasa extracelular,
activada por apo
C-II, degrada los
O Las celulas de la mucosa intestinal segregan

quilomicrones nacientes ricos en TAG,producidos
principal mente a partir de los lipidos de los
TAGde los OM.
alimentos (ex6genos).
HiGADO
Lipoprotefna
Jipasa
~-"'~---J~Acidos
grasos libres
Apo C-II
(a HDL)
R Los remanentesde OM ricos

~ en EC se unen, a traves de Haciael HfGADO
apo E, a receptores Remanentede
especificos en el higado y quilomicr6n
son endocitados.
Figura 18-16
Metabolismo de los quilomicrones. C, colesterol; EC, esteres de colesterilo; HDL, lipoproteina de alta densidad; OM, quilomicr6n;
TAG, triacilglicerol. Apo 8-48, apo C-II y apo E son apolipoproteinas que constituyen componentes especificos de las lipoproteinas
plasrnaticas. Las lipoproteinas no estan representadas a escala (v. fig. 18-13 para mas detalles acerca del tarnario y la densidad de
las lipoproteinas).
en la sfntesis de ifpidos, la gluc61isis 0 la gluconeogenesis. [Nota: los

pacientes con una deficiencia de lipoprotefna lipasa 0 de la apo C-II
(hiperlipoproteinemia de tipo 1 0 carencia familiar de lipoprotefna li-
pasa) muestran, incluso en ayunas, una intensa acumulaci6n (1.000
mg/dl 0 mas) de triacilglicerol de quilomicrones en el plasma (hiper-
triacilglicerolemia).]
5. Regulacion de la actividad de la lipoproteina lipasa: la insulina esti-
mula la sfntesis de la lipoprotefna lipasa y su transferencia a la su-
perticie luminal del capilar (10que significa un estado posprandial,
v. paq. 321). Ademas, los is6meros de la lipoprotefna lipasa presen-
tan diferentes valores de Km para el triacilglicerol (10que recuerda a
la historia de la hexocinasa/glucocinasa, v. paq. 98). Por ejemplo, la
enzima adiposa posee una Km alta (v. paq. 59), 10que unicamente
permite eliminar los acidos grasos de las partfculas lipoproteicas
circulantes y su almacenamiento en forma de triacilgliceroles cuan-
do las concentraciones plasrnaticas de lipoprotefna son elevadas. Por
el contra rio, la lipoprotefna lipasa del miocardio presenta una Km
•
baja, 10que Ie permite al coraz6n tener un acceso continuo al com-
bustible circulante aun cuando las concentraciones plasrnaticas de
lipoproteinas sean bajas. [Nota: la concentraci6n mas alta de lipo-
proteina lipasa se encuentra en el miocardio, 10que refleja el uso de
acidos grasos para proporcionar mucha de la energia necesaria para
la funci6n cardfaca.]
6. Formacion de remanentes de quilomicron: a medida que el quilo-
micr6n circula, y mas del 90% del triacilglicerol presente en su nucleo
es degradado por la lipoproteina lipasa, la partfcula disminuye de ta-
mana y su densidad aumenta. Adernas, las apoproteinas C (pero no
la apo E) vuelven a la HDL. La partfcula que queda, denominada «re-
rnanente», es rapldamente retirada de la circulaci6n por el higado,
cuyas membranas celulares contienen receptores de lipoproteinas
que reconocen la apo E (v.fig. 18-16). Los remanentes de quilomicr6n
se unen a estos receptores y entran en los hepatocitos por endoci-
tosis. La vesicula endocitada se fusiona despues con un lisosoma, y
las apolipoproteinas, los esteres de colesterilo y otros componentes
del remanente se degradan por hidr61isisliberando arninoacidos, co-
lesterol libre y acidos grasos. EI receptor se recicla. (En la fig. 18-20
se ilustra con mas detalle para las LDL el mecanismo de endocitosis
mediada por receptores.)
"IGADO ~
VLDL
naciente
v::::::J TEJIDOS, por

ejemplo, el ADIPOSO
~ La lipoproteina
~ lipasa extra-
D EI higado secreta particulas
VLDL nacientes ricas en TAG. celular, activada
por apo C-II,
degradaTAG
en la VLDL.
A La LDL se une a receptores

~ especificos en tejidos
extrahepatlcos y en el
higado y se endocitan.
Apo C-II
yapo E
(a HDL)
e-10o
O .C ><
LDL
~
n Apo C-II y apo E
iii vuelven a la HDL. Hacia el HfGADO
Figura 18-17
Metabolismo de VLDL y LDL. C, colesterol; EC, esteres de colesterilo; IDL, lipoproteina de densidad intermedia;
LDL, lipoproteina de baja densidad; TAG, triacilglicerol; VLDL, lipoproteina de muy baja densidad. Apo 8-100, apo C-II
y apo E son apolipoproteinas que constituyen componentes especificos de las lipoproteinas plasrnaticas. Las lipoproteinas no se
han dibujado a escala (v. fig. 18-13 para mas detalles acerca del tarnario y la densidad de las lipoproteinas).
•
VI. Lipoproteinas plasrnaticas 231
C. Metabolismo de las lipoproteinas de muy baja densidad VLDL

Las VLDL se sintetizan en el higado (fig. 18-17). Se componen predomi-
nantemente de triacilglicerol end6geno (aproximadamente eI60%) y su fun-
ci6n es la de transportar este lipido desde el higado (sitio de sintesis) has-
ta los tejidos peritericos. Una vez alii, el triacilglicerol es degradado por la
lipoproteina lipasa, como se ha comentado en relaci6n con los quilomicro-
nes (v.pag. 228). [Nota: el «higado qraso» (esteatosis hepatica) se produ-
ce en estados en los que existe un desequilibrio entre la sintesis hepatica
de triacilgliceroles y la secreci6n de VLDL. Estos estados incluyen la obe-
sidad, la diabetes mellitus no controlada y la ingesti6n cr6nica de etanol.]
1. Liberaci6n de las VLDL: las VLDL son segregadas directamente a la
sangre por el higado en forma de particulas de VLDL nacientes que EI intercambio es catalizado por proteina de
contienen apo B-100. Deben obtener apo C-II y apo E de las HDL cir- transferencia de esteres de co/esterilo (PTEC)
culantes (v. fig. 18-17). Como en el caso de los quilomicrones, la apo
C-II es necesaria para la activaci6n de la lipoproteina lipasa. [Nota: la
abetalipoproteinemia es una hipolipoproteinemia rara causada por un
defecto en la proteina de transferencia de triacilgliceroles micros6mi-
ca (MTP), 10 que da lugar a una incapacidad para cargar la apo B con
lipidos. En consecuencia, no se forman VLDL ni quilomicrones y los
triacilgliceroles se acumulan en el higado y en el intestino.]
2. Modificaci6n de las VLDL circulantes: cuando las VLDL pasan a HDL
la circulaci6n, los triacilgliceroles son degradados por la lipoproteina
lipasa, 10 que reduce el tamaiio de la VLDL y aumenta su densidad.
Los componentes superficiales, que incluyen las apolipoproteinas C Figura 18-18
y E, vuelven a las HDL, pero las partlculas retienen apo B-100. Por Transferencia de esteres de colesterilo
ultimo, se transfieren algunos triacilgliceroles desde las VLDL a las (EC) de las HDL a las VLDL a cambio
HDL mediante una reacci6n de intercambio que transfiere concomi- de triacilgliceroles (TAG) 0 fosfollpidos
tantemente algunos esteres de colesterilo desde la HDL a la VLDL. (FL).
Este intercambio se realiza mediante la proteina de transferencia de
esteres de colesterilo (PTEC) (fig. 18-18).
3. Producci6n de LDL a partir de VLDL en el plasma: mediante estas
modificaciones la VLDL se convierte en LDL en el plasma. Durante esta
transici6n se observan particulas de tamaiio intermedio, las lipoprotei-
nas de densidad intermedia (IDL) 0 los remanentes de VLDL. Las lipo-
proteinas de densidad intermedia tarnbien pueden ser captadas por las
celulas a traves de una endocitosis mediada por receptores que usa
apo E como ligando. [Nota: la apo E normalmente esta presente en tres
isoformas, E-2, E-3 Y E-4. La apo E-2 se une poco a los receptores y los
pacientes homocigotos para la apo E-2 presentan una deficiencia en el
aclaramiento de los remanentes de quilomicr6n y de IDL. Los individuos
muestran una hiperlipoproteinemia familiar de tipo III (disbetalipoprotei-
nemia familiar 0 enfermedad de ~ ancha) con hipercolesterolemia y ate-
rosclerosis prematura. Todavia no se entiende por que la isoforma E-4
aumenta la sensibilidad a la enfermedad de Alzheimer de inicio tardio
(se duplica el riesgo a 10 largo de la vida y reduce la edad de aparici6n.]
D. Metabolismo de las lipoproteinas de baja densidad

Las particulas de LDL contienen mucho menos triacilglicerol que sus
antecesoras, las VLDL, y presentan una alta concentraci6n de coleste-
rol y de esteres de colesterilo (fig. 18-19).
1. Endocitosis mediada por receptores: la funci6n principal de las parti-
culas de LDL es la de suministrar colesterol a los tejidos peritericos (0 de
devolverlo al higado). Desempeiian esta funci6n uniendose a receptores
de LDL de la membrana de la superficie celular que reconocen la apo B-
100 (pero no laapo B-48). Puesto que estos receptores de LDL tamblen
•
pueden unirse a la apo E, se conocen con el nombre de receptores de
apo B-100/apo E. En la figura 18-20 se presenta un resumen de la cap-
tacion y deqradacion de las partfculas de LDL. [Nota: los numeros entre
corchetes indicados a continuacion se refieren a los nurneros corres-
2% pondientes de esa figura.) Un mecanisme similar de endocitosis media-
da por receptores se utiliza para la captacion y deqradacion celulares de
3% remanentes de quilomlcron y de IDL por el higado.
[1) Los receptores de LDL son glucoproteinas con carga negativa que
estan agrupadas en cavidades de las membranas celulares. Ellado
Quilomicr6n (QM)
citosolico de la cavidad esta recubierto con la proteina clatrina, que
estabiliza la forma de la cavidad.
[2) Tras la union, el complejo LDL-receptor se internaliza por endocitosis.
[Nota: una deficiencia de receptores de LDL funcionales causa un au-
mento siqniticatlvo de LDL en plasma y, por 10 tanto, de colesterol en
plasma. Los pacientes con deficiencias de este tipo presentan una
hiperlipidemia de tipo II (hipercolesterolemia familiar; HF) y una ate-
rosclerosis prematura. La HF tarnbien puede ser causada por au-
mento en la actividad de una proteasa que degrada el receptor, y por
Lipoproteina de muy defectos en apo B-100 que reducen su union al receptor.)
baja densidad (VLOL)
[3] La vesicula que contiene la LDL pierde su recubrimiento de clatrina
y se fusion a con otras vesiculas similares, formando vesiculas mas
grandes denominadas endosomas.
[4) EI pH del endosoma disminuye (debido a la actividad de bombeo de
los protones de la ATPasa endosornica), 10 que permite separar la
LDL de su receptor. A continuacion, los receptores migran a un lado
del endosoma, mientras que las LDL permanecen libres en la luz de
la vesicula. [Nota: esta estructura se denomina CDRL, el comparti-
miento para el desacoplamiento de receptor y ligando.)
Lipoproteina de [5) Los receptores pueden reciclarse, mientras que los remanentes li-
baja densidad (LOL) poproteicos en la vesicula se transfieren a lisosomas y son degra-
dados por accion de hidrolasas acidas usosomicas, liberando
colesterol libre, arntnoacidos, acidos grasos y fosfolipidos. Estos
compuestos pueden ser reutilizados por la celula. [Nota: 5e han iden-
tificado enfermedades de almacenamiento causadas por deficien-
cias autosomicas recesivas raras en la capacidad para hidrolizar es-
teres de colesterilo lisosomicos (enfermedad de Wolman) 0 para
transportar colesterol no esterificado hacia el exterior del lisosoma
Lipoproteina de (enfermedad de Niemann-Pick, tipo C).)
alta densidad (HOL) 2. Efecto del colesterol endocitado sobre la homeostasis del coles-
terol celular: el colesterol procedente del remanente de quilomicron,
~ TRIACILGLlCEROL de las lipoproteinas de densidad intermedia y de las de baja densi-
dad afecta al contenido celular de colesterol de varias maneras
• PROTEiNA
(v. fig. 18-20). En primer lugar, la HMG-CoA reductasa es inhibida
• FOSFOLiPIDOS por altos niveles de colesterol, 10 que provoca una disminucion en la
sintesis de novo del colesterol. En segundo lugar, se reduce la sin-
D COLESTEROL Y ESTERES tesis de proteina receptora de LDL nueva por una disminucion de la
DE COLESTERILO
expresion del gen del receptor de LDL, limitando de este modo la
entrada ulterior de colesterol procedente de las LDL en las celulas.
Figura 18-19 [Nota: la requlacion del gen del receptor de las LDL precisa la inter-
Composici6n de las lipoproteinas vencion del ERE y una PUERE, como se ha visto en la requlacion
plasrnaticas. N6tese la elevada del gen de la HMG-CoA reductasa (v. paq. 222).) En tercer lugar, si
concentraci6n de colesterol y de el colesterol no se necesita inmediatamente para ninqun proposito
esteres de colesterilo en la LDL. estructural 0 sintetico, se esterifica mediante la acil-CoA:co/esterol
aciltransferasa (ACAT). La ACAT transfiere un acido graso desde un
derivado de acil-CoA graso al colesterol y se genera un ester de co-
lesterilo que puede almacenarse en la celula (fig. 18-21). La activi-
• VI. Lipoprotefnas plasmaticas 233
LDL A
~PoliPoproteina
B-100
Receptor de LDL ~
/
I "Clatrina
\
o
cQ
• V.,'",. recubierta
o
~
~
[3] ~
Endosoma
!oo
~ APARATO DE GOLGI
~
SiNTESISDE SiNTESIS DE
RECEPTORESDE LDL COLESTEROL
\
Acidos grasos
MEMBRANA CELULAR,
HORMONAS ESTEROIDEAS,
ACIDOS BILIARES
RETicULO ENDOpLASMICO
ALMACENAMIENTO
Proteina receptora DE ESTERES DE
COLESTERILO
Figura 18-20
Captacion celular y deqradacion de las lipoproteinas de baja densidad (LOL). ACAT, acil-CoA:colesterol aciltransferasa.
dad de la ACAT se intensifica en presencia de una mayor cantidad

de colesterol intracelular.
3. Oaptacion de las LDL quimicamente modificadas por receptores
«barredores» de macrotaqos: adernas de la ruta antes descrita me-
diada por receptores, altamente especffica y regulada, para la cap-
taci6n de las LOL, los macr6fagos poseen niveles elevados de acti-
vidad de receptores barredores. Estos receptores, conocidos como
HO receptores barredores de clase A (RB-A), son capaces de unir un
Colesterilo amplio espectro de ligandos y median la endocitosis de las LOL qui-
micamente modificadas por oxidaci6n de los componentes lipfdicos
Acll-CoA:colesterol tCil-COA graso o de la apo B. AI contrario que el receptor de las LOL, los receptores
aciltransferasa
barredores no disminuyen en respuesta a un aumento del colesterol
(ACA7) CoA
intracelular. Los esteres de colesterilo se acumulan en los macr6fa-
gos y provocan su transformaci6n en celulas «espumosas» que par-
ticipan en la formaci6n de la placa ateroscler6tica (fig. 18-22).
E. Metabolismo de las lipoproteinas de alta densidad

Las HOL constituyen una familia heteroqenea de lipoprotefnas con un
o metabolismo complejo que aun no se comprende del todo. Las partfcu-
"
R-C-O las de HOL se forman en la sangre mediante la adici6n de IIpido a la
apo A-1, una apolipoprotefna producida en el hfgado y en el intestino y
segregada a la sangre. La apo A-1 representa aproximadamente el 70%
Ester de colesterol de las apoprotefnas de las HOL. Las HOL desempefian numerosas fun-
ciones importantes, entre elias las siguientes.
Figura 18-21 1. Las HDL constituyen una reserva de apolipoproteinas: las particulas
Sintesis de ester de colesterilo de HOL son una reserva circulante de apo C-II (Ia apolipoprotefna que
intracelular por ACAT. se transfiere a las VLOL y a los quilomicrones y que es un activador
de la lipoprotefna lipasa) y de apo E (Ia apolipoprotefna necesaria para
la endocitosis mediada por receptores de las lipoprotefnas de densi-
dad intermedia y de los remanentes de quilomicr6n).
2. Las HDL captan colesterol no esterificado: las lipoprotefnas de alta
densidad nacientes son particulas discoidales que contienen princi-
palmente fosfolfpidos (sobre todo fosfatidilcolina) y las apolipoprote-
fnas A, C y E. Captan colesterol de tejidos no hepaticos (peritericos)
y 10 devuelven al hfgado como esteres de colesterilo (fig. 18-23).
[Nota: las partfculas de HOL son excelentes aceptores de colesterol
no esterificado por su elevada concentraci6n de fosfolfpidos, que son
importantes solubilizadores del colesterol.]
3. Esterificacion del colesterol: una vez captado por las HOL, el celeste-
rol es inmediatamente esterificado por acci6n de la enzima plasrnatica
lecitina:colesterol aciltransferasa (LCAT,conocida tambien como FCAT,
en la que «F» se refiere a fosfatidilcolina). Esta enzima se sintetiza en
el hfgado. La LCAT se une a la HOL naciente y es activada por la apo
A-I. La LCAT transfiere el acido graso del carbona 2 de la fosfatidilcoli-
na al colesterol. EI resultado es un ester de colesterilo hidr6fobo, que es
«secuestrado- en el nucleo de la HOL, y lisofosfatidilcolina, que se une
a la alburnina. [Nota: la esterificaci6n mantiene el gradiente de concen-
traci6n de colesterol, 10 que permite el flujo continuo de colesterol hacia
HOL.] A medida que la HOL naciente discoide acumula esteres de co-
lesterilo, se convierte primero en una HOL3 esterica relativamente po-
bre en esteres de colesterilo y, finalmente, en una partfcula HOL2 rica
en esteres de colesterilo que transporta estos esteres al hfgado. La pro-
tefna de transferencia de esteres de colesterilo (PTEC, v. paq, 231) des-
plaza algunos de los esteres de colesterilo de la HOL ala VLOL a cam-
bio de triacilgliceroles, 10 cual remedia la inhibici6n (por productos) de
LCAT. Puesto que las VLOL son catabolizadas a LOL, los esteres
de colesterilo son captados en ultima instancia por el hfgado.
•
VI. Lipoprotefnas plasrnatlcas 235 l
D
Super6xido ~
6xido nitrlco
Per6xido de hidr6geno
oto
LDL
Vitamina E
-<1(.,,,,,,,,,,, Acido asc6rbico
j3-caroteno
Otros antioxidantes
Los receptores de alta
afinidad especlficos para
las LDL disminuyen
0
LOt
Otros oxidantes cuando la celula posee
suficiente colesterol.
@
.
.
/'
/' .
MACR6FAGO
En respuesta a una lesion endotelial

D causada al menos en parte por LDL
oxidada, los monocitos se adhieren a las
celulas endoteliales, se desplazan al
subendotelio (tunica Intima) y se
transforman en macr6fagos.
1:'11 Las celutas espumosas se acumulan,

1::.1 liberando factores de crecimiento y
citocinas que estimulan la migraci6n
de las cetulas del musculo liso desde
Los macr6fagos consumen el la tunica media a la Intima. AliI
exceso de lipoprotelna modificada proliferan, producen colaqeno y
MONOCITOS (oxidada), convirtlendose en una captan llpidos, convirtiendose
celula espumosa. potencialmente en celulas espumosas.
INTERIOR DE LA ARTERIA
Figura 18-22
Papel de las lipoproteinas oxidadas en la formaci6n de placas en la pared arterial.
4. Transporte inverso del colesterol: la transferencia selectiva de co-

lesterol desde las celulas perlterlcas a las HDL y desde las HDL al hf-
gada para la sfntesis de acldos biliares 0 su elirninacion a traves de
la bilis y a las celulas esteroidoqenas para la sfntesis de hormonas es
un componente clave de la homeostasis del colesterol. Esta es, en
parte, la base de la relaci6n inversa observada entre la concentracion
plasrnatica de HDL y la aterosclerosis, y la razon por la que a las HDL
se las denomina transportadoras de colesterol «bueno». EI transpor-
te inverso de colesterol consiste en el flujo de salida del colesterol
desde las celulas perifericas a las HDL, la esteriftcaclon del coleste-
rol por la LCAT, la union de las HDL ricas en esteres de colesterilo
(HDL2) al hfgado y a las celutas esteroldoqenas, la transferencia se-
lectiva de los esteres de colesterilo a estas cetulas y la li-
beracion de HDL carente de Ifpidos (HDL3). EI flujo de salida del co-
lesterol desde las celulas perltericas esta mediado, at menos en par-
te, por la protefna transportadora ABCA 1. [Nota: la enfermedad de
•
HiGADO
INTESTINO
DELGADO
o
VLDL ()
c
VLDL
Figura 18-23
Metabolismo de las lipoproteinas de alta densidad (HOL). ABCA 1, proteina transportadora; C, colesterol; EC, esteres de
colesterol; FC, fosfatidilcolina; LCAT,lecitina:colesterol acetiltransferasa; liso-FC, lisofosfatidilcolina; PTEC, protein a
de transferencia de esteres de colesterilo.
[Nota: por conveniencia se muestra el tarnafio de la VLOL mas pequefio que el de la HOL, aunque la VLOL es mas grande que la HOL.)
Tangier consiste en una carencia muy poco frecuente de la ABCA 1 Y

se caracteriza por la ausencia practicarnente total de partfculas HDL,
que se debe a la deqradacion de la apo A-1 pobre en Ifpidos.J La cap-
taclon de esteres de colesterilo por el hfgado esta mediada por un re-
ceptor de la superficie celular, el RB-B1 (receptor barredor de clase
B, tipo 1), que se une las HDL (v. RB-A en la pag. 234). Aun no esta
claro si el proceso consiste en la captacion de la propia partfcula
de HDL, la extraccion de los esteres de colesterilo y la liberaci6n de
las HDL pobres en Ifpidos de nuevo a la sangre 0 si existe una cap-
taci6n selectiva solo de los esteres de colesterilo. [Nota: la lipasa he-
patica, con su capacidad para degradar tanto triacilgliceroles como
fosfolfpidos, tarnbien participa en la conversi6n de HDL2 en HDL3.J
La ABCA 1 es una protefna con dominio de uni6n al

ATP (ABC, ATP-binding cassette). Las protefnas
ABC aprovechan la energfa procedente de la hidr6-
lisis del ATP para transportar materiales, entre ellos
los Ifpidos, hacia el interior y el exterior de las celu-
las y entre compartimientos intracelulares. Adernas
de la enfermedad de Tangier, los defectos en prote-
fnas ABC especfficas causan adrenoleucodistrofia
ligada al cromosoma X, sfndrome de insuficiencia
respiratoria debido a una secreci6n reducida de sur-
factante y fibrosis qufstica.
F. Papel de la lipoprotelna (a) en las cardiopatlas

La lipoprotefna (a), 0 Lp(a}, es una partfcula que, cuando esta presen-
te en grandes cantidades en el plasma, se asocia con un mayor riesgo
•
VII. Hormonas esteroideas 237
de cardiopatfas coronarias. La Lp(a) presenta una estructura casi idem-

tica a la de una partfcula de LDL. La caracteristica que la distingue es la
presencia de una molecula apolipoproteica mas, la apo(a), que esta uni-
da covalentemente a la apo B-100 por un solo sitio. Los niveles circu-
lantes de Lp(a) estan determinados principalmente por la qenetica. Sin
embargo, tarnbien pueden influir de alqun modo facto res como la dieta,
pues se ha demostrado que los acidos grasos trans aumentan la Lp(a);
per otro lado, los estr6genos reducen tanto la LDL como la Lp(a). [Nota:
la apo(a) es estructuralmente hornoloqa al plasmin6geno, el precursor de
una proteasa sanguinea cuya diana es la fibrina, el componente protei-
co principal de los coaqulos sanguineos. Se propone la hip6tesis de que HO
los niveles elevados de Lp(a) ralentizan la descomposici6n de los coa-
Colesterol
gulos sanqufneos que provocan ataques cardiacos porque compiten con
el plasmin6geno por la uni6n a fibrina. La niacina reduce Lp(a) y eleva
HDL.]
t
VII. HORMONAS ESTEROIDEAS
EI colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroideas: HO
glucocorticoides (p. ej., el cortisol), mineralocorticoides (p. ej., la aldostero-
na) y hormonas sexuales (andr6genos, estr6genos y proqestaqenos) Pregnenolona
(fig. 18-24). [Nota: los glucocorticoides y los mineralocorticoides se de no-
minan colectivamente corticoesteroides.] Su sintesis y su secreci6n se pro-
ducen en la corteza suprarrenal (cortisol, aldosterona y andr6genos), los
ovarios y la placenta (estr6genos y proqestaqenos), yen los testfculos (tes-
tosterona). Las hormonas esteroideas son transportadas por la sangre des-
de sus lugares de sintesis hasta sus 6rganos de acci6n. Por su hidrofobici-
dad deben formar un complejo con una proteina plasrnatica. La alburnina o
ptasmatica actua de transportador inespecffico y lIeva al-
Progesterona
dosterona. No obstante, las proteinas plasrnaticas trans-
portadoras especificas de esteroides se unen a las hor-
monas con mas fuerza que la albumina; por ejemplo, la
globulina de uni6n a los corticoesteroides (transcortina)
es la responsable de transportar el cortisol. Las deficien- OH
cias en etapas especfficas de la biosintesis de las hor-
monas esteroideas son la causa de numerosas enfer-
medades qeneticas, En la figura 18-25 se describen
algunos ejemplos de elias.
o
A. Sintesis de hormonas estero ideas
Cortisol
La slntesis implica el acortamiento de la cadena hidro- (un glucocorticoide)
carbonada del colesterol y la hidroxilaci6n del nucleo
esteroideo. La reacci6n inicial y limitante de la velocidad
convierte el colesterol en la pregnenolona de 21 car-
bonos. Es catalizada por el complejo enzimeiico de es-
cisi6n de la cadena lateral del colesterol (desmolasa,
P450scc), una oxidasa de funci6n mixta del sistema del
citocromo P450 (CYP) de la membrana mitocondrial in-
terna (v.paq, 149). La reacci6n requiere NADPH y oxi- HO
geno molecular. EI sustrato colesterol puede ser reclen o
Estradiol
sintetizado, captado de las lipoproteinas 0 liberado a Aldosterona (un estr6geno)
partir de esteres de colesterilo almacenados en el cl- (un mineralocorticoide)
tosol de los tejidos esteroid6genos. Un importante pun-
to de control es el desplazamiento del colesterol a la
mitocondria. Este proceso esta mediado per la protei-
na REA (proteina reguladora de la esteroidoqenesis Figura 18-24
aguda). La pregnenolona es el compuesto progenitor Hormonas estero ideas fundamentales.
HIPERPLASIASSUPRARRENALESCONGENITAS SiNTESISDE HORMONASESTEROIDEAS
CARENCIA DE 3-j3-HIDROXIESTEROIDE DESHIDROGENASA

• Ausencia practicarnente completa de Colesterol (27C)
glucocorticoides, mineralocorticoides,
androgen os activos 0 estroqenos,
• Excrecion de sales en la orina. NADPH~
o Desmolasa
• Los pacientes presentan genitales similares a los 2 ~(CYP11A, P450s<;e)
femeninos.
• Autosomica recesiva con incidencia de 1:10.000.
Pregnenolona (21C)
CARENCIA DE LA 17-ex-HIDROXILASA
• Practicamente no se producen hormonas sexuales ni cortisol.
• EI aumento de laproduccion de mineralocorticoides
causa retencion de sodio y de liquido y, por consiguiente,
hipertension.
• Los pacientes presentan genitales similares a los
femeninos.
t
+-e-Md'Wde"e'O'de
;~ShidrOgenasa
Progesterona (21C)
CARENCIA DE LA 21-ex-HIDROXILASA
t1
• Forma mas comun de las hiperplasias suprarrenales
conqenitas (> 90%).
• Se conocen deficiencias parciales y practicamente 7-0I-hidrOXilasa
totales. CYP17)
• Los mineralocorticoides y glucocorticoides estan
practicarnente ausentes (forma clasica con perdida 17-ex-hidroxiprogesterona (21C)
de sal) 0 deficientes (forma no clasica),
• La sobreproduccion de androqenos provoca una ~
1=~m~a~S~CU~I~in~iz~a~C~i~on~d~etl~OS~g~e~n~ita~l~e~s~e~x~te~r~n~o~s~e~n~m~UJ~'e~re~s~y~~
~ una virillzacion temprana en hombres. __ ~ __ ~----~-- (CYP1~
•
CARENCIA DE LA 11-j3-HIDROXILASA
Disminucion de cortisol, aldosterona y
corticosterona en suero.
• La mayor produccion de desoxicorti-
costerona causa retenclon de liquldo.
Puesto que esta hormona suprime el
sistema reninalangiotensina, provoca
t
Corticosterona
I
11-f3-hidroxilasa
(CYP11B)
18-0I-hidroxilasa
+
1-desoxicorticosterona (21C) 11-desoxicortisol (21C) Androstenodiona (19C)
1
17-f3-hidrOXiesterOide
deshidrogenasa
htpertension con renina baja. Testosterona (19C)

(aldosterona sintasa) (11-f3-hidroxilasa)
• La producclon excesiva de androqe-
nos causa masculinlzacion y virilizaciori
(CYP11B2
como en el caso de la carencia de 21-ex-hidroxilasa. "'T'81) t
~ Aromatasa
(CYP19)
Aldosterona (21C) Cortisol (21C) Estradiol (18C)
Figura 18-25
Sintesis de hormonas esteroideas y enfermedades asociadas.
de todas las hormonas esteroideas (v.fig. 18-25). La pregnenolona se oxi-

da y despues se isomeriza para dar progesterona, que se modifica ulte-
riormente mediante reacciones de hidroxilaci6n que transcurren en el RE
y en las mitocondrias para proporcionar las dernas hormonas esteroide-
as. AI igual que la desmolasa, las enzimas son protefnas del CYP Un de-
fecto en la actividad 0 la cantidad de una enzima de esta ruta puede in-
ducir una deficiencia en la sfntesis de hormonas mas alia de la etapa
afectada y un exceso de las hormonas 0 metabolitos previos a esa etapa.
Puesto que todos los miembros de la ruta poseen una potente actividad
biol6gica, se producen serios desequilibrios metab61icoscuando existen
deficiencias enzlmaticas (v. fig. 18-25). Estos trastornos se conocen co-
lectivamente como hiperplasias suprarrenales conqenitas. [Nota: la enfer-
medad de Addison, debida a la destrucci6n autoinmuntaria de la corteza
suprarrenal, se caracteriza por insuficiencia corticosuprarrenal.]
B. Secrecion de las hormonas esteroideas de la corteza suprarrenal

Las hormonas esteroideas son segregadas a demanda por sus tejidos
de origen en respuesta a sefiales hormonales. Los corticoesteroides y
• 1
VII. Hormonas esteroideas 239
los androqenos se producen en diferentes regiones de la corteza su- HIPOTALAMO

prarrenal y se segregan a la sangre en respuesta a diferentes sefiales.
1. Cortisol: su produccton en la capa media (zona fasciculada) de la
corteza suprarrenal esta controlada por el hlpotalamo, al que esta
conectada la glandula hipofisaria (fig. 18-26). En respuesta a un es-
tres intense (p. ej., una inteccion), la hormona liberadora de cortico-
tropina (CRH), producida por el hlpotatarno, viaja a traves de capi-
lares hasta el lobule anterior de la hipoflsis, donde induce la
produccion y la secrecion de la hormona adrenocorticotropa (ACTH).
EI polipeptldo ACTH, «horrnona del estres», estimula la corteza su-
prarrenal para la sfntesis y secrecion del glucocorticoide cortisol. EI
cortisol permite al organismo responder al estres a traves de sus
efectos sobre el metabolismo intermediario (p. ej. aumento de la glu-
coneogenesis) y las respuestas inflamatorias e inmunitaria. Cuando HORMONA LUTEINIZANTE
los niveles de cortisol aumentan, la llberacton de CRH y ACTH se in- • Induce la sfntesis de
hibe. [Nota: la ACTH se une a un receptor acoplado a protefna G de testosterona en las celulas
membrana, de 10 que resulta la produccion de AMPc y la activacion de Leydig de los testiculos.
• Induce la ovulacion en
de proteincinasa A (v. paq. 95). La PKA fosforila la esterasa que con- mujeres.
vierte colesteru-ester en colesterol y estimula la sfntesis de la pro- • Estimula la sfntesis de
tefna StAR.] estroqeno y progesterona
en el cuerpo tuteo,
2. Aldosterona: su produccion en la capa externa (zona glomerulosa) de
la corteza suprarrenal es inducida por una disrninucion del cociente HORMONA ESTIMULANTE
DEL FOLicULO (FSH)
Na+/K+en plasma y por la hormona angiotensina II. La angiotensina
II (un octapeptido) se genera a partir de la angiotensina I (un deca- • Estimula la secrecion de
estroqenos en mujeres 0 de
peptide) por accion de la enzima conversora de angiotensina (ECA), androqenos en hombres.
una enzima presente predominantemente en los pulmones pero muy • Promueve la espermato-
distribuida en todo el organismo. [Nota: la angiotensina I se produce genesis en los testiculos.
en la sangre por dlsoclaclon de un precursor inactlvo, el angiotensi-
noqeno, segregado por el hfgado. La dlsociacion la lIeva a cabo la HORMONA ADRENOCORTI-
enzima renina, producida y segregada por el rlfion.] La angiotensina COTROPA (ACTH)
II se une a receptores de la superficie celular. Sin embargo, al con- • Estimula la secrecion de
glucocorticoides.
trario que en el caso de la ACTH, sus efectos son mediados por la
ruta del fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato (FIP2) (v. paq, 205) y no por el
AMPc. La aldosterona ejerce su efecto principal sobre los tubules re-
nales, donde estimula la captacion de sodio y la excrecion de pota-
sio (fig. 18-27). [Nota: uno de los efectos de la aldosterona consiste
en aumentar la presion arterial. Se usan inhibidores competitivos de
la ECA para tratar la hipertension dependiente de renina.]
3. Androqenos:tanto la capa interna (zona reticular) como la central de
la corteza suprarrenal producen androqenos, principal mente deshi-
droepiandrosterona y androstenodiona. Los androqenos suprarrena-
les mismos son poco actives, pero en los tejidos perttericos se con-
vierten en testosterona, un androqeno mas potente, y estroqenos.
Los estroqenos proceden de androstenediona y tes-

tosterona a traves de la accion de la aromatasa
(CYP19). Se utilizan inhibidores de la aromatasa en
el tratamiento del cancer de mama que responde a
estroqenos en mujeres posrnenopausicas.
Figura 18-26
Estimulaci6n de la sfntesis y la
C. Secreci6n gonadal de las hormonas esteroideas secreci6n de las hormonas esteroideas
por hormonas hipofisarias.
Los testfculos y los ovarios sintetizan hormonas necesarias para la dife-
renciacion sexual y la reproduccion, Un unico factor de liberacion hipota-
•
larnico, la hormona liberadora de gonadotropina, estimula la hipofisis an-

CORTEZASUPRARRENAL
terior para la liberacion de las glucoprotefnas, hormona luteinizante (LH)
y hormona estimuladora del folfculo (FSH). AI igual que la ACTH, la LH y
la FSH se unen a receptores de superficie y provocan un aumento del
AMPc. La LH estimula los testfculos para producir testosterona y los ova-
rios para producir estroqenos y progesterona (v.fig. 18-27). La FSH regu-
(~~I la el crecimiento de los folfculos ovaricos y estimula la espermatoqenesls
testicular.
ALDOSTERONA
• Estimula la reabsorci6n renal D. Mecanismo de acci6n de las hormonas esteroideas
de Na+ y la excreci6n de K+.
Cada hormona estero idea entra en su celula efectora por dltuston a tra-
CORTISOL ves de la membrana plasrnatica y se une a un receptor citosollco 0 nuclear
• Aumenta la gluconeogenesis. especffico. Estos complejos receptor-ligando se acumulan en el nucleo, se
• Acci6n antiintlamatoria. dimerizan y se unen a secuencias de ADN reguladoras especfficas (ele-
• Descomposici6n de proteinas mentos de respuesta a hormonas, ERH) junto con protefnas coactivado-
en el musculo
ras, 10que provoca la activacion del promotor y un aumento de la trans-
cripclon de los genes efectores (fig. 18-28). Se encuentra un ERH en el
promotor (0 en un elemento potenciador, v. paq. 423) de genes que res-
ponden a una hormona esteroidea especffica, asegurando de este modo
la requlacion coordinada de estos genes. Los complejos hormona-recep-
tor tambien pueden inhibir la transcripcion asociandose con correpreso-
res. [Nota: la union de una hormona a su receptor provoca un cambio con-
formacional en el receptor que pone al descubierto su dominio de union
OVARIO
al ADN, permitiendo que el complejo interactue, a traves de un motivo en
ESTR6GENOS
dedos de cinc, con la secuencia apropiada del ADN. Los receptores de
• Controlan el cicio menstrual. hormonas esteroideas, junto con los de la hormona tiroidea, los del aci-
• Promueve el desarrollo de las do retinoico (v. paq, 382) y los del1 ,25-dihidroxicolecalciferol (vitamina D,
caracteristicas sexuales v. paq. 386) son miembros de una «supertamilia» de reguladores genicos
secundarias temeninas.
estructuralmente relacionados que funcionan de manera similar.]
PROGESTERONA
E. Metabolismo posterior de las hormonas esteroideas
• Fase secretora del utero y de
las glfmdulas mamarias Las hormonas esteroideas general mente se convierten en el hfgado en
• Implantaci6n y maduraci6n del productos de excreclon rnetabolicos inactivos. Las reacciones consisten
6vulo tertilizado
en la reduccion de enlaces insaturados y la introduccion de otros grupos
hidroxilo. Las estructuras resultantes se vuelven mas solubles por conju-
qacion con acido qlucurcnico 0 sulfato (procedente del 3'-fosfoadenosil-
5'-fosfosulfato, v. paq. 162). Entre un 20% y un 30% de estos metabolitos
se segregan a la bilis y despues se excretan con la heces, mientras que
el resto se libera a la sangre y se elimina del plasma por tiltracion en el ri-
non, desde donde pasa a la orina. Estos metabolitos conjugados son bas-
tante hidrosolubles y no necesitan transportadores proteicos.

TESTOSTERONA
• Estimula la esperrnatoqenesis, EI colesterol es un compuesto hidr6fobo con un unico grupo hidroxilo 10-
• Promueve el desarrollo de las calizado en el carbono 3 del anillo A y al que puede estar unido un acido gra-
caracteristicas sexuales
secundarias masculinas. so, 10que da lugar a un ester de colesterilo aun mas hidrotobo, EI coles-
• Promueve el anabolismo. terol se sintetiza practicarnente en todos los tejidos humanos, aunque
• Masculinlzaci6n delteto principalmente en el hfgado, el intestino, la corteza suprarrenal y los te-
jidos reproductores (fig. 18-29). Todos los atornos de carbono del coles-
terol provienen del acetato, y el NADPH proporciona los equivalentes re-
Figura 18-27
ductores. La ruta es impulsada por la hidr61isis del enlace tioester de alta
Acci6n de las hormonas estero ideas.
energfa presente en la acetil-CoA y del enlace del fosfato terminal del ATP.
EI colesterol se sintetiza en el citoplasma. La etapa regulada y limitante
•I
I VIII. Resumen del capitulo 241
de la velocidad en la sfntesis del colesterol es catalizada por una protefna

de la membrana del REL, la hidroximetilglutaril (HMG)-CoA reductasa, que
produce mevalonato a partir de HMG-CoA. La enzima es regulada por nu-
merosos mecanismos: 1) la expresion del gen de la HMG-CoA reducta-
sa se activa cuando los niveles de colesterol son bajos, por medio del fac-
tor de transcripcion SRFBP-2 unido a un elemento de respuesta a esterol
(SRE), 10 que produce un aumento de la enzima y, por tanto, de la sfntesis
de colesterol; 2) la actividad de la HMG-CoA reductasa esta controlada por
proteincinasa activada por monofosfato de adenosina (AMP) (AM PC,
que fosforila e inactiva la HMG-CoA reductasa) y una protein a fosfatasa
activada por insulina (que activa la HMG-CoA reductasa), y 3) la expre-
slon del gen de la reductasa es regulada a la alza por insulina, y a la baja
por glucagon. Las estatinas son inhibidores competitivos de la HMG-CoA
reductasa. Estos tarrnacos se utilizan para reducir el colesterol plasrnatico
en pacientes con hipercolesterolemia. Los seres humanos no son capa-
ces de degradar la estructura en anillo del colesterol.
EI colesterol puede eliminarse del organismo ya sea mediante su conver-

sion en sales biliares 0 bien por secrecion a la bilis. Las sales biliares
y la fosfatidilcolina son, cuantitativamente, los componentes orqanicos
mas importantes de la bilis. Las sales biliares son acidos biliares conju- Complejo hormona
estero idea-receptor
gados producidos en el higado y almacenados en la vesicula biliar. Los
acidos biliares primarios, los acidos colico y quenodesoxicolico, son
antlpaticos y pueden servir de agentes emulsionantes. La etapa limi-
tante de la velocidad en la sfntesis de los actdos biliares esta catalizada por
__
~TT:~
la colesterol-7-a-hidroxilasa, que es inhibida por los acidos biliares.
Antes de abandonar el hfgado, los acldos biliares se conjugan con una mo-
lecula de glicina 0 de taurina, dando lugar a las sales biliares primarias:
acido glicocolico 0 taurocolico y acido glicoquenodesoxicolico 0 tau-
roquenodesoxicclico. Las sales biliares son mas antlpaticas que los aci-
dos biliares y, por 10 tanto, son emulsionantes mas eficaces. En el intesti-
no, las bacterias pueden eliminar la glicina y la taurina, asf como un grupo
hidroxilo del nucleo esteroideo, generando los acidos biliares secunda-
La union del complejo
rios, los acidos desoxicolico y litocolico. Un cotransportador de sodio y
sales biliares reabsorbe de modo eficiente del intestine mas de 95% de los o hormona esteroidea-
receptor al ERH de la
region potenciadora
acidos y sales biliares. Estos se transportan activamente desde las celu-
activa el promotor
las de la mucosa intestinal a la sangre portal, en la que son devueltos al genico iniciando la
hfgado mediante albumins [circulacion enterohepatlca; los secuestra- transcripcion.
dores de acidos biliares la reducen) y captados por la forma hepatica del
cotransportador. En el hfgado, los acidos biliares primarios y secundarios
se vuelven a convertir en sales biliares y se segregan a la bilis. Si entra
mas colesterol en la bilis de 10 que pueden solubilizar las sales biliares y
la fosfatidilcolina disponibles, puede aparecer una colelitiasis (calculos
biliares de colesterol).
Las lipoprotefnas plasmaticas son los quilomicrones, las lipoproteinas

de muy baja densidad (VLDL), las lipoproteinas de baja densidad (LDL)
y las lipoproteinas de alta densidad (HDL). Su tuncion es la de mantener ARNm
los Ifpidos (principalmente triacilgliceroles y esteres de colesterilo) so-
lubles cuando los transportan de un tejido a otro. Las lipoprotefnas se com-
Figura 18-28
ponen de un lipido neutro (que contiene triacilglicerol, esteres de co-
Activaci6n de la transcripci6n por
lesterilo 0 ambos) rodeado de una capa de apolipoprotefnas anfipaticas,
interacci6n del complejo hormona
fosfolipidos y colesterol no esterificado. Los OM se ensamblan en las estero idea-receptor con el elemento de
cetulas de la mucosa intestinal a partir de los lipidos de los alimentos respuesta a hormonas (ERH).
(principalmente triacilgliceroles). Cada partfcula de OM naciente consta
de una molecule de apolipoproteina (apo) 8-48. Se liberan desde las ce-
lulas al sistema llntatico y viajan a la sangre, donde reciben apo C-II y apo
E de las lipoprotefnas de alta densidad. La apo C-II activa la lipoprotef-
na lipasa endotelial, que degrada los triacilgliceroles del qullomicron en
acidos grasos y glicerol. Los acid os grasos liberados se almacenan (en el
tejido adiposo) 0 se utilizan para la obtencion de energfa (en el museu-
10). EI glicerol se metaboliza en el hfgado. Los pacientes con una defi-
ciencia de la lipoprotefna lipasa 0 de la apo C-II muestran una intensa
acurnulacion de OM en el plasma (hiperlipoproteinemia de tipo I defi-
ciencia familiar de lipoprotefna lipasa). Una vez eliminada la mayor par-
te del TAG, la apo C-II vuelve a la HDL y el remanente de aM, que lIeva la
mayorfa del colesterol dietetico, se une a un receptor hepatico que re-
conoce la apo E. La partfcula experimenta endocitosis y su contenido es
degradado por enzimas llsosomicas. La captacion deficiente de remanen-
tes de OM causa hiperlipoproteinemia tipo III. Las VLOL nacientes se pro-
ducen en el hfgado y se componen predominantemente de triacilglicerol.
Contienen una (mica molecule de apo B-100.lgual que los quilomicrones na-
cientes, las VLDL reciben apo C-II y apo E de las HOL plasmaticas, La fun-
cion de las VLDL es la de transportar triacilgliceroles desde el hfgado
hasta los tejidos perltericos, en los que la lipoprotefna lipasa degrada el
IIpido. Una vez eliminado el triacilglicerol de la VLDL, la partfcula recibe es-
teres de colesterilo de las HOL. Este proceso 10 realiza la protefna de
transferencia de esteres de colesterilo (PTEC). Finalmente, las VLDL se
convierten en el plasma en LOL, una partfcula mucho mas pequeria y den-
sa. La apo C-II y la apo E vuelven a la HDL, pero la LDL retiene la apo B-
100, que es reconocida por receptores de los tejidos peritericos y en el
hfgado. La LDL sufre una endocitosis mediada por receptores y su con-
tenido se degrada en los lisosomas. Una deficiencia en los receptores
de LOL funcionales causa hiperlipoproteinemia tipo II (hipercolestero-
lemia familiar). EI colesterol endocitado inhibe la HMG-CoA reductasa y
disminuye la slntesis de receptores de LOL. Una parte de el tambien
puede ser esterificada por la acil-CoA:colesterol aciltransferasa (ACAT)
y almacenada. Las lipoprotefnas de alta densidad se generan por lipida-
cion de la apo A-1 sintetizada en el hfgado y el intestino. Poseen nume-
rosas funciones, entre elias: 1) constituyen una reserva circulante de apo
C-II y apo E para los quilomicrones y las VLDL; 2) eliminan el colesterol no
esterificado de tejidos perlterlcos vfa ABCA 1 Y 10 esterifican usando le-
citina:colesterol aciltransferasa (LCAT), una enzima plasrnatica sinteti-
zada en el hfgado que es activada por la apo A-1, Y 3) transportan estos es-
teres de colesterilo al hfgado «ctransporte inverso de colesterol») para su
captacion vfa SR-B1.
EI colesterol es el precursor de todas las clases de hormonas esteroideas
(glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales: andre-
genos, estroqenos y proqestaqenos). La sfntesis, que utiliza principal-
mente citocromo P450 (CYP) oxidasas de funcion mixta, se realiza en
la corteza suprarrenal (cortisol, aldosterona y androqenos), los ova-
rios y la placenta (estroqenos y proqestaqenos) y los testlculos (tes-
tosterona). Cada hormona esteroidea entra en su celula diana por dltusion
a traves de la membrana plasrnatica y se une a un receptor citosollco 0
nuclear especffico. Estos complejos receptor-ligando se acumulan en el
nucleo, se dimerizan y se unen a secuencias de ADN reguladoras especi-
ficas (elementos de respuesta a hormonas) junto con protefnas coacti-
vadoras, activando de este modo el promotor y aumentando la trans-
cripcion de los genes efectores. Cuando se asocian con correpresores,
disminuye la transcripcion.
•I
Sfntesisde colesterol
Acetil-CoA
Mecanismo regulador principal: regulaci6n de la
t expresi6n genica dependiente de esteroles
t
o1:
cataliza HMO-CoA
I
Dianatarmaceunca
para las estatinas ,mll"d ---i--,
en el tratamiento
de la hiperco- produce produce
lesterolemia Acido meval6nico
t D Activida;PUERE-2 D Actividad>UERE-2
Todoslostejidos, seproduce en C5 produce produce
eSRecialmenteen
el igado t
C10 o t
Transcripci6n
genica
Citosol seproduce en
utiliza
t
C15
produce
t
produce
ATP
utiliza
t
C30
Cantidadde enzima
NADPH
Acetatocomo utiliza
t
Colesterol
fuenteunica de
atomos de
carbono
Lipoprotefnas
D &;l
~r
Hfgado e intestino VLOL Hfgado
1 I
genera genera
t
t
HOL
LOL Quilomicrones
I
compuestas por
I
compuestas por
VLpL
compuestas por compuestos por
~ t ~ t
'TI'£@ ~@ lI'&@ ®OO® ~&@Iflillmlflill@
Colesterol
aim , .
Colesterol
m8llmo
Colesterol
bsno Col._
...dnDlIIIIlco
.....
O
provoca provoca provoca provoca

t t t
Suministro de Suministro de Suministro de TAG Suministro de TAG
colesterol desde los colesterol a los end6geno a los de los alimentos
tejidos periterlcos tejidos perifericos tejidos peritericos (ex6geno) a los
al hfgado para su y al hfgado tejidos perifericos
eliminaci6n
Figura 18-29
Mapa de conceptos fundamentales sobre el colesterol y las lipoproteinas.
•
Respuesta correcta == D. EIacido quenodesoxi-
18.1 Una mujer de 35 alios de edad fue atendida en urgencias por c6lico es un acido biliar que se usa en el trata-
dolor abdominal recurrente. La historia revelo un patron de 2 miento de los calculos biliares. Es una rnolecu-
alios de dolor en el cuadrante derecho superior que comen- la anfipatica que puede actuar como agente
zaba varias horas despues de ingerir una comida rica en ali- emulsionante y ayudar a solubilizar el celeste-
mentos fritos/grasos. La ecograffa dernostro la presencia de rol. EI compuesto no afecta a la circulaci6n en-
numerosos calculos en la vesicula biliar. La paciente eliqlo ini- terohepatica, no interfiere en la slntesis de co-
cialmente un tratamiento que consistfa en el aporte exoqeno lesterol, no aumenta la producci6n de acidos
de acido quenodesoxlcolico, pero finalmente se sornetio a cl- biliares ni estimula la producci6n de VLDL.
rugia para proceder a extirpar la vesicula biliar, y se recupe-
ro totalmente. EI tratamiento inicial de esta paciente con aci-
do cuenodesoxicolico se justifica porque este compuesto
Respuesta correcta == A. EI aspecto lechoso de
A. interfiere en la circulacion enterohepatlca, su sangre se debia a los quilomicrones ricos en
B. inhibe la sintesis de colesterol. triacilgliceroles.Puesto que a las 5:00 de la rna-
C. aumenta la produccion de novo de acidos biliares. drugada habrfan transcurrido probablemente
D. aumenta la solubilidad de colesterol en la bilis. varias horas desde la cena, la paciente debia
tener dificultades para aclarar estas partfculas
Preguntas 18.2 y 18.3 lipoproteicas. Las IDL, LDL 0 HDL contienen
Una chica joven con antecedentes de dolor abdominal intense in- principalmente esteres de colesterilo y, si estu-
qreso en el hospital local a las 5:00 h con malestar grave. Se Ie viera elevada una 0 mas de estas partfculas,
extrajo sangre, y esta tenia un aspecto lechoso, con un nivel de se observaria una hipercolesterolemia. La
triacilgliceroles superior a 2.000 mg/dl (normal == 4-150 mg/dl). La VLDL no provoca el «aspecto lechoso» descri-
to en el plasma.
paciente fue sometida a una dieta estrictamente limitada en grasas
perc complementada con acidos grasos de cadena media.
18.2 (,Cual de las siguientes partfculas lipoproteicas es mas pro-

Respuesta correcta == B. Los acldos grasos de
bable que fuera la responsable del aspecto del plasma de cadena media no se empaquetan en quilomi-
la paciente? crones sino que son transportados por la albu-
A. Quilomicrones mina al higado, en el que pueden metabolizar-
B. Lipoproteinas de muy baja densidad se. Poseen la misma densidad cal6rica que los
actdos grasos de cadena larga y en general son
C. Lipoproteinas de densidad intermedia
mucho mas cet6genos que gluc6genos. La li-
D. Lipoproteinas de baja densidad poproteina lipasa no influyeen su metabolismo.
E. Lipoproteinas de alta densidad
18.3 Se Ie administran acldos grasos de cadena media puesto que

Pararnetro Aumentado Disminuido
A. poseen una mayor densidad calorica que los acidos gra-
sos de cadena larga. Aldosterona x
B. entran directamente en la sangre portal y pueden ser Cortisol x
metabolizados por el higado. Androstenodiona x
ACTH x
C. son activadores de la lipoproteina lipasa.
Glucemia x
D. se empaquetan mas eficazmente en las lipoproteinas Presi6n arterial x
sericas.
E. pueden convertirse en una serie de precursores gluco-
neoqenicos,
F. estimulan la produccion hepatica de VLDL
La deficiencia de 21-a-hidroxilasa provoca au-
sencia virtual de mineralocorticoides(aldostero-
18.4 Complete el siguiente cuadro para un individuo con deficien-
na) y glucocorticoides (cortisol). Dado que la al-
cia de 21-a-hidroxilasa clasica respecto a un individuo sano.
dosteronaeleva la presi6narterial,y el cortisolla
glucemia, sus deficiencias ocasionan hipoten-
Pararnetro Aumentado Disminuido si6n e hipoglucemia,respectivamente.EIcortisol
suele inhibir por retroalimentaci6n la liberaci6n
Aldosterona hipofisaria de ACTH, de modo que su ausencia
Cortisol causa aumentode la ACTH. La percidade 21-a-
Androstenodiona hidroxilasaimpulsa la progesteronay la pregne-
ACTH nolona hacia la sintesis de andr6genos, con 10
Glucemia cual aumenta la concentraci6n de androste-
Presi6n arterial nediona. En caso de deficiencia de 17-a-hidro-
xilasa, la sintesis de hormonas sexuales se in-
(,Como podrian cambiar los resultados si el individuo tuvie- hibiria. La producci6nde mineralocorticoidesau-
ra deficiencia de 17-a-hidroxilasa y no de 21-a-hidroxilasa? mentaria, ocasionando hipertensi6n.
l
I
Aminoacidos:
eliminaci6n
del nitr6geno
AI contrario que las grasas y los carbohidratos, los arninoacidos no se al-

macenan en el organismo, es decir, no existe ninguna protefna cuya (mica
funci6n sea la de mantener un aporte de aminoactdos para un futuro uso.
Por 10tanto, los aminoactdos deben obtenerse de la dieta, sintetizarse de
novo 0 producirse a partir de la degradaci6n normal de protefnas. Cual-
quier aminoacido cuya concentraci6n exceda de las necesidades biostnte-
ticas de la celula se degrada rapldarnente. La primera fase del catabolismo
consiste en la eliminaci6n de los grupos a-amino (habitual mente por trans-
aminaci6n y desaminaci6n oxidativa consecutiva) para producir amonfaco
y al c-cetoacido correspondiente, el «esqueleto de carbone» de los ami-
noacidos. Una parte del amonfaco libre se excreta con la orina, pero la ma-
yor parte se usa en la sfntesis de urea (fig. 19-1) que, cuantitativamente, es
la ruta mas importante para la eliminaci6n de nitr6geno del organismo. En
la segunda fase del catabolismo de aminoacidos, descrita en el capitulo
20, los esqueletos de carbono de los o-cetoacldos se convierten en pro-
ductos intermedios comunes de las rutas metab61icas que producen ener-
gfa. Estos compuestos pueden metabolizarse a CO2 y agua, glucosa, aci- NH3TCO.
dos grasos 0 cuerpos cet6nicos por medio de las rutas metab61icas Carbamoil-P
I Aspartato
r
centrales descritas en los capftulos 8 a 13, y 16.
'-+ Citrulina,\
Argininosuccinato
II. METABOLISMO GLOBAL DEL NITROGENO Ornitina )
EI catabolismo de arninoacidos forma parte de un proceso metab61ico mas \ rginina

ure~
extenso, el de las molecules que contienen nitr6geno. EI nitr6geno entra en
el organismo en forma de diversos compuestos presentes en los alimentos,
de los cuales los mas importantes son los amlnoacldos contenidos en las Figura 19-1
protefnas alimentarias. EI nitr6geno abandon a el organismo en forma de Cicio de la urea como parte de las
urea, amonfaco y otros productos derivados del metabolismo de arninoa- reacciones esenciales del metabolismo
cidos. La funci6n de las protefnas corporales en estas transformaciones enerqetico. 01. fig. 8-2, paq. 92, para
implica dos conceptos importantes: el conjunto de amlnoacidos y el re- una visi6n mas detallada de la ruta
cambio de protefnas. metab6Iica.}
245
•
246 19. Arninoacidos: elirninacion del nitroqeno
RECAMBIO A. Conjunto de arninoacidos

EI recambio de proteinas es consecuencia
de la sintesis y la degradaci6n simultaneas
Hay arninoactdos libres por todo el organismo, por ejemplo, en las ce-
de las molecules proteicas. En adultos lulas, en la sangre y en los Ifquidos extracelulares. Para el proposito de
sanos bien alimentados, la cantidad total esta discusion, deben contemplarse estos arninoacidos como si perte-
de proteinas en el organismo permanece
constante porque la velocidad de sintesis
necieran a una sola entidad, denominada conjunto de arninoacidos. Este
de proteinas es justo suficiente para conjunto es abastecido por tres fuentes: 1) los arninoacidos proceden-
reemplazar la proteina que se degrada. tes de la deqracacion de protefnas corporales, 2) los amlnoacicos pro-
cedentes de las protefnas alimentarias y 3) la sfntesis de aminoacidos
no esenciales a partir de productos intermedios simples del metabolis-
Las proteinas de la dieta mo (fig. 19-2). A la inversa, el conjunto de arninoacidos se agota a tra-
pueden oscilar entre 0 ves de tres rutas: 1) la sfntesis de protefnas corporales, 2) los aminoa-
(p. ej., en ayunas) y mas de
600 g/dia (dietas ricas en cidos consumidos como precursores de rnoleculas nitrogenadas
proteinas); 100 g/dia es un valor pequefias esenciales y 3) la conversion de aminoacidos en glucosa, glu-
tipico, por ejemplo, de la dieta coqeno, acldos grasos, cuerpos cetonicos 0 CO2 +H20 (fig. 19-2). Aun-
que el conjunto de aminoacidos es pequefio (comprende alrededor de
90-100 9 de ammoacidos) en comparacion con la cantidad de protefna
Sintesis de presente en el organismo (aproximadamente 12 kg en un varon que
amlnoacidos pesa 70 kg), conceptualmente se situa en el centro del metabolismo de
nitroqeno de todo el organismo.
En personas sanas bien alimentadas, la entrada de

amlnoacidos esta equilibrada, de forma global, con
la salida, es decir, la cantidad de aminoacidos con-
tenidos en el conjunto es constante. Se dice que el
conjunto de amlnoaclcos se encuentra en estado
estacionario, y que el individuo esta en equilibrio ni-
trogenado.
Sintesis de:
corporales • Porfirinas
B. Recambio de protefnas
N400 g/dia • Creatina
• Purinas La mayorfa de las protefnas del organismo se estan sintetizando y de-

• Pirimidinas gradando continuamente, 10 que permite eliminar protefnas anornalas 0
• Otros compuestos
nitrogenados innecesarias. Para muchas protefnas, la requlacion de su sfntesis deter-
mina su concentracion en la cetula y la deqradacion de protefnas desem-
Varia peria un papel minoritario. Para otras protefnas, la velocidad de sfntesis
es constitutiva, es decir, relativamente constante y los niveles celulares de
la protefna estan controlados por una deqradacion selectiva.
Glucosa, 1. Velocidad de recambio: en adultos sanos, 'Ia cantidad total de pro-

gluc6geno tefnas en el organismo permanece constante, porque la velocidad de
sfntesis de las protefnas es justo la suficiente como para reemplazar
la protefna que se degrada. Este proceso, denominado recambio de
protefnas, produce cad a dfa la hidrolisis y resfntesis de 300-400 9
de protefna corporal. La velocidad de recambio de las protefnas va-
rfa ampliamente para cada protefna. Las protefnas de vida corta, con
semividas de minutos u horas (p. ej., muchas protefnas reguladoras
aminoacldos que no se usan y protefnas mal plegadas), se degradan rapidamente. Las protefnas
las reacciones blosinteticas
queman como combustible.
de vida larga, con semividas de dfas 0 semanas, constituyen la ma-
yorfa de las protefnas en la celula. Las protefnas estructurales, como
el colaqeno, son rnetabolicamente estables y presentan semividas de
semanas 0 afios, ~
Figura 19-2
2. Degradacion de proteinas: existen dos sistemas enzlmaticos princi- I
Fuentes y destinos de los amlnoacidos,
pales responsables de la deqradacion de las protefnas dafiadas 0 in- ~
J
L
necesarias, el sistema de ubiquitina-proteasoma dependiente de ATP
()
del citosol, y el sistema de enzimas degradadoras no dependientes
de ATP de los lisosomas. Los proteasomas degradan basicarnente
• l
III. Digesti6n de las protefnas de la dieta 247
las protefnas end6genas, es decir, las protefnas que se sintetizaron

en la celula. Las enzimas lisos6micas (hidro/asas eckies, v. paq. 162)
degradan principal mente las protefnas extracelulares, como las pro- D La protefna seleccionada
para la deqradacion se
marca con moleculas
tefnas plasmaticas, que son transportadas al interior de la celula por de ubiquitina.
endocitosis, y las protefnas de membrana de la superficie celular
que se usan en la endocitosis mediada por receptores.
n Las protefnas
IiiiiI ubiquitinadas son
reconocidas por el
a. Ruta proteolftica de ubiquitina-proteasoma: las protefnas selec- proteasoma citcsollcc,
que despliega desubiqui-
cionadas para su degradaci6n a traves del sistema ubiquitina-pro- tina y transporta la
teasoma se unen primero covalentemente a la ubiquitina, una pe- protefna a su nucleo
proteolftico (unproceso
quefia protefna globular, no enzirnatica. La ubiquitinaci6n del que dependede ATP).
sustrato diana se etectua a traves de la uni6n del grupo carboxilo
Moleculas de
a de la glicina C-terminal de la ubiquitina al grupo s-amino de lisi- ubiquitina unidas
na de la protefna sustrato mediante un proceso en tres etapas caen tandem
talizado por enzimas, un proceso que depende de ATP. La adici6n
consecutiva de residuos de ubiquitina genera una cadena de po-
liubiquitina. Las protefnas marcadas con ubiquitina son reconoci-
das por un gran complejo macromolecular proteolftico en forma de
barril, denominado proteasoma, que funciona como un triturador
de basura (fig. 19-3). EI proteasoma despliega desubiquitina y cor-
ta la protefna que se quiere degradar en fragmentos que a conti-
nuaci6n se degradan hasta Iiegar a aminoacidos, los cuales pasan
a formar parte de la reserva de arnlnoacidos del organismo. [Nota:
las ubiquitinas se reciclan.] Cabe destacar que, a diferencia de la
simple hidrolisis por enzimas proteollticas, la degradaci6n selecti-
va de las protefnas mediante el complejo ubiquitina-proteasoma (a
diferencia de la simple hidrolisis per enzimas preoteolfticas) re-
quiere energfa en la forma de ATP. 00
Reclclado 0
...__...:....:..::~~:..::....--Ubiquitina
b. Seiiales quimicas para la deqradacion de proteinas: puesto que
las protefnas tienen diferentes semividas, esta claro que la degra-
daci6n de protefnas no puede ser aleatoria, antes bien, se ve in- 1
fluida por ciertos aspectos estructurales de la protefna. Por ejemplo, Proteasas !J.t;.)
no especfficas - - ,I
se degradan con preferencia las protefnas que han side alteradas
qufmicamente por oxidaci6n 0 marcadas con ubiquitina. La natura-
leza del residuo N-terminal influye en la semivida de una protefna. Aminoacidos
Por ejemplo, las protefnas que tienen serina como arninoacido N-ter-
minal tienen una vida larga y una semivida de mas de 20 h. Por el Losfragmentos peptfdicos
contrario, las protefnas con aspartato como arninoacido N-terminal producidos en el proteasoma
poseen una semivida de tan s6103 min. Ademas, las protefnas rise degradan a arninoacidos.
cas en secuencias que contienen prolina, glutamato, serina y treo-
nina (denominadas secuencias PEST en funci6n del c6digo de una
Figura 19-3
sola letra para estos aminoactdos) se degradan rapidamente y, por
Ruta de degradaci6n de protefnas
10tanto, presentan semividas intracelulares cortas. mediante ubiquitina-proteasoma.
III. DIGESTION DE LAS PROTEiNAS DE LA DIETA
La mayor parte del nitr6geno de la dieta se consume en forma de protefnas,

cuya cantidad asciende tipicamente a 70-100 g/dfa en la dieta americana (v.
fig. 19-2). Por 10general, las protefnas son demasiado grandes como para
ser absorbidas por el intestino. [Nota: una excepcion a esta regia se obser-
va, por ejemplo, en los recien nacidos, que pueden absorber anticuerpos de
la leche materna.] Por 10tanto, deben ser hidrolizadas a dipeptidos, trtpep-
tidos y amlnoacldos individuales, los cuales pueden ser absorbidos. Las en-
zimas proteolfticas responsables de la deqradacion de protefnas se produ-
cen en tres orqanos diferentes: el estomaqo, el pancreas y el intestine
delgado (fig. 19-4).
248 19. Arninoacidos: elirnmacion del nitroqeno
•
A. Digestion de las proteinas por la secrecion qastrica
I1,'
\_, Proteinas del
allmento
La digestion de protefnas comienza en el estornaqo, que segrega el juga
qastrico, una dlsolucion (mica que contiene acldo clorhfdrico y la proen-
zima pepsinoqeno.
C?
J EST M!9
6 0 lpepSina
Polipeptidos
y aminoacidos
1. Acido clorhidrico: el acido del estornaqo esta demasiado diluido
(pH = 2-3) como para hidrolizar protefnas. La funclon del acido, se-
cretado por las celulas parietales, es mas bien la de destruir algunas
bacterias y desnaturalizar las protefnas, 10 que las hace mas sensi-
bles a la hidrolisis subsiguiente que lIevan a cabo las proteasas.
Hi~;DO l~~~7a~riPSina 2. Pepsina: esta endopeptidasa estable a acidos es segregada por las
Elastasa celulas principales del estomaqo en forma de su cirnoqeno inactivo (0
Carboxi-
peptidasa proenzima), el pepslnoqeno. En general, los cimoqenos contienen
arninoacidos extra en sus secuencias que les impiden ser catalitica-
Oliqopeptidos
y aminoacidos mente actives. [Nota: la ellmlnacion de estos arnlnoacidos permite el
plegamiento correcto necesario para obtener la enzima activa.) EI
INTESTINO lA;::;~dasas pepsinoqeno es activado a pepsina, ya sea por accion del HCI 0 au-
DELGADO Dipeptidasas tocatal fticamente mediante otras rnoleculas de pepsina que ya se ha-
y peptidasas
yan activado. La pepsina libera peptidos y unos pocos arninoacidos
C=== Aminoacidos libres de las protefnas alimentarias.
B. Digestion de las proteinas por las enzimas pancreaticas
Cuando entran en el intestine delgado, los grandes polipeptidos produ-

cidos en el estornaqo por la accion de la pepsina siguen siendo degra-
Figura 19-4
dados a ollqopeptidos y arninoacidos mediante un grupo de pro-
Digesti6n de las protefnas alimentarias
por acci6n de las enzimas proteolfticas
teasas pancreaticas,
del tubo digestivo.
1. Especificidad: cada una de estas enzimas presenta una especifici-
dad diferente por los grupos R de los aminoacidos adyacentes al en-
lace peptfdico que se va a hidrolizar (fig. 19-5). Por ejemplo, la trip-
sina solo corta cuando el grupo carbonilo del enlace peptfdico
proviene de arginina 0 lisina. Estas enzimas, al igual que la pepsina
antes descrita, se sintetizan y secretan en forma de cimoqenos
inactivos.
2. Llberacion de los cimoqenos: la liberacion y activacion de los cirno-

genos pancreaticos estan mediadas por la secrecion de colecistoci-
nina y secretina, dos hormonas polipeptfdicas del tubo diqestivo
(v. paq, 176).
3. Activacion de los cimoqenos: la enteropeptidasa (denominada anti-
guamente enterocinasa), una enzima sintetizada y presente en la
superficie luminal de las celulas de la mucosa intestinal de la mem-
brana del borde en cepillo, convierte el clmoqeno pancreatico tripsi-
noqeno en tripsina eliminando un hexapeptido del N-terminal del trip-
sinoqeno. A continuacion, la tripsina convierte otras molecules de
tripsinoqeno en tripsina cortando un nurnero limitado de enlaces pep-
tfdicos especfficos del cimoqeno. Asf pues, la enteropeptidasa desa-
ta una cascada de actividades proteolfticas, ya que la tripsina es el
activador cornun de todos los cimoqenos pancreatlcos (v. fig. 19-5).
4. Anomalias en la digestion de protein as: en las personas con una se-

crecton pancreatica deficitaria (p. ej., deb ida a una pancreatitis cro-
nica, fibrosis qufstica 0 extirpacion quirurqica del pancreas), la di-
gesti6n y la absorci6n de grasa y protefnas es incompleta. Esto
provoca la aparici6n an6mala de Ifpidos (denominada esteatorrea,
v. paq, 177) y de protefnas no digeridas en las heces.
•I
IV.Transporte de ammoacidos al interior de las celulas 249
(!t)
INTESTINO DELGADO
(Ala) A (~~) B (Arg)

Arg)A Met u: Gly A A Val 0 Lys
R ( Lys. R Leu. R Ser. R· I
I I· I I. I I· I •
+H3N~C-C-NH-C-C~NH-C-C-NH-C-C~NH-C-C-NH-C-C~NH-C-C!NH-C-C-O-
.
III Ill- III 11'_ III III- III- III
H 0 H 0: H 0 .
H 0: H 0 H 0: H 0: H 0
/'
Proteina
.
Ca;boxipeptidasaA
de la dieta ~ __ .Tripsina Quimiotripsina Elastasa CarboxipeptidasaB
Enteropeptidasa t t t t
Procarboxipeptidasa A
Tripsin6geno
Procarboxipeptidasa B
Figura 19-5
Digesti6n de las proteinas de la dieta por acci6n de las proteasas del pancreas. Se muestran los enlaces peptidicos susceptibles
de hidr61isispara cada una de las cinco proteasas pancreaticas mas importantes. [Nota: las tres primeras son serin-endopeptidasas,
y las dos ultimas son exopeptidasas.]
La enfermedad celfaca (celiaqufa) es un trastorno de

malabsorci6n que se produce como consecuencia
de un dafio del intestino delgado mediado por el sis-
tema inmunitario en respuesta a la ingesti6n de glu-
ten (0 gliadina producida a partir de gluten), una pro-
tefna que se encuentra en trigo, cebada y centeno.
Tubule
c. Digestion de ollqopeptidos por las enzimas del intestino delgado contorneado
proximal
La superficie luminal del intestino contiene la aminopeptidasa, una exo-
peptidasa que corta repetidas veces el residuo N-terminal de los oliqopep- La cistinuria es un trastorno de la
tidos para generar peptidos aun mas pequerios y arninoacidos libres. absorci6n de cistina y de aminoacidos
dibasicos filtrados (Iisina,ornitina,
arginina) por el tubulo proximal.
D. Absorclon de aminoacidos y dipeptidos
Los aminoacidos libres entran en los enterocitos mediante un sistema de
transporte secunda rio ligado a Na+ de la membrana apical. Los dipepti-
dos y los tripeptidos, sin embargo, son transportados por un sistema de
transporte ligado a H+. Los peptidos son hidrolizados a aminoacidos en Cistina
el citosol antes de ser liberados al sistema portal por difusi6n facilitada. Ornitina
Por tanto, s610se encuentran arninoacidos libres en la vena porta des- Arginina
pues de una com ida que contenga protefnas. Estos arninoacidos se Lisina
metabolizan en el hfgado 0 se liberan a la circulaci6n general. [Nota: los
arninoacidos de cadena ramificada son ejemplos importantes de amino- La incapacidad para reabsorber
acidos que no son metabolizados en el hfgado sino que son enviados cistina conduce a la acumulaci6n
y precipitaci6n consecutiva de
desde el hfgado principalmente al musculo a traves de la sangre.] calculos de cistina en las vias
urinarias.
IV. TRANSPORTE DE AMINOAclDOS AL INTERIOR

DE LAS CELULAS Figura 19-6
Defecto genetico observado en la
La concentraci6n de aminoacidos libres en los Ifquidos extracelulares es sig- cistinuria. [Nota: la cistinuria es distinta
de la cistinosis, un raro defecto del
nificativamente menor que la presente dentro de las celulas del organismo.
transporte de cistina fuera de los
Este gradiente de concentraci6n se mantiene porque se necesitan sistemas lisosomas que resulta en la formaci6n
de transporte activo, impulsados por la hidr61isisdel ATP, para el desplaza- de cristales de cistina dentro de los
miento de los arninoacidos desde el espacio extracelular al interior de las ce- lisosomas, 10que dana los tejidos.]
250 19. Aminoacidos: eliminaci6n del nitr6geno
lulas. Se conocen al menos siete sistemas de transporte diferentes que po-

coo-
I seen especificidades solapantes para diferentes arninoacloos. EI intestine del-
9H2 gada y el tubule proximal del riMn presentan sistemas de transporte cornu-
9H2 nes para la entrada de aminoacidos; por 10tanto, un defecto en cualquiera de
o=c I estos sistemas provoca una incapacidad para absorber arnlnoacidos concre-
coo- tos en el intestine y en los tubulos renales. Por ejemplo, un sistema es res-
e-aminoactdo a-cetoglutarato ponsable de la captaci6n de cistina y de los arnlnoacidos cioaslccs ornitina,
arginina y lisina (representados como "COAL»). En una enfermedad heredi-
taria denominada cistinuria, este sistema de transporte es defectuoso y los
Aminotr.RanSfe:;(asa cuatro arninoacidos aparecen en la orina (fig. 19-6). La cistinuria se produce
coo-
I con una frecuencia de 1 de cada 7.000 individuos, 10que la convierte en una
I 9H2 de las enfermedades hereditarias mas comunes y en el error qenetico mas co-
<r =0 + 9H2 rnun asociado al transporte de arninoacidos, La enfermedad misma se rnani-
COO- H3N-9H fiesta cifnicamente por la precipitaci6n de clstina, que forma piedras en el ri-
coo- rion (calculos renales), las cuales pueden bloquear las vfas urinarias. La
o-cetoactdo Glutamato hidrataci6n por via oral es una parte importante del tratamiento de esta en-
fermedad. [Nota: los defectos en el transporte del tript6fano (y de otros ami-
noacidos neutros) puede causar la enfermedad de Hartnup y sfntomas neu-
Figura 19-7
rol6gicos y dermatol6gicos similares a la pelagra (v. paq. 380).]
Reacci6n de la aminotransferasa con
ex.-cetoglutarato como receptor del
grupo amino.
V. ELiMINACI6N DEL NITR6GENO
DE LOS AMINOAclDOS
La presencia del grupo a-amino protege a los aminoacidos eficazmente
contra la degradaci6n oxidativa. La eliminaci6n del grupo a-amino es esen-
cial para la generaci6n de energfa a partir de cualquier amtnoacido, y es
una etapa obligato ria en el catabolismo de todos los arnlnoacidos. Una vez
eliminado, su nitr6geno puede incorporarse en otros compuestos 0 puede
excretarse y los esqueletos carbonados se metabolizaran, En esta secci6n
se describen las reacciones de transaminaci6n y desaminaci6n oxidativa
B Alanina aminotransferasa que finalmente proporcionan amonfaco y aspartate, las dos fuentes de ni-
tr6geno para la urea (v. paq, 253).
Alanina a-cetoglutarato
A. Transaminaci6n: la canalizaci6n de los grupos amino a glutamato
Piruvato
X Glutamato
La primera etapa del catabolismo de la mayorfa de los arninoacidos es
la transferencia de su grupo a-amino al a-cetoglutarato (fig. 19-7). Los
productos son un o-cetoacido (derivado del arninoacido original) y
el glutamato. EI a-cetoglutarato desempefia un papel fundamental en el
metabolismo de aminoacidos por aceptar los grupos amino de la mayo-
rfa de los arntnoacldos, convirtiendose asf en glutamato. EI glutamato
III Aspartato aminotransferasa

producido por transaminaci6n puede desaminarse oxidativamente
(v. mas adelante) 0 usarse como dador de grupos amino en la sfntesis
de aminoacidos no esenciales. Esta transferencia de grupos amino des-
de un esqueleto de carbono a otro esta catalizada por una familia de en-
oxalacetatoXG~:amato zimas denominadas aminotransferasas (antiguamente transaminasas).
Estas enzimas se encuentran en el citosol y las mitocondrias de todas
las celulas del organismo, especialmente en las del hfgado, riMn, in-
testino y rnusculo. Todos los arninoacldos, a excepci6n de la lisina y la
Aspartato a-cetoglutarato treonina, participan en la transaminaci6n en algun momenta de su ca-
tabolismo. [Nota: estos 2 amlnoactdos pierden sus grupos a-amino por
desaminaci6n (v. paqs, 265-266).]
Figura 19-8 1. Especificidad de sustrato de las aminotransferasas: cada amino-

transferasa es especffica de uno 0, como mucho, unos pocos dadores
Reacciones catalizadas durante el
catabolismo de arninoacloos. de grupos amino. Las aminotransferasas se denominan en funci6n del
A. Alanina aminotransferasa (All). dador especffico de grupos amino, pues el aceptor del grupo amino es
B. Aspartato aminotransferasa (AST). casi siempre el a-cetoglutarato. Las reacciones mas importantes de la
•I
V. Eliminaci6n del nitr6geno de los aminoacldos 251
aminotransferasa son catalizadas por la alanina aminotransferasa (ALT)

y la aspartato aminotransferasa (AST), figura 19-8. o o
",
c-o- ",
c-o-
a. Alanina aminotransferasa (ALT): la ALT, esta presente en muchos tL-C-H
, o=c,
tejidos. La enzima cataliza la transferencia del grupo amino de la H-C-H
, H-C-H
,
alan ina al a-cetoglutarato, a partir de la cual se forman piruvato y H-C-H H-C-H
,
glutamato. La reacci6n es Iacilmente reversible. Sin embargo, du- 6-0- c-o-
rante el catabolismo de los arninoacidos, esta enzima (al igual que o" o"
la mayoria de las aminotransferasas) funciona en la direcci6n de Glutamato
la sintesis de glutamato. De este modo, el glutamato actua como
«recaudador» de nitr6geno a partir de alanina.
b. Aspartato aminotransferasa (AST): la AST constituye una excep-
ci6n a la regia de que las aminotransferasas canalizan los grupos
amino hacia la formaci6n de glutamato. Durante el catabolismo de
arnlnoacidos, la AST transfiere grupos amino desde el glutamato
al oxalacetato, formando aspartato que se usa como fuente de ni- Fosfato de Fosfato de
tr6geno en el cicio de la urea (v. paq. 253). [Nota: la reacci6n de la piridoxal piridoxamina
AST tambien es reversible.]
2. Mecanismo de accion de las aminotransferasas: todas las amino- o
?>---==<o
transferasas requieren la coenzima fosfato de piridoxal (un derivado ",
C-O- ",
C-O-
de la vitamina 86, v. paq, 378), que esta unida covalentemente al gru- -Y-H
po €-amino de un residuo de lisina especifico situado en el sitio acti-
·NH3 O=C,
H-C-H
, ,
H-C-H
vo de la enzima. Las aminotransferasas actuan transfiriendo el gru- C-O- C-O-
po amino de un aminoacldo a la parte piridoxal de la coenzima para o" o"
generar fosfato de piridoxamina. La forma piridoxamina de la coenzi- Aspartato Oxalacetato
ma reacciona despues con un o-cetoacldo para formar un aminoaci-
do, al mismo tiempo que regenera la forma aldehido original de la
coenzima. En la figura 19-9 se muestran estas dos reacciones que Figura 19-9
componen la reacci6n catalizada por la AST. Interconversi6n clclica del fosfato de
piridoxal y el fosfato de piridoxamina
3. Equilibrio de las reacciones de transamlnaclon. para la mayoria de durante la reaccion de la aspartato
las reacciones de transaminaci6n, la constante de equilibrio es cer- aminotransferasa. ®, grupo fosfato.
cana a t, 10 que permite que la reacci6n funcione tanto en el sentido
de la degradaci6n de los arnlnoacidos mediante la eliminaci6n de los
grupos a-amino (p. ej., tras el consumo de una comida rica en prote-
inas) como en el de la biosintesis por adici6n de grupos amino a los
esqueletos carbonados de los o-cetoacidos (p. ej., cuando el aporte
de arninoacidos procedente de la dieta no es adecuado para satisfa- Aumento por encima
cer las necesidades sintetlcas de las celulas). de los niveles superiores normales
4. Valor diaqnostico de las aminotransferasas plasmaticas: las ami-

notransferasas son normalmente enzimas intracelulares; los bajos ni- 20x
veles que se encuentran en el plasma representan la liberaci6n del
contenido celular durante el recambio celular normal. La presencia 15x
de niveles plasrnaticos elevados de aminotransferasas indica un dafio
en las celulas ricas en estas enzimas. Por ejemplo, un traumatismo 10x
fisico 0 una enfermedad pueden causar la lisis celular, 10 que provo-
Bilirrubina
ca la liberaci6n de enzimas intracelulares a la sangre. Dos amino- 5x
transferasas, la AST y la ALT, pose en un valor diagn6stico especial
cuando se encuentran en el plasma.
\
24 36 48
a. Enfermedad hepatica: la AST y la ALT plasrnaticas estan elevadas Tiempo despues
en casi todas las enfermedades hepaticas, pero son especial men- de la ingesti6n (h)
te altas en estados que provocan una extensa necrosis celular,
como una hepatitis virica avanzada, una lesi6n t6xica y un colapso Figura 19-10
circulatorio prolongado. La ALT es mas especifica para las enfer- Patron de la alan ina aminotransferasa
medades hepaticas que la AST, pero esta ultima es mas sensible, serica y la bilirrubina plasrnatica
porque el higado contiene cantidades mayores de AST. Las deter- despues de un envenenamiento con el
minaciones enzirnaticas en serie suelen ser utlles para determinar hongo texico Amanita phaJ/oides.
252
•
19. Arninoacidos: atlrnlnacion del nitroqeno
el curso del dario hepatico. En la figura 19-10 se muestra la libera-
coo-
I
«H2
NAU l DH
cion precoz de ALT al suero despues de la ingestion de una toxina
hepatica. [Nota: se produce un aumento de la bilirrubina serica
como consecuencia del dafio hepatocelular que reduce la conju-
Glutamato gacion y la excrecion hepaticas de bilirrubina (v. paq. 284).]
«H2 dashidrogenasa CH2
H~ +-CH
I
COO- T'\ \o=~oo-
NADP+NADPH I
b. Enfermedades no hepaticas: las aminotransferasas tam bien pue-
den estar elevadas en enfermedades no hepaticas, como el infar-
to de miocardio y los trastornos musculares. Sin embargo, nor-
Glutamato Ot-cetoglutarato malmente estos trastornos pueden distinguirse desde un punto de
vista clfnico de una enfermedad hepatica.
Figura 19-11 B. Glutamato deshidrogenasa: la desaminaci6n oxidativa de los

Desarninaclon oxidativa mediante la arninoacidos
glutamato deshidrogenasa.
AI contrario que las reacciones de transarnlnacion que transfieren qru-
pos amino, la desammacion oxidativa por accion de la glutamato deshi-
drogenasa provoca la liberacion del grupo amino en forma de arno-
nfaco libre (NH3) (fig. 19-11). Estas reacciones se producen principal-
mente en el hfgado y en el rinon. Proporcionan «-cetoacioos, que pue-
den entrar en la ruta central del metabolismo enerqetico, y amonfaco,
que es una fuente de nitroqeno para la sfntesis de urea.
n Eliminacion
W de amlnoacidos 1. Glutamato deshidrogenasa: como se ha descrito anteriormente, los
grupos amino de la mayorfa de los arnlnoacidos son canalizados en
ultimo extremo a glutamato por medio de la transarninaclon con o-ce-
toglutarato. EI glutamato es excepcional en cuanto a que es el unico
(l-cetoglutarato arninoacido que experimenta una rapida desarninaclon oxidativa, una
de reaccion catalizada por la glutamato deshidrogenasa (v. fig. 19-11).
o-amlno-
acldos
Por 10 tanto, la acclon sucesiva de transarninacion (cuyo resultado es
la recaudacion de grupos amino procedentes de la mayorfa de los ami-
noacidos en el a-cetoglutarato para producir glutamato) y desamina-
cion oxidativa de ese glutamato (que regenera a-cetoglutarato) pro-
o-ceto- porciona una ruta por medio de la cuallos grupos amino de la mayorfa
acldos de los arninoacldos pueden Iiberarse en forma de amonfaco.
del
glutamato a. Coenzimas: la glutamato deshidrogenasa es inusual en el sentido
de que puede usar tanto la forma oxidada del dinucleotido de ni-
cotinamida y adenina (NAD+) como la forma oxidada del dlnucleo-
m Sfntesis de amlnoacldos
tido fosfato de nicotinamida y adenina (NADP+) como coenzima
(v. fig. 19-11). EI NAD+ se usa principalmente en la desarninacion
oxidativa (Ia perdida sirnultanea de amonfaco acoplada ala oxida-
cion del esqueleto carbonado, fig. 19·12A) Yel NADPH se utiliza en
la aminacion reductora (Ia obtencion sirnultanea de amonfaco aco-
-NH, plada a la reduccion del esqueleto carbonado, fig. 19-128).
de
b. Senti do de las reacciones: el senti do de la reacci6n depende de
las concentraciones relativas de glutamato, a-cetoglutarato y arno-
nfaco y del cociente entre las coenzimas oxidada y la reducida.
Por ejemplo, tras ingerir una comida que contiene protefnas, los ni-
veles de glutamato en el hfgado aumentan y la reaccion transcu-
rre en el sentido de la deqradacion de arninoacidos y de la for-
macion de amonfaco (v. fig. 19-12A). [Nota: la reacclon tambren
de
glutamato puede usarse para sintetizar arnlnoacidos a partir de los o-cetoa-
cidos correspondientes (v.fig. 19·128).]
c. Reguladores alostericos: el trifosfato de guanosina (GTP) es un in-
Figura 19-12 hibidor alosterico de la glutamato deshidrogenasa, mientras que el
Accion combinada de las reacciones de la difosfato de adenosina (ADP) es un activador. ASI, cuando los nive-
aminotransferasa y la glutamato les de energfa en la celula son bajos, la deqradaclon de arninoacl-
deshidrogenasa. dos por la glutamato deshidrogenasa es elevada, facilitando la pro-
VI. Cicio de la urea 253
ducci6n de energfa a partir de los esqueletos carbonados proce-

dentes de los arninoacidos.
2. o-arnlnoacldo oxidasa: los o-arninoacidos (v. pag. 5) se encuentran en
las plantas y en las paredes celulares de los microorganismos, pero
no se emplean en la sfntesis de protefnas de mamfferos. Sin embargo,
los o-aminoacidos estan presentes en la dieta y se metabolizan efi-
ATP+ NH 3
Glutamina sinte;a~
j
Glutamato
cazmente en el ririon y el hfgado. La o-eminoecido oxidasa (DAO) es ADP+P1 '/

una enzima peroxis6mica dependiente de dinucle6tido de flavina y ace-
nina (FAD) que cataliza la desaminaci6n oxidativa de estos is6meros
de aminoacidos, de 10 que resultan «-cetoacldos. amoniaco y per6xi-
do de hidr6geno. Los o-cetoacidos pueden entrar en las rutas genera-
les del metabolismo de los arnlnoacidos y reaminarse para dar los iso-
meros L, 0 catabolizarse para la obtenci6n de energfa. [Nota: la DAO
degrada D-serina, la forma isornerica de la serina que modula los re-
Urea
ceptores de glutamato tipo NMDA. EI aumento en la actividad de DAO
se ha vinculado con mayor suceptibilidad a la esquizofrenia.) Las L- +
arninoacido oxidasas son componentes de varios venenos de ser-
piente. +
NH3
HIGADO
C. Transporte de amoniaco al h'gado

En los seres humanos existen dos mecanismos para transportar el amonf-
aco desde los tejidos peritericos al hfgado para su conversi6n final en urea.
EI primero, que se encuentra en la mayorfa de los tejidos, utiliza la glutami- a-cetoglutarato Glutamato
na sintetasa para combinar el amonfaco (NH3) con glutamato y formar glu-
tamina, una forma de transporte no t6xica del amonfaco (fig. 19-13). La >--<
Alanina Alanina Piruvato
glutamina es transportada por la sangre hasta el hfgado, don de se disocia
por acci6n de la glutaminasa para producir glutamato y amonfaco libre
ammo-
transferasa t
(v. pag. 256). EI segundo mecanisme de transporte, usado principalmente Glucosa
t
por el rnusculo, implica la transaminaci6n del piruvato (el producto final de
la gluc6lisis aerobia) para formar alan ina (v. fig. 19-8). La alanina es trans-
portada por la sangre hasta el hfgado, en el que, de nuevo por transamina-
CICLO
ci6n, es convertido en piruvato. En el hfgado, la ruta qluconeoqenica puede GLUCOSA-
usar el piruvato para sintetizar glucosa, que puede entrar en la sangre y ser ALAN INA
utilizada por el musculo, una ruta denominada ciclo de glucosa-alanina.
VI. CICLO DE LA UREA

MUSCULO Glucosa
La urea es la principal forma de eliminaci6n de los grupos amino proceden-
tes de los arninoacidos y constituye aproximadamente el 90% de los com- t
ponentes nitrogenados de la orina. Uno de los nitr6genos de la molecule de Alanina t
urea proviene del NH3 libre y el otro, del aspartato. [Nota: el glutamato es el Alanina t';::;f~~;sa Piruvato
precursor inmediato a la vez del nitr6geno del amonfaco (a traves de la des-
aminaci6n oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa) y del ni- ~
a-cetoglutarato Glutamato
tr6geno del aspartato (a traves de la transaminaci6n de oxalacetato catall-
Glutamato \ ./
zada por la AST).) EI carbono y el oxfgeno de la urea proceden del CO2, La deshidrogenasa ~
urea se produce en el hfgado y despues es transportada por la sangre has-
ta los rifiones para su excreci6n en la orina. NH~
A. Reacciones del cicio +
Las dos primeras reacciones que conducen a la sfntesis de urea trans- +
Aminoacidos
curren en las mitocondrias, mientras que las demas enzimas del cicio es-
tan localizadas en el citosol (fig. 19-14). [Nota: la gluconeogenesis
(v. paq. 117) y la sfntesis de hemo (v. paq. 278) tarnbien utilizan la rna-
triz mitocondrial y el citosol.) Figura 19-13
Transporte de amoniaco desde los
1. Formaci6n del carbamoil-fosfato: la formaci6n de carbamoil-fosfato me-
tejidos perifericos hasta el higado.
diante la carbamoil-fosfato sintetasa I es impulsada por la disociaci6n de
2 molecules de ATP. EI amonfaco incorporado en el carbamoil-fosfato es
proporcionado principal mente por la desaminaci6n oxidativa del gluta-
254 19. Arninoacidos: eliminaci6n del nitr6geno
r.tI Adernas del higado, otros tejidos usan en-

1:1zimas de esta ruta para producir arginina.
H, ,COO- CITOSOL
C NH2
"
,C, C=NH2+
I
-OOC H NH
I
Malato~--- Fumarato 9H2 a Se regenera la ornitina,

9H2 1:1que se transporta al
9H2 interior de la mitocondria.
H9NH3+ MATRIZ
COO- MITOCONDRIAL
L-arginina NH3
+ t:JH3+
~H3+ 900- I
9H2 9H2
,,=N-CH
I
t:JH 9H2
I
9H2 9H2
9H2 coo-
CH2 9H2
HCNH3+ HyNH3+
9H2 I
COO- COO-
CH2 L-ornitina
HCNH3+
I
coo-
Argininosuccinato
n la citrulina se transporta
iii hacia el exterior de la
mitocondria.
NH2 NH2
I
C=O C=O
I I
NH
I
NH
+ 9H2 ~======~==~9H2
PPi 9H2 9H2 3 H+
9H2 9
H2
+
HyNH3+ HyNH3+ 2ADP
COO- COO-
COO-
L-citrulina L-citrulina
+H3N-CH
I
9H2
COO-
r.:I EI grupo
amino del aspartate
1:1proporciona uno de los atomos L-aspartato
de nltroqeno de la urea.
D EI dioxldo de carbono
proporciona el atomo
de carbono de la urea.
Oxalacetato
1:1EI amoniaco libre
Q proporciona uno de los
c:x-cetoglutarato atornos de nitrogeno
de la urea.
ala enzima requiere
o Se hidrata el fumarato para dar

malato, que se oxida a
oxalacetato, el cual se
I:,Iforzosamente N-acetilglutamato,
que actua de activador
alosterico.
transamina para dar aspartato.
Figura 19-14
Reacciones del cicio de la urea.
VI. Cicio de la urea 255
mato mediante la acci6n de la glutamato deshidrogenasa (v.fig. 19-11).

Finalmente el atorno de nitr6geno procedente de este amonfaco se con-
vierte en uno de los nitr6genos de la urea. La carbamoil-fosfato sinteta-
sa I requiere N-acetilglutamato como activador alosterico positivo (v.fig.
19-14). [Nota: la carbamoil-fosfato sintetasa /I participa en la biosfntesis
de las pirimidinas (v.paq. 302). No requiere N-acetilglutamato, utiliza glu-
tamina como fuente de nitrogeno y se produce en el cltosol.]
2. Formaci6n de citrulina: la porci6n carbamoilo del carbomoilfosfato
es transferida a la ornitina por la ornitina transcarbamoilasa (OTC) a
medida que el fosfato de alta energfa se libera como Pi' EI producto
de la reacci6n, citrulina, se transporta al citosol. [Nota: ornitina y ci-
trulina son arninoacidos basicos que participan en el cicio de la urea;
Glutamato y Oxalacetato
atraviesan la membrana mitocondrial interna por medio de un co-

transportador. No se incorporan en las protefnas celulares, porque a-cetoacidosA Aspartato
no existen codones para estos aminoacidos (v. paq. 432).] La orniti-
na se regenera con cada vuelta del cicio de la urea, de una forma
muy similar a como se regenera el oxalacetato mediante las reac-
ciones del cicio del acido cftrico (v. paq. 109). Urea
3. Sintesis del argininosuccinato: la argininosuccinato sintetasa com-
~ CO2
bina citrulina con aspartato para formar argininosuccinato. EI grupo a-
amino del aspartato proporciona el segundo nitr6geno que acaba in-
Fumarato Arginina '\t
corporandose en la urea. La formaci6n de argininosuccinato es ",1 CICLO Ornitina
impulsada por la disociaci6n del ATP en monofosfato de adenosina
\{ DELAUREA)
Argininosuccinato ~
(AMP) y pirofosfato. Esta es la tercera y ultima molecule de ATP que )t Carbamoil-P
se consume en la formaci6n de la urea. , ':- Citrulina
4. Disociacion del argininosuccinato: el argininosuccinato es disociado
por la argininosuccinato liasa para proporcionar arginina y fumarato.
La arginina formada en esta reacci6n sirve de precursor inmediato
de la urea. EI fumarato producido en el ciclo de la urea se hid rata a
malato, proporcionando ast una conexi6n con varias rutas metab61i-
Figura 19-15
cas. Por ejemplo, el malato puede transportarse al interior de las mi-
Flujo del nitr6geno desde los
tocondrias por medio de la lanzadera de malato, volver a entrar en el
arninoacidos hasta la urea. Los grupos
cicio de los acidos tricarboxfiicos y oxidarse a oxalacetato (OAA), que amino necesarios para la sfntesis de
puede usarse para la gluconeogenesis (v. paq. 120). De manera at- urea se recogen en forma de amonfaco
ternativa, el OAA puede convertirse en aspartato por transaminaci6n yaspartato.
(v. fig. 19-8) e ingresar en el cicio de la urea (v. fig. 19-14).
5. Dlsociacion de arginina en ornitina y urea: la arginasa escinde la ar-
ginina en ornitina y urea, y esta presente casi exclusivamente en el
hfgado. Por tanto, mientras otros tejidos, como el rifion, pueden sin-
tetizar arginina mediante estas reacciones, s610el hfgado puede es-
cindir arginina y, por consiguiente, sintetizar urea.
6. Destino de la urea: la urea difunde desde el hfgado a la sangre, que la
transporta hasta los rinones, donde es filtrada y excretada con la orina.
Una parte de la urea difunde desde la sangre al intestino y se disocia
en CO2 y NH3 por acci6n de la ureasa bacteriana. Este amonfaco se
pierde en parte con las heces y en parte se reabsotbe hacia la sangre.
Aceta{to GM.m~o::;";".
En los pacientes con insuficiencia renal, los niveles plasmaticos de urea Hidrola Sinj{a
estan elevados, 10que provoca una mayor transferencia de urea desde
la sangre al intestino. La acci6n intestinal de la ureasa sobre esta urea
Jt! ~ CoA
N-acetilglutamato
se convierte en una fuente de amonfaco clfnicamente importante, que
contribuye a la hiperamoniaquemia observada con frecuencia en estos
pacientes. La administraci6n oral de neomicina reduce el nurnero de
bacterias intestinales responsables de esta producci6n de NH3. Figura 19-16
B. Estequiometria global del ciclo de la urea Formaci6n y degradaci6n del
N-acetilglutamato, un activador
Aspartato + NH3 + CO2 + 3 ATP + H20 ~ alosterico de la carbamoil-fosfato
urea + fumarato + 2 ADP + AMP + 2 Pi + PPi sintetasa I.
256 19. Arnlnoacidos: eliminaci6n del nitr6geno
En la sfntesis de cada molecule de urea se consumen 4 fosfatos de alta

90- NH2 energfa; por 10 tanto, la sfntesis de urea es irreversible, con un e.G muy
9H2 negativo (v. paq. 70). [Nota: el ATP se repone por fosforilaci6n oxidativa.]
9H2 Uno de los nitr6genos de la rnolecula de urea proviene del NH3 libre y
HCNH3+ el otro, del aspartato. EI glutamato es el precursor inmediato tanto del ni-
I
coo- tr6geno del amonfaco (a traves de la desaminaci6n oxidativa catalizada
Glutamina por la glutamato deshidrogenasa) como del de aspartato (a traves de la
transaminaci6n del oxalacetato catalizada por la AST). De hecho, ambos
atornos de nitr6geno de la urea provienen del glutamato que, a su vez,
recoge nitr6geno de otros arninoacidos (fig. 19-15).
C. Regulacion del cicio de la urea

coo-I
EIN-acetilglutamato es un activador esencial de la carbamoil-fosfato sin-
9H2 tetasa I, la etapa limitante de la velocidad en el cicio de la urea (v. fig. 19-
9
H2
14). EI N-acetilglutamato se sintetiza a partir de acetil-coenzima A y glu-
HCNH3+
coo-I
tamato por acci6n de la N-acetilglutamato sintasa (fig. 19-16), en una
Glutamato
reacci6n para la cual la arginina es un activador. Por 10tanto, la con-
centraci6n intrahepatica de N-acetilglutamato aumenta despues de in-
gerir una comida rica en protefnas, que proporciona a la vez el sustrato
(glutamato) y el regulador de la sfntesis N-acetilglutamato. Esto induce
Figura 19-17
un aumento de la velocidad de sfntesis de la urea.
Hidr61isis de la glutamina para formar
amonfaco.
VII. METABOLISMO DEL AMONIACO
EI amonfaco se produce en todos los tejidos durante el metabolismo de di-

versos compuestos y se elimina principalmente mediante la formaci6n de
urea en el hfgado. Sin embargo, el nivel de amonfaco en sangre debe man-
tenerse muy bajo, ya que incluso concentraciones ligeramente elevadas (hi-
peramoniaquemia) resultan t6xicas para el sistema nervioso central (SNC).
Por tanto, debe existir un mecanisme metab61ico por medio del cual pueda
desplazarse el nitr6geno desde los tejidos perttericos hasta el hfgado para
su eliminaci6n final en forma de urea, a la vez que se mantengan niveles ba-
jos de amonfaco circulante.
A. Fuentes de amoniaco
Los aminoacidos constituyen la fuente cuantitativamente mas importan-
coo-
I
te de arnoniaco, porque la mayorfa de las dietas occidentales son ricas
9H2 en protefnas y proporcionan un exceso de arnlnoacidos, que viajan al hl-
CH2 gada y experimentan transdesaminaci6n -Ia conjunci6n de las reaccio-
HCNH3+
I
nes de aminotransferasa y glutamato deshidrogenasa- para producir
COO- amonfaco. Sin embargo, tarnbien pueden obtenerse cantidades impor-
Glutamato tantes de amonfaco a partir de otras fuentes.
1. A partir de la glutamina: los rlriones forman amonfaco a partir de la

glutamina por acci6n de la glutaminasa renal (fig. 19-17) Y la gluta-
mato deshidrogenasa. La mayor parte de este amonfaco se excreta
con la orina en forma de NH4+, que proporciona un mecanismo im-
CO-NH2
I portante para el mantenimiento del equilibrio acidobaslco del orga-
9H 2 nismo mediante la excreci6n de protones. EI amonfaco tambien se
9H2 obtiene a partir de la hidr6lisis de la glutamina por acci6n de la glu-
HCNH3+ taminasa intestinal. Las celulas de la mucosa intestinal obtienen glu-
I
COO- tamina de la sangre 0 de la digesti6n de las protefnas alimentarias.
Glutamina [Nota: el metabolismo intestinal de glutamina produce citrulina, que
viaja al rinon y se utiliza para sintetizar arginina.]
Figura 19-18 2. Por acci6n bacteriana en el intestino: el amonfaco se forma a partir

Sfntesis de la glutamina. de la urea por acci6n de la ureasa bacteriana en la luz intestinal. Este
VII. Metabolismo del amonfaco 257
amonfaco se absorbe desde el intestino a traves de la vena porta y

se elimina casi cuantitativamente en el hfgado por su conversi6n en METABOLISMO
urea.
3. A partir de aminas: las aminas procedentes de la dieta y las monoa- lr Glutamato
y
NAD(P)+
minas que actuan como hormonas 0 neurotransmisores generan a-cetoacidos
amonfaco por acci6n de la amina oxidasa (v. paq. 286).
4. A partir de purinas y pirimidinas: en el catabolismo de las purinas y
Glutamato
las pirimidinas, los grupos amino unidos a los anillos se liberan en deshidrogenasa
forma de amonfaco (v. fig. 22-15 Y pag. 303).
B. Transporte de amonfaco en la circulacion
Aunque se produce constantemente amonfaco en los tejidos, su pre- n

a-,m;oo',;d"
l[
A
a-cetoglutarato NAD(P)H
sencia en la sangre es muy reducida. Esto se debe tanto a la raplda eli-
minaci6n del amonfaco sangufneo por el hfgado como al hecho de que AU-
much os tejidos, especial mente el rnusculo, liberan el nitr6geno proce- MENTO
dente de los arninoacidos en forma de glutamina 0 alanina, en lugar de
PROTEiNAS
como amonfaco libre (v. fig. 19-13).
CORPORALES
1. Urea: desde el punto de vista cuantitativo, la formaci6n de urea en el
hfgado es la ruta mas importante para la eliminaci6n de amonfaco. La Glutamato + ATP
urea viaja por la sangre desde el hfgado hasta los riiiones, donde
pasa al filtrado glomerular.
2. Glutamina: esta amida del acido qlutarnico proporciona una forma no
t6xica de almacenamiento y transporte del amonfaco (fig. 19-18). La
formaci6n de glutamina a partir de glutamato y amonfaco mediante la
glutamina sintetasa que requiere ATP se produce principalmente en el
musculo y el hfgado, pero tarnbien es importante en el SNC, donde
constituye el mecanisme principal para la eliminaci6n de amonfaco en
el cerebro. La glutamina se encuentra en el plasma en concentracio-
nes superiores a las de otros amlnoacidos, 10 que concuerda con su
funci6n de transporte. La glutamina circulante es eliminada por el hf-
gada y los riiiones y desaminada por acci6n de la glutaminasa. En el
hfgado, el NH3 producido se destoxifica por conversi6n a urea, y
en los riiiones puede usarse en la excreci6n de protones. En la figura Nitr6geno amida
19-19 se resume el metabolismo del amonfaco. donado en las
reacciones
C. Hiperamoniaquemia bloslntetlcas
La capacidad del cicio de la urea hepatico supera la velocidad normal de Carbamoyl

generaci6n de amonfaco, y los niveles de amonfaco en suero normal- ORINA fosfato
mente son bajos (5-50 umol/l), Sin embargo, cuando la funci6n hepati- sfntetasa I
ca est a comprometida, bien por defectos geneticos del cicio de la urea ~
o bien por una enfermedad hepatica, los niveles sangufneos pueden au-
mentar a mas de 1.000 umol/l, Una hiperamoniaquemia de este tipo es Urea
una urgencia medica, puesto que el amonfaco ejerce un efecto neuro-
t6xico directo sobre el SNC. Por ejemplo, concentraciones elevadas de
amonfaco en sangre provocan los sfntomas de una intoxicaci6n por arno-
nlaco, que incluyen temblores, balbuceo, somnolencia, v6mitos, edema Figura 19-19
cerebral y visi6n borrosa. A concentraciones altas, el amonfaco puede Metabolismo del amonfaco. EI contenido
causar coma y la muerte. Los dos tipos de hiperamoniaquemia mas irn- de urea de la orina se expresa como
portantes se indican a continuaci6n. nitr6geno de la urea urinaria 0 UUN. La
urea en sangre se expresa como BUN
1. Hiperamoniaquemia adquirida: las hepatopatfas constituyen una (blood urea nitrogen). Las enzimas
causa frecuente de hiperamoniaquemia en adultos, y pueden ser con- glutamato deshidrogenasa, glutamina
secuencia, por ejemplo, de hepatitis vfrica 0 hepatotoxinas, como el sintetasa y carbamoil fosfato sintetasa I
alcohol. La cirrosis hepatica puede provocar la formaci6n de una cir- fijan amoniaco (NHJ en molecules
orqanicas.
culaci6n colateral alrededor del hfgado. En consecuencia, la sangre
portal se desvfa directamente a la circulaci6n slsternica y no tiene
258 19. Aminoacidos: eliminaci6n del nitr6geno
acceso al hfgado. La conversi6n del amonfaco en urea esta, por 10

tanto, gravemente deteriorada, 10que aumenta los niveles de arno-
EI fenilbutirato es un profarmaco que se
convierte rapldarnente en fenilacetato, niaco circulante.
que se combina con la glutamina para 2. Hiperamoniaquemia hereditaria: se han descrito deficiencias geneticas
formar fenilacetilglutamina. La
fenilacetilglutamina, que contiene 2 atomos de cad a una de las cinco enzimas del cicio de la urea; se estima su
de nitrogeno, se excreta en la orina, prevalencia global en uno de cad a 25.000 nacimientos vivos. La defi-
contribuyendo de este modo al ciencia de ornitina transcarbamoilasa, que esta ligada al cromosoma X,
aclaramiento de los residuos nitrogenados. es el mas cornun de estos trastornos, que afecta predominantemente
a varones, aunque las mujeres portadoras tarnbien pueden presentar
I ORINA I sfntomas. Todos los dernas trastornos del cicio de la urea siguen un
patr6n hereditario autos6mico recesivo. En todos los casos, la incapa-
cidad para sintetizar urea induce una hiperamoniaquemia durante las
primeras semanas de vida. [Nota: la hiperamoniaquemia que se ob-
Fenilacetilglutamina
serva en la deficiencia de arginasa es menos grave porque la arginina
Protein a
contiene dos nitr6genos de desecho y puede excretarse en la orina.] En
t'.MeN
el transcurso de la historia los defectos del cicio de la urea han tenido
elevadas morbilidad (manifestaciones neurol6gicas) y mortalidad. EI
Aminoacidos tratamiento inclufa restricci6n de la protefna alimentaria en presencia
Glutamina de calorfas suficientes para prevenir el catabolismo. La administraci6n
Glutamina Glutamina de compuestos que se unen de modo covalente a los arninoacldos, al
sintetasa
producir rnoleculas nitrogenadas que se excretan en la ortna, ha me-
Glutamina ~Glutamato
jorado la supervivencia. Por ejemplo, el fenilbutirato administrado por
Glutamina ,
via oral se convierte en fenilacetato y este se condensa con la gluta-
NHa NHaNH~Ha mina para formar fenilacetilglutamina, que se excreta (fig. 19-20).
NHa .1

Figura 19-20
Tratamiento de los pacientes con EI nitroqeno entra en el organismo en forma de diversos compuestos pre-
defectos del cicio de la urea mediante sentes en los alimentos, de los cuales los mas importantes son los aminoacl-
administraci6n de fenilbutirato para
dos contenidos en las protelnas alimentarias. EI nitroqeno abandona el or-
contribuir a la excreci6n del amonfaco.
ganismo en forma de urea, amoniaco y otros productos procedentes del
metabolismo de aminoacidos (fig. 19-21). Los arninoacldos libres del organ is-
mo se producen por hidr61isis de las protefnas alimentarias mediante protea-
sas en el est6mago y el intestino, degradaci6n de protefnas tisulares y sfnte-
sis de novo. Este conjunto de arninoacidos se consume en la sfntesis de
protefnas corporales, se metaboliza para la obtenci6n de energfa 0 sus rniern-
bros sirven de precursores para otros compuestos nitrogenados. N6tese que
las protefnas corporales se degradan y vuelven a sintetizar slrnultaneamente,
en un proceso que se conoce como recambio de protefnas. Para muchas
protefnas, la regulacion de su slntesis determina la concentraci6n de la pro-
tefna en la celula, mientras que las cantidades de otras protefnas son centro-
ladas por la deqradacion selectiva. La ubiquitina-proteasoma (dependien-
te de ATP) y las hidrolasas acidas llsosemicas (independientes de ATP) son
los dos sistemas enzirnaticos mas importantes responsables de la degrada-
cion de protelnas dafiadas 0 innecesarias. EI nitr6geno no puede almace-
narse y los arrmoacidos que exceden de las necesidades biosintetlcas de la
celula se degradan inmediatamente. La primera fase del catabolismo con-
siste en la transferencia de los grupos a-amino por transaminacion depen-
diente de PLP y la consecutiva desaminacion oxidativa de glutamato, con la
generaci6n de arnonlaco y los o-cetoacldos correspondientes. Una parte del
amonfaco libre se excreta en la orina y otra parte se usa en la conversi6n de
glutamato en glutamina, pero la mayor parte se usa en la sfntesis de urea,
que, cuantitativamente, es la ruta mas importante para la eliminaci6n de nitr6-
geno del organismo. Las dos causas principales de hiperamoniaquemia (con
sus efectos en el SNC) son enfermedades hepaticas y deficiencias heredita-
rias de enzimas (como la ornitina transcarbamoilasa) del cicio de la urea.
•I
I
Conjunto de aminoacidos II Eliminacion del nitrogeno procedente de los aminoacidos I
I I
se defint como se prod~ce porque
Todoslos aminoacidoslibresen lasl
celolas y los liquidosextracelularesl .1
I .. .
-. . ,.
Los amlnoacidos no pue~en . J
'J partlclpar dlrectamenteen el metaboilsmoenergetlco
se producen por son utilizados en ,!
'l ~,~
Degradaci6n Sintesis de Degradaci6n los gruposamino se eliminan.
de proteinas arntnoactdos de proteinas .!
corporales no esenciales alimentarias mediafo por
I I Dos reacciones sucesivas
requiere implica I
~ I prinrro
e-cetoacldos
t U Aminotransferasas
niveles elevados
[ Dano hepatico )
Enzimas _"- y-- .J en suero pueden
yamoniaco proteoliticas I
prodLcen detectar debidoa
del tubo
digestivo y t t
es regulada por del pancreas Grupos amino transferidos • Hepatitis
t a c-cetoacidos que forman: • Cirrosis
• Farmacos
• Ubiquitina Aspartato I Glutamato hepatotoxicos
• Amlnoacldos • Defectos en las
N-terminal enzimas del cicio
• PEST de la urea
secuencias
se profuce en fJGlutamato deshidrogenasaj
• Proteasoma proiuce
• Lisosoma
• Citosol atravss Glutamato desaminado
de proteasas oxidativamente a:
no especificas
r::
o-cetoqlutaratol NH3 I Duedealmacenarse Glutamina
y transpOrla~ecomo J
glutamma
Sfntesis y puede IIberar
degradaci6n I-inducen Recambio de entran en emonisco
simultaneas proteinas
[ Cicio d~ la urea)
I
puede presentar produce
t
Nitrogeno de aspartato, CO2,
y NH3incorporado en
Sintesis Amlnoacldos Metabolismo
de proteinas usados en la de Urea
corporales biosintesis
.,,..ut' P'"
imd/ica
t Oogrndoc""
'I aintesls do
omlno4cldos
20
Factores de
transcripci6n y
traducci6n
Vias
biosinteticas
tab0;;jismo
ermediario
•
,1
caracterizadaspor
t
Hiperamoniaquemia
l·
tratadas mediante
Ft.
arrnacoterapla
• Reducci6n de la,
J
21
l
• Retraso mental Ingesta de protemas
Figura 19-21
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo del nitr6geno.
260 19. Aminoactdos: eliminaci6n del nitr6geno
19.1 En la reacci6n de transaminaci6n mostrada a continuaci6n,

l,cuales de los siguientes compuestos son los productos X Respuesta correcta =C. Las reacciones de tran-
eY? saminaci6n siempre tienen un aminoacldo y un a-ce-
toacido como sustratos. Los productos de la reacci6n
Oxaloacetato ~ X son tambien un aminoacldo (correspondiente al sus-
trato a-ceto) y un o-cetoacido (correspondiente al
Glutamato ~ arninoacldo sustrato). Las tres parejas de arnlnoacl-
y do y o-cetoacido que se encuentran comunmente en
el metabolismo son:
A. Alanina, o-cetoqlutarato alanina/piruvato
B. Glutamato, o-cetoqlutarato aspartato/oxalacetato
C. Aspartato, o-cetoqlutarato glutamato/a-cetoglutarato
D. Piruvato, aspartato En esta pregunta, el glutamato se desamina para for-
E. Piruvato, alanina mar a-cetoglutarato y el oxalacetato se amina para
formar aspartato.
19.2 l,Cual de las siguientes afirmaciones sobre el cicio de la
urea es correcta?
A. Los 2 atornos de nitr6geno que se incorporan en la urea Respuesta correcta = D. EI nitr6geno amino de las
entran en el cicio en forma de amoniaco y alanina. proteinas alimentarias se excreta en forma de urea.
B. La urea se produce directamente por hidr61isisde la or- Los 2 nitr6genos entran en el cicio de la urea en for-
nitina. ma de amoniaco y aspartato. La urea se produce por
C. Se requiere ATP para la reacci6n en la que el arginino- hidr6lisis de arginina. La disociaci6n de argininosuc-
succinato se disocia para formar arginina. cinato no requiere ATP.EI cicio de la urea se produce
parcialmente en las mitocondrias.
D. La urea de la orina aumerita con una dieta rica en pro-
teinas.
E. EI cicio de la urea se produce exclusivamente en el ci-
tosol.
Respuesta correcta = B. Se han descrito carencias
geneticas de cada una de las cinco enzimas del cicio
Preguntas 19.3 Y 19.4 de la urea, asi como deficiencias en la N-acetilgluta-
Una nina recien nacida estaba bien de salud hasta que mato sintasa. La acumulaci6n de argininosuccinatoen
aproximadamente a las 24 h de vida se volvi6 letarqica, el plasma de esta paciente significa que las enzimas
EI dlaqnostlco de septicemia fue negativo. A las 56 h co- necesarias para su sintesis son funcionales, pero la
menz6 a mostrar una actividad de ataques focales. EI ni- enzima (argininosuccinato liasa 0 argininosuccinasa)
vel de amoniaco en plasma era de 1.100 IJmolll (normal necesaria para su disociaci6n en arginina y fumarato
no 10 es.
5-35 umol/l). Los niveles cuantitativos de arninoacidos en
plasma revelaron un marcado aumento de argininosucci-
nato.
Respuesta correcta = B. A excepci6n de la arginasa,

19.3 l,Cual de las siguientes actividades enznnaticas es mas
la carencia de las enzimas del cicio de la urea causa
probable que sea deficitaria en esta paciente? un fallo en la sintesis de urea y provoca una hipera-
A. Arginasa moniaquernia en las primeras semanas de vida. La
B. Argininosuccinato liasa glutamina tarnbien estara elevada porque aetna como
medio de almacenamiento y transporte no t6xicos del
C. Argininosuccinato sintasa amoniaco. Por tanto, la hiperamoniaquemia siempre
D. Carbamoil-fosfato sintetasa I viene acompaiiada de un nivel elevado de glutamina.
E. Ornitina transcarbamoilasa La asparragina no desernpena este papel secuestra-
dor. La urea estaria reducida debido a la actividad de-
19.4 l,Cual de los siguientes compuestos estaria elevado tam- teriorada del cicio de la urea. La lisina y el acldo urico
bien en la sangre de esta paciente? no sstartan elevados. EI tratamiento de esta paciente
consiste en la limitaci6n de proteinas en la dieta y la
A. Asparragina administraci6n de compuestos que se unen covalen-
B. Glutamina temente a los arninoacldos, produciendo moleculas
C. Lisina nitrogenadasque se excretan en la orina. Por ejemplo,
el fenilbutirato administrado por via oral se convierte
D. Urea
en fenilacetato. Este compuesto se condensa con la
E. Acido urico glutamina para formar fenilacetilglutamina, la cual se
excreta.
Degradaci6n
Y slntesis de
arninoacidos
EI catabolismo de los ammoacidos consiste en la eliminacion de los grupos

a-amino, seguida de la deqradacion de los esqueletos de carbono genera-
dos. Estas vias convergen para formar siete productos intermedios: oxala-
7,~PG_:7.-r:r:
_?j~P -(,( ""1"")
cetato, a-cetoglutarato, piruvato, fumarato, succinil-coenzima A (GoA), ace- __Z~P ~"P~_
til-GoA y acetoacetato. Estos productos entran directamente en las vias del ~7~4.p /~&-P (
metabolismo intermedio, dando lugar a la sfntesis de glucosa 0 de ifpidos ~ .~

~,_"
F-...t-:c--:-r-'"
~3-P:; 0Ih0'0 .p
o a la produccion de energfa mediante su oxidacion a G02 en el cicio del I~* II "

OItoeroI-fi'.-GIoIreIi
acido cftrico. La figura 20-1 proporciona una vision de conjunto de estas II I I
I"~-I
L _J
""h ,·F_...
" """"""
.....
-.....
_
3-FOIIogIoeta&o
vias, y mas adelante, en la figura 20-14 (v. pag. 269), se muestra un resu- II
J
men mas detallado. Los aminoacidos no esenciales (fig. 20-2) pueden sin-
tetizarse en cantidades suficientes a partir de los productos intermedios
del metabolismo 0, como en el caso de la cistefna y tirosina, a partir de
arninoacidos esenciales. Por el contrario, el organismo no puede sintetizar
....
__T""...
.~)
r.;
~
C:;;;t"l~;7
~~"O//
",.• ". .. "" ""-.."..- ii
.-L.~ ...
~t::
(0 producir en cantidades suficientes) los arnmoacidos esenciales, los cua- L7",.- ~IO t:J 0utac.u01O
1/
CoII.to
~
o.J... ---
'\ MltiIO
Jr
lIoOCNMO
\.00,
(In
les, por consiguiente, deben obtenerse de la dieta para que pueda reali- ) /F_\\ 0 -{""
""')::". '" G"'_ ~
zarse la sfntesis normal de protefnas. La existencia de anomaifas geneti- SuccJ·CoA :_
....~
Ngrnirw SUcc.NIO Mot~<:oA
/...._____.,- 1
cas en las vfas del metabolismo de los arninoacidos puede causar
""'] ~J--.- P''1~
gih
enfermedades graves. Tyr vor'J AcI-CoA grMO
II. AMINOAclDOS GLUCOGENOS Y CETOGENOS Ser

Thr
rDt=:~ Lys
Phe
Trp PIRUVATO __(jje Trp
Los aminoacldos pueden clasificarse en qlucoqenos, cetoqenos 0 ambos
Asn CO2 ...-4 .( L. Tyr
en funcion de cuales de los siete productos intermedios se producen du- " ACETIL-CoA = ACETOACETATO
rante su catabolismo (v. fig. 20-2). Asp l
" OXALACETATO ___,___.. Citrato
A. Aminoacidos gluc6genos 1/ ~
Los arninoacidos cuyo catabolismo proporciona piruvato 0 uno de los
productos intermedios del cicio del acido cftrico se denominan gluco-
genos. Estos productos intermedios son sustratos para la gluco- / \\
Malato
FUMARATO if C02
Isocitrato
a-CETOGLUTARATO II
Glu
r
f
C02
=
Gin
1 His rg
Pro
Succinato SUCCINIL-COA4Ie
neogenesis (v. paq. 117) y, por 10 tanto, pueden dar lugar a la forrnacton Phe ~ Met
Tyr~ ~ Thr
neta de glucosa 0 de qlucoqeno en el hfgado y de glucogeno en el hi- Val
gada y en el rifion.
C6digo de productos del metabolismo de los arninoacidos Figura 20-1

colores que • Texto rojo = nombres de los aminoacidos gluc6genos EI metabolismo de los aminoacidos
se usa en • Textomarr6n= nombres de los aminoacidos gluc6genos como parte integrante de las vias
y cet6genos
este centrales del metabolismo enerqetico.
• Textoverde= nombres de los aminoacidos cet6genos
capitulo • Texto azul claro = compuestos monocarbonados
01. fig. 8-2, paq, 92, para una vision
mas detallada de estos procesos.)
261
262 20. Deqradaclon y sfntesis de arnlnoacldos
Glucogenos B. Aminoacldos cetoqenos

Glucogenos y Cetogenos
cetogenos Los arninoacidos cuyo catabolismo proporciona acetoacetato 0 uno de
sus precursores (acetil-CoA 0 acetoacetil-CoA) se denominan cetoqenos
Alanina Tirosina
(v. fig. 20-2). EI acetoacetato es uno de los cuerpos cetonicos, que tam- .
Arginina
Asparragina bien incluyen el 3-hidroxibutirato y la acetona (v. paq. 195). La leucina y
'Uj" la lisina son los unicos aminoacldos exclusivamente cetoqenos presen-
Q) Aspartato
iii Cisterna tes en las protefnas. Sus esqueletos carbonados no son sustratos para
'0 Glutamato la gluconeogenesis y, por tanto, no pueden dar lugar a la torrnacion neta
e
Q)
t/) Glutamina de glucosa.
Q)
Glicina
0
Z Prolina
'--' Serina
III. CATABOLISMO DE LOS ESQUELETOS DE CARBONO
DE LOS AMINOAclDOS
Histidina Isoleucina Leucina
Las vfas por medio de las cuales se catabolizan los arninoacidos estan or-
Metionina Fenilalanina Lisina
Treonina Tript6fano ganizadas convenientemente en funcion de cual (0 cuales) de los siete pro-
Valina ductos intermedios enumerados anteriormente se produce a partir de un
~ amlnoacldo concreto.
Figura 20-2 A. Aminoacidos que forman oxalacetato

Clasificaci6n de los arninoacidos.
[Nota: algunos arninoacidos pueden ser Las asparragina es hidrolizada por accion de la asparraginasa, liberan-
condicionalmente esenciales. P. ej., la do amonfaco y aspartato (fig. 20-3). EI aspartato pierde su grupo amino
suplementaci6n con arginina y glutamina por transarninacton para formar oxalacetato (v. fig. 20-3). [Nota: algunas
ha mostrado que mejora la recuperaci6n celulas leucernicas de division rapida son incapaces de sintetizar sufi-
en pacientes con traumatism os, ciente asparragina para mantener su crecimiento. Esto convierte a la as-
infecciones operatorias e
parragina en un aminoacldo esencial para estas celulas que, por 10 tan-
inmunosuoresion.l
to, necesitan captarla de la sangre. Para tratar a los pacientes con
yONH2 leucemia puede administrarse asparraginasa sisternicamente, que hi-
droliza asparragina a aspartate.' La asparraginasa reduce el nivel de
yH2
HCNH3+ asparragina en el plasma y, por 10 tanto, priva a las celulas cancerosas
I
COO- de un nutriente necesario.]
Asparragina
B. ~minoacidos que forman a-cetoglutarato via glutamato
ASparraginaSa~H20 1. Glutamina: este arninoacido se convierte en glutamato y amonfaco
t~NH3
COO-
por accion de la enzima glutaminasa (v. paq, 256). EI glutamato se
convierte en a-cetoglutarato por transamlnaclon 0 desaminacion
I
oxidativa mediante la acclon de la glutamato deshidrogenasa
yH2 (v. paq. 252).
H9NH3+
2. Prolina: este arnlnoacido se oxida a glutamato, que se transamina 0
COo-
se desamina oxidativamente para formar a-cetoglutarato.
Aspartato
a-cetoglutarato 3. Arginina: este arnlnoacldo se disocia por accion de ia arginasa para
Aminotransferasa producir ornitina. [Nota: esta reacci6n se produce principalmente en
el hfgado como parte del cicio de la urea (v. pag. 255).] La ornitina se
Glutamato
convierte seguidamente en a-cetoglutarato; el glutamato semialde-
COO- hfdo es un intermediario
I
yH2 4. Histidina: este aminoacido se desamina oxidativamente mediante la

c=oI histidasa para dar acido urocanlco, que seguidamente genera N-for-
COO-
miminoglutamato (FIGlu, fig. 20-4). EI FIGlu dona su grupo formimi-
OXALACETATO
no al tetrahidrofolato (THF) y da lugar a glutamato, que se degrada
como se ha descrito anteriormente. [Nota: los individuos con caren-
cia de acido follco excretan mayores cantidades de FIGlu en la orina,
Figura 20-3
especialmente cespues de ingerir altas dosis de histidina. Se ha usa-
Metabolismo de la asparragina y el
aspartato. [Nota: recuerdese que los do la prueba de excrecion de FIGlu para diagnosticar la carencia de
carbon os del aspartato pueden formar acido folico.] (V.paq, 267 para mas informacion sobre el acido tolico,
fumarato en el cicio de la urea el THF y el metabolismo de los fragmentos de 1 carbono.)
•
(v. paq. 254).]
1Veaseel capitulo 39 en Uppincott's Ilustrated Reviews: Farmacologia
para infonnaci6nsobre el usa de asparaginasacomo antileucernico.
III. Catabolismo de los esqueletos de carbono de los amlnoacidos 263
~ ~ -OOC-YH-CH2-CH2-COOq Glutamato
HN" ~H \t
Histidina Acido urocanico
S Tetrahidrofolato a-CETOGLUTARATO
N-formiminoglutamato 5-Formiminotetrahidrofolato
(FIGlu)
Figura 20-4
Degradaci6n de histidina. H3y
HCNH3+
•
COo-
L-alanina
C. Aminoacidos que forman piruvato a-CETOGLUTARATO
Alanina
1. Alanina: este aminoacido pierde su grupo amino por transaminaci6n aminotransferasa
para formar piruvato (fig. 20-5). [Nota: la alanina es el principal ami- Glutamato
noacido qluconeoqenico.]
yH3
2. Serina: este arninoacido puede convertirse en glicina y' N5,N10-meti- c=o
I
lenotetrahidrofolato (fig. 20-6A). La serina tarnbien puede convertirse COo-
en piruvato por acci6n de la serina deshidratasa (fig. 20-68). PIRUVATO
3. Glicina: este aminoacido puede convertirse en serina mediante la

adici6n reversible de un grupo metileno procedente del acido N5,N10_ Figura 20-5
metilenetetrahidrof61ico (v. fig. 20-6A) u oxidarse a CO2 y NH3. [Nota: Transaminaci6n de la alanina para
formar piruvato.
la glicina puede convertirse en glioxilato. EI glioxilato puede oxidarse
a oxalato, 0 transaminarse a glicina. La deficiencia de transaminasa
causa la producci6n excesiva de oxalato y dafio renal (oxaluria pri-
maria tipo 1).]
4. Cistina: este aminoacido se reduce a cisterna usando NADH + H+
como agente reductor. La cisterna experimenta una desulfuraci6n
para proporcionar piruvato. [Nota: el sulfato liberado puede utilizarse
para sintetizar 3'-fosfoadenosina-5'-fosfosulfato (FAFS). un dador de
sulfato para aceptores como los glucosaminoglucanos (v. paq. 162).] Serina
~serina deshidratasa
5. Treonina: este arnlnoacldo se convierte en piruvato
tarato, que forma succinil-CoA.
0 en o-cetoqlu-
NH4+~ t ~H20
D. Aminoacidos que forman fumarato

III PIRUVATO
1. Fenilalanina y tirosina: la hidroxilaci6n de la fenilalanina produce tirosi-

na (fig. 20-7). Esta reacci6n, catalizada por la fenilalanina hidroxilasa, Figura 20-6
que requiere tetrahidrobiopterina, inicia el catabolismo de la fenilalani- A. Interconversi6n de serina y glicina
na; se fusionan los metabolismos de fenilalanina y de tirosina y se in- y oxidaci6n de la glicina. B. Deshi-
drataci6n de la serina para formar
duce, en ultima instancia, la formaci6n de fumarato y acetoacetato. La
piruvato.
fenilalanina y la tirosina son, pues, gluc6genas y cet6genas a la vez.
2. Carencias hereditarias: carencias hereditarias de. las enzimas del
L-fenilalanina
metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina causan las enferme-
Tetrahidrobiopterina
dades fenilcetonuria (v. pag. 270) y alcaptonuria (v. paq. 273), y el al- Fenilalanina + O2
binismo (v. pag. 273). hidroxilasa ..•
Dlhldroblopterina
+ H20
E. Arninoacidos que forman succinil-CoA: la metionina
L-tirosina
La metionina es uno de los cuatro amlnoacidos que forman succinil-CoA.
Este amlnoacido que contlene azufre merece una atenci6n especial, FUMARATO
-.t ~
ACETOACETATO
puesto que se convierte en S-adenosilmetionina (SAM), el donador de
grupos metilo mas importante en el metabolismo de residuos monocar-
bonados (fig. 20-8). La metionina es tambien la fuente de homocistefna, Figura 20-7
un metabolito asociado con la enfermedad ateroscler6tica vascular. Deqradacion de la fenilalanina.
264 20. Degradaci6n y sfntesis de amlnoacidos
1. Sfntesis de SAM: la metionina se condensa con trifosfato de adeno-

sina (ATP) y da lugar a SAM, un compuesto de alta energfa que es
inusual en el sentido de que no contiene fosfato. La formacion de
SAM es impulsada por la hidrolisls de los tres enlaces fosfato del ATP
(v. fig. 20-8).
l-metionina 2. Grupo metilo activado: el grupo metilo unido al azufre terciario de la
ATP , SAM esta «actlvado» y puede transferirse a una diversidad de mole-
S-adenosilmetionina
sintetasa
culas aceptoras, como la noradrenalina en la sfntesis de adrenalina.
PI + PPI EI grupo metilo habitual mente se transfiere a atornos de oxfgeno 0 de
nltroqeno, pero a veces tambien a atornos de carbono. EI producto
CH3 I de la reaccion, la S-adenosilhomocistefna (SAH), es un tioeter sim-
Adenosina - s+
I
~2 p.
I
ple analoqo a la metionina. La perdlda resultante de energia libre que
yH2 acornpafia la reaccion hace que la transferencia de metilo sea esen-
yH2 cialmente irreversible.
HCNH3+
I 3. Hidr61isis de la SAH: una vez que ha donado el grupo metilo, la S-
COO-
adenosilhomocisteina se hidroliza a homocisteina y adenosina. La
S-adenosilmetionina homocisteina tiene dos destinos. Si existe carencia de metionina,
Aceptores la homocisteina puede volver a metilarse para producir metionina
de metilo
(v. fig. 20-8). Si las reservas de metionina son adecuadas, la homo-
transferasas
cisteina puede entrar en la ruta de transulturacion, en la que se con-
Productos vierte en cistelna.
metilados
Adenosina - S a. Resfntesis de metionina: la homocistefna ace pta un grupo metilo
I
yH2 del N5-metiltetrahidrofolato (N5-metil-THF) en una reaccion que

yH2 requiere metilcobalamina, una coenzima derivada de la vitamina
HyNH3+ B12 (v. pag. 375). EI grupo metilo es transferido del derivado de la
COO- vitamina B12 a la homocistefna, y la cobalamina vuelve a cargar-
S-adenosilhomocisteina se a partir del N5-metil-THF.
lr H20
Adenosina ~ .
COO- H
SH
I
yH2
yH2
HCNH3+
+
• • 1:_
Metionina sint8~)
H-C-NH
I
yH2
yH2
S
3
+
+ XN~ N
H
CH2
I
I N-
COO- CH3 H
L-homocisteina N5_metiltetrahidrofolato l-metionina Tetrahidrofolato
Existen dos vias de ellminaclon

principales para la homocisteina.
La conversion en metionina
requiere folato y coenzimas
derivadas de la vitamina 812 y
es un proceso de remetilaci6n.
Cistationina La forrnacion de cisteina
H20 requiere vitamina 86 (piridoxina)
y es un proceso de transulfuracion.
y-cistationasa: }::::::::::==~__ --------------___J
a-cetobutirato + NH4+
L-cisteina
Figura 20-8
Degradaci6n y resintesis de la metionina. [Nota: la resintesis de metionina a partir de homocisteina es la (mica reacci6n en la cual el
THF tanto porta como cede un grupo metilo. En todas las dernas reacciones, SAM es el portador y donador del grupo metilo.]
•
III. Catabolismo de los esqueletos de carbo no de los amtnoacidos 265
b. Sintesis de cisteina: la homocistefna se condensa con serina for- 600

mando cistationina, que se hidroliza a a-cetobutirato y cistefna
(v.fig. 20-8). EI efecto neto de esta secuencia, que requiere vitami- ....
(1)
na B6, es que la serina se convierte en cistefna y la homocistefna, "5
500
c
en a-cetobutirato, que se descarboxila oxidativamente para formar Vl
(1)
propionil-CoA. La propionil-CoA se convierte en succinil-CoA .Q8

'0'
400
(v. pag. 194). Puesto que la homocistefna se sintetiza a partir del .... 0
(1)0
().,....
aminoacido esencial metionina, la cistefna no es un amtnoacido '0 .... 300
(1)0
esencial, siempre que se disponga de suficiente metionina. :20.
(ij
4. Helacion entre la homocisteina y la enfermedad vascular: el au- t:: 200
0
mento de los niveles plasrnaticos de homocistefna promueve el :::iE
dafio oxidative, la inflamacion y la distuncion endotelial, y constitu- 100
ye un factor de riesgo independiente para la enfermedad vascular 6 8 10 12
oclusiva (fig. 20-9). En aproximadamente un 7% de la poblacion se Homocisteina plasmatica
observan ligeros aumentos de este compuesto. Estudios epidemio- total (urnol/l]
loqicos han demostrado que los niveles de homocistefna en plasma
son inversamente proporcionales a los niveles plasrnaticos de fola- Figura 20-9
to, B12 y B6, las tres vitaminas que intervienen en la conversion de Asociaclon entre la mortalidad por
la homocistefna en metionina 0 cistefna. Se ha demostrado que el enfermedades cardiovasculares y la
aporte de complementos de estas vitaminas reduce los niveles cir- homocisteina plasrnatlca total.
culantes de homocistefna. Sin embargo, en pacientes con enfer-
medad cardiovascular establecida, la terapia con vitaminas no re-
duce los episodios cardiovasculares ni la muerte. Esto plantea la
cuestion, pues, de si la homocistefna es una causa del dafio vas-
cular 0 constituye un mere marcador de ese dane. [Nota: en pa-
cientes con homocistinuria clasica se han observado grandes au-
mentos de homocistefna plasrnatica como consecuencia de
carencias poco frecuentes de la cistationina (3-sintasa. Estos indi-
viduos experimentan una enfermedad vascular prematura y alre-
dedor del 25% muere antes de lIegar a los 30 afios a causa de com-
plicaciones trornboticas.]
En mujeres embarazadas se han asociado altos ni-

veles de homocistefna 0 bajos de acido tolico con una
mayor incidencia de defectos del tubo neural (cierre
incompleto, como en la espina bffida) del feto. EI apor-
te en tiempos cercanos a la concepcion de comple-
mentos de folato reduce el riesgo de esos defectos.
F. Otros arninoacidos que forman succinil-CoA

La deqradacion de valina, isoleucina y treonina tam bien da lugar a la
produccion de succinil-CoA, un producto intermedio del cicio de los aci-
dos tricarboxflicos (ATC) y un compuesto qlucoqeno.
1. Valina e isoleucina: estos aminoacldos son arnlnoacidos de cadena
ramificada que generan propionil-CoA, que se convierte en succi nil-
CoA mediante reacciones que requieren biotina y vitamina B12
(fig. 20-10).
2. Treonina: este arninoacido se deshidrata a a-cetoglutarato, el cual se
convierte en propionil-CoA y despues en succinil-CoA. La treonina
tambien puede convertirse en piruvato. [Nota: por tanto, se genera
propionil-CoA mediante el catabolismo de ciertos aminoacidos
y de acidos grasos con un numero impar de atomos de carbono
(v. paq. 193).]
266 20. Deqradacton y sfntesis de aminoacidos
G. Amlnoacidos que forman acetil-CoA 0 acetoacetil-CoA

Leucina Valina Isoleucina La leucina, la isoleucina, la lisina y el triptotano forman directamente ace-
til-CoA 0 acetoacetil-CoA sin pasar por piruvato como producto interme-
dio (mediante la reaccion de la piruvato deshidrogenasa, v. pag. 110).
Como se ha mencionado anteriormente, la fenilalanina y la tirosina tam-
bien generan acetoacetato durante su catabolismo (v.fig. 20-7), de modo
que existe un total de 6 arntnoacldos cetoqenos.
1. Leucina: este arninoacldo tiene un metabolismo exclusivamente ce-
Acido
e-cetolsovalerico toqeno, con la torrnacion de acetil-CoA y acetoacetato (v. fig. 20-10).
ACido Las etapas iniciales del catabolismo de leucina son similares a las
a-ceto-
~-metilvalerico
de los otros amlnoacidos de cadena ramiflcada, la isoleucina y la va-
lina (v. mas adelante).
DESCARBOXlLACI6N OXIDATIVA 2. Isoleucina: este aminoacido es a la vez cetoqeno y glucogeno, ya
(deshidrogenasa de C/.-cetoBcidos de cadena ramifi-
cada, coenzimas: NAD, GoA, PPT, Bcido Iipoico, FAD) que su metabolismo produce acetil-CoA y propionil-CoA. Las tres pri-
meras etapas del metabolismo de la isoleucina son simi lares a las
etapas iniciales de la deqradacion de los otros aminoacidos de ca-
La desearboxilaei6n oxidativa de dena ramificada, valina y leucina (v. fig. 20-10).
aminoacidos de cadena ramifieada
es defieiente en la enfermedad de 3. Lisina: este arninoacido exclusivamente cetoqeno es inusual en cuan-
la orina de jarabe de aree. to a que ninguno de sus grupos amino experimenta una transamina-
cion como primera etapa del catabolismo. La lisina se convierte fi-
nalmente en acetoacetil-CoA.
4. Tript6fano: este arninoacido es qlucoqeno y cetcqeno, puesto que su
metabolismo produce alanina y acetoacetil-CoA.
H. Catabolismo de los arnlnoacidos de cadena ramificada

Isovaleril-CoA
Los arninoacidos de cadena ramificada isoleucina, leucina y valina son
arninoacidos esenciales. AI contra rio que los dernas arnlnoacidos, se
metabolizan principal mente en los tejidos peritericos (en particular, en el
a-metilbutiril-
CoA rnusculo) en lugar de en el hfgado. Puesto que estos 3 aminoacidos pre-
sentan una ruta catab61ica similar, resulta conveniente describirlos en
DESHIDROGENACI6N ligada a FAD grupo (v. fig. 20-10).
1. Transaminaci6n: la elirninacion de los grupos amino de los 3 amino-
acidos es catalizada por una (mica enzima que requiere vitamina 86,
3-Metil- la aminotransferasa de a-emlnoecidos de cadena ramificada.
crotonil-CoA
~ Biotina
2. Descarboxilaci6n oxidativa: la eliminaci6n del grupo carboxilo de los
o-cetoacidos procedentes de la leucina, la valina y la isoleucina es
3-Metil- catalizada por un unico complejo multlenzlmatico, el complejo des-
glutaconil-CoA
'it \/:CETIL_CO. hidrogenasa de a-cetoecidos de cadena ramificada. Este complejo
utiliza pirofosfato de tiamina, acido lipoico, dlnucleotido de flavina y
HMG-CoA Propionil-CoA
adenina (FAD), forma oxidada de dinucleotido de nicotinamida y ade-
'it
ACETOACETATO
+
ACETIL-CoA
Biotinat
1
Metilmalonil-CoA
5'-Desoxiadenosil-
cobalamina
(derivado de B'2)
nina (NAD+) y CoA como coenzimas. [Nota: esta reaccion es similar
a la conversi6n de piruvato en acetil-CoA mediante la piruvato des-
hidrogenasa (v. pag. 110) Y la oxidacion de a-cetoglutarato a succinil-
CoA mediante la a-cetoglutarato deshidrogenasa (v. paq. 112).] Una
carencia hereditaria de deshidrogenasa de o-cetoacidos de cadena
ramificada provoca la acurnulacion de los sustratos o-cetoacidos de
SUCCINIL-CoA cadena ramificada en la orina. Por su olor dulce se Ie dio el nombre
de enfermedad de la orina de jarabe de arce (v. pag. 272).
Figura 20-10 3. Deshidrogenaci6n: la oxidacion de los productos formados en la
Oegradaci6n de la leucina, valina e reaccion anterior proporciona derivados de acil-CoA a,~-insaturados.
isoleucina. PPT, pirofosfato de tiamina. Esta reacci6n es analoqa a la deshidrogenaci6n ligada a FAD descrita
[Nota: la 3-metil-crotonil-CoA carboxi- en el esquema de la ~-oxidacion para la degradaci6n de acidos gra-
lasa es una de cuatro carboxilasas que
sos (v. paq. 192). [Nota: la deficiencia de la deshidrogenasa especf-
requieren biotina que se han visto hasta
aqul. Las otras tres son piruvato fica para isovaleril-CoA causa problemas neurol6gicos, y se relacio-
carboxilasa, acetil-CoA carboxilasa y na con olor a «pies sudorosos» de los Ifquidos corporales.]
propionil-CoA carboxilasa.]
•
V. Biosfntesis de ammoacidos no esenciales 267
4. Productos finales: el catabolismo de la isoleucina proporciona en ul-

timo extremo acetil-CoA y succinil-CoA, de modo que es cet6gena y
gluc6gena. La valina proporciona succinil-CoA y es gluc6gena. La
leucina es cet6gena, ya que se metaboliza a acetoacetato y acetil-
CoA. [Nota: el catabolismo de arnlnoacldos de cadena ramificada
tam bien produce glutamina y alan ina, que son enviadas a la sangre
desde el rnusculo.] Tetrahidrofolato (THF)
Formiato + THF H
IV. PAPEL DEL ACIDO FOLICO EN EL METABOLISMO
DE LOS AMINOAclDOS
Algunas vias slnteticas precisan la adici6n de grupos monocarbonados que
existen en diversos estados de oxidaci6n, incluidos formilo, metenilo, meti-
\S):~~'"
:t> H t)J-
O=CI
Purinas
leno y metilo. Estos grupos con un solo carbona pueden transferirse desde H
compuestos portadores como THF y SAM hacia estructuras especfficas que N10-formil-THF
estan siendo sintetizadas 0 modificadas. Por «conjunto de unidades mono-
carbonadas» se entiende las unidades de un solo carbono unidas a este
~H'O
Hi'~X~~,"
grupo de portadores. [Nota: el CO2, la forma deshidratada del acido carb6-
nico, es transportado por la vitamina biotina, que es un grupo prostetico
para la mayorfa de las reacciones de carboxilaci6n, pero no se considera
miembro del conjunto de unidades monocarbonadas. La existencia de ano-
malfas en la capacidad para anadir 0 eliminar biotina de las carboxilasas I ~ N-
provocan una carencia multiple de carboxilasas; el tratamiento consiste en
CH~
el aporte de complementos de biotina.]
)
A. Acido f6lico: un portador de unidades monocarbonadas
~ NADPH + H+
La forma activa del acido f6lico, el acido tetrahidrof6lico (THF), se pro-
duce a partir de folato mediante la dihidrofolato reductasa en una rea-
cci6n de dos etapas que requiere 2 moles de NADPH. La unidad de Glicina
carbona transportada por el THF se une al nitr6geno N5 0 N1o, 0 a am- Serina
bos, N5 y N10.EI THF permite que las enzimas bloslnteticas reconoz- Formaldehido
+THF H
can y manipulen los compuestos monocarbonados. En la figura 20-11
se muestran las estructuras de los diferentes miembros de la familia del
THF y sus interconversiones, e indica las fuentes de las unidades mo-
nocarbonadas y las reacciones stntetlcas en las que participan los
\S:x~~~ CH2
I ,N1E_ -V(de
TMP
dUMP)
.
miembros especfficos. [Nota: una carencia de folato se manifiesta en
forma de una anemia meqaloblastica debido a la menor disponibili-
dad de las purinas y del TMP necesarios para la sfntesis de ADN
(v. paq. 303).]
V. BIOsfNTESIS DE AMINOAclDOS NO ESENCIALES

H
N
::rH =>
Los amlnoacidos no esenciales se sintetizan a partir de productos interme- H
dios del metabolismo 0, como en el caso de la tirosina y la cistefna, a par- ): 5 Metionina
tir de los arninoacidos esenciales fenilalanina y metionina, respectivamen- N)\ (dehomo-
I N1E_ cisteina)
teo Las reacciones de sfntesis para los arninoacidos no esenciales se CH3 H
describen a continuaci6n y se resumen mas adelante en la figura 20-14.
N5-metil-THF
[Nota: algunos arnlnoacidos presentes en las protefnas, como la hidroxi-
prolina y la hidroxilisina (v. paq, 45), son modificados despues de su incor-
poraci6n en la protefna (modificaci6n postraduccional, V. paq. 443).] Figura 20-11
Resumen de las interconversiones y de
A. Sintesis a partir de n-cetoacidos los usos del portador tetrahidrofolato.
[Nota: N5, N1°-Metilen-THF se forma a
La alanina, el aspartato y el glutamato se sintetizan por transferencia de partir del 5-formimino T-HF
un grupo amino a los o-cetoacidos piruvato, oxalacetato ya-cetogluta- (v. fig. 20-4).J
rato, respectivamente. Estas reacciones de transaminaci6n (fig. 20-12
Y V. pag. 250) son las vias biosinteticas mas directas. EI glutamato es
268 20. Deqradacion y sfntesis de aminoacidos
Aminoacido n-cetoacido inusual en el sentido de que tambien puede sintetizarse por desamina-
cion oxidativa inversa, catalizada por la glutamato deshidrogenasa
PIRUVATO~ "-- ~ ) Alanina (v. pag. 252).
Amlnotransferasa
B. Sintesis por amidacion

Aminoacido u-cetoacido 1. Glutamina: este arninoacldo, que contiene un enlace amida con amo-
niaco en el carboxilo y, se forma a partir de glutamato por accion de
OXALACETATO ~ "-- L)
Aspartato
la glutamina sintetasa (v. fig. 19-18, pag. 256). La reaccion es impul-
Aminotransferasa
sada por la nldrousrs de ATP. Adernas de producir glutamina para la
sfntesis de protefnas, la reaccion tarnbien constituye un importante
Aminoacido e-cetoacidc mecanismo para el transporte de amonlaco en una forma no toxica
a-CETOGLUTAAATO ("\,. L)
Glutamato (v. paq. 256 para mas informaci6n sobre el metabolismo del amo-
nlaco).
Aminotransferasa
2. Asparragina: este arnlnoacldo, que contiene un enlace amida con

Figura 20-12 arnonfaco en el carboxilo ~, se forma a partir de aspartato por accion
Formaci6n de alanina, aspartato y de la asparragina sintetasa, usando glutamina como dador de amida.
glutamato a partir de los o-cetoacidos La reacci6n requiere ATP y, como la sfntesis de glutamina, presenta un
correspondientes. equilibrio muy desplazado en direcci6n de la slntesls de asparragina.
C. Prolina
EI glutamato se convierte en prolina mediante reacciones de ciclacion y
reducci6n.
D. Serina, glicina y cisteina

1. Serina: este arnlnoacido proviene del 3-fosfoglicerato, un producto in-
termedio de la gluc61isis (v. fig. 8-18, pag. 101) que primero se oxida
a 3-fosfopiruvato y despues se transamina a 3-fosfoserina. La serina
se forma por hidr6lisis del ester fosfato. La serina tarnbien puede for-
marse a partir de glicina por transferencia de un grupo hidroximetilo
mediante la serina hidroximetiltransferasa utilizando N5,N10-metilen-
Cistinuria THF como el donador de un carbono (v. fig. 20-6A).
Histidinemia
2. Glicina: este amlnoacido se sintetiza a partir de serina per elimina-
Fenilcetonuria cion de un grupo hidroximetilo, reacci6n que tarnbien cataliza la se-
Carencia de metil- rina hidroximetiltransferasa (v. fig. 20-6A). THF es el aceptor de un
malonil-CoA mutasa carbono.
Albinismo
3. Cisteina: este arnlnoacldo se sintetiza en dos reacciones consecu-
1:1.•
I .1HTTf._
tivas en las que se combina homocistefna con serina formando cis-
tationina, la cual, a su vez, se hidroliza a o-cetobutirato y cisterna
(v. fig. 20-8). La homocistefna deriva de la metionina, como se ha
o,1 1 10 10o descrito en la paqina 264. Puesto que la metionina es un aminoaci-
Incidencia (par 100.000) do esencial, la sfntesis de cisterna s610puede mantenerse si el apor-
Homocistinuria* te alimentario de metionina es adecuado.
Alcaptonuria*
E. Tirosina
Enfermedad de la
orina de jarabe de arce* La tirosina se forma a partir de la fenilalanina por accton de la fenilala-
Cistationinuria* nina hidroxilasa. La reacci6n requiere oxfgeno molecular y la coenzima
Cistinosis* tetrahidrobiopterina (BH4), que puede sintetizarse en el organismo a par-
* Todas tienen una incidencia similar. tir de trifosfato de guanosina (GTP). Un atomo del oxlqeno molecular se
convierte en el grupo hidroxilo de la tirosina, y el otro atorno se reduce
a agua. Durante la reacci6n, la BH4 se oxida a dihidrobiopterina (BH2).
Figura 20-13
La BH4 se regenera a partir de la BH2 por medio de dihidropteridina re-
Incidencia de las enfermedades
ductasa, que requiere NADH. La tirosina, al igual que la cisterna, se for-
hereditarias del metabolismo de los
aminoacidos. [Nota: la cistinuria es la
ma a partir de un arninoacido esencial y, por 10tanto, s610 es no esen-
anomalfa genetica mas cornun en el cial cuando hay cantidades adecuadas de fenilalanina procedente de
transporte de los aminoacidos.] la dieta.
•
V. Biosfntesis de arninoacidos no esenciales 269
ENFERMEDAD
DELAORINADEJARABEDEARCE
Melanina (v. «valina»e «isoleucina»mas abajo)
Serina
TIROSINEMIA TIPO I
• La enfermedad se debe
a una carencia de la
fumarilacetoacetato
hidrolasa.
• Acumulaci6n de
fumarilacetoacetato
y de sus metabolitos,
especialmente de
succinilacetona, en la
orina
• Olor caracterfstico a repollo
• Insuficiencia hepatica y
acidosis tubular renal I Histamina I
• EI tratamiento consiste
en la restricci6n de la
fenilalanina y la tirosina de
la dieta, y restricci6n del
sustrato usando nitisinona.
Semialdehfdo metilmal6nico ------_ Propionil-CoA
~Acetil.coA t
t Treonina - a-cetobutirato CISTATIONINURIA
c;'' 1001
a-metilbutiril-CoA • La acumulaci6n de cistationina
y sus metabolitos se debe a una
a-cetoisovalerato
t
+
a-ceto-Il-metilvalerato
t
Cistationina
•
carencia de cistationasa •
No muestra sfntomas clfnicos.
Valina
ENFERMEDAD DE LA ORINA DE JARABE DE ARCE
Isoleucina Serina -.4- •
HOMOCISTINURIA
La enfermedad se debe a una
Homocistefna carencia de cistationina sintasa.
• La enfermedad se debe a una carencia de la
deshidrogenasa de o-cetoacidos de cadena t
S-adenosilhomocistefna
• Se observa acumulaci6n de
ramificada. homocistefna en la orina.
• Niveles elevados de o-amtnoacldos de cadena
ramificada y de sus analoqos a-ceto en plasma y
t
S-adenosilmetionina
• Niveles elevados de metionina y
sus metabolismos en la sangre
orina
• Son habituales los problemas neurol6gicos. La t • Retraso mental, osteoporosis,
enfermedad presenta una alta tasa de mortalidad. Metionina infarto de miocardio y un
desplazamiento caracterfstico
• EI tratamiento consiste en una dieta restringida en
aminoacidos de cadena ramificada. de las lentes
Figura 20-14
Resumen del metabolismo de los arninoacidos en seres humanos. Las carencias enzirnaticas determinadas geneticamente se
resumen en los recuadros blancos. Los compuestos nitrogenados derivados de arntnoacidos se muestran en pequefios recuadros
amarillos. La clasificaci6n de los arninoacidos se representa en c6digos de colores: rojo, gluc6geno; marr6n, gluc6geno y
cet6geno; verde, cet6geno. Los compuestos en LETRAS MAYUSCULAS AZULES son los siete metabolitos en los que converge
el metabolismo de todos los arninoacidos.
270 20. Deqradacion y sfntesis de arnlnoacidos
VI. ANOMALIAS EN EL METABOLISMO

DE LOS AMINOAclDOS
Las anomalfas conqenitas del metabolismo estan causadas normal mente

L-fenilalanina por genes mutantes que, en general, producen protefnas anornalas, con
frecuencia enzimas. Las anomalfas hereditarias pueden expresarse en una
Tetrahidro- perdlda total de la actividad enzirnatica 0, con mas frecuencia, en una defi-
biopterina + O2 ciencia parcial de la actividad catalftica. Sin tratamiento, las anomalfas del
Feu metabolismo de los aminoacidos provocan casi siempre retraso mental u
Dihidro-
Feni/alanina biopterina + H20
hidroxi/asa
otros defectos del desarrollo como consecuencia de una acurnulacton per-
judicial de metabolitos. Aunque se han descrito mas de 50 trastornos de
este tipo, muchos son raros y su frecuencia es inferior a 1 por cad a 250.000
en la mayorfa de las poblaciones (fig. 20-13). Colectivamente, sin embargo,
constituyen una parte muy significativa de las enfermedades qeneticas pe-
diatricas (fig. 20-14). La fenilcetonuria es la enfermedad mas importante del
metabolismo de los amtnoactdos, puesto que es relativamente comun y res-
L-tirosina
ponde al tratamiento alimentario.
Figura 20-15
Una carencia de fenilalanina hidroxilasa En los recien nacidos es posible detectar algunos de
causa la enfermedad lIamada estos trastornos de arninoacidos mediante espec-
fenilcetonuria (FeU). trometria de masa en tandem con sangre obtenida
por puncion del talon; sin embargo, las pruebas de
detecci6n para trastornos concretos que se realizan
actual mente varian en los diferentes paises, si bien
la detecci6n de la fenilcetonuria es cornun.
A. Fenilcetonuria
La fenilcetonuria (FCU), causada por una carencia de la fenilalanina hi-
droxilasa (fig. 20-15), es el error conqenito del metabolismo de los ami-
noacidos mas comun en la clinica (prevalencia de 1:15.000). Bioqufmi-
camente se caracteriza por una acumulaci6n de fenilalanina (y una
carencia de tirosina). Una hiperfenilalaninemia tarnbien puede deberse a
la existencia de carencias de cualquiera de las enzimas necesarias para
sintetizar BH4 0 de dihidropteridina (BH2) reductasa, que regenera BH4
a partir de BH2 (fig. 20-16). Estas deficiencias aumentan de forma indi-
Sintesls de tirosina Sintesis de catecolaminas Srntesis de serotonina

Fenilalanina Tirosina Tript6fano
O2
Tetrahi~ro~ .» NAD+ I-: ~~trahi~ro~ /r NAD+ I~
V ~~trahidro~
<r.
/r NAO+
Fenilala.nina
biopterina " /
(BH4) Dihidropteridina
V
!irosi!1a
biopterina _ ... " /
..
!irosina
biopterina
h,drox,lasa reductasa h,drox,lasa reductasa h,droxilasa reductasa
Jl..1'-.
'f' ~
Dihidro-
biopterina./'
/\
"- Hit~b~~~~~~aA H~ t~ b~~~~~f~aA
H20
Tirosina
(BH2)
-+ NADH+ H
+
2 OrA (+,2l NADH+ H+ ~-HidrOXi- (~H2) NADH+ H+
tript6fano T
-+ Catecola-
minas
-+
GTP
'f -+
GTP Serot nina GTP
f '- -LL__J
Una deficiencia de dihidropteridina reductasa 0 de cualquiera de las enzimas de la sintesis de BH4

produce una hiperfenilalaninemia y la disminuci6n de la sfntesis de catecolaminas y serotonina.
Figura 20-16
Reacciones biosinteticas en las que intervienen aminoacldos y tetrahidrobiopterina.
•
VI. Anomalfas en el metabolismo de los arninoacidos 271
recta las concentraciones de fenilalanina, puesto que la fenilalanina hi-

Normal
droxilasa requiere BH4 como coenzima. La BH4 tarnbien es necesaria
para la funci6n de la tirosina hidroxilasa y la tript6fano hidroxilasa, que ca-
talizan las reacciones que conducen a la sfntesis de neurotransmisores Fenilpiruvato - - -". Fenil-Iactato
,t
como la serotonina y las catecolaminas. La simple restricci6n de fenila- Fenilacetato
lanina en la dieta no anula los efectos que produce la carencia de neu-
rotransmisores sobre el sistema nervioso central (SNC). La terapia de re- Fenilalanina ,,?' Proteinas tisulares
t /" ~
posici6n con BH4 0 L-DOPA Y 5-hidroxitript6fano (productos de las
reacciones afectadas catalizadas por la tirosina hidroxilasa y la tript6fa-
no hidroxilasa) mejora el pron6stico clfnico en estas variantes de la hi- Melanina
perfenilalaninemia, aunque la respuesta es impredecible. Tiroslna ~
:::~ Catecotaminas
1. Caracterfsticas de la FCU:
a. Fenilalanina elevada: la fenilalanina esta presente a concentracio- ~ Fumarato
nes elevadas en los tejidos, el plasma y la orina. En la FCU tambien Acetoacetato
existen niveles altos de fenil-Iactato, fenilacetato y fenilpiruvato, que
normal mente no aparecen en cantidades significativas en presen- Fenilcetonuria
cia de una fenilalanina hidroxilasa funcional (fig. 20-17). Estos me-
tabolitos confieren a la orina un olor a moho caracterfstico. [Nota: la Fenilpiruvato ~ Fenil-Iactato
enfermedad recibi6 su nombre por la presencia de una fenilcetona
(que ahora se sabe que es el fenilpiruvato) en la orina.] t ~ Fenilacetato
-
b. Sfntomas en el SNC: retraso mental, dificultad para andar 0 hablar, Fenitalanina ,''''' Proteinas tisulares
convulsiones, hiperactividad, temblores, microcefalia y retraso del
crecimiento son sintomas caracteristicos de la FCU. EI paciente • /" Metanina
con una FCU no tratada tipicamente muestra sintomas de retraso y .--~ ... ~
mental a la edad de 1 afio y raras veces alcanza un coeficiente in- Tlrosma
,- - - ~ . - -). Catecotaminas
telectual (CI) superior a 50 (fig. 20-18). [Nota: en la actualidad, es- "~
tas manifestaciones clfnicas s610 se observan raramente como
':l Fumarate
consecuencia de los programas de detecci6n neonatal.] Acetoacetato
c. Hipoplqmentectcre los pacientes con fenilcetonuria a menudo
muestran una carencia pigmentaria (cabello rubio, piel clara y ojos
Figura 20-17
azules). La hidroxilaci6n de la tirosina por la tirosinasa, que es la
Vias del metabolismo de la fenilalanina
primera etapa de la formaci6n del pigmento melanina, es inhibida
en personas sanas y en pacientes con
competitivamente por los niveles elevados de fenilalanina pre- fenilcetonuria.
sentes en la FCU.
2. Deteccion y diaqnostico neonatales de la FCU:el diagn6stico precoz de
la fenilcetonuria es importante porque la enfermedad puede tratarse con
medidas dietetlcas. Debido a la ausencia de sintomas neonatales, es
obligatorio realizar pruebas de laboratorio que permitan detectar altos ni-
veles de fenilalanina en sangre. Sin embargo, ellactante con FCU a me-
nudo presenta niveles sangufneos normales de fenilalanina al nacer, 120
puesto que la madre elimina el exceso de fenilalanina de la sangre de
100
su feto afectado a traves de la placenta. Pueden persistir niveles nor-
males de fenilalanina hasta que el recien nacido haya sido expuesto du- 80
rante 24 h a 48 h a una alimentaci6n con protefnas. Por tanto, las prue- _ 60
bas de detecci6n precoz se realizan normal mente despues de este o
perfodo para evitar falsos negativos. Para los recien nacidos con una 40
prueba de detecci6n selectiva positiva, el diagn6stico se confirma me-
diante la determinaci6n cuantitativa de los niveles de fenilalanina. 20
3. Diaqnostlco prenatal de la FCU: la FCU clasica constituye una fami- O~-- .---~----,-----,
lia de enfermedades causadas por una de las 100 0 mas mutacio- Nacimiento 2 4 6 8
Edad (anos)
nes diferentes en el gen que codifica la sintesis de fenilalanina hi-
droxilasa. La frecuencia de una mutaci6n dada varia de una poblaci6n
a otra, y la enfermedad a menudo es heterocig6tica doble, es decir, Figura 20-18
el gen de la fenilalanina hidroxilasa presenta una mutaci6n distinta Coeficiente intelectual tipico en
encada alelo. Pese a esta complejidad, es posible realizar un diag- pacientes de diferentes edades con
n6stico prenatal (v. paq. 477). FCU no tratada.
272 20. Deqradacion y sfntesis de aminoacldos
•I
4. Tratamiento de la FCU: la mayorfa de las protefnas naturales contie-
110 nen fenilalanina y resulta imposible satisfacer las necesidades pro-
teicas del organismo con una dieta normal sin sobrepasar ellfmite de
fenilalanina. Por 10 tanto, en los pacientes con FCU, la fenilalanina en
100
sangre se mantiene a niveles proximos a los normales mediante la
adrnintstraclon de preparados de arninoactdos sinteticos bajos en fe-
90 nilalanina y complementados con algunos alimentos naturales (como
o frutas, verduras y ciertos cereales) seleccionados por su bajo conte-
80 nido en fenilalanina. La cantidad se ajusta en funcion de la tolerancia
del individuo, que se estima a partir de los niveles de fenilalanina en
sangre. Cuanto antes se comience el tratamiento, mejor se podra evi-
70
tar el dano neurotoqlco. [Nota: el tratamiento debe comenzar duran-
o 2 3 te los primeros 7 a 10 dfas de vida para prevenir el retraso mentaL]
Aiios despues de suspender la dieta Puesto que la fenilalanina es un aminoacido esencial, debe evitarse
un tratamiento exagerado que pueda bajar los niveles de fenilalani-
na en sangre por debajo de los normales, ya que esto puede condu-
Figura 20-19
cir a una disminucion del crecimiento y a sfntomas neuroloqicos, Los
Cambios en la puntuaci6ndel CI tras pacientes con FCU no son capaces de sintetizar tirosina a partir de
suspenderla dieta baja en fenilalanina
en pacientescon fenilcetonuria. fenilalanina, por 10 que la tirosina se convierte en un aminoacido
esencial que debe aportarse con la dieta. La suspension de la dieta
restringida en fenilalanina antes de los 8 aries de edad se asocia con
un bajo rendimiento en las pruebas del CI. Los pacientes adultos con
FCU muestran un deterioro en la puntuaclon del CI tras abandonar la
dieta (fig. 20-19). Por 10 tanto, se recomienda restringir la fenilalanina
del alimento durante toda la vida. [Nota: se advierte a los individuos
con FeU que deben evitar el aspartame, un edulcorante artificial que
contiene fenilalanina.]
5. FCU materna: cuando una mujer con FCU que no consume una dieta
baja en fenilalanina se queda embarazada sus descendientes padecen
el «slndrome de FCU materna». Los altos niveles de fenilalanina en la
sangre de la madre causan microcefalia, retraso mental y anomalfas
cardfacas conqenitas en el feto: la fenilalanina es teratoqena. Algunas
de estas respuestas de desarrollo a los altos niveles de fenilalanina se
producen durante los primeros meses del embarazo. Por 10 tanto, el
control dietetico de la fenilalanina en sangre debe comenzar antes de
la concepcion y debe mantenerse durante todo el embarazo.
B. Enfermedad de la orina de jarabe de aree

La enfermedad de la orina de jarabe de arce (EOJA) es un trastorno au-
tosornico recesivo poco frecuente (1: 185.000) en el que existe una ca-
rencia parcial 0 total de la deshidrogenasa de c-cetoacidos de cadena
ramificada, un complejo enzirnatico que descarboxila leucina, isoleucina
y valina (v. fig. 20-10). Estos aminoacidos y sus o-cetoactdos cortes-
pondientes se acumulan en la sangre, provocando un efecto texico que
interfiere en las funciones cerebrales. La enfermedad se caracteriza por
problemas de alirnentacion, vomitos, deshldrataclon, acidosis metaboli-
ca intensa y un olor caracterfstico de la orina a jarabe de arce. Si no se
trata, la enfermedad conduce a retraso mental, discapacidad ffsica e in-
cluso la muerte.
1. Clasifieaci6n: la expreslon «enfermedad de la orina de jarabe de
arce» abarca un tipo clasico y diversas variantes del trastorno. La for-
ma clasica es el tipo de EOJA mas cornun. Los leucocitos 0 fibro-
blastos cutaneos en cultivo de estos pacientes muestran escasa 0
ninguna actividad deshidrogenasa de o-cetoacidos de cadena rami-
ficada. Los lactantes con una EOJA clasica muestran sfntomas en
los primeros dfas de vida. Si no se diagnostica y se trata, la EOJA es
letal en las primeras semanas de vida. Los pacientes con formas in-
VI. Anomalfas en el metabolismo de los arninoacidos 273
termedias presentan una mayor actividad enzlrnatica (aproximada-

mente un 3-15% de la normal). Los sfntomas son mas leves yapa-
recen entre la infancia y la edad adulta. Los pacientes con la varian-
te de EOJA rara dependiente de tiamina logran una mayor actividad
de la deshidrogenasa de o-cetoacldos de cadena ramificada si se les
administran dosis elevadas de esta vitamina.
2. Detecci6n selectiva y diagn6stico: igual que para la FeU, se dispo-
ne de una prueba de diagn6stico prenatal y de detecci6n selectiva
neonatal, y la mayorfa de los individuos afectados son heterocigotos
compuestos.
3. Tratamiento: la enfermedad se trata con una f6rmula sintetica que
contiene cantidades limitadas de leucina, isoleucina y valina que son
suficientes para proporcionar los aminoacidos de cadena ramificada
necesarios para el crecimiento y desarrollo normales sin producir ni-
veles t6xicos. EI diagn6stico precoz y el tratamiento dietetico durante
toda la vida son esenciales para el desarrollo normal del nino con
EOJA. [Nota: los arninoacidos de cadena ramificada constituyen una
importante fuente de energfa en momentos de demanda metab6lica
y los individuos con EOJA presentan el riesgo de descompensaci6n
durante los perfodos de mayor catabolismo de protefnas.j
C. Albinismo
EI albinismo abarca un grupo de estados en los que una anomaifa en el
rnetabollsrno de tirosina provoca una producci6n deficitaria de melanina.
Estas anomaifas conducen a una ausencia parcial 0 total de pigmento
en la piel, el cabello y los ojos. EI albinismo se presenta en diferentes for-
mas y puede heredarse de varias maneras: autos6mico recesivo (modo
principal), autos6mico dominante 0 ligado al cromosoma X. EI albinismo
total (tambien denominado albinismo oculocutaneo tirosinasa neqativo)
es consecuencia de una carencia de tirosinasa que requiere cobre, que
causa la ausencia total de pigmento en el cabello, los ojos y la piel Figura 20-20
(fig. 20-20). Es la forma mas grave de la enfermedad. Ademas de hipo- Paciente con albinismo oculocutaneo
pigmentaci6n, los individuos afectados presentan defectos visuales y fo- que presenta cejas y pestafias blancas.
tofobia (Ia luz solar dana sus ojos), y presentan un mayor riesgo de can-
cer de piel.
D. Homocistinuria
Las homocistinurias son un grupo de trastornos que implican defectos en SH
I
el metabolismo de la homocistefna. Las enfermedades se heredan de yH2

forma autos6mica recesiva y se caracterizan por altos niveles de ho- yH2
mocistefna y metionina y bajos niveles de cistefna en plasma y orina. La HCNH3+
I
causa mas cornun de la homocistinuria es un defecto en la enzima cis- COO-

tationina {3-sintasa, que convierte la homocistefna en cistationina L-homoclstefna
(fig. 20-21). Las personas homocigotas para la carencia de cistationina
p-sintasa presentan ectopia tentis (desplazamiento del cristalino del ojo), Cistationina -F-serina
anomaifas esqueleticas, tendencia a la trombosis (formaci6n de coaqu- /3-sintasa
los sangufneos), osteoporosis y deficit neurol6gicos. Los pacientes pue- H20
den responder 0 no a la administraci6n de piridoxina (vitamina B6) por vfa
oral, una coenzima de la cistationina p-sintasa. En los pacientes que res- yH2-S-yH2
ponden a la vitamina B6 los sfntomas clfnicos general mente son mas le- CH2 HCNH3+
I I
yes y comienzan mas tarde que en los pacientes que no respond en a HCNH3+ COO-
I
vitamina B6. EI tratamiento consiste en restringir la ingesti6n de metio- COO-

nina y en aportar complementos de las vitaminas B6, B12 Y folato. Cistationina
E. Alcaptonuria
Figura 20-21
La alcaptonuria es una enfermedad metab61ica poco frecuente que con- Deficiencia enzlmatlca en la
siste en la carencia de la ecido homogentfsico oxidasa, 10que produce homocistinuria.
274 20. Deqradacion y sfntesis de arnlnoacidos
la acumulacion de acido homogentisico. [Nota: esta reaccion forma par-

Orina de un paciente te de la ruta de degradaci6n de la tirosina, pag. 268.] La afecci6n pre-
con alcaptonuria senta tres sfntomas caracterfsticos: aciduria homogentfsica (Ia orina del
paciente contiene niveles elevados de acido homogentfsico, el cual,
cuando se deja reposar, se oxida a un pigmento oscuro, fig. 20-22A), ar-
tritis de las articulaciones grandes y pigmentaci6n ocronotica negra del
cartllago y del tejido colagenoso (fig. 20-228). Los pacientes con alcap-
tonuria general mente son asintornaticos hasta los 40 afios, aproxima-
damente. La coloracion oscura de los pafiales a veces puede ser indi-
cativa de la enfermedad en los lactantes, pero normal mente no se
presentan sfntomas hasta mas tarde. Las dietas bajas en proteinas, es-
pecialmente en fenilalanina y tirosina, ayudan a reducir los niveles de
acldo homogentfsico y disminuyen la cantidad de pigmento depositado
en los tejidos corporales. Aunque la alcaptonuria no supone un riesgo
para la vida, la artritis asociada puede conducir a una minusvalfa grave.
VII. RESUMEN DEL CAPITULO

La muestra de la izquierda, Los arninoacidos cuyo catabolismo proporciona piruvato 0 uno de los pro-
que ha estado en reposo ductos intermedios del cicio de los acldos tricarboxilicos se denomi-
durante 15 min, muestra
un oscurecimiento de la nan glucogenos (fig. 20-23). Pueden dar lugar ala tormacion neta de glu-
superiicie que se debe cosa en el hfgado y los rlriones. Los aminoacidos unicarnente qlucoqe-
a la oxidaci6n del acido nos son la glutamina, el glutamato, la prolina, la arginina, la histidina, la ala-
homogentisico.
nina, la serina, la glicina, la cistefna, la metionina, la valina, la treonina, el
aspartato y la asparragina. Los arnlnoacidos cuyo catabolismo proporcio-
r.I Vertebras de u~ paciente na acetoacetato 0 uno de sus precursores, acetil-coenzima A (CoA) 0
... con alcaptonuria acetoacetil-CoA, se denominan cetoqenos. La leucina y la lisina son ex-
clusivamente cetoqenas. La tirosina, la fenilalanina, el tript6fano y la isoleucina
son cetoqenas y glucogenas. Los aminoacldos no esenciales pueden sin-
tetizarse a partir de productos rnetabollcos intermedios 0 a partir de los es-
queletos carbon ados de amlnoacidos esenciales. Los aminoaoidos esen-
ciales han de obtenerse de la dieta. Son histidina, metionina, treonina, va-
lina, isoleucina, fenilalanina, trlptotano, leucina y lisina. La fenilcetonuria
(FCU) esta causada por una carencia de la fenilalanina hidroxilasa, la en-
zima que convierte fenilalanina en tirosina. Una hiperienilalaninemia tam-
bien la pueden causar deficiencias en las enzimas que sintetizan 0 redu-
cen la coenzima de la hidroxilasa, la tetrahidrobiopterina. Los pacientes
con FCU no tratados tienen retraso mental, dificultad para andar 0 hablar,
convulsiones, hiperactividad, temblores, microcefalia, retraso del crecimiento
y un olor caracterfstico de la orina. EI tratamiento consiste en controlar la
fenilalanina en la dieta. Notese que la tirosina se convierte en un compo-
nente dletetico esencial para las personas con FCU. La enfermedad de la
orina de jarabe de arce (EOJA) es un trastorno recesivo en el que exis-
te una carencia parcial 0 total de la deshidrogenasa de o-cetoacidos de
cadena ramificada, una enzima que descarboxila la leucina, la isoleuci-
na y la valina. Los sfntomas abarcan problemas de alimentaci6n, vornitos,
ceshloratacion, acidosis metabolica intensa y un olor caracterfstico de la orl-
na. Si no se trata, la enfermedad conduce a retraso mental, discapacidad
fisica y la muerte. EI tratamiento de la EOJA consiste en la adrninistracion
Figura 20-22
de una formula sintetlca que contiene cantidades limitadas de leucina, iso-
Paciente con alcaptonuria.
A. Orina. B. Vertebras. leucina y valina. Otras enfermedades geneticas importantes relacionadas
con el metabolismo de los aminoacidos son el albinismo, la homocistinuria,
la carencia de la metilmalonil-CoA mutasa, la alcaptonuria, la histidi-
nemia y la cistationinuria.
•I 1
VII. Resumen del capitulo 275 I
Metabolismo de los aminoacidos Algunos aminoacidos clinicamente importantes

1
I ( Metionina I I Fenilalanina I
• Fuente de grupos metilo • Precursor de tirosina
en el metabolismo • Elevada en
... [catabolismo de los aminoacidos
• Precursor de cisteina fenilcetonuria
, I",
tmpuce
I
( Arginina I ( Histidina I
• Miembro del • Precursor de histamina
r+r: l Eliminaci6n del

grupo a-amino
j[ Metabolismo de los
esqueletos de carbono
J •
cicio de la urea
Precursor de
oxido nitrico
I
• Elevada en histidinemia
Tript6fano I
converge para producir
t I Glutamina I • Precursor de serotonina
Siete productos • Forma de almacenamiento ( Alanina I
I
y transporte de amonfaco
que son • Forma de transporte de
I
• Precursor de purinas amoniaco desde el mlisculo
y pirimidinas • Aminoacido glucogenico clave
[ ACETIL-CoA PIRUVATO
l ACETOACETIL-CoA OXALACETATO
FUMARATO
a-CETOGLUTARATO
SUCCINIL-CoA
clasificados como clasificados como

Anomalfas metab6licas en el metabolismo
de los amlnoacldos j
se caracterizan por
t
Cet6~enos II Gluc{genos Familia de anomalias en sepuedenJ
enzimas del metabolismo Detectar en neonatos
proP0'fionan Prop0'fionan
de los aminoacidos
l Upidos Upidos
causados por
l Energfa Energia t
Glucosa Mutaciones puntuales, normal- Herencia recesiva;
deleciones, errores de corte mente heterocigotos general mente
yempalme no muestran sfntomas
~[ Sfntesis de aminoacidos
implica
que pueden conducir a
t
Enzima parcial 0
,
se trat1n con
total mente inactiva [ Dieta restringida

Transamlnacion de que conduce a
oe-cetcacldos, t
por ejemplo,
piruvato __ alanina Acurnulacion del sustrato y
deficiencia del producto de l-:::p':::ro::-;d;r.u""c;T./(;-l.~1
puede Olor caracteristico
la enzima defectuosa de la orina
Amidaci6n, I
I-+- por ejemplo, que co~duce a
aspartato_ asparragina
Trastornos en el
metabolismo, especialmente
Sintesis a partir de otros
aminoacidos,
en el SNC
I
---.~"""- I
4 por ejemplo, que conduce a 19

fenilalanina __ tirosina t
Ataques, retraso mental,
otros efectos en el SNC
Conexi6n conceptual
Figura 20-23
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los aminoacidos.
276 20. Degradaci6n y sfntesis de arninoacidos
20.1 "Cual de las afirmaciones siguientes ace rca de los ami-

noacidos es correcta? =
Respuestacorrecta D.La metionina es el pre-
cursor de cisteina. Un aumento en la disponi-
A. Un aumento de la gluconeogenesis a partir de amino- bilidad de aminoacidos qluconeopenlcos a
acldos reduce la formaci6n de urea. partir del catabolismo de protefna corporal
B. Todos los arnlnoacidos esenciales son gluc6genos. se vincula con mas amoniaco y aumenta la
C. La ornitina y la citrulina se encuentran en las proteinas producci6n de urea. Los aminoacidos esencia-
de los tejidos. les leucina y lisina son cet6genos. La ornitina y
la citrulina son productos intermedios del cicio
D. La cisteina es un aminoacido esencial para las perso-
de la urea, pero no se encuentran en las prote-
nas que consumen una dieta muy restring ida en me-
fnas tisulares porque no existen codones
tionina. para elias. La fenilalanina es esencial inde-
E. En presencia de fuentes alimentarias adecuadas de ti- pendientemente del nivel de tirosina.
rosina, la fenilalanina no es un arninoacido esencial.
20.2 "Cual de las afirmaciones siguientes en relaci6n con un Respuesta correcta = B. En la FCU, los niveles
lactante var6n de una semana de edad con fenilcetonuria de fenil-Iactato,fenilacetato y fenilpiruvato, que
clasica no detectada es correcta? normalmente no se producen en cantidades
significativas en presencia de una fenilalanina
A. La tirosina es un amlnoactoo no esencial para el lac-
hidroxilasa funcional, estan elevados y apare-
tante.
cen en la orina. Los pacientes con FCU no son
B. En su orina aparecen niveles elevados de fenilpiruvato. capaces de sintetizar tirosina a partir de fenila-
C. EI tratamiento debe iniciarse en el primer afio de vida. lanina, por 10que la tirosina se vuelve esencial
D. Debe iniciarse inmediatamente una dieta exenta de fe- y debe suministrarse con la dieta. EI tratamien-
nilalanina. to debe comenzar durante los primeros 7 a 10
E. Cuando ellactante lIega a la edad adulta se recomien- otas de vida para evitar el retraso mental. La
suspensi6n de la dieta restringida en fenilala-
da suspender el tratamiento alimenticio.
nina antes de los 8 alios de edad esta asocia-
da con un bajo rendimiento en las pruebas de
20.3 Los padres de un nino de 4 arios de edad, hijo de una pa-
CI. Los pacientes con FCU adultos muestran
reja consangufnea de primer grado, notaron que la orina un deterioro de la atenci6n y de la velocidad de
se tornaba casi negra cuando se dejaba reposar. EI nino procesamiento mental tras abandonar la dieta.
tiene un hermano normal y no existen otros problemas me- Niveles elevados de fenilalanina son terat6ge-
dicos. EI crecimiento y desarrollo hasta la fecha son nor- nos. Por consiguiente,se recomienda continuar
males. "Cual de los compuestos siguientes es mas pro- durante toda la vida con una dieta restringida
bable que este elevado en este paciente? en fenilalanina.
A. Metilmalonato
B. Homogentisato
Respuestacorrecta = B. La alcaptonuria es una
C. Fenilpiruvato
enfermedadmetab6licapocofrecuenteque con-
D. a-cetoisovalerato siste en una carenciade la acido homogentfsico
E. Homocisteina oxidasa y la acumulaci6nsiguiente de acido ho-
mogentisicoen la orina, la cual se vuelve oscura
20.4 Indique cual enzima es deficiente en homocistinuria, aci-
cuando se deja reposar. EI aumento de metil-
demia metilmal6nica, MSUD, albinismo oculocutaneo y malonato (debidoa una carencia de la metilma-
PKU. 10nil-CoAmutasa), fenilpiruvato (debido a una
carencia de la fenilalanina hidroxilasa),a-cetoi-
sovalerato (debido a una carencia en la deshi-
drogenasade o-cetoacidos de cadena ramifica-
da) y homocisteina (debidoa una carencia en la
cistationina~-sintasa)no concuerda con un nino
sano cuya orina se oscurece.
Respuesta:cistationina~-sintasa,metil-malonil-
CoA mutasa,o-cetoacido de cadena ramificada
deshidrogenasa,tirosinasa, fenilalanina hidroxi-
lasa. [Nota: la deficienciade dihidropteridina re-
ductasa 0 de cualquiera de las enzimas nece-
sarias para la sintesis de BH4y tambien puede
ocasionar hiperfenilalaninemia.]
Conversion de
los arninoacldos
en productos
especializados
Proteina de
Adernas de servir como unidades estructurales para las protefnas, los ami- los alimentos
100 g/dia tipico de una
noacidos son precursores de muchos compuestos que contienen nitr6ge- dieta de Estados Unidos
no con funciones fisiol6gicas importantes (fig. 21-1). Estas molecules son
las porfirinas, los neurotransmisores, las hormonas, las purinas y las piri- La sintesis de
midinas. Proteina del amlnoacldos
organismo no esenciales
-400 g/dia varia
II. METABOLISMO DE LAS PORFIRINAS
Las porfirinas son compuestos ctclicos que unen tacllrnente iones rnetalicos,
normal mente Fe2+ 0 Fe3+. La metaloporfirina mas frecuente en los seres hu-
manos es el hemo, que esta constituido por un ion de hierro ferroso (Fe2+) co-
ordinado en el centro de un anillo tetrapirrol de la protoporfirina IX (v. paq.
279). EI hemo es el grupo prostetico de la hemoglobin a, la mioglobina, los ci-
tocromos, la catalasa, 6xido nftrico sintasa y la peroxidasa. Estas hemopro-
tefnas se sintetizan y se degradan rapidamente, Por ejemplo, se sintetizan 6 Proteina del Sintesis de:
a 7 9 de hemoglobina cada dfa para reemplazar al hemo perdido a traves organismo • Porfirinas
-400 g/dia • Creatina
del recambio normal de eritrocitos. Coordinadas con el recambio de las he- • Neurotransmi-
moprotefnas se encuentran la sfntesis y degradaci6n simultaneas de las por- sores
firinas asociadas y el reciclado de los iones de hierro unidos. • Purinas
Varia • Pirimidinas
• Otros cempuestes]
A. Estructura de las porfirinas que contienen
nitr6geno
Las porfirinas son molecules cfclicas formadas por la uni6n de 4 anillos
pirrol a traves de puentes de metenilo (fig. 21-2). Tres caracterfsticas es-
tructurales de estas molecules son importantes para entender su im-
Cuerpos
portancia medica. Glucosa, cet6nicos,
gluc6geno acldos grasos,
1. Cadenas laterales: las diferentes porfirinas varian en la naturaleza
esteroides
de sus cadenas laterales que estan unidas a cada uno de los 4 ani-
lIos pirrol. Las uroporfirinas contienen cadenas laterales de acetato
(-CH2-COO-) y de propionato (-CH2-CH2-COO-), las coproporfiri-
nas contienen grupos metilo (-CH3) y propionato, y la protoporfirina
IX (y el hemo) contiene grupos vinilo (-CH=CH2), metilo y propiona- Figura 21-1
to. [Nota: los grupos metilo y vinilo se producen por descarboxilaci6n Los arninoacldos como precursores de
de las cadenas laterales de acetato y propionato, respectivamente.] compuestos que contienen nitr6geno.
277
278 21. Conversion de los arninoacidos en productos especializados
•
Las porfirinas contienen 4 anillos pirrol EI acetato (AI y el propionato
(A, B, C y 01 unidos a traves de puentes metenilo. (PI estan invertidos en el
anillo 0 de la uroporfirina III p
en comparaclon con la
uroporfirina I. Solo las
Las porfirinas contienen porfirinas de tipo III son A~ p
cadenas laterales unidas a fisiol6gicamente --N
cada uno de los 4 anillos importantes en los seres
pirrol. En las porfirinas de tipo I, humanos.
las cadenas laterales estan II
organizadas simetrlcamente, es N
decir, para la uroporfirina I, A I~ A
[acetate) alterna con el
propionato (PI en torno al anillo P
tetrapirrol.
Uroporfirina I Uroporfirina III
Figura 21-2
Estructuras de la uroporfirina 1y la uroporfirina III. A, acetato; P, propionato.
2, Distribucion de las cadenas laterales: las cadenas laterales de las

porfirinas pueden ordenarse alrededor del nucleo tetrapirrol de cua-
tro maneras diferentes, designadas por medio de los nurneros roma-
coo-
I
nos I a IV.Solo las porfirinas de tipo III, que contienen una sustitucion
«H2 asimetrlca en el anillo 0 (v. fig. 21-2), son flstoloqlcarnente importan-
«H2-COO- «H2 tes en los seres humanos. [Nota: la protoporfirina IX es un miembro
NH3+ O=C-CoA de la serie de tipo 111.]
Glicina Succinil-CoA 3. Porflrinogenos: estos precursores de las porfirinas (p. ej., el uropor-
l j tirinoqeno) existen en una forma incolora, qufmicamente reducida, y
~"IIIIIIIIIII Hemo sirven como productos intermedios entre el porfobilinoqeno y las pro-
ALAS 1 •. IIIIIIUIII'Hierro toporfirinas oxidadas -coloreadas- en la biosfntesis del hemo .
ALAS 2
·~CoA
B. Biosfntesis del hemo
~C02 Los sitios mas importantes de biosfntesis del heme son el hfgado, que
- COO-- sintetiza una serie de hemoprotefnas (particularmente protefnas del ci-
I
«H2 tocromo P450) y las celulas de la rnedula osea productoras de eritroci-
«H2 tos, que son activas en la biosfntesis de la hemoglobina. [Nota: mas del
C=O 85% de toda la sfntesis de hemo ocurre en tejido hernatopoyetico.] En
I
el hfgado, la velocidad de sfntesis del hemo es muy variable; responde
«H2
_ NH3+ _ 2
a las alteraciones en las reservas del heme celular causadas por de-
mandas fluctuantes para hemoprotefnas. En cambio, la sfntesis del
Acido 8-aminolevulfnico (ALAI
hemo en las celulas eritroides es relativamente constante y coincide con
Acido li-amino/evu/fnico
deshidratasa
f:2condensadas)
molecules la velocidad de sfntesis de la glo.bina. La reaccion inicial y las tres ulti-
mas etapas en la forrnacion de las porfirinas tienen lugar en las mito-
(enzimacilos6lica) 2 H20
condrias, mientras que las etapas intermedias de la ruta bioslntetica tie-
PIOmolllltllllll"~ 0 nen lugar en el citosol (v. fig. 21-8). [Nota: los globulos rojos maduros
COO-
I carecen de mitocondrias y son incapaces de sintetizar el hemo.]
«00- «H2
1. Formaclon del acido 5-aminolevulfnico (ALA): todos los atomos de
«H2 «H2
carbono y nitroqeno de la rnolecula de porfirina son proporcionados
?!-p por la glicina (un aminoacido no esencial) y succinil-coenzima A (un
C, ..J~H producto intermedio en el cicio del acido cftrico), que se condensan
I ~
yH2
para formar el ALA en una reaccion catalizada por la ALA sintasa
NH2
(ALAS) (fig. 21-3). Esta reaccion necesita fosfato de piridoxal (PLP)
Porfobilin6geno como coenzima y es la etapa determinante y que controla la veloci-
dad en la biosfntesis de las porfirinas. [Nota: existen dos isoformas de
ALAS, 1 Y2, cad a una controlada por diferentes mecanismos. EI teji-
Figura 21-3 do hernatopoyetico solo produce ALAS2, cuyo gen se localiza en el
Ruta de la sintesis de las porfirinas: cromosoma X. Las mutaciones con perdida de funcion en ALAS2 dan
formaci6n del porfobilin6geno. por resultado anemia sideroblastica ligada a X.]
ALAS, acido 8-aminolevulinico sintasa.
(Continua en las figs. 21-4 y 21-5). a. lnnlblclon por producto final de la ALAS1 por la hemina: cuando la
produccton de porfirinas excede la disponibilidad de las apopro-
II. Metabolismo de las porfirinas 279
l
tefnas necesarias, se acumula el hemo y se convierte en hemina
por oxidaci6n de Fe2+ a Fe3+. La hemina disminuye la actividad de
coo-
I
yOO- yH2
la ALAS1 hepatica al causar la disminuci6n de la sfntesis de la
yH2 yH2
enzima a traves de la inhibici6n de la sfntesis y el uso del acido ri-
bonucleico mensajero (ARNm), y por inhibici6n del transporte rni-
tocondrial de la enzima (el hemo disminuye la estabilidad del
ARNm). [Nota: en las celulas eritroides, ALAS2 esta bajo el control
~~gH
I ~
de la disponibilidad de hierro intracelular.] yH2
NH2 4
b. Efecto de los tarmacos en la actividad de la ALA sintasa: la ad- Porfobilin6geno
ministraci6n de cualquiera de una larga serie de tarrnacos provo-
ca un aumento significativo en la actividad ALA sintasa hepatica. Hidroximetil- ~4 rnoleculas
bilano sintasa condensadas)
Estos tarrnacos son metabolizados por el sistema monooxigena-
4 NH3
sa del eitoeromo P450 microsomico, un sistema de hernoprotei-
na oxidasa que se encuentra en el hfgado (v. paq. 149). En res- Hidroximetilbilano
puesta a estos tarrnacos aumenta la sfntesis de las protefnas del
citocromo P450, 10que induce un aumento del consumo del herno,
un componente de las protefnas del citocromo P450. Esto, a su
vez, causa una disminuci6n en la concentraci6n de heme en las
Uroporfirinogeno 11/
sintasa
1 (cierre del anillo
e isomerizaci6n)
celulas del hfgado. La disminuci6n de las concentraciones intra-

celulares de hemo induce un aumento en la sfntesis de la ALAS1
(desrepresi6n) y promueve un aumento correspondiente en la sln-
tesis de ALA.
2. Formacion del portobilmoqeno: la condensaci6n de 2 rnoleculas de

ALA para formar el porfobilin6geno por acci6n de la ALA deshidrata-
sa que contiene Zn (porfobilin6geno sintasa) es extremadamente sen- Uroporfirin6geno III
sible a la inhibici6n por iones de metales pesados, por ejemplo plo-
m~, que sustituye al cine (v. fig. 21-3). Esta inhibici6n es, en parte, urOPOrfirin6ge~n
descarboxilasa (descarboxilaci6n)
responsable de la elevaci6n del ALA y de la anemia que se observa
4 CO2
en el envenenamiento con plomo.
3. Forrnacion del uroporflrinoqeno: la condensacion de 4 porfobillno-

genos produce el tetrapirrol lineal hidroximetilbilano, que se isorneri-
za y clcla por medio de la urooortirinoqeno 11/ sintasa para producir el
uroporfirinoqeno III asimetrico, Este tetrapirrol cfclico experimenta la
descarboxilacion de sus grupos acetato y genera coproportirinoqeno
III (fig. 21-4). Estas reacciones tienen lugar en el citosol.
Coproporfirin6geno III
4. Formacion del hemo: el coproporfirinoqeno III entra en la mitocondria
y dos cadenas laterales de propionato se descarboxilan a grupos vi-
nilo para generar el protoporfirinoqeno IX, que se oxida a protoporfi-
rina IX. La introduccion del hierro (como Fe2+) en la protoporfirina IX
es un proceso espontaneo, pero su velocidad aumenta por acci6n de
la ferroquelatasa, una enzima que, como la ALA deshidratasa, es in-
hibida por el plomo (fig. 21-5).
C. Porfirias
Las porfirias son defectos hereditarios (u ocasionalmente adquiridos) poco
frecuentes de la sfntesis del heme que provocan un aumento de la acu- Protoporflrina IX
mulacion y la excreci6n de las porfirinas 0 de sus precursores (v.fig. 21-
8). [Nota: con pocas excepciones las porfirias se heredan como trastor-
nos autosomicos dominantes.] Las mutaciones que causan las porfirias Figura 21-4 (Cont.)
son heteroqeneas (no todas estan en el mismo locus del acido desoxirri- Ruta de la sfntesis de las porfirinas:
bonucleico [ADN]) y casi todas las familias afectadas tienen su propia mu- formaci6n de la protoporfirina IX.
tacion, Cada porfiria da lugar a la acumulacion de un unico patron de pro-
ductos intermedios causada por la carencia de una enzima en la ruta
sintetica del hemo. [Nota: el terrnino «porfiria» se refiere al color purpura
causado por las porfirinas pigmentoides en la orina de algunos pacientes
con defectos en la sfntesis del hemo.]
280 21. Conversi6n de los arninoacidos en productos especializados
•
1. Manifestaciones clinicas: las porfirias se clasifican COfl)O eritropoye-
ticas 0 hepaticas dependiendo de si la carencia enzirnatica se pre-
senta en las celulas erltropoyeticas de la medula 6sea 0 en el hfga-
do. Las porfirias hepaticas pueden a su vez clasificarse en agudas 0
cr6nicas. En general, las personas con una carencia enzirnattca pre-
via a la sfntesis de los tetrapirroles presentan signos abdominales y
Protoporfirina IX neuropsiquiatricos, mientras que quienes tienen defectos enzirnati-
cos que inducen la acumulaci6n de los productos intermedios del te-
trapirrol presentan fotosensibilidad, es decir, picor en la piel (prurito),
que se les quema cuando queda expuesta a la luz visible. [Nota: la to-
tosensibilidad es resultado de la oxidaci6n de porfirin6genos incolo-
ros a porfirinas coloreadas; estas son rnoleculas fotosensibilizadoras
que se piensa participan en la formaci6n de radicales superoxldo a
partir del oxfgeno. Estas especies reactivas de oxfgeno pueden cau-
sar dane oxidativo a las membranas y provocan la liberacion de en-
zimas destructoras desde los lisosomas.]
a. Porfiria cronica: la porfiria cutanea tardfa, la porfiria mas cornun,
Hemo (Fe2+ protoporfirina IX) es una enfermedad cronica del hfgado. La enfermedad esta aso-
ciada con una deficiencia de la uroportirin6geno descarboxilasa,
Figura 21-5 (Cont.) pero la expresion clfnica de la carencia enzirnatica esta influida por
Ruta de la sfntesis de las porfirinas: varios factores, como la sobrecarga hepatica de hierro, la exposici6n
formaci6n del hemo. a la luz solar, la ingestion de alcohol y la presencia de hepatitis B 0
Co infecciones por el VIH. EI inicio clfnico se produce normal men-
te durante la cuarta 0 quinta decada de la vida. La acurnulacion de
las porfirinas induce los sfntomas cutaneos (fig. 21-6) Y provoca la
forrnacion de una orina de color rojo a matron a la luz natural
(fig. 21-7) Y de color rosa a rojo bajo la luz fluorescente.
b. Porfirias hepaticas agudas: las porfirias hepaticas agudas (defi-
ciencia de ALA deshidratasa, porfiria aguda intermitente, copro-
porfiria hereditaria y porfiria variegata) se caracterizan por ataques
agudos de sfntomas gastrointestinales, neuropsiquiatricos y mote-
res que pueden acompariarse de fotosensibilidad. Las porfirias
que inducen una acurnulacion del ALA y el porfobilinoqeno, como
la porfiria aguda intermitente, causan dolor abdominal y trastornos
neuropsiquiatricos, que van de ansiedad al delirio. Los sfntomas de
las porfirias hepaticas agudas se desencadenan frecuentemente
por la adrninistracion de tarrnacos como los barbiturlcos y el etanol,
Figura 21-6 que inducen la sfntesis del sistema microsomlco de oxidacion de
Erupciones cutaneas en un paciente tarrnacos del citocromo P450, que contiene hemo. Esto disminuye
con porfiria cutanea tardia. aun mas la cantidad del hemo disponible, 10 que, a su vez, pro-
mueve un aumento de la sfntesis de la ALAS1.
c. Porfirias eritropoyeticas: las porfirias erltropoyeticas (porfiria eri-
tropoyetica conqenita y protoporfiria erltropoyetica) se caracte-
rizan por la aparlcion de exantemas y ampollas cutaneas en la pri-
mera infancia. Las enfermedades se complican por una cirrosis
colestatica hepatica y una insuficiencia hepatica progresiva.
2. Aumento de la actividad de la ALA sintasa: una caracterfstica comun
de las porfirias es una disrnlnuclon de la sfntesis del hemo. En el hl-
gado, el heme funciona normal mente como un represor del gen de la
ALAS1. Por consiguiente, la ausencia de este producto final provoca
un aumento en la sfntesis de la ALA sintasa 1 (desrepresion), Esto
causa un aumento de la sfntesis de los productos intermedios que se
Figura 21-7 produce antes del bloqueo genetico. La acurnulacion de estos pro-
Orina de un paciente con porfiria ductos toxicos es la fisiopatologfa principal de las porfirias.
cutanea tardla (derecha) y de un
paciente con excreci6n normal de 3. Tratamiento: durante los ataques de porfiria aguda, los pacientes ne-
porfirinas (izquierda). cesitan atencion medica, en particular tratamiento para el dolor y los
II. Metabolismo de las porfirinas 281 l
ENVENENAMIENTO CON PLOMO PROTOPORFIRIA
• Laferroquelatasay la ALA deshidratasa son ERITROPOYETICA
particularmente sensibles a la inhibicion por
plomo. • Esta enfermedad se debe a la carencia
de ferroquelatasa.
• Se acumulan protoporfirinas y ALA en orina.
• Seacumula protoporfirina en
eritrocitos, rnedula osea y plasma.
• Los pacientes son fotosensibles.
Oil Hemo
PORFIRIA AGUDA INTERMITENTE

g"of-Fe" PORFIRIA VARIEGATA
.... • Una enfermedad aguda causada por una
D
• Enfermedad aguda causada por una carencia carencia de la protoporfirinogeno oxidasa.
D
de la hidroximetilbilano sintasa.'
: Protoporfirina IX • Se acumulan en la orina el
..........
• Se acumulan portobilinoqeno y acldo protoporfirinoqeno IXy productos
t
8-aminolevulinico en la orina. intermedios previos al bloqueo .
• La orina se oscurece tras la .. • Los pacientes son fotosensibles .
..........
exposicion a la luz y el aire.
• Los pacientes NO son fotosensibles.
..
Succinil-CoA + Glicina
......
....
COPROPORFIRIA HEREDITARIA
• Una enfermedad aguda causada por una
10 ~ .
Protoporfirlnoqeno IX carencia de la coprooortirinoqenooxidasa.
• Se acumulan en la orina el
copropornrinoqeno IIIy otros
productos intermedios previos D
Acido 8-aminolevulinico al bloqueo.
• Los pacientes son fotosensibles.
Coproporfirin6geno III
Coproporfirin6geno III espontaneo) Coproporfirina III
PORFIRIA CUTANEA TARDiA

• Esta enfermedad es causada por
una carencia de la uroporfirinogeno
CLAVE:
descarboxilasa.
Portobilinoqeno • Se acumula la uroporfirina en la
t
orina.
D
Porfiria
hepatica
•
•
Es la porfiria mas comun.
Los pacientes son fotosensibles.
III
Hidroximetilbilano
(unido a la enzima) I Uroporfirin6geno III espontaneo) Uroporfirina
PORFIRIA ERITROPOYETICA
r
CONGENITA
espontaneo • Esta enfermedad esta causada por una
Uroporfirin6geno I -----+ Uroporfirina I carencia de la uroporfirinogeno 11/ sintasa.
• Se acumulan el uroportirincqeno I
y coproporfirinogeno I en la orina.
Porfiria • Los pacientes son fotosensibles.
eritro- espontaneo
poyetica Coproporfirin6geno I Coproporfirina I
Figura 21-8
Resumen de la slntesis del hemo. 'Tambien liamada porfobilinoqeno desaminasa.
282 21. Conversion de los aminoacldos en productos especializados
v6mitos. La intensidad de los sfntomas de las porfirias se puede dis-

minuir mediante la inyecci6n intravenosa de hemina y glucosa, que
reduce la sfntesis de ALAS1. Tarnbien resulta util evitar la exposici6n
a la luz solar y la ingesti6n de ~-caroteno (un quelante de radicales
libres) en las porfirias con fotosensibilidad.
D. Degradacion del hemo

Tras aproximadamente 120 dfas en la circulaci6n, los gl6bulos rojos son
captados y degradados por el sistema reticuloendotelial, particularmen-
te en el hfgado y en el bazo (fig. 21-9). Aproximadamente, el 85% del
WMPPMMV hemo destinado a la degradaci6n proviene de los gl6bulos rojos senes-
centes y el 15% procede del recambio de eritrocitos inmaduros y cito-
o~C~MMc'J:N'U
H H H H H H
cromos de los tejidos no eritroides.
Biliverdina 1. Formacion de la bilirrubina: la primera etapa en la degradaci6n del

heme esta catalizada por el sistema micros6mico de la hemo oxi-
genasa de las celulas reticuloendoteliales. En presencia de NADPH
y O2, la enzima afiade un grupo hidroxilo al puente metenilo forma-
do entre 2 anillos pirrol, con la oxidaci6n concomitante del hierro fe-
rroso a Fe3+. Una segunda oxidaci6n por el mismo sistema enzirna-
tico provoca la escisi6n del anillo de porfirina. EI pigmento verde
M V M PPM M V
t=lnnH
o~'-NAcAN)I.__cAN)I.__cAN)u
biliverdina se produce a medida que se libera el hierro terrico y CO
(v. fig. 21-9). [Nota: el CO tiene una funci6n biol6gica como rnolecu-
HHHH2HHH la de sefializacion y vasodilatador.] La biliverdina se reduce para for-
mar la bilirrubina, de color rojo anaranjado. La bilirrubina y sus deri-
Bilirrubina vados se denominan colectivamente pigmentos biliares. [Nota: los
colores cambiantes de un hematoma reflejan el patr6n variable de
productos intermedios que se producen durante la degradaci6n del
hemo.]
SANGRE Complejo
bilirrublna-albumina La bilirrubina, unica de los mamfferos, parece fun-
cionar como un antioxidante. Para realizar esta
funci6n se oxida a biliverdina, que a continuaci6n se
HIGADO
B/lirrubina
glucuronil-
transferasa
r; UDP-8Cldo
glucur6nlco
2 UDP
reduce por acci6n de la biliverdina reductasa y re-
genera la bilirrubina.
2. Oaptacion de la bilirrubina por el hlgado: la bilirrubina es s610ligera-

mente soluble en el plasma y, por consiguiente, se transporta al hfga-
Diglucur6nidode bilirrubina do unida de manera no covalente a la album ina. [Nota: ciertos farrna-
cos ani6nicos, como los salicilatos y las sulfamidas, pueden desplazar
la bilirrubina de la albumina permitiendo que la primera entre en el sis-
tema nervioso central. Esto causa un posible dafio neuronal en los lac-
tantes.] La bilirrubina se disocia de la rnolecula transportadora de al-
Diglucur6nidode billrrublna
bumina, entra en el hepatocito por difusi6n facilitada, y se une a las
V BillS
protefnas intracelulares, en particular a la protefna ligandina.
3. Forrnacion de diglucuronido de bilirrubina: en el hepatocito au-
menta la solubilidad de la bilirrubina por la uni6n de 2 rnoleculas de
acido glucur6nico. [Nota: este proceso se denomina conjugaci6n.]
Figura 21-9 La reacci6n esta catalizada por la bilirrubina glucuroniltransferasa
Formaci6nde la bilirrubinaa partir del micros6mica, que utiliza difosfato de uridina y acido glucur6nico
hemo. UDp,difosfato de uridina. como dador de glucuronato. [Nota: grados variables de deficiencia
de esta enzima provocan los sfndromes de Crigler-Najjar I y II Y el
sfndrome de Gilbert; el Crigler-Najjar I es la deficiencia mas grave.]
•
II. Metabolismo de las porfirinas 283
o Los gl6bulos rojos senescentes son una

fuente importante de hemoproteinas.
EI urobilin6geno restante es transportado

por la sangre a los riiiones, donde se
convierte en la urobilina amarilla y se
excreta, dando a la orina su color
caracteristico.
r.II Una parte de este urobilin6geno

1:,1 participa en el cicio enterohepatlco
del urobilin6geno.
m La bilirrubina conjugada
se segrega activamente ICII Una parte del urobilin6geno se
la bilis y luego al intestlno. .. reabsorbe desde el intestino y
entra en la sangre portal. Ala orina
Ii•
En el intestino, las
bacterias eliminan el
acido glucur6nico.
La bilirrubina resultante
se convierte en
urobilin6geno.
Figura 21-10
Catabolismo del hemo. Q, bilirrubina; [ID], glucuronido de bilirrubina; A, estercobilina; I!l, urobillnoqeno: (!lll, urobilina.
4. Secreci6n de la bilirrubina en la bilis: el diglucur6nido de bilirrubina

(bilirrubina conjugada) es transportada activamente contra un gra-
diente de concentraci6n al interior de los canalfculos biliares y luego
a la bilis. Esta etapa dependiente de energfa y limitante de la veloci-
dad es susceptible de deterioro en la enfermedad hepatica. [Nota:
una carencia de la protefna necesaria para transportar la bilirrubina
conjugada fuera del hfgado provoca el sfndrome de Dubin-Johnson.]
La bilirrubina no conjugada normal mente no se secreta.
5. Formaci6n de urobilinas en el intestino: el diglucur6nido de bili-
rrubina es hidrolizado y reducido por las bacterias del intestine para
dar el urobilin6geno, un compuesto incoloro. La mayor parte del uro-
bilin6geno es oxidado por las bacterias intestinales a estercobilina,
que da a las heces el caracterfstico color marr6n. Sin embargo, una
parte del urobilin6geno es reabsorbido desde el intestine y entra en
•
la sangre portal. Una parte de ese urobllinoqeno participa en el ciclo
enterohepatico del urobtlinoqeno, en el cual es captado por el hfga-
do y luego vuelto a secretar en la bilis. EI resto del urobflinoqeno es
transportado por la sangre a los ririones, donde se convierte en uro-
bilina amarilla y se excreta, dando a la orina su color caracterfstico.
En la figura 21-10 se resume el metabolismo de la bilirrubina.
E. Ictericia
La ictericia se refiere al color amarillo de la piel, ellecho ungueal y la es-
Figura 21-11 clerotica (parte blanca de los ojos) causado por el deposito de bilirrubi-
Paciente con ictericia; se observa el na, secunda rio al aumento de los niveles de bilirrubina en la sangre (hi-
color amarillo de las escler6ticas. perbilirrubinemia, fig. 21-11). Aunque no es una enfermedad, la ictericia
suele ser un sfntoma de un trastorno subyacente.
1. Tipos de ictericia: la ictericia puede clasificarse en tres formas prin-

cipales que se describen a continuacion. Sin embargo, en la prac-
tica cllnica, la ictericia es a menudo mas compleja de 10 que se
indica en esta simple clasiflcaclon. Por ejemplo, la acumulaclon de bi-
Iirrubina puede estar causada por defectos en mas de una etapa de
su metabolismo.
a. Ictericia hemolitica: el hfgado tiene la capacidad de conjugar y

excretar 3.000 mg de bilirrubina al dla, mientras que la producclon
normal de bilirrubina es de solo 300 mg/dfa. Este exceso de
capacidad permite al higado responder a un aumento de la de-
gradacion del hemo con un aumento correspondiente en la con-
juqacion y la secreclon de diglucuronido de bilirrubina. Sin em-
bargo, la lisis masiva de qlobulos rojos (p. ej., en pacientes con
drepanocitosis, carencia de piruvato cinasa 0 de g/ucosa 6-fosfa-
to deshidrogenasa) puede producir bilirrubina mas rapldo de 10
que puede conjugarse. Se elevan los niveles de bilirrubina no con-
jugada en la sangre y se produce ictericia (fig. 21-12A). [Nota: si
se excreta mas bilirrubina en la bilis, aumenta la cantidad de uro-
bilinogeno que entra en la circulacion enterohepatlca y aumenta el
urobllinoqeno urinario.]
b. Ictericia hepatocelular: el dafio de las celutas hepaticas (p. ej., en

pacientes con cirrosis 0 hepatitis) puede inducir un aumento de los
niveles de bilirrubina no conjugada en la sangre como consecuen-
cia de una disminucion de la coniuqacion. EI urobllmoqeno aumen-
ta en la orina, porque el dafio hepatico reduce la circulacion ente-
rohepatica de este compuesto y permite que entre mas cantidad
en la sangre, desde la cual se filtra hacia la orina. Por consiguien-
te, la orina se oscurece, mientras que las heces muestran un color
de arcilla claro. Los niveles plasmaticos de AST y ALT (v.paq. 251)
se elevan. [Nota: si la bilirrubina conjugada no se excreta de ma-
nera eficiente del hfgado a la bilis (colestasis intrahepatlca), pue-
de difundirse «<escapar») a la sangre y causar hiperbilirrubinemia
conjugada.]
c. Ictericia obstructiva: en este caso, la ictericia no esta causada por

produccion excesiva de bilirrubina 0 la reduccion de su conjuga-
cion, sino que es consecuencia de la obstruccion de los conductos
biliares. Por ejemplo, la presencia de un tumor hepatico 0 de calcu-
los biliares puede bloquear los conductos biliares e impedir el paso
Figura 21-12
de la bilirrubina al intestino. Los pacientes con ictericia obstructiva
Alteraciones en el metabolismo del hemo.
experimentan dolor gastrointestinal y nauseas y producen heces de
A. Ictericia hemolftica. B. Ictericia neonatal.
B, bilirrubina; S, estercobilina; GB, glucuronido color arcilla, palido y orina, que se oscurece tras dejarla en re-
de bilirrubina; U, urobilinoqeno. poso. EI higado «requrqita- la bilirrubina conjugada a la sangre
• 1
III. Otros compuestos que contienen nitr6geno 285
(hiperbilirrubinemia). EI compuesto acaba por excretarse en la ori-

na. No hay urobilin6geno urinario. [Nota: la obstrucci6n prolonga-·
da de los conductos biliares puede causar dane hepatico y un ul-
O La actividad de la enzimaque
conjugala bilirrubinacon el acldo
glucur6nico,la bilirrubina
terior aumento de la bilirrubina no conjugada.] glucuroniltransferasa,es bajaen los
neonatosy especialmentebajaen
2. Ictericia en los neonatos: los neonatos, en particular si son prema- los bebesprematuros.
turos, acumulan a menudo bilirrubina, porque la actividad de la bili-
rrubina glucuroniltransferasa hepatica es baja al nacer: alcanza los
niveles del adulto en unas 4 semanas (figs. 21-12B y 21-13). La bili-
rrubina elevada que excede la capacidad de uni6n de la albumina
puede difundir a los ganglios basales cerebrales y causar encefalo-
patfa t6xica (kernicterus). Por consiguiente, los neonatos con niveles
de bilirrubina significativamente elevados son tratados con luz fluo- Prematuro_
Atermino _
rescente azul (fig. 21-14), que convierte la bilirrubina en is6meros
mas polares y, por 10tanto, hidrosolubles. Estos fotois6meros pueden o 6 12 18 24 30
excretarse en la bilis sin conjugaci6n con el acido glucur6nico. Dias despues del nacimiento
3. Determinacion de la concentracion de bilirrubina: la bilirrubina se

determina mas cornunmente por medio de la reacci6n de Van der
fJ Los niveles sericos de bilirrubina
aumentantras el nacimiento en
los bebes nacidos a terrnino,
Bergh, en la que el acido sulfanilico dinitrogenado reacciona con la 0:: aunqueno suelen aumentarhasta
bilirrubina para formar azodipirroles rojos que se miden colorirnetri- '5 concentraciones peligrosas.
E '-.".,.,..,..,..,....,......_."~~.,,....~~~.....,
camente. En disoluci6n acuosa, la bilirrubina conjugada, hidrosolu- .§.
ble, reacciona rapidarnente con el reactivo (en un minuto) y se dice
que es de «reaccion directa». La bilirrubina no conjugada, que es
mucho menos soluble en disoluci6n acuosa, reacciona mas despa-
cio. Sin embargo, cuando la reacci6n se lIeva a cabo en metanol,
tanto la bilirrubina conjugada como la no conjugada son solubles y
reaccionan con el reactivo; se obtiene de esta manera el valor de bi-
lirrubina total. La bilirrubina de «reaccion indirecta», que correspon-
de a la bilirrubina no conjugada, se obtiene restando la bilirrubina de
reacci6n directa de la bilirrubina total. [Nota: en el plasma normal,
s610un 4% de la bilirrubina total esta conjugada 0 es de reacci6n di- Los nivelessericos de bilirrubina
recta, porque la mayoria se segrega en la bilis.] en bebes prematuros pueden
aumentar hasta nivelest6xicos.
III. OTROS COMPUESTOS QUE CONTIENEN Figura 21-13

NITROGENO Ictericia neonatal.
GT, glucuroniltransferasa.
A. Catecolaminas
La dopamina, la noradrenalina y la adrenalina son aminas biol6gica-
mente activas (bi6genas) que en conjunto se denominan catecolaminas.
La dopamina y la noradrenalina se sintetizan en el cerebro y funcionan
como neurotransmisores. La noradrenalina y la adrenalina se sintetizan
tarnbien en la rnedula suprarrenal.
1. Funcion: fuera del sistema nervioso, la noradrenalina y su derivado
metilado, la adrenalina, son reguladores hormonales del metabolis-
mo de los carbohidratos y los lipidos. La noradrenalina y la adrenali-
na son liberadas de vesiculas de almacenamiento en la rnedula su-
prarrenal en respuesta al miedo, al ejercicio, el frio y bajos niveles de
glucosa en la sangre. Aumentan la degradaci6n del gluc6geno y los
triacilgliceroles, adernas de aumentar la tensi6n arterial y el gasto
cardiaco. Estos efectos son parte de una respuesta coordinada para
preparar al individuo para el estres y a menudo se denominan reac-
ciones de «Iucha 0 huida».
2. Sintesis de las catecolaminas: las catecolaminas se sintetizan a partir
de la tirosina, como se muestra en la figura 21-15. En primer lugar, la ti- Figura 21-14
rosina es hidroxilada por acci6n de la tirosina hidroxilasa para formar la Fototerapia en la ictericia neonatal.
286 21. Conversion de los aminoacidos en productos especializados
HO O
CH2CHCOO-
NH3
+
(\
Tirosina
hidroxilasa ) OCH2YHCOO-
HO ~
1 NH3
+
PLP
DOPA-
descarboxilasa
)0
HO ~
CH
1 2CH2NH2
Telrahidro- Dihidro- OH OH
biopterina bioptelina
Tirosina +02 + H20 3,4-Dihidroxi- Dopamina Cu'2
fenilalanina
(DOPA) Dopamina
p-hidroxilasa
Fenilet8no/amina
OHH
~H~ ,CH3 I I
u-metn- C-C-NH
O ~-~-N'H I I 2 Dehidro-
transferasa H H ascorbato
(
HO
OH
Adrenalina
/\
S-adenosil- S-adenosil-
HOO
OH
Noradrenalina
+ H20
homoclstefna metionina (SAM)
Figura 21-15
Sintesis de las catecolaminas. PLp, piridoxalfosfato
3,4-dihidroxifenilalanina (DOPA) en una reaccion analoqa a la descrita

para la htdroxilaclon de la fenilalanina (v. paq. 268). La enzima que ne-
cesita tetrahidrobiopterina (BH4) es abundante en el sistema nervioso
central, en los ganglios slrnpaticos y en la rnedula suprarrenal, y es la
etapa limitante de la velocidad de la ruta. La DOPA se descarboxila en
una reaccion que necesita fosfato de piridoxal (PLP, v. paq. 378) para for-
mar dopamina, que es hidroxilada por la dopamina fj-hidroxilasa, para
dar noradrenalina en una reaccion que requiere ascorbato (vitamina C)
y cobre. La adrenalina se forma a partir de la noradrenalina por una
reaccion de N-metilacion en la que se utiliza la S-adenosilmetionina
Adrenalina Noradrenalina
(SAM) como dador del metilo (v. pag. 264).
MA~ tAO
COMT COMT La enfermedad de Parkinson, un trastorno neuro-

Acido dihtdroximandelico degenerativo del movimiento, se debe a la produc-
M.:~rO:::£:~in'
cion insuficiente de dopamina como consecuencia
de la perdida idlopatlca de las celulas productoras
de dopamina en el cerebro. La admintstracton de
L-DOPA (Ievodopa) es el tratamiento mas comun,
Acido vanuamandeuco (VMA) 3. Degradaci6n de las catecolaminas: las catecolaminas se inactivan par
desarninacion oxidativa catalizada por la monoaminooxidasa (MAO) y
por la O'rnettlacion lIevada a cabo por la catecol-O-metil-transferasa
Dopamina con SAM como donador de metilo (fig. 21-16). Las dos reacciones pue-
den tener lugar en cualquier orden. Los productos aldehido de la re-
MAi ~OMT
acclon de la MAO se oxidan a los correspondientes acidos. Los pro-
ductos rnetabollcos de estas reacciones se excretan en la orina como
Acido
dihidroxifenilacetico 3-metoxitiramina acido vanililmandelico (VMA), a partir de la adrenalina y la noradrena-
lina, y como acido homovanflico, a partir de la dopamina. [Nota: el VMA
;AO se eleva en caso de feocromocitomas, tumores suprarrenales carac-
terizados por la produccion excesiva de catecolaminas.]
Acido 4. Inhibidores de la MAO: la MAO se encuentra en el tejido neuronal y en
homovanilico (HVA)
otros tejidos, como el intestine y el higado. En la neurona, esta enzima
desamina oxidativamente e inactiva cualquier exceso de rnolecutas de
Figura 21-16 neurotransmisor (noradrenalina, dopamina 0 serotonina) que pueden
salir de las vesiculas sinapticas cuando la neurona esta en reposo. Los
Metabolismo de las catecolaminas por
la catecol-O-metiltransferasa y la inhibidores de la MAO pueden inactivar de manera irreversible 0 re-
monoaminooxidasa. versible la enzima, permitiendo asl que las rnolecutas de los neuro-
•I 1
III. Otros compuestos que contienen nitr6geno 287
transmisores escapen de la degradaci6n y, por consiguiente, se acu-

mulen dentro de la neurona presinaptica 0 salgan al espacio sinaptlco.
Esto causa la activaci6n de los receptores de noradrenalina y seroto-
nina, y puede ser responsable de la acci6n antidepresiva de estos far-
macos.
B. Histamina
Histidina
La histamina es un mensajero qufmico que media una gran variedad de
respuestas celulares, entre elias las reacciones alerqlcas e inflamato-
Oescarboxilasa
rias, la secreci6n de acido qastrico y posiblemente la neurotransmisi6n PLP
en partes del cerebro. Un potente vasodilatador, la histamina, se forma CO2
por descarboxilaci6n de la histidina en una reacci6n que necesita PLP
(fig. 21-17). Es segregada por los mastocitos como resultado de reac-
ciones alerqicas 0 traumatismos. La histamina no tiene aplicaciones elf-
nicas, pero agentes que interfieren en la acci6n de la histamina tienen
aplicaciones terapeuticas importantes.
C. Serotonina Histamina
La serotonina, tambien lIamada 5-hidroxitriptamina (5HT), se sintetiza y se

almacena en varios sitios del organismo (fig. 21-18). La mayor cantidad de Figura 21-17
serotonina se encuentra, con mucha diferencia, en las celulas de la muco- Biosfntesis de la histamina. PLP,fosfato
sa intestinal.Se presentan cantidades pecuenas en el sistema nervioso cen- de piridoxal.
tral, donde funciona como neurotransmisor, y en las plaquetas. La serotoni-
na se sintetiza a partir del tript6fano, que es hidroxilado en una reacci6n que
requiere BH4analoqa a la catalizada por la fenilalanina hidroxilasa. EI pro-
ducto, el 5-hidroxitript6fano, se descarboxila a serotonina, que tamoien es
degradada por la MAO. La serotonina tiene multiples funciones fisiol6gicas,
entre elias la percepci6n del dolor, la regulaci6n del suerio, el apetito, la tem-
peratura y la tensi6n arterial, funciones cognitivas y regulaci6n del estado de
animo (produce una sensaci6n de bienestar). [Nota: la serotonina se con-
vierte en melatonina en la glandula pineal por acetilaci6n y metilaci6n.]
D. Creatina
EI fosfato de creatina (tarnbien Ilamado fosfocreatina), el derivado fosfo- Tetrahidro~o2
biopterina
rilado de la creatina que se encuentra en el musculo, es un compuesto
de alta energfa que proporciona una pequefia reserva de fosfatos de Dihidro- Hidroxilasa
alta energfa que son rapidamente movilizables y pueden transferirse de biopterina
+ H20
modo reversible al ADP (fig. 21-9) para mantener el nivel intracelular del
ATP durante los primeros minutos de una contracci6n muscular intensa.
[Nota: la cantidad de fosfato de creatina en el organismo es proporcio- H0(CJr CH CHCOO-
nal a la masa muscular.] ::::,....I I 2NH3
N +
H
1. Srntesis: la creatina se sintetiza a partir de glicina y el grupo guani- 5-Hidroxi-
dino de la arginina, mas un grupo metilo de la SAM (v. fig. 21-19). La tript6fano
creatina se fosforila de manera reversible a fosfato de creatina por
acci6n de la creatina cinasa en una reacci6n que usa el ATP como da-
dor de fosfatos. [Nota: la presencia de creatina cinasa (isozima MB)
en el plasma es un indicador de dafio cardlaco y se utiliza en el diag-
cO2
~t J~ Descarboxilasa
PLP
n6stico del infarto de miocardio (v. paq. 66).] HO~CH2CH2NH2
2. Degradacion: la creatina y el fosfato de creatina se ciclan esponta-

~N',lJ
H
neamente a una velocidad lenta pero constante para formar creatini-
na, que se excreta en la orina. La cantidad de creatinina excretada es Serotonina
proporcional al contenido total de fosfato de creatina del organismo
y, por consiguiente, puede usarse para estimar la masa muscular. Figura 21-18
Cuando disminuye la masa muscular por cualquier raz6n (p. ej., por Sfntesis de la serotonina. PLP, fosfato
parallels 0 distrofia muscular), el contenido de creatinina de la orina de piridoxal.
288 21. Conversion de los aminoacidos en productos especializados
cae. Adernas, cualquier aumento de la creatinina en sangre es un in-

dicador sensible de alteracion de la tuncion renal, porque la creatini-
~H2+ na normal mente se elimina de la sangre y se excreta con rapidez. Un
«=NH2
var6n adulto tipico excreta aproximadamente 15 mmol de creatinina
NH
I
al dla.
«H2
«H2
E. Melanina
CH2 ~
HCNH3+ + HCNH3+ La melanina es un pigmento que se presenta en varios tejidos, particu-
I I
COO- COO- larmente en el ojo, el cabello y la pieI. Es sintetizada a partir de la tirosi-
Arginina Glicina na en la epidermis por celulas formadoras de pigmento lIamadas mela-
l....___--v----/ nocitos. Su funci6n es proteger las celulas subyacentes de los efectos
nocivos de la luz solar. [Nota: un defecto en la produccion de melanina
Amldino-
provoca albinismo, y la forma mas cornun de albinismo se debe a de-
Ornitina +---' transferasa
fectos en la tirosinasa que contiene cobre (v. paq. 273).]
NH2
I +
«=NH2
NH
I
yH2
COO- Los aminoacidos son precursores de muchos compuestos que contienen ni-
Guanidinoacetato troqeno, entre ellos las porfirinas, que, en cornbinacion con el hierro ferro-
so (Fe2+), forman el hemo (fig. 21-20). Los principales sitios de biosfntesis
s_adenosilmetionina~ del hemo son el hfgado, que sintetiza una serie de hemoprotefnas (parti-
Me'tiltransferasa cularmente el citocromo P450), y las celulas productoras de eritrocitos
de la medula 6sea, que son activas en la biosfntesis de hemoglobina. En el
S-adenosllhomocistelna hfgado, la tasa de sintesis del heme es muy variable y responde a altera-
NH2 ciones en las reservas del heme causadas por las fluctuaciones de las de-
I +
C=NH2 mandas de hemoproteinas. En cambio, la sintesis del hemo en las celulas
I
~CH3 eritroides es relativamente constante y coincide con la tasa de sfntesis de la

globina. La sintesis de las porfirinas comienza con la glicina y la succi nil-
«H2
COO- CoA. La etapa determinante en la sfntesis del hemo es la formaci6n del aci-
do o-aminolevulfnico (ALA). Esta reacci6n esta catalizada por la ALA sinta-
sa-t en el hfgado (inhibida por la hemina, la forma oxidada del hemo que
H20r~crea~tina ATP se acumula en la celula cuando se esta infrautilizando) y la ALA sintasa-2 en
Creatina
tejidos hernatopoyeticos (regulada por hierro). Los defectos geneticos here-
cinasa ditarios 0 adquiridos en la sfntesis del hemo causan las porfirias, que pro-
«=NH ADP ADP+H+ vocan un aumento de la acumulaci6n y la excreci6n de las porfirinas 0 de sus
/
':JCH3 9 precursores. Con pocas excepciones, las porfirias se heredan como trastor-
N\HyH2 ~o-~-o- nos autosomlcos dominantes. La deqradaclon de las hemoprotefnas se
co NH
I 2
+ produce en el sistema reticuloendotelial, en particular en el higado y el
Creatinina «=NH bazo. La primera etapa en la degradaci6n del hemo es la producci6n del
PI ':JCH3 pigmento verde biliverdina, que posteriormente se reduce a bilirrubina. La
«H2 bilirrubina se transporta al hfgado, donde su solubilidad aumenta por la adi-
COO- ci6n de 2 moleculas de acido glucuronico. EI diglucur6nido de bilirrubina se
Fosfatode creatina transporta hacia los canalfculos biliares, donde primero es hidrolizado y re-
ducido por las bacterias del intestino para dar urobihnoqeno y luego es oxi-
Figura 21-19 dado tarnbien por bacterias intestinales a estercobilina. La ictericia se re-
Sfntesisde la creatina. fiere al color amarillo de la piel y la escler6tica causada por los dep6sitos de
bilirrubina secundarios al aumento de los niveles de bilirrubina sangufnea.
Los tres tipos de ictericia mas habituales son la ictericia hemolftica, la ic-
tericia obstructiva y la ictericia hepatocelular. Otros importantes com-
puestos que contienen nitr6geno procedentes de los arnlnoacldos son las
catecolaminas (dopamina, noradrenalina y adrenalina), la creatina, la his-
tamina, la serotonina y la melanina.
•I IV. Resumen del capitulo 289
Sintesis del hemo Degradaci6n del hemo

se produce en roduce en DAZO, HiGADO
Eritrocitos, hepatocitos
HIGAOO
Hierro
MEOULA 6SEA
Hemoglobina
t
GUeina
+ o Glieina
+ Citocromos
Sueelnil-CoA Sueeinil-CoA L - Amino-
1 ,vatalizado or cata" ada por 1 t t- acidos
Acido c5-aminolevulinico '7:":':'::=-j-...L:::':':":'::=;::::::"'::.....J Acido c5-aminolevulfnico Hemo
t
2 OPlomo 2 t OPlom? t
Porfobilin6geno
r+f------,.3-"1- 3r ' .
Porfobilin6gerio Biliverdina, CO, Fe2+
t
Bilirrubina
Hidroximetilbilano Hidroximetilbilano
4t 4
Uroporfirin6geno III Uroporfirin6geno III
5 5
Coproporfirin6geno III Coproporfirin6genq III
6 6f .
Protoporfirin6geno IX Protoporfirin6geno IX t
7 7t -. Glucur6nido de bilirrubina
Protop0rfirina IX Proto orfirina IX
S t OPlomo t+-+----:S......
OPlomo
Glucur6nido de bilirrubina
Hemo ;-./ Hemo
t
Bilirrubina
Carencias enzirnaticas Carencias enzirnaticas
hereditarias en hereditarias en t
el hfgado medula6sea Urobilin6geno
t
4 Porfiria eritropoyetica conqenita .stercobllln.
(plgmento marr6n de las heces)
\....::.:..:..:;_.:..:..~:..:;..:=,__ S Protoporfiria eritropoyetica Urobillna
(plgmento amarillo de la orina)
Ictericia hemolftica Ictericia obstructiva Ictericia hepatocelular Ictericia neonatal
Eritroeitos IIsados Eritrocitos, hepatocitos Eritrocitos, hepatocitos Eritrocitos, hepatocitos
t t t
Hemoglobina,
t
Hemoglobina,
Hem0f:ina Hemoglobina,
citocromos citocromos citocromos
Amino-
acidos L_
Amino- }-Amino- }-Amino-
Hemo t-
acidos Hemoacidos Hemoacidos
t Hemo
t t t
Biliverdina, CO, Fe2+
Biliverdina, CO, Fe2+ Biliverdina, CO, Fe2+ Biliverdina, CO, Fe2+
t
o Bilirrubina
t
Bilirrubina
o 8"$".'
tde bilirrubina t
Glucur6nido
Glucur6nido de bilirrubina
B'I'
mrru~b'ma Bitirrubina
..,.. Calculo
biliar
T
Bilirrubina BiJubina INTESTINO
t
Urobilin6geno
t
Uroblltnogeno
t t
Urobilinoqeno Urobilin6geno
t t t t
Estercobilina Estercobilina Estercobilina Estercobilina
Urobilina Urobilina Urobilina Urobilina
Figura 21-20
Mapa de conceptos fundamentales para el metabolismo del hemo, - = bloqueo en la ruta.
Elija LA repuesta correcta. Respuesta correcta = B. La actividad de la aci-
do (I-aminolevulfnico sintasa controla la veloci-
21.1 La actividad de la acldo b-aminolevulrnico sintasa dad de slntesls de las porfirinas. La enzima au-
menta en los pacientes tratados con ciertos
A. disminuye frecuentemente en el hrgado de individuos
tarmacos y necesita fosfato de piridoxal como
tratados con tarrnacos, como el barbiturico tenobarbital.
coenzima. Otra enzima en la ruta (Ia acido
B. cataliza una reacci6n limitante de la velocidad en la bio- o-aminolevelfnlcodeshidratasa) es extremada-
sfntesis de las porfirinas. mente sensible a la presencia de metales pe-
c. necesita la coenzima biotina. sados.
D. es fuertemente inhibida por iones de metales pesados,
como el plomo.
E. se presenta en el citosol.
Respuesta correcta = B. La rnolscula cfclica del
hemo se escinde oxidativamente para formar
21.2 EI catabolismo de la hemoglobina biliverdina.EI catabolismo tiene lugar en las ce-
A. se produce en los gl6bulos rojos. lulas del sistema reticuloendotelial, particular-
mente en el bazo, y da lugar a la liberaci6n de
B. afecta a la escisi6n oxidativa del anillo de porfirina.
mon6xido de carbono. EI protoporfirin6geno es
c. provoca la liberaci6n de di6xido de carbone, un producto intermedio en la sfntesis no en la
D. provoca la formaci6n del protoporfirin6geno. degradaci6n del hemo. Los citocromos y otras
E. es la unica fuente de bilirrubina. protefnas del hemo distintas de la hemoglobina
son precursores de la bilirrubina.
21.3 Un var6n de 50 aries se present6 con ampollas dolorosas
en el dorso de las manos. Era instructor de golf, e indic6
que las ampollas hablan aparecido poco despues del co-
mienzo de la temporada de golf. No habra tenido exposi-
=
Respuesta correcta A. La enfermedad esta
asociada a una deficiencia de la uroporfirin6ge-
ci6n reciente a la hiedra venenosa 0 zumaque, a jabones
no descarboxilasa,pero la expresi6nclfnicade la
o detergentes nuevos 0 a medicaciones nuevas. Neg6 ha-
carencia enzlrnatlca esta influida por la lesi6n
ber tenido episodios previos de aparici6n de ampollas. Te-
hepatica debida a sobrecarga de hierro, con-
nla crisis epilepticas parciales que hablan comenzado sumo cr6nico de etanol y la presencia de hepa-
aproximadamente 3 afios antes tras una lesi6n en la ca- titis B 0 C e infeccionespor el VIH. La exposici6n
beza. EI paciente habra estado tomando fenitofna, su uni- a la luz solar tambien puede ser un factor pre-
ca medicaci6n, desde el comienzo de las convulsiones. cipitante. EI comienzo clfnico se produce nor-
Admiti6 un consumo semanal medio de etanol de aproxi- malmentedurante la cuarta 0 quinta decadas de
madamente 18 botes de cerveza de 340 g. La orina del la vida. La acumulaci6n de las porfirinas provo-
paciente era de color naranja rojizo. En los cultivos obte- ca sfntomas cutaneos y la orina es de color rojo
nidos de las lesiones de la pie I no crecieron microorganis- a marr6n.Eltratamiento del trastorno convulsivo
mos. Una recogida de orina de 24 h mostr6 un nivel ele- del paciente con fenitofna caus6 un incremento
vado de uroporfirina (1.000 mg; valor normal < 27 mg). EI en la sintesis de ALA sintasa y, por tanto, de uro-
diagn6stico presuntivo mas probable es porfirin6geno,el sustratode la enzima deficitaria.
Los resultadosclinicos y analflicos no son com-
A. porfiria cutanea tardfa. patibles con otras porfirias.
B. porfiria aguda intermitente.
C. coproporfiria hereditaria.
D. porfiria eritropoyetica conqenita.
E. protoporfiria erttropoyetica. =
Respuesta correcta C. Una carencia de la
uroporfirin6geno III sintasa da como resultado
la acumulaci6n del hidroximetilbilano y la con-
21.4 Se deriva un nifio de 10 afios de edad al especialista por
versi6n espontanea de este sustrato a las por-
presentar piel que se ampolla con facilidad, orina que os-
firinas de la serie de tipo I. Una carencia de la
curece tras dejarla en reposo y dientes manchados. La ALA sintasa 0 una inhibici6n por plomo de
analftica es significativa por los elevados niveles de uro- la ALA deshidratasa no permitirian la sfntesis
porfirina I y coproporfirina I en el plasma, con presencia del porfobilln6geno, el primer producto pirr61ico
de uroporfirina I en la orina. La patoloqla bioqufrnica mas en la ruta blosintetlca del hemo y, por consi-
probable en este caso es guiente, no daria lugar a la sfntesis de la uro-
A. carencia de la ALA sintasa. porfirina ni de coproporfirina. La carencia de
B. carencia de la bilirrubina glucuroniltransferasa. glucuroniltransferasa no se presentaria con los
c. carencia de la uroporfirin6geno III sintasa. sistemas descritos y los estudios de laboratorio
se caracterizarfan por una elevaci6n de la bill-
D. disminuci6n de la tirosinasa.
rrubina no conjugada. La disminuci6n de la ti-
E. inhibici6n de la ALA deshidratasa por el plomo. rosinasa produciria una reducci6n de la pig-
mentaci6n.
•
Metabolismo
de los nucle6tidos
Los fosfatos de ribonucleosidos y desoxirribonucleosidos (nucleotidos) son
esenciales para todas las celulas, Sin ellos, no puede producirse acido de-
soxirribonucleico (ADN) ni acido ribonucleico (ARN) y, por tanto, no pueden
sintetizarse las protefnas ni proliferar las celulas. Los nucleotidos sirven tam-
bien como portadores de productos intermedios activados en la sfntesis de
algunos carbohidratos, Ifpidos y protefnas conjugadas, por ejemplo UDP-
glucosa y COP-colina, y son componentes estructurales de diversas coen-
zimas esenciales, como la coenzima A, el dinucleotido de flavina y adenina
(FAD), la forma oxidada del dlnucleotido de nicotinamida y adenina (NAD+)
y la forma oxidada del dinucleotide fosfato de nicotinamida y ademina
(NADP+). Los nucleotidos como el monofosfato de adenosina cfclico (AMPc)
y el monofosfato de guanosina cfclico (GMPc) sirven como segundos men-
sajeros en las vias de transduccion de sefiales. Adernas, los nucleotidos
desernpefian un papel importante como «rnoneda de enerqia» en la celu-
la. Por ultimo, los nucleotidos son compuestos reguladores importantes para
muchas de las vfas del metabolismo intermediario, al inhibir 0 activar las
enzimas clave. Las bases purtcas y pirimidfnicas que se encuentran en los
nucleotidos pueden sintetizarse de novo 0 pueden obtenerse a traves de las
vfas de rescate que permiten la reutilizacton de las bases preformadas pro-
cedentes del recambio celular normal 0 de la dieta. [Nota: se utilizan pocas
de las purinas y pirimidinas del alimento, y se degradan.j
Purinas del ADN y el ARN
II. ESTRUCTURA DE LOS NUCLEOTIDOS NH2
Los nucleotidos estan compuestos por una base nitrogenada, un mono-

sacarido pentosa y uno, dos 0 tres grupos fosfato. Las bases nitrogenadas
pertenecen ados familias de compuestos: las purinas y las pirimidinas.
(i) H
Adenina (A)
A. Estructura de las purinas y las pirimidinas
Tanto el ADN como el ARN contienen las mismas bases puricas: la ade- Pirimidinas del ARN
nina (A) y la guanina (G). EI ADN Y el ARN contienen la pirimidina cito-
0 0
sina (C), pero difieren en su segunda base pirimidfnica: el ADN contie-
ne timina (T), mientras que el ARN contiene uracilo (U). La T y el U
difieren en que solo la T tiene un grupo metilo (fig. 22-1). [Nota: en al-
HN~eH3
Ol.N I
N:)I
Ol.N
HO
Ol.N
gunas especies, se encuentran a veces bases inusuales (modificadas) H H H
en el ADN yARN, p. ej., en algun ADN vfrico y en el ARN de transfe- Timina fT) Oltosina (e) Uracilo (U)
rencia. Las modificaciones de las bases abarcan la metilacicn, la glu-
cosllaclon, la acetilacion 0 la reduccion. En la figura 22-2 se muestran al- Pirimidinas del ADN
gunos ejemplos de bases inusuales. La presencia de una base inusual
en una secuencia de nucleotidos puede ayudar a su reconocimiento por Figura 22-1
enzimas especfficas 0 puede protege ria de la deqradacion por las nu- Purinas y pirimidinas encontradas
cleasas. cornunrnente en el ADN y el ARN.
291
292 22. Metabolismo de los nucleotidos
Base comun I Bases no usuales

B. Nucle6sidos
La adicion de un azucar pentosa a una base produce un nucteosido. Si
el azucar es la ribosa, se produce un ribonucleosido: si el azucar es la
2-desoxirribosa, se produce un desoxirribonucleosldo (fig. 22-3A). Los ri-
bonucleosidos de A, G, C y U se denominan adenosina, guanosina, ci-
tidina y uridina, respectivamente. Los desoxirribonucleosidos de A, G, C
YT tienen el prefijo agregado, «desoxi», por ejemplo la desoxiadenosi-
N4-acetilcitosina na. [Nota: el compuesto desoxitimidina se llama a menudo simplemen-
te timidina, dando por sobreentendido el prefijo «desoxiv.] Los atornos
o de carbono y de nitroqeno de los anillos de la base y del azucar se nu-
H, " H2 meran por separado (fig. 22-38). Notese que los carbon os de la pento-
J~H2H
I
sa estan numerados de l' a 5'. Por tanto, cuando se hace referencia al
carbono 5' de un nucleosido (0 de un nucleotide), se esta especificando
un atorno de carbono de la pentosa, no uno de la base.
Dihidrouracilo
C. Nucle6tidos
CH3, ,CH3
aN> N La adicion de uno 0 mas grupos fosfato a un nucleosido produce un nu-

cleotido. EI primer grupo fosfato se une mediante un enlace ester al 5'-
OH de la pentosa. Dicho compuesto se denomina 5'-fosfato del nucleo-
N N sido 0 s-nucteonoo. EI tipo de pentosa se indica por medio del prefijo en
H los nombres «5'-ribonucleotido» y «5'-desoxirribonucleotido». Si un gru-
N6,N6-dirnetil- po fosfato esta unido al carbono 5' de la pentosa, la estructura es un
Adenina adenina
monofosfato del nucleosldo, como el monofosfato de adenosina (AMP)
(tarnbien lIamado adenilato). Si se afiade un segundo 0 tercer fosfato al
Figura 22-2
nucleoside, se obtiene un difosfato del nucleoside (p. ej., el difosfato de
Ejemplos de bases no habituales.
adenosina, ADP) 0 el trifosfato (p. ej., el trifosfato de adenosina, ATP)
(fig. 22-4). EI segundo y el tercer fosfato estan conectados cada uno al
nucleotldo por medio de un enlace «de alta enerqia», [Nota: los grupos
fosfato son responsables de las cargas negativas asociadas a los nu-
cleottcos y son la razon de que se haga referencia al ADN y al ARN
m ARN ADN como «acidos nucleicos».]
HOH'k() HOH'k()
~ ~
III. SiNTESIS DE LOS NUCLEOTIDOS DE PURINA
OH OH
Una serie de compuestos, entre ellos los arninoacidos (acido aspartico, gli-
cina y glutamina), el CO2 y el N1o-formiltetrahidrofolato, aportan atomos al
OH OH OH H anillo de purina (fig. 22-5). EI anillo de purina se forma principal mente en el
Ribosa 2-desoxirribosa higado mediante una serie de reacciones que van ariadiendo los carbonos
y los nitroqenos donados a una ribosa 5-fosfato preformada. (v. en paq, 147
m N~
o~~61
NH2
frN
li6 51
~3
N
4
7~
9
N
la sintesis de la ribosa 5-fosfato por la via de las pentosas fosfato.)
A. Sintesis del 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)

EI PRPP es una «pentosa activada- que participa en la sintesis y el res-
0
HO~ 4'
3' 2'
l'
cate de las purinas y pirimidinas. La sintesis del PRPP a partir del ATP
y la ribosa 5-fosfato esta catalizada por la PRPP sintasa (ribosa fosfato
pirofosfocinasa, fig. 22-6). Esta enzima ligada al cromosoma X es acti-
vada por el fosfato inorqanlco e inhibida por los nucleotidos de purina (in-
OH OH OH H
hibicion por el producto final). [Nota: el residuo de azucar del PRPP es
Citidina Desoxiadenosina la ribosa y, por consiguiente, los ribonucleotidos son los productos fina-
les de la sintesis de novo de las purinas. Cuando se necesitan los des-
oxirribonucleotidos para la sintesis del ADN, se reduce la traccion de
Figura 22-3
azucar ribosa (v. paq. 297).]
A. Pentosas que se encuentran en los
acidos nucleicos. B. Ejemplos de los
B. Sintesis de la 5'-fosforribosilamina
sistemas de numeraci6n de los
nucle6sidos que conti enen purinas y En la figura 22-7 se muestra la sintesis de la 5'-fosforribosilamina a par-
pirimidinas. tir del PRPP y la glutamina. EI grupo amida de la glutamina sustituye al
• III. Sfntesis de los nucle6tidos de purina 293
grupo pirofosfato unido al carbono 1 del PRPP. La enzima, la glutami-

na:fosforribosil pirofosfato amidotransferasa, es inhibida por los 5'-nu-
cle6tidos de purina AMP y GMP, los productos finales de la vfa. Esta es
la etapa determinante en la biosfntesis de los nucle6tidos de purinas. , 0-
, ,
La concentraci6n intracelular del PRPP controla tambien la velocidad de -O-P-O-P-O -P-O -CH2
II II II
la reacci6n. [Nota: la concentraci6n intracelular de PRPP es normal- 000
mente muy inferior ala Km para la amidotransferasa. Por consiguiente,
cualquier cambio pequefio en la concentraci6n del PRPP provoca un OH OH
cambio proporcional en la velocidad de la reacci6n (v. pag. 59).]
5'-monofosfato de
rlbonucleosido (NMP)
C. Sintesis de monofosfato de inosina, el nucleotide de purina
«progenitor» 5'-difosfato de
ribonucle6sldo (NDP)
En la figura 22-7 se ilustran los nueve pasos siguientes en la bioslntesis
5'-trifosfato de
de los nucle6tidos de purina que lIevan a la sfntesis del monofosfato de ribonucle6sido (NTP)
inosina (IMP, cuya base es la hipoxantina). Esta vfa requiere ATP como
fuente de energla. Hay dos etapas en la via que requieren N10-formilte-
Figura 22-4
trahidrofolato (v. pag. 267).
Monofosfato, difosfato y trifosfato
D. Inhibidores sinteticos de la sfntesis de las purinas de ribonucle6sido.
Algunos inhibidores sinteticos de la sfntesis de las purinas (p. ej., las sul-
tarnidas") estan disefiados para inhibir el crecimiento de los microorga-
nismos, que se dividen rapidarnente sin interferir en las funciones de las
celulas humanas (v. fig. 22-7). Otros inhibidores de la sfntesis de las pu-
rinas, como los analoqos estructurales del acido f61ico(p. ej., el metotre-
xato''), se utilizan farmacol6gicamente para controlar la expansi6n del
cancer al interferir en la sfntesis de los nucle6tidos y, por consiguiente,
del ADN y del ARN (v. fig. 22-7).
Los inhibidores de la sfntesis de purinas humanas

son extremadamente t6xicos para los tejidos, espe-
cialmente para las estructuras en desarrollo, como
las propias del feto, 0 para los tipos de celulas que
normalmente se duplican con rapidez, entre elias las
celulas de la medula 6sea, de la piel, del tubo diges-
tivo, del sistema inmunitario 0 de los folfculos capila- Figura 22-5
res. Como resultado, las personas que toman esos Procedencia de cada uno de los
anticancerosos pueden experimentar efectos adver- atornos del anillo de purina. Los
sos como anemia, trastornos gastrointestinales, des- nurneros de los recuadros negros
muestran el orden en el que se afiaden
camaci6n de la piel, inmunodeficiencias y calvicie.
los atornos (v. fig. 22-7).
ACTIVADOR INHIBIDORES
Ribonucleotidos
Pi de purinas
®-OH2CO° PRPP slntes« ®-OH2CO°

OH O-®-®
OH OH OH OH
Ribosa 5-P 5-fosforribosil-1-pirofosfato
Figura 22-6
Sfntesis del 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Se muestran el activador y los inhibidores de la reacci6n .
1.2Veaseel capitulo 33 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologfa

para informaci6nsobre sulfonamidas y metotrexato.
•
294 22. Metabolismo de los nucle6tidos
NH2
Glutamina Glutamato 2-03POH21()C
'~O'POH'VO~~~_O_~_O~ + H20 + PPj
\..._Mg2+ ~ ~
''r--(c, , _______~~-c ~) Glicina + ATP
OH OH 0- 0- o
o
Glutamina:fosforribosll
pirofosfato amidotransferasa OH OH
5'-fosforribosilamina
5'-fosforribosil-
1-pirofosfato
INHIBIDORES:
AMP GMP
ACTIVADOR:
PRPP
Ribosa 5'-P (
Formiltransferasa OH OH
5'-fosforribosil-
N-formilglicinamida 5'-fosforribosilglicinamida
N
ATP Mg2+ ADP + Pj
\....:K+ _/(
Sintetasa
) H2N
5>
I •
ANALOGOS DEL PABA
Las sulfamidas son analoqos estructurales
del acido para-aminobenzoico que inhiben
Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P competitivamente la sintesis bacteriana del
5'-fosforribosil- 5'-fosforribosil- acido f6lico. Como la sintesis de las purinas
N-formilglicinamidina 5-aminoimidazol necesita tetrahidrofolato como coenzima,
las sulfamidas retrasan esta via en las
C02~
t Carboxilasa
bacterias.
• Los seres humanos no pueden sintetizar
el acido f61ico y dependen de fuentes
externas de esta vitamina. Por consiguiente,
COO- 0 las sulfamidas no interfieren en la sintesis
, "
HC-NH-CXN
9H2
COO- H2N
I N
I
> (
A~D_P
__+~P_j__ ~~A_T_P__ -OOCXN>
.... ~Mn~
Sintetasa ~
Aspartato H2N I
"
•
humana de purinas.
ANALOGOS DEL ACIDO FOLICO
EI metotrexatoy compuestos relacionados
inhiben la reducci6n del dihidrofolato a
Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P tetrahidrofolato, catalizada por la
dihidrofolato reductasa (v.pag. 374).
5'-fosforribosil 4- 5'-fosforribosil- • Estos farmacos limitan la cantidad de
N-succinocarboxamida- 5-aminoimidazol- tetrahidrofolato disponible para su uso en la
5-aminoimidazol 4-carboxilato sintesis de las purinas y, por 10tanto,
retrasan la replicaci6n del ADN en las celulas
de mamiferos. Estos compuestos son, por
H20}OOC'C'H consiguiente, utiles en el tratamiento de
Adenilosuccinato "
,C,_ canceres de crecimiento rapido, pero son
liasa H COO tambien t6xicos para todas las celulas en
divisi6n.
Fumarato
o N10-formil-
tetrahidrofolato
\.....
Tetrahidrofolato
Formiltransferasa _/(
)
~
H 0 :J:NI ~
2
HN
o
Ciclohidrolasa) ~ N>
I
Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P Ribosa 5'-P
5'-fosforribosil 5'-fosforribosil 5'-monofosfato de
4-carboxamida- 4-carboxamida- inosina (IMP)
5-aminoimidazol 5-formamidoimidazol
Figura 22-7
Sintesis de los nucle6tidos de purina. Se muestra el efecto inhibidor de algunos analoqos estructurales.
III. Sfntesis de los nucleotldos de purina 295
E. Conversion del monofosfato de inosina (IMP) en monofosfato

de adenosina (AMP) y monofosfato de guanosina (GMP)
La conversion del IMP en AMP 0 GMP utiliza una via de dos etapas que
necesita energfa (fig. 22-8). Notese que la sfntesis del AMP necesita el
trifosfato de guanosina (GTP) como fuente de energfa, mientras que la
sfntesis del GMP necesita el ATP.Por otro lado, la primera reaccion en
cada via es inhibida por el producto final de la misma. Esto proporciona
un mecanisme para desviar ellMP hacia la sfntesis de las especies de
purina presentes en menores cantidades. Si tanto el AMP como el GMP
estan presentes en cantidades adecuadas, se desactiva la vfa de la sfn-
tesis de purinas de novo en la etapa de la amidotransferasa.
F. Conversion de los monofosfatos de nucleoside en difosfatos
y trifosfatos de nucleoside
Los difosfatos de nucleosido se sintetizan a partir de los NMP corres-
pondientes por las monofosfato de nucleoside cinasas especfficas de
cada base (fig. 22-9). [Nota: estas cinasas no discriminan entre la ribo-
sa 0 la desoxirribosa en el sustrato.] EI ATP es generalmente la fuente
del fosfato transferido, porque esta presente en concentraciones mas
elevadas que los otros trifosfatos de nucleoside. La adenilato cinasa es
particularmente activa en el hfgado y en el musculo, donde hay un gran
recambio de energfa del ATP.Su tuncion es mantener un equilibrio en-
tre el AMP, el ADP y el ATP.Los difosfatos y los trifosfatos de nucleosi-
dos se interconvierten por accion de la difosfato de nucle6sido cinasa,
o 0
HN:.JCN> HN:):N>
kj
ACid? I H20 NAO+ NAOH+ H+ I
GOP+ PI GTP aspartico ~ N \.,. \.. ..t O~N N
( '-...!
Ademlsucclnalo
'/2-0 3
POH2 IMP deshidrogena58 )
:;1 2-0
3
POH2~O
sinlelasa ( ~
..
~
: OH OH !,: -
-
~
OH OH
Adenilsuccinato ·•.
:
·
.• .
IMP
-
..-
-
-•
: Monofosfato de xantosina
Glutam:;t.na
GMP sinlela58
ATP
t
Glutamato
Fumarato • ACIDO MICOFEN6L1CO :
Adenilsuccinasa 0 • EItarmacoes un inhibidorno
0 AMP+ PPI
NH2 N ~ o
>
·
competitivo,reversible,de la := N
N::7' ~ monofosfatode inosina
~ I N/ deshidrogenasa. HN
H2N~ :.JC N
EI farmaco priva rapidamentea
d
2-03POH2C 0 las celulasT y B en prollferaclon
de los componentesclavede 'WOH'~
los acidos nucleicos.
• EItarmaco es un inmunosupresor
OH OH que se usa para prevenirel OH OH
AMP • • • • • • • • • • rechazode injertos. •
• •••••••••••••• GMP
Figura 22-8
Conversi6n del IMP en AMP y GMP que muestra la inhibici6n por retroalimentaci6n.
Monofosfato de nucle6sido cinasas una enzima que, a diferencia de las monofosfato cinasas, tiene una es-
especificas de bases pecificidad amplia.
Adenilato cinasa
AMP + ATP 2AOP G. Ruta de rescate para las purinas
Guanilato cinasa
GMP + ATP GOP + AOP Las purinas que proceden del recambio normal de los acidos nucleicos
celulares, 0 la pequefia cantidad que se obtiene de la dieta y no se de-
Difosfato de nucle6sido cinasa grada, pueden convertirse en trifosfatos de nucleosidos y ser utilizadas
GOP + ATP GTP + AOP
por el organismo. Esto se conoce como «Ia via de rescate» de las pu-
rinas.
COP+ATP CTP+ AOP
1. Conversi6n de las bases puncas en nucle6tidos: intervienen dos en-
zimas: la adenina fosforribosiltransferasa (APRT) y la hipoxantina-
Figura 22-9 guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Ambas enzimas utilizan el
Conversi6n de monofosfatos de PRPP como fuente del grupo ribosa 5-fosfato. La liberacion del piro-
nucle6sido en difosfatos y trifosfatos fosfato y su posterior hidrolisis por medio de la pirofosfatasa hacen
de nucle6sido. .
que estas reacciones sean irreversibles (fig. 22-10). [Nota: la adenosi-
na es el unico nucleoside de purina que se rescata. Se fosforila a
AMP por accion de la adenosina cinasa.]
2. Sindrome de Lesch-Nyhan: este sindrome es un trastorno recesivo

PRPP PPj
raro, ligado al cromosoma X, asociado con una carencia practica-
Hipoxantina \..1 __?( ) IMP mente total de la HGPRT. Esta carencia provoca una incapacidad
Hipoxantina-guanina para rescatar la hipoxantina 0 la guanina, como consecuencia de 10
fosforribosiltransferasa
cual se producen cantidades excesivas de acido urlco, el producto fi-
nal de la deqradacion de purinas (v. pag. 298). Ademas, la falta de
PRPP PPj
esta vfa de rescate hace que aumenten los niveles del PRPP y dis-
Guanina \..I..!' ) minuyan los del IMP y el GMP. Como resultado, la glutamina:fosforri-
Hipoxantina-guanina bosil pirofosfato amidotransferasa (Ia etapa determinante en la sin-
fosforribosillransferasa
tesis de las purinas) tiene exceso de sustrato y disponibilidad
reducida de inhibidores, por 10 que aumenta la sintesis de novo de las
PRPP PPj purinas. La combinacion de una reduccion de la reutilizacion de
\.. ..!') las purinas y un aumento de su sfntesis tiene como consecuencia un
Adenina
fosforrlbosillransferasa
aumento de la deqradacion de las purinas y la produccion de gran-
des cantidades de actdo urico, que hacen del sfndrome de Lesch-
SINDROMEDE LESCH-NYHAN Nyhan una causa hereditaria de hiperuricemia. En pacientes con el
sfndrome de Lesch-Nyhan, la hiperuricemia provoca con frecuencia
• Este es un trastorno hereditario la forrnaclon de calculos de acido urico en los rinones (urolitiasis) y
recesivo ligado al cromosoma X, el deposito de cristales de urato en las articulaciones (artritis gotosa)
que esta asociado con una
carencia practicamente total de yen los tejidos blandos. Ademas, el sfndrome se caracteriza por dis-
hipoxantina-guanina fosforribo- funcion motriz, deficit coqnltivo y trastornos del comportamiento, que
siltransferasa y, por consiguiente, incluyen la automutilacion (el paciente se muerde los labios y los de-
con la incapacidad para rescatar
dos, fig. 22-11).
hipoxantina y guanina.
• La carencia enzimatica provoca
un aumento de los niveles de
PRPPy una disminuclonde los IV. SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEOTIDOS
niveles de IMP y GMP, 10que
causa un aumento de la sintesis Los nucleotidos descritos hasta ahora contienen ribosa (ribonucleotidos). Los
de novo de purinas.
nucleotidos necesarios para la sfntesis del ADN, sin embargo, son los 2'-
• Esto tiene como consecuencia desoxirribonucleotidos, que se producen a partir de los difosfatos de ribo-
una produccion excesiva de
acido urico, junto con signos nucleosldos por accion de la enzima ribonucle6tido reductasa durante la
neuroloqlcos caracteristicos, fase S del ciclo celular (v. pag. 407). [Nota: la misma enzima actua en los ri-
entre ellos la automutuacion bonucleotldos de pirimidina.]
y los movimientos involuntarios.
A. Ribonucle6tido reductasa
Figura 22-10 La rlbonucleottdo reductasa (difosfato de ribonucle6sido reductasa)
Rutas de rescate de la sintesis de los esta compuesta por dos subunidades dirnericas no identicas, R1 y R2,
nucle6tidos de purina. yes especifica para la reduccion de los difosfatos de nucleoside purini-
IV. Sfntesis de desoxirribonucle6tidos 297
co (ADP Y GOP) y pirimidfnico, difosfato de citosina (COP) y difosfato

de uridina (UDP) a sus formas desoxi (dADP, dGDP, dCDP y dUDP).
Los dado res inmediatos de los atomos de hidr6geno necesarios para
la reducci6n del grupo 2'-hidroxilo son dos grupos sulfhidrilo de la pro-
pia enzima, que durante la reacci6n forman un enlace disulfuro
(fig. 22-12).
1. Regeneracion de la enzima reducida: para que la ribonucle6tido re-

ductasa siga produciendo los desoxirribonucle6tidos, debe reducir-
se el enlace disulfuro creado durante la producci6n del 2'-de-
soxicarbono. La fuente de los equivalentes reductores para este
prop6sito es la tiorredoxina, una coenzima peptfdica de la ribonu-
cle6tido reductasa. La tiorredoxina contiene 2 residuos de cistefna
separados por 2 arninoacidos en la cadena peptfdica. Los dos gru-
pos sulfhidrilo de la tiorredoxina donan sus atornos de hidr6geno a
la ribonucle6tido reductasa y en el proceso se forma un enlace di-
sulfuro (v. paq. 19).
2. Regeneracion de la tiorredoxina reducida: la tiorredoxina debe con-

vertirse nuevamente en su forma reducida para continuar realizando
su funci6n. Los equivalentes reductores necesarios son proporcio- Figura 22-11
nados por el NADPH + H+, y la reacci6n esta catalizada por la tio- Lesiones en los labios de
rredoxina reductasa (v. fig. 22-12). pacientes con el sfndrome de
Lesch-Nyhan causadas por
B. Regulacion de la sintesis de desoxirribonucleotidos automutilaci6n.
La ribonucle6tido reductasa es responsable del mantenimiento de un

suministro equilibrado de los desoxirribonucle6tidos necesarios para
la sfntesis del ADN. Para lograr esto, la regulaci6n de
la enzima es compleja. Adernas del sitio catalftico
(activo), en la enzima hay sitios alostericos que in-
tervienen en la regulaci6n de su actividad (fig. 22-13). 0- 0-
o
-0- P=O -O-P=O
1. Sitios de actividad: la uni6n del dATP a los sitios
alostericos (conocidos como los sitios de activi-
6 6
-0- P=O -O-P=O
dad) en la enzima inhibe la actividad catalftica to- o
o
o
tal de la enzima y, por consiguiente, evita la re-

o
CH2 0
ducci6n de cualquiera de los 4 difosfatos de
nucle6sido. Esto evita eficazmente la sfntesis del
ADN y explica la toxicidad observada cuando au-
mentan los niveles de dATP en condiciones como OH OH OH H
la carencia de adenosina desaminasa (v.paq. 301).
En contraste, el ATP unido a estos sitios activa la Difosfato de dATP Difosfato
enzima. ribonucleosido
e desoxirribonucleosido
2. Sitios de especificidad del sustrato: la uni6n de

los trifosfatos de nucle6sido a los sitios alosteri-
cos adicionales en la enzima (conocidos como los Tiorredoxina (2 SH) Tiorredoxina (5-5)
sitios de especificidad del sustrato) regula la es- (reducida) (oxidada)
pecificidad del sustrato, causando un aumento en
la conversi6n de diferentes especies de ribonu- >= 7ioffedoxina reductasa~
cle6tidos en desoxirribonucle6tidos mientras son

necesarios para la sfntesis del ADN. Por ejemplo, NADP+ NADPH+ H+
la uni6n del trifosfato de desoxitimidina (dTTP) en
los sitios de especificidad causa un cambio con-
Figura 22-12
formacional que permite la reducci6n del GOP al
Conversi6n de los ribonucle6tidos en desoxirribonu-
dGDP en el sitio catalftico. cle6tidos.
SITIOS
La hidroxiurea destruye el radical libre necesario
DE ACTIVIDAD
EI ATP activa la enzima. para la actividad enzirnatica de la ribonucle6tido re-
EI dATP inhibe la enzima. ductasa e inhibe asf la generaci6n de los sustratos
para la sfntesis del ADN. Se ha utilizado la hidro-
xiurea en el tratamiento de canceres como la leu-
cemia miel6gena cr6nica. La hidroxiurea se utiliza
tarnbien en el tratamiento de la drepanocitosis
(v. paq. 36); sin embargo, el aumento de la hemo-
globina fetal observado con la hidroxiurea no se ha
ligado a su efecto sobre la ribonucle6tido reductasa.
V. DEGRADACION DE LOS
NUCLEOTIDOS DE PURINA
La degradaci6n de los acidos nucieicos de la dieta tiene lugar en el intestino

delgado, donde una familia de enzimas pancreaticas hidroliza los acidos nu-
cieicos a nucie6tidos. En el interior de las celulas de la mucosa intestinal, los
nucle6tidos de purina son secuencialmente degradados por enzimas espe-
cfficas a nucle6sidos y bases libres, y el acido urlco es el producto final de esta
Difosfato de Difosfato de vfa. [Nota: los nucie6tidos de purina procedentes de la sfntesis de novo se de-
ribonucle6sido desoxi-
gradan principalmente en el hfgado. Las bases libres se envfan del hfgado a
rribonucle6sido
tejidos peritericos en que se les rescata.]
A. Degradaci6n de los acidos nucleicos de la dieta en el intestino

Figura 22-13
delgado
Regulaci6n de la ribonucle6tido
reductasa.
Las ribonucleasas y las desoxirribonucleasas secretadas por el pancreas
hidrolizan el ARN y el ADN principalmente a 0ligonucle6tidos. Los oligonu-
cle6tidos son ulteriormente hidrolizados por las fosfodiesterasas pancrea-
ticas, produciendo una mezcla de 3'-mononucie6tidos y 5'-mononucle6ti-
dos. En las celulas de la mucosa intestinal, una familia de nucieotidasas
retira hidrolfticamente los grupos fosfato y libera los nucle6sidos, que son
degradados aun mas, hasta las bases libres. Las bases purfnicas de la die-
ta no se utilizan en grado apreciable para la sfntesis de los acidos nuclei-
cos de los tejidos. En su lugar, las celulas de la mucosa intestinal convier-
ten generalmente las purinas de la dieta en acido urico, La mayor parte del
acldo urico entra en la sangre y acaba excretandose en la orina. En la fi-
gura 22-14 se muestra un resumen de esta vfa. [Nota: los mamfferos dife-
rentes a los primates expresan urato oxidasa, que escinde el anillo purfni-
co para generar alantofna. EI uso de urato oxidasa recombinante es una
estrategia terapeutica potencial para reducir las concentraciones de urato.]
B. Formaci6n del acido urico
En la figura 22-15 se muestra un resumen de las etapas de la produc-

ci6n del acido urico y las enfermedades qeneticas asociadas a carencias
de las enzimas de degradaci6n especfficas. [Nota: los numeros indica-
dos entre corchetes se refieren a reacciones especfficas de la figura.]
[1] Se elimina un grupo amino del AMP para producir ellMP por la AMP
desaminasa 0 de la adenosina para producir la inosina (hipoxantina-
ribosa) por acci6n de la adenosina desaminasa.
[2] EI IMP Y el GMP se convierten en sus formas nucle6sido -inosina

y guanosina- por acci6n de la 5'-nuc/eotidasa.
V. Deqradacion de los nucleotidos de purina 299
[3] La purina nucleoside fosforilasa convierte la inosina y la guanosina

en sus bases puricas respectivas, hipoxantina y guanina. [Nota: una
mutasa interconvierte la ribosa t-tostato y la ribosa 5-fosfato.]
[4] La guanina se desamina para formar xantina.
[5] La hipoxantina es oxidada por la xantina oxidasa a xantina, que lue-
go es oxidada por la xantina oxidasa a acido urico, el producto final
de la deqradaclon de las purinas en el ser humano. EI acido urico se
excreta principal mente en la orina.
ARN ~J
BOCA
A~N
EI pH bajo
desnaturaliza
el ADN y el ARN
I
EST6MAG0. '(
Acidos nucleicos
C. Enfermedades asociadas con la deqradacion de las purinas desnaturalizados
I
I
1. Gota: la gota es un trastorno caracterizado por niveles elevados de Nucleasas
I
acldo urico (el producto final del catabolismo de las purinas) en la I
I
sangre (hiperuricemia) como consecuencia de la produccion excesi- '(
va 0 de la excrecion defectuosa del acido urlco, La hiperuricemia pue- Oligonucle6tidos
I
de provocar la precipitacion de cristales de urato monosodico en las I
Fosfodiesterasas
articulaciones, asi como una respuesta inflamatoria a los cristales, I
INTESTINO I
que causan primero la artritis gotosa aguda y posteriormente la cro- DELGADO I
'(
nica. Las masas nodulares de cristales del urato rnonosodico (tofos) Mononucle6tidos
pueden depositarse en los tejidos blandos, 10 que provoca la gota to- I
CIRCULACION I
tacea cronica (fig. 22-16). Tambien puede observarse la torrnacion Nucleotidasas
~
de calculos de acido urico en el rifton (urolitiasis). [Nota: la hiperuri-
p. ~
cemia sue Ie ser asintornatica y no induce gota, pero la gota va pre- I '(
cedida de la hiperuricemia.] EI diaqnostico definitivo de la gota re- Nucle6sidos

I
quiere la aspiracion y el examen del liquido sinovial de una I
Nucleosidasas
articulacion afectada (0 del material de un tofo) (fig. 22-17) usando mi-
croscopia de luz polarizada para confirmar la presencia de los cris- DeSOxi-)~
tales del urato monosodico con forma de aguja (fig. 22-18). " rribosa y
CELULAS \::> --------.PIRIMIDINAS
PURINAS
a. Excrecion defectuosa del acido urico: en la gran mayorfa de los DE LA MUCOSA --------.
INTESTINAL
pacientes, la causa de la hiperuricemia que provoca la gota es la
baja excreci6n del acido urico, Esta ultima puede ser primaria, por ACidturico
defectos de excrecion inherentes aun no identificados, 0 secunda-
ria a los procesos conocidos de la enfermedad que afectan a como
procesa el rinon el urato, por ejemplo, la acidosis lactica (Iactato y ORINA
urato compiten por el mismo transportador renal), y a facto res am-
bientales como el uso de tarmacos, por ejemplo, los dlureticos tla-
cfdicos, 0 la exposicion al plomo (gota del saturnisrno). Figura 22-14
b. Produccion excesiva del acido urlco: una causa menos cornun de Digesti6n de los acidos nucleicos de la
la gota es la hiperuricemia por produccion excesiva del acido urico, dieta. [Nota: gran parte del
metabolismo de los mononucle6tidos
La hiperuricemia primaria es, en su mayor parte, ioiopatca (que no
ocurre dentro de las celulas de la
tiene causa conocida). Sin embargo, varias mutaciones identifica- mucosa intestinal.]
das en el gen de la PRPP sintasa ligado al cromosoma X provocan
una enzima con una Vmax aumentada (v. pag. 58) para la produccion
del PRPP, una Km mas baja (v. paq. 59) para la ribosa 5-fosfato 0 una
sensibilidad disminuida a los nucleotldos de purinas, sus inhibidores
alostericos (v. paq. 62). En cada caso, el aumento de la disponibili-
dad del PRPP aumenta la produccion de las purinas, 10 que provo-
ca niveles elevados de acldo urico en el plasma. EI sfndrome de
Lesch-Nyhan (v. pag. 296) tambien causa hiperuricemia como con-
secuencia de la recuccion de la reutilizacion de la hipoxantina y de
la guanina en la via de rescate y el posterior aumento de disponibi-
lidad del PRPP. La hiperuricemia secundaria suele ser consecuen-
cia del aumento de la disponibilidad de purinas, por ejemplo, en los
pacientes con trastornos mieloproliferativos 0 que estan en trata-
miento con quimioterapia y por 10 tanto tienen una alta tasa de re-
cambio celular. La hiperuricemia que induce la gota puede tambien
PRPP
DEFICIENCIA DE LA ADENOSINA
DESAMINASA (ADA) Glutamina~
Glutamina:fosforribosil
• Esta carencia autos6mica recesiva causa un tipo de inmu- plrofosfato amidotransferasa
nodeficiencia combinada grave (SCID), en la que se observa
un agotamiento de las celulas T, B Y NK (Iinfocitopenia). Glutamato
• Los ninos con carencia de ADA sin tratamiento suelen morir 5'-Fosforribosilamina
antes de los 2 aries de edad por infecciones fulminantes: el
DEFICIENCIA DE LA
tratamiento incluye BMT, ERT y terapia g(mica.
t PURIN NUCLEOSIDO
FOSFORILASA (PNP)
t • Esta deficiencia autos6mica
t
recesiva es mas rara y
H20 NH3 menos grave que la
AMP \... A ) IMP deficiencia de ADA
• Afecta 5610 a celulas T.

H20 ~S'_NUCleotid:= f~~minasa H20
S'-Nucleotidasa • Se caracteriza por
[2] infecciones recurrentes y un
1
PI H20 NH3 [2] Pi retraso en el desarrollo neural.
\...(AC ) Inosina
~- __ -l ~"§.~,:~ Pi
GOTA [3] Ribosa 1-P

• Este trastorno se caracteriza por hiperuricemia con ataques
recurrentes de inflamaci6n aguda en las articulaciones artriticas GMP
causados por deposito de cristales de urato monosodico.
• En la gota, la hiperuricemia es consecuencia principalmente de
la baja excreci6n del acido urico. La superproducclon de acido
urico es menos comun; los casos que se conocen se deben a
errores conqenitos del metabolismo 0 a una mayor disponibilidad
de las purinas.
Guanosina
• Puede verse el deposito de cristales (tofos) en tejidos blandos
y en el rifion (urolitiasis).
• EI tratamiento con alopurinol inhibe la xantina oxidasa, 10que Nucle6sido de ~ PI
provoca una acumulacion de hipoxantina y xantina, compuestos purina fosforilasa
mas solubles que el acldo urico. [3] Ribosa 1-P
:.x
o
HNX>I
I
O'N
o H
N
0 ...
H202 O2+ H20
~ ../
(E---x-an...;tl"'.na-ox.e.id:....a-sa---
[5]
(
NH3
~./
Guanasa
[4]
H20
HN >
H2N~ N
N
H H H
Guanina
Acido urico Xantina
Figura 22-15
Oeqradacion de los nucleotidos de purina a acido urico. Se ilustran algunas de las enfermedades geneticas asociadas con esta
via. [Nota: los nurneros indicados entre corchetes se refieren a las correspondientes citas numeradas en el texto.]
ser consecuencia de enfermedades metab61icas aparentemente

no relacionadas, como la enfermedad de von Gierke (v.fig. 11-8 en
paq. 129) 0 la intolerancia ala fructosa (v. pag. 138).
Una dieta rica en carnes y productos del mar (en

especial mariscos) se asocia con un mayor riesgo
de gota. Ademas, se demostr6 que una alimen-
taci6n rica en productos iacteos bajos en grasa se
relaciona con menor riesgo.
C. Tratamiento de la gota: los ataques agudos de gota se tratan con

antiinflamatorios. Se utilizan la colchicina, los esteroides como la
• VI. Sintesis y degradaci6n de las pirimidinas 301
l
prednisona y los antiinflamatorios no esteroides como la indo-
metacina. [Nota: la colchicina impide la formaci6n de rnicrotubu-
los, reduciendo asi el movimiento de los neutr6filos a la zona
afectada. Como los otros antiinflamatorios, no tiene ningun efec-
to sobre los niveles de acido urico.] Las estrategias terapeuticas
a largo plazo para la gota consisten en bajar el nivel del acido uri-
co por debajo del punto de saturaci6n, evitando asl la precipita-
ci6n de los cristales de urato. Los agentes uricosurtcos, como el
probenecid 0 la sulfinpirazona, que aumentan la excreci6n renal
del acido urico, se utilizan en los pacientes «infraexcretores- de
acido urico. EI alopurinol, un analoqo estructural de la hipoxanti-
na, inhibe la sintesis del acido urico y se utiliza en los pacientes Figura 22-16
que son «sobreproductores- de acido urico. EI alopurinol se con- Gota tofacea,
vierte en el organismo en oxipurinol, que inhibe la xantina oxida-
sa (XO) y da como resultado una acumulaci6n de la hipoxantina
y de la xantina (v. fig. 22-15), compuestos mas solubles que el
acido urlco y, por consiguiente, con menor probabilidad de des-
Artrocentesis: aspiracion articular;
encadenar una respuesta inflamatoria. En los pacientes con ni- procedimiento mediante el cual se
veles normales de la HGPRT, la hipoxantina puede reutilizarse usa una jeringa y una aguja
en la via de rescate, reduciendo asf los niveles del PRPP y, por esteriles para drenar liquido desde
una articulacion.
10 tanto, la slntesis de novo de las purinas. EI febuxostat, un in-
hibidor no purlnico de la XO, esta disponible en el comercio. [Nota:
la concentraci6n sanguinea de acido urico normalmente es cer-
cana al punto de saturaci6n. Una causa de ello podrlan ser los in-
tensos efectos antioxidantes de dicho aclco.]
2. Carencia de la adenosina desaminasa (ADA): la ADA se expresa en di-

versos tejidos, pero en el ser humano, los linfocitos tienen la actividad
mas elevada de esta enzima cltoplasrnica. Una carencia de ADA pro-
voca una acumulaci6n de adenosina, que se convierte en sus formas
ribonucle6tido 0 desoxirribonucle6tido por la acci6n de las cinasas ce- Figura 22-17
lulares. A medida que aumentan los niveles del dATP se inhibe la ribo- EI analisis delliquido articular puede
nucteotido reductasa, evitando asl la producci6n de todos los nucle6ti- ayudar a definir las causas de la
dos que contienen desoxirribosa (v. paq. 297). Por consiguiente, las hinchaz6n de una articulaci6n 0 artritis,
celulas no pueden sintetizar ADN y dividirse. [Nota: el dATP y laadenosi- como infecciones, gota yenfermedad
na que se acumulan en la carencia de ADA inducen la detenci6n del de- reumatoide.
sarrollo y la apoptosis de los linfocitos.] En su forma mas grave, este
trastorno autos6mico recesivo causa un tipo de enfermedad de inmu-
nodeficiencia combinada grave (SCID) que incluye una disminuci6n de
las celulas T, B Y NK. Se estima que en Estados Unidos la carencia de
la ADA es responsable de aproximadamente el 14% de todos los casos
del SCID. EI tratamiento consiste en el trasplante de la medula 6sea
(BMT) 0 en el tratamiento de reposici6n de la enzima (ERT). Sin el tra-
tamiento adecuado, los nines con este trastorno mueren generalmen-
te a la edad de 2 aries. [Nota: la deficiencia de purin nucle6sido fosfori-
lasa (PNP) causa una inmunodeficiencia menos grave, principalmente
de linfocitos T.]
VI. SINTESIS Y DEGRADACION DE LAS PIRIMIDINAS Figura 22-18

La gota puede diagnosticarse por la
A diferencia de la sintesis del anillo de purina, que se construye sobre una presencia de cristales de urato
ribosa 5-fosfato preexistente, el anillo de pirimidina se sintetiza antes de monos6dico con birrefringencia
unirse a la ribosa 5-fosfato, que es donada por el PRPP. Las fuentes de los negativa en elliquido sinovial aspirado
atornos del anillo de pirimidina son la glutamina, el CO2 y el acido asparti- examinado por medio de microscopia
de luz polarizada. Aqul, los cristales
co (fig. 22-19). [Nota: por tanto, la glutamina y el acido aspartico se necesi- estan en el interior de leucocitos
tan para la smtesis de las purinas y las pirimidinas.] polimorfonucleares.
Nitr6geno amida A. Sfntesis del carbamoil-fosfato

(grupo R) de la La etapa regulada de esta via en las celulas de los mamfferos es la sin-
glutamina
tesis del carbamoil-fosfato a partir de la glutamina y del CO2, catalizada por
~ C la carbamoil-fosfato sintetasa " (CPS). La CPS II es inhibida por el trifos-
NI/'C
C, /C
I +Acido aspartico fato de uridina (UTP), el producto final de esta vla, que puede convertirse
en los otros nucleotidos de pirimidina y es activada por PRPP. [Nota: el
7' N carbamoil-fosfato, sintetizado por la CPS I, es tarnbien un precursor de la
CO2 urea (v.paq, 253). Los defectos en la ornitina transcarbomilasa del cicio de
la urea promueven la sfntesis de pirimidina a causa de una mayor dispo-
Figura 22-19 nibilidad de carbamoilfosfato. En la figura 22-20 se presenta una cornpa-
Procedencia de los atornos del anillo racion de las dos enzimas.]
de pirimidina.
B. Sfntesis del acido orotico
La segunda etapa en la sfntesis de las pirimidinas es la tormacion de car-
bamoil aspartato, catalizada por la aspartato transcarbamoilasa. A conti-
nuacion, la dihidroorotasa cierra hidroliticamente el anillo de pirimidina. EI
dihidroorotato resultante se oxida para producir el acido orotico (orotato,
fig. 22-21). La enzima que produce el orotato, la dihidroorotato deshidro-
genasa, esta asociada con la membrana mitocondrial interna. EI resto de
las enzimas de la biosfntesis de las pirimidinas son citosolicas. [Nota: las
tres primeras actividades enzimatlcas de esta via (CPS II, aspartato trans-
carbamoilasa y dihidroorotasa) son en realidad tres dominios catalfticos di-
CPS I CPS II
ferentes de una sola cadena polipeptfdica. (v. paq. 18 para una discuslon
sobre los dominios.) Este es un ejemplo de un polipeptido multifuncional
Localizaci6n Mitocondrias Citosol o multicatalitico que facilita la sfntesis ordenada de un compuesto impor-
celular tante. En la sfntesis del nucleotide de purina IMP tarnbien participan pro-
Ruta Cicio de la smtesrs de las
pirimidinas tefnas multifuncionales.]
involucrada urea
Fuentedel Amonraco Grupo C. Formacion de un nucleotide de pirimidina
nitr6geno y-amidade la
glutamina EI anillo terminado de la pirimidina se convierte en el nucleotide 5'-mono-
fosfato de orotidina (OMP) en la segunda etapa de la sfntesis del nucleo-
Reguladores Activador: Inhibidor: tido de pirimidina (v. fig. 22-21). Una vez mas, el PRPP es el dador de ri-
N-acetil- UTP bosa 5-fosfato. La enzima orotato fosforribosiltransferasa produce el OMP
glutamato Activador: y libera el pirofosfato, 10 que hace que la reaccion sea bioloqlcamente irre-
ATP versible. [Nota: por consiguiente, tanto la sfntesis de purinas como la de
pirimidinas necesita glutamina, acido aspartico y PRPP como precursores
Figura 22-20 esenciales.] EI OMP, el rnononucleotido de pirimidina progenitor, se con-
Resumen de las diferencias entre las vierte en el monofosfato de uridina (UMP) por accion de la orotidilato des-
carbamoil-fosfato sintetasas I y II (CPS). carboxilasa, que elimina el grupo carboxilo acido. La orotato fosforribosil-
transferasa y la orotidilato descarboxilasa son tarnbien dominios catalfticos
de una cadena polipeptfdica (mica lIamada UMP sintasa. La aciduria oro-
tica (un defecto genetico poco frecuente) puede ser causada por carencia
de una 0 am bas actividades de esta enzima bifuncional, que provoca
la aparicion de acido oronco en la orina (v. fig. 22-21). EI UMP es fosfori-
lado de manera secuencial a UDP y UTP. [Nota: el UDP es un sustrato
para la nucleotido reductasa, que genera dUDP. EI dUDP se fosforila a
dUTp, que la UTP difosfatasa (dUTPasa) hidroliza con rapidez a dUMP.
La dUTPasa tiene despues un cometido importante en la reduccion de la
disponibilidad de dUTP como sustrato para la sfntesis de ADN, con 10 cual
previene la lncorporacion erronea de uracilo al ADN.]
D. Sfntesis del trifosfato de uridina y el trifosfato de citidina

EI trifosfato de citidina (CTP) se produce por arnlnacion del UTP por la
CTP sintetasa (fig. 22-22), donde la glutamina proporciona nltroqeno.
[Nota: parte del CTP se desfosforila a CDP, que es un sustrato para la
rlbonucleotido reductasa. EI dCDP generado puede fosforilarse a dCTP
para la sfntesis de ADN.]
• VI. Sfntesis y deqradacion de las pirirnidinas 303
2ADP+ Pi
-o5~ H+ 0
+ Glutamato ~H2 Aspartato Pi H2O
2ATP + CO2 .;t ) ,
c=O \.. 2 )
H2N C'9H2
I \.. .2 ) HN:.)H2
+ Glutamina Carbamoil-P 0 Aspartato o=c CH Dihldroorotasa
sintetasa II transcarbamoilasa 'N/ 'coo- O(N ~OO-
P032-
H H
Carbamoil-P Carbamoil Dihidroorotato
aspartato
ACIDURIA OR6TICA
REGULACI6N DE LA SiNTESIS • Laorotato fosforribosil transferasa y la OMP descarboxilasa
DE LAS PIRIMIDINAS son dominiosseparadosde un unico polipeptido,
• En las celulas de mamfferos,lacarbamoil fosfato sin- la UMPsintasa.
tetasa /I es inhibida por el UTPy activada por el PRPP.
• La escasaactividad de laorotidina fosfato descarboxilasa y la
• En las celulas procariotas, la aspartato orotato fosforribosiltransferasa provocancrecimiento escaso,
transcarbamoilasaes inhibida por el CTPy es la etapa anemiameqaloblasticay excreclon de grandescantidades
regulada. de orotato en la orina.
• La adrnlnistracionde uridina mejora la anemiay reducela
excrecionde orotato.
o
HNp o Dihidroorotato
deshidrogenasa
O(N) HNp
O(N)lCOO-
'-O,POH'k() CO2
+(---~~-----
OMP descarboxilasa
2-03POH2~C PPi
+(--~~~/~--
Orotato
PRPP
HNp
o
fosforrlbosiltransferasa
O(N)lCOO-
HO OH HO OH H
5'-Monofosfato 5'-Monofosfato de Orotato
de uri dina (UMP) orotidina (OMP)
Figura 22-21
Sfntesis de novo de pirimidinas.
E. Slntesis del monofosfato de timidina (TMP) a partir del dUMP

EI dUMP se convierte en el dTMP por medio de la timidilato sintasa, que
utiliza el N5,N10-metilenotetrahidrofolato como fuente del grupo metilo
(v. paq. 267 para informacion sobre esta coenzima). Esta es una reaccion
inusual en el sentido de que el tetrahidrofolato (THF) contribuye no solo
con una unidad de 1 carbone sino tarnbien con 2 atomos de hidroqeno del
anillo de pteridina, 10 que provoca la oxtdacion del THF a dihidrofolato(OHF)
(fig. 22-23). Los inhibidores de la timidilato sintasa son anatoqos de la tirni-
na como el 5-fluorouracilo,que sirven de agentes antitumorales eficaces.EI
5-fluorouracilo se convierte metabolicamente en 5-FdUMp, que se une per-
manentemente a la timidilato sintasa inactiva;por esta razon, el tarrnaco se
conoce como inhibidor «suicida». EI OHF puede reducirse a THF por la di-
hidrofolato reductasa (v.fig. 28-3, pag. 374), una enzima que se inhibe en UTP
presencia de tarrnacos como el metotrexato. Oisminuyendo el surninistro Glutamina \ r: ATP
de THF, estos analoqos del folato no solo inhiben la sfntesis de las purinas CTP sintetasa
(v.fig. 22-7), sino que, al evitar la rnetilaciondel dUMP a dTMp, tarnbien dis-
minuyen la concentracion celular de este componente esencial del AON. GlutamatojL \L. ADP + Pi
Se inhibe la sfntesis del AON y se retrasa el crecimiento celular. Farrnacos ,
como los que se acaban de describir se utilizan, por tanto, para reducir la
velocidad de crecimiento de las celulas cancerosas. [Nota: La trimetoprima, CTP
un analoqo del folato, tiene potente actividad antibacteriana debido a que
inhibe de manera selectiva la dihidrofolato reductasa bacteriana.]
Figura 22-22
F. Rescate de las pirimidinas Sintesis del CTP a partir del UTP. [Nota:
el CTP, necesario para la sintesis de
En las celulas humanas se rescatan pocas bases pirimidfnicas. Sin em- ARN, se convierte en dCTP para la
bargo, los nucleosldos de pirimidina pueden ser rescatados por las nu- sintesis de ADN.]
•I
cleosido cinasas que utilizan ATP en la fosforilacion de los nucleosidos
dUMP a nucleotidos, [Nota: el rescate de los nucleotidos de pirimidina es la
base para el uso de uridina en el tratamiento de la aciduria orotica.]
N5,N10-metileno
tetrahidrofolato G. Degradacion de los nucleotidos de pirimidina
A diferencia del anillo de purina, que no se escinde en las celulas hu-
5-Fluorouracilo manas, el anillo de pirimidina se abre y se degrada a productos muy so-
~5-FdUMP 0 lubles, la ~-alanina y el ~-aminoisobutirato, con la produccion de NH3 y
CO2,
Dihidrofolato
NADPH + H+
Los nucleotidos estan compuestos por una base nitrogenada (aden ina =
A, guanina = G, citosina = C, uracilo = U Ytimina = T), una pentosa y 1,
Ttmidilato 203 grupos fosfato (fig. 22-24). Las A y G son purinas; las C, U YT son
sintasa
pirimidinas. Si el azucar es la ribosa, el nucleotide es un fosfato de ribo-
j
nucleoside (p. ej., el AMP) y puede tener varias funciones en la celula, en-
tre elias ser un componente del ARN. Si el azucar es la desoxirribosa, el
nucleotide es un fosfato de desoxirribonucleosido (p. ej., el dAMP) y se
Tetrahidrofolato encontrara casi exclusivamente como componente del ADN. La etapa de-
terminante en la sfntesis de las purinas usa el 5-fosforribosil-1-piro-
dTMP fosfato (el PRPp, una «pentosa activada» que proporciona el grupo ribosa-
fosfato para la slntesls de novo de las purinas y las pirimidinas y para el
rescate de las purinas) y el nitr6geno de la glutamina para producir la fos-
Figura 22-23 forribosil amina. La enzima es la glutamina:PRPP arnidotransferasa; es
Sfntesis del dTMP a partir del dUMP inhibida por el AMp, GMP e IMP (los productos finales de la via) yactiva-
Se ilustran los sitios de acci6n de los
da por el PRPP. Los nucle6tidos de purina pueden producirse tarnbien a
antineoplasicos.
partir de bases puricas preformadas usando las reacciones de rescate
catalizadas por la aden ina fosforribosiltransferasa (APRT) y la hipoxan-
tina-guanina fosforribosiltransferasa (HGPRT). Una carencia casi total de
la HGPRT causa el sindrome de Lesch-Nyhan, una forma hereditaria gra-
ve de gota, acornpariada por autornutilacion compulsiva. Todos los desoxi-
rribonucleotidos se sintetizan a partir de ribonucleotidos por accion de la
enzima ribonucleotido reductasa. Esta enzima esta muy regulada; es
fuertemente inhibida por el dATp, un compuesto que se produce en ex-
ceso en las celulas de la rnedula osea en personas con carencia de ade-
nosina desaminasa. Este sindrome causa una enfermedad de inmunode-
ficiencia combinada grave. EI producto final de la deqradaclon de las purinas
es el acido urico, un compuesto cuya produccion excesiva 0 excrecion de-
fectuosa causa hiperuricemia, la cual, si se acornpafia del deposito de
cristales de urato en articulaciones y tejidos blandos, y una reacci6n in-
flamatoria a estos cristales, da por resultado gota. La primera etapa en la
slntesis de las pirimidinas, la produccion del carbamoil-fosfato por medio
de la carbamoil-fosfato sintasa II, es la etapa regulada de esta via (es in-
hibida por el UTP y activada por el PRPP). EI UTP producido por esta via
puede convertirse en CTP. EI dUMP puede convertirse en dTMP gracias a
la timidilato sintasa, enzima a la que se dirige la acci6n de anticancerosos
como el 5-fluorouracilo. La regeneraci6n del THF a partir del DHF produci-
do en la reacci6n de la timidilato sintasa requiere dihidrofolato reductasa,
una enzima que es la diana del metotrexato.
2 ATP + CO2
BASE BASE + AZUCAR DEGRADACION + Glutamina
+ FOSFATO_ PAPP
UTP 0
0
I Etapa
regulada
NUCLE6TIDO AMP GMP
Adenina dAMP Guanosina

t CPS·II
COtbOmo!.fosfato
j
rAspartato
ADN Guanina dGMP t

Guanina
Catbamoliaspartate
Dlhid,Jorotato
I
Citosina dCMP Orotato
Adenosina
Timina dTMP t ADA

Inosina-+IMP
S'-monofosfato
de orouclna (OMP)
BASE BASE + AZUCAR 5'·fosforribosii

t
Hipoxantina S'-monofosfato
+ FOSFATO = N-formilglicinamidlna
I----~~~~~---
del'ldina (UMP)
NUCLE6TIDO XO
5'·fosforribosii UDP -dUMP
5-aminoimidazol ITS
Adenina AMP +----~~~------ Xantina
I
('II
ARN Guanina GMP
5'·fosforribosii
5-aminoimidazol
4~:xil:at:o ~~~~~ __
. t XO
Acido urlco
dTMP
UTP - CTP
5'·fosforribosii
4-N-succinocarboxamida
Citosina CMP 5.aminoridazol
I------------------------{ 5'.fosforribosii
Uracilo UMP
I'----_)._------------------....J
~:=r~~~~1N,ooformil-THF
---+t---------
5'.fOSf!n....
bo-S-ii
4·carboxamida
5·fonnamidoimidazol
l Aciduria
ATP-ADP~AMP -IMP _ GMP-GDP-GTP
or6tica
dADP~ ~dGdP
IMP
AMP GMP AMP GMP Guanina
t PRPP
j
Guanosina
t
Guanina 1 ''""
Guanosina
Guanina
por por
GMP
PPi
Adenosina
t
Adenosina
~ t r-
Adenina
PRPP
Inosina
Inosina Inhibici6n de la sintesis
de purinas, TMP y ADN
t-- PP,
~ AMP
t
Hipoxantina
Hipoxantina induce
La carencia
A1opurino' ~ XO hereditaria de la
Inhibici6n de la divisi6n celular hipoxantina-guanina
induce fosforribosiftransferasa
t induce
Inhibici6n de la sintesis de
ADN en lintocitos T y B
debidoa
Acci6n inmunosupresora
Defectos cognitivos
tiene Retraso mental
Acido urlco t
(orina) Automutilaci6n
Acido micoten61ico Hiperuricemia
Figura 22-24
Mapa de conceptos fundamentales del metabolismo de los nucleotidos, ADA = adenosina desaminasa. XC, xantina oxidasa.
TS, timidilato slntasa. RNR, ribonucle6tido reductase. CPSII, carbamilfosfato sintetasa II.
Preguntas de estudio =
Respuesta correcta E. EI dolor del paciente ssta
causado por la gota, que es consecuencia de la cris-
Elija LA respuesta correcta. talizaci6n del exceso de acido urlco en sus articula-
ciones. La radioterapia produjo muerte celular, con
22.1 Un paciente var6n de 42 afios con cancer de pr6stata so- degradaci6n de acldos nucleicos y sus purinas cons-
metido a radioterapia desarrolla dolor intense en el dedo tituyentes. EI acido urico, producto linal de la degra-
gordo de su pie derecho. Se detectan cristales de urato daci6n de las purinas, es un compuesto reiativamen-
monos6dico por microscopia 6ptica de polarizacion en te insoluble que puede provocar gota y la lormaci6n
Ifquido articular obtenido por artrocentesis. Hay cristales de calculos renales. Ei metabolismo de las pirimidi-
de acldo urlco en la orina. EI dolor de este paciente esta nas no se relaciona con la producci6n de acido urico,
La sobreproducci6n de purinas puede resuitar indi-
causado directamente por la producci6n excesiva del pro-
rectamente en hiperuricemia. La ruta de rescate de
ducto final de una de las siguientes vias metab6licas.
las purinas disminuye la producci6n de acido urlco.
A. Biosintesis de novo de las pirimidinas
B. Degradaci6n de las pirimidinas
C. Biosintesis de novo de las purinas =
Respuesta correcta E. La excrecion elevada de acl-
do orotico indica que la paciente tiene aciduria or6ti-
D. Rescate de las purinas
ca, un trastorno genetico raro que alecta a la vla'blo-
E. Deqradacion de las purinas sintetlca de novo de las pirimidinas. Las deficiencias
de las actividades enzlmaticas de la OMP descarbo-
22.2 Una nina de 1 afio esta letarqlca, debil y anernlca, Su talla xilasa 0 de la orotato loslorribosiltranslerasa (las cua-
y su peso son bajos para su edad. Su orina contiene un les son dominios de la enzima UMP sintasa) dejan a
nivel elevado de acido orotlco, 6La adminlstracion de cual los pacientes sin capacidad para sintetizar pirimidi-
de los siguientes compuestos aliviara mas probablemen- nas. La uridina, un nucle6sido de pirimidina, es util
te sus sintomas? en el tratamiento de este trastorno porque permite
sortear las reacciones de las enzimas ausentes y
A. Adenina
puede rescatarse a UMP, el cual puede convertirse
B. Guanina en todas las otras pirimidinas. Aunque la timidina es
C. Hipoxantina un nucle6sido de pirimidina, no puede convertirse en
D. Timidina otras pirimidinas. La hipoxantina,la guanina y la ade-
E. Uridina nina son bases puricas que no tienen valor para ayu-
dar a reemplazar las pirimidinas ausentes.
22.3 6Midiendo la incorporacion de cuat de los siguientes com-
puestos radiomarcados podria determinarse con mas pre-
cision la tasa de sfntesis de ADN en un cultivo celular? =
Respuesta correcta D.Como la timidina se encuen-
tra esencialmente 5610en el ADN, su incorporaci6n
A. Adenina reflejara con mas precisi6n la tasa de sfntesis del
B. Guanina ADN. La uridina se encuentras610en el ARN y podrfa
C. Fosfato usarse para medir la tasa de sintesis del ARN. EI fos-
lato, la adenina y la guanina estan presentes tanto en
D. Timidina
el ADN como en el ARN y no podrian usarse para me-
dir especificamente la sintesis de ninguno de ellos.
22.4 6Cual de los siguientes pares de enzima del metabolismo
de los nucleotidos e inhibidor tarrnacoloqico es correcto?
A. Dihidrofolato reductasa, metotrexato =

Respuesta correcta A. EI metotrexato intertiere en
B. IMP deshidrogenasa, hidroxiurea el metabolismo del lolato al actuar como un inhibidor
C. Ribonucle6tido reductasa, 5-fluorouracilo competitivode la enzima dihidrofolato reductasa.Esto
D. Timidilato sintasa, alopurinol priva a las celulas de tetrahidrofolato y las hace inca-
paces de sintetizar purinas y dTMP. La IMP deshi-
E. Xantina oxidasa, probenecid
drogenasa es inhibida por acldo micofen6lico. La ri-
bonucle6tido reductasa es inhibida por hidroxiurea.
22.5 6Cual prueba ayudaria a distinguir entre una aciduria oroti- La timidilato sintasa es inhibida por 5-fluorouracilo.La
ca causada por carencia de ornitina transcarbamilasa y la xantina oxidasa es inhibida por alopurinol; el probe-
causada por carencia de UMP sintasa? necid incrementa la excreci6n renal de urato, pero no
inhibe su producci6n.
Se esperaria que el amonfaco sanguineo estuviera

elevado en la deliciencia de ornitina transcarbamila-
sa, pero no en la de UMP sintasa.
l
Efectos metabolicos
de la insulina
y el glucagon
Cuatro 6rganos principales desempeiian un papel dominante en el meta-

bolismo enerqetico: hfgado, tejido adiposo, rnusculo y cerebro. Estos tejidos
contienen conjuntos exclusivos de enzimas, de forma tal que cad a 6rgano
esta especializado en el almacenamiento, utilizaci6n 0 generaci6n de com-
bustibles especfficos. Estos tejidos no funcionan aislados, antes bien for-
o
man parte de una red en la cual un tejido puede proporcionar sustratos a
otro 0 procesar los compuestos producidos por otros 6rganos. La comuni-
caci6n entre los tejidos esta mediada por el sistema nervioso, por la dis-
ponibilidad de sustratos circulantes y por la variaci6n en los niveles de hor-
monas plasrnaticas (fig. 23-1). La integraci6n del metabolismo enerqetico
esta controlada fundamental mente por la acci6n de dos hormonas peptfdi- TEJIDO ADIPOSO
cas, la insulina y el glucag6n; las catecolaminas adrenalina y noradrenali-
na desempeiian adernas un papel complementario. Cam bios en los nive-
les circulantes de esas hormonas permiten al organismo almacenar energfa
cuando se dispone de alimento en abundancia, 0 hacer asequible la ener- • Hormonas
gfa almacenada, por ejemplo, durante las «crisis de supervivencia», como • Sistema nervioso
durante la hambruna, una lesi6n intensa y situaciones de «lucha 0 huida». • Disponibilidad de
sustratos circulantes
En este capftulo se describen la estructura, la secreci6n y los efectos me-
tab61icos de las dos hormonas que afectan mas profundamente al meta-
bolismo enerqetico.
CEREBRO
II. INSULINA
La insulina es una hormona polipeptfdica producida por las celulas ~ de los

islotes de Langerhans, agrupamientos de celulas que estan incluidas en la
porci6n exocrina del pancreas (fig. 23-2). Los islotes de Langerhans cons-
Q
tituyen s610 alrededor de un 1% a un 2% de las celulas totales del pan- Figura 23-1
creas. La insulina es la hormona mas importante que coordina el uso que Mecanismos de comunicaci6n entre
hacen los tejidos de los combustibles. Sus efectos metab6licos son cuatro tejidos principales.
307
308 23. Efectos metab61icos de la insulina y el glucag6n
•I
I
anab6licos, favoreciendo, por ejemplo, la sfntesis de gluc6geno, triacilglice-
roles y proteinas.
I
A. Estructura de la insulina
La insulina esta compuesta por 51 aminoacldos dispuestos en dos ca-
denas polipeptfdicas, designadas como A y B, que estan unidas por dos
puentes disulfuro (fig. 23-3A). La molecule de insulina contiene tarnblen
un puente disulfuro intramolecular entre los residuos de amincacidos de
la cadena A. [Nota: la insulina del cerdo (porcina) y de la vaca (bovina)
difieren de la insulina humana en una y tres posiciones de arnmoacldos,
respectivamente. Cuando se utilizan en seres humanos para el trata-
miento de la diabetes, se desarrollan anticuerpos contra estas protei-
nas extrarias. EI uso de insulina recombinante humana (v. pag. 470) ha
eliminado este problema.]
Figura 23-2 B. Slntesls de insulina

lslotes de Langerhans. En las figuras 23-3B y 23-4 se muestran el procesamiento y el trans-
porte de los productos intermedios que se producen durante la sintesis
de la insulina. N6tese que la biosintesis implica dos precursores inacti-
vos, la preproinsulina y la proinsulina, que son secuencialmente escin-
didos para formar la hormona activa mas el peptido de conexi6n 0 pep-
tido C (v. fig. 23-4). [Nota: el peptide C es esencial para el plegamiento
adecuado de la insulina. Adernas, debido a su semivida mas prolonga-
da en el plasma, el peptide C es un buen indicador de la producci6n y
la secreci6n de insulina.] La insulina se almacena en el citosol en gra-
nulos que se liberan mediante exocitosis tras el estfmulo adecuado (v.
mas adelante). La insulina es degradada por la enzima insulinasa, que
esta presente en el hfgado y, en menor medida, en los rifiones. La insu-
lina tiene una semi vida plasrnatica de aproximadamente 6 min. Esta cor-
ta duraci6n de acci6n permite cambios rapidos en los niveles circulan-
tes de la hormona.
m Secuencia
senal B cadena A cadena
Reticulo
endoplasmlco
s-sfJ Aparato
de Goigi
S-S{)
)
+
s-sU s-sU
coo-
Insulina
Preproinsulina Secuencia sefia! Proinsulina C-peptido
Figura 23-3
A. Estructura de la insulina. B. Farmaci6n de insulina humana a partir de preprainsulina.
II. Insulina 309
CITOPLASMA
o Los genes que codifican para

la insulina se transcriben en
ARNm en el nucleo,
MEMBRANA PLASMATICA )
Despues de pasar al citoplasma, se inicia la

traducci6n del ARNm en los ribosomas del
citosol, con la formaci6n de una secuencia
serial hldrofoba N-terminal que ayuda al
transporte del ARNm y los ribosomas al RER.
Cod ones para

el peptide serial
n La secuencia serial es escindida

iii y se forma la proinsulina en el
r:II La secuencia serial N-terminal penetra
~ a traves de la membrana del RER. espacio (Iuz) de las cisternas.
Su ulterior elonqacion dirige la
cadena polipeptidica hacia la luz La proinsulina es transportada
del RER, 10que provoca la desde el RER hasta el
formaci6n de preproinsulina. complejo de Golgi, donde es
escindida para formar insulin a
y peptldo C.
+-- Peptido C
~--- Insulina
Los granulos de secreci6n

Insulina y peptide C en son segregados por
granulos de secreci6n exocitosis, Iiberandose
insulina y peptide C.
Figura 23-4
Movimientos intracelulares de la insulina y sus precursores. RER, reticulo endoplasrnico rugoso.
c. Regulaci6n de la secreci6n de insulina

1. Estimulacion de la secrecion de insulina: la secreci6n de insulina por
las celulas ~ de los islotes de Langerhans del pancreas esta estre-
chamente coordinada con la liberaci6n de glucag6n por las celulas a
pancreaticas. Las cantidades relativas de insulina y glucag6n li-
beradas por el pancreas estan reguladas de manera tal que la velo-
cidad de producci6n de glucosa hepatica se mantiene en equilibrio
con la utilizacion de glucosa por los tejidos peritericos. A la vista de
este papel coordinador, no sorprende que las celulas ~ respondan a
una variedad de estfmulos. En particular, la secreci6n de insulina au-
menta como consecuencia de:
a. Glucosa: las celulas ~ son las celulas sensibles a la glucosa mas
importantes del organismo. Como el hfgado, las celulas ~ contie-
nen transportadores GLUT-2 (v. pag. 97) y tienen actividad gluco-

Comida cinasa (v. pag. 98) y, por tanto, pueden fosforilar la glucosa en can-
tidades proporcionales a su concentraci6n real en la sangre. La
j.J~
El~~
8 100
ingesti6n de glucosa 0 de comidas ricas en carbohidratos induce
un aumento de la glucemia, que constituye una serial para au-
mentar la secreci6n de insulina (asl como disminuir la sfntesis y la
liberaci6n de glucag6n, fig. 23-5). La glucosa es el estfmulo mas
importante para la secreci6n de insulina. [Nota: la glucosa tam-
120 bien incrementa la expresi6n del gen para la insulina.]
- 80 b. Aminoacidos: la ingesti6n de protefnas provoca un aumento transi-

§::I. torio de los niveles plasmaticos de aminoacidos, 10cual, a su vez, in-
40 duce la secreci6n inmediata de insulina. Por ejemplo, el aumento
plasmatico de arginina es un estfmulo para la secreci6n de insulina.
c. Hormonas gastrointestinales: las hormonas gastrointestinales fa-
vorecen la liberaci6n de insulina. Los peptidos intestinales colecisto-
120 cinina y pollpeptido inhibidor qastrico (peptide insulinotr6pico de-
E
<, 110
pendiente de glucosa) aumentan la secreci6n de insulina en
Cl respuesta a la glucosa oral y, por ello, se conocen como «incretinas».
Co
100 Son liberadas desde el intestine delgado despues de la ingesti6n de
90 alimento y causan un aumento anticipador de los niveles de insuli-
na. Esto puede explicar el hecho de que la misma cantidad de glu-
60 o 60 120 180 240
cosa administrada por via oral induzca una secreci6n mucho mayor
Minutos
de insulina que si se administra por via intravenosa.
Figura 23-5
Cambios en los niveles sanguineos de
glucosa, insullna y glucagon despues La liberaci6n de insulina a la sangre dependiente de
de la ingestion de una comida rica en glucosa esta mediada por un aumento de la con-
hidratos de carbono. centraci6n de calcio en las cetulas ~. La glucosa
captada por las celulas ~ es metabolizada, con la
producci6n consecutiva de ATP.Los canales de po-
tasio sensibles al ATP se cierran, causando despo-
larizaci6n de la membrana plasmatica, activaci6n de
los canales de calcio activados por voltaje y flujo
de calcio al interior de la celula, EI calcio hace que
la celula ~ libere vesiculas con insulina. Las sul-
fonilureas, agentes orales usados para la diabetes
tipo 2, incrementan la secreci6n de insulina al cerrar
canales de potasio sensibles a ATP.
Preproinsulina
t 2. Inhibici6n de la secreci6n de insulina: la slntesis y la liberaci6n de in-

sulina disminuyen cuando hay escasez de combustibles alimentarios
t
Insulina
y tambien durante periodos de estres (p. ej., fiebre 0 infecci6n). Estos
o efectos estan mediados fundamentalmente por la adrenal ina, que es·
1 segregada por la rnedula suprarrenal en respuesta al estres, los trau-

matismos 0 el ejercicio extremo. En estas condiciones, la liberaci6n
de adrenalina esta controlada en gran medida por el sistema nervio-
so. La adrenalina tiene un efecto directo sobre el metabolismo ener-
getico, causando una movilizaci6n rapida de los combustibles pro-
ductores de energia, entre ellos la glucosa hepatica (producida por
glucogen6lisis 0 gluconeogenesis, v. paq. 121) Y los acidos grasos del
tejido adiposo (v. paq, 189). Adernas, la adrenalina puede sobrepasar
la liberaci6n normal de insulina estimulada por la glucosa. Por tanto,
Figura 23-6 en situaciones de urgencia, el sistema nervioso simpatico sustituye
Regulacion de la tiberactcn de insulina en gran medida a la concentraci6n de glucosa plasrnatica como la in-
a partir de las celulas ~ del pancreas.
Il.lnsulina 311
Insulina
O La union de la insulina
activa la actividad del
receptor tirosina cinasa Receptor de
en el dominio intracelular insulina
Receptor de \ I de la subunidad ~ del (activo)
insulina ~~ __ ~r~e.ce~p~t~or~d~e~i~n~su~l~in~a~.
__
(inactivo)
1:1 Se fosforilan los residuos

~ de tirosina de la
subunidad ~.
fluencia controladora de la secrecion por parte de las celulas (3. La re-

qulacion de la secreclon de insulina se resume en la figura 23-6. a EI receptor tirosina
~ cinasa fosforila otras
D. Efectos metab61icos de la insulina protefnas, por ejemplo,
los sustratos receptores
1. Efectos sobre el metabolismo de hidratos de carbona: los efectos de de insulina (SRI).
la insulina sobre el metabolismo de la glucosa promueven su almace-
namiento y son mas destacados en tres tejidos: hfgado, rnusculo y te-
jido adiposo. En el hfgado y el rnusculo, la insulina aumenta la sfnte-
sis de glucogeno. En el rnusculo y el tejido adiposo, la insulina
aumenta la captacion de glucosa aumentando el nurnero de trans-
portadores de glucosa (GLUT-4, v. paq. 97) en la membrana celular.
La administracion intravenosa de insulina causa, por tanto, una dis-
minucion inmediata de la glucemia. En el hfgado, la insulina reduce
la producci6n de glucosa mediante la lnhibicion de la qtucoqenolisis
y la gluconeogenesis.
2. Efectos sobre el metabolismo de los IIpidos: el tejido adiposo res-
ponde en minutos a la adminlstracion de insulina, 10que causa una
reducci6n significativa de la liberaci6n de los acidos grasos.
Efectos biol6gicos
a. Disminuci6n de la degradaci6n de triacilglicerol: la insulina redu- de la insulina:
ce el nivel de acidos grasos circulantes inhibiendo la actividad de la
lipasa sensible a hormonas que degrada triacilglicerol en el tejido Oaptacion de
I glucosa
adiposo. La insulina aciua probablemente promoviendo la desfos- Sfntesis de
forilaci6n y, por ende, la inactivacion de la enzima (v. pag. 190). I aluc6aeno
Sintesis de
b. Aumento de la sfntesis de triacilglicerol: la insulina aumenta el proteinas
transporte y el metabolismo de la glucosa en los adipocitos, pro- Sintesis de grasas
porcionando el sustrato glicerol 3-fosfato para la sfntesis de tria-
cilgliceroles. La insulina aumenta tambien la actividad de la lipo-
Gluconeogenesis
protefna lipasa del tejido adiposo aumentando la sfntesis de la
enzima y proporcionando asf acidos grasos para esterificacion. Glucogen61isis
[Nota: en el hfgado, la insulina promueve la conversi6n de gluco- Lip61isis
sa en triacilgliceroles.]
3. Efectos sobre la sintesis de proteinas: en la mayorfa de los tejidos, Alteraci6n de la
expresi6n genica
la insulina estimula la entrada de arninoacidos en las celulas y la sin-
tesis de proteinas. [Nota: la insulina estimula la sintesis de proteinas
a traves de la activaci6n de factores necesarios para la traducci6n.]
E. Mecanismo de acci6n de la insulina Figura 23-7

La insulina se une a receptores especfficos de alta afinidad de la mem- Receptor de insulina.
brana celular de la mayoria de los tejidos, entre ellos el higado, el museu-
10y el tejido adiposo. Esta es la primera etapa de una cascada de reaccio-
nes que desencadenan en ultima instancia una serie diversa de acciones
biol6gicas (fig. 23-7).
312 23. Efectos metabolicos de la insulina y el glucagon
•
Ij:'I Los transportadores de glucosa Transportador n Cuando los niveles de
~ aumentan la captaclon de glucosa de glucosa Ii.J insulina disminuyen, los
mediada por la insulina en la celula. transportadores de
glucosa se desplazan
desde la membrana
celular hasta el dep6sito
de almacenamiento
intracelular, donde
pueden ser reciclados.
I'!'I EI receptor activado promueve el

~ reclutamiento de transportadores de
glucosa desde el deposito intracelular
hasta la membrana celular.
Figura 23-8
La insulina hace que se recluten transportadores de glucosa (GLU1) de los dep6sitos intracelulares en musculo esqueletico y
cardfaco y tejido adiposo.
1. Receptor de insulina: el receptor de la insulina es sintetizado como un

ponpeptido unico que es glucosilado y escindido en las subunidades a
y p, que luego se ensamblan en un tetrarnero unido mediante puentes
disulfuro (v.fig. 23-7). Un dominio hidrotobo de cada subunidad p atra-
viesa toda la membrana plasrnatica. La subunidad a extracelular con-
tiende el sitio de union de la insulina. EI dominio cttosouco de la subu-
nidad pes una tirosina cinasa, que es activada por la insulina.
2. Transducci6n de la serial: la union de la insulina a las subunidades
a del receptor de insulina induce cambios conformacionales que son
transducidos a las subunidades p. Esto promueve una autofosforila-
cion rapida de un residuo de tirosina especffico de cad a subunidad p
(v. fig. 23-7,). La autofostorllacion inicia una cascada de respuestas
Transporte Transporte de sefializacion de la celula, entre elias la tosforilacion de una fami-
activo facilitado lia de protefnas denominadas sustrato receptor de la insulina (SRI).
Musculo esquete- Se han identificado al menos 4 protefnas sustrato receptor de la in-
tico y cardiaco y sulina que muestran estructuras similares, pero diferentes distribu-
tejido adiposo ciones histicas. Las protefnas SRI fosforiladas interaccionan con otras
Ountos GU'rlSIIlU"e" rnoleculas sefializadoras a traves de dominios especfficos, activando
la mayor masa de una serie de vias que afectan a la expreslon genica, al metabolismo
tejidoj
celular y al crecimiento. Las acciones de la insulina se interrumpen
por la destosforllacion del receptor.
3. Efectos de la insulina sobre la membrana: el transporte de glucosa en
algunos tejidos, como el rnusculo esqueletlco y los adipocitos, au-
menta en presencia de insulina (fig. 23-8). La insulina promueve el re-
clutamiento de transportadores de glucosa sensibles a la insulina
(GLUT-4) de un deposito localizado en vesiculas intracelulares. [Nota:
muchos tejidos tienen sistemas insensibles a insulina para el trans-
Figura 23-9 porte de la glucosa (fig. 23-9). Por ejernplo, los hepatocitos, los eritro-
Caracterfsticas del trans porte de citos y las celulas del sistema nervioso, la mucosa intestinal, los tu-
glucosa en varios tejidos.
bulos renales y la cornea no necesitan insulina para captar glucosa.]
III. Glucag6n 313
4. Requlacion del receptor: la uni6n de la insulina va seguida de la in- Glucogen61isis Glucogen6lisis

ternalizaci6n del complejo hormona-receptor. Una vez en el interior Gluconeogenesis Gluconeogenesis
de la celula, la insulina es degradada en los lisosomas. Los recepto- Cetogenesis Cetogenesis
Lip61isis Lip61isis
res pueden ser degradados, pero la mayoria son reciclados a la su-
perficie de la celula. [Nota: niveles elevados de insulina promueven la
degradaci6n de los receptores, reduciendo asi el nurnero de recepto-
res en superficie. Esto es un tipo de regulaci6n por disminuci6n.]
5. Curso temporal de las acciones de la insulina: la uni6n de la insulina
provoca un amplio abanico de acciones. La respuesta mas inmediata
es un aumento del transporte de glucosa al interior de los adipocitos y
las celulas del rnusculo esqueletico, que se produce en cuesti6n de se-
gundos tras la uni6n de la insulina a su receptor de membrana. Se pro-
ducen cambios en la actividad enzimatica inducidos por la insulina en
muchos tipos de celula de minutos a horas despues de la uni6n, y re-
flejan cambios en los estados de fosforilaci6n de las proteinas exis-
tentes. La insulina tarnbien inicia un aumento de la cantidad de mu-
chas enzimas, como glucocinasa, piruvato cinasa hepatica, acetil-CoA Figura 23-10
carboxilasa y ecido graso sintasa, que requiere de horas a dias. Estos Acciones opuestas de la insulina y el
cambios reflejan un aumento en la expresi6n genica a traves de una glucag6n mas la adrenal ina.
mayor transcripci6n (mediada por SREBP-1, v. paq. 184) y traducci6n.
III. GLUCAGON
EI glucag6n es una hormona polipeptidica segregada por las celulas a de
los islotes pancreaticos de Langerhans. EI glucag6n, junto con la adrenali-
na, el cortisol y la hormona de crecimiento (las «horrnonas contrarregula-
doras»), se oponen a muchas de las acciones de la insulina (fig. 23-10). Lo
mas importante, el glucag6n actua para mantener los niveles de glucemia
mediante activaci6n de la glucogen61isis y la gluconeogenesis hepatica. EI
glucag6n esta compuesto por 29 arnlnoacidos dispuestos en una cadena
polipeptidica unlca. [Nota: a diferencia de la insulina, la secuencia de ami-
noacidos del glucag6n es la misma en todas las especies de mamifero exa-
minadas hasta la fecha.] EI glucag6n se sintetiza como una rnolecula pre-
cursora grande (preproglucag6n) que se convierte en glucag6n a traves de
una serie de escisiones proteoliticas selectivas, similares a las descritas
para la biosintesis de insulina (v. fig. 23-3). AI contrario que la insulina, el pre-
proglucag6n es procesado a diferentes productos en diferentes tejidos.
Precursores
A. Estimulaci6n de la secreci6n de glucagon
Las celulas a responden a una variedad de estimulos que indican una t
hipoglucemia real 0 potencial (fig. 23-11). De manera especifica, la se-
creci6n de glucag6n aumenta como consecuencia de:
0 t
1. Baja glucemia: una disminuci6n de la concentraci6n ptasrnatica de
glucosa es el estimulo principal para la liberaci6n del glucag6n. Du-
0 G"T'"
rante el ayuno nocturno 0 prolongado, la elevaci6n de los niveles de
glucag6n evita una hipoglucemia (v. mas adelante informaci6n sobre
la hipoglucemia).
2. Ammoacidos: los arntnoacidos procedentes de una com ida que con-
tenga proteinas estimulan la Iiberaci6n a la vez de glucag6n y de in-
sulina. EI glucag6n impide eficazmente la hipoglucemia que ocurriria
como consecuencia del aumento de la secreci6n de insulina que se Figura 23-11
produce despues de una com ida proteica. Regulaci6n de la liberaci6n de
glucag6n a partir de las celulas a
3. Adrenalina: los niveles elevados de adrenalina circulante producidos
pancreaticas, [Nota: los arninoacldos
por la medula suprarrenal 0 la noradrenalina producida por la inerva- incrementan la Iiberaci6n de insulina y
ci6n slmpatica del pancreas, 0 ambas, estimulan la Iiberaci6n de glu- glucag6n, mientras que la glucosa s610
cag6n. Por tanto, durante periodos de estres, traumatismos 0 ejerci- incrementa la liberaci6n de insulina.]
314 23. Efectos metab61icos de la insulina y el glucagon
cio intenso, los niveles elevados de adrenalina pueden anular el efec-

to de los sustratos circulantes sobre las celulas c. En esas situaciones
(con independencia de la concentracion de glucosa en sangre) se ele-
van los niveles de glucagon en prevision de un mayor consumo de
glucosa. Por el contrario, los niveles de insulina disminuyen.
B. Inhibici6n de la secreci6n del glucag6n
La glucemia elevada y la insulina reducen significativamente la secrecion
de glucagon. Ambas sustancias aumentan despues de la ingestion de
glucosa 0 una dieta rica en carbohidratos (v.fig. 23-5). La requlacion de
/"" la secreclon del glucagon se resume en la figura 23-11.
Receptor del
glucag6n
C. Efectos metabolicos del glucagon
1. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos: la admlnistracion in-
travenosa de glucagon induce un aumento inmediato de la glucemia,
AMPc (-) ) 5'-AMP que es consecuencia de una mayor descomposicion del qlucoqeno
=:
hepatlco (no muscular) y de un aumento de la gluconeogenesis.
2. Efectos sobre el metabolismo lipldico: el glucagon activa la llpolists
en el tejido adiposo. Los actdos grasos libres liberados son captados
Proteincinasa Proteincinasa
por el hfgado y oxidados a acetil-coenzima A, que se utiliza en la sin-
dependiente dependiente de tesis de cuerpos cetonicos. [Nota: las catecolaminas son tambien ac-
deAMPc AMPc tivadoras de la upousis.]
(inactiva) (activa)
3. Efectos sobre el metabolismo de las protelnas: el glucagon aumen-
@) ta la captacon de arninoacldos por el higado, 10que provoca una ma-
yor disponibilidad de esqueletos carbonados para la gluconeogene-
sis. Como consecuencia, disminuyen los niveles plasrnaticos de
arninoacldos.
D. Mecanismo de accion del glucagon
P
Enzima Enzima / EI glucagon se une a receptores acoplados a protefna G de alta afinidad
(desfosforilada) (fosforilada) de la membrana celular del hepatocito. Los receptores para el glucagon
son distintos de los receptores que unen insulina 0 adrenalina. [Nota: en
el muscuto esqueletico no hay receptores de glucagon.] La union del glu-
~H'O /) cagon provoca activacion de la adenilato ciclasa en la membrana plas-
rnanca (fig. 23-12 Yv. pag. 94). Esto provoca el aumento de AMPc (el «se-
gundo mensajero»), que a su vez activa la proteincinasa dependiente de
Proteinfosfatasa
AMPc y aumenta la tosforitacion de enzimas especfficas u otras protei-
(p. // nas. Esta cascada de actividades enzirnaticas crecientes provoca la ac-
tivacion 0 la lnhibicion mediada por fosforilacion de enzimas reguladoras
Efectos biol6 icos: t{ fundamentales que intervienen en el metabolismo de hidratos de carbo-
Glucoqenolisis no y de Ifpidos. Se presenta un ejemplo de dicha cascada para la degra-
dacion del qlucoqeno en la figura 11-9, paqina 131, y la pagina 132. [Nota:
Gluconeogenesis el glucagon tarnbien influye en la transcrtpcion genica.]
Lip6lisis
IV. HIPOGLUCEMIA
Cetogenesis
Captaci6n de La hipoglucemia se caracteriza por: 1) sfntomas del sistema nervioso central
amlnoacidos (SNC), entre ellos, confusion, comportamiento aberrante 0 coma; 2) una glu-
Glucoglmesis cemia simultanea igual 0 inferior a 40 mg/dl, y 3) los sfntomas se resuelven en
cuestion de minutos tras la admlnistracion de glucosa (fig. 23-13). La hipoglu-
cemia es una urgencia medica porque el SNC tiene una necesidad absoluta
Figura 23-12 de suministro continuo de glucosa sangufnea que Ie sirva de combustible para
Mecanismo de acci6n del glucagon. su metabolismo enerqetico, Una hipoglucemia transitoria puede causar dis-
[Nota: por claridad, se ha omitido la funcion cerebral, mientras que una hipoglucemia intensa prolongada provoca
activacion de la adenilato ciclasa por
la muerte cerebral. Por consiguiente, no sorprende que el organismo tenga
la protein a G.] C, subunidad catalitica;
R, subunidad reguladora. multiples mecanismos que se solapan para evitar 0 corregir la hipoglucemia.
Los cambios hormonales mas importantes para combatir la hipoglucemia son
el aumento del glucagon y la adrenalina, combinado con una dlsmlnucton de
la liberacion de insulina.
¥
I IV. Hipoglucemia 315
A. Sfntomas de hipoglucemia
Los sfntomas de hipoglucemia pueden dividirse en dos categorfas. Los
sfntomas adrenerqicos (ansiedad, palpitaciones, temblor y sudoraci6n)
estan mediados por la liberaci6n de adrenal ina regulada por el hipotala-
mo en respuesta a la hipoglucemia. Normalmente los sfntomas adrener-
gicos (es decir, los sfntomas mediados por un aumento de adrenalina) se
producen cuando los niveles de glucosa caen de manera brusca. La se-
gunda categorfa de sfntomas hipoqtucemicos es la neuroglucopenia. La
neuroglucopenia (disminuci6n de la liberaci6n de glucosa en el cerebro)
provoca un deterioro de la funci6n cerebral, causando cefaleas, confu-
si6n, habla entrecortada, convulsiones, coma y muerte. Los sfntomas
neuroqlucopenicos suelen ser consecuencia de una disminuci6n gradual
de la glucemia, a menudo a niveles inferiores a 40 mg/dl. La disminuci6n
lenta de la glucosa priva al sistema nervioso central de combustible, pero
no desencadena una respuesta adecuada de adrenalina.
B. Sistemas glucorreguladores
Los seres humanos tienen dos sistemas reguladores de la glucosa su-
perpuestos que son activados por la hipoglucemia: 1) los islotes de Lan-
gerhans, que liberan glucag6n, y 2) los receptores del hipotalamo, que
respond en a concentraciones anormalmente bajas de glucosa en san-
gre. Los glucorreceptores del hipotalarno pueden desencadenar a la vez
secreci6n de adrenalina (mediada por el sistema nervioso aut6nomo) y
GLUCEMIA BAJA
(glucosa sanguinea inferior a 40 mg/dl) III 100
deinsulina
80
~
E 60
~Cl
C Empiezan los
co sintomas
VI
e Empiezan los adrenergicos:
Q) sintomas
co neuroqlucopenlcos: • Ansiedad
VI
8::J 40 • Cefaleas
• Palpitaci6n
• Confusi6n • Temblor
~ • Habla
• Sudoraci6n
entrecortada
• Convulsiones
• Coma
• Muerte
20
Glucogen6lisis o +++ ++
++ o ++
Figura 23-13
A. Acciones de algunas de las hormonas glucorreguladores en respuesta a una glucemia baja. B. Umbrales glucemicos para las
diversas respuestas a la hipoglucemia. +, estimulaci6n debil, ++, estimulaci6n moderada; +++, estimulaci6n fuerte; 0, sin efecto.
[Nota: la glucemia en ayuno normal es de 70 a 99 mg/100 mI.]
liberaci6n de corticotropina (ACTH) y hormona de crecimiento por la hi-

p6fisis anterior (v. fig. 23-13). [Nota: la ACTH incrementa la sfntesis y se-
creci6n de cortisol en la corteza suprarrenal (v. pag. 239).] EI glucag6n,
la adrenalina, el cortisol y las hormonas de crecimiento se denominan a
veces hormonas «contrarrequladoras» porque cada una se opone a la
acci6n de la insulina sobre el uso de la glucosa.
1. Glucag6n y adrenalina: la hipoglucemia se combate reduciendo la li-
beracion de insulina y aumentando la secreci6n de glucag6n, adre-
nalina, cortisol y hormona de crecimiento (v. fig. 23-13). EI glucag6n
y la adrenalina son mas importantes en la regulaci6n inmediata a cor-
to plazo de la glucemia. EI glucagon estimula la glucogenolisis y la
gluconeogenesis hepaticas. La adrenalina promueve la qlucoqenoli-
sis y la lipolisis, inhibe la secrecion de insulina e inhibe la captacion
de glucosa por los tejidos perlfertcos mediada por la insulina. La adre-
nalina no suele ser esencial para combatir la hipoglucemia, pero pue-
de adoptar un papel fundamental cuando la secrecion de glucagon es
deficitaria, por ejemplo, en las etapas tardtas de la diabetes mellitus
de tipo 1 (antes denominada insulinodependiente) (v. paq. 340). La
prevencion 0 la correccion de la hipoglucemia falla cuando la secre-
cion de glucagon y de adrenalina es deficitaria.
5e inyecto insulina a
O pacientes con diabetes
tipo 1.
2. Cortisol y hormona de crecimiento: estas hormonas son menos irn-
portantes en el mantenimiento a corto plazo de las concentraciones
de glucosa en sangre. Sin embargo, desempefian un papel en el con-
nespues de varias
O horas, algunos
pacientes fueron
trol a largo plazo del metabolismo de la glucosa.
C. Tipos de hipoglucemia
tratados tarnbien con
glucagon subcutaneo, La hipoglucemia puede dividirse en tres tipos: 1) inducida por la insuli-
na; 2) posprandial (a veces denominada hipoglucemia reactiva), e 3) hi-
Glucag6n poglucemia en ayunas. [Nota: la lntoxtcacion alcoholica en las personas
(2 mg subcutfmeos) en ayunas tarnbien puede estar asociada con la hipoglucemia.]
==-240 1. Hipoglucemia inducida por la insulina: la hipoglucemia aparece a
:g, Glucag6n menudo en pacientes con diabetes que estan recibiendo tratamien-
.§. to con insulina, en particular los que estan luchando por conseguir un
~160 control terreo de los niveles de glucosa en sangre. La hipoglucemia
c: leve en personas completamente conscientes se trata mediante la
lJ!
c: admlnistracton oral de hidratos de carbono. Lo mas frecuente es que
Q)
los pacientes con hipoglucemia esten inconscientes 0 hayan perdido
~
U
la capacidad para coordinar la deqtucion. En esos casos, el gluca-
:::I
gon, administrado por via subcutanea 0 intramuscular, es el trata-
Ci
miento de eleccion (fig. 23-14).
2. Hipoglucemia posprandial: esta es la segunda forma mas cornun de
hipoglucemia. Esta causada por una liberacion exagerada de insuli-
50luci6n salina na despues de una comida, 10que induce una hipoglucemia transi-
'0 Algunos pacientes
fueron tratados con
toria con sintomas adrenerqicos leves. EI nivel plasmatico de gluco-
sa vuelve a la normalidad aun cuando el paciente no sea alimentado.
. soluci6n salina en vez
de luca 6n. EI unico tratamiento que se suele necesitar consiste en que el pa-
EI glucagon aumenta ciente haga pequefias comidas frecuentes en vez de las tres comidas
3 la glucemia
movilizando el
grandes habituales.
gluc6geno hepatico 3. Hipoglucemia en ayunas: una cisminucion de la glucemia en ayunas
y estimulando la
gluconeogenesis es rara, pero es mas probable que se presente como un problema me-
hepatica. dico grave. La hipoglucemia en ayunas, que tiende a producir sintomas
neuroqlucopenicos, puede ser consecuencia de una recuccion de la ve-
locidad de proouccion de glucosa por glucogenolisis 0 gluconeogene-
Figura 23-14
sis hepaticas. Por tanto, suelen observarse bajos niveles de glucosa en
Inhibici6nde la hipoglucemiainducida
por insulinamedianteadministraci6n sangre en pacientes con lesion hepatocelular 0 insuficiencia suprarre-
del glucag6n subcutaneo. nal 0 en personas en ayunas que han consumido grandes cantidades
de etanol (v. mas adelante). Otra alternativa es que la hipoglucemia en
i IV. Hipoglucemia 317
ayunas sea consecuencia de un aumento de la velocidad de consumo

de glucosa por los tejidos perifericos, debido a sobreproduccion de in-
sulina por tumores pancreaticos poco comunes. Si no se trata, un pa-
ciente con hipoglucemia en ayunas puede perder la consciencia y ex-
perimentar convulsiones y coma. [Nota: los defectos en la oxidacion de
acidos grasos tambien dan por resultado hipoglucemia.]
4. Hipoglucemia e intoxicaci6n alcoh6lica: el alcohol es metabolizado
en el hfgado por dos reacciones de oxldacion (fig. 23-15). EI etanol es
convertido primero en acetaldehfdo por la alcohol deshidrogenasa y el
acetaldehfdo es oxidado despues a acetato por la aldehfdo deshidro-
genasa. [Nota: esta enzima es inhibida por el disulfiram, un tarmaco
para el que se ha encontrado cierto uso en los pacientes que desean
dejar de tomar alcohol. Provoca la acumulacion de acetaldehfdo en la
sangre, 10que induce sofocos, taquicardia, hiperventilacion y nauseas.]
En cada reaccion se transfieren electrones a la forma oxidada del di-
nucleotido de nicotinamida y adenina (NAD+), 10que provoca un au-
mento masivo en la concentracion del dinucleotide fosfato de nicotina-
mida y adenina (NADH) citosolico. La abundancia de NADH favorece
la reduccion del piruvato al lactato y del oxalacetato (OAA) a malato.
[Nota: el aumento del lactato puede provocar acidosis lactica y, dado
que el lactato compite con el urato por la excrecion renal, tarnbien
puede ocasionar hiperuricemia.] Recordemos que el piruvato y el OAA
son productos intermedios en la sfntesis de la glucosa mediante glu-
coneogenesis (v. paq. 118). Por tanto, el aumento de NADH mediado
por el etanol hace que los productos intermedios de la gluconeogene-
sis se desvfen por vias rnetabolicas alternativas, provocando la disml-
nuclon de la sfntesis de glucosa. Esto puede precipitar hipoglucemia,
en particular en personas que tienen agotadas sus reservas de gluco-
geno hepatico. [Nota: la menor disponibilidad de OAA permite la
desviacion de la acetil-CoA hacia la sfntesis de cuerpos cetonlcos en
el hfgado (v. pag. 195), y puede provocar cetoacidosis alcoholica.] La
hipoglucemia puede producir muchos de los comportamientos asocia-
dos con la intoxicaclon alcohollca: aqitacion, deterioro del juicio y com-
batividad. Por tanto, el consumo de alcohol en personas vulnerables
(quienes estan en ayunas 0 han participado en un ejercicio extenuan-
te prolongado) puede producir hipoglucemia, que puede contribuir a
los efectos conductuales del alcohol. EI consumo de alcohol tarnbien
Sin consumo de etanol m Con consumo de etanol D EI metabolismo del etanol

provoca un aumento masivo de
la concentraci6n del NADH
Glucosa 6-P ~ Glucosa Glucosa 6-P ~ Glucosa citos61icoen el higado.
.}+
j
H
Etanol
i-+ i-t
l
osfoen~Piruvato ; ..,.Fosfoen~Piruvato
NAO+ Alcohol
Piruvato PRECURSORES: Piruvato I :'t Lactato deshidrogenasa
a
a EIaumento
~
Oxalacetato
/ GLUCONEOGENICOS~.......
del NADHmediado por el etanol hace que

los productos intermedios de la gluconeogenesissean
desviadosa rutas de reacci6n alternativas, 10que
provoca una disminuci6n de la sintesis de glucosa.
.......
NADH NAO+
xalacetato
IrNADH
1"'- NAO+
......... __ --'\--""
NADH
NAO+
NADH
l
Acetaldehido
Aldehfdo
deshidrogenasa
OOisulfiram
Malato Acetato
Figura 23-15
A. Gluconeogenesis normal en ausencia de consumo de etanol. B. Inhibici6n de la gluconeogenesis como consecuencia del
metabolismo hepatico del etanol.
puede aumentar el riesgo de hipoglucemia en pacientes que tomen in-

sulina; por tanto, los pacientes que participan en un protocolo de
tratamiento intensivo con insulina (v. paq. 340) deben recibir orientacion
ace rca del mayor riesgo de hipoglucemia, que por 10general ocurre
muchas horas despues del consumo de alcohol. [Nota: el consumo
cronico de alcohol tambien puede causar hfgado graso alcoholico por
aumento en la sintesis de triacilgliceroles. Esto se debe a menor oxi-
dacion de acidos grasos por decremento del cociente NAD+/NADH, y
mayor lipogenesis a causa de la mayor disponibilidad de acidos grasos
(menos catabolismo) y del gliceraldehfdo 3-fosfato (el bajo cociente
NAD+/NADH inhibe la deshidrogenasa). Si el consumo de alcohol con-
Figura 23-16 tinua, el hfgado graso alcoh61icopuede avanzar primero a hepatitis at-
Efectos del consumo cr6nico de coholica y luego a cirrosis alcoh61ica(fig. 23-16).]
alcohol en la morfologia hepatica.
v. RESUMEN DEL CAPiTULO
La inteqracion del metabolismo enerqetico esta controlada fundamental men-

te por la insulina y las acciones opositoras del glucagon y la adrenalina
(fig. 23-17). Cambios en los niveles circulantes de estas hormonas permiten
al organismo almacenar energia cuando se dispone de alimento en abun-
dancia 0 de hacer asequible la energia almacenada, por ejemplo, durante las
«crisis de supervivencia», como la hambruna, un lesi6n intensa 0 situacio-
nes de «lucha 0 huida». La insulina es una hormona polipeptidica producida
por las celulas f3 de los islotes de Langerhans del pancreas. La biosfntesis
implica dos precursores inactlvos, la preproinsulina y la proinsulina, que
son escindidos de manera secuencial hasta formar la hormona activa. Un au-
mento de la glucosa sanguinea es la serial mas importante de aumento de la
secreci6n de insulina.La adrenalina, que es segregada por la corteza suprarre-
nal en respuesta al estres, los traumatismos 0 el ejercicio extremo, reduce la
sintesis y liberaci6n de insulina. La insulina aurnentala captaci6n de glucosa
(por el rnusculo y el tejido adiposo) y la smtesis de gluc6geno, proteinas y
triqliceridos. Estas acciones estan mediadas por la uni6n de la insulina a la
subunidad a del receptor de insulina, que inicia una cascada de respuestas
de sefiafizacion celular, entre elias la fosforilaci6n (por la subunidad P) de una
familia de proteinas denominada protefnas sustrato receptor de insulina
(SRI). EI glucag6n es una hormona polipeptidica segregada por las celulas
a de los islotes pancreaticos, EI glucag6n, junto con la adrenalina, el cortisol
y la hormona de crecimiento (las «hormonas contrarreguladoras»), se opo-
nen a muchas de las acciones de la insulina. EI glucag6n actua manteniendo
la glucosa sangufnea durante periodos de posible hipoglucemia. EI glucag6n
aumenta la glucogen6lisis, la gluconeogenesis, la lip6lisis, la cetoqenesis y la
captaci6n de aminoacidos. La secrecion de glucag6n es estimulada por una
glucemia baja, aminoacldos y la adrenalina. Su secreci6n es inhibida por
una glucemia elevada y por la insulina. EI glucag6n se une a receptores
acoplados a proteina G de los hepatocitos. Esta uni6n provoca la activa-
cion de la adenilato ciclasa, que produce el segundo mensajero AMP cicll-
co (AMPc). La activaci6n posterior de la proteincinasa dependiente de AMPc
provoca la activaci6n 0 la inhibici6n, mediada por fosforilaci6n, de enzimas
reguladoras fundamentales que intervienen en el metabolismo de hidratos de
carbono y de lipidos. Tanto insulina como glucag6n influyen en la transcripci6n
genica. La hipoglucemia se caracteriza por: 1) sfntomas del sistema nervio-
so central, entre ellos, confusi6n, comportamiento aberrante 0 coma; 2) un ni-
vel de glucemia sirnultaneo igual 0 inferior a 40 mg/dl, y 3) resoluci6n de esos
sintomas en cuesti6n de minutos tras la administraci6n de glucosa. La hipo-
glucemia se produce con mucha mas frecuencia en pacientes que estan re-
cibiendo tratamiento con insulina para un control estricto. EI consumo y el me-
•
Insulina I Glucagon "

. ,~
et ca~sa et catsa
I
Una hormona
polipeptidica
I Captaci6n de glucosa
Sintesis de
luna hormonaJ
polipeptidica
Glucogen61isis
Gluconeogenesis
es se9refada por • Gluc6geno Lip6lisis
es se9refada por
• Proteinas Cetogenesis
lCelulas J3 J
del pancreas
• Grasas
Glucogen6lisis
I Celulasa
del pancreas
I Captaci6n de
aminoacldos
Gluconeogenesis la secreci6n es Glucogenesis
la secr~ci6n es Cetogenesis
estimulada por estimu/rda por Alteracl6n de la
!
(] Glucemia
I
Lip6lisls
Alteraci6n de la
expresi6n genica Glucemia
Adrenalina
todo rr:
expresl6n genica
Activaci6n del
por
todo metiado por

la secrecion receptor de
es inhibida por gluc6geno
Activaci6n del la secreci6n es
D
t
Adrenalina I rr:
receptor de insulina
Activaci6n de la 0
inhibida por
!
Insulina
I
qUei'tduce
Activaci6n de la
adenilato ciclasa
actividad tirosina qUei+duce
cinasa del receptor
=r:
Fosforilaci6n del I]
Activaci6n de
proteincinasas
qUei~dUce
receptor de insulina
ydel SRI
=r:
Cascada de
Fosforilaci6n y
(con menos
frecuencla)
desfosforilaci6n
respuestas de de las
sefializacl6n celular proteinas efectoras
qUei~dUce
Fosforilaci6n y
desfosforilaci6n de
las proteinas
efectoras
Hipoglucemia
se carac{erizapor aparece con ±BS frecuencia ind~ce se traltacon
Sintomas del sistema

nervioso central:
f
En pacientes que
t
En personas Secreci6n
t t
• Consumo oral de
reciben desnutridas 0 inmediata de glucosa en el
• Confusi6n tratamiento con en ayuno que • Glucag6n paciente consciente
• Comportamiento insulina consumen
aberrante • Adrenalina
alcohol • Noradrenalina .lnyecci6n
• Coma subcutansa 0
y Secreci6n de intramuscular de
insulina glucag6n
Glucosa en
sangre < 40 mg/dl
y
Alivio rapldo de los
sintomas tras la
administraci6n
de glucosa
Figura 23-17
Mapa conceptual fundamental de la integraci6n del metabolismo enerqetico.
tabolismo posterior de etanol inhibe la gluconeogenesis, induciendo hipo-

glucemia en personas con depositos agotados de glucogeno hepafico. EI con-
sumo de alcohol puede aumentar tambien el riesgo de hipoglucemia en pa-
cientes que esten tomando insulina. EI consumo cronico de alcohol puede
causar hepatopatfa.
Elige LA respuesta correcta.
Respuesta correcta = D.Los tejidos principales

23.1 l,En cual de los siguientes tejidos el transporte de gluco-
en los cuales el transporte de glucosa requiere
sa al interior de la celula es sensible a insulina?
insulina son el musculo y el tejido adiposo. EI
A. Cerebro metabolismo hepatico responde a la insulina,
B. Cristalino pero el transporte de glucosa al hfgado viene
determinado por la concentracion sanguinea
C. Eritrocitos
de glucosa y no requiere insulina. Encefalo, eri-
D. Tejido adiposo trocito y cristalino tienen captaclon de glucosa
E. Hfgado insensible a insulina.
23.2 l,Cual de las siguientes afirmaciones es caracterfstica de

los niveles bajos de insulina?
Respuesta correcta = D. Niveles reducidos de
A. Aumentan la sfntesis de glucogeno. insulina potencian la sintesis de 3-hidroxibuti-
B. Disminuyen la gluconeogenesis a partir dellactato. rato (0 ~-hidroxibutirato) (un cuerpo cstonico)
C. Disminuyen la glucogenolisis. en el higado, 10que favorece la activaci6n de
D. Aumentan la forrnacion de 3-hidroxibutirato. la lipasa sensible a hormonas y la liberaci6n de
acidos grasos del tejido adiposo. La sfntesis de
E. Aumentan la acci6n de la lipasa sensible a hormonas.
gluc6geno disminuye, mientras que la gluco-
neogenesis y la glucogen6lisis aumentan.
23.3 l,Cual de las siguientes afirmaciones sobre el glucag6n es
correcta?
A. Los niveles elevados de glucemia aumentan la libera-

ci6n de glucag6n de las celulas 0. del pancreas. Respuesta correcta = C. La cascada del AMPc
B. Los niveles de glucagon disminuyen tras la ingesti6n de iniciada por el glucag6n hace que el hfgado de-
una comida rica en protefnas. grade gluc6geno, liberando glucosa a la san-
C. EI glucagon aumenta los niveles intracelulares de gre. Niveles elevados de glucosa en sangre
AMPc en las celulas hepaticas, 10que provoca un au- reducen la liberaci6n de glucagon desde las ca-
mento de la glucogenolisis. lulas a del pancreas. Los niveles de glucag6n
D. EI glucagon es la (mica hormona importante para com- aumentan tras la ingesti6n de una comida rica
en proteinas. Adernas del glucag6n, la adrena-
batir la hipoglucemia.
lina y el cortisol son tarnbien importantes para
E. EI glucagon deprime la torrnacion de cuerpos cetoni- aumentar la producci6n de glucosa en la hipo-
cos en el hfgado. glucemia. EIglucag6n aumenta la formaci6n de
cuerpos cet6nicos en el higado.
23.4 Una mujer de 39 aries es trafda a urgencias con mareos.
Recuerda haberse levantado temprano esa manana para
hacer el mayor numero de compras posibles y se habfa sal-
tado el desayuno. Se tome una taza de cafe para almorzar
y no nabla comido nada durante el dfa. Qued6 con unas Respuesta correcta = C. EI nivel de glucag6n
amigas a las 8 de la tarde y se tom6 una copa en un bar. En- de la paciente estara elevado en respuesta a
la hipoglucemia. Lo mas probable es que ex-
seguida se sinti6 debil y mareada y fue trasladada al hospi-
perimente hipoglucemia alcoh61ica inducida
tal. Tras la exploraci6n, se Ie dio un zumo de naranja e in-
por el ayuno. Cabe esperar que la glucemia
mediatamente se sinti6 mejor. l,Cual de las siguientes
sea de 40 mg/dl 0 inferior, que la secreci6n de
afirmaciones completa mejor esta frase? La paciente tiene
insulina este reducida debido a la baja de glu-
A. una glucemia superior a 70 mg/dl. cemia y que los niveles de gluc6geno hepati-
B. la insulina elevada. co estan bajos debido al ayuno. EI insulinoma,
un tumor pancrsatico productor de insulina, es
C. el glucag6n elevado. improbable.
D. el glucogeno hepatico elevado.
E. un insulinoma.
• l
EI cicio
alimentacion/ayuno
I. VISION DE CONJUNTO DEL ESTADO DE ABSORCION
EI estado de absorci6n (posprandial) es el periodo 2 h a 4 h siguientes a la

ingesti6n de una com ida normal. Durante este intervalo se producen au-
mentos transitorios de la glucosa, los aminoacidos y los triacilgliceroles
(TAG) plasrnaticos, estos ultimos principal mente como componentes de los
quilomicrones sintetizados por las celulas de la mucosa intestinal (v. paq,
228). EI tejido de los islotes del pancreas responde a los niveles elevados
de aminoacidos y glucosa con un aumento de la secreci6n de insulina y
Disponibilidad
una calda de la liberaci6n de glucag6n. EI elevado cociente insulina a glu- de sustratos
cag6n y la facil disponibilidad de sustratos circulantes convierten al estado
de absorci6n en un periodo anab6lico caracterizado por un aumento de la
slntesis de TAG y gluc6geno para volver a lIenar los dep6sitos de combus-
tible y por un aumento de la sintesis de protefnas, Durante este perfodo de
absorci6n practtcarnente todos los tejidos usan la glucosa como combusti-
ble y la respuesta metab6lica del organismo esta dominada por alteracio-
nes en el metabolismo del higado, el tejido adiposo, el rnusculo y el cere-
bro. En este capitulo se introduce un «mapa de 6rganos» que permite
rastrear el movimiento de los metabolitos entre los tejidos. EI objetivo es
crear una visi6n global y clfnicamente utiI del metabolismo en el organismo
en su conjunto.
II. CAMBIOS ENZIMATICOS EN EL ESTADO

POSPRANDIAL
EI flujo de productos intermedios a traves de las vias metab61icasesta con-

trolado por cuatro mecanismos: 1) la disponibilidad de los sustratos; 2) la re-
gulaci6n alosterica de las enzimas; 3) la modificaci6n covalente de las enzi-
mas, y 4) la inducci6n-represi6n de la sfntesis enzlmatica, principalmente por
regulaci6n de la transcripci6n. A primera vista, este esquema puede parecer
innecesariamente redundante; sin embargo, cada mecanisme funciona en
una escala temporal diferente (fig. 24-1) Y permite que el organismo se adap-
te a una amplia variedad de situaciones fisiol6gicas. En el estado pospran-
dial, estos mecanismos reguladores aseguran la captaci6n de los nutrientes
disponibles en forma de gluc6geno, TAG y protefnas.
A. Efectos alostericos
Figura 24-1
Los cam bios alostericos suelen afectar a las reacciones determinantes
Mecanismos de control del
de la velocidad. Por ejemplo, despues de una comida se estimula la glu- metabolismo y algunos tiempos de
c6lisis en el higado por un aumento de la fructosa 2,6-bisfosfato, un ac- respuesta tipicos. [Nota: los tiempos
tivador alosterico de la fosfofructocinasa-1 (v. pag. 99). En contraste, la de respuesta pueden variar sequn la
gluconeogenesis es inhibida por la fructosa 2,6-bisfosfato, un inhibidor naturaleza del estfmulo y sequn el
de la fructosa 1,6-bisfosfatasa (v. paq. 121). tejido.]
321
322 24. EI ciclo alimentaci6n/ayuno
B. Regulacion de las enzimas por rnodificaclon covalente

Muchas enzimas son reguladas mediante la adici6n 0 eliminaci6n de gru-
Enzimas que son activas pos fosfato de residuos de serina, treonina 0 tirosina especfficos de la
en su estado proteina. En el estado de absorci6n 0 posprandial, la mayor parte de las
desfosforilado.
enzimas reguladas por estas modificaciones covalentes se encuentran en
la forma desfosforilada y son activas (fig. 24-2). Tres excepciones son la
Enzimas que son glucogeno fosforilasa cinasa (v. pag. 132), la glucogeno fosforilasa
inactivas en su estado
desfosforilado. (v.pag. 132) y la lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo (v.pag. 190),
que son inactivas en su forma desfosforilada.
C. lnduccion y represlon de la sintesis enzlmatlca

Gluc6geno Gluc6geno
Gluc6geno EI aumento (inducci6n) 0 la reducci6n (represi6n) de la sintesis de en-
: sintasa
fosforilasa
cinasa
I
,, UDP-glucosa
zimas, mas que influir en la eficacia de las molecules de enzima exis-
Gluc6geno tentes induce cam bios en la cantidad total de sitios activos. A menudo,
fosforilasa
I
~
Glucosa 1-P
t las enzimas sujetas a regulaci6n de su sintesis son las que son nece-
.a
Glucosa 6-P .::::: Glucosa
L-
sari as en una (mica etapa del desarrollo 0 en condiciones
--., fisiol6gicas especificas. Por ejemplo, en el estado posprandial,
Dominiode el aumento de los niveles de insulina induce un aumento de la

-t t fosfofructocinasa-2(hepatica)
sintesis de las enzimas clave, como la acetil-coenzima A (CoA)
Fructosa 6-P OFructosa 2,6-P
I lo;. ~ Dominiodefructosa carboxilasa (v. paq. 184) y la 3-hidroxi-3-metil-glutaril-co-
~ I bisfosfato
Fructosa 1,6-bis-P fosfatasa-2(hepatica) enzima A (HMG-CoA) reductasa (v. pag. 222), que intervienen
en el metabolismo anab6lico.
$
Gliceraldehido 3-P :; Dihidroxiacetona-P
tt III. EL HiGADO, CENTRO DE DISTRIBUCION
1,3-bisfosfoglicerato Glicerol-P ~ Glicerol
DE LOS NUTRIENTES
3-fosfoglicerato
! Triacil- -Ji Llpa~a EI higado esta extraordinariamente bien situado para procesar
~ glicerol I sans/blea
",honnonas y distribuir los nutrientes del alimento porque el drena]e venoso
2-fosfoglicerato t ~ del intestine y del pancreas atraviesa la vena porta hepatica an-
~t Acil-CoA graso~Acidos grasos tes de entrar en la circulaci6n general. Asl, tras una comida, el
Fosfoenolpiruvato / i higado se inunda con la sangre que contiene los nutrientes ab-
P~~~;:~o~ Hepatico sorbidos y niveles elevados de insulina segregada por el pan-
Lactato ~ PiruvatO! 1 creas. Durante el periodo de absorci6n, el higado capta los car-
t
C02 Malonil-CoA bohidratos, los lipidos y la mayoria de los aminoacidos. Estos
co 2f nutrientes son despues metabolizados, almacenados 0 envia-
2 Piruvato ".
deshidro- / Aceti/-eoA carboxilasa dos a otros tejidos. Por tanto, el higado suaviza las amplias flue-
genasa tuaciones potenciales en la disponibilidad de nutrientes para los
Acetil-CoA ,.-------' tejidos peritericos.
Oxalacetato
_L_. Cltrato A. Metabolismo de los carbohidratos
1/
Malato
~
Isocitrato
EI higado es normalmente un tejido productor de glucosa, mas que con-
sumidor. Sin embargo, tras una com ida que contenga carbohidratos, el hi-
if
Fumarato
f
C02
a.-cetoglutarato
gada se convierte en un consumidor neto de glucosa: retiene aproxima-
damente 60 de cada 100 9 de la glucosa presentada por el sistema portal.
\\ ~C02 Este aumento del consumo no es consecuencia del transporte estimula-
Succinato Succinil-CoA do de la glucosa al interior del hepatocito, porque este proceso normal-
~ mente es rapido y el GLUT-2 (v.paq. 97) es insensible a la insulina. Antes
bien, el metabolismo hepatico de la glucosa aumenta por los mecanismos
Figura 24-2 que citaremos a continuaci6n. [Nota: los numeros rodeados por cfrculos
Reacciones importantes del coloreados en el texto se refieren a la fig. 24-3.]
metabolismo intermediario reguladas 1. Aumento de la fosforilacion de la glucosa: niveles elevados de glu-
por fosforilaci6n enzirnatica.
cosa en el hepatocito (como consecuencia del aumento de los nive-
Texto en azul = productos intermedios
del metabolismo de los carbohidratos; les extracelulares) permiten a la glucocinasa fosforilar la glucosa a
Texto en marr6n = productos glucosa 6-fosfato. (Hecuerdese que la glucocinasa no esta sujeta a in-
intermedios del metabolismo de los hibici6n por el producto.) Esto contrasta con el estado postabsorci6n
Ifpidos. (ayuno) en el que los niveles hepaticos de glucosa son menores y la
III. EI hfgado, centro de distribuci6n de los nutrientes 323
l
glucocinasa esta en gran parte inactiva debido a su baja afinidad (Km
alta) por la glucosa (fig. 24-3, 0).
2. Aumento de la sfntesis del glucogeno: la conversi6n de la glucosa 6-
fosfato en gluc6geno esta favorecida por la activaci6n de la g/uc6ge-
no sintasa, a la vez por desfosforilaci6n y por una mayor disponibili-
dad de la glucosa 6-fosfato, su efector alosterico (v. fig. 24-3, @).
3. Aumento de la actividad de la ruta de la hexosa monofosfato (HMP):
la disponibilidad de glucosa 6-fosfato en el estado de absorci6n, com-
binada con el uso activo del dinucle6tido fosfato de nicotinamida y
adenina (NADPH) en la lipogenesis hepatica, estimula la HMP (v. pag.
145). Esta ruta es responsable normal mente del 5% al1 0% de la glu-
cosa metabolizada por el hfgado (v. fig. 24-3, @)).
4. Aumento de la glucolisis: en el hfgado, el metabolismo glucolftico
de la glucosa s610 es siqnificativo durante el perfodo de absorci6n
consecutivo a una com ida rica en carbohidratos. La conversi6n de la
glucosa en acetil-CoA esta estimulada por el elevado cociente insu-
lina a glucag6n, que provoca un aumento de la actividad (y canti-
dad) de las enzimas reguladas de la gluc6lisis, por ejemplo, la piru-
vatocinasa (v. paq. 102). La piruvato deshidrogenasa (PDH), que
convierte el piruvato en acetil-CoA, esta activa (desfosforilada) por-
que el piruvato inhibe la PDH cinasa (v. fig. 24-3, 0). La acetil-CoA
o bien se usa como unidad estructural para la sfntesis de los acidos
grasos 0 bien proporciona energfa por oxidaci6n en el cicio de los
acidos tricarboxflicos (ATC).
5. Reduccion de la gluconeogenesis: si bien en el estado de absorci6n
esta estimulada la gluc6lisis, la gluconeogenesis esta disminuida. La
piruvato carboxilasa, que cataliza la primera etapa de la gluconeo-
genesis, esta inactiva en gran medida debido a los bajos niveles de
acetil-CoA, un efector alosterico esencial para la actividad de la en-
zima (v. paq. 118). [Nota: la acetil-CoA se esta utilizando para la sln-
EI higado responde a los niveles elevados de glucosa Oebido a la abundancia de los transportadores
en sangre aumentando la fosforilaci6n de la glucosa de glucosa GLUT-2 insensibles a insulina, la
p~r la glucocinasa, que tiene una Km alta para la glucosa. captaci6n de glucosa por el hepatocito no es
:~:I::...(~---~..--
limitante de la velocidad.
._iiIIIi~ Glucosa
(del intestino)
HMP/ Pir!ato .. __ -ti~N.lIIoH3
__ ~_ .I!II' Aminoacldos
(del intestino)
~
Acet~CoA~ ATC
Acido graso +----~.,_-----:;r-- - Restos de

SANGRE
quilomicrones
~
VLOL ~ Triacilglicerol
VLDL (hacia el tejido adiposo)
Figura 24-3
Principales vias metab61icas en el higado en el estado de absorci6n. [Nota: la acetil-CoA tambien se usa para la sintesis de
colesterol.) Los nurneros en circulos que aparecen en la figura y en el texto indican vias importantes en el metabolismo de los
carbohidratos, las grasas 0 las proteinas. Texto en azul = productos intermedios del metabolismo de los carbohidratos; Texto en
marr6n = productos intermedios del metabolismo de los lipidos; Texto en verde = productos intermedios del metabolismo de las
proteinas. VLDL, lipoproteinas de muy baja densidad.
324 24. EI cicio alirnentacton/ayuno
•
tesis de los acidos grasos.] EI elevado cociente de insulina a gluca-
g6n favorece tarnbien la inactivacion de otras enzimas de la gluco-
neogenesis, como la fructosa 1,6-bisfosfatasa (v.fig. 8-17, paq. 100).
[Nota: la glucogen61isis tambien disminuye en este perfodo.]
B. Metabolismo de las grasas

1. Aumento de la sintesis de los acidos grasos: el hfgado es el tejido mas
importante para la sintesis de novo de los acidos grasos (v.fig.24-3, 0).
Esta ruta tiene lugar durante el perfodo de absorcion, cuando la inges-
ta calorica del alimento supera el gasto de energfa del organismo. La
sfntesis de los acidos grasos se ve favorecida por la disponibilidad de
sustratos (Ia acetil-CoA y el NADPH procedentes del metabolismo de la
glucosa) y por la activaci6n de la acetil-CoA carboxilasa, tanto por
destostorllaclon como por la presencia de su activador alosterico, el ci-
trato. Esta enzima cataliza la formaci6n de la malonil-CoA a partir de la
acetil-CoA, una reaccion que es limitante de la velocidad en la sfntesis
de los acidos grasos (v.pag. 183). [Nota: la oxidacion de acidos grasos
es inhibida en este perfodo por la malonil-CoA.]
2. Aumento de la sintesis de los TAG: la sfntesis de los TAG esta favo-
recida porque se dispone de acil-CoA graso tanto procedente de la
sfntesis de novo, a partir de la acetil-CoA, como de la hidrolisis del
componente TAG de los quilomicrones remanentes retirados de la
sangre por los hepatocitos (v. paq. 178). EI metabolismo glucolftico de
la glucosa (v. paq. 189) proporciona glicerol 3-fosfato, el esqueleto
para la sfntesis de los TAG. EI hfgado empaqueta los TAG dentro de
las partlculas de lipoprotefnas de muy baja densidad (VLDL) que son
segregadas a la sangre para su utilizaci6n por los tejidos extrahepa-
ticos, en particular los tejidos adiposo y muscular (v. fig. 24-3, 0).
c. Metabolismo de los aminoacidos

1. Aumento de la deqradacion de los arninoacidos: en el periodo de
absorcion hay presentes mas arninoacldos de los que el hfgado pue-
de usar en la sintesis de protefnas y de otras rnoleculas que contie-
nen nitroqeno, Los arnlnoacidos excedentes no se almacenan, sino
que son liberados a la sangre para que todos los tejidos los empleen
en la sfntesis de protefnas, 0 bien son desaminados, con la consi-
guiente deqradacion de los esqueletos carbonados resultantes por
parte del hfgado a piruvato, acetil-CoA 0 a productos intermedios del
cicio de los ATC. Estos metabolitos pueden oxidarse para dar ener-
gfa 0 pueden usarse en la sintesis de los acid os grasos (v. fig. 24-3,
Una gota gigante de lipidos
aplana el nucleo y el citoplasma
8). EI hfgado tiene una capacidad limitada para degradar los ami-
en un extremo de la celuta, noacidos de cadena ramificada leucina, isoleucina y valina, que atra-
viesan el hfgado esencialmente sin ser modificados y son metaboli-
zados de preferencia en el musculo (v. paq. 266).
2. Aumento de la sintesis de proteinas: el organismo no puede alma-
cenar las protefnas de la misma manera que conserva el qlucoqeno
o las reservas de TAG (v. paq. 327). Sin embargo, en el estado de ab-
sorcion se produce un aumento transitorio en la sfntesis de las pro-
teinas hepaticas que permite la reposiclon de cualquier protefna que
pudiera haber sido degradada durante el perfodo postabsorcion pre-
vio (v. fig. 24-3, ~).
Figura 24-4 IV. EL TEJIDO ADIPOSO: ALMACEN DE ENERGIA

Microfotograffa electr6nica de
transmisi6n coloreada de los EI tejido adiposo es solo el segundo en capacidad para distribuir las mole-
adipocitos. culas de combustible, despues del hfgado. En un hombre de 70 kg, el teji-
V. EI rnusculo esqueletico en reposo 325
do adiposo pesa aproximadamente 14 kg, 0 en torno a la mitad de su masa

muscular total. En los individuos obesos, el tejido adiposo puede constituir Transportadorde glucosa
GLUT-4sensiblea insulina
hasta el 70% del peso corporal. Casi todo el volumen de cada adipocito
puede estar ocupado por una gotita de TAG (fig. 24-4).
A. Metabolismo de los carbohidratos

1. Aumento del transporte de la glucosa: el transporte de la glucosa a
los adipocitos por GLUT-4 es sensible a la concentraci6n de insulina
en la sangre. Los niveles circulantes de insulina son elevados en el
estado de absorci6n, 10que provoca un flujo de entrada de la gluco-
\
HMP
ADIPOCITO
Glucosa~Glucosa
~ ,
Piruvato
6-P
sa en los adipocitos (fig. 24-5, 0). Acetil-CoA~, .~

2. Aumento de la glucolisis: el aumento de la disponibilidad intracelu-
lar de glucosa provoca una intensificaci6n de la velocidad de la glu-
,~ V
Acido graso
c61isis (v. fig. 24-5, @). En el tejido adiposo, la gluc61isis cumple una ~
funci6n sintettca al suministrar el glicerol fosfato para la sfntesis de los
TAG (v. paq. 189).
3. Aumento de la actividad de la HMP: el tejido adiposo puede meta- Quilomicrones
bolizar la glucosa por medio de la HMP, produciendo ast NADPH, (del intestino)
esencial para la sfntesis de las grasas (v. pag. 186 y fig. 24-5, @). Sin ~
embargo, en los seres humanos, la sfntesis de novo no es la fuente Restos de
quilomicrone;..s __./
principal de acidos grasos en el tejido adiposo. (hacia el .
higado) Las~rasas.deposltadasen
B. Metabolismo de las grasas el tejido adiposeproceden
de los acidos grasosde la
1. Aumento de la sfntesis de los acidos grasos: la sfntesis de novo de dieta (Iiberadospor los
quilomicrones)y de la sintesis
actdos grasos a partir de la acetil-CoA en el tejido adiposo es esca- end6genade los acldos
sa en los seres humanos, excepto cuando se realimenta una perso- grasos,fundamentalmente
na que ha permanecido previamente en ayunas (v. fig. 24-5, 0). En en el higado (liberados
por las VLDL).
cambio, la mayor parte de los acldos grasos atiadidos a las reservas
de Ifpidos de los adipocitos son proporcionados por las grasas de la
dieta (en forma de quilomicrones), y una cantidad menor es sum i-
Figura 24-5
nistrada por medio de las VLDL procedentes del hfgado (v. paqs. 228
Principales vias metab61icas en el
y 231).
tejido adiposo en el estado de
2. Aumento de la sfntesis de los TAG: tras el consumo de una comida absorci6n. [Nota: los nurneros en los
que contiene Ifpidos, la hidr61isisde los TAG de los quilomicrones (del circulos que aparecen en la figura y en
intestino) y las VLDL (del hfgado) proporciona acidos grasos al tejido el texto correspondiente indican vias
importantes para el metabolismo del
adiposo (v. fig. 24-5, 0). Los acidos grasos son liberados de las lipo-
tejido adiposo.]
protefnas por acci6n de la /ipoprotefna /ipasa, una enzima extracelu-
lar unida a las paredes de los capilares en muchos tejidos, en parti-
cular en el tejido adiposo y en el rnusculo. Como los adipocitos
carecen de la enzima g/icero/ cinasa, el glicerol 3-fosfato usado en la
sfntesis de los TAG proviene del metabolismo de la glucosa (v. paq.
189). Por tanto, en el estado posprandial, los niveles elevados de glu-
cosa e insulina favorecen el almacenamiento de los TAG (v.fig. 24-5,
0), cuyos carbonos son suministrados en su totalidad por la glucosa.
3. Reduccion de la deqradacion de los TAG: un aumento de insulina fa-
vorece el estado desfosforilado (inactivo) de la lipasa sensible a hor-
monas (v. paq, 190). Por consiguiente, en el estado posprandial se
inhibe la degradaci6n de los TAG.
V. EL MUSCULO ESQUELETICO EN REPOSO

EI metabolismo enerqetico del muscuto esqueletico es unico en el sentido
de que es capaz de responder a los cambios sustanciales en la demanda
de trifosfato de adenosina (ATP) que acornpafian a la contracci6n muscu-
lar. En reposo, el rnusculo es responsable de aproximadamente el 30% del
consumo de oxfgeno del organismo, mientras que durante el ejercicio vigo-
326 24. EI cicio alirnentacion/ayuno
roso 10 es de hasta el 90% del consumo total de oxigeno. Esto ilustra qrafi-
Cualquierprotefna
camente el hecho de que el musculo esqueletico, pese a su capacidad para
tisular degradada periodos transitorios de glucolisis anaerobia, es un tejido oxidativo. [Nota: el
durante el perfodo rnusculo cardiaco tiene tres diferencias importantes con el rnusculo esque-
Amino- posterior a la absorci6n letico: 1)el corazon esta continuamente activo, mientras que el musculo es-
acldos vuelvea resintetizarse.
queletico se contrae intermitentemente a demanda; 2) el corazon tiene un
metabolismo completamente aerobio, y 3) el corazon contiene depositos
enerqeticos insignificantes, como el glucogeno 0 los Ifpidos. Por tanto, cual-
quier interrupcton del suministro vascular, por ejemplo el que se produce
durante un infarto de miocardio, provoca una muerte rapida de las cetulas
rnlocardtcas.] EI musculo cardfaco usa como combustibles los acidos gra-
sos, la glucosa y los cuerpos cetonicos.

1. Aumento del transporte de la glucosa: el aumento transitorio de la
glucosa y la insulina plasrnaticas tras una comida rica en carbohi-
dratos induce un aumento del transporte de glucosa al interior de las
celulas musculares por GLUT-4 (v. paq. 97 y fig. 24-6, 0). La gluco-
Transportadorde sa es fosforilada a glucosa 6-fosfato por la hexocinasa y metaboliza-
glucosa GLUT-4 da para proporcionar las necesidades enerqeticas de las celulas.
sensible a insulina Glucosa [Nota: en el estado de ayuno, los cuerpos cetonicos y los acidos gra-
sos son los principales combustibles del musculo en reposo.]
2. Aumento de la sintesis del glucogeno: el aumento del cociente in-
Figura 24-6 sulina a glucagon y la disponibilidad de glucosa 6-fosfato favorecen
Principales vias metab61icas en el la sintesis del qlucoqeno, en particular si se han agotado los depo-
musculo esqueletico en el estado de
sitos de qlucoqeno como consecuencia del ejercicio (v. pag. 126 y
absorci6n. [Nota: los numeros en los
fig. 24-6, @).
cfrculos que aparecen en la figura y en
el texto indican vias importantes para el
metabolismo de los carbohidratos 0 de
las proteinas.j Los acidos grasos son liberados de los quilomicrones y las VLDL por la
accion de la lipoproteina lipasa (v. paqs. 228 y 231). Sin embargo, los aci-
dos grasos tienen una importancia secundaria como combustible para
el rnuscuio durante el estado posprandial, en el que la principal fuente
de energia es la glucosa.
C. Metabolismo de los aminoacidos

1. Aumento de la sintesis de protein as: en el periodo de absorclon tras
la ingestion de una comida que contenga proteinas se produce un
aumento brusco en la captacion de aminoacldos y en la sintesis de
proteinas (v. fig. 24-6, @) yO). Esta sintesis reemplaza las proteinas
degradadas desde la com ida anterior.
2. Aumento de la captacion de aminoacidos de cadena ramificada: el
rnusculo es el principal lugar de deqradacion de los arninoacidos de
cadena ramificada porque contiene la transaminasa necesaria
(v. pag. 266). Los aminoacldos de cadena ramificada leucina, isoleu-
cina y valina escapan del metabolismo hepatico y son captados por el
rnusculo, donde se utilizan para la sintesis de proteinas (v. fig. 24-6,
@)) y como fuente de energia.
VI. EL CEREBRO
Aunque constituye solo el 2% del peso del adulto, el cerebro es responsa-
ble de un 20% del consumo basal de oxigeno del organismo en reposo.
Como el cerebro es vital para el correcto funcionamiento de todos los or-
ganos del organismo, se da una prioridad especial a sus necesidades ener-
geticas. Para proporcionar energia, los sustratos deben ser capaces de atra-
VII. Visi6n de conjunto del ayuno 327
vesar las celulas endoteliales que recubren los vasos sanguineos del cere-
bro (Ia «barrera hernatoencetalica»), Normalmente la glucosa constituye el EIcerebro oxida
combustible principal del cerebro. [Nota: si los niveles de glucemia caen por completamente
la glucosa a CO2
debajo de aproximadamente 40 mg/100 ml (Ia glucemia normal en ayunas yagua.
es de 70-99 mg/1 00 ml), se dana la funci6n cerebral. La hipoglucemia, aun- SANGRE
que dure tan s610 un breve periodo, puede causar un dafio cerebral grave
y potencial mente irreversible.] Sin embargo, los cuerpos cet6nicos desem-
pefian un papel significativo como combustible para el cerebro durante el
l~
Acetil-CoA <,
Pii- \:l
ayuno y reducen su dependencia de glucosa (v. paq. 196).
A. Metabolismo de los carbohidratos to \

Glucosa 6-P
En el estado posprandial, el cerebro utiliza exclusivamente glucosa como
combustible: oxida por completo aproximadamente 140 g/dia de gluco- ~
sa a CO2 y H20. EI cerebro no contiene dep6sitos significativos de glu- Glucosa
c6geno yes, por consiguiente, completamente dependiente de la dis-
ponibilidad de glucosa en la sangre (fig. 24-7,0).

EI cerebro no tiene dep6sitos significativos de TAG, y los acidos grasos
circulantes en la sangre contribuye muy poco a la producci6n de ener-
gfa, porque los acidos grasos unidos a albumina no atraviesan con efi- De los combustibles que
circulan en la sangre,5610la
cacia la barrera hematoencetallca. En la figura 24-8 se resumen los in- glucosa puede atravesarla
tercambios intertisulares caracterfsticos del perfodo de absorci6n. barrera hematoencefalica.
EItransportador de glucosa
GLUT-3es insensiblea
insulina.
VII. VISION DE CONJUNTO DEL AYUNO
Figura 24-7
EI ayuno comienza si no se ingiere alimento despues del periodo de ab-
sorci6n. Puede ser consecuencia de una incapacidad para obtener alimen- Principales vias metab6licas en el
cerebro en el estado de absorci6n.
tos, del deseo de perder peso rapidarnente 0 de situaciones clinicas en las [Nota: los nurneros en los circulos que
que el individuo es incapaz de ingerir alimento, por ejemplo, debido a un aparecen en la figura y en el texto
traumatismo, una operaci6n, cancer 0 quemaduras. En ausencia de ali- indican vias importantes para el
mento, los niveles plasmaticos de glucosa, aminoacidos y TAG caen, 10que metabolismo de los carbohidratos.]
desencadena una disminuci6n de la secreci6n de insulina y un aumento de
la Iiberaci6n de glucag6n. La disminuci6n del cociente insulina a glucag6n
y de la disponibilidad de sustratos circulantes hacen del periodo de priva-
ci6n de nutrientes un periodo catab61ico caracterizado por la degradaci6n
de TAG, gluc6geno y protefnas. Esto pone en marcha un intercambio de
sustratos entre el higado, el tejido adiposo, el rnusculo y el cerebro que esta
guiado por dos prioridades: 1) la necesidad de mantener los niveles plas-
maticos adecuados de glucosa para conservar el metabolismo enerqetico
del cerebro, los gl6bulos rojos y otros tejidos que necesitan glucosa y 2) la
necesidad de movilizar los acidos grasos del tejido adiposo, asi como la
sintesis y liberaci6n de cuerpos cet6nicos del higado, para suministrar ener-
gia a todos los dernas tejidos.
A. Depositosde combustible
En la figura 24-9 se muestran los combustibles metab61icos disponibles
al comienzo del ayuno en un var6n sana de 70 kg de peso. N6tense los
enormes dep6sitos cal6ricos disponibles en forma de TAG, en cornpa-
raci6n con los contenidos en el gluc6geno. [Nota: aunque se presentan
las proteinas como fuente de energia, cada proteina tambien tiene una
funci6n, por ejemplo, como componente estructural del organismo 0 en-
zima, entre otras. Por consiguiente, s610alrededor de una tercera parte
de las proteinas del organismo puede utilizarse para producir energfa sin
comprometer mortal mente las funciones vitales.]
328 24. EI cicio alimentaci6n/ayuno
LOS CARBOHIDRATOSY LAS PROTEiNAS DE LA LA GRASADE LOS ALiMENTOS PUEDE

DIETAPUEDENCONVERTIRSEEN GRASACORPORAL. CONVERTIRSEEN GRASA CORPORAL.
Cuando la ingesta cal6rica excede el gasto de energfa,

los carbohidratos y las protefnas de la dieta pueden
convertirse en triacilgliceroles en el hfgado para
[ INTESTINO Cuando la ingesta cal6rica excede el
gasto de energfa, las grasas de la dieta
pueden convertirse en triacilgliceroles
en el tejido adiposo.
depositarse finalmente en el tejido adiposo.
+<>Iucosa ~Glucosa 6-P
HMP
;/ t Piruvato
.t
Acetil-COA~
ATC
Acido graso
UI omtcrones . ~ Triacilglicerol
0'1' /" \"
i
Resto de
--
- quilomicrones
VLDL
(del hlgado)
La insulina es una sefial anab61ica

que promueve la sfntesis de gluc6geno,
proteinas y triacilglicerol.
Acetil-CoA -;..., .~
Glucag6n
G;c-
Insulina
IV
Piruvat~
Aminoacidos
Acetil-CoA
MUSCULO
t
Glucosa 6-P CEREBRO
Amino- ATC ~
aotos _ Pirtato
o +---Glucosa ----I~GI"'o"
"J \_-=-~_;=--
Figura 24-8
Relaciones entre los tejidos en el estado de absorci6n. [Nota: los pequefios circulos en el perimetro de los tejidos indican sistemas
de transporte dependientes de insulina.]
B. Cambios enzimaticos durante el ayuno
Durante el ayuno (al igual que en el estado posprandial), el flujo de pro-
ductos intermedios a traves de las vias del metabolismo enerqenco esta
controlado por cuatro mecanismos: 1) la disponibilidad de los sustratos,
2) la regulaci6n alosterica de las enzimas, 3) la modificaci6n covalente de
las enzimas y 4) la inducci6n-represi6n de la slntesis enzimatica. En ge-
neral, los cambios metab61icosobservados durante el ayuno son los opues-
tos a los descritos para el estado de absorci6n (v.fig. 24-8). Por ejemplo, la
mayorla de las enzimas reguladas por modificaci6n covalente estan des-
fosforiladas y activas en el estado de buena alimentaci6n, mientras que en
el estado de ayuno estan fosforiladas e inactivas. Las tres excepciones son
la gluc6geno fosforilasa (v. paq. 132), la gluc6geno fosforilasa cinasa
(v.paq, 132) y la lipasa sensible a hormonas del tejido adiposo (v.paq. 190),
que son inactivas en sus estados desfosforilados. Durante el ayuno, los ali-
mentos no proporcionan sustratos, pero estes se obtienen de la degrada-
't
I VIII. EI hfgado durante el ayuno 329
cion de reservas 0 tisular, por ejemplo de la lipolisis en el tejido adiposo, que

libera acidos grasos y glicerol a partir de TAG, y de la proteolisis en el
musculo, que libera arninoacidos. EI reconocimiento de que los cambios Grasa: 15 kg = 135.000kcal
durante el ayuno son recfprocos a los observados en el estado posprandial
es util para entender el flujo y reflujo del metabolismo.
II Proteina: 6 kg = 24.000kcal
VIII. EL HIGADO DURANTE EL AYUNO I Glucogeno: 0,2 kg = 800 kcal

La funcion principal del hfgado en el metabolismo enerqetico durante el ayu-
no es el mantenimiento de la glucemia mediante la sfntesis y distrjbucion de
las moleculas de combustible para su usc por parte de otros orqanos, Por
10tanto, se habla de «rnetabollsmo hepatico» y metabolismo «extrahepati-
Figura 24-9
co» 0 «perlterlco».
Combustibles metab61icos presentes
en un var6n de 70 kg de peso al
A. Metabolismo de los hidratos de carbono
comienzo del ayuno. Los dep6sitos de
EI hfgado utiliza primero la deqradacion del qlucoqeno y luego la gluconeo- grasas son suficientes como para
genesis para mantener los niveles de la glucemia y sustentar el metabolis- satisfacer las necesidades de energfa
mo enerqetico del cerebro y otros tejidos que necesitan glucosa en el es- durante aproximadamente 3 meses.
tado de ayuno (posabsortivo). [Nota: recuerdese que la presencia de
g/ucosa 6-fosfatasa en el hfgado permite la producclon de glucosa libre tan-
to a partir de la qlucoqenolisis como de la gluconeogenesis (v. paq. 130).]
1. Aumento de la degradaci6n del gluc6geno: en la figura 24-10 se
muestran las fuentes de glucosa sangufnea tras la ingestion de 100 9
de glucosa. Durante el breve perfodo de absorclon, la glucosa ingeri-
da es la principal fuente de glucosa en sangre. Varias horas despues,
los niveles de glucosa en sangre han disminuido 10" bastante como para
provocar un aumento de la secrecion de glucagon y una dlsrnlnuclon
de la liberacion de insulina. EI aumento del cociente de glucagon a la
insulina provoca una rapida rnovilizacion de los depositos de glucoge-
no hepatico (que contiene aproximadamente 80 9 de glucogeno en el
estado de absorclon) debido ala fostortlacton (acnvacion) de la gluco-
geno fosforilasa (v. pag. 130). Notese que el glucogeno hepatico esta
practicamente agotado tras 10-18 h de ayuno; por consiguiente, la glu-
coqenol'sls hepatica es una respuesta transitoria a las primeras etapas
del ayuno. En la figura 24-11, 0 se muestra la deqradacion del gluco-
geno como parte de la respuesta rnetabolica general del hfgado du- 40
rante el ayuno.
2. Aumento de la gluconeogenesis: la sfntesis de glucosa y su posterior Glucosa ingerida
liberacion a la circulacion son funciones hepaticas vitales durante el
ayuno (v. fig. 24-11, @). Los esqueletos carbonados para la gluconeo-
s:
<,
m /
genesis proceden principal mente de los aminoacidos qlucoqerucos y cO
"0
dellactato del musculo, asf como del glicerol del tejido adiposo. La glu- ('0
N
coneogenesis, favorecida por la activaclon de la fructosa 1,6-bisfosfa- ~ 20
:::I
tasa (deb ida a una cafda de su inhibidor, la fructosa 2,6-bisfosfato, v. ('0
en
paq. 120) y por la inducclon de la fosfoeno/piruvato (PEP) cerboxici- o
(J
Gluc6geno
nasa por el glucagon (v. paq. 121), empieza 4 h a 6 h despues de la ul-
tima comida y se torna completamente activa a medida que se van
:::I
a / GIUCO~
agotando los depositos de qhrcoqeno del hfgado (v. fig. 24-10). La glu-
coneogenesis desempefia una funcion esencial en el mantenimiento
del nivel de la glucemia durante la noche y durante un ayuno prolon- o S I i I
gado. [Nota: si bien la acetil-CoA no puede usarse como sustrato para o 8 16 24 2 20 40
la gluconeogenesis, la acetil-CoA producida por la oxidacion hepatica ~Horas~ ~Dras~
de los acidos grasos suministrados por la lipollsls en tejido adiposo es
un activador alosterico de la piruvato carboxilasa (y un inhibidor ales- Figura 24-10
terico de la piruvato deshidrogenasa), y de esta manera empuja el pi- Fuentes de glucosa sangufnea despues
ruvato a la gluconeogenesis (v. fig. 8-24).] de to mar 100 9 de glucosa.
330 24. EI cicio atlrnentacion/ayuno
G,ucfeno
SANGRE
HIGADO
Glucosa6-P ~ Glucosal_~_. Glucosa
~-=:-~
.~
Piruvato
~
C
V.r: ArC
~
Acetil~. oA ~ Cuerpos
cet6nicos
Acidos grasos
Acidos grasos
Aminoacidos,
glicerol,
lactato
Figura 24-11
Principales vias metab61icas en el higado durante la inanici6n. [Nota: los numeros en los circulos que aparecen en la figura y en el
texto indican vias metab61icas importantes para los carbohidratos 0 las grasas.]

1. Aumento de la oxidaci6n de los acidos grasos: la oxldaclon de los
acidos grasos procedentes del tejido adiposo es la principal fuente
de energfa para el tejido hepatico en el estado posterior a la ab-
sorcion (v. fig. 24-11, @)). EI descenso de la malonil-CoA debido a
la tostortlacion (inactivacion) de la acetil-CoA carboxilasa median-
te la proteincinasa activada por AMP (AMPK) quita el freno a la
carnitina palmitoil transferasa-I (CPT-I), 10 que permite que se pro-
duzca la ~-oxidacion (v. paq. 190). [Nota: la oxtdaclon de los acidos
grasos proporciona el NADH y el ATP necesarios para la gluconeo-
genesis.]
6 3-hidroxibutirato 2. Aumento de la sintesis de los cuerpos cet6nicos: el hfgado es el unl-
co capaz de sintetizar y liberar cuerpos cetonicos, principalmente el
~~ 3-hidroxibutirato (anteriormente lIamado ~-hidroxibutirato) para su uso
eg' como combustible en los tejidos perlterlcos (v. paq. 195), pero no en
4 el hfgado mismo. La cetoqenesis esta favorecida cuando la concen-
cv
1/1 tracion de la acetil-CoA, producida a partir del metabolismo de los
Q)
'0 acidos grasos, excede la capacidad oxidativa del cicio ATC. [Nota: la
::::: Acidos grasos
'0
E 2
E -, cetoqenesis libera CoA y asegura su disponibilidad para la oxidacion
continuada de los acidos grasos.] La cetoqenesls significativa co-
mienza durante los primeros dfas del ayuno (fig. 24-12). La disponi-
bilidad de cuerpos cetonicos hidrosolubles circulantes es importante
durante el ayuno porque una vez que su nivel en sangre es suficien-
o~--~----,---~~--~- temente elevado pueden ser utilizados como combustible en muchos
o 10 20 30 40 tejidos, incluido el tejido cerebral. Esto reduce la necesidad de glu-
Dlas de inanici6n coneogenesis a partir de los esqueletos carbonados de los arninoa-
cidos y preserva las protefnas esenciales. En la figura 24-11, 0 se
Figura 24-12 muestra la cetoqenesis como parte de la respuesta hepatica general
al ayuno. [Nota: los cuerpos cetonicos son acidos orqanicos y cuan-
Concentraciones de acidos grasos y
3-hidroxibutirato en la sangre durante do estan presentes en altas concentraciones, pueden causar cetoa-
el ayuno. cidosis.]
T x. EI rnusculo esqueletico en reposo durante el ayuno 331
l
IX. EL TEJIDO ADIPOSO DURANTE EL AYUNO

Debido a los bajos niveles de insulina circulante se reduce el transpor-
te de glucosa por GLUT-4 sensible a insulina al interior del adipocito
(v. pap, 97) y su posterior metabolismo. Esto induce una disminuci6n de
la sintesis de acidos grasos y de TAG.

1. Aumento de la deqradacion de los TAG: los elevados niveles de las Acidos grasos
catecolaminas adrenal ina y, en particular, noradrenalina intensifican
la activaci6n de la lipasa sensible a hormonas (v. paq. 190) y la pos-
terior hidr61isis de los TAG almacenados. Las catecolaminas, que se
liberan de las terminaciones de los nervios simpaticos en el tejido
adiposo, son activadores fisiol6gicamente importantes de la lipasa Acidos grasos Glicerol
sensible a hormonas (fig. 24-13, 0). [Nota: el glucag6n tarnblen ac- SANGRE
tiva esta lipasa (v. paq. 190).]
2. Aumento de la liberacion de los acidos grasos: los acidos grasos Figura 24-13
obtenidos de la hidr61isis de los TAG almacenados se liberan princi- Principales vias metab6licas en el
palmente en la sangre (v. fig. 24-13, @). Unidos a la alburnina, son tejido adiposo durante la inanici6n.
[Nota: los numeros en los circulos que
transportados a una variedad de tejidos para ser utilizados como
aparecen en la figura y en el texto
combustible. EI higado usa el glicerol producido tras la degradaci6n indican vias importantes para el
de los TAG como un precursor qluconeoqeruco. [Nota: los acldos gra- metabolismo de las grasas.j
sos tambien pueden oxidarse a acetil-CoA, que puede ingresar al ci-
cio de los ATC y de este modo producir energfa para los adipocitos.
Tambien pueden reesterificarse a glicerol 3-fosfato (a partir de la glu-
coneogenesis, v. pag. 190), y generar TAG.]
3. Reduccion de la captaclon de acidos grasos: durante el ayuno, la
actividad de la lipoprotefna lipasa del tejido adiposo es baja. Por con-
siguiente, los TAG de las lipoproteinas circulantes no estan disponi-
bles para el tejido adiposo.
X. EL MUSCULO ESQUELETICO EN REPOSO

DURANTE EL AYUNO
EI rnusculo en reposo usa los actdos grasos como principal fuente de com-
bustible. En cambio, el musculo en ejercicio utiliza inicialmente sus dep6sitos
de gluc6geno como fuente de energia. Durante el ejercicio intenso, la gluco-
sa 6-fosfato procedente del gluc6geno se convierte en lactato a traves de la
gluc61isisanaerobia (v. pag. 104). A medida que se agotan estas reservas de
gluc6geno, los acidos grasos libres proporcionados por la movilizaci6n de los
TAG del tejido adiposo se convierten en la fuente de energia dominante.

Debido a los bajos niveles de tnsulina circulante se reducen el trans-
porte de la glucosa al interior de las celulas del rnusculo esqueletico por
medio de las protefnas GLUT-4 sensibles a lnsulina de la membrana
plasrnatlca (v. paq. 97) y el posterior metabolismo de la glucosa.
B. Metabolismo de los Ifpidos

Durante las dos primeras semanas del ayuno, el rnusculo utiliza como
combustibles los acid os grasos del tejido adiposo y los cuerpos cet6ni-
cos del higado (fig. 24-14,0 Y @). Despues de unas 3 semanas de ayu-
no, el musculo reduce la utilizaci6n de los cuerpos cet6nicos y oxida aci-
dos grasos casi exclusivamente. Esto provoca un aumento ulterior del ya
332 24. EI cicio alimentaci6n/ayuno
elevado nivel de cuerpos cet6nicos circulantes. [Nota: el aumento del

SANGRE uso de cuerpos cet6nicos por el cerebro como resultado del aumento de
su concentraci6n en la sangre muestra correlaci6n con la disminuci6n del
Precursores Acidos grasos uso de estos compuestos por el rnusculo.]
gluconeogenicos
t
Amlnoacldos
C. Metabolismo de las protelnas
Durante los primeros dfas del ayuno se produce una rapida degradaci6n de
las protefnas del rnusculo, 10que proporciona los aminoacidos que utiliza el
hfgado para la gluconeogenesis (v. fig. 24-14, @l). Dado que el rnusculo ca-
rece de receptores de glucag6n, es probable que la prote61isis muscular
sea iniciada por el descenso de la insulina y mantenida por el aumento de
los glucocorticoides. [Nota: la alanina y la glutamina son los arninoacldos
gluconeogenicos cuantitativamente mas importantes de los liberados por el
rnusculo. Se producen a partir del catabolismo de los aminoacldos de ca-
dena ramificada (v. paq, 267).] Tras varias semanas de ayuno, disminuye la
tasa de prote61isisdel rnusculo en paralelo con una disminuci6n en la ne-
cesidad de glucosa como combustible para el cerebro, que ha empezado
Figura 24-14
a emplear los cuerpos cet6nicos como fuente de energfa.
Principales vias metab61icas en el
rnusculo esqueletico durante la
inanici6n. [Nota: los nurneros en los
circulos que aparecen en la figura y XI. EL CEREBRO DURANTE EL AYUNO
en el texto indican vias importantes
para el metabolismo de las grasas 0
Durante los primeros dfas del ayuno, el cerebro sigue utilizando exclusiva-
de las proteinas.)
mente la glucosa como combustible (fig. 24-15, 0). [Nota: la glucemia se
mantiene por la gluconeogenesis hepatica a partir de precursores gluc6-
genos, como los aminoacidos de la prote61isis y el glicerol de la lip6Iisis.] En
el ayuno prolongado (superior a 203 semanas), los cuerpos cet6nicos plas-
maticos (v. fig. 24-12) alcanzan niveles significativamente elevados y reem-
plazan a la glucosa como combustible principal para el cerebro (v. fig. 24-
15, @, Y fig. 24-16). Esto reduce la necesidad de catabolismo de las
protefnas para la gluconeogenesis: los cuerpos cet6nicos ahorran glucosa
SANGRE y, por tanto, protefna muscular. Los cam bios metab61icos que se producen
l ~"""-
Acetil-CoA
durante el ayuno aseguran que todos los tejidos tengan un suministro ade-
cuado de rnoleculas de combustible. En la figura 24-17 se resume la res-
puesta al ayuno de los tejidos mas importantes que intervienen en el me-
p;'fmo \ \:J tabolismo enerqetico (v. mas adelante).
Glucosa 6-P CEREBRO XII. EL RH\lON EN EL AYUNO PROLONGADO
r~
~ A medida que el ayuno avanza hacia una inanici6n temprana y todavfa mas
Glucosa
alia, los rifiones desernpefian una funci6n importante. EI ririon expresa las
enzimas de la gluconeogenesis, incluida la glucosa 6-fosfatasa, y en las
etapas tardfas del ayuno alrededor del 50% de la gluconeogenesis se pro-
duce en el rlnon. Este 6rgano tarnblen compensa la acidosis que acompa-
Glucosa na al aumento de producci6n de cuerpos cet6nicos (acidos orqanlcos). La
glutamina liberada por el metabolismo muscular de los amlnoacidos de ca-
dena ramificada es captada por el rlrion y sometida a la acci6n de la gluta-
Figura 24-15 minasa y la glutamato deshidrogenasa renales (v. pag. 256) para producir
Principales vias metab61icas en el el a-cetoglutarato, que puede usarse como sustrato para la gluconeogene-
cerebro durante la inanici6n. [Nota: los sis, mas amonfaco (NH3)' EI NH3 toma el H+ procedente de la disociaci6n
nurneros en los circulos que aparecen
de los cuerpos cet6nicos y es excretado en la orina como NH4+, reducien-
en la figura y en el texto indican vias
importantes para el metabolismo de las
do asf la carga acida del organismo. En caso de ayuno prolongado, pues,
grasas 0 de los carbohidratos.) se produce un cambio en la eliminacion del nitr6geno en forma de urea a
su eliminaci6n en forma de amonfaco. [Nota: cuando la concentraci6n de
cuerpos cet6nicos aumenta, los enterocitos, por 10cornun consumidores de
glutamina, se convierten en consumidores de cuerpos cet6nicos. Esto per-
mite que haya mas glutamina disponible para el rifion.]
T XIII. Resumen del capitulo 333
XIII. RESUMEN DEL CAPITULO 100

Arninoacidos
EI flujo de los productos intermedios a traves de las vias metab61icas esta Acetoacetato
controlado por cuatro mecanismos: 1) la disponibilidad de los sustratos;
2) la activaci6n y la inhibici6n alostericas de las enzimas; 3) la modificaci6n
covalente de las enzimas, y 4) la inducci6n-represi6n de la sintesis enzi- GI
matica. En el estado de absorci6n 0 posprandial, estos mecanismos regu- ~
ladores aseguran la captaci6n de los nutrientes disponibles como gluc6- ~ 50 3-hidroxi-
o Glucosa butirato
geno, triacilglicerol y protelna (fig. 24-18). EI estado de absorci6n Q.
comprende el periodo de 2 h a 4 h siguientes a la ingesta de una com ida
normal. Durante este intervalo se producen aumentos transitorios en los ni-
veles plasmaticos de glucosa, aminoacidos y triacilgliceroles, los ultimos
principal mente como componentes de los quilomicrones sintetizados por
las celulas de la mucosa intestinal. EI pancreas responde a los niveles ele- Glucosa
vados de glucosa y arninoactdos con un aumento de la secreci6n de in- o
sulina y una calda en la liberaci6n de glucag6n por los islotes de Lan- Alimentaci6n Inanici6n
gerhans. EI aumento del cociente insulina a glucag6n y la rapida (5-6 semanas)
disponibilidad de los sustratos circulantes convierten las 2 h a 4 h posterio-
res a la ingesta de una comida en un perfodo anab6lico. Durante este pe-
Figura 24-16
dodo de absorci6n, virtualmente todos los tejidos usan la glucosa como
Fuentes de energfa utilizadas por el
combustible. Ademas, el hfgado vuelve a lIenar sus dep6sitos de gluc6ge- cerebro para satisfacer sus
no, reemplaza las protefnas hepaticas necesarias y aumenta la sintesis de necesidades.
triacilgliceroles. Estos ultimos se empaquetan en las lipoprotefnas de
muy baja densidad, que son exportadas a los tejidos perifericos. EI tejido
adiposo aumenta la sintesis y el almacenamiento de los triacilgliceroles,
mientras que el rnusculo aumenta la sintesis de las protefnas para reem-
plazar la proteina degradada desde la comida anterior. Durante el estado
posprandial, el cerebro usa exclusivamente glucosa como combustible. En
ausencia de alimentos caen los niveles plasrnaticos de glucosa, ami-
noacidos y triacilgliceroles y se desencadena una disminuci6n de la se-
creci6n de insulina y un aumento de la liberaci6n de glucag6n y de
adrenalina. La disminuci6n del cociente insulina a glucag6n y de la dispo-
nibilidad de sustratos circulantes hacen del ayuno un perfodo catab6lico.
Esto pone en marcha un intercambio de sustratos entre el higado, el te-
jido adiposo, el musculo y el cerebro que esta guiado por dos prioridades:
1) la necesidad de mantener los niveles plasmaticos adecuados de gluco-
sa para mantener el metabolismo enerqetico del cerebro y de otros tejidos
que necesitan glucosa, y 2) la necesidad de movilizar los acidos grasos del
tejido adiposo y los cuerpos cet6nicos del higado para suministrar energia
a todos los demas tejidos. Para cumplir estos objetivos, el hfgado degrada
el gluc6geno e inicia la gluconeogenesis, y utiliza un aumento de la oxl-
daci6n de los acidos grasos como fuente de energfa para la gluconeo-
genesis y para suministrar las unidades estructurales de acetil-coenzima A
necesarias para la sfntesis de los cuerpos cet6nicos. EI tejido adipo-
so degrada los triacilgliceroles almacenados, proporcionando asf acidos
grasos y glicerol al higado. EI musculo tam bien puede usar los aci-
dos grasos como combustible, asf como los cuerpos cet6nicos suminis-
trados por el higado. La protefna del musculo se degrada para suministrar
los arninoacidos que usara el higado en la gluconeogenesis. EI cerebro
puede usar tanto la glucosa como los cuerpos cet6nicos como combus-
tibles. A partir de las etapas tardias del ayuno, hasta la inanici6n, los rifio-
nes desempeiian una funci6n importante porque sintetizan glucosa yex-
cretan los protones procedentes de la disociaci6n de los cuerpos
cet6nicos en forma de NH4+.
PRIORIDAD 1: ALiMENTAR LOS TEJIDOS QUE NECESITAN GLUCOSA PRIORIDAD 2: ALiMENTAR LOS TEJIDOS QUE NO NECESITAN GLUCOSA
La glUCOS3sangufnea se mantiene primero por la degradaci6n La movilizaci6n de los triacilgliceroles del tejido adiposo proporciona
del gluc6geno hepatico, seguida de la gluconeogenesis hepatica. acidos grasos y precursores de los cuerpos cet6nicos.
Gluc6geno
t Glucosa6-P Glucosa
SANGRE
~ Glucosa
~J,~ )
Acetil-CoA ____.. Cuerpos ---110... C.ue os
A';dOf~ I
" cet6mcos ___""'cet6nicos
~ grasos .------------------ Acidos grasos
Precursores
gluconeogenicos
I I I SANGRE
Cortisol
Cortisol, adrenalina y glucag6n son seiiales

catab61icasque promueven la degradaci6n
del gluc6geno, las proteinas y los triacilgliceroles.
SANGRE
Aminoacidos
~t~ Aminol~(----f'
acidos
Figura 24-17
Relaciones entre los tejidos durante la inanici6n.
'f
I XIII. Resumen del capitulo 335
Estado de absorci6n A uno

I I
induce induce
+ +
Glucosa, amlnoacidos y acidos Ausencia de nutrientes en el
grasos en el intestino intestino
induce induce
+ +
Glucosa, arninoacidos en la
Intestino y : Glucosa, amlnoacldos en sangre
vena porta
vena porta
induce induce
J t
Liberacion de insulina por las Liberacion de insulina por las I--
celulas ~ del pancreas celutas ~ del pancreas
Liberacion de glucagon por las Liberaclon de glucagon por las I--

celulas a del pancreas celulas a del pancreas
___,
~
induce induce
Sfntesis de triacilgliceroles
Captacion de glucosa
o Tejido adiposo
Liberacion de los acidos grasos
producidos por la hidroliais
de los triacilgliceroles
Liberacion de la glucosa
.....
Sfntesis de gluc6geno r--

producida por la deqradacton
Sintesis de acldos grasos
Sintesis de triacilgliceroles 1- del gluc6geno
Liberacion de la glucosa
.....
II:
Sintesis de VLDL producida por la
~ 1- gluconeogenesis
Liberaci6n de cuerpos cet6nicos
II Ii
Captaci6n de glucosa Uso de los acidos grasos

Sintesis de glucogeno y cuerpos cetonicos .....
Sintesis de roteinas Liberaci6n de aminoacldos
Musculo
I
II
I,:
La glucosa se oxida I: La glucosa y las cetonas se oXidanr-
com pi etamente a C02 y agua. I,
I:'
I completamente a C02 y agua.
Cerebro
proporciona proporciona
Oaptacion de energia en forma de

glucogeno y triacilgliceroles y
L Glucosa para el cerebro y otros
tejidos que la necesitan
sustitucion de las proteinas que
se hayan degradado durante el
periodo previo posterior a la
....
L -,~-
Acidos grasos y cetonas como
combustibles para los tejidos
absorci6n que no necesitan glucosa
Figura 24-18
Mapa de conceptos fundamentales del cicio alirnentacton/ayuno.
24.1 (_Quecompuesto de los siguientes esta elevado en el plas-

ma durante el perfodo de absorcion (en comparaci6n con Respuesta correcta = C. Los quilomicrones ri-
el estado posterior a la absorci6n)? cos en TAG se sintetizan en el intestino (y son
liberados desde sste) tras la ingesti6n de una
A. Glucagon comida. EI glucag6n esta deprimido en el perf-
B. Acetoacetato odo de absorci6n. EI acetoacetato, los acidos
C. Quilomicrones grasos libres y el lactato no estan elevados.
D. Acidos grasos libres
E. Lactato
24.2 (_Cual de las siguientes afirmaciones es correcta con re-

laci6n al estado de absorci6n 0 posprandial? Respuesta correcta = B. EI aumento de los ni-
veles de insulina y la reduccion de los niveles
A. La mayorfa de las enzimas que sstan reguladas por de glucagon caracterfsticos del estado pos-
modificaci6n covalente estan en estado fosforilado. prandial promueven la sfntesis de la fructosa
B. La fructosa 2,6-bisfosfato hepatica esta elevada. 2,6-bisfosfato. La mayorfa de las enzimas mo-
C. Aumenta la oxidaci6n de la acetil-CoA. dificadas covalentemente estan en estado des-
fosforilado y son activas. La acetil-CoA no esta
D. La insulina estimula el transporte de la glucosa al inte-
elevada en el estado posprandial. EI transpor-
rior de los hepatocitos.
te de glucosa al hfgado no es sensible a la in-
E. Esta reprimida la sfntesis de glucocinasa. sulina. La sfntesis de la glucocinasa aumenta
en el estado posprandial.
24.3 EI aumento de la formaci6n de cuerpos cetonlcos durante
el ayuno es consecuencia de Ialel
A. disminuci6n de los niveles de glucag6n circulante.

B. reducci6n de la formaci6n de acetil-CoA en el hfgado. Respuesta correcta = C. Los actdos grasos li-
C. aumento de los niveles de acid os grasos lib res en el bres unidos a la alburnlna aumentan como con-
suero. secuencia de una mayor actividad de la lipasa
sensible a hormonas en el tejido adiposo. La
D. inhibici6n de la ~-oxidacion de los acldos grasos en el cetoqenesis hepatica esta estimulada por los
hrgado. niveles elevados de glucag6n. Aumenta la for-
E. una disminuci6n de la actividad de la lipasa sensible a rnacion de acetil-CoA. La ~-oxidacion de los
hormonas en el tejido adiposo. acldos grasos en el hfgado proporciona la ace-
til-CoA para la cetoqenesis.
24.4 (_Cual de las siguientes es la fuente mas importante de
glucosa sangufnea durante las ultlrnas horas de un ayuno
de 48 h?
Respuesta correcta = D. EI hfgado usa los es-
A. Gluc6geno muscular
queletos carbonados de los aminoacidos glu-
B. Acetoacetato coqentcos para la gluconeogenesis. EI qluco-
C. Gluc6geno hepatico geno hepatico casi se agota a las 12 h de una
D. Arninoacidos comida y el glucogeno muscular no puede ge-
E. Lactato nerar glucosa libre porque el rnusculo no tiene
glucosa 6-fosfatasa. EI acetoacetato se meta-
boliza a acetiJ-CoA, que no es un compuesto
glucogeno. Ellactato puede proceder de la glu-
c61isisanaerobia en el musculo y en los globu-
los rojos, pero es menos importante que los
arninoacidos como fuente de glucosa.
Diabetes mellitus
La diabetes no es una enfermedad, antes bien es un grupo heteroqeneo de

sfndromes caracterizados por una elevaci6n de la glucemia en ayunas cau-
sad a por una carencia relativa 0 absoluta de insulina. La diabetes es la
causa principal de ceguera y de amputaciones en adultos, y es tarnblen
una causa importante de insuficiencia renal, lesiones de nervios, ataques
cardfacos e ictus. La mayorfa de los casos de diabetes mellitus pueden se-
pararse en dos grupos (fig. 25-1), el tipo 1 (antes lIamada diabetes mellitus
insulinodependiente) y el tipo 2 (antes lIamada diabetes mellitus insuli-
noindependiente). En Estados Unidos se estima que cada ana aparecen
unos 150.000 casos reclen diagnosticados de diabetes tipo 1 y 1,3 millones
de casos de diabetes mellitus tipo 2. La incidencia y la prevalencia de la en-
fermedad de tipo 2 esta aumentando debido al envejecimiento de la po-
blaci6n y al aumento de la prevalencia de la obesidad y de las formas de
vida sedentarias (v. pag. 349). EI aumento del nurnero de nines con diabe-
tes de tipo 2 es particularmente inquietante.
Diabetestipo 1 Diabetestipo 2
EDAD DE INICIO Normalmente durante la infancia 0 la Frecuentemente despues de la edad de
pubertad; los sintomas se desarrollan 35 afios; los sintomas se desarrollan
rapidarnente. de manera gradual.
ESTADO NUTRICIONAL EN EL
MOMENTO DEL INICIO DE LA Frecuentemente desnutrido Suele haber obesidad
ENFERMEDAD
PREVALENCIA 10% de los diabeticos diagnosticados 90% de los diabeticos diagnosticados
PREDISPOSICION GENETICA Moderada Muyfuerte
Celulas 13 destruidas, no hay produccion Resistencia a la insulina combinada con

DEFECTO 0 CARENCIA incapacidad de las celulas 13 para producir
de insulina
cantidades adecuadas de insulina.
FRECUENCIA DE CETOSIS ccmun Poco frecuente
Alta en las primeras etapas de la
INSULINA PLASMATICA De baja a ausente enfermedad; baja en la enfermedad de
larga duraclon
COMPLICACIONES AGUDAS Cetoacidosis Estado hiperosmolar
RESPUESTAAL TRATAMIENTO CON

No responde Responde
HIPOGLUCEMIANTES ORALES
Dieta, ejercicio fisico, hipoghrcemiantes
TRATAMIENTO Siempre es necesaria la insulina orales; puede ser necesario 0 no administrar
insulina. La reducci6n de los factores de
riesgo (dejar de fumar, controlar la presi6n
arterial, tratamiento de dislipidemia) es
esencial para el tratamiento.
Figura 25-1
Cornparacion de las diabetes tipo 1 y tipo 2.
337
'f
338 25. Diabetes mellitus
II. DIABETES TIPO 1

D ACONTECIMIENTO INICIADOR
La exposici6n a un virus 0 una toxin a
puede desencadenar el proceso de Las personas con diabetes tipo 1 constituyen aproximadamente el 10% de
destrucci6n de las celulas 13 en los 20 millones de personas con diabetes conocida en Estados Unidos. La
personas con una predisposici6n genetica.
enfermedad se caracteriza por una carencia absoluta de la insulina causa-
da por un ataque autoinmunitario contra las celulas ~ del pancreas. En la
diabetes tipo 1, los islotes de Langerhans se infiltran con linfocitos T acti-
E'I LENTA DE$TRUCCION
a DE LAS CELULAS 13 vados, 10que provoca una afecci6n denominada insulitis. A 10largo de los
Durante aiios se destruyen aries, este ataque autoinmunitario contra las cehnas ~ induce el agotamiento
las celolas 13, 10que provoca gradual de la poblaci6n de celulas ~ (fig. 25-2). Sin embargo, los sintomas
una reducci6n de la aparecen de forma brusca cuando se han destruido entre el 80% y el 90%
producci6n de insulina.
de las celulas ~. En este momento, el pancreas no puede responder ade-
cuadamente a la ingesti6n de la glucosa y se necesita tratamiento con in-
sulina para restaurar el control metab61ico y evitar la cetoacidosis poten-
cialmente mortal. La destrucci6n de las celulas ~ requiere un estimulo del
ambiente (como una infecci6n virica) y un determinante qenetico que per-
mita el reconocimiento de las celulas ~ como «no propias». [Nota: entre
.S: gemelos monocig6ticos (loentlcos), si un hermano desarrolla diabetes me-
tV
"5 \ Disfunclon
llitus tipo 1, el otro hermano tiene tan s610una posibilidad del 30%-50% de
~=-
'Q; E Disparador
subclfnica de
celulas 13 desarrollar la enfermedad. Esto contrasta con la enfermedad de tipo 2
'0'" inmunoloqico
/
cO (v. paq, 341), en la que la influencia qenetica es mas fuerte y la enfermedad
'()c
·o..!!! aparece practicarnente en todos los gemelos monocig6ticos.]
~Q)
u'O
:S
Q)Q)
'Oc
'OQ) Los pacientes con diabetes tipo 1 practicarnente no
tV~
'00 tienen ninguna cetula ~ funcional y no pueden res-
·o.s
tV ponder a las variaciones de los combustibles circu-
c.
tV
o lantes ni mantener una secreci6n basal de insulina.
Alios de destrucci6n A. Diagnostico de la diabetes tipo 1

autoinmunitaria
de las celulas 13 EI inicio de la diabetes tipo 1 suele producirse durante la nifiez 0 la pu-
bertad y los sintomas se desarrollan rapidamente. Los pacientes con
diabetes tipo 1 pueden reconocerse en general por la aparici6n abrup-
n ENFERMEDAD CLfNICA
U Cuando la capacidad de secreci6n de
ta de poliuria (micci6n frecuente), polidipsia (sed excesiva) y polifagia
(hambre excesivo), desencadenadas a menudo por el estres 0 una en-
insulina cae por debajo de un umbral,
aparecen repentinamente los sfntomas fermedad. Estos sintomas suelen venir acompafiados de fatiga, perdida
de la diabetes tipo 1. de peso y debilidad. EI diagn6stico se confirma por una glucemia en ayu-
nas (GA) superior 0 igual a 126 mg/dl, acompafiada habitual mente por
cetoacidosis. [Nota: una glucemia de 100-125 mg/dl se clasifica como
deteriorada.] EI ayuno se define como ausencia de ingesti6n cal6rica
Figura 25-2 durante al menos 8 h. Cuando el diagn6stico de la diabetes tipo 1 es in-
Capacidad de secreci6n de insulina cierto por la presentaci6n clinica, se recomienda analizar la presencia de
durante el inicio de la diabetes tipo 1. anticuerpos antiislotes circulantes. [Nota: la prueba de tolerancia a la
[Nota: la tasa de destrucci6n glucosa por via oral no se usa de manera sistematica como herramien-
autoinmunitaria de las celulas p puede
ta de diagn6stico para la diabetes porque es diffcil de realizar en la prac-
ser mas rapida 0 mas lenta que la
mostrada.] tica y los resultados son muy variables; sin embargo, se emplea para
detectar diabetes gestacional en embarazadas (v. pag. 342).]
B. Cam bios rnetabolicos en la diabetes tipo 1

Las anornallas metab61icasde la diabetes mellitus tipo 1 son consecuen-
cia de una carencia de insulina que afecta profundamente al metabolismo
en tres tejidos: el higado, el rnusculo y el tejido adiposo (fig. 25-3).
1. Hiperglucemia y cetoacidosis: los niveles elevados de glucosa y ce-
tonas en sangre son las marcas distintivas de la diabetes mellitus tipo
1 no tratada (v. fig. 25-3). La hiperglucemia esta causada por un au-
II. Diabetes tipo 1 339
La hiperglucemiaes consecuenciade un
aumentode la gluconeogenesishepaticay de
INTESTINO unareducci6nde la captaci6nde glucosapor
SANGRE el transportador GLUT-4sensiblea insulina
1
del tejido adiposo y del musculo,
HIGADO
#fII_~
G'UCia
Piruva~
6-P Glucosa
)
~ Glucosa
Acetill_coA
-e ATC
Acetil-CoA ~ C ue~pos.......... Cuerpos

~_ li~riaCilgli,CerOI
....,...- cetonicos ....,..... eetentees
f~ 1
,
/ Acidos grasos Glicerol
ruac:rrol ~
.----....j 1------..--
Amino-
aCidOS""
t
" .1
Precursores
~s
gluconeogenicos ,
VLDL
(acumuladas)
grasos
La cetosis es consecuencia de
la movilizaci6n masiva de acidos
Quilomicrones
,
(acumulados)
Acidos grasos
SANGRE
Glicerol
grasos desde el tejido adiposo

seguida de cetoqenesis
Aminoacidos del rnusculo hepatica.
y otros tejidos periterlcos
Glucagon
Figura 25-3
Relaciones entre los tejidos en la diabetes tipo 1.
mento de la producci6n hepatica de glucosa, combinado con una dis-

minuci6n de su utilizaci6n peritertca (rnusculo y tejido adiposo tienen el
GLUT-4 sensible a insulina, v. pag. 97). La cetosis es consecuencia de
una mayor movilizaci6n de los acidos grasos del tejido adiposo, com-
binada con una aceleraci6n de la ~-oxidaci6n hepatica de los acidos
grasos y de la sfntesis del 3-hidroxibutirato y el acetoacetato. [Nota: la
acetil-coenzima A de la ~-oxidaci6n es el sustrato para la cetoqenesis
y el efector alosterico de lapiruvato carboxilasa, una enzima gluco-ne-
oqenica.] Aparece cetoacidosis diabetica (CAD, un tipo de acidosis me-
tab6lica) en el 25%-40% de los pacientes recien diagnosticados de dia-
betes tipo 1 y puede recurrir si el paciente enferma (mas cornunrnente
con una infecci6n) 0 no cumple el tratamiento. EItratamiento de la CAD
consiste en la reposici6n hidroelectrolftica seguida de la administraci6n
de insulina de acci6n breve para corregir gradual mente la hipergluce-
mia sin causar una hipoglucemia.
2. Hipertriacilglicerolemia: no todos los acidos grasos que lIegan al
hfgado pueden aprovecharse mediante oxidaci6n 0 a traves de la
sfntesis de cuerpos cet6nicos. Este exceso de acidos grasos se con-
vierte en triacilglicerol, que se empaqueta y se segrega en las lipo-
protefnas de muy baja densidad (VLDL; v. paq. 231). Los quilomicro-
nes son sintetizados tras una com ida a partir de los lfpidos
alimentarios por las celulas de la mucosa intestinal (v. pag. 178).
Como la degradaci6n de las lipoprotefnas catalizada por la lipopro-
tefna lipasa en los lechos capilares de rnusculo y tejido adiposo
(v. paq. 288) es baja en las personas con diabetes (Ia sfntesis de la
Concentracionesmedias habituales de enzima esta reducida cuando los niveles de insulina son bajos), los
glucosa sangufneaobservadasen diabetlcos niveles plasrnaticos de quilomicrones y VLDL son elevados, 10 que
insulinodependientestratados con:
provoca una hipertriacilglicerolemia (v. fig. 25-3).
[Glucosa] Tratamiento Administraci6n
media intensivo convencional c. Tratamiento de la diabetes tipo 1
~:~~~~!\
normal en de insulina de insulina
Los individuos con diabetes tipo 1 deben depender de la insulina ex6-
1 / gena inyectada por vfa subcutanea para controlar la hiperglucemia y la

cetoacidosis. Actualmente se usan dos regfmenes terapeuticos: el tra-
tamiento convencional y el tratamiento intensivo con la insulina.
~10
:0
~8 La insulina puede administrarse tambien por medio
o
~ 6 de una bomba que permite la infusi6n subcutanea
s:
continua de la insulina las 24 h del dfa en los niveles
~ 4 preestablecidos y permite programar las dosis (un
Q)
~2 bolo) de la insulina sequn necesidad en las comidas.

Q)
l: 0 ,___-,-__....__.___.--,,_,___. _ _,__
tr. 0 50 100 150 200 250 300 350
[Glucosa]sangufneamedia, mg/dl
1. EI tratamiento convencional frente al tratamiento intensive: el tra-
tamiento convencional consiste normal mente en una 0 dos inyeccio-
Figura 25-4 nes diarias de insulina humana recombinante. Los niveles de gluce-
Correlacion entre la glucosa sangufnea mia medios obtenidos se encuentran normal mente en el intervalo de
media y la Hb A1C en pacientes con
225-275 mg/dl, con un nivel de hemoglobina A1C (Hb A1c) (v. paq. 34)
diabetes tipo 1.
del 8%-9% de la hemoglobina total (flecha azul en fig. 25-4). [Nota: la
tasa de formaci6n de la Hb A1C es proporcional a la concentraci6n
media de la glucosa serica durante los tres meses previos. Por tanto,
la Hb A1C proporciona una medida de la eficacia del tratamiento para
normalizar la glucemia en el otabetico durante ese tiempo.] En con-
traste con el tratamiento convencional, el tratamiento intensivo bus-
ca normalizar mas estrechamente la glucemia a traves de un control
TRATAMIENTO INTENSIVO
mas frecuente y de inyecciones posteriores de insulina, habitual-
• EItratamiento intensivo provoca
una triplicaci6n de la frecuencia de mente tres 0 mas veces al dfa. Pueden alcanzarse niveles medios
hipoglucemia. de glucemia de 150 mg/dl con una Hb A1C de aproximadamente el
• Muchos medicos creen que la 7% de la hemoglobina total (flecha roja en fig. 25-4). [Nota: la gluce-
disminuci6n sustancial en la mia media normal es de aproximadamente 100 mg/dl y la Hb A1C es
incidencia de complicaciones a del 6% 0 inferior (flecha negra en fig. 25-4).] Por consiguiente, no se
largo plazo, como la retinopatfay la
consigue la normalizaci6n de los valores de glucosa (euglucemia) ni
nefropatfadiabeticas,justifican el
incrementodel riesgo de siquiera en los pacientes con tratamiento intensivo. No obstante, los
hipoglucemiaque acompaiia al pacientes con tratamiento intensivo demostraron una reducci6n del
tratamiento intensivo. 50% 0 mas en las complicaciones microvasculares a largo plazo de
la diabetes (retinopatfa, nefropatfa y neuropatfa) en comparaci6n con
.!!! ~ 100 Tratamiento los pacientes que recibfan la atenci6n convencional. Esto confirma
E r:
~.~ que las complicaciones de la diabetes estan relacionadas con una
::J 0
"6>[ elevaci6n de la glucosa plasrnatica.
0'
.9-
.s;:VI
Sl Tratamiento 2. Hipoglucemia en la diabetes tipo 1: una de las metas terapeuticas en
Q)
"OE
Q)
convencional
los casos de diabetes es la disminuci6n de los niveles de glucemia en
VlO
.28
"0'
0"-
VI ...
? un esfuerzo para reducir al mfnimo el desarrollo de las complicacio-
nes a largo plazo de la enfermedad (v.paq. 343 para mas informaci6n
sobre las complicaciones cr6nicas de la diabetes). Sin embargo, re-
;fr 8. 0
sulta diffcil alcanzar la dosis adecuada. La hipoglucemia causada por
un exceso de insulina, que se presenta en mas del 90% de los pa-
Figura 25-5 cientes, es la complicaci6n mas cornun de la terapia con la insulina.
Efecto del control estricto de la glucosa La frecuencia de episodios de hipoglucemia, coma y convulsiones
en episodios de hipoglucemia en una es particularmente elevada con los regfmenes de tratamiento in-
poblacion de pacientes en tratamiento tensivo disefiados para alcanzar un control estricto de la glucosa
intensive 0 tratamiento convencional. (fig. 25-5). Debe recordarse que, en las personas sanas, la hipoglu-
'+
I III. Diabetes tipo 2 341
cemia desencadena una secrecion compensadora de las hormonas

contrarreguladoras, mas especialmente el glucagon y la adrenalina,
que promueven la produccion hepatica de glucosa. Sin embargo, los
o Resistencia a la insulina
en los tejidos peritericos
pacientes con diabetes tipo 1 tambien desarrollan un deficit de la se-
crecion del glucagon. Este defecto se produce en las primeras etapas
de la enfermedad y se presenta de manera casi general 4 aries des- HfGADO
pues del diaqnostico. Por tanto, estos pacientes dependen de la se-
crecion de adrenalina para evitar una hipoglucemia intensa. Sin em-
bargo, a medida que progresa la enfermedad, los pacientes con
diabetes tipo 1 muestran neuropatfa autonoma diabetica y un dete- Aumento de la
producci6n
rioro de la capacidad para secretar adrenal ina en respuesta a la hi- de glucosa
poglucemia. La combinaclon de una deficiencia de la secrecion de
glucagon y de adrenalina crea una atecclon denominada algunas ve-
ces «lnconsctencla de hipoqlucemia». Por tanto, los pacientes con
diabetes de muchos aries son particularmente vulnerables a la hipo- Glucosa Reduc~~6nde la
glucemia. EI ejercicio vigoroso tarnbien puede causar hipoglucemia. . captacion de glucosa
.....
..... por el transportador
EI ejercicio promueve la captacion de glucosa en el rnusculo y dis- ...........
, GLUT-4
minuye la necesidad de insulina exoqena. Por consiguiente, se re- .....:,..-
__ <.../ insulinodependiente
comienda a los pacientes comprobar los niveles de glucemia antes 0
despues de practicar ejercicio intense para prevenir 0 combatir la hi-
poglucemia.
3. Contraindicaciones para un control estricto: no se incluye a los ni-
nos en un programa de control estricto de la glucemia por el riesgo
de que los episodios de hipoglucemia puedan afectar negativamente
el desarrollo del cerebro. Las personas mayores no siguen normal- TEJIDO
mente un control estricto, porque la hipoglucemia puede causar ic- ADIPOSO
tus y ataques cardfacos en esta poblacion. Adernas, la meta princi-
pal del control estricto es la prevencion de las complicaciones
muchos afios mas tarde. EI control estrecho es mas valioso para fJ Secreci6n inadecuada de
insulina desde las celulas 13
la gente sana cuya expectativa de vida pueda ser de al menos
10 aries.
..
::::::::::;.:> Insulina
III. DIABETES TIPO 2
pANCREAS
La diabetes tipo 2 es la forma mas cornun de la enfermedad; afecta apro-
ximadamente al 90% de la poblaclon dtabetica de Estados Unidos. [Nota:
amerindios, latinos, afroestadounidenses y estadounidenses de origen
Figura 25-6
asiatica tienen la prevalencia mas alta.] Normalmente la diabetes tipo 2 se
Principales factores que contribuyen a
desarrolla de manera gradual sin sfntomas obvios. La enfermedad sue Ie la hiperglucemia que se observa en la
detectarse por medio de las pruebas sistematicas. Sin embargo, much os diabetes tipo 2.
individuos con diabetes tipo 2 tienen sfntomas de poliuria y polidipsia de va-
rias semanas de duracion. La polifagia puede estar presente, pero es me-
nos cornun. Los pacientes con diabetes tipo 2 tienen una cornbinacion de
resistencia a la insulina y celulas ~ disfuncionales (fig. 25-6), pero no ne-
cesitan insulina para mantener la vida, aunque con el tiempo sera nece-
saria para controlar la hiperglucemia y mantener HbA1c por debajo de 7%
en 90% de los pacientes. Las alteraciones metabolicas observadas en la
diabetes tipo 2 son mas leves que las descritas para el tipo 1, en parte por-
que la secrecion de insulina en la diabetes tipo 2 (aunque no es adecua-
da) frena la cetoqenesis y debilita el desarrollo de la CAD. EI diaqnostico
se basa mas cornunmente en la presencia de hiperglucemia, es decir, una
concentraclon de glucosa sangufnea de 126 mg/dl 0 mayor. La patoqene-
sis no implica virus ni anticuerpos autoinmunitarios. [Nota: una compli-
cacion aguda del tipo 2 en ancianos es un estado hiperosmolar hiper-
qlucemico caracterizado por hiperglucemia grave, deshidratacicn y estado
mental alterado.]
La diabetes mellitus tipo 2 se caracteriza por hiper-
II glucemia, resistencia a la insulina y un deterioro re-

lativo de la secreci6n de insulina.
A. Resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina es la disminuci6n de la capacidad de los te-
jidos efectores, como el hfgado, el tejido adiposo y el musculo, de res-
ponder adecuadamente a las concentraciones circulantes normales (0
elevadas) de insulina. Por ejemplo, la resistencia a la insulina se carac-
teriza por la producci6n hepatica incontrolada de glucosa y una menor
captaci6n de glucosa por el musculo y el tejido adiposo.
1. Resistencia a la insulina y obesidad: la obesidad es la causa mas
cornun de la resistencia a la insulina; sin embargo, la mayorfa de las
personas con obesidad y resistencia a la insulina no desarrolla dia-
betes. En ausencia de un defecto de la funci6n de las celulas ~, las
personas obesas no diabeticas pueden compensar la resistencia a la
insulina con niveles elevados de la hormona. Por ejemplo, en la figu-
ra 25-7A se muestra que la secreci6n de insulina es dos a tres veces
mas elevada en las personas obesas que en los individuos delgados.
Esta concentraci6n mas elevada de insulina compensa el menor efec-
to de la hormona (como consecuencia de la resistencia a la insulina)
y produce niveles de glucemia similares a los observados en los in-
dividuos delgados (fig. 25-78).
2. Resistencia a la insulina y diabetes tipo 2: la resistencia a la insuli-
na sola no lnducira una diabetes tipo 2. Antes bien, la diabetes ti-
po 2 se desarrolla en personas con resistencia a la insulina que tam-
bien muestran un deterioro de la funci6n de las celulas ~. La rests-
tencia a la insulina y el riesgo subsiguiente de desarrollar una diabe-
tes tipo 2 se observa habitual mente en las personas mayo res y los
obesos, ffsicamente tnactivos, 0 en el 3% a 5% de las mujeres em-
barazadas, que desarrollan una diabetes gestacional. Estos pacien-
tes no son capaces de compensar suficientemente la resistencia a la
insulina con un aumento de la Iiberaci6n de esta hormona. En la fi-
gura 25-8 se muestra la evoluci6n temporal del desarrollo de la hi-
perglucemia y la perdida de funci6n de las celulas ~.
m Nivel de insulina en sangre m Nivel de glucosa en sangre

La insulina en sangre aumenta desde
Se neeesitan mayores los niveles basales tras cada comida. La glueemia se
niveles de insulina mantiene dentro
para eontrolar la del mismo intervalo
glueemia en los Obeso estreeho a 10largo
individuos obesos del dia en los
eon resisteneia a la Normal individuos eon peso
insulina. normal y en los
obesos.
8 12 4 8 12 4 8 12 4 8 12 4
mediodfa medianoche mediodfa medianoche
Figura 25-7
Niveles sangufneos de insulina y de glucosa en personas con peso normal yen obesos.
't
III. Diabetes tipo 2 343
300
250
~:=- 200
S:a,
-=E
(!J- 150
100
50
-10 -5 0 5 10 15 25
Diagnostico de la diabetes J Anos de diabetes
Los individuos obesos

D desarrollan
resistencia a la
1:1 Los pacientes con diaqnostico
a de diabetes tipo 2 muestran
1:11 Se produce una disfunolon
Ell posterior de las celulas 13,
insulina que puede inicialmente resistencia a la marcada por la dismlnuclon
preceder al desarrollo de la secreclon de insulina y el
insulina con hiperinsulinemia empeoramiento de la
de la diabetes en compensadora. hiperglucemia.
cu'iij 250 10aries 0 mas.
c: E
.- ...
- 0
5l e 200
.S ..!!!
III III 150
"0"0 Normal
c: III
'0'-
'1) ~ 100
fill
00
~5 50 Diagnostico de diabetes
.s Niveles de insulina en la diabetes tipo 2 no tratada
0
-10 -5 o 5 10 15 20 25
Anos de diabetes
Figura 25-8
Progresi6n de los niveles sangufneos de glucosa y de insulina en pacientes con diabetes tipo 2.
3. Causas de la resistencia a la insulina: la resistencia a la insulina au-

menta a medida que aumenta el peso y, a la inversa, disminuye al
adelgazar. Esto sugiere que la acurnutacion de grasas es importan-
te en el desarrollo de la resistencia a la insulina. EI tejido adiposo no
es un mere organa de almacenamiento de enerqia, sino tamblen un
organa secretor. Las sustancias reguladoras producidas por los adi-
pocitos incluyen la leptina (v. paq. 353) y la adiponectina (v. paq. 353),
todas las cuales pueden contribuir al desarrollo de resistencia a la in-
sulina. Ademas, los niveles elevados de acidos grasos libres (AGL)
que aparecen en la obesidad se han involucrado en el desarrollo de
resistencia a la insulina. [Nota: tarnbien se producen AGL en la lipoli-
sis de tejido adiposo resistente a insulina.]
B. Celulas ~ disfuncionales
En la diabetes tipo 2, el pancreas conserva inicialmente la capacidad de las
celulas ~, 10que provoca niveles de insulina desde superiores a los valo-
res normales hasta inferiores a los valores normales. Sin embargo, con el
tiempo, las celulas ~ se vuelven cada vez mas disfuncionales y no pueden
segregar suficiente insulina para corregir la hiperglucemia predominante.
Por ejemplo, los niveles de insulina son altos en los pacientes con diabe-
tes tipo 2 ttpicos y obesos, pero no tan elevados como en las personas
tambien obesas que no son dlabeticas. Por consiguiente, la proqreston na-
tural de la enfermedad provoca una reduccion de la capacidad para con-
trolar la hiperglucemia con una secrecion endoqena de insulina (fig. 25-9).
Resistencia~ Hiper- ~ Deterioro ~ Dis~inuye la .. . .

I' r ...".... r ...."... de la ..."... funcion de Diabetes tipo 2
a a InSUIna msu merma tolerancia las celulas f3
o a la glucosa
Genetica
o
Genetica
Obesidad Toxicidad de la glucosa
E""0 de vida sedentario ~ Toxlcidadde los acidos ."'0' lib",
Envejecimiento >
COMP.lI<?l~~!ONES
MICROVASCULARES
(retinopatla, neuropatla, nefropatla)
--
COMPlICACIONESMACROVASCULARES
(enfermedad cardiovascular, ictus)
Figura 25-9
Proqresion tipica de la diabetes tipo 2.
Los efectos toxicos de la hiperglucemia prolongada y los niveles elevados
de AGL pueden acelerar el deterioro de la funcion de las celulas ~.
C. Cambios metab61icos en la diabetes tipo 2
Las anomalfas rnetabolicas de la diabetes mellitus tipo 2 son conse-
cuencia de la resistencia a la insulina expresada principal mente en el
hfgado, el rnusculo y el tejido adiposo (fig. 25-10).
1. Hiperglucemia: la hiperglucemia esta causada por un aumento de la
produccion hepatica de glucosa, combinada con una drsrnlnucton de
su uso periferico. En general, la cetosis es mfnima 0 no existe en los
pacientes con diabetes tipo 2 porque la presencia de insulina (inclu-
so en presencia de resistencia a la insulina) disminuye la cetoqene-
sis hepatica. [Nota: la metformina, un agente oral para tratar la dia-
betes tipo 2, inhibe la gluconeogenesis hepatica 1.]
2. Dislipidemia: en el hfgado, los acidos grasos se convierten en triacil-
gliceroles que se empaquetan y se segregan en las VLDL. Los quilo-
micrones se sintetizan a partir de los Ifpidos de la dieta en las celulas
de la mucosa intestinal tras una comida (v. paq. 177). En las personas
con diabetes, la deqradacion de las lipoprotefnas catalizada por la li-
poproteina lipasa del tejido adiposo (y el rnusculo, v. paq, 228) es baja
y los niveles plasmaticos de los quilomicrones y las VLDL estan eleva-
dos,lo que provoca una hipertriacilglicerolemia (v.fig. 25-10). Los valo-
res bajos de HDL tambien se vinculan con diabetes tipo 2.
D. Tratamiento de la diabetes tipo 2

En el tratamiento de la diabetes tipo 2, el objetivo es mantener la gluce-
mia dentro de Ifmites normales y evitar el desarrollo de complicaciones
a largo plazo. La perdida de peso, el ejercicio y la terapia nutricional
medica (modificaciones de la dieta) suelen corregir la hiperglucemia de
la diabetes tipo 2 recien diagnosticada. Puede necesitarse tratamiento
con hipoglucemiantes 0 con insulina para alcanzar niveles satisfactorios
de glucosa plasmatica.
IV. EFECTOS CRONICOS Y PREVENCION

DE LA DIABETES
Como se indico previamente, las terapias disponibles moderan la hiperglu-
cemia de la diabetes, pero no bastan para normalizar por completo el meta-
bolismo. La elevacion de larga duracion de la glucemia se relaciona con las
complicaciones cronicas de la diabetes: aterosclerosis prematura (incluidos la
enfermedad cardiovascular y el ictus), retinopatfa, nefropatfa y neuropatfa. EI
lVease el capitulo 24 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia

para informaci6nsobre el uso de hipogluemiantes en el tratamiento de
• diabetes.
"f
IV. Efectos crorucos y prevencion de la diabetes 345
-
1
SANGRE INTESTINO
G'",!,"O ADIPOCITO
HIGADO
G'UCi 6-P ---- ... ~Glucosa _ .. ~~ Glucosa
C\
j v
Acetil-CoA ~
,
~_!I!I~ Piruvato
~
Acetil-CoA ~Cuerpos cet6nicos Cuerpos Tr;;lgl~OI
cetonicos
Acidos grasos Glicerol
Acidos grasos +------------+-- Acidos grasos

SANGRE
-1
Precursores Glicerol
gluconeogenicos
Disminuci6n de los efectos

Amino- VLDL de la insulina en los tejidos Quilomicrones
acidos (acumuladas) (acumulados)
efectores como resultado
de la resistencia a la insulina
Aminoacidos del
musculo y otros ~ G_I_U_Ca_g_6_n
__
tejidos perifericos
Figura 25-10
Relaciones entre los tejidos en la diabetes tipo 2.
tratamiento intensivo con insulina (v. paq. 340) retrasa el inicio y ralentiza la
proqreslon de estas complicaciones a largo plazo. Por ejemplo, la incidencia
de retinopatfa disminuye a medida que mejora el control de la glucemia y dis-
minuyen los niveles de la Hb A1C (fig. 25-11). Las ventajas de un control es-
tricto de la qlucernia compensan el mayor riesgo de una hipoglucemia inten-
sa en la mayorfa de los pacientes. No esta claro como la hiperglucemia
provoca las cornplicaclones cronicas de la diabetes. En las celulas en las que
la entrada de glucosa no depende de la insulina, la glucemia elevada induce
un aumento de los niveles intracelulares de glucosa y de sus metabolitos. Por
ejemplo, el aumento del sorbitol intracelular contribuye a la forrnacion de ca-
taratas (v. paq. 140) en diabeticos. Adernas, la hiperglucemia promueve la
condensacion no enzimatica de la glucosa con las protefnas celulares en una
reaccion analoqa a la formacion de la Hb A1C (v.pag. 34). Estas protefnas glu-
cosiladas median algunos de los cambios microvasculares tempranos de la
diabetes. No existe actual mente un tratamiento preventivo para la diabetes
tipo 1. Un regimen combinado de tratamiento medico nutricional, perdida de
peso, ejercicio y control estricto de hipertension y dislipidemias puede redu-
cir significativamente el riesgo de diabetes tipo 2. Por ejemplo, en la figura
25-12 se muestra la incidencia de la enfermedad en personas sanas y en per-
sonas con sobrepeso con grados variables de ejercicio fisico. No se ha de-
mostrado el efecto benefice del tratamiento intensivo sobre la enfermedad
cardiovascular en individuos con diabetes tipo 2 de largo tiempo. En cambio,
el control intensivo inicial en individuos con diabetes recien diagnosticada tie-
ne el beneficio a largo plazo de reducir el riesgo de infarto miocarcico, muer-
te relacionada con la diabetes y mortalidad general. Por tanto, los datos en-
Se observaron beneficios con la mejora nicos apoyan el inicio del tratamiento intensivo con el objetivo de reducir los
del control de la glucemia en todo el valores de HbA1c a menos de 7% tan tempranamente como sea posible en
intervalo de valores de HbA1c;por el transcurso de la diabetes.
consiguiente, cualquier mejora en el
control de la glucemia es beneficiosa.

La diabetes mellitus es un grupo heteroqeneo de sfndromes caracteriza-
.!!! HbA1c Media = 11% dos por una elevaci6n de los niveles de glucemia en ayunas causada por
~ una carencia relativa 0 absoluta de insulina (fig. 25-13). La diabetes es la
o
c causa principal de ceguera y de amputaciones en el adulto y una causa
0:;
l!! importante de insuficiencia renal, lesi6n neural, ataques cardiacos e ic-
CII
~ 12 tus. La enfermedad puede clasificarse en dos grupos, tipo 1 y tipo 2. Los
'0 diabeticos tipo 1 constituyen aproximadamente el 10% de la poblaci6n de
c
CII pacientes con diabetes de Estados Unidos. La enfermedad se caracteriza
~ por una carencia absoluta de insulina causada por un ataque autoin-
0.. munitario contra las celulas p del pancreas. Esta destrucci6n necesita un
estfmulo del ambiente (como una infecci6n vfrica) y un determinante ge-
netico que permita el reconocimiento como «no propias» de las celulas p.
Duraci6n del seguimiento (afios) Las anomalfas metab61icas de la diabetes mellitus tipo 1 son la hiper-
glucemia, la cetoacidosis y la hipertriacilglicerolemia, que son conse-
cuencia de una carencia de insulina y de un exceso relativo de glucag6n.
Figura 25-11 Los dlabeticos tipo 1 dependen de la insulina ex6gena inyectada por vfa
Relaci6n entre el control de la glucemia subcutanea para controlar la hiperglucemia y la cetoacidosis. La diabetes
y la retinopatfa diabettca. tipo 2 tiene un fuerte componente genetico. Es consecuencia de una com-
binaci6n de resistencia a la insulina y de celutas p disfuncionales. La
resistencia a la insulina es la reducci6n de la capacidad de los tejidos efec-
tores, como el hfgado, el tejido adiposo y el musculo, para responder co-
rrectamente a las concentraciones circulantes normales (0 elevadas) de in-
sulina. La obesidad es la causa mas cornun de resistencia a la insulina.
Sin embargo, la mayorfa de las personas con obesidad y resistencia a la in-
sulina no se transforman en dlabeticos. En ausencia de un defecto en la
funci6n de las celulas p, los individuos obesos no diabeticos pueden com-
• Poco ejercicio pensar la resistencia a la insulina con niveles elevados de esta. La rests-
« 500 kcal/semana)
tencia a la insulina sola no inducira una diabetes tipo 2. Mas bien, la dia-
Ejercicio moderado betes tipo 2 se desarrolla en las personas que tienen resistencia a la insulina
O (500-1.999 kcal/semana)
adernas de un deterioro de la funci6n de las celulas p. Las alteraciones
C'I
o metab61icas observadas en la diabetes tipo 2 son mas leves que las des-
._c.~I/)
"'0
O (>Ejercicio intenso
2.000 kcal/semana) critas para la forma insulinodependiente de la enfermedad, en parte porque
I/)'C:
.'!!'l' la secreci6n de insulina en la diabetes tipo 2 (aunque no es adecuada) fre-
CIII/)
.g ~ 40 na la cetoqenesis y debilita el desarrollo de la cetoacidosis dlabetica. Los
'6.9! tratamientos disponibles para la diabetes moderan la hiperglucemia pero
Clllij
'C C. 20 no bastan para normalizar por completo el metabolismo. La elevaci6n de lar-
tOo
ga duraci6n de la glucosa sangufnea se vincula con las complicaciones
'g~ cr6nicas de la diabetes: aterosclerosis prematura, retinopatfa, nefro-
ClIO
~c. 0 patfa y neuropatla .
.E
indice de masa
corporal (kg/m2j
La obesidad y el estilo
de vida sedentario
promueven el desarrollo
de la diabetes tipo 2.
Figura 25-12
Efecto del peso corporal y del ejercicio
en el desarrollo de la diabetes tipo 2.
i V. Resumen del capftulo 347
Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2

asociada con asociada con
Obe;idad
induce induce
t
Destrucci6n autoinmunitaria
de las cetulas ~ en personas
con predisposici6n genetica
I
induce
induce induce
t t
l Diabetes tipo 1 I l Diabetes tipo 2 I
1
f
suele presentar I comparte caracterfsticas comunes J puedrser puedepre sentar
t t J
Poliuria
Carencia absoluta I Asintornatica I Poliuria
Polidipsia o relativa de insulina Polidipsia
Polifagia Polifagia
I
caracterizadapor
La cetosis puede ser

caracterizado por moderada 0 no existir en caracterizadaspor
fa diabetes tipo 2
Captaci6n de
glucosa por los
tejidos con
GLUTsensible porejemplo porejemplo
ainsulina t t
Ictus Retinopatia
Enfermedad Nefropatia
cardiovascular Neuropatia
induce induce
1 1
[ Hiperglucemia
induce
't
Cetoacidosis )
Prevalencia de la diabetes y sus factores de riesgo
Poblaci6n de Estados Obesidad y resistencia a Diabetes tipo 2 Diabetes

Unidos (305millones) la insulina (76 millones) (18 millones tipo 1
diagnosticados, (1,8millones)
mas 6 millones
sin diagnosticar)
Figura 25-13
Mapa de conceptos fundamentales de la diabetes.
Elija LA respuesta correcta. Respuestacorrecta = D.Los niveles bajos de in-
sulina favorecenla producci6nhepaticade cuer-
25.1 l,Cual de las siguientes reacciones hepaticas se produci- pos cet6nicos, utilizando la acetil-coenzima A
ra como consecuencia de la carencia relativa 0 absoluta de generada por la ~-oxidaci6n de acldos grasos
insulina en los seres humanos? proporcionados por el tejido adiposo. Un nivel
bajo de insulina tarnbien causa la activaci6n de
A. Aumento de la sintesis de gluc6geno la lipasa sensiblea hormonas,reducela sfntesis
B. Reducci6n de la gluconeogenesis a partir del lactato de gluc6geno y aumenta la gluconeogenesis.
C. Reducci6n de la glucogenolisis
D. Aumento de la formaci6n de 3-hidroxibutirato
E. Reducci6n de la acclon de la lipasa sensible a hormo- Respuestacorrecta = A. Los niveles de glucosa
nas en sangre elevadosaparecen en la diabetestipo
1 como consecuencia de una falta de insulina.
25.2 l,Que afecclon de las siguientes es mas frecuente en los En la diabetes tipo 2, la hiperglucemia se debe
a un defecto en la funci6n de las celulas ~ y a la
pacientes con diabetes tipo 1 y tipo 2 no tratada?
resistencia a la insulina. La secuencia de ami-
A. Hiperglucemia noaodos de la insulinano cambia en la diabetes.
B. Niveles extremadamente bajos de sintesis y secrecion Ambas formas de la enfermedad muestran una
de insulina genetica compleja. La cetoacidosis es mas co-
mun en la enfermedad de tipo 1.
C. Sintesis de una insulina con una secuencia de amino-
acidos anomala
D. Un patron simple de herencia genetica
Respuestacorrecta = C. EI80% de los diabsticos
E. Cetoacidosis
tipo 2 son obesos y casi todos muestranalguna
mejoria en la glucemiacon la reducci6ndel peso.
25.3 Un individuo obeso con diabetes tipo 2 Los sintomassuelenaparecergradualmente.Es-
A. por 10 general muestra inicio subito de los sintomas. tos pacientestienen niveleselevadosde insulina
y normalmenteno necesitaninsulina(desdelue-
B. por 10 general tiene un nivel de insulina plasmatlca mas
go no 6 h despues de una comida). Los niveles
bajo que un individuo normal.
de glucag6nson tipicamente normales.
C. por 10 general muestra una mejora significativa en la to-
lerancia a la glucosa si reduce el peso corporal hasta un
valor normal.
Respuesta correcta = B. La resistencia a la in-
D. por 10 general mejora si recibe insulina unas 6 h des- sulinaes la menor capacidadde los tejidos efec-
pues de una com ida. tores, como el higado, el tejido adiposo y el
E. por 10 general tiene niveles ptasmaticos de glucag6n rnusculo, para responder adecuadamente a
mas bajos que un individuo normal. concentraciones circulantes normales de insu-
lina. La obesidad es la causa mas comun de re-
25.4 Un individuo con resistencia a la insulina y funcionamien- sistencia a la insulina. La mayoria de las perso-
to normal de celulas p nas con obesidad y resistencia a la insulina no
desarrollan diabetes. En ausencia de un defec-
A. por 10 general muestra niveles elevados de glucosa en to de la funci6n de las celulas ~, las personas
ayunas. obesas no diabeticas pueden compensar la re-
B. por 10 general muestra niveles elevados de insulina en sistencia a la insulina con niveles elevados de
ayunas. esta hormona. Los niveles elevadosde insulina
C. acabara por desarrollar diabetes. normalizan los niveles de glucemia en ayunas.
La resistencia a la insulina sin diabetes mani-
D. raras veces es obeso.
fiesta no necesita tratamiento farmacol6gico.
E. se trata con inyecciones de insulina.
25.5 Explique por que los tarmacos que inhiben la actividad de Los inhibidores de la a-glucosidasa impiden la
a-glucosidasa de las sacaridasas intestinales contribuyen producci6n de glucosa a partir de aquellos pro-
al control de la glucemia en pacientes diabetlcos. ductos de la digesti6n de carbohidratos en los
cuales la glucosa se une mediante un enlace
glucosidico a, con 10 cual aminoran el incre-
mento posprandial de la glucemia. N6tese que
la digesti6n de la lactosa no resulta afectada,
en virtud de su enlace ~.
Obesidad
La obesidad es un trastorno de los sistemas reguladores del peso corpo-

ral caracterizada por una acumulaci6n de exceso de grasa corporal. En las
sociedades primitivas, en las que la vida diaria requerfa altos niveles de
actividad ffsica y en las que se disponfa de alimento s610intermitentemen-
te, la tendencia genetica que favorecfa el almacenamiento del exceso de
calorfas en forma de grasas tenfa un valor de supervivencia. Sin embargo,
el modo de vida sedentario y la abundancia y variedad de alimentos ape-
tecibles y econ6micos en las sociedades industrializadas han contribuido
sin duda a la epidemia de obesidad actual. A medida que ha aumentado la
adiposidad tarnbien 10ha hecho el riesgo de desarrollar enfermedades aso-
ciadas, como artritis, diabetes, hipertensi6n, enfermedad cardiovascular y
cancer. En particular es alarmante la explosi6n del fen6meno de la obesi-
dad en ntrios y adolescentes, cuya prevalencia se ha triplicado en las dos
ultirnas decades. En Estados Unidos, el riesgo de por vida de adquirir so- (IMC)
·• ..·· ..
brepeso u obesidad es de alrededor de 50% y 25%, respectivamente. La Talla(m) 18,5 25 50
obesidad ha aumentado a nivel mundial. De hecho, sequn algunas estima-
1,95
clones, en todo el mundo hay mas individuos obesos que desnutridos.
1,92
..
· .
1,90
.·· M .· ...
1,87
II. EVALUACION DE LA OBESIDAD 1,85
a>
1,82
·
.. w 8 .·
La cantidad de grasa corporal es diffcil de valorar directamente y suele de- !!5
1,79
terminarse a partir de una medida indirecta (el fndice de masa corporal 0 • /!;
1,77
IMC) que, sequn se ha demostrado, muestra una correlaci6n con la canti- 1,75
t!. :l/~~
dad de grasa corporal en la mayorfa de las personas. [Nota: los deportis-
tas son una excepci6n notable, ya que tienen grandes cantidades de masa
1,72
1,70 ·. ·• I? .• 0
muscular magra.] Tambien se emplea la medici6n del diametro de la cintu- 1,67

.. ·· .· P !P
ra con una cinta rnetrica para detectar obesidad, ya que esta medici6n re-
1,65
·
.· ··· ..
1,62
fleja la cantidad de grasa en la zona abdominal central del cuerpo. La pre- 1,60
sencia de un exceso de grasa central se vincula con mayor riesgo de
. .·· ···
1,57
I"
--:..
morbilidad y mortalidad. 1,55
. · ..
1,52
1,49 [']
A. Indice de masa corporal I'',.
EI IMC (peso en kg)/(estatura en metros)" da una medida del peso re-
rm
22.68
II IIII IIII 1111 III 11111 11111 II
56,70 79.38 102.06 124.74
34.02 68.04 90.72 113.40
lativo ajustada para la estatura. Esto permite comparaciones a la vez Peso (kg)
dentro de las poblaciones y de unas poblaciones con otras. EI intervalo
saludable para ellMC es de 18.5 a 24.9. Se considera que los individuos
con IMC entre 25 y 29.9 tienen sobrepeso, aquellos con IMC de 30 0 Figura 26-1
mas se definen como obesos, y los que tienen IMC mayor de 40 pre- Para usar la tabla de IMC hay que
escoger la estatura en la columna de la
sentan obesidad extrema. Toda persona con mas de 45 kg de sobrepe-
izquierda y desplazarse por la fila hasta
so se considera gravemente obesa (figura 26-1). Estos criterios de cor- encontrar el peso. La intersecci6n entre
te se basan en estudios en que se examina la relaci6n de IMC con el peso y la estatura indica el IMC del
muerte prematura, y son similares en varones y mujeres. Aproximada- individuo.
349
350 26. Obesidad
m Forma corporal
mente dos terceras partes de los adultos norteamericanos tienen so-
brepeso y mas de un tercio son obesos.
B. Diferencias anatomicas en los lugares de acurnulacion

de la grasa
La distribuci6n anat6mica de la grasa corporal tiene una influencia im-
portante sobre los riesgos de salud asociados. Un cociente cintura/ca-
dera de mas de 0,8 para mujeres y mas de 1,Q para varones se define
como obesidad androide, «en forma de rnanzana» 0 superior, y se re-
laciona con mayor dep6sito de grasa en el tronco (fig. 26-2A). En con-
traste, un menor cociente cintura/cadera refleja preponderancia de gra-
sa distribuida en caderas y piernas y se denomina obesidad ginecoide,
«en forma de pera- 0 inferior. Se define como un cociente cintura a ca-
dera menor de 0,8 para las mujeres y menor de 1,0 para los hombres.
La forma de pera, mas cornun en mujeres, representa un riesgo mu-
cho menor de enfermedad metab6lica, y algunos estudios indican que
Forma de Forma de pera = en realidad puede ser protectora. Asf, el medico puede utilizar simples
manzana = obesidad
obesidad superior inferior fndices de masa corporal para identificar a aquellos sujetos que podri-
an estar en mayor riesgo de enfermedades metab61icas vinculadas con
obesidad.
1. Depositos subcutaneos y viscerales: Alrededor de 80% a 90% de
la grasa almacenada en el cuerpo humano se .encuentra en dep6si-
tos subcutaneos, inmediatamente abajo de la piel, en las regiones
abdominal (superior) y gluteofemoral (inferior). Adernas, 10% a 20%
de la grasa corporal se almacena en los lIamados dep6sitos viscera-
Localizaci6n de la
OJ grasa abdominal
subcutanea y visceral
les (epiploico y mesenterico), que se localizan dentro de la cavidad
abdominal en estrecha relaci6n con el tubo digestivo (fig. 26-28). EI
exceso de grasa en dep6sitos viscerales (y tarnbten en grasa abdo-
minal subcutanea) incrementa los riesgos para la salud vinculados
Grasa subcutanea
con la obesidad.
c. Diferencias bioqufmicas en los depositos regionales de grasa
Los tipos regionales de grasa antes descritos difieren desde el punto de
vista bioqufmico. Los adipocitos subcutaneos de la parte inferior del
cuerpo (gluteofemoral), en particular en mujeres, son mas grandes, muy
eficientes para almacenar grasa, y tienden a movilizar acldos grasos
mas lentamente que los de dep6sitos subcutaneos abdominales. Los
adipocitos viscerales son los de mayor actividad metab6lica. Tanto los
dep6sitos abdominales subcutaneos como los viscerales de sujetos
obesos tienen altas tasas de lip6lisis, y contribuyen a una mayor dis-
ponibilidad de acidos grasos libres. Estas diferencias metab61icas po-
drfan influir en el mayor riesgo observado en individuos con obesidad
G(asa visceral superior.
1. Funcion endocrina: el tejido adiposo, alguna vez considerado un
Figura 26-2 espectador pasivo en el metabolismo, se reconoce ahora como un
A. Los individuos con obesidad participante activo en los sistemas reguladores del peso corporal. Por
superior (izquierda) tienen mayores ejemplo, el adipocito es una celula endocrina que secreta varias hor-
riesgos para la salud que los individuos monas, como la leptina, que regula el apetito y el metabolismo (v.
con obesidad inferior (derecha). B. La paq. 353). La adiponectina, una citocina derivada de los adipocitos,
grasa visceral se localiza dentro de la reduce las concentraciones sangufneas de acidos grasos y se ha re-
cavidad abdominal, empacada entre
lacionado con mejores perfiles de Ifpidos, mejor control qlucemlco y
los 6rganos internos; la grasa subcu-
tanea se encuentra bajo la piel,
menor inflamaci6n en pacientes diabeticos.
2. Importancia de la circulacion portal: un motivo por el cuallos dep6-

sitos adiposos viscerales podrfan tener una influencia tan grande en la
disfunci6n metab61icaes que las citocinas secretadas por tejidos adi-
posos, al igual que los acidos grasos liberados de la grasa abdominal,
III. Regulaci6n del peso corporal 351
ingresan en la vena porta y, por tanto, tienen acceso directo al higado. La ganancia 0 perdida modesta de
Los acidos grasos y las citocinas inflamatorias liberados de tejido adi- peso en una persona no obesa afecta
principal mente el tamaiio de los
poso visceral son captados por el higado. Pueden ocasionar resisten- adipocitos, mas que su cantidad.
cia a la insulina (v. paq. 342) y aumento de la sintesis de triacilglicero-
les, que se liberan como partfculas de lipoproteina de muy baja
ep",°W
GananCiam
densidad (VLDL) y contribuyen a la hipertrigliceridemia (v. pag. 353). En

contraste, los acidos grasos libres de dep6sitos adiposos subcutaneos
entran en la circulaci6n general, donde pueden oxidarse en el museu-
10 y, por tanto, alcanzan el higado en menor concentraci6n.
D. Tamafio y numero de las celulas adiposas

Ganancia
de peso
rO
Cuando los ~preadiPOCito
adipocitos alcanzan
Cuando almacenan triacilgliceroles, los adipocitos pueden expandirse su tamaiio maximo
hasta un promedio de dos a tres veces su volumen normal (fig. 26-3). Sin se aumenta mas de
embargo, la capacidad de una celula adiposa de expandirse es limitada. peso por el
reclutamiento y la
Con nutrici6n excesiva prolongada, los preadipocitos del tejido adiposo proliferacion de
ffi3
son estimulados para proliferar y diferenciarse en adipocitos maduros, 10 nuevos preadipocitos. ~
Ganancia
que incrementa su nurnero. De este modo, la mayor parte de la obesi- de peso
dad se debe a una combinaci6n de aumento de tamafio de la celula adi-
posa (hipertrofia) y aumento de su nurnero (hiperplasia). Como otros te- Perdida
de peso
01(
jidos, el tejido adiposo experimenta remodelaci6n continua. Contra el
dogma original, ahora sabemos que los adipocitos pueden morir, pero es
incierta la rapidez con que ocurre este proceso; algunos estudios esti-
La perdlda de peso ocurre principal-
man que la edad promedio de un adipocito es de 10 aries. mente por disminucion del tamaiio
Los individuos obesos pueden tener hasta cinco veces el nurnero nor- del adipocito.
mal de adipocitos ..Si el exceso de calorias excede la capacidad del te-
jido adiposo, el exceso de acidos grasos «se derrama» en otros tejidos,
Figura 26-3
como rnusculo e higado. La cantidad de esta lIamada «grasa ectopica-
Cam bios hipertr6ficos e hiperplasicos
guarda fuerte correlaci6n con la resistencia a la insulina. Cuando un in-
propuestos para la obesidad m6rbida.
dividuo obeso adelgaza, el tamafio de los adipocitos disminuye, pero su
numero no suele verse afectado. Asl, la cantidad de grasa corporal se
normaliza reduciendo el tamafio de esas celulas por debajo de 10 nor-
Periodo de Sin restricciones
mal. Los adipocitos pequefios son muy eficientes para acumular grasa, sobrealimentaci6n en el consumo de
y esto puede impulsar el apetito y la recuperaci6n del peso. forzada alimentos
~
III. REGULACION DEL PESO CORPORAL o
e-o
o
EI peso corporal de la mayoria de las personas tiende a ser relativamente es- o
(/)
table en el tiempo. Esta observaci6n promovi6 la hip6tesis de que cada per- ct

sona tiene un «valor establecido» predeterminado biol6gicamente para su
EI peso corporal regresa al punto
peso corporal. EI organismo intenta contribuir a las reservas adiposas cuan- inicial tras la sobrealimentaci6n
do el peso corporal cae por debajo del valor establecido e intenta perder o subatimentacion
esas reservas cuando el peso corporal es superior a dicho valor. Por ejem- experimentales.
plo, con la perdida de peso aumenta el apetito y cae el gasto de energia,
Periodo de Sin restriccione
mientras que con la sobrealimentaci6n disminuye el apetito y el gasto de subalimentaci6n en el consumo
enerqia puede aumentar ligeramente (fig. 26-4). Sin embargo, un modelo forzada de alimentos
de valor establecido estricto no explica por que algunos individuos fracasan ~
al querer volver a su peso inicial tras un periodo de sobrealimentaci6n 0 la
actual epidemia de obesidad. AI parecer, factores ambientales (disponibilidad
o
e-
8
1---'
de alimento y ejercicio) influyen en un «valor proqrarnado- el cual se inten- o(/) Peso corporal
ta mantener. EI peso corporal, antes que estar establecido de manera irre- ct
vocable, parece fluctuar alrededor de un «valor aiustado» que refleja un equi-
librio entre factores ambientales que influyen en la ingesta de alimentos y el
gasto de energia, y factores biol6gicos que controlan el peso corporal.
Figura 26-4
A. Contribuciones geneticas a la obesidad Cambios del peso tras episodios de
sobrealimentaci6n 0 subalimentaci6n
Ahora resulta evidente que los mecanismos qeneticos desempefian un seguidos por alimentaci6n sin
papel muy importante en la determinaci6n del peso corporal. La im- restricciones.
352 26. Obesidad
portancia de la qenetica como determinante de la obesidad esta indi-

cada por la observaci6n de que los nines adoptados muestran normal-
mente un peso corporal que se correlaciona con sus padres biol6gicos,
mas que con sus padres adoptivos. Adernas, los gemelos identicos tie-
nen un IMC muy similar (fig. 26-5), se hayan criado juntos 0 separados,
y sus IMC son mas similares que los IMC de mellizos dicig6ticos no
identcos.
1. Mutaciones: mutaciones de un solo gen poco comunes pueden cau-
sar obesidad en el ser humano. Las mutaciones en el gen para la
hormona de los adipocitos leptina 0 su receptor producen hiperfagia
(aumento del apetito y del consumo de alimentos) y obesidad masi-
va (fig. 26-6), 10 cual pone de relieve la importancia del sistema de la
leptina en la regulaci6n del peso corporal en nuestra especie (secci6n
IV). La mayorfa de las personas obesas tienen valores elevados de
Figura 26-5
leptina pero al parecer son resistentes a los efectos reguladores del
Gemelos identicos con un peso
apetito de esta hormona.
combinado de 590 kg. N6tese la
similitud en la forma del cuerpo.
B. Contribuciones ambientales y del comportamiento
La epidemia de obesidad que se ha producido en la ultima decada no
puede explicarse simplemente por cambios en los factores qenetlcos,
que son estables en esta corta escala temporal. Factores medioambien-
tales como la tacil disponibilidad de alimentos apetecibles y muy ener-
geticos desernpefian un claro papel en el aumento de la prevalencia de
la obesidad. Adernas, los estilos de vida sedentarios favorecidos por la te-
levisi6n, los coches, el uso de ordenadores y los dispositivos que ahorran
energfa en el lugar de trabajo y en casa disminuyen la actividad flsica y
aumentan la tendencia a ganar peso. Las conductas alimentarias, como
las relativas a bocadillos, tarnafio de las raciones, variedad de alimentos
consumidos, preferencias alimentarias untcas del individuo y numero de
personas con que el sujeto come, tarnbien influyen en el consumo de ali-
mento. Sin embargo, es importante hacer notar que en este mismo am-
biente muchos individuos no se hacen obesos. AI parecer, la susceptibi-
lidad a la obesidad es explicada, al menos en parte, por una interacci6n
entre los genes del individuo y su ambiente, y puede ser influida por otros
factores como nutrici6n excesiva 0 deficiente de la madre, los cuales po-
drfan «proqrarnar» los sistemas reguladores del organismo para defen-
der un nivel mayor 0 menor de grasa corporal.
IV. MOLECULAS QUE INFLUYEN EN LA OBESIDAD
La causa de la obesidad puede resumirse en una afirmaci6n enqafiosa-

mente simple que se corresponde con la primera ley de la terrnodinarnica:
la obesidad se produce cuando la ingesta de energfa supera el gasto ener-
getico. Sin embargo, el mecanisme que subyace a este desequilibrio. invo-
lucra una compleja interacci6n de facto res bioqufmicos, neurol6gicos, me-
dioambientales y psicol6gicos. En las vias nerviosas y humorales basicas
que regulan apetito, gasto de energfa y peso corporal participan sistemas
que controlan el consumo de alimento a corto plazo (de una com ida a otra)
Figura 26-6 y senates para la regulaci6n del peso corporal en ellargo plazo (dfa a dia,
A. Paciente con deficiencia de leptina semana a sernana, ano a afio) (fig. 26-7).
antes de iniciar el tratamiento a la edad
de cinco ai'ios. B. La misma paciente a A. Sefiales a largo plazo
los nueve ai'ios de edad, luego de 48
1. Leptina: la leptina es una hormona producida por los adipocitos que
meses de tratamiento a base de
inyecciones subcutaneas de leptina se secreta de manera proporcional al tarnafio de las reservas. Cuan-
recombinante. do se consumen menos calorfas de las necesarias, la grasa corpo-
V. Cambios metab61icos observados en la obesidad 353
ral disminuye y la producci6n de leptina de las celulas adiposas de-

ciina. EI cuerpo se adapta minimizando la utilizaci6n de energia (re-
duciendo la actividad) e incrementando el apetito, 10cual cierra el cl-
cio de retroalimentaci6n que regula el peso corporal. Por desgracia,
en muchos individuos el sistema de la leptina es mas apto para pre-
venir la perdida de peso que para prevenir su aumento. Aunque una
com ida 0 la alimentaci6n excesiva incrementan la leptina y esto debe
en teoria reducir el apetito y prevenir el consumo excesivo de calori-
as, al parecer otras sefiales que estimulan el apetito pueden superar
al sistema de leptina en muchos individuos.
2. Insulina: los individuos obesos son hiperinsulinernicos. Como la lepti-
na, la insulina actua en neuronas hipotalarnicas reduciendo el apetito.
B. senates a corto plazo

Las sefiales a corto plazo provenientes del tubo diqestlvo controlan el
hambre y la saciedad, que influyen en el tamafio y el nurnero de corni-
das en el transcurso de lapsos que van de minutos a horas. En ausen-
cia de ingesti6n de alimento (entre comidas), el est6mago produce gre-
lina, una hormona orexigena (estimulante del apetito) que fomenta el
hambre. Durante una comida, mientras se consume alimento, hormo-
nas intestinales como colecistocinina (CCC) y peptide YY (PYY) a traves
de sus acciones en el vaciado gastrico y de senates nerviosas hacia el
hipotalarno causan saciedad y la terminaci6n de la comida. Dentro del hi-
potalarno, neuropeptidos como NPY y hormona estimulante de los me-
lanocitos a (a-MSH), y neurotransmisores como serotonina y dopamina,
son importantes en la regulaci6n del hambre y la saciedad. lnteractuan
senates a largo y corto plazos, ya que la leptina puede influir en la sen-
m Nutricion excesiva
sibilidad de las neuronas hipotalamicas a sefiales a corto plazo como la
CCC. Asi, existen muchos ciclos reguladores complejos que controlan el
tamafio y el nurnero de comidas en relaci6n con el estado de las reser-
vas de grasa del cuerpo.
V. CAMBIOS METABOLICOS OBSERVADOS

EN LA OBESIDAD
Los efectos predominantes de la obesidad son las dislipidemias, la intoleran-
cia a la glucosa (hiperglucemia menor que la clasificada como diabetes;
v. pag. 338) y la resistencia a la insulina, expresadas principalmente en el hi-
gado, el rnusculo y el tejido adiposo. Estas anomalfas metab61icas reflejan
senates moleculares que se originan como consecuencia del aumento de la
masa de los adipocitos.
A. Sfndrome metab61ico
La obesidad abdominal esta asociada con un grupo de anomalfas me-
tab61icas que se denomina sind rome metab61ico e incluye la intoleran-
cia a la glucosa, la resistencia a la insulina, la hiperinsulinemia, la dis- Otros facto res (como disponlbilidad de
allmenlos apelilosos con alIa densldad
lipidemia (bajo nivel de lipoproteinas de alta densidad [HDL] y elevados de energfa pero con bajo valor
triacilgliceroles) y la hipertensi6n (fig. 26-8). EI sindrome metab61ico nulrlcionai) mediados por vias nerviosas
complejas
tam bien se relaciona con un estado de inflamaci6n sisternica cr6nica
que contribuye a la patogenia de la resistencia a la insulina y a la ate-
Figura 26-7
rosclerosis. En la obesidad, valores bajos de la hormona de los adipo-
citos adiponectina (que normalmente amortigua la inflamaci6n y sensi- Algunas sefiales que influyen en el
apetito y la saciedad. CCC, colecistoci-
biliza los tejidos a la insulina, en especial el higado) pueden contribuir nina, PYY, peptido YY.
al sindrome metab61ico y por tanto al riesgo de diabetes tipo 2 y car-
diopatfa.
354 26. Obesidad
VI. OBESIDAD Y SALUD

6,6
~ Existe una correlaci6n entre la obesidad y el incremento del riesgo de muer-
~ Colesterol total te (fig. 26-9); la obesidad es un factor de riesgo de una serie de afecciones
5,8
cr6nicas, entre elias diabetes tipo 2, dislipidemias, hipertensi6n, cardiopa-
Triacilgliceroles lias, algunos canceres, calculos biliares, artritis, gota y apnea hfpnica. La re-
_ 2,4
::::: laci6n entre la obesidad y las morbilidades asociadas es mas intensa entre
o las personas menores de 55 afios de edad. Despues de la edad de 74 aries
E
E 1,6 deja de existir asociaci6n entre el aumento deliMC y la mortalidad. La per-
dida de peso en las personas obesas induce una disminuci6n de la presi6n
arterial y de los niveles sericos de triacilgliceroles y de la glucemia. Au-
0,8 Colesterol HOL
mentan los niveles de las HDL.
indice de masa corporal (kg/m2) VII. REDUCCI6N DEL PESO

La perdida de peso puede ayudar a reducir las complicaciones de la obesi-
Figura 26-8 dad, como diabetes e hipertensi6n. A fin de perder peso, el paciente
lndice de masa corporal y cam bios en obeso debe disminuir su ingreso de energfa 0 incrementar su gasto ener-
los lipidos sanguineos. getico, si bien se piensa que 10primero es mas eficaz. Tfpicamente, en una
prescripci6n para perder peso se combinan cambio alimentario, aumento de
la actividad tfsica y modificaci6n conductual, que puede incluir educaci6n
nutricional y planeaci6n de comidas, registro y vigilancia del ingreso ali-
mentario mediante diarios, modificaci6n de factores que propician el con-
sumo excesivo, y reaprendizaje de las senates de saciedad. Una vez que se
logra la perdida de peso, el mantenimiento del peso corporal es un proce-
so aparte que requiere de vigilancia, ya que la mayorfa de los pacientes re-
cuperan el peso una vez que cesan sus esfuerzos por perderlo.
A. Actividad fisica
Un aumento de la actividad tislca puede crear un deficit de energfa. Aun-
que la adici6n de ejercicio a un regimen hipocal6rico no sue Ie inducir
una mayor perdida de peso inicialmente, el ejercicio es un componente
clave de los programas encaminados a mantener la reducci6n ponderal.
Adernas, la actividad tlsica aumenta la buena forma cardiorrespiratoria
y reduce el riesgo de enfermedad cardiovascular, independientemente
de la peroica de peso. Las personas que combinan la restricci6n cal6ri-
ca y el ejercicio con el tratamiento conductual pueden esperar una per-
dida de aproximadamente un 5% a 10% del peso corporal inicial duran-
te un perfodo de 4 a 6 meses. Los estudios muestran que los individuos
que contlnuan su programa de ejercicio recuperan menos peso depues
de la perdtda inicial.
B. Restricci6n cal6rica
Seguir un regimen alimentario es el enfoque mas frecuente para con-
trolar el peso. Puesto que 0,45 kg de tejido adiposo corresponden apro-
ximadamente a 3.500 kcal, puede estimarse el efecto de la restricci6n
cal6rica sobre la reducci6n del tejido adiposo. La perdida de peso en
dietas con restricci6n cal6rica es determinada principalmente por el
aporte enerqetico y no por la composici6n de nutrimentos. En muchas
20 30 personas no es eficaz la restricci6n cal6rica a largo plazo. Mas del 90%
Indice de masa corporal (kg/m2) de las personas que intentan perder peso recuperan el peso perdido
cuando suspenden el tratamiento dletetico. No obstante, es importante
reconocer que, aunque pocos individuos alcanzaran su peso ideal con
Figura 26-9 el tratamiento, una perdtda de peso del 10% del peso corporal durante
lndtce de masa corporal y riesgo un perfodo de 6 meses reduce la presi6n arterial y los niveles de Ifpidos
relativo de muerte. y mejora el control de la diabetes tipo 2. Por consiguiente, deben desta-
VII. Reduci6n del peso 355
carse ante los pacientes los beneficios que representan para la salud
perdldas de peso relativamente pequefias,
C. Tratamiento farmacol6gico
La Food and Drug Administration de Estados Unidos permite el uso de
algunos medicamentos para perder peso en adultos con un IMe de 30
o mayor'. Sus efectos en la perdida de peso tienden a ser modestos, y
es cornun la recuperaci6n al terminar el tratamiento farmacol6gico.
D. Tratamiento qulrurqico
Las cirugfas de derivaci6n qastrica y restrictivas son eficaces para in-
ducir la perdida de peso en individuos con obesidad grave. Aunque si-
guen sin comprenderse bien los mecanismos subyacentes, estas ciru-
gfas mejoran el control qlucernlco en dlabetlcos.
Evaluaci6n de la grasa corporal Acumulaci6n de grasa corporal

considerar como resultado de
(peso en kg) influenciado por

(talla en m)2
1
f t t
Factores geneticos Factores qufmicos Factores
<20 medioambientales
20 • Muchos genes • Leptina
involucrados y conductuales
• Serotonina
• Influyen en la ingesta • Dopamina • Disponibilidad, coste,
de alimentos y en el sabor, variedad y
25 gasto de energfa • Grelina densidad enerqetica
• Colecistocinina de los alimentos
.o:-MSH
• Insulina • Tamaiio de las
porciones
~30 • pyy
r-s-ob-r-Lep-e-~-'o • Picoteo
• NPY
1 t
influyen en
't
• Aumento del uso de
coches, dispositivos
que ahorran energia,
[ Cintura I televisi6n y
asociadocon
~
asociadocon
!
Ingesta de alimentos y
gasto de energia I ordenadores
• Respuesta psicol6gica
Riesgo de Riesgo de o emocional a los
mortalidad mortalidad alimentos
y morbilidad ..
superior a y rnorbllidad
la normal casi normal
Figura 26-10
Mapa de conceptos fundamentales de la obesidad .
• lVeasa el capitulo 29 an Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia

para informaci6nsobre tarmacos usados para tratar la obesidad.
356 26.0besidad
La obesidad (Ia acumulacion de exceso de grasa corporal) se produce cuan-

do la ingesta de enerqia supera el gasto. La obesidad esta aumentando en los
parses industrializados por la reduccion del gasto enerqetico diario y el au-
mento de la ingesta de enerqla como consecuencia de la creciente disponibi-
lidad de alimentos apetecibles y de bajo costo. EI Indice de masa corporal
(IMe) es facil de medir y tiene elevada correlaclon con la grasa corporal. Casi
dos terceras partes de los norteamericanos adultos tienen sobrepeso (IMC >
25 kg/m2) y mas del 30% son obesos (IMC > 30 kg/m2). La dlstribucion ana-
tornica de la grasa corporal tiene gran influencia en los riesgos de salud inhe-
rentes. EI exceso de grasa localizado en el area abdominal central del cuerpo
esta asociado con un riesgode hipertension, resistenciaa la insulina,diabetes,
dislipidemia y coronariopatia que si la grasa esta localizada en las caderas y
los muslos.EIcuerpo intenta afiadir tejido adiposo cuando el peso corporal cae
por debajodel valor establecido e intentaperder peso cuando el peso corporal
es mayor que el valor establecido. EI peso viene determinado por factores
geneticos y ambientales. EI apetito esta influido por sefiales aferentes 0 en-
trantes (sefiales neuronales, hormonas circulantes y metabolitos) que son in-
tegradas por el hlpotalamo. Estas sefiales de entrada promueven la libera-
cion de peptidos nipotalamlcos y activan las sefiales nerviosas de salida 0
eferentes. La obesidad muestra correlacion con un mayor riesgo de falJeci-
miento y es un factor de riesgo para una serie de afecciones cronicas. La re-
ducci6n del peso se logra con un balance de energfa negativo, es decir,
disminuyendo la ingesta cal6rica. Practicamente todas las dietas que limi-
tan grupos particularesde alimentos 0 macronutrientesinducen una perctda de
peso en un corto plazo, pero el mantenimiento de la perctda de peso a largo
plazo es diffcil de lograr. Con el tratamiento tarmacoloqico se producen mo-
destas reduccionesde la ingesta de alimentos.Los procedimientos quirurgi-
cos disefiados para limitar el consumo de alimentos son una opcion para los
pacientes con obesidad morbida que no respondieron a otros tratamientos.
Pregunta de estudio
=
Respuesta correcta B. Su cociente cintura/cadera es
Elija LA respuesta correcta. de 41/39 = 1,05. La forma manzana se define como un
26.1 Una mujer de 40 aries de edad, con una estatura de cociente cintura/cadera superior a 0,8 para las mujeres
y superior a 1,0 para los varones. Portanto, tiene un pa-
155 cm y un peso de 85,5 kg va a la consulta del medico
tr6n de distribuci6n de grasa de tipo manzana, que se
porque quiere perder peso. Su cintura mide 104,1 cm y su
observamas habitualmente en los hombres.Comparada
cadera 99,1 cm. La exploracion ffsica y la analftica estan
con otras mujerescon el mismo pesocorporalque tienen
dentro de los valores de referencia. Su unico hijo, de 14 un patr6n de distribuci6n de grasa ginecoide, la presen-
aries, su hermana y sus dos padres tienen sobrepeso. La cia de una mayor cantidad de tejido adiposo visceral 0
paciente refiere que ha sido obesa durante su nifiez y la intraabdominalla coloca en una situaci6n de mayor ries-
adolescencia. Durante los ultimos 15 afios ha realizado 7 go de tener diabetes, hipertensi6n, dislipidemia y coro-
regfmenes diferentes durante perfodos de 2 semanas a 3 nariopatfa. EI IMC calculado indica que la paciente se
meses, que Ie hicieron perder desde 2,3 kg hasta 11,3 kg. clasifica como obesa. Las personas con obesidad clara
AI interrumpir cada dieta gano nuevamente el peso y re- y con antecedentes de obesidaden la irifanciatienen un
qreso a los 83,9 a 86,2 kg. l,Cual de las siguientes afirma- dep6sito adiposo compuesto por una gran cantidad de
ciones describe mejor a esta paciente? adipocitos,cada uno cargado con triacilgliceroles.La lep-
A. Se la clasifica como sobrepeso. tina plasmaticaen los seres humanos obesos suele ser
normal para su masa de grasa, 10 que sugiere que en la
B. Muestra un patron de distribuci6n de grasas de tipo obesidad humana hay una resistenciaa la leptina, antes
«rnanzana», que la carencia de esta hormona. EI exceso de acidos
C. Tiene aproximadamente la misma cantidad de adipoci- grasos circulantes caracterfsticos de la obesidad se
tos que una persona de peso normal) pero cada adipo- transporta al hfgado y se convierte en triacilgliceroles y
cito es mayor. colesterol.EIexceso de triacilglicerolesy colesterol se Ii-
D. Cabrfa esperar que sus niveles de leptina circulantes bera en forma de VLDL, 10 que provoca una elevaci6nde
estuvieran por debajo de los valores normales. los triacilglicerolesssricos.
E. Cabrfa esperar que sus niveles de triacilgliceroles circu-
lantes estuvieran por debajo de los valores normales.
26.2 Calcule ellMC para el paciente de la pregunta 26.1.

= = =
IMC peso (kg)/cintura(m2) 85,5/(1,55)2 35,6 kg/m2.
Nutricion
Capitulo 27
Los nutrientes son los constituyentes del alimento necesarios para mante-
milD
ner las funciones normales del organismo. Toda la energfa es proporciona- Fuentes de energia
da por tres clases de nutrientes: grasas, hidratos de carbono y protefnas • Carbohidratos
(y, en algunas dietas, el etanol) (fig. 27-1). La ingesta de estas rnoleculas ri- • Grasas
cas en energfa es mayor que la de los otros nutrientes del alimento. Por con- • Proteinas
siguiente, se denominan macronutrientes. Este capftulo se centra en las cla- • (Etanol)
ses y cantidades de macronutrientes que son necesarios para mantener ( ACidos grasos esenciales)
una salud optima y evitar enfermedades cronicas en los adultos. Los nu-
trientes necesarios en menores cantidades, las vitaminas y los minerales, se (Aminoacidos esenciales )
denominan micronutrientes y se consideran en el capftulo 28. (Vitaminas )
( Minerales )
II. CANTIDADES ALiMENTARIAS DE REFERENCIA Capftulo 28
Comites de expertos canadienses y norteamericanos organizados por el
Food and Nutrition Board of the National Academy of Sciences han reco- Figura 27-1
pilado las cantidades alimentarias de referencia (CAR) (DRI, dietary refe- Nutrientes esenciales obtenidos de la
rente intakes): estimaciones de las cantidades de nutrientes necesarios dieta. [Nota: el etanol no se considera
para evitar carencias y mantener una salud y un crecimiento optimos. Es- un componente esencial de la dieta,
pero puede contribuir de forma
tas cantidades sustituyen y amplfan las cantidades diarias recomendadas
significativa a la ingesta calorica diaria
(CDR), que se han publicado con revisiones periodicas desde 1941. A di- de algunos individuos.]
ferencia de las CDR, las CAR establecen limites superiores para el consu-
mo de algunos nutrientes e incorporan el papel de estes al mantenimiento
de la salud a 10 largo de la vida, yendo mas alia de las enfermedades ca-
renciales. Las dos cifras, las cantidades alimentarias de referencia y las
cantidades diarias recomendadas, se refieren al promedio diario de nu-
trientes ingeridos a largo plazo, porque no es necesario consumir todas las
cantidades recomendadas cada dfa.
A. Definicion de las cantidades alimentarias de referencia

Las CAR consisten en cuatro patrones de referencia alimentaria para la
ingesta de nutrientes designados por grupos de edad, estados fisiolo-
gicos y sexo especfficos (fig. 27-2).
1. Necesidades medias estimadas (NME): el requisito medio estimado
es el nivel medio diario de ingesta de nutrientes que se calcula que
satisface el requisito de la mitad de las personas sanas en una eta-
pa concreta de la vida y grupo de sexo. Es util para estimar los re-
quisitos reales en grupos y personas.
2. Cantidad diaria recomendada (CDR): la cantidad diaria recomenda-
da es el nivel medio diario de ingesta alimentaria que es suficiente
para satisfacer los requisitos nutricionales de casi todas (97% a 98%)
las personas en una etapa de la vida y en un grupo de sexo. La can-
tidad diaria recomendada no es el requisito mfnimo para los indivi-
duos sanos, sino que esta establecida con toda intenci6n para pro- Figura 27-2
porcionar un margen de seguridad para la mayorfa de las personas. Componentes de las cantidades
EI requisito medio estimado sirve como base para establecer la can- alimentarias de referencia.
357
358 27. Nutrici6n
tidad diaria recomendada. Si se dispone de la desviaci6n estandar

NUTRIENTE NME, CDR NS (DE) del requisito medio estimado, y si el requisito del nutriente sigue
oAA una distribuci6n normal, la CDR se establece en dos desviaciones
Tiamina NME,CDR estandar por encima del requisito medio estimado, es decir, CDR =
Riboflavlna NME,CDR NME + 2 DENME•
Niaeina NME,CDR NS
3. Aporte adecuado (AA): se establece el AA en vez de la cantidad dia-
Vitamina B6 NME,CDR NS
ria recomendada si no se dispone de pruebas cientfficas suficientes
Folato NME,CDR NS para calcular un requisito medio estimado 0 una cantidad diaria reco-
Vitamina B12 NME,CDR
mendada. EI aporte adecuado se basa en estimaciones de la ingesta
Aeido pantotenlco
de nutrientes que se supone que es adecuada por grupo (0 grupos)
Biotina 4\ de personas aparentemente sanas. Por ejemplo, la ingesta adecuada
Colina )J NS para lactantes pequefios, para quienes la leche humana es la unica
Vitamina C NME,CDR NS fuente de alimento 0 recomendada durante los 406 primeros meses,
se basa en la media diaria estimada de aporte de nutrientes suminis-
VitaminaA NME,CDR NS trada por la leche humana para lactantes sanos, nacidos a terrnino,
Vitamina D AA NS que son alimentados exclusivamente con leche materna.
Vitamina E NME, CDR NS
Vitamina K 4. Nivel superior tolerable de ingesta (NS): el NS es el nivel promedio
AA
mas elevado de ingesta diaria de nutrientes que probablemente no
Boro
plantee un riesgo de efectos adversos para la salud a casi ninguna de
NS
las personas de la poblaci6n general. A medida que la ingesta au-
Caleio AA NS
menta por encima de este nivel puede aumentar el posible riesgo de
Cromo /JJl efectos adversos. No se pretende que este pararnetro sea un nivel re-
Cobre NME, CDR NS comendado de ingesta. Los niveles superiores de ingesta son utiles
Fluor A~ NS debido a la creciente disponibilidad de alimentos enriquecidos y al
Yodo NME,CDR NS aumento del consumo de complementos alimentarios. Los niveles
superiores de ingesta se aplican al consumo diario cr6nico. Para al-
Hierro NME, CDR NS gunos nutrientes, qulza no haya datos suficientes sobre los que ba-
Magnesio NME, CDR NS sar un nivel superior tolerable.
Manganeso AA NS
Molibdeno NME, CDR NS B. Utilizacion de las cantidades alimentarias de referencia
Niquel NS
F6sforo Para la mayorfa de los nutrientes se ha establecido una CAR (fig. 27-3).
NME, CDR NS
Selenio
Normalmente hay un requisito medio recomendado y una CDR corres-
NME, CDR NS
pondiente para cad a nutriente. La mayo ria estan establecidos por edad
Vanadio NS
y sexo y pueden verse influidos por facto res especiales, como el ernba-
Cine NME, CDR NS
razo y la lactancia en mujeres. Cuando no hay datos suficientes para es-
timar un requisito medio estimado (0 una cantidad diaria recomendada)
Figura 27-3 se designa un aporte adecuado. Los expertos consideran que el aporte
Cantidadesalimentariasde referencia adecuado satisface las necesidades de todas las personas de un grupo,
para lasvitaminasy los mineralesen pero se basa en menos datos que un requisito medio y una CDR. Deben
sereshumanosa partir del afio de mejorarse las cantidades que estan por debajo de las necesidades me-
edad.AA, aporte adecuado; dias estimadas, porque la probabilidad de idoneidad es del 50% 0 infe-
CDR,cantidad diaria recomendada; rior (fig. 27-4). Los aportes comprendidos entre las necesidades medias
NME, necesidadesmediasestimadas;
NS, nivelsuperiortolerablede ingesta; estimadas y las CDR probablemente tengan que mejorarse tambien de-
- , sin valor establecido. bido a que la probabilidad de idoneidad es inferior al 98%; los aportes
que son iguales 0 superiores a la CDR se consideran adecuados. Las in-
gestas por encima del aporte adecuado pueden considerarse asimismo
adecuadas, y las comprendidas entre el nivel superior y la CDR no plan-
tean riesgo de efectos adversos.
III. NECESIDADES ENERGETICAS EN SERES HUMANOS
Las necesidades enerqeticas estimadas son la media de ingesta de ener-

gia procedente del alimento que previsiblemente rnantendra el equilibrio
enerqetlco (es decir, cuando las calorfas consumidas son iguales a la ener-
gia gastada) en un adulto sana de una edad, sexo y talla definidos, cuyo
III. Necesidades enerqeticas en seres humanos 359
Las NME eonstituyen la La CDR eonstituyela ingesta EI AA no tiene una relaei6n A ingestaspor eneima
ingesta a la eualel riesgo a la eual el riesgo de no predeeibleeon las NME ni las del nivel superior,
de no idoneidades del 50 %. idoneidades de un 2 % CDR. EI AA se basaen una aumentael riesgo de
a un 3%. estimaclonde la ingesta de efeetos adversos.
nutrientes de las personassanas.
"0
m
"0
'Qj NS
e c.
o ~
:"2
o
c: 0,5 ~
0,5 o.
Q)
"0 S
I/)
o III
g> C.
Q)
~
a: iil
Nivel observado de aporte de nutrientes
5l
Figura 27-4
Cornparacion de los eomponentes de las eantidades alimentarias de referencia. AA, aporte adeeuado; CDR, eantidad diaria
reeomendada; NME, neeesidades medias estimadas; NS, nivel superior tolerable de ingesta.
peso y nivel de actividad ffsica son compatibles con una buena salud. Las
diferencias en la genetica, la composici6n corporal, el metabolismo y el com-
portamiento de las personas hace diffcil predecir con precisi6n las necesi-
dades cal6ricas de una persona. Sin embargo, algunas aproximaciones sen-
cillas pueden proporcionar estimaciones utlles: por ejemplo, los adultos
sedentarios necesitan alrededor de 30 kcal/kg al dfa para mantener su peso Carbohidratos
corporal; los adultos moderadamente activos necesitan 35 kcal/kg al dla, y Proteinas
los adultos muy activos necesitan 40 kcal/kg al dfa. [Nota: las necesidades Grasas 9
medias diarias de energfa que se indican en las etiquetas de los alimentos Alcohol 1------,----'
es de 2.000 0 2.500 kcal al dia.]
A. Contenido enerqetico de los alimentos

Figura 27-5
EI contenido de energfa de los alimentos se calcula a partir del calor li-
Energfa media proeedente de los
berado por la combusti6n total del alimento en un calorfmetro. Se ex-
prineipales eomponentes de los
presa en kilocalorfas (kcal 0 cal). En la figura 27-5 se muestran los fac- alimentos.
tores de conversi6n estandar para la determinaci6n del valor cal6rico
metab61ico de la grasa, las protefnas y los hidratos de carbono. Obser-
vese que el contenido de energfa de la grasa es mas del doble que el co-
rrespondiente a los hidratos de carbo no 0 las protefnas, mientras que el
Tasa metab6lica en reposo
contenido de energfa del etanol es intermedio entre el de las grasas y 1.300 kcal = 60%
el de los carbohidratos. [Nota: el Joule (J) es una unidad de energfa am-
pliamente utilizada en distintos pafses (no en Estados Unidos). Para con-
seguir uniformidad, muchos cientfficos estan promoviendo el uso del jou-
le (J) en lugar de la calorfa. Una calorfa = 4,2 J; 1 Cal (1 kcal, 1 calorfa
dietetica) = 4,2 KJ. Sin embargo, la kcal todavfa predomina, y es la uni-
dad que se utilizara en este texto.)
B. Como se utiliza la energfa en el organismo

La energfa generada por el metabolismo de los macronutrientes se uti- Efecto termlco
liza en tres procesos del organismo que precisan energfa: la tasa meta- del alimento
b6lica en reposo, el efecto terrnico del alimento (antes denominado ac- =
210 kcal 10% Actividad fisica
603 kcal = 30%
ci6n dinarnica especffica) y la actividad ffsica.
1. Tasa metabolica en reposo: la energfa que gasta un individuo en un
Figura 27-6
estado postabsortivo en reposo se denomina tasa metab6lica en re-
Gasto de energfa total estimado en una
poso (antiguamente, basal) (TMR). Representa la energfa necesaria
mujer normal de 20 afios de edad,
para Ilevar a cabo las funciones normales del organismo, como la 165 em de estatura, 50 kg de peso
respiraci6n, el flujo sangufneo, el transporte de iones y el manteni- y que realiza una aetividad ligera.
360 27. Nutrici6n
INTERVALO miento de la integridad celular. En un adulto, la tasa metab61icaen re-

MACRONUTRIENTE (porcentaje poso es de unas 1.800 kcal para los varones (70 kg) Y 1.300 kcal
de energfa) para las mujeres (50 kg). Del 50% al 70% del gasto de energfa dia-
Grasas 20-35 rio en las personas sedentarias es atribuible a la tasa metab61ica en
reposo (fig. 27-6).
Acidos grasos 5-10
poliinsaturados co-6 2. Efecto terrnico del alimento: la producci6n de calor en el organismo
aumenta hasta un 30% por encima del nivel de reposo durante la di-
Acidos grasos 0,6-1,2* gesti6n y la absorci6n del alimento. Este efecto se denomina efecto
poliinsaturados co-3
terrnico del alimento 0 termoqenesis inducida por el alimento. A 10lar-
(Aproximadamente e110% de go de un perfodo de 24 h, la respuesta termica a la ingesta de ali-
la grasa total puede proceder mento puede suponer hasta el 5% a 10% del gasto de energfa total.
de acidos grasos co-3u co-6de
cadena mas larga.) 3. Actividad ffsica: la actividad muscular proporciona la mayor variaci6n
del gasto de energfa. La cantidad de energfa consumida depende de
Hidratos de carbona 45-65 la duraci6n y la intensidad del ejercicio. EI gasto diario de energfa
puede estimarse registrando meticulosamente el tipo y la duraci6n
• No men os de 130 g/dfa
de todas las actividades. En general, para conseguir un equilibrio
(No mas del 25% de las enerqetico una persona sedentaria precisa en torno a un 30% a 50%
calorias totales deben mas de las necesidades 'catorlcas en reposo (v. fig. 27-6), mientras
pro ceder de azucares
afiadidos.) que una persona muy activa puede precisar el 100% mas de calorf-
as (0 un porcentaje superior) por encima de la TMR.
Fibra
• Varones: 389
• Mujeres: 259 IV. INTERVALOS ACEPTABLES DE DISTRIBUCION
DE MACRONUTRIENTES
Proteinas 10-35
Los intervalos aceptables de distribuci6n de macronutrientes (IADM) se de-
finen como los intervalos de aporte de un macronutriente concreto que se
Figura 27-7 asocian con una reducci6n del riesgo de enfermedad cr6nica a la vez que
Intervalos aceptables de distribuci6n proporcionan cantidades adecuadas de nutrientes esenciales. Los interva-
de macronutrientes en adultos. * Cad a
los aceptables de distribuci6n de macronutrientes para adultos son: un 45%
vez hay mas pruebas que sugieren que
niveles mas elevados de acidos grasos a 65% de las calorfas totales procedentes de carbohidratos, un 20% a 35%
poliinsaturados co-3proporcionan procedentes de las grasas y un 10% a 35% procedentes de las protei-
protecci6n frente a la cardiopatfa nas (fig. 27-7). N6tese que hay un intervalo de aportes aceptables para los
coronaria. macronutrientes. Las propiedades biol6gicas de las grasas, los hidratos de
carbono y las protefnas del alimento se describen a continuaci6n.
V. GRASAS DE LOS ALiMENTOS

La incidencia de una serie de enfermedades cr6nicas esta significativa-
mente influida por las clases y las cantidades de los nutrientes consumidos
(fig. 27-8). Las grasas alimentarias influyen con mayor intensidad en la inci-
dencia de las cardiopatfas coronarias; las pruebas que relacionan la grasa de
los alimentos con el riesgo de cancer 0 de obesidad son mucho mas debiles.
En el pasado, las recomendaciones alimentarias des-

tacaban la disminuci6n de la cantidad total de grasa y
colesterol en la dieta. En la actualidad, la investigaci6n
indica que el tipo de grasa es mas importante que la
cantidad total de grasa consumida.
A. Upidos plasmaticos y cardiopatia coronaria

EI colesterol plasmatico puede proceder de la dieta 0 de la biosfntesis en-
d6gena. En cualquier caso, el colesterol es transportado de un tejido a otro
en combinaci6n con protefnas y fosfolfpidos, en forma de lipoprotefnas.
1
I
V. Grasas de los alimentos 361
1. Lipoproteinas de baja densidad (LOL) y lipoproteinas de alta densi- Tasa de faliecimiento

dad (HOL): el nivel del colesterol plasrnatico no esta regulado con por poblaci6n de
100.000habitantes
precision, sino que varia en respuesta a la dieta. Niveles elevados
provocan un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular
(fig. 27-9), que aumenta de manera progresiva al aumentar los valo-
res de colesterol serico total. Existe una correlacion mucho mas fuer-
te entre los niveles de colesterol LOL sangufneo y las cardiopatfas
(v. pag. 232). Por el contra rio, niveles elevados de colesterol HOL
se han asociado con una dlsrntnucion del riesgo de cardiopatfa
(v. paq, 235). Niveles anornalos de Ifpidos plasrnaticos (dislipidemias) Lesiones no _
actuan en cornbinacion con el tabaquismo, la obesidad, un estilo de intencionadas 36
vida sedentario, resistencia a la insulina y otros facto res de riesgo Diabetes mellitus. 25
para aumentar el riesgo de cardiopatfa coronaria. Las concentracio-
Neumonia y gripe. 24
nes elevadas de triacilgliceroles plasmaticos constituyen tarnbien un
factor de riesgo de cardiopatfa coronaria, pero la asociaclon es mas
debil que la correspondiente con el colesterol LOL. Figura 27-8
2. Efecto beneficioso de la reducci6n del colesterol plasrnatico: en en- Influencia de la nutrici6n en algunas
causas comunes de muerte en Estados
sayos clfnicos se ha demostrado que el tratamiento alimentario 0 far- Unidos en el ano 2000. EI rojo indica
macoloqico de la hipercolesterolemia es eficaz en la reduccion de las las causas de fallecimiento en las
LOL, el aumento de las HOL y la reduccion del riesgo de sufrir aconte- cuales la dieta desempefia un papel
cimientos cardiovasculares. Los cambios en las concentraciones plas- significativo. EI azul indica causas de
mattcas de lipoprotefnas inducidos por la dieta son modestos, normal- fallecimiento en el cual desemperia un
mente del 10% al 20%, mientras que el tratamiento con «estatmas» 1 papel el con sumo excesivo de alcohol.
"La dieta tiene un papel s610en
disminuye el colesterol plasrnatico en un 30% a 60% (v. pag. 224).
algunas formas de cancer.
B. Grasas del alimento y lipidos plasmaticos

Los triacilgliceroles son cuantitativamente la clase mas importante de
grasas alimentarias. La influencia de los triacilgliceroles en los Ifpidos
sangufneos viene determinada por la naturaleza qufmica de sus acidos
grasos constituyentes. La presencia 0 ausencia y el nurnero de enlaces
dobles (saturados frente a monoinsaturados 0 poliinsaturados), la loca-
lizacion de los dobles enlaces (w-6 frente a w-3) y la contiquracion cis
frente a la trans de los acidos grasos insaturados son las caracterfsticas
estructurales mas importantes que influyen en los Ifpidos sangufneos. Vl
Q) 18
I:
1. Grasa saturada: los triacilgliceroles compuestos fundamentalmente de e~ 16
acidos grasos cuyas cadenas laterales de hidratos de carbono no con-
tienen ninqun doble enlace se denominan grasas saturadas. EIconsumo ~ 14
de grasas saturadas guarda relacion positiva con niveles elevados de :: 12
o
colesterol plasrnatico total y colesterol LOL, asf como a un mayor riesgo ~ 10
de cardiopatfa coronaria. Las principales fuentes de acidos grasos satu- s
rados son los productos lacteos y la carne, y algunos aceites vegetales ~ 8
como los de cacahuete y de palma (una fuente principal de grasa en 'E 6
'u
Q)
America Latina y Asia, aunque no en Estados Unidos, fig. 27-10). La rna- ~ 4.__ __,-,~
yorfa de los expertos aconseja limitar la ingesta de grasas saturadas.
~ 2
~ O~~~ __ ~~ __ ~-L~L-~
f!. 140 160 180 200 220 240 260 280 300
Los acidos grasos saturados con longitudes de ca- Colesterol plasmatico (mg/dl)
dena de 14 (mirfstico) y 16 (palmftico) carbonos son
los que aumentan con mas potencia el colesterol
serico. EI acido estearico (18 carbonos, se encuen- Figura 27-9
tra en muchos alimentos, entre ellos el chocolate) Correlaci6n de la tasa de fallecimientos
por cardiopatia coronaria con la
tiene escaso efecto en el colesterol sangufneo.
concentraci6n de colesterol
plasmatico, [Nota: los datos se
obtuvieron de un estudio de 6 aries
realizado en varones en el cual la tasa
I) 1Veaseel capitulo 21 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmac%gia

para informaci6n sobre antihiperlipidemiantes.
de fallecimiento se ajust6 para la edad.]
362 27. Nutrici6n
Cantidadde grasassaturadas Tipode grasa Cantidadde grasasinsaturadas

(gramos por cucharada) (gramos por cucharada)
Grasa saturada Aceite de cartamo [1G,2 12

Aceite de canola 12-,8-- 1 1,3
-
Aceite de linaza 2.2l =:J
Acelte de girasol 8,9-
Acelte de maiz C:3,3 7,9
Acelte de oliva 10.0
Acelte de sesame [5.4 5,6
2,0 Acelte de soja r3.2 6,9 ~O,9
~ Aceite de cacahuete r6,2 ~

7 Grasa de salm6n Q:L :::JI 4,8
Queso cremoso
Acelte de samilla
de algod6n
' 7,0 _:::J
Grasa de polio [5,7 ~:=JI
Manteca
(grasa de cerdo) 5,8 1-!__
Sabo de tern era
Mantequilla ]u
Mantequilla
de cacao
Grasa monoinsaturada
111 Acelte de palma o;r-r
c--- Grasa poliinsaturada (ro-6)
11,8 Manteca de coco [0,8].; Grasa poliinsaturada (ro-3)
C
Figura 27-10
Composici6n de los Ifpidos que se encuentran habitualmente en los alimentos.
2. Grasas monoinsaturadas: los triacilgliceroles que contienen funda-

mental mente acidos grasos con un enlace doble se conocen como
grasas monoinsaturadas. Los acidos grasos insaturados proceden en
general de los vegetales y el pescado. Cuando sustituyen a los acidos
Clave: Acidos grasos saturados grasos saturados en la dieta, las grasas monoinsaturadas reducen el
Acidos grasos monoinsaturados colesterol plasmatico total y el colesterol LDL, pero mantienen 0 au-
Acidos grasos poliinsaturados mentan el colesterol HDL. Esta capacidad de las grasas monoinsatu-
radas para modificar de manera favorable los niveles de lipoprotefnas
Oieta mediterranea tipica
puede explicar, en parte, la observaci6n de que en las culturas medi-
Grasa = 38 % Carbohidratos Proteina
~ terraneas, con dietas ricas en aceite de oliva (rico en acldo oleico rno-
t:::::==::J-:w.._-.rim noinsaturado), se registra una baja incidencia de cardiopatfas.
Oieta occidental tfpica a. La dieta rnedlterranea: la dieta rnediterranea es un ejemplo de
Grasa = 38% Carbohidratos Proteina dieta rica en acidos grasos monoinsaturados 0 AGMI (del aceite
~ de oliva) y en acldos grasos 00-3 (de los aceites de pescado y de
I ·fJ.l. -.rim
algunos frutos secos), pero baja en grasas saturadas. Por ejemplo,
en la figura 27-11 se resume la composici6n de la dieta medite-
rranea en comparaci6n con una dieta occidental similar a la con-
sumida en Estados Unidos y una dieta tfpica con bajo contenido
en grasas. La dieta rnediterranea contiene alimentos frescos es-
tacionales, con abundancia de materia vegetal, bajo contenido de
Figura 27-11 carne roja y el aceite de oliva como principal fuente de grasa. Esta
Composici6n de las dietas dieta esta asociada a una reducci6n del colesterol total y del co-
rnediterranea, occidental y baja en lesterol LDL en el suero (pero pocos cambios en el colesterol
grasas tipicas. HDL), cuando se compara con una dieta occidental tfpica con rna-
V. Grasas de los alimentos 363
yor contenido en grasas saturadas. Los triacilgliceroles plasrnati-

cos no se modifican. Oosisen Oosisen
la dieta complementos
3. Grasas poliinsaturadas: los triacilgliceroles que contienen funda-
mentalmente acidos grasos con mas de un enlace doble se conocen Antiarritmias
como grasas poliinsaturadas. En los efectos de los acidos grasos po-
liinsaturados (AGPI) sobre la enfermedad cardiovascular influye la 10-
calizaci6n de los dobles enlaces dentro de la molecula.
a. ACidos grasos 00-6:estes son AGPI de cadena larga cuyo primer
enlace doble aparece en la sexta posici6n de enlace contando Reductor de
triacilgliceroles
desde el extremo mettle de la rnolecula de acido graso.
Reductor de la
frecuencia::ca~rd:!!i!ac~a~~~-=
6 3
Antitrombosi
Acido araquid6nico Acido eicosapentaenoico (EPA)
(20:4,00-6) (20:5,00-3) o 500 1.000 1.500 2.000 2.500
se encuentra en los se encuentra en los Aportede EPA + DHA (mg/dia)
aceites de semillas aceites de pescado
[Nota: tambien se denominan acidos grasos 00-6(v. paq, 183).] EI

Figura 27-12
consumo de grasas que contienen AGPI 00-6,principal mente el
Respuestasde los efectosfisiol6gicos
acido linoleico (18:2, L'l9,12) obtenido de los aceites vegetales, de la ingestade aceite de pescado en
reduce el colesterol plasrnatico cuando sustituye a las grasas sa- funci6n de la dosis.
turadas. Las LDL plasmaticas se reducen pero las HDL, que pro-
tegen de las cardiopatfas coronarias, tambien. Los poderosos be-
neficios derivados de reducir las LDL compensan s610 en parte
debido a la disminuci6n de las HDL. Las nueces, los aguacates, las
aceitunas, la semilla de soja y diversos aceites, entre ellos de se-
samo, algod6n y mafz, son fuentes habituales de estos acidos gra-
sos (v. fig. 27-10). EI acido linoleico, junto con el acido c-Iinoteni-
co, 18:3(9,12,15), un acldo graso 0)-3 (v. mas adelante), son acidos
grasos esenciales necesarios para la fluidez de la estructura de la
membrana y la sfntesis de eicosanoides (v. paq. 213). [Nota: una
carencia de acidos grasos esenciales se caracteriza por dermati-
tis escamosa, perdida de pelo y mala cicatrizaci6n de las heridas.]
Un niveilimite inferior del 5% de las calorfas satisface el AA para
el acido linoleico. Para el acido linoleico se establece un limite su-
perior del 10% de calorfas totales, ante la posibilidad de que la oxi-
daci6n de estos acidos grasos poliinsaturados pueda provocar mas
productos perjudiciales.
b. Acidos grasos 0)-3: estes son AGPI de cadena larga con el primer Enlace insaturado
doble enlace en la tercera posici6n de enlace desde el extremo H (confiquracton cis)
metilo. Las grasas poliinsaturadas 0)-3 del alimento suprimen las H ~~ H
arritmias cardfacas y reducen los triacilgliceroles sericos, la ten-
dencia a la trombosis, la presi6n arterial y de manera sustancial H
el riesgo de mortalidad cardiovascular (fig. 27-12), pero tienen
poco efecto sobre los niveles de colesterol LDL 0 HDL. Se en-
cuentran grasas poliinsaturadas 0)-3 en las plantas (principal-
mente acido c-linolenlco, 18:3(9, 12, 15). EI intervalo aceptable
para el acldo c-linolenico es de 0,6% a 1,2% de las calorfas to-
tales. EI aceite de pescado contiene los acldos grasos 0)-3 lIa- Acidos grasos trans ACidos grasos cis
mados acioos docosahexaenoico (DHA) y acido eicosapentae-
noico (EPA). Se recomienda comer alqun pescado grasoso (p. ej.
salm6n) dos veces a la semana. [Nota: en las formulas para lac- Figura 27-13
tantes se incluyen AGPI de cadena larga 0)-3 a fin de promover Estructurade los acidos grasos cis
el desarrollo cerebra!.] y trans.
364 27. Nutricion
4. Acidos grasos trans: los acidos grasos trans (fig. 27-13) se clasifican
EI colesterol de la dieta tiene poca
influencia sobre el colesterol qufmicamente como acidos grasos insaturados, pero en el organismo
plasrnatico. se comportan mas como acidos grasos saturados, es decir, elevan las
LDL serlcas (pero no las HDL) y aumentan el riesgo de coronariopatf-
as. Los acidos grasos trans no aparecen de manera natural en las plan-
100
tas, pero sf en pequeiias cantidades en los animales; sin embargo, se
..J forman durante la hidroqenaclon de los aceites vegetales Ifquidos, por
0:::-
..JE ejemplo, en la tabricacion de las margarinas y los aceites vegetales par-
28
Q) .... 50
cialmente hidrogenados. Los acldos grasos trans son un componente
1ij ...... principal de muchos alimentos preparados comercializados, como las
Q)Cl
-E
0_ galletas y las tartas, y la mayorfa de los fritos. Muchos fabricantes han
o reformulado sus productos para que sean libres de grasas trans. Des-
o~~--~~~~~~~ de 2006, la Food and Drug Administration de Estados Unidos exige que
o 300 600 900 las etiquetas con informacion nutricional indiquen el contenido de gra-
Aporte de colesterol sas trans. Algunos ayuntamientos, por ejemplo el de la ciudad de Nue-
(mg/dia) va York, han prohibido el uso de grasas trans en los restaurantes.
5. Colesterol alimentario: el colesterol se encuentra solo en los pro-
Figura 27-14
ductos ani males. EI efecto del colesterol alimentario sobre el coles-
Respuesta de las concentraciones
terol plasmatico (fig. 27-14) es menos importante que la cantidad y los
plasmaticas de LDL a un aumento
en la ingesta de colesterol en la dieta. tipos de acidos grasos consumidos.
C. Otros factores alimentarios que afectan a las cardiopatias

coronarias
EI consumo moderado de alcohol (p. ej., dos veces al dfa) reduce el ries-
go de cardiopatfa coronaria, porque existe una correlaclon positiva entre
el consumo moderado de alcohol y la concentracion plasrnatica de las
HDL. Sin embargo, debido a los posibles peligros asociados al abuso del
alcohol, los profesionales de la salud se muestran reacios a recomendar
el aumento del consumo de alcohol a sus pacientes. EI vino tinto puede
proporcionar efectos cardioprotectores aiiadidos a los derivados de su
contenido de alcohol, porque contiene compuestos fenolicos que inhiben
la oxidacion de las lipoprotefnas (v. paq. 235). [Nota: estos antioxidantes
estan presentes tarnbren en las pasas y en el zumo de uvas.] En la figu-
ra 27-15 se resumen los efectos de las grasas alimentarias.
TIPO DEGRASA EFECTOSMETABOLICOS EFECTOSSOBRELA PREVENCIONDE ENFERMEDADES
Acido graso trans D lDl D HDl D Incidencia de cardiopatia corona ria
Acido graso saturado Poco efecto

sobre las HDl
D Incidencia de cardiopatia coronaria;
puede aumentar el riesgo de cancer
de colon, prostate.
Acidos grasos Incidencia de cardiopatia coronaria

monoinsaturados
Acidos grasos
poliinsaturados 00-6 D lDl U HDl o Incidencia de cardiopatia coronaria
Proporciona acido araquldonlco,

que es un precursor importante
de las prostaglandinas y los leucotrienos
Acidos grasos
poliinsaturados 00-3
Poco efecto
sobre las lDl
Poco efecto
sobre las HDl
D Incidencia de cardiopatia coronaria
Suprime las arritmias cardlacas, reduce D Riesgo de muerte cardiaca subita

los triacilgliceroles ssrtcos, reduce la
tendencia a la trombosis, reduce
la presion arterial
Figura 27-15
Efectos dieteticos de las grasas.
VI. Hidratos de carbono de la dieta 365
VI. HIDRATOS DE CARBONO DE LA DIETA

EI principal papel de los carbohidratos de la dieta es proporcionar energfa.
En Estados Unidos, la ingesta cal6rica ha mostrado un aumento modesto
desde 1971, pero la incidencia de obesidad ha aumentado de manera nota-
ble (v. paq. 349). Durante este mismo perfodo, el consumo de hidratos de
carbono ha aumentado de manera significativa, 10 que lIeva a algunos ob-
servadores a vincular la obesidad con el consumo de hidratos de carbo no.
Sin embargo, tarnbien se ha relacionado la obesidad con estilos de vida cre-
cientemente inactives y con alimentos ricos en calorfas servidos en racio-
nes grandes. Los carbohidratos no engordan necesariamente.
A. Olasificacion de los hidratos de carbono

Los carbohidratos de la dieta se clasifican en monosacaridos y disaca-
ridos (azucares sencillos), polisacarldos (azucares complejos) 0 fibra.
AL
1. Monosacaridos: la glucosa y la fructosa son los principales mono- HiGADO INTESTINO
sacaridos de los alimentos. La glucosa es abundante en la fruta, el DELGADO
mafz dulce, el jarabe de malz y la miel. La fructosa libre se encuen-
tra junto con la glucosa libre y la sacarosa en la miel y las frutas. Sacarosa
a. Jarabe de maiz rico en fructosa: los jarabes de rnalz ricos en
fructosa (JMRF), lIamados popularmente «alta fructose», son ja- : Fructosa Glucosa
rabes de mafz que se han sometido a procesamiento enzirnatico : ~)O%.r50%
para convertir su glucosa en fructosa y mezclado luego con jara-
be de malz puro (100% de glucosa) para obtener la dulzura de-
seada. En Estados Unidos, el JMFR 55 (que contiene 55% de
fructosa y 42% de glucosa) se usa ccmunmente como sustituto de
la sacarosa en bebidas, incluidas las gaseosas, y el JMRF 42 se
emplea en alimentos procesados. La composici6n y el metabolis-
mo de JMRF y sacarosa son similares; la principal diferencia es
que el JMRF se ingiere como una mezcla de monosacaridos (fig.
27 -16). En la mayorfa de los estudios se ha observado que no
existe diferencia significativa entre sacarosa y JMRF en 10 relati-
vo a glucemia posprandial 0 respuesta de insulina.
2. Disacarldos: los disacaridos mas abundantes son la sacarosa (glu-
cosa + fructosa), la lactosa (glucosa + galactosa) y la maltosa (gluco-
sa + glucosa). La sacarosa es el azucar de mesa ordinario y es abun-
dante en las melazas y el jarabe de arce. La lactosa es el azucar prin-
cipal de la leche. La maltosa es un producto de la digesti6n enzima-
tica de los polisacartdos, que se encuentra tamblen en cantidades AL
significativas en la cerveza y los licores de malta. EI terrnino «azucar- HiGADO INTESTINO
DELGADO
se refiere a los rnonosacarldos y los disacaridos. Los «azucares ana-
didos» son los azucares y los jarabes afiadidos a los alimentos du-
rante su procesamiento 0 su preparacion.
3. Polisacaridos: los hidratos de carbona complejos son los polisacari- ,Fructosa Glucosa
dos (con mucha mas frecuencia polfmeros de glucosa) que no tie- l-- 55% 42%
nen saber dulce. EI almidon es un ejemplo de un carbohidrato com-
plejo que se encuentra en abundancia en las plantas. Las fuentes Otros azucares3%
habituales de almid6n son el trigo y otros cereales, las patatas, las le-
gumbres y las verduras.
Figura 27-16
4. Fibra: la fibra alimentaria se define como la suma de carbohidratos no La digestion de JMRF 55 Y la de
digeribles y la lignina (un poifmero complejo de subunidades fenilpro- sacarosa implican la absorci6n de
panoides) presentes intactas en las plantas. Para describir este gru- glucosa y fructosa.
po complejo de compuestos se utilizan diversos terrnlnos: la fibra fun-
cional es la fibra aislada, extrafda 0 sintetica, que sequn se ha
demostrado ofrece beneficios para la salud; la fibra total es la suma de
la fibra alimentaria y la fibra funcional; por fibra soluble se entiende las
366 27. Nutriclon
partes comestibles de las plantas que resisten la digestion y absorcion

en el intestino delgado humano, pero que se fermentan de manera
Efectos sobre la salud completa a parcial a acidos grasos de cadena corta en el intestino
grueso. La fibra insoluble atraviesa el tubo digestivo practicarnente in-
--{ Reduce el estrefiimiento y la tormaclon

de hemorroides, ablanda las heces.
I tacta. La fibra de la dieta proporciona poca energfa, pero tiene diver-
sos efectos beneficiosos, ya que, en primer lugar, proporciona masa
(fig. 27-17); puede absorber mas de 10 a 15 veces su propio peso en
agua, de modo que aporta Ifquido a la luz intestinal y aumenta la mo-
Aumenta la motilidad intestinal, vilidad del intestino. La fibra soluble retrasa el vaciado gastrico y pue-
I- reduciendo asi la exposlclcn del de provocar una sensacion de plenitud; este retraso tambien provoca
intestino a los carcinogen os. una reduccion de los picos de glucemia despues de una com ida. En
segundo lugar, se ha demostrado hace poco que el consumo de fibra
Reduce la absorcion de grasa y soluble reduce los niveles de colesterol LDL al aumentar la excrecion
f-- cole sterol del alimento. de acidos biliares e interferir en su absorcion. Por ejemplo, las dietas
Aumenta la peroida fecal de colesterol. ricas en salvado de avena (25 a 50 g/dfa), una fibra soluble, estan
asociadas con una reduccion modesta pero significativa del riesgo de
enfermedad cardiovascular al reducir los niveles de colesterol total y
Retrasa el vaciado gastrico. LDL. Por otro lado, las dietas ricas en fibra reducen el riesgo de es-
'-- Genera sensaclon de plenitud.
Reduce la concentraclon posprandial trefiirniento, hemorroides y diverticulosis. La racion diaria recomenda-
de glucosa en sangre. da de fibra (AA) es de 25 g/dia para las mujeres y de 38 g/dfa para los
hombres. Las dietas de la mayoria de los americanos tienen un con-
tenido en fibra mucho menor, aproximadamente 15 g/dfa.
Figura 27-17 B. Hidratos de carbona del alimento y glucemia

Acciones de la fibra de la dieta.
Algunos alimentos que contienen hidratos de carbono producen una ele-
vacion rapida de la concentraclon de glucosa en sangre seguida de un
descenso abrupto, mientras que otros provocan una elevacion gradual se-
guida de una disminucion lenta; esto es, difieren en su respuesta qluce-
mica. Para cuantificar estas diferencias en las concentraciones pospran-
diales de glucosa se utiliza el fndice qlucemico (IG) (fig. 27-18). EI fndice
qlucerntco se define como el area bajo la curva de glucemia observada
despues de la ingestion de una com ida con alimentos ricos en carbohi-
dratos, en comparacion con el area bajo la curva de glucemia observada
despues de una comida consistente en la misma cantidad (50 g) de hi-
dratos de carbono en forma de glucosa 0 de pan blanco. La importancia ell-
nica del fndice qlucemico es controvertida. Los alimentos con un fndice
qlucernico bajo tienden a crear una sensacion de saciedad a 10largo de un
periodo mas prolongado de tiempo y pueden contribuir a limitar la ingesta
calorica, [Nota: el grado en que un tamano de racion tfpico de un alimen-
to eleva la glucemia se conoce como su carga glucemica (CG). Un ali-
mento, digamos la zanahoria, puede tener alto IG y baja CG.]
indice glucemico elevado
~ 140
01
e Muchos expertos afirman que el hecho de tener un
~e
c:~ contenido elevado en nutrientes y fibra, como en los
QlOl
~ .§. 70 cereales completes, las frutas y las verduras, es un
8:::J mejor indicador a la hora de seleccionar los hidratos
Indice glucemico bajo
a de carbono alimentarios que el fndice glucemico.
o
o 40 80 120
Minutos despues de la ingesta
dealimento c. Necesidades de carbohidratos
Los hidratos de carbono no son nutrientes esenciales, porque los esque-
Figura 27-18 letos de carbono de la mayorfa de los arninoacidos pueden convertirse en
Concentraciones de glucosa en sangre glucosa (v. pag. 261). Sin embargo, la ausencia de hidratos de carbono
despues de la ingesta de alimentos con en el alimento induce la produccion de cuerpos cetonicos (v. paq. 262) y
indices glucemicos bajos 0 elevados. la deqradacion de las protefnas del organismo, cuyos aminoacidos cons-
VII. Protefnas de la dieta 367
tituyentes proporcionan los esqueletos de carbono para la gluconeoge-

nesis (v. pag. 118). La cantidad diaria recomendada de carbohidratos se Valor de
Fuente poeAAS
establece en 130 g/dfa para los adultos y los nirios, en funci6n de la can-
tidad de glucosa utilizada por los tejidos dependientes de carbohidratos, Proteinas animales
Huevos 1,00
como el cerebro y los eritrocitos. Sin embargo, este nivel de ingesta sue- Proteinas de la leche 1,00
Ie superarse para satisfacer las necesidades enerqeticas. Los adultos de- Vaca/aves/pescado 0,82·0,92
ben consumir de un 45% a un 65% de sus calorfas totales en forma de car- Gelatina 0,08
bohidratos. Se recomienda que el azucar afiadido no represente mas del Proteinas vegetales
25% de la energfa total debido a la posibilidad de que desplace de la die- Protefna de soja 1,00
ta a los alimentos ricos en nutrientes, induciendo posiblemente carencias Judfas 0,68
Pan de trigo completo 0,40
de ciertos micronutrientes.
D. Azucares simples y enfermedad
Figura 27-19
No hay pruebas directas de que el consumo de azucares simples sea pe- Calidad relativa de algunas proteinas
ligroso. En contra de la opini6n popular, las dietas ricas en sacarosa no in- habituales de la dieta.
ducen diabetes ni hipoglucemia. Tambien en contra de la creencia popu-
lar,los carbohidratos no son compuestos inherentemente «enqordadores».
Producen4 kcal/g (10mismo que las protefnasy menos de la mitad que las
grasas, v.fig. 27-5) Ys610inducen la sfntesis de grasas cuando se consu-
men en exceso y mas alia de las necesidades enerqeticas del organismo.
En cambio, sf hay una asociaci6n entre el consumo de sacarosa y la ca-
ries dental, en particular si no se realiza un tratamiento con fluor.
VII. PROTEINAS DE LA DIETA

Los seres humanos no necesitan un cantidad concreta de protefnas ali-
mentarias per se, pero las protefnas de los alimentos proporcionan amino-
acidos esenciales (v.fig. 20-2, paq. 262). Nueve de los 20 arninoacidos ne-
cesarios para la sfntesis de las protefnas del organismo son esenciales, es
decir, no pueden ser sintetizados en los seres humanos.
A. Calidad de las protefnas

La calidad de una protefna alimentaria se mide por su capacidad para
proporcionar los arnlnoacidos esenciales necesarios para el manteni-
miento de los tejidos. La mayorfa de las agencias gubernamentales han
adoptado la Puntuaci6n de digestibilidad de las protefnas corregida para
los aminoacidos (PDCAAS, protein digestibility-corrected amino acid
scoring) como el patr6n por medio del cual evaluar la calidad de las pro-
tefnas. Esta puntuaci6n se basa en el perfil de aminoacidos esenciales
y la digestibilidad de la protefna. La mayor puntuaci6n posible sequn es-
tas directrices es 1,00. Esta puntuaci6n de arninoacidos proporciona un
rnetodo para equilibrar los aportes de protefnas de peor calidad con pro-
tefnas de gran calidad en el alimento.
1. Proteinas de origen animal: las protefnas de origen animal (carne de
vaca, aves, leche y pescado) tienen una elevada calidad porque con-
tienen todos los aminoacidos esenciales en proporciones similares a
las necesarias para la sfntesis de las protefnas de los tejidos huma-
nos (fig. 27-19). [Nota: la gelatina preparada a partir del colaqeno ani-
mal es una excepci6n; tiene poco valor biol6gico como consecuencia
de su escaso contenido en diversos arninoactdos esenciales.]
2. Proteinas de origen vegetal: las protefnasprocedentesdel trigo, el mafz,
el arroz y las legumbres tienen una menor calidad que las protefnas de
origen animal. Sin embargo, protefnas de diferentes fuentes vegetales
pueden combinarse de tal modo que el resultado sea equivalente en
valor nutricional a la protefna animal. Por ejemplo, el trigo, con escaso
contenido en lisina pero rico en metionina,puede combinarse con las ju-
368 27. Nutrici6n
dfas, pobres en metionina pero ricas en lisina, para producir un valor

'ii) 150 biol6gico mejorado. Por tanto, el resultado de comer alimentos con di-
'"
'1:
ferentes arninoactdos durante el mismo dfa puede ser una combinaci6n
:§~
gQ)
Q)E
f/)._
con un valor biol6gico superior que cualquiera de las protefnas compo-
~~ 100 nentes (fig.27-20). [Nota: las proteinas animales tambien pueden com-
'OQ)
'0'0
.", RI
plementar el valor biol6gico de las proteinas vegetales.]
o:E
._ Q)
Cf/)
Eo B. Equilibrio de nitroqeno
RlQ)
Q)C
'OQ)
'0'0
RlQ)
Se produce equilibrio de nitr6geno cuando la cantidad de nitr6geno con-
'0'-
'.j:l.l!l sumido es igual a la de nitr6geno excretado en la orina, el sudor y las he-
CC
RlQ)
u~ ces. La mayorfa de los adultos sanos estan en una situaci6n de equili-
o brio de nitr6geno.
.s
+
Trigo 1. Balance de nitropeno positivo: esta situaci6n se produce cuando la
• Lisina (1:1) ingesta de nitr6geno supera su excreci6n, y se observa cuando hay
DMetionina+ cisteina crecimiento de tejidos, por ejemplo en la infancia, durante un ernba-
razo 0 la recuperaci6n de una enfermedad que haya causado un gran
adelgazamiento.
Figura 27-20
La combinaci6n de dos protefnas 2. Balance de nitroqeno negativo: esta situaci6n se produce cuando la
incompletas que tienen carencias de perdida de nitr6geno es mayor que su ingesta, y se asocia con un
amlnoacidos complementarias produce aporte de protefna alimentaria inadecuado, falta de alqun amlnoaci-
una mezcla con un valor biol6gico mas do esencial 0 en situaciones de estres fisiol6gico debidas a trauma-
elevado. tismos, quemaduras, enfermedades u operaciones.
C. Necesidades proteicas para los seres humanos

La cantidad de protefna necesaria en la dieta varfa en funci6n de su valor
biol6gico. Cuanto mayor sea la proporci6n de protefna animal incluida en
la dieta, menor es la protefna necesaria. Se ha calculado una CDR de pro-
tefnas (para las protefnas de valor biol6gico mixto) de 0,8 g/kg de peso
corporal para los adultos, 0 alrededor de 56 9 de protefna para una persona
que pese 70 kg. Las personas que realizan un ejercicio muy intense de
manera regular pueden beneficiarse de un aporte extra de protefna para
mantener la masa muscular; para los deportistas, la ingesta recomenda-
da diaria es de alrededor de 1 g/kg. Las mujeres embarazadas 0 lactantes
necesitan hasta 30 g/dfa anadidos a sus necesidades basales. Para poder
hacer frente al crecimiento, los nines deben consumir 2 g/kg al dfa.
1. Consumo de un exceso de protefnas: consumir mas protefnas de la
CDR no aporta ninguna ventaja fisiol6gica. La protefna consumida por
encima de las necesidades del organismo es desaminada y los es-
queletos de carbo no resultantes se metabolizan para proporcionar
energfa 0 acetil-coenzima A para la sfntesis de acidos grasos. Cuando
el exceso de protefna es eliminado del organismo en forma de nitr6geno
urinario suele ir acornpafiado de un aumento del calcio urinario, de
modo que aumenta el riesgo de nefrolitiasis y osteoporosis.
2. EI efecto ahorrador de protefnas de los carbohidratos: en las nece-
sidades proteicas de la dieta influye el contenido de carbohidratos de
esta. Cuando la ingesta de hidratos de carbono es baja, los arninoa-
cidos son desaminados con objeto de proporcionar esqueletos de
carbono para la sfntesis de la glucosa que el sistema nervioso cen-
tral necesita como combustible. Si la ingesta de carbohidratos es in-
ferior a 130 g/dfa se metabolizan cantidades sustanciales de protei-
nas para proporcionar precursores de la gluconeogenesis. Por
consiguiente, se considera que los hidratos de carbono son «ahorra-
dores de proteinas» porque permiten la utilizaci6n de aminoacidos
para la reparaci6n y el mantenimiento de las protefnas tisulares an-
tes que para la gluconeogenesis.
"f
I VII. Protefnas de la dieta 369
CARACTERisTICA. KWASHIORKOR MARASMO

Peso rara la edad 60-80 <60
(% de esperado)
Peso para la estatura Normal 0 menor Mucho menor
Edema Presente Ausente
Estado de animo Irritable cuando se Ie carqa; apatlcc cuando se Ie deja Alerta, irritable
Apetlto Deficlente Bueno
Figura 27-21
Caracterfsticas de la desnutrici6n proteinoenerqetica en nlrios,
O. Oesnutricion protelnoenerqetica (protelcocalorlca), OPE

En los pafses desarrollados, la OPE se observa con mayor frecuencia en
los pacientes con afecciones que reducen el apetito 0 el modo en que
los nutrimentos se digieren 0 absorben, 0 en pacientes hospitalizados
con un traumatismo importante 0 infecci6n. [Nota: estos pacientes son
muy catab61icos y requieren a menudo una administraci6n intravenosa
(parenteral) 0 a traves de sonda (enteral) de nutrientes.] La OPE tarnbien
puede verse en nifios 0 ancianos con alimentaci6n deficiente. En los pa-
fses en vias de desarrollo, una ingesta inadecuada de protefnas 0 de
energfa es la causa principal de OPE. Las personas afectadas mues-
tran gran variedad de sfntomas, entre ellos una depresi6n del sistema in-
munitario asociada a la reducci6n de la capacidad para resistir la infec-
ci6n. La muerte como consecuencia de una inteccion secundaria es
frecuente. Oos formas extremas de desnutrici6n proteicoenerqetica son
el kwashiorkor y el marasmo (fig. 27-21).
1. Kwashiorkor: el kwashiorkor se produce cuando la privaci6n protei-
ca es relativamente mayor que la reducci6n de calorfas totales. La
privaci6n de protefnas esta asociada con una grave disminuci6n de
la slntesis de protefnas viscerales. A menudo se observa kwashior-
kor en ntrios despues del destete, a la edad aproximada de 1 afio,
cuando su dieta pasa a consistir predominantemente en hidratos de
carbono. Los smtomas trpicos son: interrupci6n del crecimiento, ede-
ma, lesiones cutaneas, pelo despigmentado, anorexia, hfgado gra-
so que aumenta de tarnano y reducci6n de la concentraci6n plas-
matica de alburnina. EI edema se produce como consecuencia de la
falta de protefnas plasrnaticas adecuadas para mantener la distri-
buci6n del agua entre la sangre y los tejidos. EI edema puede en-
mascarar la perdida de masa muscular.
2. Marasmo: el marasmo se produce cuando la privaci6n de calorias
es relativamente mayor que la reducci6n de protefnas. Normalmente
se observa en nines menores de 1 afio cuando la leche materna esta
complementada con gachas acuosas de cereales nativos, que sue-
len ser deficitarias en protelnas y calonas. Los slntomas trpicos son
interrupcion del crecimiento, agotamiento muscular extremo (ema-
clacion), debilidad y anemia (fig. 27-22). Las vlctimas del marasmo no
muestran el edema ni los cambios en las protelnas plasmaticas ob-
servados en el kwashiorkor.

Las necesidades medias estimadas (NME) son el nivel de aporte diario Figura 27-22
medio de nutrientes que se estima necesario para satisfacer las necesida- A. Nino apatlco con kwashiorkor.
B. Nino con marasmo.
_--_-
370 27. Nutrici6n T
des de la mitad de los individuos san os en una etapa vital y un sexo con- I
cretos. La cantidad diaria recomendada (CDR) es el nivel de aporte ali-
mentario diario medio que basta para satisfacer las necesidades de nu-
trientes de casi todos (97% a 98%) los individuos. EI aporte adecuado (AA)
se establece como una cantidad diaria recomendada cuando no se dispo-
ne de pruebas cientificas suficientes para calcular dicha cantidad. EI nivel
superior de ingesta tolerable (NS) es el mayor nivel de ingesta diaria me-
dia de nutrientes que probablemente no se asocie a un riesgo de efectos ad-
versos para la salud en la mayorfa de los individuos en la poblaci6n gene-
ral. La energfa generada por el metabolismo de los macronutrientes se
utiliza para que se produzcan en el organismo tres procesos que requieren
energfa: tasa metab61ica en reposo, efecto termico del alimento y ac-
tividad tlsica. Los intervalos aceptables de distribuclon de macronu-
trientes (IADM) se definen como los intervalos de aporte de un nutriente
concreto asociados con un menor riesgo de enfermedad cr6nica que a la
vez proporcionan cantidades adecuadas de nutrientes esenciales. Los adul-
tos deben consumir un 45% a 65% de sus calorias totales en forma de hi-
dratos de carbone, un 20% a 35% en forma de grasas y un 10%-35% en
forma de proteinas (fig. 27-22). Niveles elevados de colesterol 0 de coles-
terol LDL provocan un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular. Por
el contrario, niveles elevados de colesterol HDL se han asociado con un
menor riesgo de cardiopatia. EI tratamiento dletetico 0 farmacol6gico de la
hipercolesterolemia reduce con eficacia las LDL, aumenta las HDL y redu-
ce el riesgo de acontecimientos cardiovasculares. EI consumo de grasas
saturadas esta fuertemente asociado con niveles elevados de colesterol
plasrnatico total y colesterol LDL. Cuando sustituyen a los acidos grasos
saturados en la dieta, las grasas monoinsaturadas reducen el colesterol
plasrnatico total y el colesterol LDL, pero disminuyen el HDL. EI consumo de
grasas que contienen acidos grasos poliinsaturados (.0-6 reduce el co-
lesterol LDL plasrnatico, pero tambien el HDL, que protege contra las coro-
nariopatias. Las grasas poliinsaturadas (.0-3de la dieta suprimen las arrit-
mias cardfacas y reducen los triacilgliceroles serlcos, reducen la tendencia
a la trombosis y disminuyen de manera sustancial el riesgo de mortalidad
cardiovascular. Los carbohidratos proporcionan energia y fibra a la dieta.
Cuando se consumen como parte de una dieta en la cualla ingesta de ca-
lorlas es igual al gasto de energfa, no promueven la obesidad. Las protei-
nas de la dieta proporcionan aminoacidos esenciales. La calidad de la
protein a se mide por su capacidad para proporcionar los arninoacidos
esenciales necesarios para el mantenimiento de los tejidos. Las protefnas
de origen animal, en general, tienen una protefna de mayor calidad que la
procedente de las plantas. Sin embargo, protefnas de diferentes fuentes ve-
getales pueden combinarse de tal modo que el resultado sea equivalente en
valor nutricional a una protefna animal. EI balance de nitroqeno es posi-
tivo cuando la ingesta de nitr6geno supera su excreci6n. Esta situaci6n ob-
serva cuando hay crecimiento de los tejidos, por ejemplo en la infancia,
durante el embarazo 0 durante la recuperaci6n de una enfermedad. Un ba-
lance de nitr6geno negativo se asocia a perdldas de nitr6geno mayores
que su aporte, en situaciones de aporte inadecuado de protefnas de la
dieta, falta de alqun arnlnoacldo esencial 0 en casos de estres fisiol6gico de-
bido a traumatismo, quemaduras, una enfermedad 0 una operaci6n qulrur-
gica. EI kwashiorkor es consecuencia de una ingesta inadecuada de pro-
tefnas y se caracteriza por edema. EI marasmo es consecuencia de una
carencia cr6nica de calorfas.
't l
I VIII. Resumen del capftulo 371
Macronutrientes
proporcionan
I t
oomp""[,,, por I Energfa si es deficitaria puede inducir I Marasmo
l(una forma de DPE)
)j
t t t
Grasas
I
Carbohidratos [ Protefnas
compuestas par pueden clasificarse compuestas par
de acuerdo can
t t t
Grasas
saturadas
l Grasas
monoinsaturadas
[ Grasas
poliinsaturadas
I ~
+
[ Aminoacidos 1
Grasas compuestas par Estructura y Efectos sobre la
trans' digestibilidad J concentraci6n I
t t . I posprandial de si son deficitarios
Acidos Acidos mducen glucosa sanguinea puede inducir
grasos grasos
00-6 00-3
t I
• Monosacaridos formu/ado como
• Disacaridos
I
•
•
Polisacaridos
Fibra IT. j
Indice glucemico 1
Kwashiorkor
(una forma de DPE)
cabe notar
que
T
inducen inducen inducen inducen [Alimentos ric os I
en fibra
I
tambien fuestran
I Indice 1
glutamico bajo
tambienfuestran
• Retraso del vaciado

gastrico
• Aumento de la saciedad
• Disminuci6n de la
•
absorci6n de grasas y
colesterol del alimento
Aumento de la perdida
fecal del colesterol
I
• Disminuci6n de la
glucemia posprandial
induce
Aumento Disminuci6n Disminuci6n de I[

t
Disminuci6n de la Jl Efectos sobre la funci6n J
de las LDL Jl de las LDL las arritmias agregaci6n plaquetaria de la membrana
+
Figura 27-23
Mapa de conceptos fundamentales de los macronutrientes .• Los acid os grasos trans se ciasifican quimicamente como
monoinsaturados. DPE, desnutrici6n protelnoenerqetica.
't
372 27. Nutricion
27.1 (_Cual de las siguientes afirmaciones relativa a los Ifpidos

alimentarios es correcta? Respuesta correcta = D. Los acidos grasos
trans elevan los niveles plasrnaticos de coles-
A. Los aceites de mafz y de soja son ejemplos de grasas terol. EI aceite de maiz y el de soja son ejem-
ricas en acidos grasos saturados. plos de grasas ricas en acidos grasos poliinsa-
B. Los triacilgliceroles obtenidos de las plantas contienen turados. Los triacilgliceroles obtenidos de las
general mente menos acldos grasos insaturados que los plantas suelen contener mas acldos grasos in-
procedentes de animales. saturados que los procedentes de los anima-
C. EI aceile de oliva es rico en grasas saturadas. les. EI aceite de oliva, el componente principal
de la dieta rnediterranea, es rico en grasas mo-
D. Los acidos grasos que contienen enlaces dobles en la
noinsaturadas. Los aceites de coco y de palma
configuraci6n trans elevan los niveles plasrnatlcos de son aceites vegetales inusuales en el sentido
colesterol, a diferencia de los is6meros cis que apare- de que son ricos en grasas saturadas.
cen de manera natural.
E. Los aceites de coco y de palma son ricos en grasas po-
liinsaturadas.
27.2 Si un var6n de 70 kg de peso consume una media diaria

de 275 9 de carbohidratos, 75 9 de protefnas y 65 9 de If- Respuesta correcta = D. La ingesta de energia
pldos, (_cual de las siguientes conclusiones es acertada? total es (275 9 de carbohidratos x 4 kcal/g) +
A. La ingesta de energfa total por dla es de aproximada- (75 9 de preteinas x 4 kcal/g) + 65 9 de lipidos
x 9 kcal/g) = 1.100 + 300 + 585 = 1.985 kcalto-
mente 3.000 kcal.
tales/dia. EI porcentaje de calorfas precedente
B. Alrededor del 20% de las calorfas procede de los Ifpidos. de los carbohidratos es 1.100/1.985 = 55; el por-
C. La dieta no contiene una cantidad suficiente de fibra ali- centaje de calorias procedente de las protefnas
mentaria. es 300/1.985 = 15, Y el porcentaje de calorfas
D. Las proporciones de hidratos de carbone, protefnas y If- =
precedente de los Ifpidos es de 585/1.985 30.
pidos de la dieta coinciden con las recomendaciones de Estos porcentajes estan muy cerca de las reco-
los grupos acadernicos y las agencias gubernamentales. mendaciones actuales. La cantidad de fibra 0 el
E. EI individuo esta en situaci6n de equilibrio de nitr6geno. balance de nitr6geno no pueden deducirse a
partir de los datos presentados. Si la pretefna
es de bajo valor biologico, es posible que el ba-
27.3 Un var6n sedentario de 50 aries de edad que pesa 80 kg
lance de nitr6geno sea negativo.
solicita una exploraci6n ffsica. Niega que tenga problemas
de salud. Los anallsis sisternaticos de sangre no son dig-
nos de menci6n salvo por el colesterol plasmatlco, que es
de 280 mg/dl. EI paciente rechaza el tratamiento farmaco- Respuesta correcta = B. La ingesta de grasa
16gico para su hipercolesterolemia. EI analisis de 10 que saturada influye en gran manera en el coleste-
comenta que toma durante 1 dfa es el siguiente: rol plasmatico en esta dieta. EI paciente esta
consumiendo una dieta rica en grasas y rica en
Kilocalorfas 3.472 kcal Colesterol 822 mg
calorfas y el 40% de la grasa que toma es sa-
Protefnas 102 9 Grasa 69 9 turada. Las recomendaciones dieteticas mas
Hidratos de carbona 383 9 saturada importantes son: reducir la ingesta de calorfas
Fibra cruda 69 Grasa total 165 9 totales, sustituir las grasas saturadas por gra-
(_Cual de los siguientes componentes alimentarios tendrfa sas monoinsaturadas y poliinsaturadas y au-
un mayor efecto en la reducci6n del colesterol plasrnatico mentar la fibra alimentaria. Una disminuci6n del
si se indujeran cam bios en su concentraci6n? colesterol de la dieta serfa util, pero no es un
objetivo principal.
A. Colesterol
B. Grasa saturada
C. Grasa poliinsaturada
D. Grasa monoinsaturada
E. Hidratos de carbona
Respuesta correcta = D. EI kwashiorkor es cau-
sado por ingesta preteica deficiente en presen-
27.4 (_Cual de los datos del nino de la derecha apoya- f cia de consumo aceptable a normal de energfa
ria el diagn6stico de kwashiorkor? (calorfas). Entre los datos Ifpicos en un pacien-
A. Aumento de la alburnina serica. te con kwashiorkor se incluyen edema abdomi-
nal y periterico (notese la turnefaccion de esto-
B. Buen apetito.
mago y piernas del nino) por decremento de la
C. Aspecto rollizo a causa de aumento del tejido concentracion sarica de albUmina. Casi siem-
adiposo. pre hay anorexia. EI peso para la estatura pue-
D. Edema abdominal y periterico. de ser normal. EI tratamiento incluye un consu-
E. Notable disminuci6n de peso para la estatura. mo adecuado de calorfas y protefna.
Vitaminas
Las vitaminas son compuestos orqanlcos no relacionados qufmicamente

que no pueden ser sintetizados en cantidades adecuadas por los seres hu-
manos y que, por consiguiente, deben suministrarse en la dieta. Nueve
vitaminas (acido f61ico, cobalamina, acido asc6rbico, piridoxina, tiamina,
niacina, riboflavina, biotina y acido pantotenlco) se clasifican como hidro-
solubles, mientras que otras cuatro (vitaminas A, D, K Y E) se denominan
liposolubles (fig. 28-1). Las vitaminas se necesitan para realizar funciones
celulares especfficas, por ejemplo, muchas de las hidrosolubles son pre-
cursores de coenzimas para las enzimas del metabolismo intermedio. AI
contrario que las vitaminas hidrosolubles, s610una vitamina liposoluble (Ia
vitamina K) tiene funci6n de coenzima. Estas vitaminas son liberadas, ab-
sorbidas y transportadas con las grasas de los alimentos. No se excretan
tacilrnente en la orina y se almacenan cantidades significativas en el hfga-
do y en el tejido adiposo. De hecho, el consumo de vitaminas A y D por en-
cima de las cantidades alimentarias de referencia (CAR) puede inducir acu-
mulaci6n de cantidades t6xicas de estos compuestos.
II. ACIDO FOUCO
EI acido f61ico(0 folato), que desempefia un papel clave en el metabolismo

de las unidades monocarbonadas, es esencial para la biosfntesis de di-
I Vitaminas I.
I
I Hidrosolubles Liposolubles ~
I -
-
Vitamina
Vitamina
A (retinol, ~-carotenos)
0 (colecalciferol)
I I - Vitamina K (filoquinonas, menaquinonas)
No complejo B } l Complejo B
I
I - Vitamina E (tocoferoles)
L... Acido asc6rbico (vitamina C)

Liberadoras de energia j Hematopoyetlcas I Otras
1
I- Tiamina (vitamina B1) - Acido f61ico - Piridoxina (vitamina Bel
I- Riboflavina (vitamina B2,) - Vitamina B12 - Piridoxal
~ Niacina (vitamina B:J - Piridoxamina
I- Biotina
... Acido pantotenico
Figura 28-1
Clasificaci6n de las vitaminas.
373
374 28. Vitaminas
versos compuestos. La carencia de acido f6lico es probable mente la ca-

ANEMIAS rencia vitaminica mas cornun en Estados Unidos, en particular entre las
NUTRICIONALES mujeres embarazadas y los alcoh6licos.
A. Funci6n del acido f6lico

- MICROCITICA (VCM < 80) EI tetrahidrofolato (folato reducido) recibe unidades de un carbo no de
donantes como la serina, la glicina y la histidina, y los transfiere a pro-
Carencia de hierro ductos intermedios en la sintesis de arnlnoacidos, purinas y monofos-
I- Carencia de cobre
fato de timidina (TMP), una pirimidina que se encuentra en el acido
desoxirribonucleico (ADN).
'- Carencia de piridoxina
B. Anemias nutricionales
- NORMOCITICA (VCM = 80-100)
La anemia es un estado en el cualla sangre tiene una concentraci6n de
Desnutrici6n proteicocal6rica hemoglobina inferior a la normal, 10que provoca una menor capacidad
para transportar oxigeno. Las anemias nutricionales (las causadas por
aporte inadecuado de uno 0 mas nutrientes esenciales) pueden clasifi-
'-- MACROCITICA (VCM > 100) carse de acuerdo con el tamafio de los eritrocitos 0 el volumen corpus-
cular medio observados en la persona (fig. 28-2). La anemia microcftica,
I- Carencia de vitamina B12 causada por falta de hierro, es la forma mas cornun de anemia nutricio-
Carencia de folato nal, La segunda categorfa principal de anemia nutricional, la macrocftica,
es consecuencia de una carencia de acido f61ico0 de vitamina B12. [Nota:
estas anemias macrocfticas se denominan habitual mente rneqaloblasti-
Figura 28-2 cas porque la carencia de acido f61ico0 de vitamina B12 provoca acurnu-
Clasificaci6n de las anemias laci6n de precursores inmaduros grandes de los eritrocitos en la rnedula
nutricionales por tamario celular. EI 6sea y en la sangre, conocidos como megaloblastos.]
volumen corpuscular medio normal
(VCM) en las personas mayores de 1. Folato y anemia: pueden producirse niveles serlcos inadecuados de
18 alios esta comprendido entre folato por un aumento en la demanda (p. ej., embarazo y lactancia), por
80 f.lm3 y 100 f.lm3. [Nota: tambien se malabsorci6n causada por una enfermedad del intestino delgado, al-
observa anemia microcftica en la coholismo 0 tratamiento con tarrnacos inhibidores de la dihidrofolato re-
intoxicaci6n por plomo.]
ductasa, por ejemplo, el metotrexato (fig. 28-3). Una dieta exenta de fo-
lato puede provocar carencia en unas pocas semanas. EI resultado
principal de la carencia de acido f61ico es la anemia meqaloblastica
(fig. 28-4), causada por una reducci6n de la sintesis de purinas y de
TMp, que induce una incapacidad de las cetulas (incluidas precursoras
Seres humanos y
Microorganismos microorganismos
2 NADPH Sintesis de
+ 2 H+ aminoacldos
==>
H2N
-o-COOH
~
Precursor de + Acido p-aminobenzoico Acido
pteridina (PABA) tetrahidrof6lico Sintesis
de purinas
Sintesis de
TMP
Las sulfonamidas inhiben competitivamente la La dihidrofolato reductasa es inhibida

sintesis de acido f61ico en los microorganismos competitivamente por el metotrexato, un
y de este modo disminuyen la sintesis de los analoqo del acldo f6lico utilizado para tratar la
nucle6tidos necesarios para la replicaci6n psoriasis, la artritis reumatoide y las
del ADN. enfermedades neo lasicas.
Figura 28-3
Inhibici6n de la sintesis de tetrahidrofolato por sulfonamidas y metotrexato.
III. Cobalamina (vitamina 812) 375
de eritrocitos) para sintetizar ADN y, por consiguiente, para dividirse.

[Nota: es importante evaluar la causa de la anemia rneqaloblastica an-
tes de instituir un tratamiento, porque la carencia de vitamina 812 pro-
voca indirectamente sintomas de esta enfermedad (v. pag. 376).]
2. EI folato y los defectos del tubo neural en el feto: la espina bifida y la

anencefalia, los defectos del tubo neural mas comunes, afectan a apro-
ximadamente 4.000 embarazos al ario en Estados Unidos. Se ha de-
mostrado que el aporte de complementos de acldo f61icoantes de la
concepci6n y durante el primer trimestre reduce de manera significativa
los defectos. Por consiguiente, se aconseja a todas las mujeres en edad
tertil que consuman 0,4 mg/dia de acido f61icopara reducir el riesgo de
tener un embarazo afectado por defectos del tubo neural. EI aporte
de folato deber ser el adecuado en el momenta de la concepci6n, por-
que es en las primeras semanas de la vida fetal cuando se produce el
desarrollo crucial dependiente de folato, en un momenta en el que mu-
chas mujeres todavia no saben que estan embarazadas. La Food and
Drug Administration ha autorizado la adici6n de acido f6lico a los cere-
ales enriquecidos, 10que proporciona un complemento alimentario de al-
rededor de 0,1 mg/dia. Se calcula que gracias a este aporte comple-
mentario el 50% de las mujeres en edad reproductora podrian recibir
Figura 28-4
unos 0,4 mg de folato de cualquier fuente. Sin embargo, existe correla-
Histologia de la rnedula 6sea en perso-
ci6n entre suplementaci6n de dosis altas de acldo f61ico(>0,8 mg/dia) y nas normales y con carencia de folato.
aumento del riesgo de cancer. Por ello no se recomienda el uso de su-
plementos en la mayoria de los adultos maduros 0 ancianos.
III. COBALAMINA (VITAMINA B12) Homocistefna N5-metil-

tetrahidrofolato
Los seres humanos necesitan vitamina 812 para dos reacciones enzirnati-
Metionina ~ Vltamina 812
cas esenciales: la remetilaci6n de la homocisteina a metionina y la isomeri-
sintas~etllcobalamina)
zaci6n de la metilmalonil-coenzima A (CoA) producida durante la degrada-
ci6n de algunos arninoacidos (isoleucina, valina, treonina y metionina) y de
Tetrahidrofolato
los acidos grasos con nurneros impares de atornos de carbono (fig. 28-5). Metionina
Cuando hay carencia de esta vitamina, se acumulan acidos grasos inusua-
les que se incorporan a las membranas celulares, entre elias las del siste- Acidos grasos
ma nervioso. Esto puede explicar algunas de las manifestaciones neurol6- (numero impar
gicas de la carencia de vitamina 812, de carbonos)
t
A. Estructura de la cobalamina y sus formas coenzirnaticas t
La cobalamina contiene un sistema anular de corrina que difiere de las COO-
I
porfirinas en que dos de los anillos de pirrol estan unidos directamente, H3~-y-H
en vez de a traves de un puente de meteno. EI cobalto se mantiene en '-C-CoA
el centro del anillo de corrina gracias a cuatro enlaces de coordinaci6n o"
de los nitr6genos de los grupos pirrol. EI resto de enlaces de coordina- Metilmalonil-CoA
ci6n del cobalto se establecen con el nitr6geno del 5,6-dimetilbenzimi-
dazol, yen las preparaciones comerciales de fa vitamina en forma de cia- Metilmalonil-COAl Vltamlna 812
nocobalamina con el cianuro (fig. 28-6). Las formas coenzlrnatlcas de la mutasa (desoxiadenosll-
cobalamlna)
cobalamina son la 5'-desoxiadenosilcobalamina, en la cual el cianuro es
sustituido por la 5'-desoxiadenosina (formando un enlace carbono-co- COO-
I
balto inusual), y la metilcobalamina, en la cual el cianuro es sustituido por H2y-CH2

un grupo metilo (v. fig. 28-6). C-CoA
o"
B. Distribuci6n de la cobalamina Succinil-CoA
La vitamina 812 es sintetizada unlcarnente por microorganismos; no esta
presente en las plantas. Los animales obtienen la vitamina preformada Figura 28-5
de su flora bacteriana natural 0 tomando alimentos procedentes de otros Reacciones que requieren las formas
animales. La cobalamina esta presente en cantidades apreciables en el coenzirnaticas de la vitamina 8'2'
376 28. Vitaminas
Metilcobalamina Cianocobalamina 5'-desoxiadenosilcobalamina

CH3 ~N
I OH ',/~
O~Ny )NH2
H,
C
1-0 N,
~
N
WI
I
Anillo de corrina
NH
CH3
OH
< ~
NX)CH
N I ~ CH3
3
Dimetilbenzimidazol
~O-~-O
CH3 6-
N
y6 OH
Figura '28-6
Estructura de la vitamina 812 (cianocobalamina) y sus formas coenzlrnaticas (metilcobalamina y 5'-desoxiadenosilcobalamina).
hfgado, la leche entera, los huevos, las ostras, las gambas frescas, el
cerdo y el polio.
C. Hipotesis de la trampa de folatos

Los efectos de la carencia de cobalamina son mas pronunciados en las
celulas de division rapida, como el tejido eritropoyetlco de la rnecula osea
y las celulas de la mucosa del intestine. Dichos tejidos necesitan las for-
mas N5,Nl0-metileno y N'P-formilo del tetrahidrofolato para la sfntesis de
los nucleotidos necesarios en la replicacion del ADN (v. paqs. 293 y 303).
Sin embargo, en la carencia de vitamina B12 esta afectada la utilizacion
de la forma N5-metilo del tetrahidrofolato para la metilacion (dependien-
te de vitamina Bd de homocistefna a metionina. Dado que la forma me-
tilo no puede convertirse directamente a las otras formas de tetrahidro-
folato, el folato esta atrapado en la forma N5-metilo, que se acumula. Los
niveles de las otras formas disminuyen, razon por la cual se plantea la hi-
potesls de que la carencia de cobalamina induce una carencia de las for-
mas tetrahidrofolato necesarias para la sfntesis de purinas y de TMP, y
esto provoca los sfntomas de la anemia rneqaloblastica.
AI ileon
!1 D. Indicaciones clfnicas para la vitamina B12
@ AI contrario de 10 que ocurre con las otras vitaminas hidrosolubles, en el

organismo se almacenan cantidades significativas (4 a 5 mg) de vitami-
Protefnasde
CELULADE LA
MUCOSA
.ll na B12. Como consecuencia, pueden pasar varios afios hasta que apa-
rezcan sfntomas clfnicos de carencia de B12 en personas que han sido
uni6n a la B12
~
SANGRE
DEL ILEON
~~~~
1/ sometidas a una gastrectomfa parcial 0 total (y que, como consecuen-
cia, se vuelven deficitarios en factor intrfnseco, v. paq. 377) y ya no son
capaces de absorber la vitamina.
LUZ DEL 1. Anemia perniciosa: la carencia de vitamina B12 rara vez es conse-
'------._/ INTESTINO
cuencia de la ausencia de la vitamina en los alimentos. Es mucho mas
comun encontrar carencias en pacientes que no pueden absorber la vi-
Figura 28-7 tamina en el intestine. La rnalabsorcion de cobalamina en el anciano se
Absorci6n de la vitamina 812, FI, factor debe mas a menudo a decremento de la secrecion de acido qaetnco y
intrinseco. de la eficiencia en la absorclon de vitamina B12 de los alimentos. Una
IV. Acido ascorbico (vitamina C) 377
malabsorcion grave de vitamina 812 causa anemia perniciosa. La en-

fermedad suele ser el resultado de una destruccion autoinmunitaria de r-0~ ';i
las cetulas parietales del estornaqo que son responsables de la slnte- ~-9=9-9-9-CH20H
sis de una glucoprotefna denominada factor intrfnseco. Normalmente, o OH OH H OH
la vitamina 812 obtenida a partir de los alimentos se une al factor in-
trfnseco en el intestine (fig. 28-7). EI complejo cobalamina-factor in-
trfnseco se desplaza por el intestine y acaba uruendose a receptores Figura 28-8
especfficos de la superficie de las celulas de la mucosa del neon.La co- Estructura del acido asc6rbico.
balamina unida es transportada al interior de las celulas de la mucosa
y posteriormente a la clrculaclon general, donde es transportada por
protefnas de union a 812, La falta de factor intrfnseco impide la absor-
cion de vitamina 812, 10que provoca la anemia perniciosa. Los pa-
cientes con carencia de cobalamina suelen estar anemicos, pero en
etapas mas avanzadas de la enfermedad muestran sfntomas neurop-
siquiatrlcos. A pesar de ello, pueden aparecer sfntomas en el sistema
nervioso central (SNC) en ausencia de anemia. Los efectos en el SNC
son irreversibles y se producen por mecanismos que parecen diferen-
tes a los descritos para la anemia meqaloblastica, La enfermedad se
trata administrando dosis elevadas de 812 por via oral 0 mediante in-
yeccion intramuscular (1M) de cianocobalamina. EI tratarniento debe
continuar durante toda la vida de los pacientes que tienen anemia per-
niciosa. La deficiencia de vitamina 812 puede medirse a traves de la
concentracion sangufnea de acido metilmalonlco, que es elevada en in-
dividuos con bajo consumo 0 menor absorcion de la vitam ina.
EI actdo tolico puede anular parcialmente las anorna- Figura 28-9

lias hernatoloqicas de la carencia de 812 y, por consi- Hemorragia y encfas hinchadas de un
paciente con escorbuto.
guiente, enmascarar una carencia de cobalamina. EI
tratamiento de la anemia meqaloblastica suele ini-
ciarse por tanto con acido tolico y vitamina 812 hasta
que se pueda determinar la causa de la anemia.
IV. ACIDO ASCORBICO (VITAMINA C) o.'C,H 0"C "H

HO-CH200H <03PO-CH2-00H
La forma activa de la vitamina C es el ascorbato (fig. 28-8). La funcion prin-
cipal del ascorbato es la de agente reductor en varias reacciones diferentes. N CH3 N CH3
,+ ,+
La vitamina C tiene un papel bien documentado como coenzima en reac- H H
ciones de hloroxilacion, por ejemplo en la hidroxilacion de los residuos pro- Piridoxal Fosfato de
piridoxal
lilo y lisilo del colaqeno (v. paq. 47). Por consiguiente, se necesita vitamina
C para el mantenimiento del tejido conjuntivo normal, asf como para la ci-
catrizacion de las heridas. La vitamina C facilita tarnblen la absorcion del
hierro de los alimentos desde el intestino.
A. Carencia de acido ascorbico

Una carencia de acido ascorbico produce escorbuto, una enfermedad Piridoxamina Piridoxina
caracterizada por intlarnacion y dolor de las encfas, perdida de dientes,
fragilidad de los vasos sangufneos, hinchazon de las articulaciones y
anemia (fig. 28-9). Muchos de los sfntomas carenciales pueden expli-
carse por un defecto en la hidroxllacion del colaqeno, 10que provoca
problemas en el tejido conjuntivo.
oCONHNH2
N
Isoniazida
B. Prevencion de la enfermedad cronica

Figura 28-10
La vitamina C pertenece a un grupo de nutrientes entre los que se en- Estructuras de la vitamina B6 y el antitu-
cuentran la vitamina E (v. paq. 391) y el ~-caroteno (v. paq. 382) y que berculoso isoniazida.
378 28. Vitaminas
se conocen como antioxidantes. EI consumo de dietas ricas en estos
a H
SA~N
NH2 compuestos esta asociado a una disminuci6n de la incidencia de al-
gunas enfermedades cronlcas, como la cardiopatfa coronaria y ciertos
[==! CH, l,rl CH,

tipos de cancer. Sin embargo, en ensayos clfnicos en los que se han su-
ministrado complementos de los antioxidantes aislados no se ha con-
seguido determinar que existan efectos beneficiosos convincentes.
0I
H Tiamina
}:ATP V. PIRIDOXINA (VITAMINA 86)
La vitamina 86 es un terrnino colectivo para la piridoxina, el piridoxal y la pi-

AMP ridoxamina, todos derivados de la piridina. Difieren unicamente en la natu-
raleza del grupo funcional unido al anillo (fig. 28-10). La piridoxina aparece
r
Carbono H NH2
principal mente en plantas, mientras que el piridoxal y la piridoxamina se en-
reactive ~~
S ~ ""-'::N cuentran en alimentos obtenidos de los ani males. Los tres compuestos pue-
den actuar como precursores del fosfato de piridoxal, que es la coenzima
CH3 1)-
~ CH3 biol6gicamente activa. EI fosfato de piridoxal funciona como coenzima para
un gran numero de enzimas, en particular las que catalizan reacciones en
0I
-O-p=O las que intervienen arninoacidos.
I
0I
-O-p=O Tipo de reacci6n Ejemplo
I
0-
Transaminaci6n Oxalacetato + glutamato ~
Pirofosfato de tiamina
aspartato + a-cetoglutarato
Desaminacton Serina _. piruvato + NH3
OJ CH3
I
Descarboxilacion Histidina _. histamina + CO2
CHOH Condensacion Glicina + succinil-CoA _.
S~N~ acido (:)-aminolevulfnico
)=1.CH3 A. Indicaciones clfnicas para la piridoxina

La isoniazida (hidrazida del acido nicotfnico) es un tarrnaco que se utiliza
a menudo para el tratamiento de la tuberculosis y que puede inducir una
carencia de vitamina 86 al formar un derivado inactive con el fosfato de pi-
ridoxal. La adrninistraclon de complementos de 86 es, por tanto, un adyu-
B COO-
I
vante al tratamiento con isoniazida. Por otro lado, las carencias nutricio-
nales de piridoxina son poco frecuentes, pero se han observado en
CH2
I lactantes recien nacidos alimentados con formulas con bajo contenido en
CH2 86, en mujeres que toman anticonceptivos y en personas alcoholicas.
I
CHOH
B. Toxicidad de la piridoxina
S~N~
La piridoxina es la unica vitamina hidrosoluble con toxicidad significati-
)=1.CH3 va. Ocurren sintomas neuroloqlcos (neuropatfa sensitiva) con dosis ma-
yores de 200 mg/dia, una cantidad que es mas de 100 veces la CAR.
Cuando se interrumpe la aorninlstracion de la vitamina se produce una
Figura 28-11 mejoria sustancial, pero no una recuperacion completa.
A. Estructura de la tiamina y su forma
coenzima, el pirofosfato de tiamina. B.
Estructura del producto intermedio VI. TIAMINA (VITAMINA 81)
formado en la reacci6n catalizada por la
piruvato deshidrogenasa. C. Estructura
del producto intermedio formado en la EI pirofosfato de tiamina es la forma bioloqicamente act iva de la vitamina, y
reacci6n catalizada por la se forma por la transferencia de un grupo pirofosfato del trifosfato de ade-
a-cetoglutarato deshidrogenasa. nosina (ATP) a la tiamina (fig. 28-11). EI pirofosfato de tiamina actua como
coenzima en la tormacion 0 la deqradacion de o-cetoles por acci6n de la
transcetolasa (fig. 28-12A) Y en la descarboxilaci6n oxidativa de los «-ceto-
acrdos (fig. 28-128).
VII. Niacina 379
A. Indicaciones cHnicas para la tiamina

Rlbosa 5-P
La descarboxilacion oxidativa del piruvato y del a-cetoglutarato, que
desempefia un papel clave en el metabolismo enerqetico de la mayo-
~ Xllulosa 5-P
ria de las celulas, es particularmente importante en los tejidos del sis-
Transcetolasa ~
tema nervioso. La carencia de tiamina se asocia a una reduccion de la
actividad de esas dos reacciones catalizadas por deshidrogenasa, 10 I'- Sedoheptulosa 7-P
que provoca una disminucion de la produccion de ATP y, por tanto, un
deterioro de la funcion celular. [Nota: la carencia de tiamina se diagnos- Gllceraldeh(do 3-P
tica a partir del aumento de la actividad transceto/asa eritrocitaria que se
observa al afiadir pirofosfato de tiamina.]
1. Beriberi: esta enfermedad es un sfndrome carencial intense de tia-
III~L Plruvato
mina que se encuentra en areas en las que el arroz blanco 0 pulido ~ r Piruvato
CO2 deshidrogenasa
es el componente principal de la dieta. Los signos del beriberi del lac- Acetll-CoA
tante son: taquicardia, vornltos, convulsiones y, si no se trata, la muer-
teoEI sindrome carencial puede tener un comienzo rapido en los lac- OXalacetat~Cijrato
tantes cuyas madres son deficitarias en tiamina. EI beriberi del adulto / /

// ~
lsocitrato
se caracteriza por sequedad de piel, irritabilidad, pensamiento alte- Malato ~co
rado y paralisls progresiva.
1r a-cetOglutarat:
2. Sfndrome de Wernicke-Korsakoff: en Estados Unidos la carencia de Fumarato ~,
tiamina, que se observa fundamental mente en asociacton con el al- \\ a-cetoglutarato CO2
coholismo cronico, se debe a una insuficiencia alimentaria 0 a un de- S~cinato deshidrogenasa
terioro de la absorcion intestinal de la vitamina. Algunos alcoholicos ~ Succlnll-CoA
desarrolian el sfndrome de Wernicke-Korsakoff, un estado carencial
de tiamina caracterizado por apatla, perdida de memoria, ataxia y un
Figura 28-12
movimiento de vaiven rftmico de los globos oculares (nistagmo). Las
Reacciones que utilizan pirofosfato de
secuencias neuroloqicas del sfndrome de Wernicke son tratables con
tiamina (fPP) como coenzima.
la administracion de complementos de tiamina. A. Transcetolasa. B. Piruvato
deshidrogenasa y a-cetoglutarato
deshidrogenasa. Observese que la
VII. NIACINA o-cetoacido deshidrogenasa de cadena
ramificada utiliza tam bien TPP.
La niacina, 0 acido nicotinico, es un derivado de pirid ina sustituido. Las

formas bloloqicarnente activas de la coenzima son el dinucleotido de nico-
tinamida y adenina (NAD+) y su derivado fosforilado, el fosfato del dinucleo-
tido de nicotinamida y adenina (NADP+, fig. 28-13). La nicotinamida, un de-
rivado del acido nicotinico que contiene una amida en vez de un grupo
0 H 0 H 0
0" N
c-o-
U NH2
0\yN.
U NH2
0=(0-0\y"'
H
Niacina
(acido nicotinico) ~~
0=(0-
<, ? HOOHN:xS' HOOHN:xS'
u
ATP ADP
0 ?
0=\0- (( I
0" N
"h
C-NH2 --+~~
A
0~P~~-0 o
I
N
J o N ~
'-'::N
H ~/
Nicotinamida
? HO OH ~3r
Tript6fano NAD+ NADP+
Figura 28-13
Estructura y biosintesis del NAD+ y el NADP+. N6tese que en la sintesis de NAD+ tarnbien puede utilizarse un metabolito del
tript6fano (el quinolinato).
380 28. Vitaminas
carboxilo, tarnbien se encuentra en la dieta. La nicotinamida es tacilmente

H
OeONH, desaminada en el organismo y, por consiguiente, es equivalente al acido
nicotfnico desde el punto de vista nutricional. EI NAD+ Y el NADP+ actuan
como coenzimas en las reacciones de oxidorreducci6n en que el anillo de
N
I
Adenina
I piridina de la coenzima acepta un ion hidruro y se reduce (1 atorno de hi-
Ribosa-®-®-Ribosa dr6geno mas 1 electr6n, fig. 28-14). Las formas reducidas del NAD+ y el
NAD+ NADP+ son el NADH y el NADPH, respectivamente.
rH- +-10"hid,"," A. Distrioucion de la niacina

La niacina se encuentra en los cereales y los granos enriquecidos y no
refinados, la leche y las carnes magras, especialmente el hfgado. [Nota:
el maiz tiene un bajo contenido tanto de niacina como de tript6fano. Las
HH dietas a base de maiz pueden causar pelagra (v. mas adelante).]
OCONH2
B. Indicaciones clfnicas para la niacina
N Adenina
I I
1. Carencia de niacina: la carencia de niacina causa pelagra, una en-
Ribosa-®-®-Ribosa
fermedad que afecta a la piel, el tubo digestivo y el sistema nervioso
NADH central. Los sintomas de la pelagra avanzan siguiendo las tres D: der-
matitis, diarrea, demencia y, si no se trata, la muerte.
Figura 28-14 2. Tratamiento de la hiperlipidemia: la niacina (en dosis de 1,5 g/dfa 0
Reduccion del NAD+a NADH. 100 veces la cantidad diaria recomendada 0 CDR), inhibe intensa-
mente la lip6lisis en el tejido adiposo, el principal productor de acidos
grasos libres circulantes. EI hfgado utiliza normalmente estos acidos
grasos circulantes como precursores principales para la sintesis de
triacilgliceroles. La niacina provoca por tanto una reducci6n de la sin-
tesis hepatica de triacilgliceroles, que se necesitan para la producci6n
de lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL, v. pag. 231). Las lipo-
protefnas de baja densidad (LDL, ricas en colesterol) proceden de las
VLDL del plasma, de modo que se reducen los triacilgliceroles (en las
VLDL) y el colesterol (de las VLDL y las LDL) del plasma. Por consi-
guiente, la niacina es particularmente utll en el tratamiento de la hi-
perlipoproteinemia de tipo lib, caracterizada per la elevaci6n de las
VLDL y las LDL. [Nota: la niacina eleva las concentraciones de HDL.]
VIII. RIBOFLAVINA (VITAMINA B2)
Las dos formas biol6gicamente activas son el mononucle6tido de flavina

(FMN) y el dinucle6tido de flavina y adenina (FAD), formados por transfe-
rencia de un residuo monofosfato de adenosina del ATP al FMN (fig. 28-15).
H3C (X1 VNH

ATP
H3C
ADP H3C~
(X1 VNH
ATP PPi
H3C~ N~)O N~)O
CH
I
2
H-9-0H
H-9-0H
II I
yH2
H-9-0H
H-9-0H
II
H-C-OH H-C-OH
CH20H CH2-0-P032-
HO OH
Riboflavina mononucle6tido de flavina (FMN) dinucle6tido de flavina y adenina (FAD)
Figura 28-15
Estructura y biosfntesls del mononucleotide de flavina (FMN)y del dinucleotide de flavina y adenina (FAD).
XI. Vitamina A 381
EI FMN Y el FAD aceptan de manera reversible 2 atornos de hidroqeno, for-

mando asf FMNH2 Y FADH2. EI !=MN y el FAD se unen estrechamente (a
veces de manera covalente) a las flavoenzimas que catalizan la oxicacion
o la reduccion de un sustrato. La carencia de riboflavina no esta asociada
con ninguna enfermedad importante en el ser humano, aunque suele acom-
pafiar a otras carencias vitamfnicas. Los sfntomas carenciales son la der-
matitis, la queilosis (aparicion de fisuras en los anqulos de la boca) y la glo- Biotina
sitis (Iengua con aspecto liso y purpura).
Porci6n proteica de la enzima:
acetif carboxi/asa
propionif carboxifasa
IX. BIOTINA piruvato carboxifasa
~~r~~}
meti/crotoni/carboxi/asa
La biotina es una coenzima de las reacciones de carboxllaclon, en las cua-
les actua como portador de dioxide de carbono activado (v. la explicacion
del mecanismo de las carboxilaciones dependientes de biotina en fig. 10-3,
o Re:i:UO
paq, 119). La biotina esta unida covalentemente a los grupos e-amino de los
residuos de lisina de las enzimas dependientes de biotina (fig. 28-16). Esta lisilo
vitamina esta ampliamente distribuida en los alimentos, de modo que una H
carencia de biotina no aparece de manera natural. Por otro lado, un por-
centaje alto de las necesidades de biotina de los seres humanos se obtie-
o
ne a partir de las bacterias intestinales. La adicion de clara de huevo crudo
a la dieta como fuente de protefnas induce sfntomas de carencia de bioti- Biotina
na, a saber, dermatitis, glositis, perdida de apetito y nauseas. La clara del
huevo crudo contiene una glucoprotefna, la avidina, que se une estrecha-
mente a la biotina e impide su absorcion desde el intestino. Sin embargo, Biotina unida a una enzima
se ha calculado que con una dieta normal serfan necesarios 20 huevos/dfa
para inducir un sfndrome carencial. La inclusion de un huevo crudo de vez
en cuando en la dieta no induce una carencia de biotina, pero en realidad Figura 28-16
no suele recomendarse comer huevos crudos debido a la posibilidad de in- A. Estructura de la biotina. B. Biotina
unida covalentemente a un residuo de
teccion por Salmonella.
lisilo de una enzima dependiente de
biotina.
La imposibilidad de union de la biotina a las carbo-

xilasas 0 de su retirada de las mismas durante su
deqradacion es la causa de multiples carencias de
carboxilasas. EI tratamiento consiste en la adminis- 0" H t;t 9H3
tracion de complementos de biotina. _/ C-CH-CH
2 2-N-C-C-C-CH
11 I I 2OH
o 0 OHCH3
Acido pantotenico
I
X. ACIDO PANTOTENICO
EI acido pantotenico es un componente de la coenzima A (CoA) que actua I~-CH -CH -~-c-6-~~~H
2 2 '" 2
0 I
en la transferencia de grupos acilo (fig. 28-17). La CoA contiene un grupo
I
NH 0 OHCH3
I
I
I O=p-O-
tiol que transporta compuestos acilo como esteres tiolicos activados. Ejem- CH2
I
plos de este tipo de compuestos son la succinil-CoA, los acetil-CoA grasos CH2
y la acetil-CoA. EI acido pantotenico es tambien un componente del domi- I
SH
nio de la protefna portadora de acilo (ACP) de la eciao graso sintasa
(v. paq. 184). Los huevos, el hfgado y la levadura son las fuentes mas im-
portantes de acido pantotenico, aunque la vitamina esta ampliamente dis-
tribuida en muchos alimentos. La carencia de acido pantotenico no esta
bien caracterizada en humanos y no se ha establecido una CDR.
XI. VITAMINA A CoenzimaA
Los retinoides, una familia de moleculas relacionadas con el retinol (vitami-

na A), son esenciales para la vision, la reproduccion, el crecimiento y el Figura 28-17
mantenimiento de los tejidos epiteliales. EI acido retinoico procedente de la Estructura de la coenzima A.
'f
382 28. Vitaminas
oxidaci6n del retinol alimentario interviene en la rnayoria de las acciones

de los retinoides, excepto en el caso de la vision, que depende del deriva-
do aldehfdo del retinol, el retinal.
A. Estructura de la vitamina A
Retinol La vitamina A suele utilizarse como terrnlno colectivo para diversas mo-
leculas bioloqicamente activas relacionadas (fig. 28-18). En el termino re-
tinoides se incluyen las formas naturales y sinteticas de la vitamina A
que pueden mostrar 0 no actividad propia de vitamina A.
X~9=O 1. Retinol: el retinol, un alcohol prima rio que contiene un anillo ~-ionona
~ H con una cadena lateral insaturada, se encuentra en tejidos animales
en forma de ester de retinilo con acldos grasos de cadena larga.
Retinal
2. Retinal: este es el aldehfdo obtenido por oxidaci6n del retinol. Retinal
y retinol pueden interconvertirse tacilrnente.
3. Acido retinoico: este es el derivado acido obtenido por oxidacion del
c-o retinal. EI acido retinoico no puede reducirse en el organismo y, por
, consiguiente, no puede dar lugar al retinal ni al retinol.
o
H
4. ~-caroteno: los alimentos de origen vegetal contienen ~-caroteno,
que puede escindirse oxidativamente en el intestino para producir
Acido retinoico 2 molecules de retinal. En los seres humanos, la conversion no es
(todo-trans) eficiente y la actividad ~-caroteno de la vitamina A solo es una do-
ceava parte de la del retinol.
B. Absorci6n y transporte de la vitamina A

1. Transporte al hfgado: los esteres retinilo presentes en los alimentos
son hidrolizados en la mucosa intestinal y se libera retinol y acidos
c=o grasos libres (fig. 28-19). EI retinol procedente de los esteres y de la
H escision y la reducci6n de los carotenos vuelve a esterificarse con
t t-cis retinal
(formado por fotoisomerizaci6n acidos grasos de cadena larga en la mucosa intestinal y a segregar-
del todo-trans retinal) se como componente de los quilomicrones en el sistema lintatico
(v.fig. 28-19). Los esteres de retinol contenidos en los remanentes de
quilomicr6n son captados por el hfgado y almacenados en el,
Figura 28-18
2. Liberaci6n del hfgado: cuando es necesario, el retinol es liberado del
Estructura de los retinoides.
hfgado y transportado a los tejidos extrahepaticos por la protefna
plasrnatica de union al retinol (RBP). EI complejo retinol-RBP se une
a receptores especfficos sobre la superficie de las celulas de los te-
jidos peritericos, 10 que permite la entrada de retinol en dichas celu-
las. Muchos tejidos contienen una protefna de union al retinol ce-
lular que 10 transporta al nucleo, donde la vitamina actua de una ma-
nera analoqa a las hormonas esteroideas.
C. Mecanismo de acci6n de la vitamina A

EI retinol se oxida a acido retinoico. EI acido retinoico se une con gran
afinidad a las protefnas receptoras especfficas presentes en el nucleo de
los tejidos efectores, como las celulas epiteliales (fig. 28-20). EI com-
plejo acido retinoico-receptor activado interacciona con la cromatina nu-
clear para regular la sfntesis de acido ribonucleico (ARN) especffico del
retinoide, 10 que da lugar al control de la produccion de protelnas espe-
cfficas que intervienen en diversas funciones flsloloqlcas. Por ejemplo,
los retinoides controlan la expresi6n del gen de la queratina en la ma-
yorla de los tejidos epiteliales del organ ismo. Las protefnas receptoras
especfficas del acido retinoico forman parte de la superfamilia de regu-
ladores transcripcionales entre los que se cuentan las hormonas este-
roideas y tiroideas y el 1,25-dihidroxicolecalciferol, que funcionan de una
manera similar (v. paq. 240).
XI. Vitamina A 383
ALMACENAMIENTO DE VITAMINA A
• EI retinol se almacena como esteres de
retinilo principal mente en el higado y en el
tejido adiposo.
RETINA
;...........;~~~-;o~ Retinol-RBP ~-+---+ Todo-trans retinol
~
Esteres to do-trans retinilo
t
t
11-cis retinol
t
11-cis retinal
• EIt t-cls retinal es un compo- ¥OPsina
nente del pigmento visual,
rodopsina. Rodopsina
• La carencia de vitamina A
provoca ceguera nocturna. luz ~OPsina
Remanentesde
Retinol quilomicrones Todo-trans retinal
RBP ~It t.__---------auilomicrones

(Iinfa~sangre)
FUENTES ALiMENTARIAS
DE VITAMINA A
• Los esteres de retinilo se
Retinol-RBP encuentran en ciertos tejidos
animales.
• Los l3-carotenos(y otros
carotenoides) se encuentran en
algunos vegetales.
• EI retinol de la dieta es
Retinol transportado en quilomicrones en
forma de esteres de retinilo.
t
Acido retinoicc
• E~retinol es se~ret.adopor el
hlgad? en aso_Clacl6n con proteinas l3-caroteno ~ Alimento
I I '- de unr6na retInol plasmatlcas.
Activac 6n
genica
j
•
ARNm
AcUog,.,o-CoA 1
Retinal Esteres
de retinilo
k.. Acidos
Protefnas especfficas ~ ~grasos
•
Diferenciaci6n celular
TEJIDOS EFECTORES
Esteres (~
de retinilo
Retinol
CtLULA INTESTINAL
(::~~~~== Retinol
ACCIONES EN LOS TEJIDOS EFECTORES

• EI retinol es oxidado a acido retinoico, que se
une a los receptores nucleares.
• EI receptor activado del acido retinoico estimula
a genes sensibles.
Figura 28-19
Absorci6n, transporte y almacenamiento de la vitamina A y sus derivados. RSP,proteina de uni6n al retinol.
384 28. Vitaminas
D. Funciones de la vitamina A
EI retinol se oxida a aoldo retinoico.
EI movimiento desde el citosol al nucleo 1. Cicio visual: la vitamina A es un componente de los pigmentos de
es guiado por proteinas celulares de los conos y los bastones oculares. La rodopsina, el pigmento de los
uni6n al retinol y proteinas celulares
de uni6nal acldo retinoico. bastones de la retina, consiste en 11-cis retinal unido especffica-
mente a la protefna opsina. Cuando se expone la rodopsina a la luz
se producen una serie de isomerizaciones fotoqufmicas que provocan
el decoloramiento del pigmento visual y la liberaci6n de todo el trans
retinal y la opsina. Este proceso desencadena un impulso nervioso
que es trasmitido por el nervio 6ptico hasta el cerebro. La regenera-
ci6n de la rodopsina precisa la isomerizaci6n del trans retinal de nue-
vo a 11-cis retinal. Despues de ser liberado de la rodopsina, el todo-
trans retinal se reduce a todo-trans retinol, se esterifica y se isomeriza
a t t-cis retinol, que se oxida a t t-cis retinal. Este se combina de rna-
nera espontanea con la opsina para formar rodopsina, completando
asf el cicio. Reacciones similares son responsables de la visi6n en
color en las celulas denominadas conos.
2. Crecimiento: la carencia de vitamina A provoca una disminuci6n de
la velocidad de crecimiento en los nines. EI desarrollo 6seo tarnbien
se ralentiza.
3. Reproducci6n: el retinol y el retinal son esenciales para una repro-
ducci6n normal porque contribuyen a la esperrnatoqenesis en el ma-
cho y a prevenir la reabsorci6n fetal en la hembra. EI acido retinoico
no esta implicado en el mantenimiento de la reproducci6n y en el ct-
cio visual, pero promueve el crecimiento y la diferenciaci6n de las
celulas epiteliales; per tanto, los animales que reciben vitamina A
s610 en forma de acido retinoico desde el nacimiento son ciegos y
esteriles.
4. Mantenimiento de las celulas epiteliales: la vitamina A es esencial
para la diferenciaci6n normal de los tejidos epiteliales y la secreci6n
mucosa.
E. Distribucion de la vitamina A
EI hfgado, el rlnon, la nata, la mantequilla y la yema de huevo son bue-
nas fuentes de vitamina A preformada. Las verduras y frutas de color
amarillo y verde oscuro son buenas fuentes de carotenos, que actuan
como precursores de la vitamina A.
F. Necesidades de vitamina A
EIcomplejo acido
retinoico-receptor se une La CDR para los adultos es de 900 equivalentes de actividad de retinol
a la cromatina y activa la (EAR, retinol activity equivalents) para los varones y de 700 EAR para
transcripci6n de genes las mujeres. En comparaci6n, 1 EAR = 1 mg de retinol, 12 mg de p-ca-
especificos. ARNm
'---..--~-,_J ~ roteno 0 24 mg de otros carotenoides.
Protefnasespecfficas
G. Indicaciones clfnicas
~ EI acido retinoico y el retinol, aunque estan relacionados qufmicamen-
Diferenciaci6n
celular te, tienen aplicaciones terapeuticas claramente diferentes. EI retinol y su
precursor se utilizan como complementos alimenticios, y varias formas
de acido retinoico son utiles en dermatologfa.
Figura 28-20
1. Carencia nutricional: la vitamina A, administrada en forma de retinol 0
Acci6n de los retinoides. [Nota: el
esteres de retinilo, se utiliza para el tratamiento de los pacientes con ca-
complejo acido retinoico-receptor es un
dimero, pero se muestra aqui como rencia vitamfnica (fig.28-21). La ceguera nocturna es uno de los prime-
un mon6mero para simplificar.) ros signos de carencia de vitamina A. Aumenta el umbral visual, 10que
RSP, proteina de uni6n al retinol. dificulta que se yea en una luz tenue. Una carencia prolongada induce
1
I
XI. Vitamina A 385
Acciones
como agentes
terapeuticos
Tratamiento
de la leucemia
Tratamiento promielocftica Tratamiento
de la psoriasis del acne intenso
1
t t t
A
Retinal _ Acido todo-trans retinoico ACido 13-cis retinoico
(tretinoina) (isotretinolna)
[c",ot.no,1
Q.2. l]TIJ
f>
Mantenimiento de Mantenimiento
la reproducci6n de la visi6n
* AA
Promoci6n del
crecimiento
Diferenciaci6n
y mantenimiento
del tejido epitelial;
Acciones como
componentes
alimentarios
expresi6n genica
Figura 28-21
Resumen de las acciones de los retinoides. Los compuestos que se citan en los (recuadros
alimentarios 0 como agentes farmacol6gicos.
I son asequibles como componentes
una peroida irreversible en el nurnero de celulas visuales. Una carencia

intensa de vitamina A induce xeroftalmfa, sequedad patoloqica de la
conjuntiva y la cornea. Si no se trata, la xeroftalmfa provoca una ulcera-
cion de la cornea y, en ultima instancia, ceguera debida a la forrnacion
de tejido cicatricial opaco. Esta afsccion se observa con mas frecuencia
en los nirios de los parses en vias de desarrollo. Mas de 500.000 nifios
de todo el mundo se quedan ciegos 'Gada ano debido a xeroftalmfa cau-
sada por un aporte insuficiente de vitamina A en la dieta. .
2. Acne y psoriasis: los problemas derrnatoloqicos como el acne y la pso-
riasis se tratan de manera eficaz con acido retinoico 0 sus derivados
(v. fig. 28-21). Los casos leves de acne, la enfermedad de Darier (que-
ratosis folicular) y el envejecimiento de la piel se tratan con la aplica-
cion toplca de tretinofna (acido todo-trans retinoico), asf como de pe-
roxido de benzoilo y antlbioticos. [Nota: la tretinofna es demasiado
toxica para su adrninistracion sisternica y esta confinada a la aplicacion
topica.] En pacientes con acne qufstico grave que no responden a los
tratamientos convencionales, el tarrnaco de eleccion es la isotretinol-
na (acido 13-cis retinoico) administrada por via oral. EI actdo retinoico
tambien se usa en el tratamiento de la leucemia promielocftica.
H. Toxicidadde los retinoides

1. Vitamina A: la ingesta excesiva de vitamina A produce un sfndrome to-
xico denominado hipervitaminosis A. Debe evitarse la ingesta de canti-
dades que superen los 7,5 mg/dfa de retinol. Los signos precoces de hi-
pervitaminosis A cronica se reflejan en la piel, que se vuelve seca y
386 28. Vitaminas
prurftica (por decremento en la sfntesis de queratina), el hfgado, que au-

menta de tarnafio y puede volverse clrrotico, y en el sistema nervioso, en
el cual un aumento de la presion intracraneal puede imitar los sfntomas
de un tumor cerebral. Las mujeres embarazadas en particular no deben
tomar cantidades excesivas de vitamina A por su potencial capacidad
de producir malformaciones conqenitas en el feto en desarrollo.
2. Isotretinofna: el tarrnaco es teratoqeno y esta absolutamente con-
traindicado en mujeres en edad tertit, a menos que tengan una acne
qufstico desfigurante que no responda a los tratamientos convencio-
nales. Antes de iniciar el tratamiento debe descartarse el embarazo
y utilizarse un metodo de control adecuado de la natalidad. EI trata-
miento prolongado con isotretinofna induce hiperlipidemia y un au-
mento de la proporcion LOUHOL, 10 que puede suscitar cierta preo-
cupacion por el aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular.
XII. VITAMINA 0
Las vitaminas 0 son un grupo de esteroles que tienen una tuncion similar
a la hormonal. La rnolecula activa, el 1,25-dihidroxicolecalciferol (1,25-diOH-
03), se une a protefnas receptoras intracelulares. EI complejo 1,25-dihidro-
xicolecalciferol-receptor interacciona con el AON en el nucleo de las celu-
las efectoras de manera similar a como 10 hace la vitamina A (v. fig. 28-20)
y/o bien estimula selectivamente la expreslon genica 0 rep rime de manera
especffica la transcripcion genica. La accion mas destacada del 1,25-dihi-
droxicolecalciferol es la requlacion de los niveles plasrnaticos de calcio y de
tostoro,
HO
Ergocalciferol A. Distribuci6n de la vitamina 0
t
Oieta
1. Dieta: el ergocalciferol (vitamina O2) procedente de las plantas y el co-
lecalciferol (vitamina 03) procedente de los tejidos animales son fuen-
tes de actividad de la vitamina 0 preformada (fig. 28-22). EI ergocalci-
ty
H3 ,CH3
ferol y el colecalciferol solo difieren qufmicamente en la presencia de
un doble enlace adicional y de un grupo metilo en el esterol vegetal.
H-C-CH -CH -CH -CH
2 2 2 'CH 2. Precursor endogene de la vitamina: el 7-dehidrocolesterol, un pro-
H3C 3
ducto intermedio en la sfntesis del colesterol, se convierte en cole-
calciferol en la dermis y la epidermis humanas expuestas a la luz del
sol. Solo las personas que se exponen de manera limitada a la luz del
sol necesitan obtener vitamina 0 preformada a partir de la dieta.
HO
Colecalciferol B. Metabolismo de la vitamina 0
t
Sintesis en la piel
1. Formacicn de 1,25-dihidroxicolecalciferol: las vitaminas O2 y 03 no
son biol6gicamente activas, pero se convierten in vivo en la forma ac-
tiva de la vitamina 0 a partir de dos reacciones de hidroxilaci6n se-
I cuenciales (fig. 28-23). La primera hidroxilaclon se produce en la posi-
ci6n de 25 y esta catalizada por una hidroxilasa hepatica especffica.
EI producto de la reacclon, el 25-hidroxicolecalciferol (25-0H-03' cal-
cidol), es la forma predominante de la vitamina 0 en el plasma y la prin-
cipal forma de almacenamiento de la vitamina. El25-hidroxicolecciferol
se hidroxila otra vez en la posici6n 1 por acci6n de una 25-hidroxico-
lecalciferol1-hidroxilasa especffica que se encuentra fundamentalmen-
HO te en los rinones, de modo que se forma 1,25-dihidroxicolecalciferol
7-dehidrocolesterol (calcitriol). [Nota: esta hidroxilasa, asf como la 25-hidroxilasa hepatica,
son protefnas citocromo P450 (CYP) (v. pag. 149).]
Figura 28-22 2. Regulacion de la 25-dihidroxicolecalciferoI1-hidroxilasa: el1 ,25-di-
Fuentes de vitamina D. hidroxicolecalciferol es el metabolito mas potente de la vitamina O.Su
i
XII. Vitamina D 387
RIN6N
25-0H-D3
o
o O~•
ormona paratiroidea •
1,25-diOH-D3
... :
PARATIROIDES
() ~C"CItOnln.
TIROIDES 1,25-diOH-D3
HUESO
ARNm
o 0 o l
Protefna de union al Ca2+
t ,
Figura 28-23
Metabolismo y acciones de la vitamina D. [Nota: la calcitonina, una hormona tiroidea, reduce el calcio de la sangre inhibiendo su
movilizaci6n a partir del hueso y su reabsorci6n por el riMn.)
\
388 28. Vitaminas
formacion esta estrechamente regulada por el nivel de iones fosfato

y calcio en el plasma (fig. 28-24). La actividad 25-hidroxicolecalciferol
1-hidroxilasa se incrementa directamente por un nivel plasrnatico bajo
de fosfato 0 indirectamente por un nivel plasrnatico bajo de calcio, que
desencadenan la llberaclon de la hormona paratiroidea (PTH). La hi-
pocalcemia causada por un aporte insuficiente de calcio en los ali-
mentos provoca niveles elevados de 1,25-dihidroxicolecalciferol plas-
Hormona
paratiroidea matico. Un exceso de 1,25-dihidroxicolecalciferol, el producto de la
reaccion, tambien reduce la actividad 1-hidroxilasa.
C. Funci6n de la vitamina 0
La tuncion general del 1,25-dihidroxicolecalciferol consiste en mantener

niveles plasrnaticos adecuados de calcio. Realiza esta funcion por dife-
rentes vias: 1) aumento de la captaci6n de calcio por el intestino, 2) re-
duccion al mfnimo de la perdlda de calcio por los ririones y 3) estimula-
cion de la reabsorci6n de hueso cuando es necesaria (v. fig. 28-23).
1. Efecto de la vitamina 0 en el intestino: el 1,25-dihidroxicolecalciferol

Movilizaci6n de
calcio desde estimula la absorcion intestinal de calcio y fosfato; entra en la celula
elhueso intestinal y se une a un receptor citosolico, EI complejo 1,25-dihidro-
xicolecalciferol-receptor se desplaza a contlnuacion al nucleo, donde
interacciona de manera selectiva con el ADN celular. Esto potencia la
captacion de calcio mediante un aumento de la sfntesis de una pro-
Reabsorci6n
renal de calcio tefna de union al calcio especffica. EI mecanisme de accion del 1,25-
dihidroxicolecalciferol es, como acabamos de describir, el tfpico de
Excreci6n renal las hormonas esteroideas (v. paq, 240).
de calcio
2. Efecto de la vitamina 0 en el hueso: el 1,25-dihidroxicolecalciferol
estimula la rnovilizacion de calcio y fosfato del hueso por un proceso
que requiere la sfntesis de protefnas y la presencia de PTH. EI re-
• Absorci6n de calcio
desde el intestino sultado es un aumento del calcio y el fosfato plasrnaticos. EI hueso
II constituye una importante reserva de calcio que puede movilizarse
para mantener los niveles plasrnaticos.
y necesidades de vitamina 0
t plasmatico
Calcio D. Distribuci6n
La vitamina 0 esta presente de manera natural en el pescado graso, el

hfgado y la yema de huevo. La leche, a menos que este artificial mente
enriquecida, no es una buena fuente de esta vitamina. La IA para la vi-
Figura 28-24 tamina 0 es de 200 UI hasta la edad de 50 aries, y de 400 a 600 UI des-
Respuesta a niveles plasmaticos bajos pues de esa edad.
de calcio.
E. Indicaciones clfnicas
1. Raquitismo nutricional: la carencia de vitamina 0 causa una desmi-

neralizacion neta del hueso, 10 que provoca raquitismo en los nifios y
osteomalacia en los adultos (fig. 28-25). EI raquitismo se caracteriza
por la formacion continua de la matriz colaqena del hueso pero una mi-
neralizaclon incompleta de dicha matriz, 10 que provoca huesos blan-
dos y ductiles. En la osteomalacia, la desrnineralizacion de huesos
preexistentes aumenta su sensibilidad a la fractura. La exposicion in-
suficiente a la luz del dfa 0 un consumo deficitario de vitamina 0 se
produce predominantemente en los lactantes y en las personas ma-
yores. La carencia de vitamina 0 es mas cornun en las latitudes sep-
tentrionales, porque la exposicion a la luz ultravioleta es menor y se
produce menos sfntesis de vitamina 0 en la pie!. [Nota: la ingesta re-
comendada de 200 Ul/dfa (que corresponde a 5 ""g de colecalciferol)
puede ser insuficiente, porque se ha demostrado que dosis superio-
res a 800 Ul/dfa reducen la incidencia de fracturas osteoporoticas.]
XIII. Vitamina K 389
Se ha observado un vfnculo entre concentraciones sericas suficien-

tes de 25-hidroxicolecalciferol (>75 nmol/L) y prevenci6n de cafdas en
ancianos asf como mayores fortaleza muscular y masa 6sea.
2. Osteodistrofia renal: la lnsutlciencla renal cr6nica reduce la capaci-
dad de generar la forma activa de la vitamina D. La suplementaci6n
de calcitriol es un tratamiento eficaz. [Nota: la suplementaci6n de vi-
tam ina D se acompafia de terapia de reducci6n de fosfato a fin de
prevenir la hiperfosfatemia (a causa de la insuficiencia renal) y la pre-
cipitaci6n de cristales de fosfato de calcio.]
3. Hipoparatiroidismo: la falta de hormona paratiroidea provoca hipo-
calciemia e hiperfosfatemia. Los pacientes afectados pueden ser tra-
tados con suplementos de calcitriol y calcio.
F. Toxicidad de la vitamina D
Como todas las vitaminas liposolubles, la D puede almacenarse en el or-
ganismo y se metaboliza muy despacio. Dosis elevadas (100.000 UI du-
rante semanas 0 meses) pueden causar perdida de apetito, nauseas,
sed y estupor. La intensificaci6n de la absorci6n de calcio y de la reab-
sorci6n 6sea provoca hipercalciemia, que puede inducir la formaci6n de
dep6sitos de calcio en muchos 6rganos, en particular las arterias y los
rifiones. EI NS es de 2.000 Ul/dfa.
Figura 28-25
XIII. VITAMINA K Piernas curvadas de un var6n de
mediana edad con osteomalacia, una
EI papel principal de la vitamina K es la modificaci6n postraduccional de di- carencia nutricional de vitamina D que
versos factores de la coagulaci6n sangufnea, en la cual actua como coen- provoca malformaci6n del esqueleto.
zima de la carboxilaci6n de ciertos residuos de acido qlutamico presentes
en esas protefnas. La vitamina K existe en diversas formas, por ejemplo en
las plantas como filoquinona (0 vitamina K1) y en la flora bacteriana intesti-
nal como menaquinona (0 vitamina K2)' Se dispone de un derivado slnteti-
co de la vitamina K, la menadiona.
A. Funci6n de la vitamina K Precursores de

1. Formaci6n de y-carboxiglutamato (Gla): la vitamina K es necesaria los facto res
Pollpeptido de coagulaci6n
en la sfntesis hepatica de protrombina y de los facto res de coagula-
~~~~~ H ~~J~~~ IX, X
ci6n sangufnea II, VII, IX Y X. Estas protefnas se sintetizan como mo- mN4Y N-yH-9, ~
leculas precursoras inactivas. La formaci6n de los facto res de coa-
yH2
CH2
0 ) .
Residue de
gulaci6n maduros, que contienen Gla y son susceptibles de activarse
(;00- glutamilo
°
posteriormente, requiere la carboxilaci6n dependiente de vitamina K
de residuos acido qlutamlco (fig. 28-26). La reacci6n necesita 2, CO2
Y la forma hidroquinona de la vitamina K. La formaci6n de Gla es sen-
sible a la inhibici6n por dicumarol, un anticoagulante natural que apa-
rece en el trebol de olor amarillo 0 meliloto, y por warfarina, un ana-
logo slntetico de la vitamina K. e .-('IU'"111111111I1Un i'Mfiki;i,gi
2. Interacci6n de la protrombina con las plaquetas: los residuos Gla
de la protrombina son buenos quelantes de los iones calcio cargados Factores de
positivamente gracias a los dos grupos carboxilato con carga nega- coaqulacion
!
tiva adyacentes. EI complejo protrombina-calcio puede unirse a con- ~~~~~~ H 1~'..yJJ,IX, X maduros
~,",m N -yH-9, 'WVMo.~
tinuaci6n a los fosfolfpidos esenciales para la coagulaci6n sangufnea
de la superficie de las plaquetas. La uni6n a las plaquetas aumenta yH2
CH
0 Residuo de
'Y-carboxi-
la velocidad a la que se produce la conversi6n proteolftica de pro- /'-..... glutamilo
coo- coo-
trombina en trombina (fig. 28-27).
3. Papel de los residuos de Gla en otras protefnas: el Gla esta presen-
te tarnbien en otras protefnas (p. ej., la osteocalcina del hueso y pro- Figura 28-26
tefnas como la protefna C que intervienen en la degradaci6n de los Carboxilaci6n del glutamato para
coaqulos sangufneos). formar y-carboxiglutamato (Gla).
390 28. Vitaminas
Fosfolipidos de membrana !\!\",,,,,,,,,,f\f\

___ ---.:::.::de las plaquetas .. jl_\j,IJ\L'J'J)I_V .. _
\ I
Puent~ \C~2+ \C~2+

de calcio I \ I '
I \ I \
I \ I "
·OOC COO--OOC COO·
~-----COO·
Precursores de 'Y-carboxiglutamato
II,VII,IX,X II,VII,IX,X ~ "cOO·
maduros
SANGRE II,VII,IX,X
Figura 28-27
Papel de la vitamina K en la coaqulacion sangufnea.
B. Distribuci6n y necesidades de vitamina K

La vitamina K se encuentra en el repollo, la coliflor, las espinacas, la
yema de huevo y el hfgado, y las bacterias intestinales tarnblen la sin-
tetizan en forma intensa. La IA para la vitamina K es de 120 IAg/dfa en
varones adultos y de 90 lAgpara mujeres adultas.
C. Indicaciones cllnicas
1. Carencia de vitamina K: una verdadera carencia de vitamina K no es
habitual, porque en general las bacterias intestinales la producen en
cantidades adecuadas 0 estas se obtienen de los alimentos. Si dis-
minuye la poblaci6n bacteriana en el intestino por la administraci6n
de antibi6ticos, por ejemplo, se reduce la cantidad de vitamina de for-
maci6n end6gena y esto puede inducir una hipoprotrombinemia en
las personas marginal mente desnutridas, por ejemplo, en un pacien-
te qeriatrlco debilitado. Esta dolencia puede requerir la administra-
ci6n de un complemento de vitamina K para corregir la tendencia he-
rnorraqlca. Adernas, ciertas cefalosporinas de segunda generaci6n
como la cefoperazona, el cefamandol y el moxalactam provocan hi-
poprotrombinemia, aparentemente por un mecanisme semejante al
de la warfarina. Por consiguiente, su usc como tratamiento suele ir
acornpafiado de un complemento de vitamina K.
2. Carencia de vitamina Ken el recien nacido: el intestine de los recien
nacidos es esteril, de modo que inicialmente carece de bacterias que
sinteticen vitamina K. Como la leche humana proporciona s610en tor-
no a una quinta parte de las necesidades diarias de vitamina K, se re-
comienda que todos los neonatos reciban una dosis intramuscular
unica de vitamina K como profilaxis contra las enfermedades hemo-
rraqicas.
D. Toxicidad de la vitamina K
La administraci6n prolongada de dosis elevadas de vitamina K sintetica
(menadiona) puede producir anemia hemoiftica e ictericia en el lactan-
te debido a sus efectos t6xicos sobre la membrana de los eritrocitos; por
10tanto no se usa para tratar la deficiencia de vitamina K. No se ha es-
timado el NS para la vitamina K.
_X_IV_._V_it_a_m_in_a_E 3__
9~~
XIV. VITAMINA E
Las vitaminas E son ocho tocoferoles naturales, de los cuales el «-tocote-

rol es el mas activo (fig. 28-28). La funci6n principal de la vitamina E es
como antioxidante en la prevenci6n de la oxidaci6n no anzimatica de com-
ponentes celulares (como los acidos grasos poliinsaturados) por el oxfge-
no molecular y los radicales libres.
A. Distribuci6n y necesidades de vitamina E Figura 28-28

Los aceites vegetales son ricos en vitamina E, mientras que el hfgado Estructura de la vitamina E.
y los huevos contienen cantidades moderadas. La CDR para el o-toco-
ferol es de 15 mg para los adultos. Las necesidades de vitamina E au-
mentan a medida que aumenta el aporte de acidos grasos poliinsatu-
rados.
B. Carencia de vitamina E
La carencia de vitamina E esta restringida casi por completo a los lac-
tantes prematuros. Cuando se observa en adultos suele estar asociada
a un transporte 0 una absorci6n de Ifpidos deficiente. Los signos de ca-
rencia de vitamina E en seres humanos van desde la sensibilidad de los
eritrocitos al per6xido a la aparici6n de membranas celulares an6malas.
C. Indicaciones clinicas
No se recomienda la administraci6n de vitamina E para prevenir enfer-
medades cr6nicas, como las cardiopatfas coronarias 0 el cancer. Los
ensayos clfnicos en los que se utiliz6 la administraci6n complementaria
de vitamina E han sido invariablemente decepcionantes. Por ejemplo,
los participantes en el Alpha-Tocopherol, Beta-Carotene Cancer Pre-
vention Study que recibieron dosis elevadas de vitamina E no s610no ob-
tuvieron beneficio cardiovascular alguno, sino que presentaron una ma-
yor incidencia de accidentes cerebrovasculares.
D. Toxicidad de la vitamina E
La vitamina E es la menos t6xica de las vitaminas liposolubles y no se
ha observado toxicidad alqunaa dosis de 300 mg/dfa.
Las poblaciones que consumen dietas ricas en fru-

tas y verduras presentan una menor incidencia de
algunas enfermedades cr6nicas. Sin embargo, los
ensayos clfnicos no han permitido demostrar de rna-
nera definitiva que se obtenga beneficio alguno con
la administraci6n de complementos de vitaminas A,
C 0 E; multivitaminas con acido f6lico 0 combina-
ciones antioxidantes para la prevenci6n del cancer
o de la enfermedad cardiovascular.
Las vitaminas se resumen en la figura 28-29.

i
392 28. Vitaminas
FORMAACTIVA FUNCI6N
Acido follco Acido tetrahldrofolicc Transferencia de unidades monocarbonadas;

sintesis de metionina, purinas y monofosfato
detimidina
Vitamina 812 Cobalamina Metilcobalamina Coenzima para las reacciones:

Desoxiadenosil Homocisteina -+ metionina
cobalamina Metilmalonil-CoA -+ succinil-CoA
Vitamina C Acido ascorbico Acido ascorblco Antioxidante

Coenzimapara lasreaccionesde hidroxitacion, por ejemplo:
En el procolaqeno: prolina hidroxiprolina
lisina hidroxilisina
Vitamina 86 Piridoxina Fosfato de piridoxal Coenzima para enzimas, en particular en el

Piridoxamina metabolismo de aminoacldos
Piridoxal
Vitamina 81 Tiamina Pirofosfato de tiamina Coenzima de enzimas que catalizan:

Piruvato .....acetil-CoA
a-cetoglutarato .....succinil-CoA
Ribosa 5-P xilulosa 5-P .....
sedoheptulosa 7-P + gliceraldehido 3-P
Oxidacion de aminoacidos de cadena ramificada
Acido nicotinico
Niacina Nicotinamida NAD+, NADP+ Transferencia de electrones
Vitamina 82 Riboflavina FMN, FAD Transferencia de electrones
8iotina 8iotina ligada a enzima Reacciones de carboxilacion
ACido pantotenlco Coenzima A Transportador de acilos

HIDROSOLUBLES
LlPOSOLUBLES
Vitamina A Retinol Retinol Mantenimiento de la reproduccion
Retinal Retinal Vision
Acido retinoico ACido retinoico Promocicn del crecimlento
j3-caroteno Diferenciacion y mantenimiento de los tejidos epiteliales
Expresion genica
Vitamina D Colecalciferol 1,25-Dihidroxi- Oaptacion de calcio

Ergocalciferol colecalciferol
Vitamina K Menadiona Menadiona 'Y-carboxilacion de los residuos de glutamato

Menaquinona Menaquinona en los factores de coagulacion y otras protein as
Filoquinona Filoquinona
Vitamina E a-tocoferol Cualquiera de los Antioxidante

derivados del tocoferol
Figura 28-29
Resumen de las vitaminas (continua).
XIV. Vitamina E 393
TOXICIDAD NOTAS
Ninguna La administraci6n de niveles elevados de

Defectos de nacimiento folato puede enmascarar la carencia
de vitamina B12·
Anemia perniciosa Anemia meqatoblastlca Ninguna La anemia perniciosa se trata con vitamina
Demencia Sintomas neuropslquiatricos B12i.m. 0 con dosis elevadas por via oral.
Degeneraci6n medular
Escorbuto Encias esponjosas, inflamadas Ninguna No se han establecido los beneficios de la

Dientes sueltos administraci6n de complementos en ensayos
Mala clcatrizacion de las controlados.
heridas
Poco frecuente Glositis Si La isoniazida puede inducir carencia.

Neuropatia Se produce neuropatia sensorial a dosis
elevadas.
Beriberi Taquicardia, vomltos, Ninguna

convulsiones
Sindrome de
Apatia, perdida de memoria,
Wernicke-Korsakoff
movimientos oculares
(mas frecuente en
alcoh6licos)
Pelagra Dermatitis Ninguna Dosis elevadas de niacina utilizadas para

Diarrea el tratamiento de la hiperlipidemias.
Demencia
Dermatitis
Poco frecuente Estomatitis angular Ninguna
EI consumo de grandes cantldades de clara

Poco frecuente Ninguna de huevo cruda (que contiene una proteina de
uni6n a biotina, la avidina) puede inducir una
carencia de biotina.
Poco frecuente Ninguna

HIDROSOLUBLES
LlPOSOLUBLES
Impotencia Aumento del umbral visual SI EII3-caroteno no es t6xico, pero no se
Ceguera nocturna Sequedad de la cornea recomienda su administraci6n complementaria.
Retraso del crecimiento EI exceso de vitamina A puede aumentar la
Xeroftalmia incidencia de fracturas.
Raquitismo (en niiios) Huesos bland os, ductiles Si La vitamina D no es una vitamina verdadera
Osteomalacia (en adultos) porque puede sintetizarse en la piel. La
aplicaci6n de lociones de protecci6n solar 0
un color de piel oscuro reducen esta sintesis.
Recien nacido Hemorragia Poco Las bacterias intestinales producen vitamina K.
Poco frecuente en adultos frecuente La carencia de vitamina K es comun en recien
nacidos.
Se recomienda el tratamiento intramuscular
con vitamina K al nacer.
Poco frecuente La fragilidad eritrocitaria Ninguna Los beneficios de la administraci6n de

induce anemia hemolitica complementos no se han establecido en
ensayos controlados.
Figura 28-29 (cont.)

Resumen de las vitaminas.
394 28. Vitaminas
Elija LA respuesta correcta. Respuesta correcta = C. La absorci6n de la vi-
tamina B12 necesita la presencia del factor in-
trinseco. En la mayorla de los casos, la caren-
28.1 l,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la vitam i-
cia de vitamina B12 esta causada por un deficit
na B12 es correcta? de factor intrinseco. Sin embargo, la adminis-
A. La forma cofactor es la propia vitamina B12. traci6n de dosis elevadas de la vitamina B12 por
via oral se asocia a una absorci6n suficiente
B. Interviene en la transferencia de grupos amino. como para servir de tratamiento para la anemia
perniciosa. Las formas que actuan como co-
C. Su absorcion requiere una glucoproteina especifica.
factor son la metilcobalamina y la de-
D. Esta presente en los productos vegetales. soxiadenosilcobalamina. La vitamina B6, no la
vitamina B12, interviene en la transferencia de
E. Su carencia esta causada en la mayoria de los casos grupos amino. La B12 se encuentra en alimen-
por una falta de la vitamina en la dieta. tos de origen animal.
28.2 EI retinol
A. puede formarse enzimaticarnente a partir del acldo re-

tinoico.
Respuesta correcta = B. Los esteres de retini-
B. es transportado desde el intestine al higado en los qui-
lose incorporan a los quilomicrones. EI acido
lomicrones. retinoico no puede reducirse a retinol. EI reti-
C. es la porcion absorbente de luz de la rodopsina. nal, la forma aldehldo del retinol, es el cromo-
foro de la rodopsina. EI retinal se fotoisomeriza
D. se fosforila y desfosforila durante el cicio visual. durante el cicio visual. EI actdo retinoico, no el
retinol, es el retinoide mas importante.
E. interviene en much as de las acciones de los retinoides.
28.3 l,Cual de las siguientes afirmaciones relativas a la vitam i-

na 0 es correcta?
A. La insuficiencia renal cronica requiere la admlnlstracion

Respuesta correcta = A. La insuficiencia renal
oral de 1,25-dihidroxicolecalciferol. provoca una disminuci6n de la capacidad para
B. Es necesaria en la dieta de las personas expuestas a la producir la forma activa de la vitamina, que
luz solar. debe ser suministrada. La vitamina no es ne-
cesaria en personas expuestas a la luz solar.
C. EI 25-hidroxicolecalciferol es la forma act iva de la vita- EI 1,25-dihidroxicolecalciferol es la forma actl-
mina. va de la vitamina. La vitamina 0 y la hormona
paratiroidea elevan el calcio serico. Una ca-
D. La vitamina 0 se opone al efecto de la hormona para- rencia de vitamina 0 reduce la secreci6n de
tiroidea. calcitonina.
E. Una carencia de vitamina 0 provoca un aumento de la
seorecion de calcitonina.
28.4 La vitamina K
Respuesta correcta = D.La vitamina K es esen-
A. desempefia un papel esencial en la prevenclon de la cial para la formaci6n de coaqutos,disminuye el
trombosis. tiempo de coaqulacion y esta presente en con-
centraciones bajas en la leche. Es una de las
B. aumenta el tiempo de coaqulacion en los lactantes re-
cuatro vitaminas liposolubles existentes.
cien nacidos con enfermedad hernorraqlca.
C. esta presente en concentraciones elevadas en la leche

de vaca 0 materna.
D. es sintetizada por las bacterias intestinales.
E. es una vitamina hidrosoluble.
Tiamina; vitamina C; niacina; vitamina A, vita-

28.5 Indique en cada caso las deficiencias de vitaminas que
mina 0; vitamina B12 (principalmente por defi-
ocasionan beriberi, escorbuto, pelagra, nictalopia, raqui- ciencia de factor intrfnseco), tanto vitamina B12
tismo u osteomalacia, anemia perniciosa, anemia mega- como folato; vitamina K.
loblastica, hemorragia.
Estructura,
repllcaclon y
reparaoion del ADN
Los acidos nucleicos son necesarios para el almacenamiento y la expresi6n

de la informaci6n qenetlca. Hay dos tipos de acidos nucleicos qufrnicamen-
te distintos: el acido desoxirribonucleico (ADN) y el acido ribonucleico (ARN,
v. cap. 30). EI ADN, el deposito de la informaci6n qenetica, esta presente no
s610 en los cromosomas en el nucleo de los organismos eucariotas, sino
tarnblen en las mitocondrias y en los cloroplastos de las plantas. Las celu-
las procariotas, que carecen de nucleo, tienen un solo cromosoma, pero
pueden tamblen contener ADN no cromos6mico en forma de plasmidos. La
informaci6n qenetlca encontrada en el ADN se copia y se transmite a las ce-
lulas hijas a traves de la replicaci6n del ADN. EI ADN contenido en un hue-
vo fertilizado codifica la informaci6n que dirige el desarrollo de un organis-
mo, el cual puede consistir en la producci6n de miles de millones de celulas.
Cada celula esta especializada y expresa solamente las funciones nece- Transcripci6n
sarias para desempefiar su funci6n en el mantenimiento del organismo. Por
consiguiente, el ADN no s610 debe ser capaz de duplicarse exactamente
cada vez que se divide una celula, sino tambien de hacer que la informaci6n
que contiene se exprese selectivamente. La transcripci6n (sfntesis de ARN) ARN
es la primera etapa en la expresi6n de la informaci6n qenetica (v. cap. 30).
A continuaci6n, el c6digo contenido en la secuencia de nucle6tidos de las
molecules de ARN mensajero se traduce (sfntesis de protefnas, v. cap. 31), Traducci6n
completando asf la expresi6n del gen. La regulaci6n de la expresi6n geni-
ca se comenta en el capftulo 32.
EI flujo de informaci6n del ADN al ARN y a las pro- PROTEiNA

tefnas se denomina «dogma central» de la biologfa
molecular (fig. 29-1) Y permite describir a todos los
organismos, con excepci6n de algunos virus que
tienen ARN como dep6sito de su informaci6n ge- Figura 29-1
netica. EI «dogma central" de la biologia
molecular.
395
396 29. Estructura, replicaci6n y reparaci6n del ADN
Extremo 5'
Extremo 5' H3C~N,H } TI .
~
~(r~ 5
0=P-O-CH2 0
Hll..Jo mma /p
5"--7~3,--T
6- '.,' H<:CJH} Adenlna

/p
5"--7"'7l:':'3,--,A
/p
? 5' 5"--7~3'--C
0=~0-CH2 0
0-
\
H, ,H } /~_-G
5".....
/3'
H~N Cltosina
( \ OH
\
\
\
\
\
\
HllN Jo -,
"\ ? 5'" \ 0
o=P-O-CH
Extremo 3'
/\/ " 6-,.; ;

H< :n::..-l ,H
N
N
0
N
,H
N
,
}
Guanina
Extremo 5' Extremo3'
H
~ pTpApCpG /'
Enlacesfosfodiester 3' --> 5'? 5'
0=P-O-CH2 0
6-
Extremo5' Extremo 3'
OH ~--- Extremo 3' ~TACG/'
Figura 29-2
A. Cadena de ADN con la secuencia de nucteotidos esc rita en direccion 5' -) 3'. Se muestran un enlace tostodlester 3' -) 5'
resaltado en el recuadro azul y el esqueleto de desoxirribosa-fosfato sombreado en amarillo. B. Cadena de ADN escrita de forma
mas estilizada para destacar el esqueleto de ribosa-fosfato. C. Una representacion mas sencilla de la secuencia de nucleotidos.
D. La representacion mas simple (y mas cornun) con las abreviaturas de las bases escritas en la direccion convencional 5'-) 3'.
II. ESTRUCTURA DEL ADN
EI ADN es un polfmero de monofosfatos de desoxirribonucle6sidos unidos

covalentemente por medio de enlaces fosfodiester 3'~ 5'. Con la excepci6n
de algunos virus que contienen ADN de una sola hebra (monocatenario), el
ADN existe como rnolecula de doble hebra (bicatenario), en la que las dos
hebras se enrollan entre sf formando una doble helice, En las celulas eu-
cariotas, el ADN se encuentra asociado con diversos tipos de protefnas (co-
nocidas en conjunto como nucleoprotefnas) presentes en el nucleo, mien-
a
tras que en los procariotas, el complejo protefna-ADN est presente en una
regi6n carente de membrana conocida como nucleoide.
A. Enlaces fosfodiester 3' ~ 5'

Los enlaces fosfodiester unen el grupo 3'-hidroxilo de la desoxipentosa de
un nucle6tido al grupo 5'-hidroxilo de la desoxipentosa de un nucle6tido ad-
yacente a traves de un grupo fosfato (fig. 29-2). La larga cadena, no rami-
ficada, resultante tiene polaridad, con un extrema 5' (el extremo con el fos-
fato libre) y un extremo 3' (el extrema con el hidroxilo libre) que no estan
unidos a otros nucle6tidos. Las bases localizadas a 10largo del esquele-
to de desoxirribosa-fosfato resultante, por convenci6n, se escriben siem-
pre en orden desde el extremo 5' hacia el extrema 3' de la cadena. Por
ejemplo, la secuencia de bases del ADN de la figura 29-2 se lee «tirnlna,
adenina, citosina, guanina» (5'-TACG-3'). Los enlaces fosfodlester entre
los nucle6tidos (en el ADN 0 el ARN) pueden ser escindidos hidrolftica-
mente por medio de productos qufmicos 0 hidrolizados enzimaticamente
II. Estructura del ADN 397
por una familia de nucleasas: las desoxirribonucleasas para el ADN y las

ribonucleasas para el ARN. [Nota: s610 el ARN es escindido por alcali.]' Ejede simetria
I
I
Extremo3'
B. Doble helice
En la doble hellce, las dos cadenas se enrollan alrededor de un eje cornun

Ilamado eje de simetrfa. Las cadenas estan emparejadas de una manera
antiparalela, es decir, el extremo 5' de una hebra esta emparejado con el
extremo 3' de la otra hebra (fig. 29-3). En la helice de ADN, el esqueleto
hidr6filo de desoxirribosa-fosfato de cada cadena esta en la parte exter-
na de la rnolecula, mientras que las bases hidr6fobas estan apiladas en
la parte interna. La estructura general se asemeja a una escalera de ca-
racol. La relaci6n espacial entre las dos hebras en la helice crea un surco
Surco
mayor (ancho) y un surco menor (estrecho). Estos surcos proporcionan ac- menor
ceso y posibilitan la uni6n de las protefnas reguladoras a sus secuencias
de reconocimiento especfficas a 10largo de la cadena del ADN. Ciertos an-
tineoplasicos, como la dactinomicina (actinomicina D), ejercen su efecto
citot6xico intercalandose en el surco estrecho de la doble helice del ADN
e interfiriendo asf en la sfntesis del ADN y del ARN.
1. Emparejamiento de bases: las bases de una hebra del ADN se em-

parejan con las bases de la segunda hebra, de tal manera que una Surco
mayor
aden ina esta siempre emparejada con una timina y una citosina esta
siempre emparejada con una guanina. [Nota: los pares de bases se
disponen perpendiculares al eje de la hellce (v. fig. 29-3).] Por consi-
guiente, una cadena de polinucle6tidos de la doble helice del ADN es
siempre el complemento de la otra y, dada la secuencia de bases de
una cadena, puede determinarse la secuencia de bases de la cadena
complementaria (fig. 29-4). [Nota: el emparejamiento especffico
de las bases en el ADN justifica la regia de Chargaff, sequn la cualla
cantidad de adenina en cualquier muestra de ADN de doble hebra es
igual a la cantidad de timina, la cantidad de guanina es igual a la can-
tidad de citosina y la cantidad total de purinas es igual a la cantidad to-
tal de pirimidinas.] Los pares de bases se mantienen unidos median-
te enlaces de hidr6geno: 2 entre A y T Y3 entre G y C (fig. 29-5). Estos
Figura 29-3
enlaces de hidr6geno, mas las interacciones hidr6fobas entre las ba-
Doble helice del ADN. Se ilustran
ses apiladas, estabilizan la estructura de la doble hellce.
algunas de sus caracteristicas
2. Separaci6n de las dos hebras de ADN en la doble helice: las dos he- estructurales principales.
bras de la doble helice se separan cuando se rompen los enlaces de
hidr6geno entre las bases emparejadas. La ruptura puede producirse
en el laboratorio si se altera el pH de la disoluci6n del ADN de modo
. que se ionicen las bases del nucle6tido 0 si se calienta la disoluci6n. Esqueletode Paresde bases Esqueletode
[Nota: los enlaces tostodiester no se rompen con este tratamiento.] desoxirribosa- desoxirribosa-
fosfato fosfato
Cuando se expone el ADN al calor, la temperatura a la cual se pierde
la mitad de la estructura helicoidal se define como la temperatura de fu-
/
p s·
A ••••. m ~
• • • • .L!.J~
3'
si6n (Tf). La perdida de estructura helicoidal en el ADN, lIamada des-

naturalizaci6n, puede controlarse midiendo su absorbancia a 260 nm.
[Nota: el ADN de una sola hebra tiene una absorbancia relativa mas
.:::::~
alta que el ADN de doble hebra a esa longitud de onda.] Puesto que
hay 3 enlaces de hidr6geno entre G y C pero solamente 2 entre A y T,
el ADN que contiene concentraciones elevadas de A y de T se desna- CIJ.j..[j]~~pP
turaliza a una temperatura mas baja que el ADN rico en G y C (fig. 29- Enlaces de
hldr6geno
6). En condiciones adecuadas, las hebras complementarias del ADN
pueden volver a formar la doble helice por el proceso denominado re- 3'~ 5'
naturalizaci6n (0 reemparejamiento).
Figura 29-4
1Veaseel capitulo 39 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
Dos secuencias de ADN
para informaci6n sobre el anticancerosoactinomicina D.
complementarias.
3. Formas estructurales de la doble helice: hay tres formas estructurales

principales del ADN: la forma B, descrita por Watson y Crick en 1953, la
forma A y la forma Z. La forma B es una helice dextr6gira con 10 pares
de bases por vuelta de 3600 de la hence y con los pianos de las bases per-
pendiculares al eje helicoidal. Se cree que el ADN cromos6mico esta
constituido principalmente por ADN-B (la fig. 29-7 ilustra un modelo es-
pacial del ADN-B). La forma A se produce deshidratando moderada-
mente la forma B. Es tarnolen una helice dextr6gira, pero hay 11 pares de
bases por vuelta y los pianos de los pares de bases estan inclinados 20°
con respecto a la perpendicular al eje helicoidal. La conformaci6n que se
Enlaces de hidr6geno
encuentra en los hfbridos ADN-ARN 0 en las regiones de doble hebra
ARN-ARN es probablemente muy parecida a la forma A. La forma ADN-
Z es una helice lev6gira que contiene aproximadamente 12 pares de ba-
ses por vuelta (v. fig. 29-7). [Nota: el esqueleto de desoxirribosa-fosfato
«ziqzaqoea», de ahf, el nombre ADN-«Z».] En las regiones del ADN que
tienen una secuencia de purinas y pirimidinas alternas pueden producir-
se estiramientos de ADN-Z de forma natural, por ejemplo, en el poli GC.
Las transiciones entre las formas helicoidales B y Z del ADN pueden
desernpenar una funci6n en la regulaci6n de la expresi6n genica.
C. Molecules de ADN lineal y circular
Figura 29-5 Cada cromosoma del nucleo de una celula eucariota contiene una larga
Enlaces de hidr6geno entre las bases molecule lineal de ADN de doble cadena, que esta unida a una mezcla
complementarias. compleja de protefnas (histonas y no histonas, v. paq, 409) para formar la
cromatina. Los eucariotas tienen molecules de ADN circular cerrado en
sus mitocondrias, al igual que las plantas en los cloroplastos. Un organis-
mo procariota tipicamente contiene un unico cromosoma de hebra doble
circular superenrollado. Cada cromosoma procariota esta asociado con
protefnas no histonas que pueden condensar el ADN para formar un nu-
cleoide. Ademas, la mayorfa de las especies de bacterias tamblen contie-
nen pequefias molecules de ADN circular extracromos6mico IIamadas
plasmidos, EI ADN de los plasmidos IIeva informaci6n genetica y se repli-
A temperaturas superiores a la T" el ca de forma sincronizada 0 no con la divisi6n cromosomlca".
ADN 5e pre5entacomo una hebra unica,
Los plasrnidos pueden IIevar genes que confieren a

la bacteria hospedadora resistencia a los antibi6ti-
cos y pueden facilitar la transferencia de informa-
ci6n qenetica de una bacteria a otra.
ADNcon alto
contenido de GC
[Nota: el uso de plasrnidos como vectores en la tecnologfa del ADN re-
combinante se describe en el capitulo 33.]
III. ETAPAS EN LA SINTESIS DEL ADN

62 74 86 98
Temperatura (Oe) DE LOS PROCARIOTAS
Cuando se separan las dos hebras de la doble heuce del ADN, cada una pue-
Figura 29-6
de servir como plantilla para la replicaci6n de una nueva hebra complemen-
Temperaturas de fusi6n (Tt) de
taria. Esto produce dos molecutas hijas, cada una de las cuales contiene dos
moleculas de ADN con diferentes
composiciones de nucle6tidos. (A una hebras de ADN con una orientaci6n antiparalela (v. fig. 29-3). Este proceso se
longitud de onda de 260 nm, el ADN de
hebra unica tiene una absorbancia
relativa mas elevada que el ADN de 2Veasela pagina 59 en Lippincott's Illustrated Reviews: Microbi%gia
doble hebra.) para mas informaci6n sabre los plasmidos.
•
III. Etapas en la sfntesis del ADN de los procariotas 399
l
denomina replicacion semiconservadora porque, aunque el duplex original se
separa en dos mitades (y, por consiguiente, «no se conserve» como una en-
tidad), cada una de los hebras originales permanece intacta en cada uno de
los dos duplex nuevos (fig. 29-8). Las enzimas que intervienen en el proceso
de replicaclon del ADN son polimerasas dirigidas por una plantilla que pue-
den sintetizar la secuencia complementaria de cada hebra con extraordina-
ria fidelidad. Las reacciones descritas en esta seccion se conocieron por pri-
mera vez a partir de estudios realizados con la bacteria Escherichia coli (E.
coli) y la descripcion que aqul presentamos se refiere al proceso que tiene lu-
gar en procariotas. La sfntesis de ADN en organismos superiores se conoce
con menos detalle, pero involucra los mismos tipos de mecanismos. En cual-
quier caso, el comienzo de la repllcacion del ADN compromete a la celula a
continuar el proceso hasta que se ha replicado el genoma entero.
A. Separacion de las dos hebras de ADN complementarias

ADN de forma B ADN de forma Z
Para que las dos hebras del ADN de doble helice original se repliquen,
primero deben separarse (0 «fundirse»), al menos en una pequefia re- Figura 29-7
gion, porque las polimerasas utilizan el ADN de una sola hebra como Estructuras del ADN-8 y ADN-Z.
plantilla. En los organismos procariotas, la replicacion del ADN comien-
za en una unica secuencia de nucleotldos, un sitio conocido como el ori-
gen de la replicacion (fig. 29-9A). [Nota: esta secuencia se denomina
secuencia de consenso, porque el orden de los nucleotidos es esen-
cialmente el mismo en cada sitio.] Este sitio consta de una corta se-
cuencia compuesta casi exclusivamente por pares de bases AT que fa-
cilitan la fusion. En los eucariotas, la replicacion comienza en multiples
sitios a 10 largo de la helice de ADN (fig. 29-98). Tener multiples orfge-
nes de reptlcaclon proporciona rapidez al mecanisme de replicaclon,
dada la longitud de las molecules de ADN eucariota.
B. Formaclon de la horquilla de replicacion Hebras Doble

recien helice
A medida que las dos hebras se desenrollan y se separan, forman una «V» sintetizadas original
donde se produce la sfntesis activa. Esta region se denomina horquilla de re-
plicacion, y se desplaza a 10 largo de la rnolecula de ADN a medida que se
produce la sfntesis. La replicacion del ADN de doble hebra es bidireccional,
es decir, las horquillas de replicaclon se mueven en direcciones opuestas
alejandose del origen, generando una burbuja de replicaclon (v. fig. 29-9).
1. Protelnas necesarias para la separaclon de las hebras del ADN: la

iniciaclon de la replicaclon del ADN requiere el reconocimiento del
origen de replicacion por un grupo de protefnas que forman el com-
plejo precebador. Estas protefnas son las responsables de mantener
la separacion de las hebras originales y de desenrollar la doble heli-
ce por delante de la horquilla de replicacion que avanza. Estas pro-
tefnas son las siguientes:
a. Protelna DnaA: la protefna DnaA se une a secuencias nucleotfdi-

cas especfficas en el origen de replicacion y da lugar a regiones
cortas ricas en AT dispuestas en tandem (una tras otra) en el ori-
gen que se va a separar. La fusion es dependiente de ATP y pro-
voca la separacion de las hebras y la torrnacion de regiones toea-
lizadas de ADN de una sola hebra.
b. Helicasas del ADN: estas enzimas se unen al ADN de una sola he- Se conserva una hebra original en cada
una de las dobles helices nuevas.
bra cerca de la horquilla de replicacion y a continuaclon se mue-
ven hacia la region de doble helice vecina y fuerzan la se-
paracion de las hebras; en efecto, desenrollan la doble helice. Figura 29-8
Las helicasas requieren la energfa proporcionada por el ATP Replicaci6n semiconservadora del
(fig. 29-1 0). [Nota: la DnaB es la principal helicasa de la repllcacion ADN.
en E. coli. Su union al ADN requiere DnaC.]
n
~
Origende~
repllcacion 0 Multiples origenes de replicacion
I ~ Apertura local
lllll: III I I I I I I III : : I :':J LLul1: I I I I I : I OtLW
't ¥ de la doble
~ helice
"o","III.de -::;,
replicaclon V
Burbuja de rePlicaCiO~OrqUilla
~";?c;.n
de
Continua la
replicacion
bidireccional
1
iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii i i
i I Iii iii i I I J.i i.i.J..I..L111.L1.J..U.J..1
Iii l.l.i iii iii i
+
iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii iii i i
iii iii Iii iii iii iii iii iii Iii iii i I I iii Iii i i
Figura 29-9
Replicaci6n del ADN: orfgenes y horquillas de replicaci6n. A. Pequeno ADN circular procariota. B. ADN eucariota muy largo.
c. Protefnas de union al ADN de hebra simple (SSB):estas proteinas

se unen al ADN de una sola hebra generado por las helicasas (v.
fig. 29-10), Y 10hacen de forma cooperativa, es decir, la uni6n de
una molecule de proteina SSB facilita la uni6n fuerte a la hebra de
ADN de las otras molecules de proteina SSB. Las proteinas SSB
no son enzimas, sino que actuan alterando el equilibrio entre el
ADN de doble hebra y el ADN de una sola hebra en la direcci6n
de las formas de hebra simple. Estas proteinas no s610 mantie-
nen las dos hebras de ADN separadas en el area del origen de re-
plicaci6n, proporcionando asi la plantilla de hebra simple requeri-
da por las polimerasas, sino que tarnbien protegen al ADN de las
nucleasas que degradan el ADN de una sola hebra.
2. Solucion al problema del superenrollamiento: a medida que las dos
hebras de la doble helice se separan, se encuentran con un proble-
ma, a saber, la aparici6n de los superenrollamientos positives (tam-
bien Iiamados supergiros) en la regi6n de ADN situada por delante
Las proteinas de union al de la horquilia de replicaci6n (fig. 29-11). La acumulaci6n de super-
ADN de hebra unlca
mantienenseparadas las enroliamientos positivos interfiere en el desenroliamiento ulterior de
dos hebrasdel ADN. la doble helice. [Nota: el superenrollamiento puede demostrarse co-
giendo fuertemente un extrema de un cable telef6nico helicoidal
mientras se gira el otro extremo. Si se gira el cable en la direcci6n
Figura 29-10
que comprime las espirales, el cable se enrollara alrededor de si
Protefnas responsables de mantener la
mismo en el espacio para formar superenroliamientos posttlvos. Si se
separaci6n de las hebras originales y
de desenrollar la doble helice por gira el cable en la direcci6n que afloja las espirales, el cable se en-
delante de la horquilla de replicaci6n rollara alrededor de si mismo en la direcci6n opuesta para formar
que avanza. los superenrollamientos negativos.] Para solucionar este problema
existe un grupo de enzimas lIamadas topoisomerasas del ADN, que

son responsables de eliminar los superenrollamientos de la hellce. Doble hetlce de ADN
a. Topoisomerasas del ADN tipo I: estas enzimas cortan de manera

reversible una hebra de la doble hence. Tienen a la vez actividad nu-
cleasa (corte de las hebras) y ligasa (reseliado de las hebras). No re-
quieren ATp, mas bien parecen almacenar la energfa del enlace tos-
todlester que escinden y vuelven a utilizar esa energfa para reseliar
la hebra (fig.29-12). Cada vez que se crea una «rnella» transitoria en
una hebra del ADN, se pasa la hebra intacta a traves de la rotura
antes de volver a seliarla, aliviando y relajando as! los superenrolla-
mientos acumulados. En E. coli las topoisomerasas tipo I relajan los
superenroliamientos negativos (es decir, los que contienen menos
vueltas de hence que el ADN relajado) yen las celulas eucariotas los
superenrollamientos negativos y positives (es decir, los que contie- Figura 29-11
nen menos 0 mas vueltas de helice que el ADN relajado). Superenrollamiento positive como
resultado de la separaci6n de las
b. Topoisomerasas del ADN tipo II: estas enzimas se unen fuerte-
hebras del ADN.
mente a la doble helice del ADN y generan roturas transitorias en
ambas hebras. A continuacion, la enzima estira de la doble helice
del ADN para pasar a traves de la rotura y, por ultimo, vuelve a
sellarla (fig. 29-13). Como resultado, este proceso que requiere
ATP puede liberar los superenrollamientos negativos y positives.
Las topoisomerasas del ADN tipo " tambisn son necesarias en
procariotas y en eucariotas para la separacion de las molecules
entrelazadas de ADN tras la replicacion crornosornica. La ADN gi-
rasa, una topoisomerasa tipo II que se encuentra en las bacterias Mella sellada
y las plantas, tiene la capacidad inusual de poder introducir super-
enrollamientos negativos en el ADN circular relajado usando ener-
gfa de la hidrollsis del ATP. Esto facilita la futura replicacion del
ADN porque los superenrollamientos negativos neutralizan los Figura 29-12
superenroliamientos positlvos introducidos durante la apertura de Acci6n de las ADN topoisomerasas
tipo I.
la doble helice. Tarnbien ayuda a la separacion transitoria de las
hebras, necesaria durante la transcripclon (v. paq, 417).
Los antineoplasicos como el etoposide? actuan so-

bre la topoisomerasa II humana. La ADN girasa bac-
teriana es la unica diana de un grupo de agentes
antimicrobianos lIamados quinolonas, como el cl-
profloxacino".
C. Direccion de la replicacion del ADN

Las polimerasas del ADN responsables de copiar las plantillas de ADN
solo pueden «leer» las secuencias de nucle6tidos originales en la di-
reccion 3'-+ 5' Y sintetizan las hebras nuevas de ADN solo en la direc-
cion 5'-+ 3' (antiparalela). Por consiguiente, comenzando con una doble
helice original, los dos tramos de cadenas de nucleotidos recien sinteti-
zadas deben crecer en direcciones opuestas, una en direcclon 5'-+ 3'
hacia la horquilla de replicaci6n y otra en dlreccion 5'-+ 3' alejandose ADN
superenrollado
n La mitad anterior de
U la hellce pasa a
de la horquilia de replicacion (fig. 29-14). Esto se logra por medio de un negativamente traves de la rotura,
mecanisme ligeramente diferente en cada hebra. que se vuelve a sellar.
3Veaseel capitulo 39 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmac%gia Figura 29-13

para mas informacion sobre etoposide como anticanceroso.
Acci6n de la ADN topoisomerasa
4Veaseel capitulo 33 en Lippincott's Illustrated Reviews:Farmac%gia
• para mas informacion sobre quinolonas. tipo II.
402 29. Estructura, replicacion y reparacion del ADN
Hebraretrasada Hebraadelantada
Origende replicaci6n
I
I
3' Ii i i rr. ~: ~}j iii i 5' 3'
5' lill~. ~ ~ 11113' =:> 5'
( Horquillasde ")
replicaci6n Hebraadelantada Hebraretrasada
Figura 29-14
Sfntesis discontinua del ADN.
1. Hebra adelantada: la hebra que se copia en la direcclon de la nor-
quilla de replicacion que avanza se llama hebra adelantada y se sin-
tetiza de forma continua.
2. Hebra retrasada: la hebra que se copia en la dlreccion que se aleja
de la horquilla de replicacion se sintetiza de manera discontinua, es
decir, se copian pequefios fragmentos del ADN cerca de la horqui-
Iia de replicacion, Estos cortos tramos de ADN discontinuo, denomi-
® nados fragmentos de Okazaki, se unen (ligan) final mente para con-
t:J
ARN cebador vertirse en una sola hebra continua. La nueva hebra de ADN
producida por este mecanisme se llama hebra retrasada.
D. ARN cebador
® OH
Las ADN polimerasas no pueden iniciar la sfntesis de una hebra de ADN
~O~ complementaria sobre una plantilla que consiste en una hebra unica
completa. Necesitan un cebador de ARN, es decir, una region de doble
~ hebra corta constituida por un fragmento de ARN cuyas bases estan
p p p
emparejadas con la plantilla del ADN y con un grupo hidroxilo libre en el
~xtremo 3'·OH
id
libre de la extremo 3' de la hebra de ARN (fig. 29-15). Este grupo hidroxilo sirve
ribosa
como primer aceptor de un desoxinucleotido por accion de la ADN poll-
ADN polimerasa merasa. [Nota: recuerdese que la gluc6geno sintasa tam bien necesita un
p p
cebador (v. paq. 126).]
1. Primasa: una ARN polimerasa especffica, lIamada primasa (OnaG), sin-
p
I p
OH H ')
S oesoXI:~::ucle6tldo
tetiza los cortos fragmentos de ARN (con una longitud de aproximada-
mente 10 nucleotidos) que son complementarios y antiparalelos de la
plantilla del ADN. En el duplex hfbrido resultante, el U del ARN se em-
~ entrante
pareja con la A del ADN. Como se muestra en la figura 29-16, estas
® cortas secuencias de ARN se sintetizan constantemente en la horqui-
t:J
® OH
lIa de replicacion de la hebra retrasada, pero en la hebra adelantada
s610es necesaria una secuencia de ARN en el origen de replicaci6n.
Los sustratos para este proceso son los trifosfatos de 5'-ribonucle6sidos
y se libera pirofosfato con cada monofosfato de ribonucle6sido que se
ty
agrega mediante la formaci6n de un enlace fostodiester 3'~5'. [Nota: el
ARN cebador se elimina mas tarde, como se describe en la pag. 405.]
2. Primosoma: la adici6n de la primasa convierte el complejo preceba-
Enlace {p OH dor de protefnas necesario para la separaci6n de las hebras de ADN
fosfodiester /
en un primosoma (v. pag. 399). EI primosoma genera el ARN ceba-
reclen formado tJ.C
2 0 dor necesario para la sfntesis de la hebra adelantada e inicia la for-
Oesoxlrribosa maci6n de los fragmentos de Okazaki en la sfntesis de la hebra re-
trasada. Igual que en la sfntesis del ADN, la direcci6n de sfntesis del
OH H cebador es 5'-+ 3'.
Figura 29-15 E. Elongacion de la cadena

Usc de un ARN cebador para iniciar la Las AON polimerasas procariotas y eucariotas alargan una hebra nue-
slntesls del ADN. va de ADN afiadiendo los desoxirribonucle6tidos de uno en uno al ex-
3' Hebra recien sintetizada
/ Plantilla de la hebra adelantada

/ /"" ADN polimerasa
)tt Proteinas de union al
/ ADN de hebra unica (SSB)
La ADN polimerasa III reconoce el ARN ADN hellcasa

cebador y comienza a sintetizar el ADN.
3' .
Plantilla
delahebra~
retrasada ~
5' Cebadorde
ARN
Figura 29-16
Elongaci6n de las hebras adelantada y atrasada.
tremo 3' de la cadena en crecimiento (v.fig. 29-16). La secuencia de nu-

cle6tidos que se ariade viene dictada por la secuencia de bases
de la hebra que sirve de plantilla, con la que se emparejan los nucle6ti-
dos entrantes.
1. ADN polimerasa III: la elongaci6n de la cadena de ADN esta catali-
zada por la ADN polimerasa III. La ADN polimerasa III usa el grupo hi-
droxilo 3' del ARN cebador como aceptor del primer desoxirribonucle-
6tido y comienza a afiadir los nucle6tidos a 10largo de la plantilla de
hebra (mica que especifica la secuencia de bases de la nueva cade-
na sintetizada. La ADN polimerasa III es una enzima muy «procesiva»,
es decir, permanece unida a la hebra que actua de plantilla a medida
que avanza y no tiene que disociarse y volver a unirse antes de ana-
dir cada nucle6tido nuevo. La «procesividad» de la ADN polimerasa III
es consecuencia de que su subunidad ~ forma un anillo que rodea la
hebra de ADN que aciua de plantilla y se desplaza por ella, actuando
asf como una pinza deslizante por el ADN. La hebra nueva crece en
direcci6n 5'_..,3', antiparalela a la hebra original (v.fig. 29-16). Los nu-
cle6tidos sustrato son los trifosfatos de 5'-desoxirribonucle6sidos.
Cuando se ariade un nuevo monofosfato de desoxinucle6sido a la ca-
dena creciente se libera el pirofosfato (PPi) (v.fig. 29-15). La hidr61isis
del PPi a 2 Pi significa que se usan en total 2 enlaces de alta energfa
para dirigir la adici6n de cada desoxinucle6tido.
La producci6n del PPi y su hidr61isissubsiguiente a

2 Pi, tal y como se observa en la sfntesis del ADN y
del ARN, es un tema cornun en bioqufmica. La eli-
minaci6n del producto PPi conduce una reacci6n
hacia delante (hacia la derecha) y la hace esencial-
mente irreversible.
m FUNCI6N POLIMERASA III FUNCI6N CORRECTORA
Un trifosfato de nucle6sidoentrante se empareja Si la ADN polimerasa emparejaerr6neamente

correctamentecon su base complementariaen la un nucle6tido con la plantilla, utiliza su
plantilla de ADNy se aiiade como monofosfatoa la actividad exonucleasa 3'-'5' para escindir el
ADN cadenacreciente del ADN. nucle6tido mal emparejado.
~
Actividad
exonucleasa
3/,
Plantilla
r
Hebra
3' 5'
5'
3'~5' 5'
de ADN recien sintetizada
Figura 29-17
La actividad exonucleasa 3' -) 5' permite «correqir .. la hebra de ADN recien sintetizada.
Para que se produzca la elongaci6n del ADN deben estar presentes

los 4 trifosfatos de desoxirribonucle6sidos (dATP, dTTP, dCTP Y
dGTP). Si hay escasez de alguno de los cuatro, la sfntesis de ADN
se detiene cuando se agota ese nucle6tido.
2. Oorreccion del ADN recien sintetizado: para la supervivencia de un
organismo es muy importante que la secuencia de nucle6tidos del
ADN se duplique con la menor cantidad de errores posibles. La lec-
tura equivocada de la secuencia de la plantilla podrfa dar lugar a mu-
taciones deletereas, tal vez mortales. Para asegurar la fidelidad de la
replicaci6n, la ADN polimerasa III tiene, adem as de su actividad po-
limerasa 5'-+ 3', una actividad «correctora» (exonucleasa 3'-+ 5',
fig. 29-17). A medida que se afiaden nucle6tidos a la cadena, la ADN
polimerasa III hace una comprobaci6n para asegurar que el nucle6-
tido afiadido esta emparejado correctamente con su base comple-
mentaria en la plantilla. Si no es asl, la actividad exonucleasa 3'-+ 5'
corrige el error. [Nota: la enzima requiere un extrema 3'-hidroxi em-
parejado err6neamente con una base y, por consiguiente, no degra-
da secuencias de nucle6tidos correctamente emparejadas.] Por ejem-
plo, si la base de la plantilla es la citosina y la enzima inserta
equivocadamente una adenina en vez de una guanina en la cadena
nueva, la actividad de exonucleasa 3'-+ 5' elimina hidroifticamente el
nucle6tido mal colocado. A continuaci6n, la actividad de polimerasa
5'-+ 3' 10 sustituye por el nucle6tido correcto que contiene la guani-
na (v. fig. 29-17). [Nota: la actividad correctora requiere una exonu-
cleasa que se mueva en la direcci6n 3'-+ 5', Y no 5'-+ 3' como la ac-
tividad de la polimerasa. Esto se debe a que la escisi6n debe hacerse
en la direcci6n inversa a la de la sfntests.]
F. La escision de los ARN cebadores y su sustltuclon por ADN

La ADN polimerasa III continua la sfntesis del ADN en la hebra retrasa-
da hasta que queda bloqueada por la proximidad a un ARN cebador.
IV. Heplicacion del ADN de eucariotas 405
Cuando esto se produce, se escinde el ARN y la ADN polimerasa I lIe-

na el hueco. Las exonucleasas cortan
desde el extremo de la cadena
1. Actividad exonucleasa 5'~ 3': ademas de la actividad polimerasa y liberan nucle6tidos aislados.
5'~ 3', que sintetiza ADN, y la actividad exonucleasa 3'-+ 5', que co-
rrige la cadena de ADN recien sintetizada como hace la ADN polime-
rasa III, la ADN polimerasa I tiene tarnblen una actividad exonucleasa
5'-+ 3' que es capaz de eliminar hidroifticamente el ARN cebador.
[Nota: estas actividades son exonucleasas porque eliminan cada vez
un nucleotide del extremo de la cadena del ADN, en vez de escindir la
cadena internamente como hacen las endonucleasas (fig. 29-18).] Pri-
mero, la ADN polimerasa Ilocaliza el espacio ((mella») entre el extre-
mo 3' del ADN reclen sintetizado por accion de la ADN polimerasa III
y el extremo 5' del ARN cebador adyacente. A continuacion, la ADN po-
limerasa I elimina hidrolfticamente los nucleotidos del ARN que estan Las endonucleasas escinden
«per delante- de ella, moviendose en la direccion 5'--" 3' (actividad dentro de la cadena para
producir mellas en una sola hebra.
exonucleasa 5'--" 3'). A medida que elimina el ARN, la ADN polimera-
sa 110 sustituye por desoxirnbonucleotidos y sintetiza ADN en la direc-
cion 5'--" 3' (actividad polimerasa 5'--" 3'). Mientras sintetiza el ADN,
tambien «corriqe- la cadena nueva usando la actividad exonucleasa Figura 29-18
3'-+ 5'. Esta eliminacion/sfntesls/correccion continua, de nucleotide en Actividad endonucleasa frente a
nucleotido, hasta que el ARN cebador se ha degradado total mente y el actividad exonucleasa.
hueco se ha lIenado con ADN (fig. 29-19).
2. Diferencias entre las exonucleasas 5'--" 3' Y 3'-+ 5': la actividad exo-
nucleasa 5'-+ 3' de la ADN polimerasa I se diferencia de la actividad
exonucleasa 3'-+ 5' de las ADN polimerasas I y III de dos maneras im-
portantes. En primer lugar, la exonucleasa 5'-+ 3' puede eliminar un
nucleotide cada vez de una region del ADN que este emparejada co-
rrectamente. Los nucleotidos que elimina pueden ser ribonucteotidos
o desoxirrioonucleofidos. En segundo lugar, la exonucleasa 5'-+ 3' tam-
bien puede eliminar grupos de nucleotidos alterados, desde uno has-
ta 10 nucleotidos cada vez, en la dlreccion 5'-+ 3'. Esta capacidad es
importante en la reparacion de algunos tipos de ADN dafiado.
G. ADN ligasa
EI enlace fosfodiester final entre el grupo 5'-fosfato en la cadena del ADN
sintetizado por la ADN polimerasa Illy el grupo 3'-hidroxilo en la cade-
na generada por la ADN polimerasa I esta catalizado por la ADN ligasa
(fig. 29-20). La uni6n de estos dos fragmentos de ADN requiere energfa,
que en la mayorfa de los organismos procede de la escisi6n del ATP a
AMP + PPi.
IV. REPLICACION DEL ADN DE EUCARIOTAS
EI proceso de replicaci6n del ADN en eucariotas sigue estrechamente el de

la sfntesis del ADN procariota. Ya se han comentado algunas diferencias,
como los multiples orfgenes de repltcacion en las celulas eucariotas frente
a los orfgenes de replicaci6n unicos en los procariotas. Se han identificado
protefnas de union al ADN de hebra unica y ADN helicasas dependientes de
ATP en eucariotas cuyas funciones son analog as a las de las enzimas pro-
cariotas que ya se han comentado. En cambio, los ARN cebadores son eli-
minados por la RNasa H y la FEN1 en vez de por una ADN polimerasa.
A. EI cicio celular eucariota

Los acontecimientos que rodean la replicacion del ADN eucariota y la di-
vision celular (mitosis) estan coordinados para producir el cicio celular
3'
5'
O La ADN polimerasa III elonga el ARN

cebador hasta que encuentra otro
fragmento de ARN.
1':'1 La ADN polimerasa I escinde un

E";::I nucle6tido cada vez del ARN
cebador.
5'
Figura 29-19
Eliminaci6n del cebador de ARN y sfntesis en los -huecos» resultantes por acci6n de la ADN polimerasa I.
(fig. 29-21). EI perfodo que precede a la replicaci6n se denomina fase G1

(Gap.). La replicaci6n del ADN tiene lugar durante la fase S (sfntesis). Des-
pues de la sfntesis del ADN, hay otro perfodo (fase G2 0 GaP2)previo a la
A T T G C A mitosis (M). Se dice que las celulas que han dejado de dividirse, como las
II II II III III II neuronas maduras, han salido del cicio celular y estan en la fase Go. Las
T A A C G T
5,~-OHm31 celulas pueden salir de la fase Go Y entrar nuevamente a la fase G1 tern-

prana para reanudar la divisi6n. [Nota: en el cicio celular existen una serie
de «puntos de control» que evitan la entrada en la siguiente fase del cicio
POi- hasta que se haya completado la fase precedente. Hay dos clases funda-
ATP mentales de protefnas que controlan el progreso de una celula durante el
ADNligasa cicio celular: las ciclinas y las cinasas dependientes de ciclinas (Cdk).]
B. ADN polimerasas de eucariotas

Se han identificado al menos cinco ADN polimerasas fundamentales en
eucariotas, que se han clasificado en funci6n de su peso molecular, su
ubicaci6n celular, su sensibilidad a los inhibidores y las plantillas 0 los
sustratos en los que actuan. Se denominan por medio de letras griegas
A T T G C A
II II II III III II mas que por numeros romanos (fig. 29-22).
T A A C G T
51~d!:~31 1. Pol a: la pol a es una enzima de multiples subunidades. Una subunidad

tiene actividad primasa, que inicia la sfntesis de las hebras en la hebra
adelantada y al comienzo de cada fragmento de Okazaki en la hebra re-
trasada. La subunidad primasa sintetiza un ARN cebador corto que des-
Figura 29-20 pues se elonga por la actividad polimerasa 5'-~ 3' de la pol a, que ge-
Formaci6n de un enlace tosfodiester nera un corto fragmento de ADN
por la ADN ligasa eucariota. [Nota: el
AMP se enlaza a la ligasa, luego al 2. Pol £ Y pol b: se piensa que la pol e se recluta para completar la sin-
5 'fosfato y se libera.) tesis del ADN en la hebra adelantada mientras que la polo alarga los
-1"1
4If
IV. Heplicacion del ADN de eucariotas 407
fragmentos de Okazaki de la hebra atrasada, usando ambas la activi- Celulas·

dad exonucleasa 3'~ 5' para corregir el ADN recien sintetizado. [Nota:
la ADN polimerasa £ se asocia con la protefna antfgeno nuclear de la ce-
lula en proliteraclon (ANCP), que sirve como pinza deslizante del ADN
de la misma manera que 10hace la subunidad ~ de la ADN polimerasa
III en E. coli, y asf asegura una alta procesividad.]
3. Pol ~ y pol y: la pol f3 interviene en el «relleno de huecos- de la repa-
racion del ADN (v.a continuaclon). La pol y replica el ADN mitocondrial.
C. Tel6meros
Los telomeros son complejos de ADN no codificante y protefnas locali-
zados en los extremos de los cromosomas lineales. Mantienen la inte-
gridad estructural del cromosoma al prevenir el ataque de nucleasas y
hacer posible que los sistemas de reparacion distingan un extremo ver-
dadero de una rotura en el ADN de doble hebra. En el ser humano, el
ADN telornerico consta de varios miles de repeticiones en tandem de
una secuencia hexarnerlca no codificante, AG3T2, pareada por bases a Figura 29-21
una region complementaria de C y A. La hebra rica en GT es mas larga EI cicio de la celula eucariota.
que su complemento de CA, 10cual deja un ADN de una hebra de unos
pocos cientos de nucleotidos de longitud en el extremo 3'. Se piensa
que la region de hebra simple se pliega en sf misma, formando una es-
tructura de asa que es estabilizada por protefna.
1. Acortamiento de tel6meros: las celulas eucariotas hacen frente a
un problema especial en la replicacion de los extremos de sus mole-
culas de ADN lineal. Tras la elirninacion del ARN cebador del extre-
mos 5' de la hebra retrasada no hay ninguna manera de rellenar el
hueco restante con ADN. En consecuencia, en la mayorfa de las ce-
lulas sornaticas humanas normales, los telomeros se acortan con
cada division celular sucesiva. Una vez que los telomeros se acortan
mas alia de una cierta longitud crftica, la celula no puede dividirse
mas y se dice que es senescente. En las celulas germinales y otras
celulas totipotenciales, asf como en las celulas cancerosas, los telo-
meros no se acortan y las celulas no envejecen. Esto se debe a la
presencia de una ribonucleoprotefna, la te/omerasa, que mantiene la
longitud de los telorneros en estas celulas.
1. Telomerasa: este complejo contiene una protefna que actua como
una transcriptasa inversa y una pieza corta de ARN que actua co-
mo plantilla. La plantilla de ARN, rica en CA, empareja sus bases
POUME- CORREC-
con el extrema 3', rico en GT, de la hebra unica del ADN telornerico RASA FUNCI6N c16N·
(fig. 29-23). La transcriptasa inversa utiliza la plantilla de ARN para
Pol a • Contiene primasa
sintetizar ADN en la direccion 5'~ 3' habitual, extendiendo el ya lar- (alia)
• Inieia la sintesis
-
go extremo 3'. La telomerasa se transloca a continuacion al extremo
delADN
recien sintetizado y se repite el proceso. Una vez alargada la hebra
PolP • Reparaei6n
rica en GT, la primasa puede utilizarla como plantilla para sintetizar
(beta) -
un ARN cebador. EI ARN cebador es extendido por accion de la Poly • Replica el ADN
ADN polimerasa y el cebador es eliminado. (gamma) mitoeondrial +
Polo • Se piensa que elonga los
(delta) fragmentos de Okazaki de +
Los telorneros pueden considerarse como relojes la hebra atrasada
mitoticos, porque su longitud en la mayorfa de las
POlE • Se piensa que alarga
celulas esta inversamente relacionada con el nu- (epsilon) la hebra adelantada +
mere de veces que las celulas se han dividido. EI
estudio de los telomeros esta proporcionando nue-
Figura 29-22
vas claves para comprender la biologia del enveje-
Actividades de las ADN polimerasas
cimiento y del cancer. eucariotas (poi). *Actividad exonucleasa
3' -) 5'.
408 29. Estructura, replicacion y reparaclon del ADN
Do Transcriptasa inversa
5'
3 50 Las transcriptasas inversas, al igual que la telomerasa, son ADN polime-
Tel6mero ADN eucari~~~_- - - - - -Tel61J'ef
... ~...... ..
,
o rasas dirigidas por ARN. En la repllcacion de retrovirus como el virus de la
inmunodeficiencia humana (VIH) interviene una transcriptasa inversa". EI
.............. --- "
genoma de estos virus esta formado por molecules de ARN de una sola ca-
"
- dena. Despues de la infeccion de una celuta hospedadora, la transcripta-
Repetieiones de tel6mero
sa inversa vfrica utiliza el ARN vfrico como plantilla para la sfntesis de 5'-.
, AGGGTT AGGGTT AGGGTT 3' 3' de ADN vfrico, que a conttnuacion se integra en los cromosomas del
, TCCCAA 50
hospedador, La actividad de la transcriptasa inversa tarnbien puede ob-
o servarse en los transposones, elementos de ADN que pueden moverse de
Hebra recten sintetizada con el ARN un sitio a otro del genoma (v.pag. 461). En eucariotas, estos elementos se
eebador terminal eliminado
transcriben a ARN, y una transcriptasa inversa codificada por el transposon
utiliza el ARN como plantilla para la sfntesis de ADN, que a su vez se in-
La telomerasa serta aleatoriamente en el genoma. [Nota: los transposones que incluyen
O extiendeel
extremo 3' del
un ARN intermediario se lIaman retrotransposones 0 retroposones.]
delADNo
E. Inhibici6n de la sintesis de ADN por analoqos de nucle6sidos
EI crecimiento de la cadena de ADN puede bloquearse mediante la in-

corporacion de ciertos analoqos de nuclsosidos que se han modificado
en la porclon azucar del nucleoside (fig. 29-24)6. Por ejemplo, la elimi-
30 nacion del grupo hidroxilo del carbo no 3' del anillo de desoxirribosa,
como ocurre en la 2',3'-didesoxiinosina (ddl, tambien conocida como di-
danosina), 0 la conversion de la desoxirribosa en otro azucar, como la
La plantmade ARN arabinosa, evitan la elonqacion de la cadena. AI bloquear la replicacion
1:1La primasa
a sintetiza el
ARNcebador,
es parte de la
ribonucleoproteina del ADN, estos compuestos ralentizan la division de las celulas de ere-
telomerasa cimiento rapido y de los virus. EI arabinosldo de citosina (citarabina, 0
araC) se ha utilizado en la quimioterapia anticancerosa, mientras que el
arabinosido de adenina (vidarabina, 0 araA) es un antivfrico. La modifi-
cacion qufmica del residuo de azucar, como en la zidovudina (AZT, ZDV),
logra el mismo objetivo de detener la elonqacion de la cadena de ADN.
[Nota: estos tarmacos se administran generalmente como nucleosldos,
que a continuacion se convierten en los nucleotidos activos gracias a
las enzimas de «rescate» celular (v. paq. 296).]
v. ORGANIZACION DEL ADN EUCARIOTA

, AGGGTT AGGGTT AGGGTT AGGGTT 3 0
iUna celula humana tfpica contiene 46 cromosomas, que suponen una longi-
, TCCCAA 50 5' tud de ADN total de aproximadamente 1 m! Resulta diffcil imaginar como una
cantidad tan grande de material qenetico puede empaquetarse eficazmente en
el volumen de un nucleo celular para que pueda replicarse con eficacia y pue-
ADN da expresarse su informacion qenetica. Para que esto suceda es necesaria la
polimerasa interaccion del ADN con una gran cantidad de protefnas, cada una de las cua-
les realiza una funcion especffica en el empaquetamiento ordenado de estas
largas rnolecutas de ADN. EI ADN eucariota esta asociado con protefnas ba-
sicas fuertemente unidas, lIamadas histonas, que sirven para ordenar el ADN
en unidades estructurales basicas, lIamadas nucleosomas, que recuerdan a
las perlas de un collar. Los nucleosomas se disponen a continuaclon en es-
tructuras cada vez mas complejas que organizan y condensan las largas mo-
leculas de ADN en los cromosomas y que pueden segregarse durante la di-
Figura 29-23 vision celular. [Nota: el complejo de ADN y protefnas que se encuentra dentro
EI mecanisme de acci6n de la de los nucleos de las celulas eucariotas se llama cromatina.]
telomerasa.
•
5Veaseel capitulo 38 en Lippincott's Illustrated Reviews:
Microbiologfa para una exposiclon de los retrovirus.
6Veaseel capitulo 38 en Lippincott's Illustrated Reviews:
Farmacologia para informacion sabre analoqos de los nucleostdos,
VI. Reparaci6n del ADN 409
A. Las histonas y la formacion de los nucleosomas

Hay cinco clases de histonas, denominadas H1, H2A, H2B, H3 Y H4. Es-
tas pequeiias protefnas estan cargadas positivamente a pH fisiol6gico
como resultado de su alto contenido de lisina y de arginina. Como con-
secuencia de su carga positiva, forman enlaces i6nicos con el ADN car-
gada negativamente. Las histonas, junto con iones cargados positiva-
mente como el Mg+2,ayudan a neutralizar los grupos fosfato cargados N3 OH
negativamente del ADN.
AZT Timidina
1. Nucleosomas: 2 molecules de cada una de las histonas H2A, H2B, (zidovudlna) (nucle6sido
natural)
H3 Y H4 forman el nucleo estructural de cada «perla» de nucleoso-
maoAlrededor de este nucleo se enrolla casi dos veces un segmen-
to de ADN de doble helice, formando una helice superenrollada ne-
gativamente (fig. 29-25). [Nota: los extremos N-terminales de estas
histonas pueden estar acetilados, metilados 0 fosforilados. Estas mo-
dificaciones covalentes reversibles influyen en la fuerza con que se
unen las histonas al ADN y afectan de esta manera la expresi6n de
genes especfficos (v. pag. 422).] Los nucleosomas vecinos estan uni-
dos por un ADN «conector» que tiene una longitud de aproximada-
mente 50 pares de bases. La histona H1, de la que existen varias es- OH
pecies relacionadas, no se encuentra en el nucleo del nucleosorna, 2' ,3'-didesoxiinosina, Desoxiadenosina

(ddl, didanosina) (nucle6sido
sino que se une a la cadena del ADN conector entre las perlas del nu- natural)
cleosoma. La H1 es la histona mas especffica de tejido y mas espe-
cffica de especie. Facilita el empaquetamiento de los nucleosomas en
Figura 29-24
las estructuras mas compactas.
Ejemplos de analoqos de nucie6sidos
2. Niveles superiores de orqanizacion: los nucleosomas pueden em- que carecen de un grupo 3'-hidroxilo.
paquetarse mas fuertemente para formar un polinucleosoma (tam- [Nota: la ddl se convierte en su forma
activa (ddATP).]
bien lIamado un nucleofilamento). Esta estructura adopta la forma de
una espiral y se suele denominar fibra de 30 nm. La fibra esta orga-
nizada en bucles que estan anclados por un andamiaje nuclear que
contiene varias protefnas. Niveles aiiadidos de organizaci6n condu-
cen a la estructura cromos6mica final (fig. 29-26).
B. Destino de los nucleosomas durante la replica cion del ADN Nucleodel nucleosoma
(H2A, H2B, H3, H4b
Para replicarse, la cromatina, que esta altamente estructurada y cons-
treiiida, debe relajarse. Aunque los nucleosomas se desplazan, la diso-
ciaci6n entre el ADN y el nucleo de los nucleosomas es incompleta: to-
das las histonas originales quedan asociadas con poca fuerza s610 a
una de las hebras originales del ADN. La sfntesis de nuevas histonas
se produce a la vez que la replicaci6n del ADN, y los nucleosomas que
contienen las histonas recien sintetizadas se asocian 5610a una de las
nuevas helices hijas. Por consiguiente, se conservan los octameros de
las histonas originales.
VI. REPARACION DEL ADN
A pesar del elaborado sistema de correcci6n empleado durante la sfntesis

del ADN, pueden producirse errores, entre ellos el emparejamiento inco-
rrecto de las bases 0 la inserci6n incorrecta de uno 0 unos pocos
nucle6tidos de mas. Adernas, el ADN esta constantemente sometido a
las agresiones ambientales que causan la alteraci6n 0 la eliminaci6n de
las bases nucleotfdicas. Los agentes perjudiciales pueden ser productos
qufmicos, por ejemplo el acido nitroso, 0 radiaci6n, por ejemplo la luz ul- Figura 29-25
travioleta, que puede fusionar dos pirimidinas adyacentes entre sf en el Organizaci6n del ADN humano;
ADN, y la radiaci6n ionizante de alta energfa, que puede causar roturas se ilustra la estructura de los
de la doble hebra. Las bases tarnbien se alteran 0 se pierden sspontanea- nucleosomas.
A Nucleofilamento
1:1 (fibra de 30 nm)
Histona H1 ADN
Figura 29-26
Organizaci6n estructural del ADN eucariota.
mente en el ADN de los mamfferos a una tasa de muchos miles por celu-
la al dfa. Si el dafio no se repara, puede introducirse un cambio perma-
nente (mutaci6n) que puede provocar cualquiera de una serie de efectos
deletereos. como la perolda de control sobre la proliferaci6n de la celula
mutada, que induce el cancer. Afortunadamente, las celulas son notable-
mente eficientes en la reparaci6n del dano producido a su ADN. La mayor
parte de los sistemas de reparaci6n consisten en el reconocimiento del
dario (lesi6n) en el ADN, la eliminaci6n 0 escisi6n del dafio, el reemplazo
o relleno del hueco dejado por la escisi6n usando la hebra hermana como
plantilla para la sfntesis del ADN, y la uni6n. Asl, estos sistemas realizan
la reparaci6n por escisi6n eliminando desde un nucle6tido hasta decenas
de ellos. [Nota: la reparaci6n reduce la frecuencia de errores de uno en diez
millones de bases a uno en mil millones.]
A. Reparaclon de los errores de emparejamiento dirigida por metilo

Algunas veces, los errores de la replicaci6n escapan a la funci6n correc-
tora durante la sfntesis del ADN y causan un error de emparejamiento de
una a varias bases. En E. coli, la reparaci6n de los errores de empareja-
miento esta mediada por un grupo de protefnas conocidas como protei-
nas Mut (fig. 29-27). En los seres humanos hay protefnas homoloqas,
1. ldentificacion de la hebra con errores de emparejamiento: cuando
se produce un error de emparejamiento, las protefnas Mut que iden-
tifican los nucle6tidos mal emparejados deben poder discriminar en-
tre la hebra correcta y la hebra con el error. La discriminaci6n se basa
en el grado de metilaci6n. Las secuencias GATe, que se encuentran
aproximadamente una vez cada 1.000 nucle6tidos, estan metiladas
en el residuo adenina. Esta metilaci6n no se realiza inmediatamente
cespues de la sfntesis, por 10 que el ADN recien sintetizado esta he-
mimetilado (es decir, la hebra original esta metilada, pero la hebra
VI. Heparacion del ADN 411
hija no 10esta). Se supone que la hebra original metilada es la co-

rrecta, y es la hebra hija la que se repara. [Nota: aun no se conoce el
mecanismo exacto por el que se identifica la hebra hija en los eu- La hebra hija reclen replieada
(verde) eontiene una G mal
cariotas.j
emparejada eon una T en la hebra
original azul.
2. Heparacion del ADN dariado: cuando se identifica la hebra que con- r--------...)
tiene el error de emparejamiento, una endonucleasa produce las me-
lias en la hebra y los nucleotidos mal emparejados son eliminados
por una exonucleasa. Tarnbien se eliminan otros nucleotidos en los
extremos 5' y 3' del error de emparejamiento. EI hueco dejado por la
eliminacion de los nucleotidos es lIenado por una ADN polimerasa
que utiliza la hebra hermana como plantilla. EI hidroxilo 3' del ADN re- Hebra
olen sintetizado es unido al fosfato 5' del fragmento restante de la he- hija
bra de ADN original por una ADN ligasa (v. pag. 405). 5'----"
,
3'-GATC
CH3
La mutacion en las protefnas que intervienen en la

-, T
Hebra original eon

reparacion de los emparejamientos erroneos en los la adenina metilada
seres humanos esta asociada con el cancer colo-
rrectal hereditario no poliposico (HNPCC), tarnbien
conocido como sfndrome de Lynch. EI HNPCC se Las proteinas Mut reeonoeen
asocia a un mayor riesgo de desarrollar cancer de
colon (asl como otros canceres), pero solo aproxi-
D el emparejamiento erroneo,
identifiean la hebra metilada
(progenitora) y eseinden la
madamente el 5% de todos los canceres de colon hebra hija.
son consecuencia de mutaciones en la reparacion
de emparejamientos erroneos,
G
B. Heparacion del dafio causado por la luz ultravioleta :..A_
La exposicion de una celula a la luz ultravioleta (UV) puede dar lugar a ____ 3'
la union covalente de dos pirimidinas adyacentes (general mente timi-
nas) con la produccion de un dfmero. Estos dfmeros de timina impiden
5'-----
que la ADN polimerasa duplique la hebra del ADN mas alia del sitio de
torrnacion del dfmero. En las bacterias, los dfmeros de timina se escin-
den por la accion de protefnas UvrABC en un proceso denominado re-
paracion por escision de nucleotidos, como se ilustra en la figura 29-28.
En los seres humanos existe una ruta relacionada en la que participan 11:1 La pOlimerasa rellena el hueeo y la
protefnas XP. . 1:1ligasa une la pieza de ADN recien
sintetizado a la hebra del ADN
1. Reconocimiento y esclsion de los dfmeros por la endonucleasa es- original.
pecffica de UV: en primer lugar, una endonuc/easa especffica de UV
(liamada uvrABC escinucleasa) reconoce el dfmero y escinde la he- ADN polimerasa
bra dafiada en el lade 3' y en el lado 5' del dfmero. Se libera un cor- ADNligasa
to oliqonucleotido que contiene el dfmero, dejando un hueco en la
hebra del ADN que contenfa el dfmero. Este hueco se lIena por el ~ A ~
mismo proceso descrito antes.
3'-GATC-T-GATC- 5'
2. La radiacion UVy el cancer: pueden formarse dfmeros de pirimidina en CH3 CH3
las celulas de la piel de los seres humanos expuestas sin filtro a la luz
del sol. En la rara enfermedad qenetica xeroderma pigmentoso (XP),
las celulas no pueden reparar el ADN dariado y el resultado es la ex- Figura 29-27
tensa acumulaclon de mutaciones y, por consiguiente, numerosos can- Reparaci6n de emparejamiento err6neo
ceres tempranos de la piel (fig. 29-29). EI xeroderma pigmentoso pue- dirigida por metilos.
de estar causado por defectos en cualquiera de los diferentes genes
que codifican las protefnas XP necesarias para la reparacion por escl-
sion de nucleotidos del dana por UV en seres humanos.
4IIIf
A-
:JIIII~:J=111113'
5'
C. Oorrecclon de las alteraciones de bases
(reparacion por esclslon de bases)
Dfmerode_/
pirimidina
~! I Endonucleasa
especffica de UV
(escinucleasa)
Las bases del ADN pueden alterarse, ya sea de manera espontanea,
como ocurre con la citosina, que va desaminandose lentamente (Ia per-
dida de su grupo amino) para formar uracilo, 0 por la accion de com-
puestos desaminantes 0 alquilantes. Por ejemplo, el acido nitroso, que
~
5' "'I"[ .....[-J'""I 'T"1 .... I...,rr-gT""'l"'""'I'l...,'r-T"1 J- ~
....I ..... 3' se forma en la celula a partir de precursores, como las nitrosaminas, los
nitritos y los nitratos, es un potente compuesto desaminador de la cito-
Mella..}1 "'-Mella sina, la adenina (a hipoxantina) y la guanina (a xantina). Las bases tam-
Eliminaci6ndel bien pueden perderse de manera espontanea. Por ejemplo, se pierden
• ,...., oligonucle6tido
...._._._ daiiado unas 10.000 bases puricas de esta manera por celula al dfa. Las lesio-
nes que incluyen alteraciones 0 perdida de bases pueden corregirse por
5']""'~"""I""'T"""''''''''''T''''1''''''''''''''''-
medio de la reparacion por escision de bases (fig. 29-30).
3'
IIII I I I 53'' 1. Eliminacion de bases anomalas: las bases anomalas, como el ura-
! ADN polimerese
cilo, que pueden presentarse en el ADN por desarninacion de la ci-
tosina 0 por el uso incorrecto del dUTP en lugar del dTIP durante la
sfntesis del ADN, son reconocidas por glucosilasas especfficas que
las escinden hidrolfticamente del esqueleto de desoxirribosa-fosfato
3'
5'.1
""'~"""I""'T"""''''''''''T''''1''''''''''''''''-
I I I I I I I I) l.Ll! 53''
de la hebra. Esto deja un sitio apirimidfnico (0 apurlco, si se elirnino
una purina), ambos denominados sitios AP.
'-Mella 2. Reconocimiento y reparacion de un sitio AP: AP endonuc/easas es-
pecfficas reconocen que falta una base e inician el proceso de esci-
!ADN/;g,,, sion y Iienado del hueco realizando un corte endonucleolftico solo al
lado 5' del sitio AP. Una desoxirribosa fosfato liasa retira el resto de
3..,'r-r..,..-r-..,...~,....,--r..,........--r-,---5' azucar fosfato unlco sin base. Una ADN polimerasa y una ADN liga-
5\] I I I I I I I I I I I I 3' sa completan el proceso de reparacion.
D. Heparacion de roturas de la doble hebra

Figura 29-28
Reparaci6n por escisi6n de nucle6tidos La radlacion de alta energfa 0 los radicales libres oxidantes (v. paq. 148)
de los dfmeros de pirimidina en el pueden causar roturas de la doble hebra en el ADN que son potencial-
ADN de E. coli. mente mortales para la celula. Tales roturas de la doble hebra tarnbien
se presentan de forma natural durante la reorqanizacion de los genes.
Las roturas del ADN de doble hebra no pueden corregirse por medio de
la estrategia antes descrita de escislon del dana en una hebra y el uso
de la hebra restante como plantilia para sustituir los nucleotidos que fal-
tan. En su lugar, se reparan por uno de dos sistemas: el primero es la re-
paracion por union de extremos no homolog os, en la cual un grupo de
protefnas juntan los extremos de dos fragmentos de ADN. Sin embargo,
en el proceso se pierde algo de ADN. En consecuencia, este mecanis-
mo de reparacion es propenso a generar errores y es rnutaqeno. Los
defectos en este sistema de reparacion estan asociados con una pre-
disposicion al cancer y a los sfndromes de inmunodeficiencia. EI se-
gundo sistema de reparaclon, la reparaclon por recombtnacion hornolo-
ga, utiliza las enzimas que normal mente realizan la recornbinaclon
qenetica entre los cromosomas homoloqos durante la meiosis. Este sis-
tema es mucho menos propenso a generar errores que la union de ex-
tremos no hornoloqos porque cualquier ADN que se pierda se repone
usando ADN no hornoloqo como plantilia.
Figura 29-29
Paciente con xeroderma pigmentoso.
VII. Resumen del capftulo 413
VII. RESUMEN DEL CAPITULO 3'------ T G C A G T G ,------ 5'
EI ADN contiene muchos monofosfatos de desoxirribonucle6sidos unidos co-

II III III II III II III
5' _. A C GTe A C ,. • _ 3'
valentemente por enlaces fosfodiester 3'-+ 5' (fig. 29-31). La larga cadena
resultante, no ramificada, tiene polaridad, con un extrema 5' y un extremo 3'.
<i,j
La secuencia de nucle6tidos se lee en direcci6n 5'-+ 3'. EI ADN es una rno- Desaminaci6n
lecula de doble hebra, en la que las dos cadenas estan emparejadas de una NH3 espontanea
manera antiparalela y giran una alrededor de la otra para formar una doble
helice. La aden ina se empareja con la timina y la citosina con la guanina.
Cada hebra de la doble helice sirve como plantilla para construir una hebra
hija complementaria (rephcacion semiconservadora). La replicaci6n del 3'------ T G C A G T G ------ 5'
ADN tiene lugar en la fase S del cicio celular y comienza en un punto llama- II III III II II II III
do origen de replicacion, Las hebras se separan localmente y forman dos 5' • ACGTUAC
3'
horquillas de replicacion, La replicaci6n del ADN de doble hebra es bidi-
reccional. La helicasa desenrolla la doble helice. A medida que las dos he-
<iJ
bras de la doble helice se separan, se producen superenrollamientos posi-
Uracil-N-
tivos en la regi6n del ADN situada delante de la horquilla de replicaci6n. Las U glucosilasa
ADN topoisomerasas tipo I y " eliminan los superenrollamientos. Las ADN
polimerasas sintetizan hebras nuevas de ADN s610en la direcci6n 5'-+ 3'.
Por consiguiente, uno de los fragmentos recien sintetizados de las cadenas
3'- - - - - - -=--=--=-0:--:::-::::--=
TGCAGTG ,- - - - - 5'
de nucle6tidos debe crecer en direcci6n 5'-+ 3' hacia la horquilla de replica-
ci6n (hebra adelantada) y el otro en la direcci6n 5'-+ 3', que se aleja de la hor- II III III II II III
5' __ o_ACGT AC, __ ._3'
quilla de replicaci6n (hebra retrasada). Las ADN polimerasas requieren un
cebador. EI cebador para la sfntesis de novo del ADN es una corta extensi6n
1
de ARN sintetizado por la primasa. La hebra adelantada necesita solamen- Endonucleasa
te un ARN cebador, mientras que la hebra retrasada necesita muchos. La apirimidfnica
elongaci6n de la cadena de ADN de E. coli esta catalizada por la ADN poli-
merasa III, que usa trifosfatos de 5'-desoxirribonucleosidos como sus-
tratos. La enzima «corrlqe» el ADN recien sintetizado y elimina los nucle6ti- 3'------ T G C A G T G ,-----5'
dos mal emparejados de los extremos gracias a su actividad exonucleasa II III III II II III
3'-+ 5'. Los ARN cebadores se eliminan gracias a la actividad exonuclea- 5'-- •• A C G T _ Ac., .... ,.3'
sa 5'-+ 3' de la ADN polimerasa I. Esta enzima IIena los huecos del ADN y
va corrigiendo a medida que 10sintetiza. EI enlace fosfodiester final esta cata-
lizado por la ADN ligasa. Hay al menos 5 ADN polimerasas eucariotas. La
pol a es una enzima de subunidades multiples, una de las cuales es una pri-
masa. La actividad polimerasa 5'-+ 3' de pol a afiade una pieza corta de ADN
al ARN cebador. Se piensa que la pol E completa la sfntesis del ADN en la he-
l Desoxirribosa
fosfato
liasa
3'· - - - - - -=--=--=--:--=-::-:::0
T G C A G T G '- - - - - 5'
bra adelantada mientras que pol 6 alarga cada fragmento de la hebra retra-
sada. Tanto E como 6 utilizan actividad exonucleasa 3'-+ 5' correctora. La
II III III II II III
5'------ A C G T ~ ,___ 3'
pol ~ interviene en la reparaci6n del ADN y la pol y replica el ADN mitocon-
drial. Pueden utilizarse analog os de nucleosidos que contienen azucares
modificados para bloquear el crecimiento de cadena de ADN. Son utiles en la
quimioterapia antineoplasica y antivfrica. Los telomeros son fragmentos de
ADN muy repetido en complejos con protefna, los cuales protegen los ex-
ADN polimerasa
ADNligasa
Yf dCTP
PPj
tremos de los cromosomas lineales. A medida que la mayorfa de las celulas
se dividen y envejecen, estas secuencias se acortan, contribuyendo asf a la
senescencia. En las celulas que no envejecen (p. ej., las cetulas de la Ifnea
3'------ T G C A G T G ----- 5'
germinal y las celulas cancerosas), la telomerasa emplea su componente
enzirnatico transcriptasa inversa para extender los tel6meros usando su II III III II III II III
ACGTCAC
ARN como plantilla. Existen cinco clases de proteinas histonas cargadas 5' - · 3'
positivamente. Dos molecules de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 Y
H4 forman un nucleo estructural alrededor del cual se envuelve el ADN para
Figura 29-30
crear un nucleosoma. EI ADN que conecta los nucleosomas, IIamado ADN
Correcci6n de alteraciones de las
conector, esta unido a la histona H1. Los nucleosomas pueden empaque-
bases mediante reparaci6n por
tarse mas para formar un nucleofilamento. Niveles de organizaci6n superio- escisi6n de bases.
res crean un cromosoma. La mayorfa de los dartos del ADN pueden corre-
i
-
Estructura del ADN 1 Replicacion del ADN
constituido par comienta en una
t +
DesoxirribosaI I Fosfatoen un
enlacediester J •
Bases
t
Adenina
[ Horquilla de replicaci6n
que teva a
I r· • Helicasa
Proteinas de uni6n al
ADN de hebra unlca
• Timina faCilita~apar
I
•
•
Citosina
Guanina I Separaci6n local
de hebras I
I/evaa
enla 'rma de
que permite la union de
i i;
Superenrrollamientos
positivos
[ ADN polimerasas )
I Desoxirribonucle6tidos j j
que sirretizan
que se eliminan
par
que 'orn~anuna i
[ Hebras de ADN nuevas I [ ADN topoisomerasas )
I Molecula helicoidal I s610en la
l de doble hebra
en la que cad; hebra tiene extiende
[ Direcci~n 5'-+ 3' ) ~[ Cebador de ARN )
I
I Orientaci6n
antiparalela I se o~tiene sintetizado par
10que crea
t
[Elongacion bidireccional
queincluye
I
[ Primasa
i )
[ Polaridad I t
I
en la cualla secuencia de
nucle6tidos se lee desde el I Ambas hebras
de la doble helice
que sirve como
I
t
[Extremo 5' hacia el Extremo 3' I [ Pla~tillas )
para construir
t
Dos hebras hijas I un proceso Replicaci6n
estabiliLdo par puede convertirse en I complementarias J I/amado semiconservadora
constit~idas par
I t
I
f
t t [ I [
Interacciones Enlaces de
Una hebra adelantada Una hebra retrasada I
hidr6fobas entre hidr6geno entre sintetizada en sintetizada en
las bases los pares t t
apiladas de bases [ Direcci6n 5'-+ 3' hacia la
horquilla de replicaci6n
II Direccion 5'-+ 3' que se
aleja de la horquilla de replicaci6n
I
especffibamente
requiere requiere
I i: t
[Adenina [ S610un cebador de ARN) [ Muchos cebadores de ARN )
que se empareja con
[ Timina
r
[ Citosina
[ . Ique se empareja can
Guanma
[ Replicaci6n )
como
resultado
Hebra unlca I
[ Desnaturalizacl6n ) ~
de
Figura 29-31
Mapa de conceptos fundamentales de la estructura, la replicaci6n y la reparaci6n del ADN (continua).
Beparaclon del ADN
l
+
Danos del ADN
p~r
causados por
~[ Correcci6n imperfecta I
[ Cambios quimicos normales )
I ~[ Agresiones ambientales )
t t
l Reparaci6n por escisi6n J [Reparaci6n por UENH 0 RH )
I
plra para
t t
• Dimeros de timidina • Roturas de la doble
inducidos por UV hebra
• Bases emparejadas err6neamente
• Bases alteradas
Figura 29-31 (cont.)

Mapa de conceptos fundamentales de la estructura, la replicaci6n y la reparaci6n del ADN. RH, recombinaci6n hom6loga; UENH,
uni6n de extremos no hom6logos.
girse por medio de la reparacion por escision, que implica el reconoci-

miento y la elirninacion del dana por protefnas reparadoras, seguidos por el
reemplazo mediante ADN polimerasa y la union mediante ligasa. La luz ul-
travioleta puede causar dfmeros de timina; los cuales son reconocidos yeli-
minados por protefnas UvrABC de reparacion por esclsion de nucleotidos.
Los defectos en las protelnas XP necesarias para la reparacion de los di-
meros de timina en los seres humanos provocan el xeroderma pigmento-
so. Las bases mal emparejadas se reparan por un proceso similar de reco-
nocimiento y elirninacion por protelnas Mut en E. coli. EI grado de rnetilacion
sirve para la ldentlftcaclon de las hebras en procariotas. La reparaclon de-
fectuosa de los emparejamientos erroneos por protefnas hornoloqas en los
seres humanos esta asociada con el cancer hereditario colorrectal no poli-
posico. Las glucosilasas eliminan las bases anornalas (como el uracilo) en
la reparaclon por esc is ion de bases, y el azucar fosfato en el sitio AP es
cortado y eliminado. Las roturas de la doble hebra en el ADN se reparan por
union de extremos no homoloqos (sistema propenso a errores) y por re-
combinaclon homoloqa.
q
29.1 Los padres de una nina de 10 anos la lIevan al derrnatolo-

go porque tiene muchas pecas en la cara, el cuello, los Respuesta correcta = C. La sensibilidad a la luz
brazos y las manos; estes indican que es inusualmente solar,la presenciade gran cantidadde pecas en
sensible a la luz solar. Se identifican en la cara dos carci- partes del organismo expuestas al sol y la pre-
nomas de celulas basales. l,Cuales de los procesos sl- sencia de cancer de piel en una persona joven
guientes es mas probable que sea defectuoso en esta pa- indican que, muy probablemente, la paciente
ciente? tenga xeroderma pigmentoso. Estos pacientes
tienen deficit de alguna de las varias protefnas
A. Reparaci6n de roturas de la doble hebra XP necesarias para la reparaci6n por escisi6n
8. Eliminaci6n de bases mal emparejadas desde el extre- de nucle6tidosde los daiios del ADN causados
mo 3' de los fragmentos de Okazaki por la luz ultravioleta.Las roturas de la doble he-
bra se reparan por union de extremos no hom6-
C. Eliminaci6n de dfmeros de pirimidina del ADN
logos 0 por recombinaclonhomoloqa, EI uracilo
D. Eliminaci6n del uracilo del ADN es eliminado de las molecules de ADN dafiadas
por una glucosilasa especffica.
29.2 Los tel6meros son complejos de ADN y protefna que pro-
tegen los extremos de los cromosomas lineales. En la rna-
yorfa de las celulas somatlcas humanas, los tel6meros se
acortan en cada divisi6n. En celulas totipotenciales y en Respuesta correcta = A. La telomerasa es una
particula de ribonucleoprotefna necesaria para
las celutas cancerosas, sin embargo, la longitud telorneri-
el mantenimiento del telomere, La telomerasa
ca se mantiene. En la sfntesis de los tel6meros
contiene un ARN que sirve como plantilla para
A. la telomerasa, una ribonucleoprotefna, proporciona el la sfntesis del ADN telomerico por la transcrip-
ARN y la polimerasa necesarios para la sfntesis. tasa inversa de la telomerasa, no como ceba-
dor. Como transcriptasa inversa que es, sinte-
8 el ARN de la telomerasa sirve como cebador. tiza ADN utilizando su plantilla de ARN y, por
tanto, es una ADN polimerasa dirigida por ARN.
C. la polimerasa de la telomerasa es una ADN polirnerasa
La direcci6n de la sfntesis, como con todas las
dirigida por ADN.
sfntesis de ADN, es 5'- 3', Y la hebra que se
D. se elonga la hebra 3'-> 5', mas corta. alarga 5'- 3' es la mas larga.
E. la direcci6n de la sfntesis es 3'-> 5'.
29.3 Durante el estudio de la estructura de un pequefio gen re-

cientemente secuenciado en el Proyecto Genoma Huma- Respuesta correcta = E. Las dos hebras del
no, un investigador not6 que una hebra de la molecule del ADN son complementarias entre sf; la base A
ADN contiene 20 A, 25 G, 30 C Y 22 T. l,Que cantidad de se empareja con T, y la base G se empareja
cad a base se encuentra en la rnolecula de doble hebra con C. Asf pues, las 20 A de la primera hebra,
completa? por ejemplo, estarfan emparejadas con 20 T en
la segunda hebra; las 25 G de la primera hebra
A. A = 40, G = 50, C = 60, T = 44 estarfan emparejadas con 25 C en la segunda
hebra, y asi sucesivamente. Cuando se unen
B. A = 44, G = 60, C = 50, T = 40 todas, se indican los nurneros correctos de
C. A = 45, G = 45, C = 52, T = 52 cada base en la opcion E. Notese que, en la
respuesta correcta, A = T YG = C.
D. A = 50, G = 47, C = 50, T = 47
E. A = 42, G = 55, C = 55, T = 42
29.4 La magnitud de la sfntesis de ADN en una celula podrfa

determinarse del modo mas especffico midiendo la incor- Respuestacorrecta = D. La timidina solo se in-
poraci6n del siguiente compuesto radiomarcado corpora en el ADN, y por tanto reflejarfa la mag-
nitud de la sfntesis de ADN. La leucina es un
A. leucina
aminoacldo,no una base nucleotfdica.EIfosfato
B fosfato no es exclusivodel ADN. La ribosase encuentra
en el ARN mientras la desoxirribosase encuen-
C. ribosa tra en el ADN. Normalmente el uracilo s610se
halla en el ARN. Si esta presente en el ADN, es
D. timidina
probable que ello se debe a desaminaci6n de
E. uracilo citosina, si es eliminada por uracilo glucosilasa
durante la reparacionpor escisi6n de bases.
""'" 1
Estructura, sintesis
y procesamiento
delARN
EI plan maestro qenetlco de un organismo esta contenido en la secuencia

de desoxtrrlbonucleotidos de su acido desoxirribonucleico (ADN). Sin em-
bargo, este plan maestro se expresa a traves del acido ribonucleico (ARN),
ADN
las «copias activas» del ADN (fig. 30-1). EI proceso de copiado, en el cual
una hebra de ADN sirve de molde para la sfntesis de ARN, se denomina
transcripcion. La transcripcion produce ARN mensajero, que se traduce a
secuencias de arninoacldos (cadenas polipeptfdicas 0 protefnas), yARN ri-
bosornico, ARN de transferencia y otras pequeiias molecules de ARN que TRANSCRIPCI6N
desempeiian funciones estructurales, catalfticas y reguladoras especial i-
zadas y que no se traducen, esto es, son ARN no codificantes (ARNnc). Por
10 tanto, el producto final de la expresion genica puede ser ARN 0 protei-
na, dependiendo del gen. Una caracterfstica central de la transcripclon es
que es muy selectiva. Por ejemplo, algunas regiones del ADN dan lugar a
muchos transcritos, mientras que otras generan pocos 0 ninqun transcrito.
Esta selectividad se debe, al menos en parte, a la presencia de seiiales in-
corporadas en la secuencia de nucleotidos del ADN. Estas seiiales indican
a la ARN po/imerasa donde y cuantas veces ha de comenzar la transcrip-
cion y conde debe terminarla. En este proceso de selecclon tarnbien in-
ARNt
tervienen numerosas protefnas reguladoras. La clferenclaclon bioqufmica
de los tejidos de un organismo es finalmente el resultado de la selectividad
del proceso de transcripcion. [Nota: esta selectividad de la transcrlpcion
contrasta con la naturaleza de la replicacion del genoma, que es de «todo
o nada».] Otra caracterfstica importante de la transcripcion es que muchos
transcritos de ARN que inicialmente son copias fieles de una de las dos he- Ribosoma
bras del ADN pueden sufrir diferentes modificaciones, como adiciones ter-
minales, modificaciones de bases, corte y ellmlnacion de segmentos in-
ternos, que convierten el transcrito primario inactivo en una rnolecula
funcional. ARNr
me-7Gppp~pApApA
II. ESTRUCTURA DEL ARN ARNm
Existen tres tipos fundamentales de ARN que participan en el proceso

Figura 30-1
de sfntesis de protefnas: ARN ribosornlco (ARNr), ARN de transferencia
Expresion de la informacion genetica
(ARNt) yARN mensajero (ARNm). AI igual que el ADN, estes tres tipos por transcrlpcion. [Nota: los ARN
de ARN son moleculas polimericas no ramificadas cempuestas por mo- mostrados son eucariotas.j AAA, cola
nofosfatos de nucleosidos unidos entre sf mediante enlaces tosfodiester de poll-A: me-7Gppp, caperuza de
(v. paq. 396). Sin embargo, difieren del ADN en varies aspectos; por ejem- trifosfato de 7-metilguanosina,
plo, son considerablemente mas pequeiias que el ADN, contienen ribo- descritas cada una en la paqina 418.
417
i
418 30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
ARNr procariotas sa en lugar de desoxirribosa y uracilo en lugar de timina y existen como he-
N\NVV\NVVVVVVVV 235 bras simples capaces de plegarse en estructuras complejas. AI contrario
.1V\NVVVV\NVV\1165 que el ADN, la mayorfa de los ARN existen en forma de hebras (micas
NVV\S5 que son capaces de plegarse para formar estructuras complejas. Los tres
tipos principales de ARN tambien difieren entre sf en tamario, funci6n y
ARNr eucariotas
modificaciones estructurales especiales. [Nota: en eucariotas, molecules
adicionales de ARN no codificante pequefias que se encuentran en el nu-
NV\IVV\IVVIIV\N18S
/VVVVVS,85
eleele (ARNpno) y en el nucleo (ARNpn) realizan funciones especializa-
NVV\S5 das, como se describe en las paqs, 425 y 426.]
A. ARN ribos6mico
Figura 30-2
ARNr procariotas y eucariotas. Los ARNr se encuentran asociados a diferentes protefnas como compo-
nentes de los ribosomas, que son las estructuras complejas que actuan
como puntos de sfntesis de protefnas (v. pag. 436). En las celulas proca-
riotas existen tres especies de ARNr de distintos tarnarios (238, 168 Y
58). En el citosol de eucariotas hay cuatro especies de ARNr (288, 188,
5,88 Y58). [Nota: «8» es la unidad 8vedberg, que hace referencia al peso
Extremo 3' molecular y la forma del compuesto.] Juntos, los ARNr constituyen alre-
Sitio de union-+- CCA dedor del 80% del ARN total presente en la celula, [Nota: algunos ARN ac-
de aminoacidos tuan como catalizadores, por ejemplo, del ARNr en la sfntesis de protefnas
Extremo5' (v. paq. 439). EI ARN con actividad catalftica se denomina «rlbozlma-.l
B. ARN de transferencia
Los ARNt son los mas pequefios (48) de los tres tipos pnncipales de
rnoleculas de ARN. Existe al menos un tipo especffico de molecule de
ARNt para cad a uno de los 20 aminoacidos presentes habitualmente
en las protefnas. Juntos, los ARNt constituyen aproximadamente e115%
del ARN total presente en la celula. Las molecules de ARNt contienen
un alto porcentaje de bases inusuales (p. ej., dihidrouracilo, v. fig. 22-2,
pag. 292) y muestran un amplio emparejamiento intracatenario de bases
Bucle { (fig. 30-3) que origina las estructuras secundaria y terciaria caracterfsti-
anticodOn,. ..
cas. Cada ARNt sirve de molecule «adaptadora» que transporta su ami-
,---------- ..~
Anticodon noacido especffico, uriido covalentemente a su extremo 3', al lugar de
sfntesis de protefnas. Allf reconoce la secuencia de c6digo qenetico en
un ARNm que especifica la adici6n de su aminoacldo a la cadena pep-
tfdica en crecimiento (v. paq, 432).
C. ARN mensajero
EI ARNm constituye tan s610aproximadamente el 5% del ARN presen-

te en la celuta, pero es con mucho el tipo de ARN mas heteroqeneo en
cuanto a tamano y secuencia de bases. EI ARNm transporta la infor-
maci6n qenetica del ADN nuclear al citosol, donde se usa como molde
para la sfntesis de protefnas. Cuando el ARNm lIeva informaci6n de mas
de un gen, se dice que es policistr6nico. EI ARNm policistr6nico es ca-
racterfstico de procariotas. Cuando el ARNm Ileva informaci6n de un
solo gen, se dice que es monocistr6nico y es caracterfstico de eucario-
tas. Adernas de las regiones codificantes de protefnas que se pueden
traducir, el ARNm contiene regiones no traducidas en sus extremos 5' y
3' (fig. 30-4). Las caracterfsticas estructurales especiales del ARNm eu-
cariota (pero no del procariota) son una larga secuencia de nucle6sidos
de adenina (una «cola de poli-A») en el extremo 3' de la cadena de ARN
Figura 30-3 mas una «caperuza- en el extremo 5', que consta de una molecule de
A. Estructura secundaria caracteristica
7-metilguanosina unida «en sentido contrario- (5' - 5') por un enlace tri-
del ARNt. B. Estructura plegada
fosfato, como se muestra en la figura 30-4. En la paqina 425 se comen-
(terciaria) de los ARNt que se
encuentran en las celulas. tan los mecanismos de modificaci6n del ARNm utilizados para crear es-
D, dihidrouracilo; \Jf, seudouracilo. tas caracterfsticas estructurales especiales.
l
III. Transcripcion de genes procariotas 419
III. TRANSCRIPCION DE GENES PROCARIOTAS Secuencia colgante

3' no traducida
La estructura de la ARN polimerasa, las senates que controlan la transcrip- Secuencia lider
cion y la diversidad de modificaciones que pueden experimentar los trans- 5' no traducida
critos de ARN difieren de un organismo a otro y en particular de procariotas Regi6n
a eucariotas. Por esta razon se describiran por separado los procesos de I
Caperuza codificante
,.--..,~,.--..,~
Cola de poli-A
transcrlpcion en procariotas y eucariotas.
GppP~~PApApApApA-OH
A. Propiedades de la ARN polimerasa procariota
'- Extremo 5' Extremo 3' /
En bacterias, una sola especie de ARN polimerasa sintetiza todos los ARN,
excepto los cortos cebadores de ARN necesarios para la replicaclon del
ADN (los cebadores de ARN son sintetizados por una enzima especializa- Figura 30-4
da, laprimasa, v. paq. 402). La ARN polimerasa es una enzima de multiples Estructura del ARNm eucariota.
subunidades que reconoce una secuencia de nucleotidos (Ia region pro-
motora) al principio de un segmento de ADN que se ha de transcribir. A
contlnuaclon realiza una copia de ARN complementario de la hebra molde
de ADN y despues reconoce el final de la secuencia de ADN que se ha de
transcribir (Ia region de terrninacion). EI ARN se sintetiza desde su extremo
5' hasta su extremo 3' en direccion antiparalela a la hebra molde de ADN Esqueletode Paresde Esqueletode
desoxirribosa- bases rlbosa-tostato
(v.paq, 397). EI molde se copia como en la sfntesis de ADN, en la que una fosfato
G en el ADN especifica una C en el ARN, una C especifica una G, una T
especifica una A, pero una A especifica un U en lugar de una T (fig. 30-5).
Asl pues, el ARN es complementario de la hebra rnotde (antisentido) de
5' j:r/
P'5' T· · · · '
L!!J • • • •l...!JlJ
IIT1~Q' 3'
, 5 P
ADN e identico ala hebra codificante (sentido), pero con U en lugar de T. -R ~ ::::: I7i1 HQ
Como moldes para la transcripcion pueden servir regiones de ambas he- p l..!i!..J • • • • I l!II.J
00--2)p
5'
bras de la molecula de ADN. Para un gen dado, sin embargo, solo una de
las dos hebras de ADN puede ser el molde. La localizacion del promotor
para ese gen determina la hebra que se usa. La transcnpclcn por la ARN rn :::::
polimerasa implica una enzima central y varias protefnas auxiliares:
En'ades de
hidr6geno
1. Enzima central: cuatro de las subunidades peptfdicas de la enzima,
5'
2u, 1~ Y 1W, son necesarias para el ensamblaje enzimatico (z«), la
union de la plantilla (W) y la actividad ARN polimerasa 5' -- 3'(~), que ADN ARN
reciben el nombre de enzima central (fig. 30-6). Sin embargo, esta
enzima carece de especificidad, es decir, no es capaz de reconocer Figura 30·5
la region promotora en el molde de ADN. [Nota: la tuncion in vivo de Pares de bases complementarias
una supuesta quinta subunidad, Q, no esta clara.] antiparalelas entre ADN yARN.
2. Holoenzima: gracias a la subunidad a (factor sigma) la ARN polime-

rasa reconoce las regiones promotoras en el ADN. La subunidad a
mas la enzima central forman la holoenzima. [Nota: diferentes facto-
res a reconocen diferentes grupos de genes.]
B. Etapas de la sfntesis de ARN

EI proceso de transcrlpclon de un gen tfpico de E. coli puede dividirse en
------ Holoenzima
tres fases: iniclacion, elonqaclon y terrninacion. Una unidad de trans-

cripclon se extiende desde el promotor hasta la region de terrninacion y
el producto inicial de la transcripclon por la ARN polimerasa se denomi- a a
na transcrito primario.
Enzima
1. Iniciaci6n: la transcripcion comienza con la union de la holoenzima central
ARN polimerasa a una region del ADN conocida como promotor, que
no se transcribe. EI promotor procariota contiene secuencias de con-
senso caracterfsticas (fig. 30-?). [Nota: las secuencias de consenso
son secuencias idealizadas en las que la base mostrada en cada po-
sicion es la base que se encuentra con mas frecuencia (pero no ne- Figura 30-6
cesariamente siempre) en esa posicton.l Las que son reconocidas Componentes de la ARN polimerasa
por los factores a de la ARN polimerasa procariota son: procariota.
.1, Secuencias dentro de la region promotora

't' procariota que son reconocidas
,....------------.... por la holoenzima ARN polimerasa. ~ Inicio de la transcnpclon
Secuencia -35 (~A ~:============:::::

<r -19 pares de bases
Caja de
Pribnow
~
-7 pares de
T T G A CAT ATA AT bases It
5'~T-~-r~~~-r'_~-r~~~-r'_~-r~~~-r'_~~~~~-r~~~-r;-~-r~,-3'
ADN I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I
3' I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I IIIII I I I I I I I 5'
-40 -35 -30 -25 -20 -15 -10 -5 -1+1 +5
Figura 30-7
Estructura de la region promotora procariota.
a. Secuencia -35: una secuencia consenso (5'-TTGACA-3'), centra-

da aproximadamente 35 bases a la izquierda del sitio de inicia-
cion de la transcripcion (v.fig. 30-7), es el punto de contacto inicial
para la holozima, y se forma un complejo cerrado. [Nota: las se-
cuencias reguladoras que controlan la transcripcion se indican por
convenclon mediante la secuencia de nucleotidos 5' --;. 3' de la
hebra que no sirve de molde. Una base de la region promotora se
designa con un nurnero negativo si se encuentra delante (a la lz-
quierda 0 hacia el extremo 5') del sitio de iniciacton de la trans-
crlpclon. Por tanto, la secuencia TTGACA esta centrada aproxi-
madamente en la base -35. A la primera base del sitio de
iniciaclon de la transcripclon se Ie asigna la posicion +1. No hay
ninguna base designada con «0».]
b. Caja Pribnow: la holoenzima se desplaza y cubre una segunda se-
cuencia consenso (5'-TATMT-3'), centrada aproximadamente en -10
(v.fig. 30-7), que es el sitio de la fusion (desenrollamiento) inicial del
ADN. La fusion de un tramo corto (unas 14 bases) convierte el com-
plejo cerrado en uno abierto, denominado burbuja de transcripcion,
[Nota: una rnutacion en la secuencia -10 0 la -35 puede afectar la
transcripclon del gen controlado por el promotor mutante.]
2. Elongaci6n: una vez que la holoenzima ha reconocido la region pro-
motora y se ha unido a ella, continua el desenrollamiento local de la he-
lice de ADN (fig.30-8), mediado por la polimerasa [Nota: el proceso ge-
nera superenrollamientos en el ADN que pueden ser deshechos por
Extremo3' del ARN Superenro-

llamientos
que se esta alargando.
positivos
Figura 30-8
Desenrollamiento local del ADN provocado por la ARN polimerasa, y forrnacion de un complejo de lnlciacion abierto.
III. Transcripcion de genes procariotas 421
las ADN topoisomerasas (v. pag. 401 ).] La ARN polimerasa comienza
a sintetizar un transcrito de la secuencia de ADN y se producen varios
segmentos cortos « 11 nucleotidos) de ARN que se desechan. Se
dice que la fase de elonqaclon comienza cuando el transcrito (que tl- Hebra codificante del ADN
picamente empieza por una purina) excede de una longitud de 10 nu-
cleotidos. Entonces se libera el factor 0, y la enzima central es capaz
')
AGCCCGCNNNNNGCGGGCTTTT
de abandonar el promotor y de desplazarse a 10 largo de la hebra mol-
de de una manera procesiva. Durante la replicacion se forma una cor- TCGGGCGNNNNNCGCCCGAAAA
ta helice hfbrida de ADN-ARN (v. fig. 30-8). AI igual que la ADN poll- Hebra molde del ADN}
merasa, la ARN polimerasa usa trifosfatos de nucleosidos como
sustrato y libera pirofosfato cad a vez que se afiads un monofosfato de
nucleosido a la cadena en crecimiento. Como ocurre con la replica-
cion, la transcripcion siempre se realiza en la direccion 5' - 3'. AI con- ARN naciente
trario que la ADN polimerasa, la ARN polimerasa no requiere cebador
y al parecer no posee ninguna actividad correctora.
)
AGCCCGCNNNNNGCGGGCUUUU
3. Terminaclcn: la elonqacion de la cadena de ARN de hebra sencilla
continua hasta lIegar a una serial de terrninaclon. La terrnmacton pue-
de ser intrfnseca (espontanea) 0 dependiente de la particlpacion de
mHorquilla
una protefna conocida como factor p (rho).
a. Terminacion independiente de p: se observa en la mayorfa de los uU

U
genes procariotas y requiere que una secuencia del mol de de A=U
ADN genere una secuencia autocomplementaria en el ARN na- G=C
ciente (recien sintetizado) (v. fig. 30-9). Esto Ie permite al ARN ple- C=G
garse sobre sf mismo formando un tronco rico en GC (estabiliza- C=G
do mediante enlaces de hidrogeno) y un bucle. Esta estructura se C=G
G=C
conoce como horquilla (fig. 30-9). EI transcrito de ARN contiene C=G
acemas, inmediatamente detras de la horquilla, una cadena de N N
uracilos en el extremo 3'. La union de estos uracilos a las aden i- N N
nas complementarias del molde de ADN es debil (v. paq. 397). N
Esto facilita la separacion del ARN recten sintetizado de su molde
EI ARN recien sintetizado
de ADN a medida que la doble hellce se «cierra como una cre- se pliega para formar una
rnallera» detras de la ARN polimerasa. «horquilla» que es
importante en la
terminaci6n de la cadena.
b. Terminacion dependiente de p: esta requiere la participacion de
otra protefna, el factor p, que es una trifosfatasa de adenosina he-
xarnera (ATPasa) con actividad helicasa. Se une a un «sitio de re-
conocimiento de p» rico en C y proximo al extreme 3' del ARN na- Figura 30-9
ciente y, usando su actividad ATPasa, se desplaza a 10 largo del Terminaci6n de la transcripci6n
independiente de p. A. La secuencia
ARN hasta alcanzar a la ARN polimerasa detenida en el sitio de
molde de ADN genera una secuencia
terrninacion. La actividad helicasa dependiente de ATP de p se- autocomplementaria en el ARN
para la helice hfbrida de ARN-ADN, 10 que provoca la liberacton naciente. B. Estructura en horquilla
del ARN. formada por el ARN. «NIl representa
una base no complementaria.
4. Acclon de los antibioticos: algunos antibiotlcos impiden el crecimien-
to de las celulas bacterianas inhibiendo la sfntesis de ARN. Por ejem-
plo, la rifampicina inhibe la iniciacion de la transcripcion unlendose a
la subunidad ~ de la ARN polimerasa procariota e interfiriendo asl en
la formacion del primer enlace tosfodiester (fig. 30-10). La rifampicina
es uti I en el tratamiento de la tuberculosis 1. La dactinomicina (conoci-
da por los bioqufmicos como actinomicina D) fue el primer antibiotico
para el que se descubrlo una aplicacion terapeutica en la quimiotera-
pia de tumores-, Se une al molde de ADN e interfiere en el desplaza-
miento de la ARN polimerasa a 10 largo del ADN.
•
'Vease el capitulo 34 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
para informaci6n sobre rifampicina en el tratamiento de la tuberculosis.
2VeaSeel capitulo 39 en Lippincott's Illustrated Reviews: Farmacologia
para informaci6n sobre dactinomicina en el tratamiento del cancer.
m Ausencia de farmaco
IV. TRANSCRIPCI6N DE GENES EUCARIOTAS
La transcripci6n de genes eucariotas es un proceso mucho mas compli-

cado que la transcripci6n en procariotas. La transcripci6n eucariota
implica polimerasas separadas para la sfntesis de ARNr, ARNt y ARNm.
Ademas, intervienen numerosas protefnas denominadas facto res de trans-
cripci6n (FT). Los FT se unen a diferentes sitios del ADN, bien dentro de
la regi6n promotora central, cerca, 0 bien a cierta distancia de ella. Son ne-
cesarios tanto para el ensamblaje de un complejo de transcripci6n en el
promotor como para la determinaci6n de que genes se han de transcribir.
[Nota: cad a ARN polimerasa eucariota posee sus propios promotores y
ARN polimerasa FT.] Para que los FT reconozcan y se unan a sus secuencias de ADN es-
m Presencia de rifampicina
pecfficas, la estructura de la cromatina debe alterarse (remodelarse) en
esa regi6n para permitir el acceso al ADN. EI papel de la transcripci6n
en la regulaci6n de la expresi6n genica se comenta en el capitulo 32.
A. Estructura de la cromatina y expresion geniea

La asociaci6n del ADN con histonas para formar los nucleosomas
(v.paq. 409) influye en la capacidad de la maquinaria de transcripci6n para
acceder al ADN que se ha de transcribir. La mayorfa de los genes que se
transcriben activamente se encuentran en una zona de cromatina relati-
vamente relajada, denominada eucromatina, mientras que la mayorfa de
los segmentos inactivos del ADN se encuentran en la heterocromatina
muy condensada. [Nota: la interconversi6n de esas formas se denomina
remodelaci6n de la cromatina.] Un mecanisme importante por medio del
ARN polimerasa en cual se remodela la cromatina consiste en la acetilaci6n de los residuos
una conformaci6n de lisina presentes en el extremo amino terminal de las protefnas hist6ni-
distorsionada
cas (fig. 30-11). La acetilaci6n, mediada por histona acetiltransferasas
La rifampicina se une a la ARN (HAT), elimina la carga positiva de la lisina y de este modo reduce la inter-
polimerasa y cambia su conformaci6n acci6n de la histona con el ADN cargado negativamente. Este proceso de
de manera que no puede iniciar la
sfntesis de ARN. La ARN polimerasa apertura de la cromatina y de aumento de la accesibilidad al ADN para la
de celulas eucariotas no se une a la transcripci6n esta mediado por la histona acetiltransferasa. La eliminaci6n
rifampicina y la sfntesis de ARN no se del grupo acetilo por histona desacetilasas (HOAG) restablece la carga
ve afectada.
positiva y promueve interacciones mas fuertes entre las histonas y el ADN.
Figura 30-10 B. ARN polimerasas nueleares de celulas eucariotas

Inactivaci6n de la ARN polimerasa Existen tres clases diferentes de ARN polimerasa en el nucleo de las
procariota por rifampicina.
celulas eucariotas. Todas elias son enzimas grandes con multiples
subunidades. Cada clase de ARN polimerasa reconoce tipos concretos.
1. ARN polimerasa I: esta enzima sintetiza en el nucleolo el precursor

de ARNr de 28S, 18S Y 5,8S.
2. ARN polimerasa II: esta enzima sintetiza los precursores de ARNm,

que seguidamente se traducen para producir protefnas. La polime-
rasa /I tarnblen sintetiza ciertos acldos ribonucleicos nucleares pe-
queries, como el ARNnp (v. pag. 426), el ARNnop (v. pag. 425) y el
ARNmi (v. pag. 459).
a. Promotores y factores de transcripcion para la ARN polimerasa II:

en algunos genes transcritos por la ARN polimerasa /I se encuen-
tra una secuencia de nucle6tidos, casi identica a la de la caja de
Figura 30-11 Pribnow (v. pag. 420), centrada aproximadamente 25 nucle6tidos
en direcci6n 5' del sitio de iniciaci6n de III transcripci6n. Esta se-
Acetilaci6n/desacetilaci6n de un
residuo de lisina en una protelna cuencia de consenso promotora se denomina caja TATA 0 de Hog-
hist6nica. HAT, histona ness. Entre 70 y 80 nucle6tidos en direcci6n 5' del sitio de iniciaci6n
acetiltransferasa; HDAC, histona de la transcripci6n a menudo se encuentra una segunda secuencia
desacetilasa. de consenso conocida como caja CAAT (fig. 30-12). En otros genes,
IV. Transcripci6n de genes eucariotas 423
I....
---secuencias dentro de la regi6n promotora eucariota-----.l
'¥ que son reconocidas por la ARN polimerasa II. '¥
~ 45a55bases ~ 25 bases
Caja de Inicio de la
Caja CAAT Hogness transcripci6n
~ATA) I
GGCCAATCT ATATAAAA 't
ADN5' I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I I II I I I I I I I I I I I I I I 3'
3 1111111I1111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111111 5'
-70 -60 -SO -40 -30 -20 -10 -S +1
Figura 30-12
Secuencias de consenso de promotores de genes eucariotas.
por ejemplo los que se expresan siempre ((de forma constltutlva»),

no hay normalmente una caja TATA.En su lugar puede encontrar-
Factores de transcripci6n
se una regi6n rica en GC (caja GC). [Nota: en ninqun promotor cen- que se unen al promotor
tral se encuentran secuencias de consenso.] Puesto que estas se- ~
cuencias estan situadas en la misma molecule de ADN que las que
se estan transcribiendo, se denominan elementos que actuan en
cis. Estas secuencias sirven de sitios de uni6n para los FT, que a
su vez interactuan entre sf y con la ARN polimerasa II.
Promotor
Los factores de transcripci6n se unen al ADN a tra-
ves de una diversidad de motivos, como helice-
asa-helice, dedos de cinc y cremalleras de leucina
(v. paq, 18). EI plegamiento del ADN puede hacer
que un elemento potenciador situ ado
lejos del promotor en la molecula lineal
del ADN interaccione con el complejo
transcripci6n-iniciaci6n.
Puesto que los FT estan codificados por genes diferentes, se sinte-
tizan en el citosol y deben desplazarse a sus lugares de acci6n, se
denominan factores que actnan en trans. Los FT generales son los
requisitos mfnimos para el reconocimiento del promotor, el recluta-
miento de la ARN polimerasa /I hacia el promotor y la iniciaci6n de
la transcripci6n (fig. 30-13A). [Nota: al contrario que la holoenzima
de procariotas, la ARN polimerasa /I de eucariotas no reconoce el
promotor ni se une a el por sf sola. Mas bien, TFIID reconoce la caja
TATAy se une a ella, yTFIiF acerca la polimerasa al promotor. La ac-
tividad de helicasa de TFIIH desenrolla el ADN y su actividad de ci-
nasa fosforila la polimerasa, 10 cual permite a esta liberar el promo- Promotor
tor.] FT especfficos (activadores de la transcripci6n) se unen a
secuencias dentro y fuera del promotor central. Son necesarios para
modular la frecuencia de la iniciaci6n, mediar la respuesta a seiiales
como hormonas (v. pag. 456) y regular que genes se expresan en un Figura 30-13
momenta dado. Un gen eucariota tfpico que codifica una protefna A. Los factores de transcripci6n
generales eucariotas (CTF, SP1, TFIID)
presenta sitios de uni6n para muchos factores de este tipo. Adernas
se unen a las secuencias de consenso
de unirse al ADN, FT especificos se unen tambien a otras protefnas que se encuentran en los promotores
((coactivadores»), reclutandolas hacia el complejo de transcripci6n. para la ARN polimerasa II. Se requieren
[Nota: los coactivadores incluyen las enzimas HAT que intervienen factores de transcripci6n generales
en la remodelaci6n de la cromatina (v. paq. 422).] adicionales (TFII) para el ensamblaje
del complejo de iniciaci6n yel
b. Papel de los potenciadores en la regulaci6n genica en eucariotas: reclutamiento de la polimerasa.
los potenciadores son secuencias de ADN especiales que actuan B. Estimulaci6n de la ARN polimerasa II
en cis y que aumentan la tasa de iniciaci6n de la transcripci6n por la por un potenciador.
ARN polimerasa II. Los potenciadores se encuentran en el mismo

cromosoma que el gen cuya transcripci6n estimulan (fig. 30-138).
8in embargo, estes pueden 1) estar localizados hacia 5' 0 hacia 3' del
sitio de iniciaci6n de la transcripci6n; 2) encontrarse pr6ximos al pro-
motor 0 a miles de pares de bases de el (fig. 30-14), y 3) estar en
cualquiera de las hebras del ADN. Los potenciadores contienen se-
cuencias de ADN denominadas «elementos de respuesta» que se
unen a FT especfficos que funcionan como activadores de la trans-
Miles de pares de bases cripci6n. Estos factores de uni6n a potenciadores pueden interac-
pueden separar la secuencia
potenciadora del gen que tuar, doblando 0 curvando el ADN, con otros factores de transcripci6n
esta regula unidos a un promotor y con la ARN polimerasa II, estimulando de
este modo la transcripci6n (v. fig. 30-138). [Nota: los silenciadores
son similares a los potenciadores en cuanto a que actuan a gran dis-
5'-fP -w. tancia; sin embargo, reducen el nivel de la expresi6n genica.)
\ Promotor c. Inhibidores de la ARN polimerasa II: esta enzima es inhibida por la
a-amanitina, una potente toxina producida por el hongo venenoso
Una secuencia potenciadora Amanita phalloides (denominado tambien «honqo de la muerte»),
puede encontrarse en direccion
3' de la region promotora. La «-amanitina forma un fuerte complejo con lapolimerasa, de modo
que inhibe la sfntesis de ARNm y, por ultimo, la sfntesis de protefnas.
Figura 30-14 3. ARN polimerasa III: esta enzima produce los ARN pequefios: los
Algunas localizaciones posibles de las ARNt, el ARNr 58 y parte del ARNnp.
secuencias potenciadoras.
B. ARN polimerasa mitocondrial
Las mitocondrias contienen una sola ARN polimerasa que se parece

mas a la ARN polimerasa bacteriana que a la enzima eucariota.
v. MODIFICACION POSTRANSCRIPCIONAL DEL ARN
Un transcrito primario es la copia lineal de ARN inicial de una unidad trans-

cripcional, el segmento de ADN situado entre las secuencias de iniciaci6n
y terminaci6n especfficas. Los transcritos primarios de los ARNt y los ARNr
de procariotas y eucariotas sufren modificaciones postranscripcionales por
digesti6n de los transcritos originales por ribonucleasas. Los ARNt se rno-
difican posteriormente para ayudar a conferir a cada especie su identidad
(mica. Por el contrario, el ARNm procariota es generalmente identico a su
ADN transcrito primario, mientras que el ARNm eucariota se modifica extensa-
mente durante y despues de la transcripci6n.
Gen del ARN ribosomico
tARN potimerese J
A. ARN ribosomico
Los ARNr de celulas procariotas y eucariotas se sintetizan a partir de rno-

leculas precursoras largas denominadas ARN prerribos6micos (pre-
- Pre-ARNr
t
(285) (5,8S) (18S) ARNr). Los ARNr 238, 168 Y 58 de procariotas se producen a partir de
una unica molecule de ARN precursora, al igual que los ARNr 288,188 Y
Diqestion 5,88 de eucariotas (fig. 30-15). [Nota: el ARNr 58 eucariota es sintetiza-
't por RNasas do por la ARN polimerasa III y modificado por separado.) Los ARN prerri-
------28S 5,8S 18S
ARN ribosomico
bos6micos son digeridos por ribonucleasas para proporcionar segmentos
de ARNr de tarnafio intermedio, que son procesados adicionalmente (re-
cortados por exonucleasas y modificados en algunas bases y ribosas)
para producir la especie requerida de ARN. [Nota: en los eucariotas, los
genes para ARNr se encuentran en largos arreglos en tandem. La sfnte-
Figura 30-15 sis y el procesamiento del ARNr ocurren en el nucleolo, con modificacio-
Procesamiento postranscripcional del nes de bases y azucares facilitadas por ARN nucleolares pequefios (ARN-
ARN ribos6mico eucariota por nop). Algunas de las proteinas destinadas a formar parte del ribosoma se
ribonucleasas (RNasas). asocian con el precursor del ARNr antes y durante su modificaci6n.)
V. Modificacion postranscripcional del ARN 425
B. ARN de transferencia
Los ARNt eucariotas y procariotas se producen tarnbien a partir de mo-
leculas precursoras mas largas que han de modificarse (fig. 30-16). Se
eliminan secuencias en ambos extremos de la molecule y, de estar pre-
sente, se elimina un intron (v. mas adelante) del bucle anticodon por me-
dio de nucleasas. Otras modificaciones postranscripcionales consisten
en la adicion de una secuencia -CCA mediante la acclon de la nuc/eo-
fidiltransferasa al extremo 3'-terminal del ARNt y la rnodlncacion de ba-
ses en posiciones especfficas para producir «bases inusuales- carac-
terfsticas del ARNt (v. pag. 292).
C. ARNm eucariota
EI conjunto de todos los transcritos primarios sintetizados en el nucleo
por ARN polimerasa /I se conoce como ARN nuclear heteroqeneo
(ARNnh). Los componentes pre-ARNm del ARNnh experimentan ex-
tensa rnodlticacton cotranscripcional y postranscripcional en el nucleo.
Estas modificaciones normalmente consisten en:
1. Adici6n de la caperuza 5': esta es la primera de las reacciones de
procesamiento del pre-ARNm (fig. 30-17). La caperuza es una 7-me-
tilguanosina unida «al reves» al extremo 5'-terminal del ARNm, for-
mando un enlace trifosfato 5' -- 5' inusual. Para la creacion de la ca-
peruza debe eliminarse el fosfato y del 5'-trifosfato del ARNm, y
agregarse MFG (de TFG) por accion de la enzima nuclear guanilil-
transferasa. La rnetilacion de esta guanina terminal se produce en el
citosol y es catalizada por la guanina-7-metiltransferasa. La S-ade-
nosilmetionina es la fuente del grupo metilo (v. pag. 264). Pueden pro-
ducirse otros pasos de metilacion. La adlclon de esta «caperuza» de
7-metilguanosina ayuda a estabilizar el ARNm y permite iniciar la tra-
duccion (v. pag. 439). Los ARNm eucariotas que carecen de la ca-
peruza no se traducen eficazmente.
OH 3' OH 3'
Los residuos de uracilo

en el extremo 3' son
sustituidos por la
secuencia CCA
presente en todos los
ARNt maduros.
Una secuencia de
16 nucleotidos en el Muchas bases se ~ .
extremo 5' (mostrada convierten en
en verde) es digerida bases modificadas
por la RNasa P (una caracteristicas
ribozima). (mostradas en
amarillo).
Nucleasas eliminan
un lntron de 14
nucleotidos (mostrado
en purpura) en
el bucle anticodon.
Pre-ARNt ARNt maduro
Figura 30-16
A. Transcrito primario de un ARNt. B. ARNt funcional despues de la modificaci6n postranscripcional. Las bases modificadas son
D (dihidrouracilo), til (seudouracilo) y "'. que significa que la base ha sido rnetilada,
5'---~5'
CH Enlacetrifosfato
H7~~(H rO-~-O-~-O-~-Ol
,l'~'~..3.;J(9/ I 0- 0- 0-
H2N N VO~H2 5'~0"Jase
'~' '~' Reg~~~~gt~f~~~nte d~e~~~~~~~~:~~n

Extremo5' OH OH 0 OH Extremo3'
~ ~ __J
O-~-O ~~ AAUAAAAAAAAA........ A-OH
Caperuzade trifosfato de 7-metilguanosina 0- ARNm Colade poli-A
Figura 30-17
Modificaci6n postranscripcional del ARNm que muestra la caperuza de 7-metilguanosina y la cola de poll-A,
2. Adici6n de una cola de poli-A: la mayor parte del ARNm eucariota

(con notables excepciones, entre ellos los que codifican las histonas)
posee una cadena de 40 a 200 nucle6tidos de adenina unida al ex-
tremo 3' (v.fig. 30-17). Esta cola de poli-A no se transcribe a partir del
ADN sino que es anadida despues de la transcripci6n por la enzima
nuclear po/iadeni/ato po/imerasa, que usa ATP como sustrato. EI
ARNm se corta en dlreccion 3' de una secuencia de consenso de-
nominada secuencia sena: de poliadenilaci6n (AAUAAA), situada pro-
xima al extrema 3' del ARN, y la cola de poli-A se afiade al nuevo ex-
tremo 3'. Estas colas ayudan a estabilizar el ARNm, facilitan su salida
del nucleo y contribuyen a la traducci6n. Una vez que el ARNm ha en-
trado en el citosol, la cola de poll-A se acorta gradualmente.
3. Eliminaci6n de intrones: la rnaduracion del ARNm eucariota habi-
tualmente implica la elirnlnacion de secuencias de ARN que no codi-
fican protefnas (intrones 0 secuencias intermedias) del transcrito pri-
mario. Las secuencias codificantes que quedan, los exones, se unen
entre sf para formar el ARNm maduro. EI proceso de elirninacion de
intrones y de uni6n de exones se denomina «corte y ernpalrne». EI
complejo molecular que realiza estas tareas se conoce como espli-
ceosoma. Unos pocos transcritos primarios eucariotas no contienen
intrones, por ejemplo, los de los genes de las histonas. Unos cuan-
tos contienen pocos intrones, mientras que otros, como los transcri-
tos de las cadenas a del colaqeno, contienen mas de 50 secuencias
intermedias que han de ser eliminadas para obtener un ARNm ma-
duro listo para la traduccion.
a. Papel de los ARNnp: los ARNnp ricos en uracilo, cuando se aso-
cian con protefnas, forman partfculas ribonucleoproteicas nuclea-
res pequefias (PRNnp 0 «snurps» designados U1, U2, etc.) que
median el corte y empalme. Facilitan el corte y empalme de seg-
mentos exonicos formando pares de bases con las secuencias de
consenso presentes en cad a extremo del intron (fig. 30-18).
Ellupus eritematoso sistemico, una enfermedad in-

flamatoria a menudo mortal, es el resultado de una
respuesta autoinmunitaria en la que el paciente pro-
duce anticuerpos contra sus propias protefnas nu-
cleares, entre otras las PRNnp.
b. Mecanismo de corte y em pal me: la union de las PRNnp coloca Sitio de ramificaci6n
las secuencias de los exones vecinos en la posicion correcta para Sitio receptor de
el proceso de corte y empalme. EI grupo OH 2' de un residuo de Sitio donador de corte y
adenosina (A) (conocido como sitio de rarnificacion) en el intron
ataca al fosfato en el extremo 5' del lntron, formando un enlace
fostodiester 2' -+ 5' inusual y creando una estructura en «lazo»
(v. fig. 30-18). EI OH 3' recien liberado del exon 1 ataca al fosfato
oorto Y em7me 5'
5'IEX6N1 GlpGU 0"

1 emp,,::. 3'
AGPI EX6N213'
5' en el sitio receptor del corte y empalme, formando un enlace ~
INTR6N
fostodiester que une los exones 1 y 2. EI intron escindido se libe-
ra en forma de lazo y se degrada. [Nota: las secuencias GU y AG PRNnp
al principio y al final de los intrones, respectivamente, no varian.] EI transcrito
Una vez eliminados los intrones y unidos los exones, las molecu- primario
se combina con
las de ARNm maduras abandon an el nucleo y pasan al citosol a PRNnppara
traves de poros presentes en la membrana nuclear. [Nota: los formar
intrones del ARNt (v. fig. 30-16) se eliminan mediante un meca- un espliceosoma.
nismo diferente.]
c. Efecto de mutaciones en el sitio de corte y empalme: las muta-

ciones en los sitios de corte y empalme pueden ocasionar un
empalme incorrecto y la producclon de proteinas aberrantes. Se
estima que un 15% de todas las enfermedades qeneticas son
consecuencia de mutaciones que afectan al corte y empalme del
ARN. Por ejemplo, las mutaciones que provocan un corte
y em pal me incorrecto del ARNm de la ~-globina son respon-
sables de algunos casos de ~-talasemia, una enfermedad EI OH 2' del sitio de rarnificacion A
en la que la produccion de la proteina ~-globina es defectuosa ataca al P 5' en el sitio donador
del intron, formando un enlace
(v. pag. 38). fostodiester 2' ~ 5' Y un lazo.
4. Corte y empalme alternativo de las rnoleculas de ARNm: las mo-

leculas de pre-ARNm de algunos genes pueden experimentar dos
o mas formas alternativas de corte y empalme en diferentes tejidos.
Esto da lugar a multiples variaciones del ARNm y, por 10 tanto, de su
producto proteico (fig. 30-19) Y parece ser un mecanisme para pro-
ducir un conjunto diverse de proteinas a partir de un conjunto lim i-
tado de genes. Por ejemplo, en las celulas eucarlotlcas el ARNm
para la tropomiosina, una protefna de union a filamentos de. actina
del citoesqueleto (y del aparato contractu de las celulas muscula-
res), experimenta extenso corte y empalme alternativo especffico EI OH 3' del exon 1
U1 U2 ataca despues al P
de tejido, con produccion de multiples isoformas de la proteina tro- 5' en el sitio receptor
pomiosina. del corte y empalme,
formando un enlace
tosfodlester que une
los exones 1 y 2.
U6
U5
Existen tres tipos principales de ARN que participan en el proceso de sin-

tesis de proteinas: ARN ribos6mico (ARNr), ARN de transferencia (ARNt)
yARN mensajero (ARNm) (fig. 30-20). Son polimeros de nucteotidos no ra- (<<Iazo»)
mificados, pero difieren del ADN en que contienen ribosa en lugar de deso- +
xirribosa y uracilo en lugar de timina. EI ARNr es un componente de los ri- 5' I EX6N 1 P Ex6N 2 13'
bosomas. EI ARNt sirve de molecule «adaptadora» que transporta un ARNm maduro
arrunoacido especffico al lugar de sfntesis de proteinas. EI ARNm trans-
porta la informaci6n qenetica del ADN nuclear al citosol, en el que se usa Figura 30-18
como molde para la sintesis de protefnas. EI proceso de sintesis de ARN se Corte y empalme. PRNnp, partfcula
denomina transcripcion y sus sustratos son trifosfatos de ribonucle6sido. ribonucleoproteica nuclear pequefia.
La enzima que sintetiza el ARN es la ARN polimerasa, una enzima de mul-
tiples subunidades. En las celulas procariotas, la enzima central presen-
--I Ex6N 11 Ex6N 21 Ex6N 31- ta cuatro subunidades (2a, 1~, 1W) y una quinta de la cual se desconoce la
funci6n (1Q), Y posee una actividad polimerasa 5' ~ 3' que alarga la he-
t bra de ARN en crecimiento. Esta enzima requiere una subunidad adicional,

el factor 0, que reconoce la secuencia de nucle6tidos (regi6n promotora)
al principio de un segmento de ADN que se ha de transcribir. Esta regi6n
contiene secuencias nucleotldicas de consenso caracterfsticas que es-
tan muy conservadas: la caja de Pribnow y la secuencia -35. Se necesi-
ta otra protefna, el factor p, para la terminacion de la transcripci6n de al-
gunos genes. Existen tres clases diferentes de ARN polimerasa en el nucleo
de las celulas eucariotas. La ARN polimerasa I sintetiza el precursor de
los ARNr grande en el nucleolo. La ARN polimerasa II sintetiza los precur-
sores de los ARNm y algunos ARNnc en el nucleoplasma, y la ARN poli-
merasa III produce los precursores de los ARNt en el nucleoplasma. Ni en
los procariotas ni en los eucariotas la ARN polimerasa requiere cebador, y
adernas no posee actividad correctora. Los promotores para los genes
transcritos por la ARN polimerasa II contienen secuencias de consenso,
Figura 30-19 como la caja TATA 0 de Hogness, la caja CAAT y la caja GC. Sirven de
Patrones de corte y empal me sitios de uni6n para las proteinas denominadas factores de transcripclon
alternativo en el ARNm eucariota. generales que, a su vez, interactuan entre sf y con la ARN polimerasa II.
Los potenciadores son secuencias de ADN que aumentan la tasa de ini-
ciaci6n de la transcripci6n uniendose a factores de transcripci6n especfficos
que sirven como activadores de la transcripci6n. La transcripci6n eucariota
requiere que la cromatina sea accesible. Un transcrito primario es una co-
pia lineal de una unidad transcripcional, el segmento de ADN que se en-
cuentra entre las secuencias de iniciaci6n y de terminaci6n especfficas. Los
transcritos primarios de los ARNt y los ARNr procariotas y eucariotas ex-
perimentan una modificacion postranscripcional por digesti6n de los
transcritos originales por la acci6n de ribonucleasas. EI ARNr de celulas
procariotas y eucariotas se sintetiza a partir de largas rnoleculas precurso-
ras denominadas ARN prerribosornico. Estos precursores se digieren y
recortan mediante ribonucleasas, generando los 3 acidos ribonucieicos ri-
bos6micos mas grandes, y se modifican bases y azucares. EI ARNr 5S eu-
cariota se sintetiza mediante la ARN polimerasa III en lugar de la lyse mo-
difica por separado.) EI ARNm procariota es generalmente identlco a su
transcrito primario, mientras que el ARNm eucariota sufre una amplia mo-
dificaci6n cotranscripcional y postranscripclonal. Asf, por ejemplo, una «ca-
peruza» de 7-metilguanosina se une al extremo 5'-terminal del ARNm a
traves de un enlace 5' ~ 5'. Una larga cola de poli-A (no transcrita a par-
tir del ADN) se une al extremo 3' de la mayor parte de los ARN. La mayorfa
de los acidos ribonucleicos mensajeros eucariotas tambien contienen se-
cuencias intermedias (intrones) que deben eliminarse para que el ARNm
sea funcional. Su eliminaci6n, asf como la union de secuencias expresa-
das (exones), requiere un espliceosoma formado por particulas ribonu-
cleoproteicas nucleares pequeiias que median el proceso de corte y
empalme. EI ARNm es monocistr6nico, y contiene informaci6n de un solo
gen. Los ARNt procariotas y eucariotas tambien se obtienen a partir de mo-
leculas precursoras mas largas. Si esta presente, un intr6n es eliminado por
nucleasas, y los extremos de la molecula han de cortarse por la acci6n de
ribonucleasas. Se afiade una secuencia 3'-CCA y se modifican las bases de
posiciones especfficas, generando bases «inusuales».
VI. Resumen del capftulo 429
Estructura del ARN

consta de
r--j__,_--. consistentes • Adenina

Ribosa Fosfato en unJ
[ enlace diester l Bases en
• Uracilo
• Citosina
l I • Guanina
que producen
Ribonu0eotidos
cuyos poumeros forman
t t t
I ARNr J I ARNt I IARNm eucariota
sus caracterfsticas sus caracteristicas ~structurales incluyen sus caracteristicas
estructur~/es incluyen estructura~esincluyen
f
•• SeTres
asocia con proteinas
especres de sirve de
• Bases inusuales
• Ampho ernparejamlento
sirve de • Col,ade poIi-
A3 sirve de
distinto tamaiio en intracatenario de bases ,-- -'- -,). Caperuza 3' de
procariotas
• Cuatro especies
t • AI menos un tipo de
molecule especifico MolE~culaadaptadora •
7-metilguanosina
Monocistronico !
de distinto tamaiio Componente para cada uno de los 20 que transporta un
en eucariotas estructural aminoacldos presentes arninoacido especifico Molde para la
de los en las proteinas al complejo ribosomal sintesis de
• Ribosa y bases ribosomas ARNm
modificadas .3'-CCA proteinas
Transcripcicn en eucariotas: sintesis de ARN dirigida por ADN

consiste en
requiere requiere requiere
Remodelacion de la
cromatina, union de factores Corte y empalme del
de transcripcion generales pre-ARNm para eliminar
yARN polimerasa a los intrones no codificantes
sitios promotores seguido de que provoca y unir los exones
centrales corriente arriba t
o abajo de la region Sintesis de un transcrito ~ Digestion, recorte y
codificante de un gen de ARN 5' -> 3' codificado Liberacion de la ARN modlticacion de
por el ADN molde leido polimerasa y del base/azucar del ARN
que es facilitada por en la direcci6n 3' -> 5' transcrito recien prerribos6mico
t sintetizado del ADN
Factores de transcripclon Recorte, adici6n de
especificos se unen a 3'-CCA y moditicacion
secuencias potenciadoras de bases en el pre-ARNt
Adlclon al pre-ARNm
de una cola de poli-A
en 3' y una caperuza de
7-metilguanosina en 5'
Figura 30-20
Mapa de conceptos fundamentales de la estructura y sintesis del ARN.
30. Estructura, sfntesis y procesamiento del ARN
"'"
430
30.1 A un var6n de 1 ana de edad con anemia cr6nica se Ie

diagnostica ~-talasemia. EI anal isis genetico demuestra Respuesta correcta =D. Puesto que la muta-
que uno de sus genes de la ~-globina presenta una mu- ci6n crea un sitio receptor de corte y empalme
taci6n que crea un nuevo sitio receptor de corte y em pal- adicional en direcci6n 5' (el extremo 3') del in-
me 19 nucle6tidos corriente arriba del sitio receptor de cor- tr6n 1, los 19 nucle6tidos que normal mente se
encuentran en el extremo 3' dellazo del intr6n
te y empalme normal del primer intr6n. l,Cual de las
1 escindido pueden permanecer detras for-
siguientes afirmaciones describe mejor la nueva rnolecu-
mando parte del ex6n 2. Por 10 tanto, el ex6n 2
la de ARN mensajero que se puede producir a partir de
puede presentar estos 19 nucle6tidos adicio-
este gen mutante? nales en su extremo 5'. La presencia de estos
A. EI ex6n 1 sera demasiado corto. nucteotidos adicionales en la region codifican-
te de la molecule de ARNm mutante irnpedira
B. EI ex6n 1 sera demasiado largo.
que el ribosoma traduzca el mensaje a una mo-
C. EI ex6n 2 sera demasiado corto.
lecula proteica de ~-globina normal. Aquellos
D. EI ex6n 2 sera demasiado largo. ARNm en los que se use el sitio de corte yem-
E. Faltara el ex6n 2. palme normal para eliminar el primer lntron se-
ran normales y su traduccion producira una
proteina de ~-globina normal.
30.2 La secuencia de bases de la hebra de ADN usada como
molde para la transcripci6n presenta la secuencia de ba-
ses GATCTAC.l,Que secuencia de bases presenta el ARN
producto? (Todas las secuencias se escriben sequn la con- Respuesta correcta = E. EI ARN producto pre-
venci6n estandar.) senta la secuencia que es complementaria a la
secuencia de la hebra molde de ADN. En el
A. CTAGATG
ARN se encuentra uracilo (U) y no timina (T)
B. GTAGATC como en el ADN. Por 10 tanto, el molde de ADN
C.GAUCUAC 5'-GATCTAC-3' dara lugar al producto de ARN
D. CUAGAUG 3'-CUAGAUG-5' 0, escrito correctamente en la
E. GUAGAU.c direcclon estandar, 5'-GUAGAUC-3'.
30.3 A un nino de 4 aries de edad que se cansa tacilrnente y

presenta dificultades para andar se Ie diagnostica distrofia =
Respuesta correcta A. Las mutaciones en el
. muscular de Duchenne, un trastorno recesivo ligado al cro- promotor impiden la formaci6n del complejo de
mosoma X. EI anal isis genetico muestra que el gen del pa- transcripclon de la ARN polimerasa II, de 10 que
ciente para la protelna muscular distrofina contiene una resulta un decremento en la iniciaci6n de la sfn-
mutaci6n en su regi6n promotora. De las opciones indica- tesis de ARNm. Una deficiencia en el ARNm de
das, l,cual sera el efecto mas probable de esta mutaci6n? la distrofina provocara una deficiencia en la pro-
duccion de la protefna distrofina. Los defectos en
A. La iniciaci6n de la transcripci6n de la distrofina sera dela formacion de la caperuza, el corte y empalme
fectuosa. y la formaclon de la cola no se deben a muta-
B. La terminaci6n de la transcripci6n de la distrofina sera ciones en el promotor. Sin embargo, pueden pro-
defectuosa. ducir ARNm con menor estabilidad (defectos en
la formaci6n de caperuza y cola), 0 ARNm en el
C. La adici6n de la caperuza al ARNm de la distrofina sera
que se han eliminado demasiados 0 muy pocos
defectuosa.
intrones (defectos de corte y empalme).
D. EI corte y empalme del ARNm de la distrofina sera de-
fectuoso.
E. La adici6n de la cola al ARNm de la distrofina sera de-
fectuosa.
30.4 Una mutaci6n en esta secuencia de ARNm eucariota afec-

tara al proceso por medio del cual se afiade la cola de poli- Respuesta correcta = D. Una endonucleasa cor-
A al extremo 3' del ARNm. ta el ARNm justo en direcci6n 5' a partir de esta
sefial de poliadenilaci6n, creando un nuevo ex-
A. CAAT tremo 3' al que la pol A polimerasa afiade la
B. CCA cola de poli A usando ATP como sustrato en
C. GGGGCG un proceso independiente del molde. CAAT,
GGGGCGT Y TATAAA son secuencias que se
D.AAUAAA
encuentran en los promotores para la ARN poli-
E. TATAAA merasa II. CCA se anade al extremo 3' del ARNt
por la acci6n de la nucleotidiltransferasa.
l
Srntesis
de proteinas
La informacion qenetica, almacenada en los cromosomas y transmitida a

las celulas hijas a traves de la replicacion del acido desoxirribonucleico
(AON), se expresa a traves de la transcripclon al acido ribonucleico (ARN)
y, en el caso del ARN mensajero (ARNm), en la posterior traduccion a pro-
tefnas (cadenas polipeptfdicas, fig. 31-1). La via de la sfntesis de protefnas
se denomina traduccion porque el «lenquaje- de la secuencia de nucleoti-
ADN
dos en el ARNm se traduce al «lenquaje» de una secuencia de aminoaci-
dos. EI proceso de traduccion requiere un codiqo qenetico para que la in-
~
formacion contenida en la secuencia del acido nucieico pueda producir una
secuencia especffica de aminoacidos. Gualquier alteracion en la secuencia
I I I
TRANSCRIPCI6N
de acldos nucleicos puede provocar la insercion de un arninoacido inco-
rrecto en la cadena polipeptfdica, que puede causar una enfermedad 0 in-
cluso la muerte del organismo. Las protefnas reclen producidas pasan por
varios procesos para adquirir su forma funcional. Oeben plegarse correc-
1
tamente, ya que 10contrario puede ocasionar la deqradacion de la protei-
na. Muchas protefnas se modifican covalentemente tras su sfntesis para
ser activadas, para alterar sus actividades 0 para ser dirigidas a sus desti-
nos intracelulares 0 extracelulares finales.
ARNt
II. EL CODIGO GENETICO
EI codiqo qenetico es un diccionario que identifica la correspondencia en-

tre una secuencia de bases de nucleotidos y una secuencia de arnlnoaci-
dos. Gada palabra individual en el codiqo esta compuesta por tres bases
de nucleotidos. Estas «palabras qeneticas» se denominan codones.
ARNt
A. Codones
Los codones se presentan en ellenguaje del ARN mensajero (ARNm),
que consta de adenina (A), guanina (G), citosina (G) y uracilo (U). Sus
secuencias de nucleotidos se escriben siempre desde el extremo 5' ha-
cia el extremo 3'. Las cuatro bases de nucleotidos se usan para produ-
cir los codones de tres bases. Por consiguiente, existen 64 combina-
ciones distintas de bases tomadas de tres en tres, como se muestra en
la figura 31-2.
1. Como traducir un codon: esta tabla (0 «diccionarto») puede usarse
para traducir cualquier codon y, de esta manera, determinar que ami- Protefna
noacidos estan codificados por una secuencia de ARNm. Por ejem-
plo, el codon 5'-AUG-3' codifica la metionina (v. fig. 31-2). [Nota: AUG
es el codon de inicio para la traduccton.] Sesenta y uno de los 64 co- Figura 31-1
dones codifican los 20 arninoacidos comunes. Sintesis 0 traducci6n de proteinas.
431
q
432 31. Sfntesis de protefnas
BASE INTER MEDIA

BASE 5' BASE 3'
U C A G
Phe Ser Tyr Cys U
U Phe Ser Tyr Cys C
Leu Ser Stop Stop .-
Leu Ser Stop Trp ~I~ r--
o Estas cuatro
filas muestran
C Leu
Leu
Leu
Pro
Pro
Pro
His
His
Gin
Arg
Arg
Arg
U
C
A m Estas cuatro
16 aminoacldos
cuyos codones Leu Pro Gin Arg
G I <:;::::' filas separadas
muestran
comienzan (5') U 16 arninoacidos
-
lie Thr Asn Ser
A{I
conA. C cuyos codones
lie Thr Asn Ser terminan (3')
., ., lie Thr Lys Arg A con G.
,~
Met Thr Lys Arg G}<::;::(
-
G Val
Val
Val
\Ala Ala
Ala
Asp
Asp
Glu
Gly
Gly
Gly
U
C
A
--
Esta columna
c-- fJ muestra Val Ala Glu Gly G}~
y
16 aminoacidos <,
cuyos codones
tienen la base 9 EI cod6n 5'-AUG-3' indica
metionina (Met).
intermedia U.
Figura 31-2
Uso de la tabla del c6digo genetico para traducir el cod6n AUG.
2. Codones de terminacion (<<parada»0 «sin sentido»): tres de los co-

dones, UAG, UGA Y UAA no codifican arninoacidos, sino que son
codones de terminacion. Cuando uno de estos codones aparece en
una secuencia del ARNm, la sfntesis de la protefna codificada por
ese ARNm se detiene.
B. Caracterlsticas del codiqo genetico

U'A
r~~~~t~:e
(Cod6n de terminaci6n) EI uso del c6digo qenetico es extraordinariamente uniforme en todos los
organismos vivos. Se supone que una vez que el codiqo qenetico con-
vencional evolucion6 en los organismos prtrnitivos, cualquier mutacion
que hubiera alterado su significado habrfa causado la alteracion de la
mayor parte, si no todas, las secuencias proteicas, con el resultado de
muerte. Las caracterfsticas del c6digo genetico son las siguientes:
(DB 1. Especificidad: el codiqo qenetico es especffico (inequfvoco), es de-
(Cod6n para la serina) cir, un cod6n particular siempre codifica el mismo arninoactdo.
2. Universalidad: el c6digo qenetico es practtcarnente universal, es de-
1
@CA
~eU!!~8~o
alterado
U C A!.&
(Cod6n para la prolina)

m
(Cod6n para la serina)
cir, su especificidad se ha conservado desde las primeras etapas
de la evoluci6n, con s610 ligeras diferencias en como se traduce
dicho c6digo. [Nota: hay una excepci6n en las mitocondrias, en las
que unos pocos codones tienen significados diferentes de los que
se muestran en la fig. 31-2, p. ej., UGA codifica el arntnoactdo Trp.]
3. Degeneracion: el c6digo qenetico es degenerado (0 redundante). Aun-
que cad a cod6n corresponde a un unlco aminoacido, puede haber
Figura 31-3
mas de un triplete que codifique determinado aminoacldo. Por ejem-
Posibles efectos del cambio de una
plo, la arginina ssta codificada por 6 codones diferentes (v. fig. 31-2).
sola base nucleotidica en la regi6n
codificadora de una cadena del ARNm. S610Met y Trp tienen un solo triplete que los codifica.
II. EI codiqo qenetico 433
4. Ausencia de superposicion y ausencia de puntuacion: el codigo ge-

netico carece de superposiciones y de puntuaciones, es decir, se lee Enfermedad de Huntington
a partir de un punto de inicio fijo como una secuencia continua de
bases, tomadas de tres en tres. Por ejemplo, AGCUGGAUACAU se
lee como AGC/UGG/AUA/CAU, sin ninguna «puntuacion» entre los Enfermedad de Huntington
codones.
5'--1 --AAAA
C. Consecuencias de la alteracion de la secuencia de nucleotidos /\
(CAG)11.34
EI cambio de una sola base nucleotfdica en la cadena del ARNm
Repeticiones en tandem de 105
(una «rnutaclon puntual») puede inducir cualquiera de tres resultados tripletes CAG que codifican
(fig. 31-3): la glutamina.
1. Mutacion silenciosa: el codon que contiene la base cambiada pue- EI ARNm se traduce
en la protefna
de codificar el mismo arninoacido. Por ejemplo, si al codon UCA de huntingtina con
la serina se Ie asigna una tercera base diferente -U- y se convier- repeticiones
te en UCU, aun sigue codificando la serina. Esto se denomina muta- anomalas de
cion silenciosa. glutamina.
2. Mutacion de cambio de aminoacldo: el codon que contiene la base

cambiada puede codificar un arninoacido diferente. Por ejemplo, si al
cod6n UCA de la serina se Ie asigna una primera base diferente
-C- y se convierte en CCA, codificara un amlnoacido diferente, en
este caso la prolina. La sustitucion de un arninoacido incorrecto
se denomina mutaci6n «de sentido alterado». Proteinas y peptldos
agregados
3. Mutacion sin sentido 0 finalizadora: el codon que contiene la base
cambiada puede convertirse en un codon de terminacion. Por ejem- Otras enfermedades por
plo, si al codon UCA de la serina se Ie cambia la segunda base por
expansion de tripletes
otra diferente -A- y se convierte en UAA, el nuevo codon causa la
terrninacion de la traducci6n en ese punto y la producclon de una
protefna acortada (truncada). La creaclon de un codon de terrninaclon Sind rome de X fragil
en un lugar inadecuado se denomina rnutacion «sin sentido 0 finali- 5' AAAA
zadora». /\
(CGG)7·50
4. Otras mutaciones: estas pueden alterar la cantidad 0 la estructura de
la protefna producida por traduccion.
Distrofia miotonica
a. Expansion por repeticlon de trinucleotidos: a veces se amplifi- 5'- ..... 1I-;~ AAAA
ca el nurnero de una secuencia de tres bases que se repite en /\
tandem, de manera que se presentaran muchas copias del tri- (CUG)5.35
plete. Si esto se produce dentro de la regi6n codificadora de un
gen, la protefna contendra muchas copias extra de un arninoa-
cido. Por ejemplo, la amplificaci6n del codon CAG induce la in- Figura 31-4
sercion de muchos residuos extra de glutamina en la protefna Funci6n de las repeticiones de tripletes
huntingtina y causa un trastorno neurodegenerativo, la enfer- en tandem en el ARNm que causan
medad de Huntington (fig. 31-4). Las glutaminas afiadidas la enfermedad de Huntington y otras
provocan protefnas inestables que causan la acumulaci6n de enfermedades por expansi6n de
agregados de protefnas. Si la expansion por repeticion de trinu- tripletes.
cleotidos tiene lugar en regiones no traducidas de un gen, el re-
sultado puede ser una disminuclon en la cantidad de protefna
producida como puede verse, por ejemplo, en el sfndrome de X
fragil y en la distrofia rniotonlca. [Nota: en el sfndrome de X tra-
gil, la causa mas cornun de discapacidad intelectual, la expan-
sion da por resultado el silenciamiento genico por hipermetila-
cion del ADN (v. paq. 460).]
b. Mutaciones del sitio de corte y em pal me: las mutaciones en los

sitios de corte y empalme (v. pag. 427) pueden alterar la forma de
eliminacion de los intrones de las molecules de ARNm precurso-
Adici6n de la base ras, produciendo protefnas aberrantes. [Nota: en la distrofia mio-

tonica, el silenciamiento genico es el resultado de la alteracion del
ARNm corte yempalme.)
UCAmCCUAUGGCU'VV'
'---v---'~'---v---' '---....---' c. Mutaciones del marco de lectura: si se quitan 0 se afiaden 1 0
se~ser Tyr Gly 2 nucleotidos a la region codificadora de una secuencia mensa-
jera se produce una rnutacion del marco de lectura y se altera
Adici6n del U
este marco. Esto puede dar como resultado un producto con una
m secuencia de arninoacidos radicalmente diferente 0 un produc-
to truncado debido a la creacion de un codon de terrnlnacion
'VV'v\_ ~~~~
Ser Pro Met Ala _/
1- (fig. 31-5). Si se afiaden 3 nucleotldos, se gana 1 arninoacido nue-
Extremo 1 Extremo3'
vo al peptldo 0, si se quitan 3 nucleotidos, se pierde 1 amlnoaci-
do. La perdtda de 3 nucteotldos mantiene el marco de lectura,
!
c....... Deleci6nde la C
pero puede dar lugar a una patologfa grave. Por ejemplo, la fi-
brosis qufstica (FQ), una enfermedad hereditaria que afecta prin-
cipalmente a los sistemas pulmonar y diqestlvo, esta causada
~UCACUAUGGCU mas comunmente por la delecion de 3 nucleotidos de la region
'---v---''---....---''---v---'
Ser Leu Trp codificadora de un gen, 10 que tiene como consecuencia la per-
dida de fenilalanina en la posicion 508 (~F508) de la protefna co-
Deleci6n de la base dificada por ese gen. Esta mutaclon ~F508 evita el plegamiento
normal de la protefna reguladora de la conductancia transmem-
Figura 31-5 brana de la FQ (RTFQ), induciendo su destruccion por el prote-
Las mutaciones del marco de lectura asoma (v. pag. 247). La RTFQ normal mente funciona como un
producidas como consecuencia de la canal de cloruro en las celulas epiteliales y su perdida da como
adici6n 0 la deleci6n de una base resultado la produccion de secreciones espesas y pegajosas en
pueden causar una alteraci6n en el los pulmones y en el pancreas, que provocan dafios pulmonares
marco de lectura del ARNm.
y carencias digestivas (v. paq. 248). En mas del 70% de los pa-
cientes caucaslcos con FQ, la causa de la enfermedad es la mu-
taclon ~F508.
Metionina
'ACC III. COMPONENTES NECESARIOS
( iExtremo5' PARA LA TRADUCCION
Extremo3'
Se necesita una gran cantidad de componentes para la sfntesis de una
protefna: todos los aminoacidos que se encuentran en el producto termi-
nado, el ARNm que se va a traducir, los ARN de transferencia (ARNt) para
cada amlnoacldo, los ribosomas funcionales, fuentes de energfa y enzi-
mas, asf como tam bien los facto res proteicos necesarios para los pasos
de inlclaclcn, elonqacion y terrninacion de la sfntesis de la cadena poll-
peptfdica.
Uni6n
" complementaria
(antiparalela) A. Arninoacidos
Todos los arninoacldos que aparecen finalmente en la protefna termi-

UAC) // nada deben estar presentes en el momenta de la sfntesis de la protei-
1111111 't;/ na. [Nota: si falta un aminoacido (p. ej., si la dieta no contiene un ami-
'VVVVV'VV'VV'\_ AUG ~ noacido esencial, v. paq. 261), la traduccton se detiene en el codon que
Extremo5' l'I
Extremo;_;
Cod6n
especifica dicho arninoacido. Esto demuestra la importancia de tener en
la dieta todos los amlnoacidos esenciales en cantidades suficientes
como para asegurar la sfntesis continua de protefnas.)
Figura 31-6 B. ARN de transferencia

Uni6n complementaria y antiparalela
del anticod6n para el metionil-ARNt Se necesita al menos un tipo especffico de ARNt por cada arnlnoacido.
(CAU) al cod6n del ARNm para la En los seres humanos, hay al menos 50 tipos de ARNt, mientras que
metionina (AUG), el codon de inicio las bacterias contienen de 30 a 40. Como el ARNt solo !leva 20 amino-
para la traducci6n. acidos diferentes, algunos arnlnoacldos tienen mas de 1 rnolecula es-
III. Componentes necesarios para la traducci6n 435
pecffica de ARNt. Esto es particularmente cierto en aquellos aminoaci-

dos que estan codificados por varios codones.
1. Sitio de union de los aminoacidos: cada molecule de ARNt tiene un

sitio de uni6n para un arnlnoacldo especffico (analoqos) en su extre-
mo 3' (fig. 31-6). EI grupo carboxilo del arnmoacido establece un en-
lace ester con el hidroxilo 3' de la porci6n ribosa del nucle6tido de
adenosina (A) en la secuencia -CCA en el extremo 3' del ARNt.
[Nota: cuando un ARNt tiene un aminoacldo unido covalentemente,
se dice que esta cargado; en caso contrario se describe como des-
cargado. Se dice que el aminoacido que esta unido a la molecule de
ARNt esta activado.)
2. Anticodon: cada rnolecula de ARNt contiene tambien una secuencia

de nucle6tidos de 3 bases (el anticod6n) que se parea con un cod6n
especffico en el ARNm (v. fig. 31-6). Este cod6n especifica la inser-
ci6n en la cadena peptfdica en crecimiento del arninoacido transpor-
tado por el ARNt.
C. Aminoacil-ARNt sintetasas
Esta familia de enzimas es necesaria para unir los arninoacldos a su
correspondiente ARNt. Cada miembro de esta familia reconoce un ami-
F
noacido especffico y todos los ARNt que correspond en a ese arninoa-
cido (ARNt isoaceptores). Las aminoacil-ARNt sintetasas catalizan una Aminoacido
reacci6n de dos etapas que tiene como resultado la uni6n covalente
del grupo carboxilo de un arninoacido al extremo 3' de su ARNt co- Aminoacll-ARNt ATP
sintetasa
rrespondiente (analoqo). La reacci6n total precisa trifosfato de adeno-
sina (ATP), que se escinde en monofosfato de adenosina (AMP) y pi- (E ) PPi~2Pi
rofosfato inorqanlco (PPj) (fig. 31-7). La extrema especificidad de la
E-AMP-Aminoacido
sintetasa para reconocer el aminoacido y su ARNt analoqo contribuye
a la gran fidelidad de la traducci6n del mensaje qenetico. Adernas, las
sintetasas tienen una actividad de «correccion» 0 «edicion» que pue-
de eliminar aminoacidos de la enzima 0 de la rnolecula del ARNt.
D. ARN mensajero
Para la sfntesis de la cadena polipeptfdica deseada debe estar presen-
te el ARNm especffico necesario como molde. [Nota: las interacciones E
entre protefnas que se unen a la caperuza 5' (protefnas eIF-4) y a la
cola 3' (protefnas de uni6n a poll-A) del ARNm eucariota intervienen en CCA-Aminoacido
la circularizaci6n del ARNm y probablemente evitan el uso del ARNm
incompletamente procesado en la traducci6n.)
E. Ribosomas funcionalmente competentes

Los ribosomas son grandes complejos de protefnas yARN ribos6mi-
co (ARNr, fig. 31-8). Estan constituidos por dos subunidades -una
grande y una pequena- cuyos tarnarios relativos general mente se in-
dican por sus coeficientes de sedimentaci6n 0 valores S (Svedberg).
[Nota: como los valores S vienen determinados a la vez por la forma y
por la masa molecular, sus valores nurnertcos no son estrictamente Aminoacil-ARNt
aditivos. Por ejemplo, las subunidades ribos6micas procariotas de 50S
y 30S forman juntas un ribosoma de 70S. Las subunidades eucariotas
de 60S y 40S forman un ribosoma de 80S.) Los ribosomas procariotas Figura 31-7
y eucariotas son simi lares en estructura y realizan la misma funci6n, Uni6n de un arninoacido especffico a
es decir, son los complejos macromoleculares en que tiene lugar la sin- su ARNt correspondiente por la acci6n
tesis de las protefnas. de la aminoacil-ARNt sintetasa (E).
""""
436 31. Sintesis de proteinas
RIB050MA PROCARIOTA La subunidad ribos6mica pequefia une el ARNm y es

responsable de la exactitud de la traducci6n al asegu-
I 9 705 \
rar el correcto emparejamiento de bases entre el cod6n
del ARNm y el anticod6n del ARNt. La subunidad gran-
de del ribosoma cataliza la formaci6n de los enlaces
peptidicos que unen los residuos de amlnoacldos en
una proteina.
G
I \ 0
1. ARN ribos6mico: como se expuso en la paqina 418, los ribosomas
procariotas contienen 3 especies de distinto tamafio de ARNr, mien-
~cp4 If
ARN de 235 ARN de 165
tras que los ribosomas eucariotas contiene 4 (v. fig. 31-8). Los ARNr
se generan a partir de un solo pre-ARNr por la acci6n de rlbonu-
cleasas, y se modifican algunas bases y ribosas.
2. Protefnas ribos6micas: las proteinas ribos6micas estan presentes
en cantidades considerablemente mayores en los ribosomas euca-
riotas que en los ribosomas procariotas. Estas proteinas desernpenan
31 Proteinas 21 Proteinas un papel en la estructura y la funci6n del ribosoma y sus in-
teracciones con otros componentes del sistema de traducci6n.
3. Sitios A, P y E en el ribosoma: el ribosoma tiene tres sitios de uni6n
RIB050MA EUCARIOTA
a las molecules de ARNt (los sitios A, P Y E), cad a uno de los cuales
se extiende en ambas subunidades. Juntos, cubren tres codones ve-
cinos. Durante la traducci6n, al sitio A se une un aminoacil-ARNt en-
trante, que viene codificado por el cod6n que ocupa el sitio en ese
momento. Este codon codifica cual es el siguiente arninoacido que
debe anadirse a la cadena peptidica en crecimiento. EI cod6n del si-
tio Pesta ocupado por el peptidil-ARNt. Este ARNt transporta la ca-
dena de aminoacioos que ya se ha sintetizado. EI sitio E esta ocu-
I
pado por el ARNt vacfo, que esta a punto de salir del ribosoma.
\~..QN 0 (V. una ilustraci6n del papel de los sitios A, P Y E durante la traduc-
ci6n en fig. 31-13.)
~ ~e5S;'851
ARN
de 55
4. Ubicaci6n celular de los ribosomas: en las celulas eucariotas, los ri-
bosomas estan libres en el citosol 0 en estrecha asoctacion con el re-
tfculo endoplasmico (que se conoce, por tanto, como reticulo endo-
plasrnlco rugosa 0 RER). Los ribosomas asociados al RER son
ARN de 285 ARN de 185
responsables de la sintesis de las proteinas que seran exportadas
, de la celula, asf como de las destinadas a incorporarse al plasma, el
-50 Proteinas -30 Proteinas reticule endoplasrnico 0 las membranas de Golgi, 0 las que se in-
corporaran a los lisosomas (v. paq. 169 para una visi6n de conjunto
Figura 31-8 de este ultimo proceso). Los ribosomas citos61icos sintetizan protei-
Composici6n ribos6mica. (EI numero nas necesarias en el mismo citosol 0 proteinas que se destinan al
de proteinas en las subunidades nucleo, las mitocondrias y los peroxisomas. [Nota: las mitocondrias
ribos6micas eucariotas varia contienen su propio juego de ribosomas y su propio ADN circular,
ligeramente entre especies.)
unico. Sin embargo, la mayoria de las proteinas mitocondriales son
codificadas por ADN nuclear, sintetizadas en el citosol y enviadas
postraduccionalmente a las mitocondrias.]
F. Factores proteicos
Se necesitan facto res de iniciaci6n, elongaci6n y terminaci6n (0 libera-
ci6n) para la sintesis peptidica. Algunos de estos factores proteicos
realizan una funci6n catalftica, mientras que otros parecen estabilizar la
maquinaria slntetica. [Nota: varios de los facto res son proteinas G, y por
tanto son activos cuando estan unidos a GTP e inactivos cuando estan
unidos a GOP]
l
V. Etapas en la sintesis de proteinas 437
G. EI ATP y el GTP son necesarios como fuentes de energia

Para afiadir un arninoacido a la cadena polipeptfdica en crecimiento es
necesaria la escisi6n de cuatro enlaces de alta energia: dos del ATP en
la reacci6n de la aminoacil-ARNt sintetasa (uno en la eliminaci6n del
PPj y uno en la hidr6lisis posterior del PPj a fosfato morqanlco por la pi-
rofosfatasa) y dos del GTP (uno para la uni6n del aminoacil-ARNt al sl-
tio A y uno para la etapa de translocaci6n; v. fig. 31-13, paq. 440). [Nota:
en las celulas eucariotas se necesitan mas rnoleculas de ATP y GTP
para la iniciaci6n, mientras que para la terminaci6n se necesita otra mo-
lecula de GTP tanto en eucariotas como en procariotas.]
IV. RECONOCIMIENTO DE LOS CODONES Serina,

POR LOSARNt ACC3'
EI emparejamiento correcto del cod6n del ARNm con el anticod6n del ARNt
es esencial para una traducci6n exacta (v. fig. 31-6). Algunos ARNt recono- 5'
cen mas de un cod6n para un arninoacido dado.
A. Union antiparalela entre el codon y el anticodon

La uni6n del anticod6n del ARNt al cod6n del ARNm sigue las reglas de
uni6n complementaria y antiparalela, es decir, un anticod6n empareja-
do en la orientaci6n «inversa» (5' -+ 3') «lee» en direcci6n 3' -+ 5' el co-
d6n del ARNm (fig. 31-9). [Nota: SIEMPRE se supone que las secuen- Uni6n
.. complementaria
cias de nucle6tidos estan escritas en el direcci6n 5' a 3', a menos que (antiparalela)
se indique 10contrario.]
AGU) //
B. Hipotesis de tambaleo 111111
uc
't;/
.JVVVVVVV\, 3'
EI mecanisme por el cuallos ARNt pueden reconocer mas de un cod6n 5'~ ARNm_/
para un aminoacido especffico se describe en la hip6tesis de «tarnba-
leo», sequn la cual la base situada en el extrema 5' del anticod6n (Ia
«prirnera- base del anticod6n) no esta tan definida espacialmente como
las otras dos bases. EI movimiento de esta primera base permite el em- Se observa Es posible un
parejamiento de bases no tradicional (menos estricto) con la base 3' del emparejamiento de emparejamientode
bases tradicional en la bases no tradicional
cod6n (Ia «ultima» base del cod6n). Este movimiento se denomina tam-
primera y segunda entre la tercera
baleo y permite a un unico ARNt reconocer mas de un cod6n. En la fi- posiciones del codon: posicion (3') del
gura 31-9 se muestran ejemplos de estos emparejamientos flexibles. EI ARNt ARNm codon y la primera
resultado del tambaleo es que no es necesario que haya 61 especies de (A U) posicion (5') del
ARNt para leer los 61 codones que codifican ammoacidos. anticodon:
(G C)
ARNt ARNm
(U A)
(C G) (A U)
V. ETAPAS EN LA SINTESIS DE PROTEINAS [G 5)
EI proceso de la sintesis de proteinas traduce el alfabeto de 3 letras de las
secuencias de nucle6tidos presentes en el ARNm al alfabeto de 20 letras de B
los arntnoacldos que constituyen las proteinas. EI ARNm se traduce desde
su extrema 5' hacia su extremo 3', produciendo una proteina que se sinte-
tiza desde su extremo aminoterminal hacia su extremo carboxiloterminal.
D
Los ARNm procariotas sue len tener varias regiones codificadoras, es decir,
Figura 31-9
son policistr6nicos (v. paq, 418). Cada regi6n codificadora tiene su propio co-
Tambaleo: emparejamiento no
d6n de iniciaci6n y de terminaci6n, y produce una especie distinta de poll-
tradicional de bases entre el nucleotide
pepttdo. En cambio, cad a ARNm eucariota tiene s610 una regi6n codifica- 5' (primer nucleotide) del anticodon y el
dora, es decir, es monocistr6nico. EI proceso de traducci6n se divide en tres nucleotide 3' (ultimo nucleotide) del
etapas independientes: iniciaci6n, elongaci6n y terminaci6n. La sintesis de codon. H, hipoxantina (el producto de
proteinas en eucariotas se asemeja a la observada en procariotas en la la desarninaclon de la aden ina).
ARN mensajero
Extremo3'\
""-t
A U U e e U e e V'.rv"'~~"""'-
11111111111111111111
Extremo 5' 'V'U AAG GA G G ~ AU G """"""''''''''''''''''''''''''''''''Yv- Extremo 3'
'-----.r---I
Secuencia de Shine-Dalgarno
Subunidad ribos6mica 30S
Figura 31-10
Union complementaria entre la secuencia de Shine-Dalgarno del ARNm procariota y el ARNr 16S.
mayorfa de los aspectos. Las diferencias individuales se mencionan en el

texto.]
Una diferencia importante es que, en procariotas, la tra-

ducci6n y la transcripci6n estan acopladas: la traduc-
yH 3
ci6n empieza antes de que finalice la transcripci6n. Este
S,
acoplamiento es consecuencia de la falta de membra-
yH2
na nuclear en los procariotas.
yH2
eeA - ~-y-NH2
~
A. lniciaclon
La iniciaci6n de la sfntesis de protefnas consiste en el montaje de los
componentes del sistema de traducci6n antes de que se produzca la
formaci6n del enlace peptfdico. Estos componentes son: las 2 subuni-
dades ribos6micas, el ARNm que se va a traducir, el aminoacil-ARNt es-
pecificado por el primer cod6n del mensaje, el GTP (que proporciona la
ARNt iniciador energfa para el proceso) y los factores de iniciaci6n que facilitan el mon-
taje de este complejo de iniciaci6n (v. fig. 31-13). [Nota: en procariotas
N10-formil-THF ~TranSformilasa se conocen 3 factores de iniciaci6n (IF-1, IF-2 e IF-3), mientras que en
yH 3 eucariotas hay mas de 10 (denominados elF para indicar el origen eu-
THF S, cariota). Los eucariotas tarnblen necesitan ATP para la iniciaci6n.] Exis-
ten dos mecanismos de reconocimiento de la secuencia de nucle6tidos
yH2
(AUG) que inicia la traducci6n en el ribosoma, y que describimos a con-
CH2 H 0
CCA-C-C-N-C" tinuaci6n.
OH If 1. Secuencia de Shine-Dalgarno: en E. coli, una secuencia de bases de
N-formil- nucle6tidos rica en purinas conocida como la secuencia de Shine-
metionina Oalgarno (SO), esta localizada de 6 a 10 bases en direcci6n 5' del co-
d6n de iniciaci6n AUG en la molecule del ARNm, es decir, cerca de
su extremo 5'. EI componente de 16S del ARNr de la subunidad ri-
bos6mica de 30S tiene una secuencia de nucle6tidos cerca de su ex-
tremo 3' que es complementaria de toda la secuencia de SO 0 de
parte. Por consiguiente, el extremo 5' del ARNm y el extrema 3' del
fMet-ARNt ARNr 16S pueden formar pares de bases complementarios y facilitar
la colocaci6n de la pequefia subunidad ribos6mica 30S en el ARNm,
en estrecha proximidad con el cod6n de iniciaci6n AUG (fig. 31-10).
Figura 31-11 Los mensajes eucariotas no tienen las secuencias de SO. En euca-
Generaclon del iniciador riotas, la subunidad ribos6mica de 40S se une a la estructura de ca-
N-formilmetionil-ARNt (fMet-ARNt). peruza en el extrema 5' del ARNm (con la ayuda de los miembros de
V. Etapas en la sfntesis de protefnas 439
la familia de protefnas eIF-4) y avanza por el ARNm en dlreccion 3'

hasta que encuentra el iniciador AUG. Este proceso de «barrlco» ne-
cesita ATP.
2. Codon de lnlclaciom el AUG de iniciaclon es reconocido por un ARNt

iniciador especial. EI reconocimiento es facilitado por IF-2 -GTP en
procariotas y por el eIF-2-GTP (junto a otros elF) en eucariotas. EI
ARNt iniciador cargado entra en el sitio P de la subunidad pequeria.
[Nota: el ARNt iniciador es el unico ARNt reconocido por el e1F-2y el
unico que va directamente al sitio P.] En bacterias y en las mitocon-
drias, el ARNt iniciador lIeva una metionina N-formilada (fig. 31-11). La
enzima transformilasa afiade el grupo formilo a la metionina despues
de que ese arnlnoacido se una al ARNt iniciador; la enzima utiliza el
N1o-formil-tetrahidrofolato (v. paq. 267) como dador de carbono. En
eucariotas, el ARNt iniciador lIeva una metionina que no esta formila-
da. [Nota: en procariotas y en las mitocondrias suele retirarse esta
metionina N-terminal antes de finalizar la traduccion.] La subunidad ri-
bosornica grande se une entonces al complejo, y se forma un riboso-
ma funcional con el ARNt iniciador cargado en el sitio P; el sitio A esta
vaclo. EI GTP en (e)IF-2 se hidroliza a GOP.Un factor de intercambio
de nucleotido guanina facilita la reactivacion de (e)IF-2-GDP.
Peptidi/transferasa
B. Elongacion (ribozima)
La elonqacion de la cadena polipeptfdica consiste en la adicion de ami-
noacldos al extremo carboxilo de la cadena en crecimiento. Durante la
elonqaclon, el ribosoma se des plaza desde el extremo 5' hacia el extre-
mo 3' del ARNm que se esta traduciendo. La entrada del aminoacil-ARNt
cuyo codon aparece a continuaclon en el molde de ARNm en el sitio ri-
bosomico A esta facilitada en E. coli por los factores de elonqacion EF-
Tu-GTP y EF-Ts, y necesita la nidrolisis del GTP. [Nota: en las celulas eu-
cariotas, los factores de elonqacion comparables son el EF-1a-GTP y el
EF-1~y.EI EF-Ts y el EF-1~y funcionan como factores de intercambio de
nucleotidos.] La torrnacion de los enlaces peptfdicos esta catalizada por
la peptidiltransferasa, una actividad intrfnseca del ARNr 23S que se en-
cuentra en la subunidad ribosornica grande (50S) (fig. 31-12). [Nota:
como este ARNr cataliza la reaccion, se Ie conoce como ribozima.] Una
vez que se ha formado el enlace peptfdico, 10que estaba unido al ARNt
en el sitio P ahora esta enlazado al arnlnoacido en el ARNt en el sitio A.
EI ribosoma avanza 3 nucleotidos hacia el extremo 3' del ARNm. Este
proceso se conoce como translocacion y, en los procariotas, necesita la
participacion del EF-G-GTP (las celulas eucariotas utilizan el EF-2-GTP)
y la hidrolisls del GTP. La translocacion causa el movimiento del ARNt
descargado del sitio Pal sitio E (antes de ser liberado) y el movimiento
del peptidil-ARNt del sitio A al sitio P.EI proceso se repite hasta que se
encuentra un codon de terrninacion,
c. Terminacion
La terrnlnaclon se produce cuando en el sitio A aparece uno de los tres
codones de terrninacion. En E. coli estos codones son reconocidos por Figura 31-12
los facto res de liberacion: RF-1, que reconoce los codones de termina- Formaci6n de un enlace peptfdico.
cion UAA y UAG, Y RF-2, que reconoce UGA y UAA. La union de [Nota: el ARNt que porta la cadena
estos facto res de liberacion induce la hidrolisis del enlace que une el a
peptfdica est en el sitio P del
ribosoma, y el ARNt que porta el
peptide al ARNt en el sitio P, 10que provoca la liberacion del ribosoma siguiente aminoacido por incorporar
de la protefna naciente. Un tercer factor de liberacion, el RF-3-GTP) cau- esta en el sitio A]
sa a continuacion la llberacion del RF-1 0 del RF-2 a medida que se hi-
droliza el GTP (v. fig. 31-13). [Nota: los eucariotas tienen un solo factor
de liberacion, el eRF, que reconoce los tres codones de terrninacion. Se
"""
1
ESTREPTOMICINA
5e une a la subunidad 305 y distorsiona
su estructura, interfiriendo en la
iniciacion de la sintesis de proteinas.
IINl'CIAcrON
Cuando la subunidad 505 lIega
2 para formar el complejo de
iniclacion de 705 se hidroliza el
GTP en IF-2 y se liberan los
factores de iniciacion.
IF-1 IF-3
A G- - - eGG U A A """"""3'
~~
IF-3 \._ ARNm
O Los factores de iniciacion

ayudan en la formacion del
complejo de iniciacion de 30S,
en el cual el ARNt iniciador
cargado se encuentra en el sitio P.
~SitioA
•
SitioEY
TETRACICLlNAS2
lnteractuan con las subunidades Fenilalanil-ARNt
ribosemicas 305 y bloquean el
acceso del aminoacil-ARNt al
sitio A del complejo 1:11 Los factores de elonqacion
ARNm-ribosoma. E:.I dirigen la union del ARNt
adecuado al codon en el
Enlace peptidico sitio A vacio. Se hidroliza
GTP en EF- Tu.
ELQNGAC~6N
n
IiiI
La peptidiltransferasa, una
actividad del ARNr de la
subunidad ribosornica 50S,
cataliza la forrnaclon del enlace
peptidico al transferir el
aminoacldo (0 la cadena
peptidica) iniciador desde el
sitio P al aminoacido en el sitio A.
1
Continua en /a parte
superior de /a
pagina siguiente
PUROMICINA
Tiene una semejanza estructural con el

aminoacil-ARNt; se incorpora a la cadena peptidica
en crecimiento y causa la inhibicton de una elonqacion
ulterior tanto en procariotas como en eucariotas.
CLORANFENICOL 3
Inhibe la peptidiltransferasa procariota. Niveles
altos pueden inhibir tam bien la sintesis de
proteinas mitocondriales.
Figura 31-13
Etapas en la sfntesis de protefnas (traducci6n) en procariotas (continua).
V. Etapas en la sfntesis de protefnas 441
R EI ribosoma se mueve a una distancia

1:1 de 3 nucleotidos a 10 largo. del ARNm
en la dlreccion 5' --> 3'. Lo que estaba
en el sitio Pesta ahora en E; 10 que
estaba en el sitio A esta ahora en P
y el sitio A esta vacfo. Se hidroliza
GTP en EF-G.
EF-G-GTP EF-G-GOP + Pj
\..,t
Translocaci6n
eGG UAA~3'
CLINDAMICINA4
Y ERITROMICINA5
Se unen irreversiblemente R Se repiten las eta pas
a un sitio en la subunidad W 3, 4 y 5 hasta que se
50S del ribosoma bacteriano encuentra un codon
e inhiben la translocacion. de terminaci6n en
el sitio A.
TOXINA DIFTERICA
Inactiva el factor de elonqacion
eucariota, EF-2 y evita asl la
translocacion.
TERMINACr.ON
Termmacion
cod6n
A Un factor de liberaclon (RF) reconoce

.. un codon de terminacion, 10 que da por
resultado la liberaclon de protefna recien
sintetizada. Se disocia el complejo
de sfntesis. Se hidroliza GTP en RF-3
Peptido completo
Gee
S''VVVVVVVA U G U U U A A G--- eGG U A A ..NVV\.3'
Reciclados
Figura 31-13 (Cont.).
1-5VeaSeel capitulo 32 en Lippincott's Illustrated Reviews:

Farmac%gia para mas informacion sobre antlbloticos que inhiben la
sintesis de protefnas bacterianas.
"'"
442 31. 8intesis de proteinas
~adenas peptidicasen crecimiento
~ NH2 NH2
'- Ribosomas
Figura 31-14
Un polirribosoma esta constituido por varios ribosomas que traducen sirnultaneamente un ARNm. [Nota: el ARNm eucari6tico se
circulariza para la traducci6n.]
cree que un segundo factor, el eRF-3, funciona como el RF-3 procario-

ta.] En la fig. 31-13 se resumen los pasos de la sintesis de proteina en
los procariotas. EI polipeptido recien sintetizado puede experimentar
otras modificaciones, como se describe a continuaci6n, y las subunida-
des ribos6micas, el ARNm, el ARNt y los facto res proteicos pueden re-
ciclarse y utilizarse para sintetizar otro polipeptido. En la figura 31-13 se
ilustran algunos inhibidores del proceso de sintesis de las prpteinas,
como la toxina difterica. Ademas, la ricina (de la semilla de ricino) es
una toxina muy potente que ejerce sus efectos eliminando una adenina
del ARNr 288 e inhibiendo asi los ribosomas eucariotas.
D. Polisomas
La traducci6n comienza en el extremo 5' del ARNm y el ribosoma avan-
za a 10largo de la molecule de ARN. Dada la longitud de la mayoria de
los ARNm, por 10general mas de un ribosoma puede traducir a la vez el
mismo mensaje (fig. 31-14). Un complejo de este tipo de un ARNm y
una serie de ribosomas se denomina polisoma 0 polirribosoma.
E. Destino de las protefnas

Aunque la mayor parte de la sintesis de proteinas se inicia en el cito-
plasma de las celulas eucariotas, muchas proteinas estan destinadas a
realizar sus funciones extracelularmente 0 dentro de orqanulos celula-
res especificos. Esas proteinas contienen general mente secuencias de
amlnoacidos que las dirigen a sus ubicaciones finales. Por ejemplo, las
proteinas destinadas a la secreci6n desde la celula se direccionan du-
rante su sintesis (cotraduccionalmente) al RER (v. pag. 436) por la pre-
sencia de una secuencia serial hidr6foba N-terminal. Entre las proteinas
que se direccionan despues de la sintesis (postraduccionalmente) se
incluyen proteinas nucleares, que contienen una «sefial de localizaci6n
nuclear», baslca corta, y proteinas mitocondriales, que contienen una
«secuencla de entrada rnitocondrlal» en heflce a, anttpatica.
F. Regulaci6n de la traducci6n
Aunque 10mas frecuente es que la expresi6n genica este regulada a ni-
vel transcripcional, la traducci6n tarnbien puede estar regulada. Un me-
canismo importante para esta regulaci6n en los eucariotas es la modifi-
caci6n covalente del e1F-2(el e1F-2fosforilado es inactlvo). En eucariotas
y en procariotas, la regulaci6n puede conseguirse tambien a traves de
VI. Modificaci6n cotraduccional y postraduccional de las cadenas polipeptfdicas 443
protefnas que se unen al ARNm e inhiben su uso bloqueando la traduc-

Fosforilaci6n
ci6n 0 amplfan su uso proteqiendolo de la degradaci6n. (Para una discu-
si6n mas detallada de la regulaci6n de la traducci6n, v. pag. 453.)
oII c-o
I
VI. MODIFICACION COTRADUCCIONAL -o-p-o
II
-CH2- CH
I
Y POSTRADUCCIONAL DE LAS CADENAS 0/ NH
POLIPEPTIDICAS
Serina ~
Proteina
Muchas cadenas polipeptidicas se modifican covalentemente, ya sea mien-
tras estan unidas al ribosoma (cotraduccional) 0 una vez completada su
sfntesis (postraduccional). Como las modificaciones tienen lugar despues
del inicio de la traducci6n, se denominan modificaciones postraducciona-
les y pueden consistir en la eliminaci6n de parte de la secuencia traduci-
da 0 en la adici6n covalente de uno 0 mas grupos qufmicos necesarios
para la actividad de la protefna. A continuaci6n se presentan algunos tipos
de modificaciones postraduccionales.
A. Recorte
Muchas protefnas destinadas a ser secretadas por la celula se producen
inicialmente como grandes rnoleculas precursoras que no son funcio- Glucosilaci6n
nalmente activas. Endoproteasas especializadas pueden eliminar por-
ciones de la cadena proteica y provocar la Iiberaci6n de una molecule ac-
tiva. EI sitio celular de la reacci6n de escisi6n depende de la protefna que
se vaya a modificar. Algunas protefnas precursoras se escinden en el
retlculo endoplasrnlco 0 en el aparato de Golgi, otras se escinden en ve-
'9 ~
H0{f.:H20 H C=O
sicutas secretoras en desarrollo (p. ej., la insulina, v. fig. 23-4, pag. 309) OH H I
y otras, como el colaqeno (v. pag. 48), incluso se escinden despues de O-CH2
- ~H ~ Serina
su secreci6n. Los cim6genos son precursores inactivos de enzimas se- NH NH
cretadas (incluidas las proteasas necesarias para la digesti6n). Se acti-
van a traves de la escisi6n cuando alcanzan sus sitios de acci6n ade-
cuados. Por ejemplo, el cim6geno pancreatico tripsin6geno se activa a !~:~
f
tripsina en el intestine delgado (v.fig. 19-5, pag. 249). La sfntesis de pro-
teasas en forma de cim6genos protege a la celula de ser digerida por
sus propios productos.
N-acetil-
galactosamina
1
B. Uniones covalentes
Las protefnas pueden activarse 0 inactivarse por la uni6n covalente ~
de una diversidad de grupos qufmicos. Entre los ejemplos se incluyen
(fig. 31-15):
1. Fosforilacion: la fosforilaci6n se produce en los grupos hidroxilo de la

serina, la treonina 0, con menos frecuencia, los residuos de tirosina en
una protefna. Esta fosforilaci6n esta catalizada por una enzima de una
familia de proteincinasas y puede revertirse por la acci6n de las pro-
teinfosfatasas celulares. La fosforilaci6n puede aumentar 0 disminuir
la actividad funcional de la protefna. Varios ejemplos de estas reac-
ciones de fosforilaci6n se han discutido anteriormente (p. ej., v. paq,
126 para la regulaci6n de la sfntesis y degradaci6n del gluc6geno). N-acetil-
glucosamina
2. Glucosilacion:muchas de las protefnas destinadas a formar parte de
una membrana plasmatica 0 lisos6mica, 0 a ser segregadas de la ce-
lula, tienen cadenas de carbohidratos unidas al nitr6geno amida de la Figura 31-15
asparragina (enlace N-) 0 a los grupos hidroxilo de serina, treonina 0 Modificaciones covalentes de algunos
residuos de aminoactdos (continua).
hidroxilisina (enlace 0-). La N-glucosilaci6n ocurre en el reticulo en-
doplasrnico y la 0-glucosilaci6n, en el aparato de Goigi. (EI proceso de
la producci6n de tales protefnas se analiz6 en la pag. 165.) La gluco-
"'"
444 31. Sintesis de proteinas
silaci6n tambien se usa para direccionar proteinas hacia la matriz de

Hidroxilaci6n
los lisosomas. Las hidrolasas acidas lisos6micas se modifican me-
diante la fosforilaci6n de manosa en el carbono 6 (v. paq. 169).
H
I 3. Hidroxilaclon: los residuos de prolina y lisina de las cadenas (J. del
~HN-C-CO~
I I colaqeno se hidroxilan ampliamente por acci6n de hidroxilasas de-
H2C, ,CH2 pendientes de vitamina C en el reticulo endoplasmico (v. paq, 47).
9OHH 4. Otras modificaciones covalentes: estas pueden ser necesarias para
/
Residuode hidroxiprolilo
la actividad funcional de una proteina. Por ejemplo, pueden afiadlrse
otros grupos carboxilo a los residuos de glutamato mediante carbo-
Carboxilaci6n xilaci6n dependiente de la vitamina K (v. paq. 389). Los residuos de
y-carboxiglutamato (Gla) resultantes son esenciales para la actividad
de varias de las proteinas de la coagulaci6n sanguinea. La biotina
H Factores de la
"NvYo N-CH-C ~ coagulaci6n se une covalentemente a los grupos c-amino de los residuos de lisi-
I 0 ) II, VII, IX, X na de las enzimas dependientes de biotina que catalizan reacciones
9H2 maduros
de carboxilaci6n, como la piruvato carboxilasa (v. paq. 118). La uni6n
CH Residuo de llpidos, por ejemplo de grupos farnesilo, puede contribuir al an-
/ "" -y-carboxiglutamilo
COO- coo- (Gla) ciaje de proteinas en las membranas. Las proteinas histonas pueden
acetilarse reversiblemente (v. paq. 409).
Enzima biotinilada C. Plegamiento de proteinas

Las proteinas deben plegarse para asumir su estado funcional. EI ple-
gamiento puede ser espontaneo (como resultado de la estructura pri-
H
~N-CH-C~ maria) 0 facilitado por proteinas que reciben el nombre de «chaperonas
CH2 6 o chaperoninas» (v. paq. 20).
Residuolisilo CH2
de la enzima --+- '
carboxilasa yH2
CH2 D. Degradaci6n de las proteinas
Las proteinas defectuosas (p. ej. mal plegadas) 0 que estan destinadas a
HN
NHo) un recambio rapido suelen estar marcadas para ser destruidas mediante
ubiquitinaci6n, es decir, se marcan por la uni6n de cadenas de una peque-
S Biotina na proteina, muy conservada, lIamada ubiquitina (v. paq. 246). Las pro-
teinas marcadas de esta manera son rapidamente degradadas por un
componente celular conocido como «proteasoma», que es un sistema pro-
teolitico macromolecular dependiente del ATP localizado en el citosol. [Nota:
la mutaci6n t.F508 que se observa en la FQ causa plegamiento incorrecto
Enzimabiotinilada
de la proteina CFTR, con el resultado de degradaci6n proteos6mica.]
Protefna farnesilada
VII. RESUMEN DEL CAPITULO
Los codones estan compuestos por tres bases de nucie6tidos presenta-

das en el lenguaje del ARNm: A, G, C Y U. Siempre se escriben en la di-
recci6n 5' ~ 3'. De las 64 combinaciones posibles de tres bases, 61 cedi-
fican los 20 arnlnoacidos comunes y 3 sefialan la terminaci6n de la sintesis
de proteinas (traduccton). La alteraci6n de la secuencia de nucle6tidos en
un cod6n puede causar mutaciones silenciosas (el cod6n alterado codifica
el amlnoacido original), mutaciones de cambio de amlnoacido (el cod6n al-
Grupo farnesilo terado codifica un aminoacldo diferente) 0 mutaciones sin sentido 0 de fi-
nalizaci6n (el cod6n alterado es un cod6n de terminaci6n). Las caracterls-
ticas del c6digo qenetico son la especificidad, la universalidad y la
Figura 31-15 (Cont.) deqeneracion; acemas, no presenta superposicion ni puntuacion. Los
Modificaciones covalentes de algunos requisitos para la sintesis de las proteinas son la presencia de todos los
residuos de arninoacidos. aminoacidos que apareceran finalmente en la proteina terminada, al menos
un tipo especifico de ARNt para cad a amlnoacido, una aminoacil-ARNt
sintetasa para cad a amlnoacido, el ARNm que codifica la proteina que se
4IIIIf
VII. Resumen del capftulo 445
va a sintetizar, los ribosomas completamente competentes, los factores

proteicos necesarios para la lniciacion, la elonqacion y la terrninacion de
la sfntesis de la protefna y ATP Y GTP como fuentes de energfa. EI ARNt tie-
ne un sitio de union para un amlnoacldo especffico en su extremo 3' y una
region de anticodon que puede reconocer el codon que especifica el ami-
noacido transportado por el ARNt. Los ribosomas son grandes complejos
de protefnas y ARNr. Estan constituidos por dos subunidades. Cada ribo-
soma tiene tres sitios de union para las rnoleculas de ARNt, los sitios A, P
Y E, que cubren tres codones vecinos. EI codon del sitio A se une a un ami-
noacil-ARNt entrante, el codon del sitio Pesta ocupado por el peptidil-
ARNt y el sitio E esta ocupado por el ARNt vacio que esta a punto de sa-
lir del ribosoma. EI reconocimiento de un codon del ARNm se consigue por
medio del anticodon del ARNt. EI anticodon se une al codon siguiendo las
reglas de union complementaria y antiparalela. (8IEMPRE se supone que
las secuencias de nucleotldos estan escritas en el direccion 5'a 3', a menos
que se indique 10contrario.) La hipctesis del «tarnbaleo» establece que la
primera base (5') del anticodon no esta tan definida espacialmente como las
otras dos bases. EI movimiento de esa primera base permite el empareja-
miento no tradicional de bases con la ultima base (3') del codon y permite
de esta manera que un unico ARNt reconozca mas de un codon para un
aminoacldo especffico. Para la iniciacion de la slntesis de protelnas se
unen los componentes del sistema de traduccion y se asocia el ARNm con
la subunidad ribosomica pequefia. EI proceso (fig. 31-16) requiere factores
de lniciacicn. En los procariotas, una region rica en purinas del ARNm
(Ia secuencia de Shine-Dalgarno) empareja sus bases con una secuen-
cia complementaria en el ARNr de 168 y da como resultado la colocacion
de la subunidad pequefia en el ARNm, de manera que puede comenzar la
traducclon. EI capuchon 5' en el ARNm eucariota se utiliza para colocar la
subunidad pequefia en el ARNm. EI codon de iruciaclon es AUG; la N-
formilmetionina es el arninoacido de lnlciaclon en procariotas, mientras
que la metionina 10es en eucariotas. La cadena polipeptfdica se alarga por
la adtclon de arninoacldos al extrema carboxilo de su cadena en crecimiento.
EI proceso requiere facto res de elonqacion. La torrnacton del enlace peptl-
dico esta catalizada por la peptidiltransferasa, que es una actividad in-
trfnseca del ARNr de la subunidad grande. Tras la torrnacton del enlace pep-
tfdico, el ribosoma avanza a 10largo del ARNm en la direcclon 5' ~ 3'
hacia el codon siguiente (translocacion). Dada la longitud de la mayorfa de
los ARNm, un mensaje puede ser traducido a la vez por mas de un riboso-
ma, formando un polisoma. La terrninaclon comienza cuando uno de los tres
codones de terrninacion se mueve hacia el sitio A. Estos codones son reco-
nocidos por los factores de liberacton. La nueva protefna sintetizada se li-
bera del complejo ribosornico y el ribosoma se disocia del ARNm. La ini-
ciacion, la elonqacion y la terminaci6n son impulsadas por la hidrolisis del
GTP; en los eucariotas, la iniciaci6n requiere adernas ATP para el barrido.
Numerosos antibioticos interfieren en el proceso de la sfntesis de protef-
nas. Muchas cadenas polipeptfdicas sufren modificaciones covalentes du-
rante la traducci6n 0 despues de ella. Tales modificaciones incluyen la eli-
mlnaoion de aminoacidos, la tostorilaclon, que puede activar 0 inactivar
la protefna, la qlucositacion, que desempefia una funci6n en la direcci6n
de las protefnas a su destino, 0 la hldroxllacion, como se observa en el
colaqeno. Las protefnas deben plegarse para adquirir su forma funcional. EI
plegamiento puede ser espontaneo 0 facilitado por chaperonas. Las pro-
tefnas defectuosas (p. ej. mal plegadas) 0 que estan destinadas a un re-
cambio rapido se marcan mediante la union de cadenas de una pequefia
protefna, la lIamada ubiquitina, para ser destruidas. Las protefnas ubiqui-
tinadas son degradadas rapidarnente por un complejo citos61ico conocido
como proteasoma.
Flujo de la informacion genetica

es un Moh~culade Secuencia de se visualizacomo
informacion desoxirribonucleotidos
ADN~
se visualizacomo
Mohkula de compuesta por Secuencia de se visuafizacomo

informacion rlbonucteotldos
~
ARNm/
p!, • Especffico AmlnOIiCidO~

l Codones de J
definidos por [Cod·
• . Igo gene ICO· •
•
T 1 caracterizadopor ser •
Universal
Degenerado
trlpletes • Sin superposlcion
• Sin puntuaci6n
que se e~pareian con
contenidos en
Anticod6n -+ ~~I
reconoce 'VVVVVVVVV" AUG ~
sintetizados por se visualizacomo Cod6n J( ARNm
~oacil-ARNt
~ntetasa
entrega reconoce
emmoecido« a
se visuafizacomo
da fugara
fa sfntesisde
Molecula
funcional
Figura 31-16
Mapa de conceptos fundamentales de la sfntesis de protefnas.
"""
Elija LA respuesta correcta. Respuesta correcta = A. La mutacion del codon
de terrnlnacion normal para la j:l-globina de
UAA a CAA hace que el ribosoma inserte una
31.1 Se descubre que un varon anernlco de 20 aries de edad glutamina en ese punto. Por 10tanto, continua-
tiene una forma anornala de ~-globina (Hemoglobin ra alargando la cadena de la proteina hasta He-
Constant Spring) que tiene una longitud de 172 aminoaci- gar al siguiente codon de parada, situado mas
dos en lugar de los 141 que se encuentran en la protefna adelante en el mensaje, 10que provoca una
normal. (,.Cual de las siguientes mutaciones puntuales es protefna anormalmente larga. Un cambio de
coherente con esta anomalfa? UAA a UAG simplemente cambiarfa un codon
de terminacion por otro y no tendrfa efectos so-
A. UAA- CAA
bre la protefna. La sustitucion de CGA (argini-
B. UAA -> UAG na) por UGA (parada) darfa lugar a una prote-
C. CGA- UGA ina muy corta. Tanto GAU como GAC codifican
D. GAU - GAC para el aspartato y no causarfan cambios en la
E. GCA -> GAA proteina. EI cambio de GCA (alanina) por GAA
(glutamato) no cambiarfa el tarnafio del pro-
ducto proteico.
31.2 Una compafila tarmaceutica esta estudiando un nuevo an-
tibiotico que inhibe la sfntesis de las proteinas bacteria-
nas. Cuando se afiade este antibiotico a un sistema de sin-
tesis de proteinas in vitro que esta traduciendo la Respuesta correcta = D. Como se produce
secuencia de ARNm AUGUUUUUUUAG, el unlco produc- fMet-Phe, los ribosomas deben de ser capaces
to formado es el dlpeptido fMet-Phe. (,.Queetapa en la sin- de completar la iniciacion, unir el Phe-ARNt al
tesis de proteinas estara inhibida con mayor probabilidad sitio A y usar la actividad peptidiltransferasa
por el antibiotico? para formar el primer enlace peptfdico.Como el
ribosoma no es capaz de continuar mas ade-
A. lniciacion
lante, el movimiento ribosornico (translocaci6n)
B. Union del ARNt cargado al sitio ribosomico A es la etapa que estara inhibida con mayor pro-
C. Actividad peptidiltransferasa babilidad. Por consiguiente, el ribosoma esta
D. Translocacion ribosornlca congelado antes de alcanzar el codon de ter-
E. Terrnlnacion minacion de este mensaje.
31.3 Una rnolecula de ARNt que se supone que transporta cis-

terna (ARNtcyS)esta cargada erronearnente y en realidad Respuesta correcta = B. Una vez que un ami-
transporta alan ina (ala-ARNtcYS).Asumiendo que no ocurre noacido esta unido a una rnolecuta del ARNt,
correccion, (,.cual sera el destino de este residuo de alanl- s610el anticodon de ese ARNt determina la es-
na durante la sintesis de la proteina? pecificidad de lncorporaoion. Por consiguiente,
la alanina cargada incorrectamente se incor-
A. Se incorporara a una proteina en respuesta a un codon porara a la proteina en una posicion determi-
de alanina. nada por un codon de cistefna.
B. Se incorporara a una protefna en respuesta a un codon
de cisteina.
C. Perrnanecera unido al ARNt, ya que no puede usarse
para la sintesis de protefnas.
D. Se incorporara aleatoriamente a cualquier codon.
E. Se convertira quimicamente en cisteina por medio de
enzimas celulares.
31.4 En un paciente con fibrosis quistica causada por la rnutacion

~F508, la proteina reguladora de la conductancia trans- Respuesta correcta = D. La ubiquitinacion nor-
membrana de la fibrosis quistica (RTFQ) mutante se pliega malmente marca protefnas viejas, dafiadas 0
incorrectamente. Las celulas del paciente modifican esta pro- mal plegadas para ser destruidas en el prote-
telna anornala mediante la union de rnoleculas de ubiquitina. asoma. No se conoce ningun mecanisme ce-
(,.Cuales el destino de esta proteina RTFQ modificada? lular para la reparacion de las protefnas dana-
das.
A. Realiza su funcion normal, ya que la ubiquitina corrige
en gran medida el efecto de la rnutacion,
B. Es segregada de la celula.
C. Es colocada en vesiculas de almacenamiento.
D. Es degradada por el proteasoma
E. Es reparada por enzimas celulares.
31.5 Muchos antimicrobianos inhiben la traducci6n proteica.

"Cual de los siguientes antimicrobianos est a correcta- Respuesla correcta =E. Erilromicina y clinda-
mente emparejado con su mecanisme de acci6n? micina se unen ambas a la subunidad ribos6-
mica de 50S. Las letraciclinas inhiben la subu-
A. Las tetraciclinas inhiben la peptidiltransferasa. nidad ribos6mica 30S (el cloranfenicol inhibe la
B. La toxina de la difteria se une a la subunidad ribos6mi- peptidiltransferasa). La loxina de la difteria se
ca 30S. une a la EF-2, y la desactiva por ADP ribosila-
C. La puromicina inactiva el EF-2. ci6n. La puromicina tiene una estructura similar
D. La clindamicina se une a la subunidad ribos6mica 30S. a la del aminoacil-ARNt. Se incorpora a la ca-
dena en crecimiento e inhibe la elongaci6n ul-
E. La eritromicina se une a la subunidad ribos6mica 50S.
terior de la cadena peptidica.
31.6 La Iraducci6n de un polirribonucle6tido sintetico que con-

tiene la secuencia de repelici6n CAA en un sistema de sfn-
tesis de prolefnas no celular produce Ires homopolipepti- Respuesta correcta = E. La secuencia pollnu-
dos: la poliqlutarnina, la poliasparraqina y la politreonina. Si cleotidica slntetlca de CAACAACAACAA ... po-
los codones para la glulamina y la asparragina son CAA y dria ser leida por el sistema de sintesis protei-
ca in vitro empezando por la primera C, la
AAC, respectivamenle, "cual de los siguientes Iripleles es
primera A 0 la segunda A. En el primer caso, el
el cod6n de la treonina?
primer cod6n triplete seria CAA, que codifica
A. AAC para la glutamina; en el segundo caso, seria
B. CAA AAC, que codifica para la asparragina; en el ul-
timo caso, el cod6n triplete seria el ACA, que
C.CAC
codifica para la treonina.
D. CCA
E.ACA
31.7 "Cual de las siguienles etapas es necesaria para la stn-

tesis de protefnas en eucariotas y procariotas? Respuesta correcta = E. En procariotas y eu-
cariotas, la Iraducci6n continua (elongaci6n) re-
A. Uni6n de la subunidad ribos6mica pequefia a la se- quiere el movimiento del peptidil-ARNI del
cuencia de Shine-Dalgarno sitio A al sitio P, para permitir la entrada del nue-
B. IMel-ARNI vo ARNt-aminoacido en el sitio A. S610 los pro-
C. Movimiento del ARNm fuera del nucleo y al ciloplasma cariotas tienen una secuencia de Shine-Dal-
D. Reconocimiento del capuch6n 5' por los faclores de ini- garno y utilizan fMet, mientras que s610 los
ciaci6n eucariotas tienen un nucteo y procesan a nivel
postraduccional su ARNm.
E. Translocaci6n del peptidil-ARNt del sitio A al sitio P
31.8 "Por que el c6digo genetico se define como degenerado y

no ambiguo? Un aminoacido dado puede ser codificado por
mas de un cod6n (c6digo degenerado), pero un
cod6n dado s610codifica un arninoacido espe-
31.9 La carencia de a 1-antitripsina (A 1AT) puede causar enfi- cifico (c6digo no ambiguo).
sema, un trastorno pulmonar, debido a la falla de oposi-
ci6n a la acci6n de la elastasa, una serinproteasa. La de-
ficiencia de A 1AT en los pulmones es resullado de su
retenci6n en el hfgado (en vez de secrelarse), el silio en Respuesta correcta = D. La sintesis de proteinas
que se sintetiza "Cual de los siguienles enunciados ca- secretorias comienza en la superficie de riboso-
racterlza mejor a protelnas que como la A 1AT estan dise- mas libres (citos6Iicos). Cuando la secuencia se-
riadas para ser secretadas? nal hidr6foba N-terminal del peptide emerge del
ribosoma, se une a la particula de reconoci-
A. Su sfntesis se inicia en el retfculo endoplasrnico liso. miento de serial, es lIevada al reticulo endoptas-
B. Contienen una serial de direccionamiento manosa 6- mico rugose (RER), enrollada en ellumen, y eli-
fosfato. minada conforme continua la traducci6n. Las
C. Siempre contienen metionina como el aminoacido N- proteinas se des pia zan a traves del RER y el
terminal. aparato de Golgi, y se someten a procesos como
N-glucosilaci6n (RER) y O-glucosilaci6n (apara-
D. Se producen a partir de produclos de la traducci6n que to de Golgi). En el aparato de Goigi se empacan
tienen una secuencia serial hidr6foba N-Ierminal. en vesiculas secretorias y se liberan desde la ce-
E. No contienen azucares con enlaces O-glucosidicos, por- lula. EI reticulo endoplasrnlco liso se relaciona
que en su sfntesis no inlerviene el aparato de Goigi. con la sintesis de Ifpidos, no de protefnas, y no
tiene ribosomas unidos a el. La fosforilaci6n en
el carbone 6 de residuos manosa terminales en
las glucoproteinas direcciona estas proteinas (hi-
drolasas acidas) hacia los lisosomas. La metio-
nina N-terminal se elimina de la mayoria de las
proteinas durante el procesamiento.
Regulacion de la
expresion genica
La expresion genica se refiere al proceso de multiples etapas que da lugar

en ultima instancia a la produccion de un producto funcional del gen, ya
sea un acido ribonucleico (ARN) 0 una protefna. La primera etapa en la ex-
presion genica, el uso del acido desoxirribonucleico (ADN) para la sfntesis
del ARN (transcripcion), es el principal sitio de requlacion en procariotas y
eucariotas. En los eucariotas, sin embargo, la expreslon genica tambien in-
cluye extensos procesos postranscripcionales y postraduccionales, asf
como acciones que influyen en el acceso a regiones particulares del ADN.
m Procariotas Para la mayorfa
de los genes el
principal punto
de control es la
Cada una de estas etapas puede estar regulada para proporcionar mas ADN transcripci6n del
ADN aIARN.
control sobre las clases y cantidades de los productos funcionales que se
producen.
No todos los genes estan regulados. Por ejemplo, los genes descritos como
ARNm t
constitutivos codifican los productos necesarios para las funciones celula-
res baslcas y por ello se expresan continuamente; tam bien se conocen Protein a t
m
como genes de «rnantenirniento». Los genes regulados, sin embargo, se
expresan solamente en ciertas condiciones, y pueden expresarse en todas
Eucariotas
las celulas 0 solo en un subtipo de celulas, por ejemplo, los hepatocitos.
La capacidad para regular la expresion genica, es decir, para determinar si
se qeneraran los productos particulares del gen, cuando y en que canti-
dad, dan a la celula el control sobre la estructura y la funcion. Es la base
para la diferenciacion, la morfoqenesis y la adaptabilidad celular de cual-
quier organismo. EI control de la expresion genica se conoce con mas de-
i
~Intrbnes~
talle en los procariotas, pero muchos temas se repiten en los eucariotas. En
'Iranscripcicn
la figura 32-1 se indican algunas estrategias comunes empleadas en la re-
qulacion qenica. Transcrito primario del ARN
II. SECUENCIAS Y MOLECULAS REGULADORAS
La requlacion de la transcripcion (Ia etapa inicial en toda expresion genica)

esta controlada por secuencias reguladoras del ADN, normal mente
incrustadas en las regiones no codificadoras del genoma. La interaccion
entre estos segmentos de ADN y las molecules reguladoras, como los fac-
tores de transcripcion, puede hacer funcionar 0 reprimir la maquinaria trans-
cripcional e influir en la clase y la cantidad de productos que se producen.
Se dice que estas secuencias de ADN que flanquean un gen ac-
En los eucariotas la expreslon genica
Wan en cis porque influyen en la expresion de los genes solo en el mismo tam bien implica procesos postrans-
cromosoma (v. paq. 423). Un factor de accion en trans es la rnolecula re- cripcionales y postraduccionales.
guladora misma, que puede difundir a traves de la celula desde su sitio de
sfntesis hasta su sitio de union al ADN (fig. 32-2). Por ejemplo, un factor
de transcripclon de protefnas (1 molecule de accion en trans) que regula un Figura 32-1
gen en el cromosoma 6 podrfa haberse transcrito de un gen situado en el Control de la expresion qenica.
449
450 32. Hequlaclon de la expresion genica
Las moleculas de accion en trans,

cromosoma 11. La union de protefnas al ADN se realiza a traves de rnoti-
normalmente proteinas, se sintetizan vos estructurales como los dedos de cinc (fig. 32-3), la cremallera de leuci-
a partir de genes diferentes de los nas 0 la heltce-bucle-hehce en la protefna. [Nota: algunos facto res de accion
genes en los que actua la requlacion, en trans pueden afectar negativamente la expresion genica.]
Las rnoleculas de acclon en trans se
unen a los elementos de acoion en cis
en el ADN.
~----------------~ III. REGULACION DE LA EXPRESION GENICA
EN PROCARIOTAS
En los organismos procariotas como Escherichia coli (E. coli), la requlacion

de la expresion genica tiene lugar principal mente a nivel de la transcripcion
y, en general, esta mediada por la union de protefnas de acci6n en trans a
-+- Factor de elementos reguladores de accion en cis en su unica molecule de ADN (cro-
accion en trans
mosoma). [Nota: la requlacion de la primera etapa en la expresi6n de un
gen es un enfoque eficaz, ya que no se gasta energfa para generar pro-
ductos innecesarios del gen.] EI control transcripcional en procariotas pue-
de implicar la iniciacion 0 la terminaci6n prematuras de la transcrlpclon.
A. Transcripcion del ARNm de operones bacterianos

En las bacterias, los genes estructurales que codifican las protefnas que
intervienen en una ruta metab6lica particular suelen encontrarse agru-
pados en forma secuencial en el cromosoma junto con los elementos
reguladores de acci6n en cis que determinan la transcripci6n de estos
Los elementos de acci6n en cis son genes. EI producto de la transcripci6n es un untco ARN mensajero poll-
secuencias de ADN a las que se unen las cistr6nico (ARNm) (v.pag. 418). Asf, los genes estan controlados de for-
moleculas reguladoras de acci6n trans. ma coordinada, es decir, activados 0 desactivados como una unidad. A
este paquete entero se Ie denomina oper6n.
Figura 32-2 B. Funcion de los operadores en la transcripcion procariota

Elementos de acci6n en cis y
molecules de acci6n en trans. Los operones de los procariotas contienen un operador, un segmento de
Pol II, ARN polimerasa II. ADN que regula la actividad de los genes estructurales del oper6n. Si el
operador no esta unido a una molecule represora, la ARN polimerasa se
desplaza por el operador y alcanza los genes que codifican la protefna,
que son transcritos a ARNm. Si una rnolecula represora esta unida al
operador, la polimerasa se bloquea y no produce ARNm. Mientras el re-
presor este unido al operador, no se produce ninguna protefna. Sin em-
bargo, cuando hay una molecula inductora, esta se une al represor y
Dos hebras ~ antiparalelas
provoca en el un cambio de forma, de modo que deja de estar unido al
I operador. Cuando esto sucede, la ARN polimerasa puede continuar con
la transcripci6n. Uno de los ejemplos mejor conocidos es el oper6n de
la lactosa de E. coli, que ilustra la regulaci6n positiva y la regulaci6n ne-
gativa (fig. 32-4).
C. EI operon de la lactosa
EI oper6n de la lactosa (lac) contiene los genes que codifican tres pro-
tefnas que intervienen en el catabolismo del disacarido lactosa: el gen
lacZ codifica la (3-galactosidasa, que hidroliza la lactosa a galactosa y
glucosa; el gen lacY, que codifica una permeasa que facilita el rnovi-
miento de la lactosa hacia el interior de la celula, y el gen lacA que co-
difica la tioqelectosiao transacetilasa, cuya tuncion fisiol6gica exacta se
desconoce. Todas estas protefnas se producen cuando la celula tiene ac-
ceso a la lactosa pero no a la glucosa. [Nota: las bacterias usan la glu-
cosa como combustible con preferencia a cualquier otro azucar.] La por-
Figura 32-3 ci6n reguladora del operon se encuentra en direcci6n 5' de los tres genes
EI dedo de cine es un motivo cornun en estructurales, y esta constituida por la regi6n del promotor (P), donde
las protein as que se unen al ADN. se une la ARN polimerasa, y otros dos sitios, el sitio del operador (0) y
III. Hequlacion de la expresion genica en procariotas 451
m ~E~~f~::
_
Operon desactivado
1 ARNpolimerasa
Sitio de
CAP Iac I uni6n
(no unr-i_d_a) ~d. CAP
La adenilato ciclasa
es inactiva en
II
V Promotor
t
presencia de glucosa _ ARNm
y la CAP no esta unida
al AMPc; represlon
por catabolito.
mV II
No se produce ARNm
y, por consiguiente,
tampoco proteinas.*
EI operador no esta bloqueado

y la ARN polimerasa puede
iniciar la transcrlpclon.
..
CAP~
t-" APMc
ARNm_
Sitio de
uni6n
de CAP ~----------~ ~----------~~--A-R-Nm
Represor -+
o
6<J =:> ~
4-
~
p-galactosidasa
<,
Galactosido
permeasa
Tiogalactosido
transacetilasa
La alolactosa se une a la
Alolactosa -u- '"
-+ proteina represora y causa un
cambio conformacional que
evita su uni6n al operador.
La adenilato ciclasa esta activa en ausencia de
glucosa y produce AM Pc que se une a la CAP.
CAP
(no unida)
La adenilato ciclasa
es inactiva en II
presencia de la V
glucosa y la CAP no
esta unida al AMPc:
_
0 A
Aunque el operon esta apagado, la sintesis de unas
pocas moleculas de permeasa da lugar a la
represion por catabolito. '""t"r- captacion y conversion de una pequeiia cantidad de
AA.. lactosa a alolactosa y la inactivaci6n de algunas
Represor ~ :> rAl moleculas del represor.*
Alolactosa ~ -u- ~or inactivo
Figura 32-4
Operon de la lactosa de E. coli. '[Nota: aun cuando el operon haya sido inactivado por represion por catabolito, el represor se
disocia transitoriamente del operador a un ritmo lento, 10cual hace posible un nivel muy bajo de expresion, La sintesis de solo
unas pocas moleculas de permeasa (y ~-galactosidasa) permite al organismo responder rapidarnente si la glucosa no esta
disponible.]
...
452 32. Hequlacion de la expresion genica
el sitio CAP, donde se unen las protefnas reguladoras. Los genes lacZ,
lacY y lacA se expresan tan solo cuando el sitio 0 esta vacio y el sitio
CAP esta unido por un complejo de monofosfato de adenosina clclico
(AM Pc, v. paq, 94) y por la protefna activadora de gen por catabolito (a
veces lIamada protefna reguladora de AMPc [CRP, cAMP regulatory pro-
tein], v. fig. 32-4). Un gen regulador, el gen lacl, codifica la protefna re-
presora (un factor de accion en trans) que se une al sitio del operador.
[Nota: el gen lacl tiene su propio promotor.]
1. Cuando la glucosa es el unico azucar disponible: en este caso, el
operon lac se inactiva. Esta represlon 0 lnactlvacion esta mediada
Helice a
por la union de la protefna represora a traves de un motivo helice-
giro-Mlice (fig. 32-5) al sitio del operador, que esta en direccion 3'
respecto a la region del promotor (v. fig. 32-4A). La union del repre-
sor interfiere en el progreso de la ARN polimerasa y bloquea la trans-
Figura 32-5 cripcion de los genes estructurales. Este es un ejemplo de regula-
Motivo helice-qiro-helice, cion negativa.
2. Cuando 5610 se dispone de lactosa: en este caso, se induce el ope-
ron lac (se expresa al maximo 0 activa). Una pequefia cantidad de
lactosa se convierte en un isornero, la alolactosa. Este compuesto es
un inductor que se une a la protefna represora y cambia su confor-
macron de modo que ya no pueda unirse al operador. En ausencia de
glucosa, la adenilato cic/asa esta activa y se producen cantidades
suficientes de AMPc, que se une a la protefna CAP. EI complejo
AMPc-CAP de accion trans se une al sitio de union de CAP, 10 que
hace que la ARN polimerasa inicie con mas eficacia la transcrlpcion
en el sitio del promotor (v. fig. 32-48). Este es un ejemplo de regula-
cion positiva. EI transcrito es una sola molecule de ARNm policistro-
nico que contiene tres series de codones de inicio y de parada. La tra-
duccion del ARNm produce las tres protefnas que permiten que la
celula utilice la lactosa para producir energfa. [Nota: en contraste con
los genes lacZ, lacYy lacA inducibles, cuya expresion esta regulada,
el gen lacl es constitutivo. Su producto genetico, la protefna represo-
ra, es activa a menos que este presente el inductor.]
3. Cuando se dispone de glucosa y de lactosa: en este caso, la trans-
cripcion del operon lac es insignificante, aunque la lactosa esta
presente en una concentracion elevada. La adenilato ciclasa es-
ta desactivada en presencia de glucosa (un proceso conocido
como represion por catabolito), por 10 que no se forma el complejo
AM Pc-CAP y el sitio de union de CAP se mantiene vaclo, La ARN
polimerasa es, por consiguiente, incapaz de iniciar eficazmente la
transcripcion, aunque el represor pueda no estar unido a la region
del operador. Por consiguiente, no se expresan los tres genes es-
tructurales (v. fig. 32-4C).
D. EI operon del triptofano

EI operon del triptotano (trp) codifica cinco protefnas que son necesarias
para la sfntesis del arninoacido triptofano, Como sucede con el oper6n
lac, el operon trp esta sometido a control positive y negativo. EI control
negativo consiste en la union del mismo trp a la protefna represora,
facilitando la union del represor al operador. La represlon por
trp siempre es completa pero, a diferencia del oper6n lac, el operon trp
esta tarnbien regulado por un proceso conocido como atenuaclon. Con
la atenuacion, la transcripcion se inicia pero termina bastante antes de
completarse (fig. 32-6). Si hay abundancia de trp, la iniciacion de la trans-
cripci6n que escape a la represi6n por el trp se atenua (se detiene) como
consecuencia de la torrnacion en el extremo 5' del ARNm de una es-
..
III. Regulaci6n de la expresi6n genica en procariotas 453
Estructura de horquilla
Secuencias autocomplementarias
en ciertas regiones del ARNm
causan la tormaclon de una
Peptide naciente estructura en horquilla que atenua
(termina prematuramente) la
transcripcton.
ARN polimerasa
-terrnlnada-
Ribosoma traduciendo ARNm EI ribosoma inicia la traduccion del

ARNm a medida que se transcribe.
Figura 32-6
Atenuacion de la transcrlpcion del operon trp cuando abunda el triptotano.
tructura de horquilla (bucle), como la que se ve en la terminaci6n inde-

pendiente de p (v. paq. 421). La transcripci6n y la traducci6n son proce-
sos acoplados en los procariotas (v. paq, 437) y, por consiguiente, la ate-
nuaci6n tarnbien da lugar a la formaci6n de un producto peptidico
truncado, no funcional, que se degrada rapidarnente. [Nota: si el trp es
escaso, se expresa el oper6n. EI extremo 5' del ARNm contiene dos co-
dones adyacentes para el trp. La carencia de trp hace que los ribosomas
se atasquen en estos codones y cubran las regiones del ARNm nece-
sarias para la formaci6n de la horquilla de atenuaci6n. Esto evita la ate-
nuaci6n y permite la continuaci6n de la transcripci6n.]
En procariotas puede haber atenuaci6n transcripcional

porque la traducci6n de un ARNm se inicia antes de ha-
ber finalizado su sintesis. En los eucariotas esto no ocu-
rre porque, dado que tienen un nucleo rodeado por una
membrana, la transcripci6n y la traducci6n son proce-
sos espacial y temporalmente separados.
E. Coordinacion de la transcripcion y la traduccion

en los procariotas
Si bien la regulaci6n transcripcional de la producci6n de ARNm es fun-
damental en bacterias, tarnbien se produce regulaci6n al nivel de la sin-
tesis de ARN ribos6mico (ARNr) y de protefnas, que desempefia fun-
ciones importantes en la capacidad del microorganismo para adaptarse
al estres ambiental.
1. Respuesta restrictiva: E. coli tiene siete operones que sintetizan el
ARNr necesario para el montaje de los ribosomas; cada uno de ellos
se regula en respuesta a cambios en las condiciones ambientales. A
la regulaci6n en respuesta a la carencia de arninoacidos se la cono-
ce como respuesta restrictiva. La uni6n de un ARN de transferencia
(ARNt) no cargado al sitio A de un ribosoma (v. paq, 436) desenca-
dena una serie de acontecimientos que inducen la producci6n de
guanosina polifosforilada (ppGpp). La sintesis de este inusual deri-
vado fosforilado del difosfato de guanosina (GOP) esta catalizada por
el factor restrictivo (ReIA), una enzima Hsicamente asociada a los ri-
"""
454 32. Hequlacion de la expreslon genica
bosomas. Niveles elevados de ppGpp provocan lnhibicion de la sin-

ATP G~P tesis de ARNr (fig. 32-7); sin embargo, aun no esta claro como inhi-
EI ARNt descargado en el be la ppGpp los operones del ARNr. [Nota: adernas del ARNr, tam bien
sitio A del ribosoma de 70S se inhibe la sintesis de los ARNt y de algunos ARNm; sin embargo,
activa el factor restrictivo
(ReIA) que sintetiza ppGpp. no se inhiben los ARNm que codifican las enzimas necesarias para
AMPJc:- ~ la biosintesis de los arnmoacidos. Por tanto, el control transcripcional
que realiza la respuesta restrictiva da lugar en ultima instancia a la re-
ppGpp (5'-difosfato 3'-difosfato duccion de la sintesis de proteinas hasta que haya disponibilidad de
de guanosina)
I amlnoacidos.]
Provoca la inhibici6n selectiva
de la transcripci6n. 2. Protelnas ribosomicas reguladoras: los operones para las proteinas
ribosornicas (proteinas-r) pueden ser inhibidos por un exceso de sus
T
ARNr, ARNt, algunos ARNm
propios productos proteicos. En la rep res ion de la traduccion del
ARNm policistronlco de cada operon actua una proteina-r especffica
(fig. 32-8). La protelna-r ejerce esta tuncion represora uniendose a la
secuencia de Shine-Oalgarno (SO), localizada en el ARNm contiguo
Figura 32-7 al codon de iniciacion AUG, en direccion 5' (v. pag. 439), e impidien-
do asi fisicamente la union de la subunidad ribosornica pequeria a la
Regulaci6n de la transcripci6n por la
respuesta restrictiva a la carencia de secuencia SO. Una protefna-r inhibe, por tanto, la sfntesis de todas las
amlnoacidos, proteinas-r del operon. Esta misma protefna-r se une tarnblen al ARNr
y con una mayor afinidad que al ARNm. Si la concentracron de ARNr
disminuye, hay proteina-r disponible para unirse a su propio ARNm
e inhibir su traduccion. Esta requlacion coordinada mantiene la sin-
tesis de las proteinas-r en equilibrio con la transcripcion del ARNr,
n Condicionesnormalesde crecimiento de modo que cada uno este presente en las cantidades adecuadas
iii (Iasintesisdel ARNrcoincide con la para la torrnacion de los ribosomas.
de proteinas ribosornicas)
Oper6n de proteinas
ribos6micas Gen deARNr
:=====: :===: IV. REGULACION DE LA EXPRESION GENICA
EN EUCARIOTAS
~ARNmJARNr
En los eucariotas es necesaria una mayor variedad de procesos regulado-
tttt ~
o0 O~
Ribosoma
montado
parcialmente
res, ya que la complejidad de los genomas eucariotas es mayor y, ademas,
esta presente la membrana nuclear. Igual que en los procariotas, el sitio
principal de requlacion es la transcripcion. Una vez mas, se observan mo-
Prot einas leculas de accion en trans que se unen a elementos de accion en cis. Sin
rlbosomicas embargo, en los eucariotas no hay operones, y deben usarse estrategias al-
~ Condicionesde crecimiento adversas ternativas para solucionar el problema de como regular de manera coordi-
.., (Iasintesis del ARNrse detiene, se nada todos los genes necesarios para una respuesta especffica. En los eu-
acumulanlas proteinas ribosomicas) cariotas, la expresion genica esta regulada a multiples niveles, ademas del
: ==::;::==: : ===: nivel de transcripclon. Por ejemplo, los modos principales de requlacion
postranscripcional a nivel del ARNm son el corte y empalme del ARNm, el
~ y control de la estabilidad del propio ARNm y el control de la eficacia de la tra-
~--~~-----------. duccion, Otra requlacion tiene lugar al nivel de las proteinas por mecanis-
La uni6n de la proteina-r a
su ARNm evita la traducci6n mos que modulan la estabilidad, el procesamiento 0 la orientacion de la
ulterior del ARNm.
proteina.
~.~ARNm A. Moh~culas de acci6n en trans
(U 11
\ 00 0
Los facto res especificos de la transcrlpcion son protefnas de union al
AON que funcionan en trans como activadores de la transcripcion. Tienen
al menos dos dominios de union: el dominio de union al AON descrito an-
\ I
'... --~ .,. teriormente (v. pag. 454) y el dominio de activaclon de la transcripcion. EI
dominio de activacion de la transcripcion permite la union de otras pro-
teinas, como los coactivadores (p. ej., las histona aceti/transferasas 0
Figura 32-8 HAT,v. fig. 30-11 en la pag. 422), que facilitan la forrnacion del complejo
Regulaci6n de la traducci6n por un de inlclaclon de la transcripcion (Ia ARN po/imerasa /I mas los factores de
exceso de protein as ribos6micas. transcripcion generales, v. pag. 423) en el promotor y activan la trans-
IV. Regulaci6n de la expresi6n genica en eucariotas 455
Activador transcripcional (factor especffico de la transcripci6n)
de la transcripci6n
'__--4~
Figura 32-9
Control combinatorio de la transcripci6n.
cripci6n (fig. 32-9). La regulaci6n se consigue mediante la formaci6n de

un complejo multiproteico unido al ADN, con interacciones protefna-pro-
tefna y protefna-ADN que controlan el montaje del complejo. Aunque los
dominios de activaci6n reclutan una diversidad de protefnas, el efecto es-
pecffico de cualquiera de ellos depende de la composici6n proteica del
complejo. Esto se conoce como control combinatorio. [Nota: las protef-
nas de uni6n al ADN pueden tarnbien inhibir la transcripci6n.]
B. Elementos reguladores de accion en cis

La necesidad de regular de forma coordinada un grupo de genes para
inducir una respuesta particular es de importancia clave en los organ is-
mos multicelulares, entre ellos los seres humanos. Hay otro tema sub-
yacente: una protefna se une a un elemento regulador para cada uno de
los genes del grupo y afecta de forma coordinada la expresi6n de esos
genes, aunque esten en cromosomas diferentes. Por ejemplo, los ele-
mentos de respuesta a hormonas (ERH) son secuencias de ADN que
actuan en cis y se unen a factores proteicos de acci6n en trans para re-
gular la expresi6n qenica en respuesta a senates hormonales. En ge-
neral, las hormonas se unen a receptores intracelulares (p. ej., las hor-
monas esteroideas, v. pag. 240) 0 a receptores de la superficie celular
(p. ej., es la hormona peptfdica, glucag6n, v. paq. 314).
1. Sefiates reguladoras mediadas por receptores intracelulares: los
miembros de la superfamilia de receptores nucleares, que abarca los
receptores de las hormonas glucocorticoides, mineralocorticoides,
sexuales, vitamina D, acido retinoico y hormonas tiroideas, influyen di-
rectamente en la actividad de los facto res de transcripci6n por medio
de la alteraci6n de la afinidad de uni6n de los facto res al ADN. Esta
ruta de transducci6n de seiiales es directa, porque el receptor y el
factor de transcripci6n son la misma rnolecula. Por ejemplo, las hor-
monas esteroideas hidr6fobas como el cortisol (un glucocorticoid e) se
unen a receptores solubles (fig. 32-10). La uni6n delligando hormo-
na esteroidea causa un cambio conformacional en el receptor que 10
activa. EI complejo receptor-ligando entra en el nucleo, se dimeriza y,
en asociaci6n con los coactivadores, se une al ADN nuclear a traves
de un motivo de dedo de cinc, en un elemento regulador de acci6n en
cis, el elemento de respuesta a los glucocorticoides ERG, un ejem-
Cortisol
Dimero de RG
O La union de una hormona

esteroidea a su receptor
causa un cambio
conformacional en el
receptor que descubre
su dominio de dedo de
cinc de union al ADN.
t
Transcnpcion
regulada
1:11 EI complejo hormona-receptor
U en asociacion con las proteinas
coactivadoras controla la
delgen transcripcion de los genes diana.
Figura 32-10
Regulaci6n transcripcional por receptores intracelulares de hormonas esteroideas. RG, receptor del glucocorticoide; ERG,
elemento de respuesta a los glucocorticoides (un ejemplo de un elemento de respuesta a hormonas).
plo de ERH. Cada uno de los genes que responden al cortisol esta
bajo el control de su propio ERG. La union del complejo receptor-hor-
mona al ERG permite la expresion coordinada de un grupo de genes
diana, aun cuando esos genes esten localizados en cromosomas di-
ferentes. EI ERG puede estar localizado en direccion 5' 0 3' con res-
rr o Hormona 0 motecula de
serial extracelular pecto a los genes que regula y puede funcionar a grandes distancias
de esos genes; puede funcionar como un verdadero potenciador (v.
paq. 424). [Nota: si estan asociados con correpresores, los comple-
jos hormona-receptor inhiben la transcrlpcion.]
2. Seiiales reguladoras mediadas por receptores de la superficie ce-
lular: los receptores de la superficie celular incluyen los de la insuli-
na, la adrenalina y el glucagon. EI glucagon, por ejemplo, es una hor-
mona peptfdica que se une a su receptor de membrana plasma-
AMPc ATP tica acoplado a la protefna G. Esta sefial extracelular se transduce a
continuacion a AMPc intracelular (fig. 32-11; v. tambien fig. 8-7 en
pag. 95), que puede influir en la expreslon (y la actividad) de la pro-
Cuando la CREBesta fosforilada tefna a traves de la rnodtficacion covalente mediada por la proteinci-
puede unirse al ERC y activar la nasa A. En respuesta a una elevacion del nivel de AMPc, se fosforila
maquinaria de transcripcion.
y activa un factor de accion en trans (protefna de union a elementos
que responden al AMPc [CREB, cAMP-response element-binding
protein]). La CREB activa se une a traves de una cremallera de leu-
cinas a un elemento de acclon en cis, el elemento que responde al
ARN AMPc (ERC), y da como resultado la transcripcion de los genes dia-
polimerasa II na con ERC en sus promotores. [Nota: [os genes para la fosfoenol-
piruvato carboxicinasa y la glucosa 6-fosfatasa, enzimas clave de la
gluconeogenesis (v. pag. 117), son ejemplos de genes regulados po-
sitivamente por el sistema de AMPc/ERC/CREB.]
C. Regulacion por procesos cotranscripcionales

y postranscripcionales que afectan al ARNm
Figura 32-11 EI ARNm eucariota experimenta varias modificaciones antes de ser ex-
portado del nucleo al citoplasma para ser utilizado en la sfntesis de pro-
Regulaci6n transcripcional por
receptores localizados en la tefnas (v. paq. 418). La adicion de la caperuza en el extremo 5', la po-
membrana celular. liadenllacion en el extremo 3' y el corte y empalme son procesos
ARNm
Ex6n
Gen
Ex6n Ex6n Ex6n Ex6n

... _am Traducci6n)
ADN
...
ARNm
am Traducci6n
Figura 32-12
Los cortes y empalmes alternativos producen multiples proteinas relacionadas, 0 isoformas, a partir de un unico gen.
esenciales para la producci6n de un mensajero eucariota funcional a

partir de la mayorfa de los pre-ARNm (v. paq. 425), y variaciones en es-
tos procesos, adernas de la estabilidad del mensajero, pueden afectar a
la expresi6n genica.
1. Elecci6n del sitio de corte y empalme: a partir del mismo pre-ARNm

pueden sintetizarse productos proteicos especfficos de tejido (iso-
formas proteicas) a traves de un procesamiento cotranscripcional di-
ferencial, en particular el uso de sitios de corte y empalme alternati-
vos (fig. 32-12). Por ejemplo, la tropomiosina (TM) es una proteina
de uni6n al filamento de actina que regula las funciones de la actina
en celulas musculares y no musculares. Su pre-ARNm experimenta
cortes y empalmes diferenciales que dan lugar a varias isoformas de
la™ especfficas de cada tejido (v. pag. 427).
Mas del 60% de los aproximadamente 30.000 ge-

nes del genoma humane experimentan un corte y
empalme diferencial. En muchos genes se observa
tarnbien el uso de sitios alternativos de poliadenila-
ci6n y de comienzo de la transcripci6n. Esto explica,
al menos en parte, que 30.000 genes puedan dar
lugar a mas de 100.000 protefnas.
2. Correcci6n del ARNm: incluso despues de haber side total mente

procesado, el ARNm puede experimentar otra modificaci6n pos-
transcripcional en la que se altera una base del ARNm. Esto se co-
noce como correcci6n del ARN. Un ejemplo importante en los seres
humanos ocurre en el transcrito para la apoproteina (apo) 8, un
componente proteico esencial de los quilomicrones (v. paq. 228) y
las lipoproteinas de muy baja densidad (VLDL, v. pag. 231). EI ARNm
de la apo 8 se produce en el hfgado y el intestino delgado; sin em-
bargo, s610en el intestine el residuo C del cod6n (CAA) para la glu-
tamina se desamina a U y cambia el cod6n codificante a un cod6n
de parada (UAA, fig. 32-13). Esto da lugar a la producci6n en el in-
testino (e incorporaci6n a los quilomicrones) de una proteina mas
corta (Ia apo 8-48, que representa el48% del mensaje) que la pro-
ducida en el higado (apo 8-100 completa, incorporada en VLDL).
...
458 32. Regulaci6n de la expresi6n gelnica
3. Estabilidad del ARNm: el tiempo que permanece un ARNm en el ci-

ARN nuclear heteroqeneo tosol antes de degradarse influye en la cantidad de producto protei-
~A_U_G C_AA U_U_A co que puede producirse a partir de 131. La regulaci6n del metabolis-
5'- 3'
: (gin) mo del hierro y el proceso de silenciamiento del gen por el ARN de
, interferencia proporcionan buenos ejemplos de la importancia de la
: Correcci6n por
, corte y empalme estabilidad del ARNm en la regulaci6n de la expresi6n genica.
: y poliadenilaci6n:
: C se desamina a U a. Metabolismo del hierro: la transferrina es una protefna plasrnati-
,, ca que transporta hierro; se une a los receptores de la superficie
ARNm '+" celular (receptores de transferrina [TfR, transferrin receptors]) que
~A_UG U_AA U_U_A
se internalizan y proporcionan hierro a las celulas diana. EI ARNm
5'- 3'
(parada) para el TfR tiene en su extremo 3' elementos de respuesta al hie-
j
rro que actuan en cis. Los elementos que responden al hierro tie-
Traducci6n nen una estructura en bucle a la que pueden unirse protefnas re-
guladoras del hierro de acci6n en trans (IRP,iron regulatory proteins,
Proteina fig. 32-14). Cuando la concentraci6n de hierro en la celula es baja,
apo 8-48 las IRP se unen a los elementos que responden al hierro y esta-
NH3+ ----- COO- bilizan el ARNm para el TfR, permitiendo la sfntesis de este. Cuan-
do los niveles intracelulares de hierro son altos, las IRP se unen
preferentemente al hierro en vez de a los elementos que respon-
Figura 32-13 den al hierro. La ausencia de IRP unidas al ARNm acelera su de-
Correccion del ARN de la apo 8 en el gradaci6n y provoca una reducci6n de la sfntesis disminuida de
intestino y qeneracion de la protein a los TfR. [Nota: el ARNm para la apoferritina, una protefna del al-
apo 8-48 necesaria para la sintesis de
macenamiento de hierro, tambien tiene elementos que responden
los quilomicrones.
a 131; sin embargo, estan en el extremo 5' del ARNm. Cuando los
niveles de hierro de la celula son bajos, las IRP se unen a los ele-
mentos que responden al hierro y evitan el uso del ARNm; asf pue-
de almacenarse menos hierro, 10 que permite el transporte de este
a las cetulas, Sin embargo, a medida que el hierro se acumula en
la celula la protefna IRP se une al hierro y pierde su afinidad por
los elementos que responden al hierro en el ARNm, dando como
ARNm del TfR 5' _7_....__ (A)"

"'--3'
Hierro alto: IRP se une al Fe
Hierro bajo: IRP se une a IRE ~
Fe
7U~IRP
Fe
IRP en IRE
IRE sin unir
EI ARNm del TfR se estabiliza y se EI ARNm del TfR

usa en la sfntesis de protefnas se degrada
Se produce TfR No se produce TfR
Figura 32-14
Regulacion de la sintesis del receptor de transferrina ([fR). IRE, elemento que responde al hierro; IRP,proteina de union a
elementos que responden al hierro.
resultado la producci6n de rnoleculas de apoferritina disponibles

para almacenar el exceso de hierro.] iii iii iii iii iii iii iii
11 1111111l1!ll!11111
ARN deseneadenante de dobte hebra
b. ARN de interferencia (ARNi): el ARNi es un mecanisme de silen-
La Dicer digiere en
l
ciamiento genico mediante decremento de la expresi6n de ARNm,
ya sea por represi6n de la traducci6n 0 por aumento de la degra-
daci6n. Se piensa que tiene un cometido clave en procesos tan
D
otigonuete6tidos et
ARN de dobte hebra
codificado por et
fundamentales como proliferaci6n celular, diferenciaci6n y apop- genom a 0 de
fuentes ex6genas
tosis. EI ARNi es mediado por ARN no codificantes cortos
p I I I I I I 3' P I I I I I I 3' P I I I I I I 3'
(~22 pb) lIamados microARN (miARN) originados de transcritos 3' I I I I I I p 3' I I I I I I p 3' I I I I I I p
nucleares mucho mas largos codificados en el genoma que se
miARN 0 ARNie
procesan parcial mente en el nucleo y luego se transportan al ci-
j
La hebra gula de
toplasma. Aquf, una endonucleasa (Dicer) completa el procesa- miARN dh 0 ARNie
miento y genera miARN de doble hebra (dh) corto. Una cadena se une a eSIA y se
(Ia hebra gufa 0 no codificante) del miARN dh se une a un com-
2 hibrida con et
ARNm diana
plejo de protefnas citos61icas conocido como complejo silencia-
dor inducido por ARN, 0 CSIA. La hebra gufa se hibrida con una Diana
secuencia complementaria en un ARNm diana completo, 10cual /
~~~~~~~~~~ARNm
ace rca CSIA al ARNm. Esto puede dar por resultado la represi6n
de la traducci6n del ARNm 0 su degradaci6n por una endonuclea-
sa (ArgonautaiAgo/Slicer) del CSIA. AI parecer el factor determi- ruse
nante es el grado de complementariedad. EI ARNi tambien puede
ser iniciado por ARN de interferencia cortos de dh (ARNic) intro- nlLaslicer
ducidos en una celula desde fuentes ex6genas. [Nota: aun es in-
Ii:II IArgonautalAgo
de RiSe escinde
cierta la funci6n que tienen en los vertebrados los ARNic que pue- et ARNm diana
den provenir de fuentes end6genas.] Estan aumentando con
rapidez las aplicaciones rnedicas y de investigaci6n del ARNi. iilillil + liiiiiiiiiii
ARNm diana digerido
1) Terapia con ARNi: la modulaci6n de la expresi6n genica por
aporte de ARN de interferencia pequefio administrado de rna-
nera ex6gena para desencadenar ARNi tiene un enorme po- Figura 32-15
tencial terapeutico, EI primer ensayo clfnico de terapia basada Interferencia de ARN 0 ARNi por
escisi6n del ARNm diana. [Nota: el
en ARNi se realiz6 en pacientes con degeneraci6n macular re-
ARNi tarnblen puede ocurrir por
lacionada con la edad (AMD, age-related macular degenera- inhibici6n de la traducci6n del ARNm
tion), la principal forma de ceguera del adulto en el mundo. La diana.]
AMD esta provocada por la superproducci6n del factor de ere-
cimiento endotelial vascular (VEGF, vascular endothelial growth
factor). En pacientes con AMD, un exceso de VEGF induce la
aparici6n detras de la retina de vasos sangufneos de mas. Los
vasos sangufneos sangran, nubian ya menudo destruyen la vi-
si6n; por consiguiente, la AMD tambien se denomina degene-
raci6n macular «hurneda». EI tarrnaco de ARN de interferencia
pequefio, un ARN de doble hebra que se dirige especfficamente
al ARNm del VEGF y promueve su degradaci6n, se inyecta en
el ojo. Una molecule del ARN de interferencia pequefio puede
destruir centenares de ARNm, 10que provoca la supresi6n de
miles de protefnas del VEGF y previene el dano por angioge-
nesis en la retina. [Nota: el primer ensayo clfnico, en el que in-
tervinieron aproximadamente dos docenas de pacientes, mos-
tr6 resultados prometedores; sin embargo, los estudios
posteriores se suspendieron.] Aunque la lista de las posibles
enfermedades de lnteres es extensa, el desarrollo de tarrnacos
basados en ARNi esta obstaculizado por el problema de c6mo
hacer lIegar el ARNi especffico.
4. Traduccion del ARNm: tambien se puede regular la expresi6n geni-

ca al nivel de la traducci6n. Un mecanisme por medio del cual se re-
gula la traducci6n es a traves de la fosforilaci6n del factor de inicia-
ci6n de la traducci6n eucariota, e1F-2 (fig. 32-16). La fosforilaci6n del
zq
460 32. Hequlacion de la expresion qenica
e1F-2 inhibe su tuncion y con ella la traducci6n en la etapa de inicia-

Carencia de amtnoacidos, carencia
de hsmo, acumulaci6n de protelnas mal ci6n (v. pag. 442). La fosforilaci6n esta catalizada por cinasas que se
plegadas en el REA, ARN de doble hebra activan en respuesta a condiciones ambientales como la carencia de
o
Cinasa
aminoacidos, el deficit del herno, la presencia de ARN de doble he-
bra y la acumulaci6n de protefnas mal plegadas en el retlculo endo-
e1F-2 ,.;;:'
...eIF2-P plasmico rugoso. [Nota: la fosforilaci6n del e1F-2evita su reactivaci6n
+ATP \ +ADP al inhibir el intercambio de GDP-GTP.]
j Fosfatasa
Pi D. Regulaci6n a traves de modificaciones en el ADN
La expresi6n qenica en eucariotas tarnblen esta influida por la disponi-
Figura 32-16 bilidad de ADN para el aparato de transcripci6n, la cantidad de ADN y
Regulaci6n de la iniciaci6n de la la organizaci6n del ADN. [Nota: las transiciones localizadas entre las for-
traducci6n en los eucariotas por mas B y Z del ADN (v. paq. 398) pueden afectar tambien a la expresi6n
fosforilaci6n del eIF-2. RER, retlculo qenica.]
endoplasrnico rugoso.
1. Acceso al ADN: en eucariotas, el ADN se encuentra formando com-
plejos con protefnas histonas y no histonas para formar la cromatina
(v. pag. 409). La cromatina transcripcionalmente activa, desconden-
sada (eucromatina), se diferencia de la forma mas condensada,
inactiva (heterocromatina), de varias formas. La cromatina activa con-
tiene las protefnas histonas que han sido modificadas covalente-
mente en sus extremes amino-terminal por acetilaci6n 0 fosforilaci6n
(v. pag. 422 para mas detalles sobre la acetilaci6n/desacetilaci6n de
las histonas por las enzimas histona acetiltransferasas e histona des-
acetilasas). Tales modificaciones disminuyen la carga positiva de es-
tas protefnas basicas y como consecuencia disminuye la fuerza de su
asociaci6n con el ADN cargado negativamente. Esta remodelaci6n
de la cromatina relaja el nucleosoma (v. paq, 409) y permite que los
facto res de transcripci6n accedan a regiones especfficas del ADN.
Una segunda diferencia entre la cromatina transcripcionalmente ac-
tiva y la inactiva es el grado de metilaci6n de las bases de citosina en
las regiones ricas en CG (islas de CpG), en la regi6n promotora de
muchos genes. La metilaci6n se realiza por medio de las metiltrans-
ferasas que utilizan S-adenosilmetionina como dador de metilos
(fig. 32-17). La evidencia apoya la idea de que los genes transcrip-
cionalmente activos estan menos metilados (hipometilados) que sus
homoloqos inactivos, 10cual sugiere que la hipermetilaci6n del ADN
silencia la expresi6n genica.
2. Cantidad de ADN: un cambio en el numero de copias de un gen pue-
de afectar a la cantidad producida del producto del gen. EI aumento
en el nurnero de copias (amplificaci6n genica) ha contribuido a
aumentar la complejidad gen6mica y sigue siendo un proceso de
desarrollo normal en ciertas especies diferentes de los mamfferos.
En las celulas de mamfferos, sin embargo, se observa amplificaci6n
genica en respuesta a qulmloteraplcos concretos como el metotre-
xato, un inhibidor de la enzima dihidrofolato reductasa, necesaria
Nj
I
NH2
I
Metiltransferasa NjCH3
) I
NH2
I
para la sfntesis del trifosfato de timidina en la ruta bloslntetica de las
pirimidinas (v. paq. 304). EI trifosfato de timidina es esencial para la
sfntesis del ADN. La amplificaci6n genica provoca un aumento en el
O~N H SA~ O~N H
1 SAH 1 nurnero de genes de la dihidrofolato reductasa y un aumento de la re-
Citosina 5-metilcitosina sistencia al tarrnaco, 10que permite la producci6n del trifosfato de ti-
midina.
3. Organizaci6n del ADN: el proceso por el cual los linfocitos B produ-
Figura 32-17
cen las inmunoglobulinas (anticuerpos) implica reorganizaciones per-
Metilaci6n de la citosina en el ADN
eucariota. SAH, S-adenosilhomocisteina; manentes en el ADN de esas celulas. Las inmunoglobulinas (p. ej.,
SAM, S-adenosilmetionina. la IgG) estan constituidas por dos cadenas ligeras y dos pesadas;
cad a cadena contiene regiones de secuencias de aminoacldos
ADN en linea germinal

-~~ V3 .----~ 'tn luu@!]-1021 03 ~020ImQ!J. J2 ~{E}0Qiluul Region constantel
Recombinaci6n
Gen de la cadena pesada ml V31031 J2 1mm m ·1Region constante I

Figura 32-18
Reorganizaci6n del ADN en la generaci6n de las inmunoglobulinas.
variables y constantes. La regi6n variable es el resultado de la re-

combinaci6n sornatica de segmentos dentro de los genes de las
cadenas ligeras y pesadas. Durante el desarrollo del linfocito B se
produce una reorganizaci6n que reune segmentos del gen de varia-
ble unlco (V), diversidad (D) y uni6n (J) para formar una regi6n va-
riable unica (fig. 32-18). Este proceso permite la generaci6n de
109-1011 inmunoglobulinas diferentes a partir de un solo gen, 10 que
proporciona la diversidad necesaria para el reconocimiento de un nu-
mere enorme de antfgenos. [Nota: el cambio de las inmunoglobuli-
nas de la forma ligada a membrana a la forma segregada implica la
elecci6n del sitio de poll-A (v. pag. 426).]
4. Elementos m6viles del ADN: los transposones (Tn) son segmentos
m6viles del ADN que se mueven de una manera esencialmente alea-
toria de un sitio a otro del mismo cromosoma 0 de uno diferente. EI
movimiento esta mediado por la transposasa, una enzima codificada
por el mismo Tn. EI movimiento puede ser directo, en el que la trans-
posasa corta e inserta el Tn en un sitio nuevo, 0 replicativo, en el que
el transpos6n se copia y la copia se inserta en otra parte mientras el
original sigue ocupando su lugar. En los eucariotas, los seres huma-
nos inclusive, la transposici6n replicativa incluye con frecuencia un
intermedio de ARN, en cuyo caso el Tn se denomina retrotranspo-
s6n (v. pag. 408). La transposici6n ha ampliado el genoma, pero tam-
bien tiene el potencial de alterar la expresi6n genica e incluso de cau-
sar enfermedades. Aunque la gran mayorfa de los retrotransposones
del genoma humane han perdido la capacidad de moverse, un pe-
quefio porcentaje sigue siendo activo. Se piensa que la transposici6n
es la base de algunos casos raros de hemofilia A y de distrofia mus-
cular de Duchenne. [Nota: el problema cada vez mayor de bacterias
resistentes a los antibi6ticos es una consecuencia, al menos en par-
te, del intercambio de plasrnidos entre las celulas bacterianas. Si los
plasmidos contienen los transposones que Ilevan genes de resisten-
cia a los antibi6ticos, las bacterias receptoras ganan resistencia a
uno 0 mas tarrnacos antirnicrobianos.]
..

La expresion genica provoca la produccton de un producto funcional del gen
(ARN 0 proteina) a traves de los procesos de replicacion, transcripcion y tra-
cuccion (fig. 32-19). Los genes pueden ser constitutivos (genes que se ex-
presan siempre, de mantenimiento) 0 regulados (se expresan solamente
bajo ciertas condiciones en todas las celutas 0 en un subtipo de celulas), La
capacidad para expresar (requlacion positiva) 0 para reprimir (regula-
cion negativa) adecuadamente los genes es esencial en todos los orga-
nismos. La requlacion de la expreston genica tiene lugar principal mente a
nivel de la transcripclon tanto en procariotas como en eucariotas, y esta
mediada por la union de proteinas de acclon en trans a elementos re-
guladores de accion en cis en el ADN. En los eucariotas, la requlacion
tarnbien tiene lugar a traves de modificaciones en el ADN, asi como a tra-
ves de procesos postranscripcionales y postraduccionales. En proca-
riotas como E. coli, la requlacion coordinada de los genes cuyos productos
proteicos son necesarios para una ruta rnetabotica particular se alcanza a
traves de los operones (grupos de genes organizados secuencialmente en
el cromosoma junto con los elementos reguladores que determinan su trans-
cripclon). EI operon lac contiene los genes estructurales Z, Y Y A, cuyos
productos proteicos son necesarios para el catabolismo de la lactosa. Cuan-
do se dispone de glucosa, el operon se reprime por la union de la prote-
ina represora (el producto del gen lac!) al operador, y de esta manera se evi-
ta la transcrlpcion. Cuando solo hay la lactosa, el operon es inducido por
un isornero de la lactosa (alolactosa) que se une a la proteina represora y
evita que se una al operador. Ademas, el AMPc se une ala proteina CAP,
y el complejo se une al ADN en el sitio CAP. Esto aumenta la eficacia del
promotor y da lugar a la expresi6n de los genes estructurales a traves de la
producci6n de un ARNm policistrcnicc. Cuando hay glucosa y lactosa, la
glucosa evita la formaci6n del AMPc y la transcripcion de estos genes es
insignificante. EI operon trp contiene los genes necesarios para la sinte-
sis del tript6fano y, como el oper6n lac, esta regulado por un control posl-
tivo y negativo. A diferencia del oper6n lac, el trp tarnbien esta regulado
por atenuacion, proceso por el cual la sintesis de ARNm que escap6 a la
represion por trp termina antes de completarse. En los procariotas, la res-
puesta restrictiva a la carencia de arninoacidos inhibe de manera se-
lectiva la transcripcion del ARNr y los ARNt. La traduccion es tarnblen un
proceso de requlacion de los genes en procariotas: cuando hay exceso
de proteinas ribos6micas se unen a la secuencia de Shine-Dalgarno en su
propio ARNm policistronico y evitan la uni6n de los ribosomas. La requlacion
genica es mas compleja en los eucariotas. No hay operones, pero pue-
de conseguirse la regulaci6n coordinada de la transcripci6n de los genes 10-
calizados en diferentes cromosomas a traves de la union de proteinas de
accion en trans a elementos de accion en cis. En los organismos pluri-
celulares, las hormonas pueden causar requlacion coordinada a traves
de la union del propio complejo receptor hormonal-hormona al ADN
(como sucede con las hormonas esteroides) 0 a traves de la union de una
proteina que se activa en respuesta a un segundo mensajero (como su-
cede con el glucagon). En cada caso, la uni6n al ADN esta mediada a tra-
ves de motivos estructurales como los dedos de cinco Tarnbien se observa
requlaclon cotranscripcional y postranscripcional en eucariotas, e in-
cluye la eleccion del sitio de corte y empalme, la eleccion del sitio de
poli-A, la correccion del ARNm y variaciones en la estabilidad del ARNm,
como puede verse en la sintesis del receptor de la transferrina y con el ARN
de interferencia. La regulaci6n al nivel de la traducci6n puede estar pro-
ducida por tostorllacion (inhibicicn] del eIF-2. La expresi6n genica en los
eucariotas tamoien esta influida por la disponibilidad del ADN para el aparato
transcripcional, la cantidad de ADN y la orqanizacion del ADN.
Regulacion de la expresion genica: procariotas

1
se produce principalmente en tamb/en en
t t
I Transcripci6n ) I Traducci6n )
a traJesde a traves de
t t
[ Operones ) I Operones )
que cldifican que codifican
t ~ t I prot~inas-r )
regul1as por
I Enzimas para
uso de lac
\..
j [ Enzimas para
sintesis de trp j [ ARNr,ARNt j Proteinas-r
regulaJas por
t
~.Li de
I
reguladaspor
ppGpp
t
I
especificas
unidas a la secuencia
SO en suARNm
l
da lugara
Control positivo
(inductor) y jl
Atenuaci6n I a traJesde
t t
negativo (represor) lnhibicion de la
I Respuesta
restrictiva J sintesis de proteinas-r
Regulacion de la expresion genica: eucariotas

1.
seproduce tambien s; produce en tambien se r=: en tsmoien se r= en
[ Transc:iPci6n
a traves de
I Procesos cotranscripci6n y
postranscripci6n
a traves de
Traducci6n
a traves de
Nivel del AON
1- t of
Proteinas de acci6n Variacion en el Fosforilaci6n
en trans unidas a procesamiento y la del e1F-2
elementos de acci6n estabilidad del ARN a traves de
en cis en el AON
eiemPlifitados por que se o}seNa en
a traves de
t Sitio de corte y empalme, Carencia de aminoacidos,
[ Motivos de uni6n al AON elecci6n del sitio poli-A, deficit de hemo, ARN de
como los dedos de cinc correcci6n del ARNm, ARNi doble hebra, proteinas
eiemPlififdoS por no plegadas en el RE
l
Complejo hormona
esteroidea-receptor
de union a ERG
t t
[ Cambios en el
acceso al AON I [ Cambios en la
cantidad de AON I [ Cambios en la
orqanizacion del AON
I
eiemPlififdOS por eiemPlifi{ados por eiemPlifiJadospor
t
Acetilaci6nl Inmunoglobulinas,
I I
Amplificaci6n
I desacetllacion
Metilaci6n I de genes [ transposones
1
Figura 32-19
Resumen de conceptos fundamentales de la regulaci6n de la expresi6n gemica.
"'"
464 32. Regulaci6n de la expresi6n genica
Preguntas de estudio Respuesta correcta = C. En ausencia de glucosa, la

adenilato ciclasa produce el AMPc, que forma un com-
plejo con la protefna CAP. EI complejo AMPc-CAP se
une al sitio CAP del ADN y hace que la ARN polimera-
sa se una con mas eficacia al promotor del oper6n lac,
32.1 ..,Cual de las siguientes mutaciones dara lugar con mayor aumentando asf la expresi6n del oper6n. Con las mu-
probabilidad a la expresion reducida del operon lac? taciones cya', no se produce la adenilato ciclasa, y de
A. i- (no hay produccion de la proteina represora). esta manera el oper6n no puede activarse incluso en
ausencia de glucosa y en presencia de lactosa. La au-
B. O? (el operador no puede unirse a la proteina represora).
sencia de una proteina represora 0 la reducci6n de la
C. Cya" (no hay produccion de la adenilato ciclasa). capacidad del represor para unirse al operador provo-
D. Transportador de la glucosa funcionalmente alterado. ca la expresion (constante) constitutiva del oper6n lac.
32.2 ..,Cual de los siguientes elementos se describe mejor como

de accion en trans?
=
Respuesta correcta D. Un represor es una rnolecu-
la que se dirige al ADN, se une y reduce la expresi6n
A. Sitio de CAP de ese ADN; se dice que es de acclon en trans. EI sito
de CAP, el operador y el promotor son parte del pro-
B. Operador
pio ADN, por 10que se consideran de accion en cis.
C. Promotor
D. Represor
Respuesta correcta = D. La producci6n de la apo B-48
en el intestino y de la apo B-1 00 en higado es el resul-
32.3 ..,Cual de las siguientes es la base para la expresion de la tado de la correccion del ARN en el intestino, donde se
apoproteina B-48 especifica del intestino? cambia un codon codificante a un codon de parada por
A. Heorqanizacion y perdida del ADN la desaminaci6n postranscripcional de C a U. La reor-
ganizacion y la transposici6n del ADN, asl como la in-
B. Transposicion del ADN
terferencia por ARN y el corte y empalme alternativo, at-
C. Cortes y empalmes alternativos en el ARN teran la expresi6n del gen, pero no son la base de la
D. Correccion del ARN producci6n de la apo B-48 especifica de tejido.
E. Interferencia por ARN
=
Respuesta correcta E. Cuando los niveles de hierro
32.4 ..,Cual de las siguientes afirmaciones es cierta con mayor en el organismo son altos, como se ve en la hemo-
probabilidad en la hemocromatosis, una enfermedad de cromatosis, hay un aumento de la sintesis de la mole-
acurnulacion de hierro en el cuerpo? cula de almacenamiento del hierro, la apolerritina, y
reduccion de la sintesis del receptor de la transferrina
A. EI ARNm para el receptor de la transferrina (TfR) se es-
(TIR) que media la captaci6n del hierro por las celu-
tabiliza por la union de las IRP a las estructuras de bu-
las. Estos electos son el resultado de que las protefnas
cle en 3' conocidas como IRE.
reguladoras del hierro (IRP) de acci6n en trans se
B. EI ARNm para el TfR no se une a las IRP y se degrada unen mas al hierro que a los elementos que responden
rapldarnente, al hierro (IRE) de acci6n en cis, y el resultado es la de-
C. EI ARNm para la apoferritina no se une a las IRP en su gradacion del ARNm para el TfR y el aumento de la
IRE bucle en 5' y se traduce. traducolon del ARNm para la apoferritina.
D. EI ARNm para la apoferritina se une a las IRP y no se
traduce.
E. By C. Respuesta correcta = A. EI metotrexato interfiere en
el metabolismo del folato al actuar como un inhibidor
competitivo de la enzima dihidrololato reductasa. Esto
32.5 Despues de varias semanas de quimioterapia con meto- priva a las celutas de tetrahidrololato, y las hace in-
trexato, el tumor maligno de un paciente comienza a mos- capaces de sintetizar purinas y dTMP. Esto es espe-
trar signos de resistencia al tratamiento . ..,Cual de los si- cialmente t6xico para las celulas-cancerosas en ra-
guientes mecanismos es mas probable que explique esta pido crecimiento. La produccion excesiva de
resistencia al metotrexato? dihidrofolato reductasa, com unmente causada por
amplificacion de su gen, puede superar la inhibici6n
A. Produccion excesiva de dihidrofolato reductasa. de la enzima a las concentraciones de metotrexato
B. Produccion excesiva de xantina oxidasa. empleadas en quimioterapia, y dar por resultado re-
C. Carencia de PRPP sintasa. sistencia del tumor al tratamiento con este tarmaco.
D. Carencia de timidincinasa.
E. Carencia de timidilato sintasa. Respuesta correcta = C. EI oper6n lac es regulado ne-
gativamente por la proteina represora que se une a la
32.6 La region ZYA del operon lac se transcribira de modo efi- regi6n operadora e impide que la ARN polimerasa
ciente si transcriba los genes Z, Y y A del operon. Si hay gluco-
sa presente, el operon esta desactivado como conse-
A. se dispone de glucosa y lactosa. cuencia de la represi6n por catabolito. Solo cuando no
B. las concentraciones de AMPc son bajas. hay glucosa, los valores de cAMP aumentan y se dis-
C. el operador muta y no puede unirse al represor. pone de lactosa, el operon presenta la activaci6n ma-
D. el represor muta y no puede unirse al inductor. xima. Si el inductor no puede unirse al represor, este
se une al operador y reprime la transcripci6n.
l
Biotecnologla y
enfermedad humana
En el pasado, los esfuerzos por entender los genes y su expresi6n se han

dificultado por el inmenso tarnafio y complejidad del acido desoxirribonu-
cleico humane (ADN). EI genoma humane contiene aproximadamente
3.000 millones (3 x 109) de pares de bases (pb) que codifican 20.000 a
30.000 genes localizados en 23 pares de cromosomas. Ahora es posible
determinar la secuencia de nucle6tidos de largos fragmentos de ADN y la
del genom a humano completo. Este esfuerzo (el denominado Proyecto Ge-
noma Humano) fue posible gracias a diversas tecnicas que han contribui-
do a comprender muchas enfermedades qeneticas (fig. 33-1). Estas tecni- 1;;:1~ a!
cas incluyen, en primer lugar, el descubrimiento de las endonucleasas de
restricci6n, que permiten la disecci6n de enormes molecules de ADN en
fragmentos definidos. En segundo lugar, el desarrollo de las tecnlcas de
Lasenzimas de
restricci6n rompen el
Q U~4)
Q(\
clonaci6n, que proporcionan un mecanisme de amplificaci6n de secuen- ADN en fragmentos mas ~
pequef\os,mas manejables.1Jg
cias nucleotldicas especfficas. Por ultimo, la capacidad para sintetizar son-
das especfficas, que ha permitido la identificaci6n y manipulaci6n de se-
cuencias de nucle6tidos de interes. Estos enfoques experimentales y otros Clonaci6n del ADN
han permitido la identificaci6n de secuencias de nucle6tidos normales y
mutantes en el ADN, y su conocimiento ha lIevado al desarrollo de mete-
dos para el diagn6stico prenatal de enfermedades qeneticas y a exitos ini- ~~
ciales en el tratamiento de pacientes mediante terapia genica.
~lJ2\\
V,
Fragmentos
deADN
z::::... amplificados
II. ENDONUCLEASAS DE RESTRICCION
Uno de los principales obstaculos para el anal isis molecular del ADN ge- Los fragmentos de ADN debenamplificarse
para ser mas utiles.
n6mico es el inmenso tarnafio de las molecules implicadas. EI descubri-
miento de un grupo especial de enzimas bacterianas denominadas endo- Sondas
nucleasas de restricci6n (enzimas de restricci6n), que digieren el ADN de
doble hebra en fragmentos mas pequefios y mas manejables, ha abierto el
camino al analisis del ADN. Dado que cada enzima rompe el ADN en una
secuencia de nucle6tidos especffica, las enzimas de restricci6n se utilizan
experimental mente para obtener con precisi6n segmentos de ADN defini-
dos denominados fragmentos de restricci6n.
Unfragmento especifico
A. Especificidad de las endonucleasas de restricclon puede identificarse
utilizando una sonda
Las endonucleasas de restricci6n reconocen segmentos cortos de
complementaria.
ADN (4 a 8 pb) que contienen secuencias de nucle6tidos especfficas.
Estas secuencias, que son diferentes para cada endonucleasa de res-
tricci6n, son palfndromos, es decir, exhiben una simetrfa rotacional do- Figura 33-1
ble (fig. 33-2). Esto significa que, dentro de una regi6n corta de la doble Tres tecnicas que facilitan el analisis del
helice, la secuencia de nucle6tidos de ambas hebras es identica si am- ADN humano.
465
466 33. Biotecnologfa y enfermedad humana
bas se leen en la ctreccion 5' _...3'. Por consiguiente, si giramos la pa-

Pallndromo gina de arriba abajo (es decir, 180 alrededor de su eje de simetrfa) la
0
Cuando se lee en la direcci6n secuencia se mantiene igual.

5' ~ 3', la secuencia de la hebra
de «arriba»es identlca a la
secuencia de la hebra de «abajo».
En bacterias, las endonucleasas de restriccion «res-
trinqen» la expresion de ADN no bacteriano por medio
de escision. EI ADN es protegido por metilacion de ba-
ses en el sitio de restriccion.
B. Nomenclatura
Una enzima de restrlcclon se nombra de acuerdo con el organismo en
Figura33-2 el cual se aisle. La primera letra del nombre procede del qenero de la
La secuencia de reconocimiento de la bacteria. Las dos letras siguientes se toman del nombre de la especie.
endonucleasa de restricci6n EcoRI Una letra adicional indica el tipo de cepa y se anexa un nurnero final
muestra una simetrfa de rotacional para indicar el orden en que se descubrio la enzima en ese organismo
doble. concreto. Por ejemplo, Haelll es la tercera endonucleasa de restriccion
aislada de la bacteria Haemophilus aegyptius.
C. Extremos «cohesivos» y «romos»

Las enzimas de restrtccion digieren el ADNdh produciendo un grupo 3'-hi-
droxilo en un extremo y un grupo 5'-fosfato en el otro. Algunas endonu-
cleasas de restrlccion, como la Taql,forman cortes escalonados que pro-
ducen extremos «cohesivos», es decir, los fragmentos de ADN resultante
tienen secuencias de una sola hebra que son complementarias entre sf
(fig. 33-3). Otras endonucleasas de restrlccion, como la Haelll, producen
fragmentos con extremos «rornos- que son de doble hebra y, por tanto, no
forman enlaces de hidrogeno entre sf. Utilizando una enzirna ADN ligasa
_
! Cuatro bases,
extremos cohesivos
(v.paq. 406), los extremos cohesivos de un fragmento de ADN de lnteres
pueden unirse covalentemente con otros fragmentos de ADN que tengan
extremos cohesivos producidos por la escision con la misma endonucle-
asa de restricclon (fig.33-4). Otra ligasa, codificada por el bacteriotaqo T 4,
... riCG A...
1I 'f ~ ...r II +
puede unir covalentemente fragmentos con extremos romos.
... A G C L.:.:.' ... A G C
D. Sitios de restricci6n
i Una secuencia de ADN que es reconocida y cortada por una enzima de

restriccion se denomina sitio de restriccion. Endonuc/easas de restric-
cion rompen el ADNdh en fragmentos de tarnafios diferentes. Por ejem-
plo, una enzima que reconoce una secuencia especffica de cuatro pa-
res de bases produce muchos cortes en la molscula de ADN, una cada
!
Cl®IIICuatro bases,
extremos romos
44 pb. Por el contrario, una enzima que precise una secuencia unica de
seis pares de bases produce menos cortes (uno cada 46 pb) y, por ende,
fragmentos mas largos. Centenares de estas enzimas estan disponibles
... GG:CC ... ... GG CC ... comercialmente como reactivos analfticos, cada una con diferentes es-
r....··..
... C01<3<3···
~ 111111+
... CC
111111
GG ...
pecificidades de corte (que varian en la secuencia de nucleotidos y en la
longitud de los sitios de reconocimiento).
III. CLONACION DEL ADN
La introduccion de una molecule de ADN extraFioen una celuta que se esta

replicando permite la clonacion 0 amplificacion (es decir, la produccion de
Figura33-3 muchas copias ldenticas) de ese ADN. En algunos casos, puede aislarse un
Especificidad de las endonucleasas de solo fragmento de ADN y purificarse antes de su clonacion, Lo mas frecuen-
restricci6n Taql y Haeili. te es que, para clonar una secuencia de nucleotidos de interes, primero se
III. Cfonacion del ADN 467
digiera el ADN celular total con una enzima de restriccion especffica, crean-
do centenares de millares de fragmentos. Por consiguiente, no pueden ais-
larse fragmentos individuales. En cambio, cada uno de los fragmentos de ADN de interes Segundo fragmento
deADN
ADN resultante se une a una rnolecula vector de ADN (al que se denomina
vector de cronaclon) para formar un hfbrido 0 una molecule recombinante. ~ . t Digestion per Taql
Cada molecule de ADN recombinante transporta su fragmento de ADN in-

sertado en una celula hospedadora unica, por ejemplo una bacteria, donde ~~~
se replica. [Nota: el proceso de introduccion de ADN extrafio en una celula se
denomina transformaci6n en el caso de bacterias y transteccion en los eu-
cariotas.] A medida que se multiplica la celula hospedadora, forma un cion en
ADN de interes con un extremo
«cohesivo» producido por la Taql.
o
el cual cada bacteria transporta copias del mismo fragmento de ADN inser-
tado, de ahf el nombre de «clonacion». EI ADN clonado es finalmente libera-
do de su vector por esclston (utilizando la endonucleasa de restricci6n ade-
cuada) y aislado. Utilizando este mecanisme pueden producirse muchas
copias tdenticas del ADN de interes. [Nota: una alternativa a la clonaclon bio- Segundo fragmento de ADN
loqica (Ia reaccion en cadena de la polimerasa) se describe en la paq, 479.] tarnblen con un extremo «cohesivo»
producido p~r escision con Taql.
A. Vectores
Un vector es una rnolecula de ADN a la cual se une el fragmento de
ADN que se va a clonar. Las propiedades esenciales de un vector son:
1) debe de ser capaz de replicarse de manera aut6noma dentro de una
celula hospedadora, 2) debe contener al menos una secuencia de nu-
cleotidos especffica reconocida por una endonucleasa de restrlcclon y
3) debe lIevar al menos un gen que confiera la capacidad para selec-
cionar el vector, como un gen de resistencia a antibioticos. Los vectores
utilizados habitualmente son los plasmidos y los virus.
1. Plasmidos procariotas: los organismos procariotas tfpicamente con-
tienen grandes cromosomas circulares unicos. Adernas, la mayorfa de La ADN ligasa forma un enlace
las especies de bacterias tambien contienen normalmente pequefias fostodiester 3'-> 5' entre los fragrnentos.
rnoleculas circulares de ADN extracrornosornlcodenominados plasrni-

dos' (fig. 33-5). EI ADN del plasrnido se replica de manera sincroniza- Figura 33-4
da 0 no con la divisi6n cromos6mica. Los plasrnidos pueden lIevarge- Formaci6n de ADN recombinante a
nes que confieren resistencia a antlbioticos a la bacteria hospedadora partir de fragmentos de restricci6n con
y pueden facilitar la transferencia de informaci6n qenetica de una bac- extremos «coheslvos».
teria a otra. Los plasmldos pueden aislarse con facilidad de las celulas
bacterianas, su ADN circular puede escindirse en sitios especfficos por
acci6n de las endonucleasas de restricci6n y puede insertarse en ellos
hasta 10 kb de ADN extrafio (cortado con la misma enzima de restric-
Gende
cion). EI plasrnido recombinante puede introducirse en una bacteria resistencia a la
para producir un gran numero de copias del plasmldo generado. Las
bacterias se cultivan en presencia de antibioticos, seleccionandoasf las
celulas que contienen los plasrnidos hibridos, que proporcionan resis-
tencia a los antibioticos (fig. 33-6). [Nota: el experimento se lIevaa cabo
para favorecer que unicamente un fragmento de ADN S8 inserte en
cada ptasrnido y que cada bacteria capte solo un plasrnido.]
2. Otros vectores: el desarrollo de vectores mejorados que puedan al-
bergar con mas eficacia segmentos grandes de ADN 0 expresar genes
viajeros en diferentes tipos de celulas ha contribuido a la investiqacion
en qenetica molecular.Adernas de los plasrnidos procariotas descritos
antes, en la actualidad se estan utilizando ampliamente como vectores Figura 33-5
de clonaci6n virus naturales que infectan bacterias (p.ej., bactertofaqos Mapa de restricci6n del plasrnido
A) 0 celulas de mamfferos (p. ej., retrovirus), asf como constructos ar- pBR322 que indica las posiciones de
sus genes de resistencia a antibi6ticos
•
y los sitios de las secuencias
lVease capitulo 7 en Lippincott's Illustrated Reviews:Microbi%gia nucleotfdicas reconocidas por
para mas informacion sobre los plasrnidos. endonucleasas de restricci6n
especfficas.
Corte Corte
EIADN circular de doble hebra EIADN que se quiere amplificar es
escindido por una endonucleasa de
Plasmido
que contiene genes de resistencia
a antibi6ticos es escindido por -- -- --~
-=-:=;:::=:=-
'"
"'l- --- -
'" restricci6n (Ia misma enzima que la
~
una endonucleasa de restricci6n
(p. ej., EcoRI). Y t Y
utilizada en el plasmido, produciendo asi
extremos cohesivos complementarios).
Plasmido escindido ADN /igasa

-
-
ADN de interes
La ADN ligasa une covalentemente fragmentos de ADN

del plasrnido y el ADN de interes, produciendo una
molecula de ADN recombinante [plasrnido hibrido).
EI ADN recombinante puede introducirse en el

hospedador mediante transformaci6n.
Celula
bacteriana
Se hacen crecer las bacterias en presencia

de antibi6ticos, seleccionando asi las celulas
que contienen los plasrnidos hibridos que
proporcionan resistencia al antibi6tico.
Las bacterias son lisadas y los

plasmidos hibridos, aislados.
Los plasmidos se cortan con EcoRI,

liberando muchas copias del ADN
de interes,
-
-
+ -
-
Celulas hijas que contienen ptasmldos hfbridos
Plasrnido original
-
-
ADN de interes
amplificado
Figura 33-6
Resumen de la clonaci6n genica.
tificiales como cosrnidos y cromosomas artificiales bacterianos 0 de
levaduras (BAC yYAC, respectivamente). [Nota: los BAC yYAC pueden
aceptar insertos de ADN de 100 a 200 kb Y 200 a 500 kb, respectiva-
rnente.]
B. Genotecas 0 bancos de genes

Una genoteca (banco de genes 0 biblioteca genica) es un conjunto de
fragmentos de ADN de restriccion cionados procedentes de un organismo.
Comentaremos dos ciases de genotecas: las genotecas genomicas y las
genotecas de ADN complementario (ADNc). Las genotecas qenomicas
contienen ideal mente una copia de cada secuencia de nucleotidos del
ADN del genoma. Por el contra rio, las genotecas de ADNc contienen las
secuencias de ADN que solo aparecen como molecules de ARNm pro-
cesadas, y estas difieren de un tipo de cetula a otro. [Nota: el ADNc care-
ce de intrones y las regiones de control de los genes, que sf estan pre-
sentes en el ADN qenomico.]
III. Clonaci6n del ADN 469
1. Genotecas genomicas: una genoteca gen6mica es el conjunto de

fragmentos de ADN de doble hebra obtenidos por digesti6n del ADN
total del organismo con una endonucleasa de restricci6n y su poste-
rior ligadura a un vector apropiado. Las molecules de ADN recombi-
nante se replican dentro de la bacteria hospedadora. Los fragmentos
de ADN amplificados representan entonces el genoma completo del
organismo y se denominan genoteca gen6mica. AI margen de la en-
zima de restricci6n utilizada, existen bastantes posibilidades de que
el gen de interes contenga mas de un sitio de restricci6n reconocido
por esa enzima. Si esto es asf, y si se permite que la digesti6n avan-
ce hasta completarse, el gen de interes estara fragmentado, es de-
cir, no estara contenido en ninqun cion de la biblioteca. Para evitar
este resultado indeseable se realiza una digesti6n parcial en la cual
se limita 0 bien la cantidad 0 bien el tiempo de acci6n de la enzima.
Asi, la escisi6n tiene lugar en tan s610 una fracci6n de los sitios de
restricci6n de cualquier rnolecula de ADN, y produce fragmentos
de alrededor de 20 kb. Para este prop6sito se utilizan general mente
enzimas que cortan con mucha frecuencia (es decir, aquellas que re-
conocen secuencias de 4 pb), de modo que el resultado es un con-
junto casi aleatorio de fragmentos. Esto asegura un elevado grado
de probabilidad de que el gen que nos interesa este contenido, in-
tacto, en alqun fragmento.
2. Genoteca de ADNc: si un gen codificante de protefna de interes se ARNm5 AAA .. A 3'
expresa a un nivel elevado en un tejido concreto, es probable que el
ARN mensajero (ARNm) transcrito a partir de ese gen este presen-
te tarnbien en concentraciones elevadas en la celula. Por ejemplo, el
______
1 Adici6n del cebador
oligo-dT
~ .. ~ 3'
ARNm de los reticulocitos esta compuesto en gran medida por rno- ARNm
Ieculas que codifican para las cadenas a-globina y ~-globina de la TTT .. T 5'
hemoglobina. Este ARNm puede utilizarse como molde para sinteti-
zar una rnolecula complementaria de ADN de doble hebra (ADNc) dATP,dCTP'l7i . .
dGTP,dTTP ranscnptasa mversa
utilizando la enzima transcriptasa inversa (fig. 33-7). [Nota: el ARNm
se distingue de los ARN de transferencia y el ARN ribos6mico por la ______ ~ .. ~ 3'
ARNm
presencia de su cola poli-A.] EI ADNc resultante es por tanto una co- _____ TTT .. T 5'
pia de doble hebra del ARNm. EI ADNc puede amplificarse median- ADNc
te clonaci6n 0 mediante la reacci6n en cadena de la polimerasa; pue-
RNasaH
de utilizarse como una sonda para localizar el gen que codific6 el
ARNm original (0 fragmentos del gen) en mezclas que contengan 1 rompe el ARNm
muchos fragmentos no relacionados de ADN. Si el ARNm utilizado

como plantilla es una mezcla de muchas especies de tamafios dife- ADNc ---- TTT .. T 5'
rentes, el ADNc resultante sera heteroqeneo. Estas mezclas pueden
clonarse para formar una genoteca de ADNc. Dado que el ADNc no
tiene secuencias intercaladas, puede clonarse en un vector de ex-
1
dAT~ dCT~
dGTP dTTP
,
LasADN polimerasas
retir~nel ARNm y 10
sustltuyen por ADN
----
presi6n para la sfntesis de protefnas eucariotas en las bacterias (fig.
33-8). Estos plasmidos especiales contienen un promotor bacteria-
no para la transcripci6n del ADNc y una secuencia de Shine-Dal-
garno (v. pag. 438) que permite al ribosoma bacteriano iniciar la tra-
ducci6n de la molecula de ARNm resultante. [Nota: la insulina
humana terapeutica se produce en bacterias mediante esta tecnolo-
1 ADNligasas
gia; sin embargo, las extensas modificaciones cotraduccionales y ______ A A A .. A 3'

postraduccionales (v. pag. 443) que se requieren para la mayoria de
______ T T f ..T 5'
las demas proteinas humanas hacen necesario el uso de hospeda- ADNc de doble hebra
dores eucari6ticos.]
Figura 33-7
C. Secuenciacion de los fragmentos de ADN clonados Sintesis de ADNc a partir de ARNm
utilizando transcriptasa inversa. Se
Es posible determinar la secuencia de bases de los fragmentos de ADN requieren pasos adicionales (no
que se han clonado. EI procedimiento original para este prop6sito era el mostrados) para clonar el ADNc.
metodo didesoxi de Sanger, ilustrado en la figura 33-9. La ADN polime-

rasa utiliza el ADN de hebra (mica que se va a secuenciar como molde
para la sfntesis de ADN. Se aiiade un cebador radiactivo complementa-
rio al extrema 3' del ADN de interes junto con los 4 trifosfatos de des-
oxirribonucle6sido (dNTP). La muestra se divide en cuatro tubos de re-
acci6n y se aiiade a cada tubo una pequeiia cantidad de 1 de los 4
fosfatos de didesoxirribonucle6sido (ddNTP). Dado que no contiene gru-
po 3'-hidroxilo, la incorporaci6n de un ddNTP induce la finalizaci6n de la
elongaci6n en ese punto. Los productos de esta reacci6n consisten,
pues, en una mezcla de hebras de ADN de diferentes longitudes, cada
una de las cuales termina en una base especffica. La separaci6n de los
diversos productos de ADN por tarnario utilizando electroforesis en gel
Transcripci6n y t~lducci6n bacteriana de poliacrilamida, seguida de autorradiograffa, produce un patr6n de
V
Producto proteico
bandas a partir del cual puede leerse la secuencia de bases del ADN.
[Nota: cuanto mas corto sea el fragmento, mas lejos viaja en el gel; el
fragmento mas corto es el que se produjo primero, es decir, el extremo
Figura 33-8 5'.] En el Proyecto Genoma Humano se utilizaron variaciones muy au-
Un vector de expresi6n. tomatizadas de esta tecnica para determinar la secuencia de bases del
genoma.
IV. SONDAS
La escisi6n de molecules de ADN grandes mediante enzimas de restricci6n

produce una cantidad apabullante de fragmentos. 6C6mo puede extraerse
la secuencia de ADN de interes de la mezcla de millares 0 incluso millones
de fragmentos de ADN irrelevante? La respuesta reside en el uso de una
sonda, un fragmento corto de una sola hebra de ADN, marcado con un iso-
topo radiactivo, como el 32p, 0 con una molecula no radiactiva, como la bio-
tina. La secuencia de una sonda es complementaria a la secuencia del ADN
de interes, el ADN diana. Las sondas se utilizan para identificar el cion de
la genoteca 0 la banda del gel que contienen el ADN diana, un proceso co-
nocido como detecci6n.
A. Hibridaci6n de una sonda a fragmentos de ADN
La utilidad de las sondas depende del fen6meno de la hibridaci6n (0 re-

naturalizaci6n) en la cual una secuencia de hebra (mica de un ADN dia-
na se une a una sonda que contiene una secuencia de nucie6tidos
complementaria. EI ADN de una sola hebra, producido mediante des-
naturalizaci6n alcalina del ADN de doble hebra, se une primero a un so-
porte s61ido,como una membrana de nitrocelulosa. La inmovilizaci6n de
las hebras de ADN impide que se autohibriden, pero estan disponibles
para hibridaci6n con una sonda de ADN ex6gena de una sola hebra mar-
cada radiactivamente. La extensi6n de la hibridaci6n se mide por la re-
tenci6n de radiactividad en la membrana. EI exceso de molecules de
sonda que no hibriden se elimina lavando el filtro.
B. Sondas oligonucleotfdicas sinteticas
Si se conoce la secuencia de todo 0 una parte del ADN diana que se

quiere aislar, pueden sintetizarse sondas oligonucleotfdicas de una sola
hebra de 20 a 30 nucle6tidos que sean complementarias de una pe-
quena regi6n del gen de interes, Si se desconoce la secuencia del gen,
puede utilizarse la secuencia de la protefna (el producto final del gen)
para construir una sonda. Se sintetizan secuencias cortas de ADN de
una sola hebra (15 a 30 nucle6tidos), utilizando como guia el c6digo ge-
netico. Debido a la degeneraci6n del c6digo qenetico, es necesario sin-
IV.Sondas 471
tetizar varios 0ligonucle6tidos. [Nota: los 0ligonucle6tidos pueden utili-

zarse para detectar cambios de una sola base en la secuencia de la que
son complementarios. Por el contrario, las sondas de ADNc contienen
muchos millares de bases y su uni6n al ADN antiparalelo con un cam-
bio en una sola base no se ve afectada.) Se utiliza como plantilla un ADN de
1. Detecci6n de la mutaci6n ~S-globina: en la figura 33-10 se muestra O una sola hebrade secuencia
desconocida. ,/
c6mo puede utilizarse una sonda de 0ligonucle6tido especffico de ale- 3'A T C C A G C T A'5'
10(OEA) para detectar la presencia de la mutaci6n drepanocftica en el
gen de la ~-globina. EIADN, aislado de los leucocitos y amplificado, se
5' 32p_ TAG ~ 3'
desnaturaliza y aplica a un filtro. Tambien se aplica al filtro una sonda

de 0ligonucle6tido radiomarcado que es complementaria a la mutaci6n t
£II Se aiiade el cebador,ADN polimerasa
puntual (GAG~GTG, glutamato .....valina) en la posici6n seis en pa- g + dATP, dGTP, dCTP, dTTP.
cientes con el gen~s. EI ADN aislado de una persona heterocigota (ras-
go drepanocftico) 0 de un paciente homocigoto (drepanocitosis) con- n Sedivide la muestraen cuatro tubos,
tiene una secuencia que es complementaria a la de la sonda. Por tanto,
a cada uno de los cuales tiene uno de
los cuatro didesoxinucle6tidos.
se forma unhfbrido de doble hebra que puede detectarse mediante ... Lasfntesiscontinuahastaqueel
Iii! didesoxinucleotidoes incorporadoen
unahebradeADN. EI ADN quetermina
en un dldssoxlnucteotido no puede
alargarseporquecarecede un 3'·OH,
quees necesarioparala formaci6nde
~P~--------d-d-A-T-P-~--=====:d:d:C:T:r~~~~~
3'ATCCAGCTA5' 3'ATCCAGCTA 5'

32p_TAG~dG G
32p_T A G ~dT
3'ATCCAGCTA 5' 3'ATC CAGC TA 5' 3'ATCCAGCTA 5' 3'ATCCAGCTA 5'

32p-TAGGTC~dG 32p-TAGGTCG~dA 32p-TAGGT ~dC 32p-TAGGTCGA~dT
3'
a Realizaci6nde
a electroforesisen gel 9 TAGGTCGAddT
a Lectura de la secuenciade Longitud 8 TAGGTCGddA

de los
.:. la hebra reclen sintetizada fragmentos 7
(complementariaa la (pares de TAGGTCddG
muestrade ADN original) bases)
6 TAGGT aC
3' ATCCAGCTA 5'
I I I I I I I I I 5 TAGGddT
5' 32p_TAG GTCGAT 3'
4 TAGddG
'---v--' 5'
cebador
Figura 33-9
Secuenciaci6n de ADN por el metodo didesoxi de Sanger.
m ADN de un paciente
con drepanocitosis
electroforesis. Por el contrario, el ADN obtenido de personas sanas no
es complementario en esta posicion y, por consiguiente, no forma un
hfbrido (v. fig. 33-10). EI uso de un par de estas sondas OEA (una es-
pecffica del alelo normal y otra especffica del alelo mutante) permite
Porci6n del gen de la cadena
distinguir el ADN de los tres posibles genotipos, homocigoto normal,
13$ de la hemoglobina S
EI ADN codifica una valina en vez
heterocigoto y homocigoto mutante (fig. 33-11). [Nota: las sondas OEA
de una glutamato en la posicion solo son utites si se conocen la mutaci6n y su sitio.]
sexta de la l3-globina.
C. Sondas biotiniladas
Dado que cad a vez esta resultando mas cara la elirninacion de los resi-
duos radiactivos, se han desarrollado sondas no radiactivas. Una de las
mas satisfactorias se basa en la vitamina biotina (v. paq. 381), que pue-
de acoplarse qufmicamente a los nucleotldos utilizados para sintetizar la
sonda. Se eligio la biotina porque se une muy tenazmente a la avidina,
una proteina tacilrnente asequible contenida en la clara de huevo de ga-
llina. La avidina puede unirse a un colorante fluorescente detectable 6p-
La sonda de oliqonucleotidos se ticamente con gran sensibilidad, y asf se hace visible un fragmento de
hibrida con un fragmento de ADN del ADN (p. ej., revelado, mediante electroforesis en gel) que se hibride con
gen de la cadena 13 de la Hb S.
la sonda biotinilada mediante la inrnersion del gel en una disolucion de
avidina acoplada al colorante. Despues de lavar el exceso de avidina, el
fragmento de ADN que este unido a la sonda sera fluorescente. [Nota:
las sondas fluorescentes permiten la detecci6n y localizacton de se-
cuencias de ADN (0 ARNm) en preparaciones de celulas y tejidos, un
proceso denominado hibridaci6n in situ.]
Fragmento de ADN
D. Anticuerpos
que codifica la Hb S
A veces no se dispone de informacion sobre la secuencia de arninoaci-
III• ADNdeuna
persona normal
dos que permitan guiar la sfntesis de una sonda para detecci6n directa
del ADN de interes. En este caso, puede identificarse indirectamente el
gen clonando ADNc en un vector de expresion que permita la transcrip-
La sonda de oligonucleotidos no ci6n y traducci6n del ADNc. Para identificar la colonia bacteriana que
consigue hibridarse con el produce la protefna y, por consiguiente, contiene el ADNc de interes se
fragmento de ADN del gen de la
utiliza un anticuerpo marcado. [Nota: la genoteca creada utilizando vee-
cadena 13 de la Hb A.
tores de expresi6n se denomina genoteca de expresion.]
Sonda
"* CTCCTGTGGAG7I
~ ~GT
7\ La tecnologia del ADN recombinante ha permitido la
produccion en sistemas no humanos de enzimas hu-
manas que se han modificado para dirigirse a los li-
-·GAGGACTCCTCTTCAGACG· .
sosomas. Esta terapia de reposicion enzirnatica
~ (TRE) recombinante se utiliza en el tratamiento de las
Fragmento de ADN
que codifica la Hb A tesaurismosis lisos6micas, como la enfermedad de
Pompe, Gaucher y Hurler.
Figura 33-10
La sonda de ollqonucleotidos
especfficos de alelos detecta el alelo S V. TRANSFERENCIA DE SOUTHERN
de la hemoglobina (Hb). [Nota: el
asterisco (*) indica marcaje radiactivo
con 32p]
La transferencia de Southern es una tecnica que permite detectar mutacio-
nes en el ADN. Combina el empleo de enzimas de restricclon, electrofore-
sis y sondas de ADN.
A. Procedimiento experimental
Este metodo, que debe su nombre a su inventor, Edward Southern,
consta de los siguientes pasos (fig. 33-12). En primer lugar, se extrae
el ADN de las cetulas, por ejemplo, los leucocitos de un paciente. En se-
_V_I._P_o_li_m_o_rt_is_m
__o_d_e_l_a_lo_n_g_it_u_d_d_e
__lo_s_f_ra_g_m_e_n_to_s
__d_e_re_s_t_ri_cc_i_6_n ~~
gundo lugar, el ADN se digiere en muchos fragmentos utilizando una

enzima de restricci6n. En tercer lugar, los fragmentos resultantes se se-
paran en funci6n de su tarnario por electroforesis. [Nota: como los frag-
mentos grandes se mueven mas despacio que los fragmentos peque-
nos, pueden calcularse las longitudes de los fragmentos, normal mente
expresadas en el nurnero de pares de bases, por comparaci6n de la
posici6n de la banda con respecto a fragmentos estandar de tamafio
conocido.] Los fragmentos de ADN del gel son desnaturalizados y trans-
feridos (blotted) a una membrana de nitrocelulosa para su anal isis. Si
el ADN original representa el genoma completo del individuo, el pro-
ducto de la digesti6n enzirnatica contiene un mil16n0 mas de fragmen-
tos. EI gen de lnteres se encuentra unicamente en una de esas piezas
de ADN (0 en unas pocas, si se fragment6 el propio gen). Si todos los
segmentos de ADN se visualizaran mediante una tecnica inespecffica,
aparecerfan como un borr6n sin resolver de band as solapadas. Para
evitar esto, en la ultima etapa de la transferencia de Southern se utili-
• • ::.: ,~
En esta fila se prob6
una OEA espeeffiea
para un gen flA normal.
En esta fila se prob6

una OEA espeeffiea
za una sonda para identificar los fragmentos de ADN de interes. Los &.\- __J para un gen fls mutante.
patrones observados en el analisis de esta transferencia dependen a la

vez de la endonucleasa de restricci6n especffica y de la sonda utiliza-
da para visualizar los fragmentos de restricci6n. [Nota: las variantes del • =La sonda hfbrida con
el ADN del paeiente
metodo de Southern se han denominado ingeniosamente «Northern»
(electroforesis de ARNm seguida de hibridaci6n con una sonda espe-
cffica) y «Western» (electroforesis de protefnas seguida de detecci6n ::- ',: = La sonda no hibrida
• • con el ADN del
con un anticuerpo dirigido frente a la protefna de interes), ninguna de
paeiente
las cuales tiene relaci6n con el nombre de ninguna persona ni con pun-
tos cardinales.] Se apliean a la membrana
dos muestras de ADN
de eada persona.
B. Detecci6n de mutaciones
La transferencia de Southern permite detectar mutaciones en el ADN,

como la inserci6n 0 deleci6n de nucle6tidos. Tarnbien detecta mutacio- Figura 33-11
nes puntuales (sustituci6n de un nucle6tido por otro; v. pag. 433) que Sondas de oligonucle6tidos especfficos
de alelo (OEA) utilizadas para detectar
causa la perdida 0 ganancia de sitios de escisi6n por enzimas de res-
la mutaci6n drepanocftica y diferenciar
tricci6n. Tales mutaciones hacen que el patr6n de bandas difiera de 10 entre el rasgo de la enfermedad y la
que se observa en un gen normal. Si el sitio de restricci6n se pierde se enfermedad.
generan fragmentos mas largos. Por ejemplo, en la figura 33-12, la per-
sona 2 carece de un sitio de restricci6n presente en la persona 1. De
manera alternativa, la mutaci6n puntual puede crear un nuevo sitio de
escisi6n, con el resultado de fragmentos mas cortos. [Nota: la mayor
parte de las diferencias de secuencia en los sitios de restricci6n repre-
sentan variaciones normales presentes en el ADN.]
VI. POLIMORFISMO DE LA LONGITUD

DE LOS FRAGMENTOS DE RESTRICCION
Las variaciones del genoma consisten en diferencias en la secuencia del

ADN de unas personas a otras. Se ha estimado que los genom as de per-
sonas no relacionadas difieren en alrededor de una de cada 1.200 bases de
ADN, 0 alrededor de un 0,1% del genoma. Estas variaciones del genoma
abarcan polimortismos y mutaciones. Una mutaci6n se refiere a una varia-
ci6n del genoma infrecuente pero potencial mente peligrosa, que esta aso-
ciada con una enfermedad humana especffica. Por el contrario, un poll-
mortismo es una variaci6n en el ADN cifnicamente inocua que no afecta al
fenotipo. De manera tradicional se define como una variaci6n en la se-
cuencia de un locus (alelo) dado en mas de 1% de la poblaci6n. Los poll-
mortismos ocurren principalmente en regiones del genoma que no codifican
""'"
474 33. Biotecnologia y enfermedad humana
Conclusion: el ADN de dos personas difiere en la region

reconocida por la sonda. Esta alteracion en el ADN
podria reflejar una mutaclon productora de enfermedad
o un polimorfismo que puede estar ligado 0 no a una
alteraclon clinicamente importante en el ADN.
La sonda radiactiva _----,_:::

se hibrida con los
Persona 1 Persona 2 fragmentos de
O Se extrae el ADN
de los leucocltos.
II
V
restriccion A, B
Y C, produciendo
bandas oscuras
en la pelicula
expuesta a
rayos X.
!;'I EI ADN e.sescindi.do ~

~ con la rrusma enznna
de restricci6n.
Se destacan los fragmentos que

seran reconocidos por la sonda.
EIADN de la persona 1 muestra
un sitio de restriccion que no
esta presente en el ADN de la
persona 2.
Fragmentos de ADN
Con millones de fragmentos
1::'11 Electroforesis producidos por escision de
E:.I en gel de restriccion se obtiene un «trotls. Hibridaci6n con una
agarosa si los fragmentos de ADN se sonda marcada
visualizan con metodos'inespecificos. con 32p
Direcci6n
dela Desnaturalizaci6n del ADN en hebras
migracion simples y transferencia a una membrana
de nitrocelulosa, creando una replica
del gel.
Gel
Figura 33-12
Procedimiento de transferencia de Southern.
VI. Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restriccton 475
l
protefnas, es decir, intrones y regiones interqenicas. [Nota: en realidad, me-
nos de 2% del genoma humane codifica para protefnas.] Un polimorfismo
de la longitud de los fragmentos de restriccion (PLFR) es una variante ge-
netica que puede observarse cortando el ADN en fragmentos (fragmentos
de restriccion) con una enzima de restriccion. La longitud de los fragmen-
tos de restricclon esta alterada si la variante genetica altera el ADN para
crear 0 eliminar un sitio de esclsion de la endonucleasa de restriccion (un
sitio de restriccion). EI polimorfismo de la longitud de los fragmentos de res-
triccion puede utilizarse para detectar variaciones qeneticas humanas, por
ejemplo, en presuntos padres 0 en el tejido fetal.
A. Variaciones del ADN que provocan polimorfismo de la longitud

de los fragmentos de restriccion
Hay dos tipos de variacion en el ADN que provocan a menudo polimor-

fismos de la longitud de los fragmentos de restriccion: cambios de una
base de la secuencia de nucleotidos y repeticiones en tandem de las
secuencias de ADN.
1. Cambios de una base en el ADN: alrededor del 90% de la variaclon
del genoma humane se produce en forma de polimorfismos de un
solo nucleotide (SNP, single-nucleotide polymorphism), es decir, sus-
titucion que afectan unicarnente a una base (fig. 33-13). La sustitucion
de un nucleotide en un sitio de restriccion puede hacer que el sitio sea
irreconocible para una endonucleasa de restriccion determinada. Pueden aparecer polimorfismos
tanto en la secuencia de bases de
Tarnbien puede crearse un nuevo sitio de restriccion mediante el mis- un locus dado (denominado SNP
mo mecanismo. En cualquier caso, la escision por una endonuclea- si se altera s610 una base) 0 ...
sa provoca fragmentos de longitudes diferentes a la normal, que pue-
den detectarse mediante hlbridacion del ADN (v. fig. 33-12). [Nota: el
sitio de restrlccion alterado puede ser 0 bien el sitio de una rnutacion
causante de enfermedad (raro) 0 en un sitio situado a cierta distan-
cia de la rnutacion: v. paq. 477.] - AG~TCAATCG- Persona 1
- AGrTCAATCG- Persona 2
2. Repeticiones en tandem: tambien pueden surgir polimorfismos en el
ADN cromosomico como consecuencia de la presencia de un nu-
mere variable de repeticiones en tandem (VNTR, variable number of SNP
tandem repeats; v. fig. 33-14), que son secuencias cortas de ADN
dispersas en el genoma y repetidas en tandem (una detras de otra).
EI nurnero de estas unidades de repeticion varia de una persona a Repeticiones GC
otra, pero es exclusivo para cad a persona y, por consiguiente, sirve
de huella molecular. La escision con enzimas de restriccion produce
fragmentos cuya longitud varia en funcion de cuantos segmentos re-
petidos estan contenidos en el fragmento. La variacion del nurnero de
A~~
-iGC~GC~GC~GC~Gcf-Persona 1
repeticiones en tandem puede inducir polimorfismos (fig. 33-14). Se
~Persona2
han identificado muchos loci VNTR diferentes que son extremada-
mente utiles para el anallsls de ldentiftcacton qenetica (de la huella
molecular), como en los casos forenses y en los casos de identifica-
cion de paternidad. Es importante destacar que estos polimorfismos,
ya sean SNP 0 VNTR, son simplemente marcadores, que en la ma- ... puede haber polimorfismos donde
yorfa de los casos no tienen efecto sobre la estructura, la tuncion ni se produzcan numeros variables de
repeticiones en tandem. Un numero
la velocidad de produccicn de ninguna protefna concreta. [Nota: los
especffico de repeticiones en tandem
rnlcrosatelltes son un tipo de VNTR.] define un alelo VNTR en un locus
particular.
B. Rastreo de cromosomas de los padres a la descendencia
Si el ADN de una persona ha ganado un sitio de restriccion por sustitu- Figura 33-13
cion de bases, la escision enzlmatica produce al menos un fragmento Formas comunes de polimorfismo
afiadido. A la inversa, si una rnutaclon provoca la perdida de un sitio de genetico. SNp, polimorfismo de
restriccion, se producen menos fragmentos por escision enzirnatica. Una nucleotido unico,
PERSONA 1 0= GC Los numeros variables de secuencias repetidas en tandem tienden a aparecer

en grupos y el numero de repeticiones varia de unas personas a otras.
D = -AGCT _ PERSONA 2
~ ~ ~ Alelo "a» ~
+8BBBBB § [][][][][] 'Ir

4--8888 § [] err
t t t t
Sitios de restriccion
Las enzimas de restriccion cortan
el ADN a cualquiera de los lados
de estos silios de repeticlon Sitios de restriccion
en tandem.
Fragmentos de restricclon
-
(persona 1) persona que es heterocigota para un polimoriismo ,tiene una variacion de
secuencia en el ADN de un cromosoma y no la tiene en el ADN del cro-
mosoma homo logo. En dichas personas, puede rastrearse cada cromo-
soma desde el progenitor a la descendencia determinando la presencia
o ausencia del polimoriismo.
Fragmentos de restricclon
(persona 2)
c. Diaqnostico prenatal
111111111111111 Las familias con antecedentes de enfermedades qeneticas graves, como
1111111
11111'"11'1111111111111111111111111111111111 un hijo 0 un pariente cercano previamente afectado, quiza deseen deter-
11111111111111111111111 minar la presencia de ese trastorno en un feto en desarrollo. EI diaqnos-
I tico prenatal, junto con la orientacion qenetica, permite una eleccion re-
Electroforesis de los productos con productiva informada si el feto esta afectado.
fragmentos identificados por las sondas
1. Metodos disponibles: los metodos de diaqnostico disponibles va-
rfan en cuanto a su sensibilidad y su especificidad. La visualizacion
del feto, por ejemplo, mediante ecograffa 0 dispositivos de fibra opti-
ca (fetoscopia), es util solo si las anomalfas qenetlcas provocan de-
fectos anatornicos rnacroscopicos, por ejemplo, los defectos del tubo
neural. La cornposicion quimica dellfquido arnniotico tarnbien puede
proporcionar pistas diaqnosticas utiles, Por ejemplo, la presencia de
niveles elevados de a-fetoproteina esta asociada con defectos del
tubo neural. Se pueden utilizar celulas fetales obtenidas del liquido
arnniotico 0 de una biopsia de las microvellosidades corionlcas para
elaborar un cariotipo a partir del cual se evalua la moriologia de los
cromosomas en metafase. La apariclon de tecnicas nuevas de tin-
Persona Persona cion y clasificacion celular ha permitido la ldentlftcacton rapida de tri-
1 2
somfas y translocaciones que producen cromosomas de longitudes
anornalas. Sin embargo, el anal isis molecular del ADN fetal promete
proporcionar un cuadro genetico mas detallado.
EI patron de los fragmentos varia de una
persona a otra en funcion de donde y en que 2. Fuentes de ADN: el ADN puede obtenerse de leucocitos, liquido am-
cantidad estan locallzadas las unidades niotico 0 microvellosidades cononlcas (fig. 33-15). En 10 que se refie-
repetidas de VNTR en sus gll-nomas.
re alliquido amniotico, en el pasado era necesario cultivar las celu-
las para tener una cantidad suficiente de ADN para analizar. Para que
Figura 33-14 creciera un nurnero suficiente de celulas eran necesarias de 2 a 3
Polimorfismo de la longitud de los semanas. EI desarrollo de la reaccion en cadena de la polimerasa (v.
fragmentos de restricci6n (RFLP) de mas adelante) ha acortado de manera extraordinaria el tiempo ne-
un nurnero variable de repeticiones cesario para el anal isis del ADN.
en tandem (VNTR). Para cada persona,
se muestra un par de cromosomas 3. Diaqnostico directo de la drepanocitosis utilizando PLFR: los tras-
hornoloqos. tornos qeneticos de la hemoglobina son las enfermedades qeneticas
mas frecuentes en los seres humanos. En la actualidad, el tratamiento
disponible para la mayoria de elias es limitado. EI diaqnostico prena-
VI. Polimorfismo de la longitud de los fragmentos de restrlccion 477
tal (asociado con el asesoramiento qenetico) da tiempo para tomar

decisiones informadas relativas a la continuaclon del embarazo. En el
caso de la drepanocitosis (fig. 33-16), la mutacion que provoca la en-
fermedad es en realidad la misma que la rnutacion que da lugar al po-
limorfismo. La deteccion directa por polimorfismo de la longitud de
los fragmentos de restrlccion de las enfermedades que se producen
como consecuencia de mutaciones puntuales esta en la actualidad li-
mitada a unas pocas enfermedades qeneticas.
a. Esfuerzos iniciales para diagnosticar la drepanocitosis: en el pa-
sado, el diaqnostico prenatal de las hemoglobinopatias requerfa la
determinacion de la cantidad y las clases de hemoglobina sinteti-
zadas en eritrocitos obtenidos de la sangre fetal. Por ejemplo, la
presencia de hemoglobina (Hb) S en hemolisados indicaba una
anemia drepanocftica. Sin embargo, los procedimientos cruentos
necesarios para obtener sangre fetal tienen una elevada tasa de
mortalidad (aproximadamente el 5%) y el diaqnostico no puede
lIevarse a cabo hasta el final del segundo trimestre de embarazo,
cuando empieza a producirse la Hb S (v. paq. 35).
b. Anallsis del PLFR: la anemia drepanocftica es un ejemplo de en-
fermedad qenetica causada por una rnutacion puntual (v. paq. 35). Uquido
La secuencia alterada por la mutacion elimina el sitio de recono- amni6tico
cimiento de la endonucleasa de restriccion Mstll, que reconoce la
secuencia de nucleotidos CCTNAGG (donde N es cualquier nu-
cleotido, v. fig. 33-16). Por tanto, la rnutacion de A aT dentro del
codon del gen de la ~S-globina elimina un sitio de escision para la
enzima. EI ADN normal digerido con Mstll produce un fragmento
de 1,15 kb, mientras que el gen ~s genera un fragmento de 1,35
kb como consecuencia de la percida de un sitio de escision Mstll. Celulas de las
Se ha demostrado la utilidad de las tecnicas diaqnosticas para microvellosidades
analizar el ADN fetal (de las celulas amnioticas 0 de muestras de
microvellosidades corionlcas), en vez de la sangre fetal, porque
proporcionan una deteccion precoz segura de la anemia drepa-
nocftica, adernas de otras enfermedades qeneticas.
4. Diagn6stico prenatal indirecto de la fenilcetonuria utilizando PLFR:
el gen de la tenilelenins hidroxilasa (PAH), deficitaria en la fenilceto-
nuria (PCU, v. paq. 270), esta localizado en el cromosoma 12. Abar-
ca alrededor de 90 kb del ADN qenornico y contiene 13 exones se-
parados por intrones (fig. 33-17; v. pag. 426 para una descrtpcton de
los exones y los intrones). Las mutaciones en este gen normalmen-
te no afectan directamente a ninqun sitio de reconocimiento de en-
donucleasas de restricci6n. Para establecer un protocolo diaqnostico
de esta enfermedad qenetica hay que analizar el ADN de los miem-
bros de la familia de la persona afectada. La clave es identificar mar-
cadores (PLFR) que esten muy ligados al rasgo de la enfermedad.
Una vez identificados estos marcadores, puede utilizarse el anal isis
de los PLFR para lIevar a cabo el diaqnostico prenatal.
a. Identificaci6n del gen: la presencia del gen mutante puede de-
terminarse identificando el marcador del polimorfismo si se sa-
tisfacen dos condiciones. En primer lugar, si el polimorfismo esta
estrechamente ligado a una mutacion productora de enfermedad
puede rastrearse el gen defectuoso mediante deteccion del poli- Figura 33-15
morfismo de la longitud de los fragmentos de restrlcclcn. Por Muestreo de celulas fetales. A. Uquido
ejemplo, si se examina el ADN de una familia que es portadora de amni6tico. B. Microveliosidades
un gen causante de una enfermedad mediante rotura por enzima cori6nicas.
de restrtcclon y transferencia de Southern, a veces es posible en-
contrar un PLFR que esta uniformemente asociado con ese gen
Detalles de una porcion La mutaci6n de A a T dentro del cod6n 6

del gen de la l3-globina del gen de la I3S-globina elimina un sitio de
escisi6n para la enzima Mstll .
.--L__---=:;;:;;;;;;;;:;;;;;:;::~ ~
Hb S ...TCAAACAGA CTG ACT CCT!Tl1 GAG AAG TCT GCC GTT...
(val)
aminoacido
en la l3-globina
t6 ·· ..
AAG: TCT! GCe . GT.T...
· .
reconoce y rompe en la secuencia CCTNAGG

(donde N es cualquier nucteotldo),
lntron 2 Exon3
m Escision del gen de la l3-globina

con una endonucleasa de restrtcclon
Sitio de restricci6n presente en el ADN AA SS AS
normal y en el ADN drepanocitico
Sitio de restricci6n presente

e
en el ADN normal, pero que esta
ausente en el ADN drepanocitico.
~s (1.350pb)
____ IIIIIII!~!11111!1-_ ~A
~A (1.150pb)
1.150 pb
____ .. ~~----
1.350 pb
... ~s 1
La electroforesis de los fragmentos La electroforesis de los fragmentos La electroforesis de los
de restriccion del ADN de personas de restricci6n del ADN de un paciente fragmentos de restricci6n
normales produce un fragmento de con drepanocitosis produce un del ADN de un heterocigoto
1.150 pb utilizando una sonda fragmento de 1.350 pb debido a la produce fragmentos de
especifica para el gen de la l3-globina. perdida de un sitio de escisi6n. 1.150 bp Y de 1.350 bp.
Figura 33-16
• Detecci6n de la mutaci6n ~S-globina. Hb, hemoglobina; pb, par de bases .

VII. Reacci6n en cadena de la polimerasa 479
(es decir, muestran un ligamiento pr6ximo y se coheredan). Es

posible, pues, rastrear la herencia del ADN productor de la en- En el gen de la fenilalanina hidroxilasa se
fermedad dentro de una familia sin conocer la naturaleza del de- producen mutaciones en los 13 exones
fecto genetico ni su localizaci6n precisa en el genoma. [Nota: el del gen. La mayoria son mutaciones de
cambio de ammoacido, aunque se han
polimorfismo puede conocerse a partir del estudio de otras tarni- encontrado mutaciones de corte y
lias con la enfermedad; tarnblen puede descubrirse que es ex- empalme, mutaciones de finalizaci6n
clusivo de la familia que se esta investigando.] En segundo lugar, y mutaciones silenciosas, asf como
deleciones e inserciones.
la presencia de una persona afectada en la familia ayudarfa al
diagn6stico. Esta persona tendrfa la mutaci6n en los dos crorno- Frecuencia relativa de la mutaci6n
somas, 10que permitirfa la identificaci6n del polimorfismo de la en cada exon:
··
longitud de los fragmentos de restricci6n asociado al trastorno
qenetico. = baja
··: =
b. Analisis del PLFR: la presencia de genes an6malos de la PAH
*
·· alta
puede demostrarse utilizando polimorfismos de ADN como mar- ··

cadores para distinguir entre genes normales y genes mutantes. _ ··
Por ejemplo, en la figura 33-18 se muestra un patr6n tfpico obte-
nido al escindir con una enzima de restricci6n apropiada el ADN
·
de los leucocitos de una familia y someterlo a electroforesis. Las ~
•
**
flechas verticales representan los sitios de escisi6n para la enzi- ~
ma de restricci6n utilizada. La presencia de un sitio polim6rfico ***
**
(v. pag. 473 para una discusi6n de los polimorfismos) crea un frag- *
mento «b» en la autorradiograffa (despues de hibridaci6n con una ***
sonda PAH-ADNc marcada), mientras que la ausencia de este st- 1= Ex6n **
** t!
tio produce s610 el fragmento «a». N6tese que el sujeto 11-2de- 7 * *** **
** ***
muestra que el polimorfismo, que se pone de manifiesto por la pre- ** ** ** ~* **
sencia del fragmento «b», esta asociado con el gen mutante. Por 1* *
*
*
3** .. *
5*
...*
*7*~1
!lo*
* 1 ** ....
2 4
6la9 fJf3
consiguiente, en esta familia concreta, la aparici6n del fragmento
«b» corresponde a la presencia de un sitio polim6rfico que marca -I I I I I I:~II~I::I:~
t
ad, lit t
el gen PAH an6malo. La ausencia de fragmento «b» corresponde
a tener unicarnente el gen normal. En la figura 33-18, el examen
del ADN fetal demuestra que el feto ha heredado dos genes ano-
Erot,Pvullb ~Hind'"
Mspl
Pvulla
malos de sus progenitores y que, por consiguiente, tiene fenilce- Xmnl
tonuria. \. V
./
Algunos sitios escindidos por enzimas
c. Valor de la detecci6n selectiva: la detecci6n selectiva basada en
de restricci6n.
el ADN es util no s610para determinar si un feto nonato esta afec-
tado, sino tarnbien para detectar portadores del gen mutado. La fe-
nilcetonuria, como muchos otros errores conqenitos del metabo- Figura 33-17
lismo de los amlnoacidos, se hereda como un rasgo autos6mico Gen de la fenilalanina hidroxilasa que
recesivo. La identificaci6n de heterocigotos puede ayudar a la pla- muestra 13 exones, sitios de restricclon
y algunas de las mutaciones que
nificaci6n familiar futura.
provocan la fenilcetonuria.
VII. REACCION EN CADENA DE LA POLIMERASA
La reacci6n en cadena de la polimerasa (PCR) es un rnetodo para la am-

plificaci6n en tubo de ensayo de una secuencia seleccionada de ADN que
no depende del rnetodo de clonaci6n biol6gico descrito en la paqina 467. La
PCR permite la sfntesis de millones de copias de una secuencia de nu-
cle6tidos especffica en pocas horas; puede amplificar la secuencia aun
cuando la secuencia de interes constituya menos de una parte en un mill6n
de la muestra inicial total. EI rnetodo puede utilizarse para amplificar se-
cuencias de ADN de cualquier fuente, bacteriana, vfrica, vegetal 0 animal.
Las etapas de la PCR se resumen en las figuras 33-19 y 33-20.
A. Etapas de la reacci6n en cadena de la polimerasa

La PCR utiliza la ADN polimerasa para amplificar repetidamente por-
ciones deseadas del ADN. Cada ciclo de amplificaci6n duplica la canti-
aq
Los dos padres son heterocigotos para el gen de la fenilalanina hidroxilasa.

Por tanto, tienen un fragmento «a»(normal) y un fragmento «b»(defectuoso)
escindido por una nucleasa de restriccion.
Esta nina no esta afectada y muestra solo un fragmento «a»cuando se digiere

el ADN con la misma endonucleasa de restriccion que el ADN de sus padres.
Por tanto, el gen normal esta asociado con el polimorfismo que da el fragmento «a».
Este nino esta afectado (carece de actividad fenilalanina

hidroxilasa) y muestra solo un fragmento «b»cuando se
digiere el ADN con la misma endonucleasa de restriccion.
Por tanto, el gen defectuoso esta asociado con el
polimorfismo que da el fragmento «b».
Una sonda radiactiva

se hibrida con los
II fragmentos de ADN
«a)y «b»,
2 3 4
Tamafio
decreciente
de los
fragmentos I----t---+---+----i----j-----ir::-. 5'
deADN Sitios de corte
para las
! Electroforesis
endonucleasas
de restricclon
EI ADN fetal muestra solo el fragmento «b»cuando La presencia de un sitio polirnorfico permite la escision por
es digerido con la misma endonucleasa de la endonucleasa de restricoion y, por consiguiente, se obtiene
restricclon. Esto significa que el feto esta afectado un fragmento «b», [Nota: el sitio polirnorfico no es, en general,
porque ha heredado dos genes anornalos de sus la alteracion estructural que causa la enfermedad, yen este
padres y muestra el genotipo «bb», caso no se encuentra siquiera en la parte codificante del gen.]
Leyenda:
D 0 Varon Mujer ()Feto ct Heterocigoto II Homocigoto
Figura 33-18
Anausts del polimorfismode la longitudde los fragmentosde restricci6nen unafamiliacon un nino afectadode fenilcetonuria.
Se desconoceel defecto molecularen el gen de la fenilalaninahidroxilasa(PAH)en la familia. La familia querfasaber si el embarazo
actualestariaafectadopor fenilcetonuria.
dad de ADN de la muestra, 10que provoca un aumento exponencial del

ADN con ciclos repetidos de amplificacion. La secuencia de ADN am-
plificada puede ser analizada despues mediante electroforesis en gel,
transferencia de Southern 0 determinacion directa de la secuencia.
1. Construcci6n del cebador: en el rnetodo de la peR no es necesario
conocer la secuencia de nucleotidos del ADN deseado. Sin embargo,
es necesario conocer la secuencia de nucleotidos de segmentos
cortos situ ados a cad a lade del ADN deseado. Estos fragmentos,
denominados secuencias flanqueantes, flanquean la secuencia de
ADN de interes. Las secuencias de nucleotidos de las regiones flan-
queantes se utilizan para construir 2 ollqonucleottdos de hebra
simple, normal mente de 20-35 nucleotidos de longitud, que son com-
plementarias de las respectivas secuencias flanqueantes. EI extre-
_V_II_._R_e_aC_C_io_'n
__en__c_ad_e_n_a_d_e
__la_p_o_li_m_e_ra_s_a ~
D 5'
3'
Desnaturallzacion del 3' rcorrrram 5'

ADN en hebras separadas
Regi6nf1anqueante Secuenciadiana Regl6nflanqueante
5'.3'
Dlrecci6ndel crecimiento de la cadena ......3' CCO'TT'CCCCCO)) 5'
Renaturanzaclonde los Cebador \ J
Cebador
cebadores con las 5'0JJJVl0JJJJJJJV 3' --+ Direcci6ndel crecimientode la cadena
«reqionesflanqueantes» 3'CtTtr.iTTTr.xT1lrxTTTTrrTrrTTTTTTTITTTITTt:TTT
de un ADN de hebra
sencilla
El 5'.3'
Direcci6ndel crecimiento 3' JYOY(X'CCCfCO" 5'
Extension de los cebadores Cebador de la cadena
Cebador
con la ADN polimerasa 5'lJ.JJJJ....lU)._ 3' Direcci6ndel crecimiento de la cadena
3'
o:r~roxrrr~TTTTTTTITrro:arrrrn::rra5'
Las dos nuevas moleculas

de ADN de hebra doble
pueden desnaturalizarse
y copiarse siguiendo los
pasos 1 a 3
Figura 33-19
Etapas en un cicio de la reacci6n en cadena de la polimerasa.
mo 3'-hidroxilo de cada oliqonucleotldo apunta hacia la secuencia

de lnteres (v. fig. 33-19), Estos oliqonuclectidos sinteticos funcionan
como cebadores en las reacciones de PCR.
2. Desnaturalizacion del ADN: el ADN que va a amplificarse se calien-
ta para separar el ADN deseado de doble hebra en hebras sencillas.
3. Renaturalizacion de los cebadores de ADN de hebra sen cilia: las
hebra separadas se enfrfan y se deja que se hibriden con los dos ce-
badores (uno para cada hebra).
4. Extension de la cadena: se ariaden ADN polimerasa y fosfatos de
desoximbonucleosidos (en exceso) a la mezcla para iniciar la sfnte-
sis de dos hebras nuevas complementarias de las hebras de ADN
originales. La ADN polimerasa afiade nucteotidos al extrema 3'-hi-
droxilo del cebador y el crecimiento de la hebra se extiende a traves
del ADN de interes, haciendo copias complementarias de este ultimo.
(Nota: los productos de la PCR pueden tener una longitud de varios
miliares de bases.] AI finalizar un cicio de replicacion, la mezcla de re-
accion se vuelve a calentar para separar las hebras de ADN (de las
......
cuales hay ahora cuatro). Cada hebra de ADN se une a un cebador

Primer cicio ADN de interes complementario y el cicio de extensi6n de la cadena se repite. Utili-
zando una ADN polimerasa estable al calor (p. ej., la Taq polimerasa
de la bacteria Thermus aquaticus, que normal mente vive a tempera-
turas altas), la polimerasa no se desnaturaliza y, por consiguiente, no
Secuencia diana
tiene que aiiadirse en cada cicio sucesivo. Normalmente se realizan
de 20 a 30 ciclos durante este proceso, amplificando el ADN de 1 mi-
Cebador 116n(220) a 1.000 (230) millones de veces. [Nota: cad a producto de ex-
Cebador
tensi6n incluye una secuencia complementaria al cebador en el
extremo 5' de la secuencia (v.fig. 33-19). Por tanto, cada hebra recien
sintetizada puede actuar como mol de para los ciclos sucesivos
(v.fig. 33-20). Esto provoca un aumento exponencial de la cantidad de
ADN deseado con cada cicio, de ahf el nombre de «reaccion en ca-
dena de la polimerasa.» Durante la PCR pueden producirse sondas
agregando nucle6tidos marcados en los ultlrnos pocos ciclos.]
B. Ventajas de la reacci6n en cadena de la polimerasa

Las principales ventajas de la PCR respecto a la clonaci6n como me-
canismo para amplificar una secuencia especffica de ADN son su sen-
sibilidad y su velocidad. Secuencias de ADN presentes s610en cantida-
des mfnimas pueden amplificarse hasta convertirse en la secuencia
predominante. La reacci6n en cadena de la polimerasa es tan sensible
que pueden amplificarse y estudiarse secuencias de ADN presentes en
una celula determinada. EI aislamiento y la amplificaci6n de una se-
cuencia especffica de ADN mediante PCR es mas rapido y tiene una
menor dificultad tecnica que los metodos tradicionales de clonaci6n uti-
lizando tecnicas de ADN recombinante.
C. Aplicaciones
La PCR se ha convertido en una herramienta muy cornun en un gran
nurnero de aplicaciones, que son:
1. Comparaci6n de un gen normal clonado con una forma mutante no
clonada del gen: la reacci6n en cadena de la polimerasa permite la
sfntesis de ADN mutante en cantidades suficientes como para lIevar
a cabo un protocolo de secuenciaci6n sin necesidad de una clonaci6n
laboriosa del ADN alterado.
2. Detecci6n de secuencias de acidos nucleicos poco abundantes: por
ejemplo, los virus que tienen un perfodo de latencia muy largo, como
el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), son diffciles de detec-
tar en una etapa temprana de la infecci6n utilizando metodos con-
vencionales. La PCR es un metodo rapido y sensible para detectar
secuencias de ADN del virus aun cuando s610 una pequeiia proper-
ci6n de celulas 10albergue.
3. Analisis forense de las muestras de ADN: la identificaci6n de ADN
(reconocimiento de la huella molecular) por medio de la peR ha re-
volucionado el anal isis de las pruebas procedentes de las escenas
delictivas. EI ADN aislado de tan s610un pelo humane, una diminuta
mancha de sangre 0 una muestra de semen bastan para determinar
Multiples copias de la si la sangre procede de una persona especffica. Los marcadores de
secuencia diana ADN que se analizan para esta identificaci6n son a menudo los poll-
morfismos de repetici6n en tandem cortos. Son muy similares a los
Figura 33-20 VNTR descritos antes (v. paq. 475), pero de menor tamaiio. [Nota: en
Ciclos multiples de la reacci6n en la verificaci6n de la paternidad se utilizan las mismas tecnlcas.]
cadena de la polimerasa.
4. Diagn6stico prenatal y detecci6n de portadores de fibrosis qufstica:
la fibrosis qufstica (FQ) es una enfermedad qenetica autos6mica re-
VIII. Analisis de la expresion genica 483
cesiva que se produce como consecuencia de mutaciones en el gen

para la protefna denominada regulador de la conductancia trans- Cebador de la PCR
membrana de la fibrosis qufstica (RTFQ). La rnutacion mas frecuen-
te es una delecion de tres bases que provoca la perdida de un resi-
duo de fenilalanina de la protefna RTFQ (v. pag. 434). Dado que el
/ 'X
alelo mutante es tres bases mas corto que el alelo normal, es posi-
ble distinguirlos entre sf por el tarnafio de los productos de PCR ob-
tenidos por ampltticacion de esa porcion del ADN. En la figura 33-21
se ilustra como los resultados de un analisis de PCR permiten dis-
tinguir entre personas homocigotas sanas, heterocigotas (portado-
ras) y homocigotas mutantes (afectadas).
La PCR puede generar 100.000 millones de copias

identicas de una secuencia especffica de ADN en PCR seguida de
una tarde, utilizando un sistema enormemente au- electroforesis
de los productos
tomatizado.
o
VIII. ANALISIS DE LA EXPRESION GENICA
Las herramientas propias de la biotecnologfa no solo permiten el estudio de

la estructura de los genes, sino que tarnbien proporcionan formas de ana-
Homo-
lizar los productos de la expreslon genica, el ARNm y las protefnas. cigoto
mutante mutante
(portador) (afectado)
A. Determinacion de los niveles de ARNm
Los niveles de ARNm suelen determinarse mediante hibrldacion de son- En el gen mutante de
das marcadas con el propio ARNm 0 con el ADNc producido a partir del RTFQfaltan tres bases
ARNm. [Nota: se llama RT-PCR a la amplftcacton del ADNc producido (IapeR da a un producto
mas corto de 10normal).
a partir de ARNm mediante transcriptasa inversa retroviral.]
1. Transferencias Northern: las transferencias Northern son muy simila- EIheterocigoto tiene el
res a las transferencias Southern (v. fig. 33-12, pag. 474), excepto en alelo normal y el alelo
que la muestra original contiene una mezcla de moleculas de ARNm mutante del gen de RTFQ
que se separan mediante electroforesis, se transfieren luego a una y la PCRproduce dos
productos.
membrana y se hibridan a una sonda radiomarcada. Las bandas ob-
tenidas por autorradiografia proporcionan una medida de la cantidad
y el tarnario de las rnoleculas de ARNm particulares en la muestra.
Figura 33-21
2. Micromatrices multiqenicas: las micromatrices rnultiqenicas (geno- Analisis genetico de la fibrosis qutstlca
chips 0 microchips de ADN) contienen miliares de secuencias de ADN utilizando PCR. RTFQ, regulador de la
inmovilizadas organizadas en una zona no mayor que un portaobjetos conductancia transmembrana en la
fibrosis qulstlca.
de microscopio. Estas micromatrices se utilizan para analizar, a par-
tir de miles de genes al mismo tiempo, la presencia de variaciones 0
mutaciones genicas (genotipado) en una muestra 0 para determinar
los patrones de produccion de ARNm (analisis de la expresion genica).
Para el genotipado, la muestra celular es de ADN genomico. Para el
anallsis de la expresion genica, la poblacion de molecules de ARNm de
un tipo celular concreto se convierte en ADNc y se marca con una eti-
queta fluorescente (fig. 33-22). Esta mezcla se expone luego a un ge-
nochip, que es un portaobjetos de vidrio 0 una membrana que contie-
ne millares de diminutas manchitas de ADN cada una de las cuales
corresponde a un gen diferente. La cantidad de fluorescencia unida a
cada mancha es una medida de la cantidad de ese ARNm particular
que hay en la muestra. Las micromatrices rnultiqenicas se utilizan a
menudo para determinar los diferentes patrones de expresion genica
en dos tipos diferentes de celulas, por ejemplo, las celulas normales y
484 33. Biotecnologia y enfermedad humana
Celula cancerosa las celulas cancerosas (v. fig. 33-22). Los medicos esperan ser capa-
Celula normal
ces alqun dla de disefiar regimenes de tratamiento a medida para cada
paciente con cancer, en funci6n de los patrones de expresi6n de mi-
00 cromatrices especificas exhibidas por el tumor concreto.
~ B. Analisis de proteinas
Las clases y las cantidades de proteinas de las celulas no siempre se
corresponden directamente con las cantidades de ARNm presentes. Al-
gunos ARNm se traducen con mas eficacia que otros y algunas protei-
ARNm nas experimentan modificaciones postraduccionales mediante la adici6n
de azucares 0 lipidos, 0 ambas cosas. Cuando se investiga un produc-
to genico, 0 un nurnero limitado de productos genicos, es conveniente
Tra'!scriptasa I utilizar anticuerpos marcados para detectar y cuantificar las proteinas
mversa T especfficas. Sin embargo, cuando se analiza la abundancia y las inter-
-"". ~
-......_r- acciones de cantidades grandes de proteinas celulares (denominado
ADNc ~ prote6mica, v. mas adelante) se emplean rnetodos automatizados me-
~
_".._, diante electroforesis en gel bidimensional, espectrometria de masas,
I I
cromatografia de liquidos multidimensional y blointorrnattca.
Marcaje con Marcaje con
una molecula una motecula 1. Enzimoinmunoanalisis de adsorcion: estos ensayos se realizan en
fluorescente verde ffuorescente roja los pocillos de una placa de microvaloraci6n de plastico, EI antfgeno
(proteina) se une al plastico de la placa. La sonda utilizada consiste
en un anticuerpo especifico para la proteina concreta que se va a
medir. EI anticuerpo se une covalentemente a una enzima que pro-
cucira un producto coloreado cuando se exponga a su sustrato. La
Mezcla de ADNc
e hibridaci6n cantidad de color producida puede utilizarse para determinar la can-
con el genochip tidad de proteina (0 anticuerpo) de la muestra que se va a ensayar.
Mancha oscura (negra): ninguna 2. Transferencias Western: las transferencias Western (tarnbten deno-
celuta produce mensajero. minadas inmunotransferencias) son simi lares a las transferencias
Southern, excepto en que las molecules de proteina de la muestra se
Mancha roja: la celula cancerosa separan mediante electroforesis y se transfieren a una membrana.
produce mas cantidad de su
mensajero. La sonda es un anticuerpo marcado que produce una banda en la
localizaci6n de su antfgeno.
3. Deteccion de la exposicion al VIH: el enztrnolnrnunoanalisis de ad-

sorci6n (ELISA, enzyme-linked immunosorbent assay) y las transfe-
rencias Western se utilizan habitualmente para detectar la exposici6n
al VIH midiendo la cantidad de anticuerpos anti-VIH presentes en una
muestra de sangre del paciente. EI ELISA se utiltza como la herra-
mienta de detecci6n selectiva principal, porque es muy sensible. Sin
embargo, estos ensayos a veces dan resultados falsos positivos, asl
que a menudo se utilizan las transferencias Western, que son mas es-
pecificas, como prueba de confirmaci6n (fig. 33-23). [Nota: el ELISA y
las transferencias Western s610pueden detectar la exposici6n al VIH
despues de que aparezcan anticuerpos anti-VIH en el torrente san-
Mancha verde: la celula normal
produce mas cantidad de su guineo. EI analists del VIH realizado mediante reacci6n en cadena de
mensajero. la polimerasa es mas util en los primeros meses tras la exposici6n.]
Mancha amarilla: las 2 celulas 4. Prote6mica: la prote6mica es el estudio de todas las proteinas ex-
producen la misma cantidad presadas por un genoma, incluidos parametres como su abundancia
de mensajero.
relativa, su distribuci6n, las modificaciones postraduccionales, las
funciones y las interacciones con otras macromoleculas. Los 20.000
Figura 33-22 a 30.000 genes del genoma humane que codifican proteinas se tra-
Analisis de la expreslon geniea
ducen en mas de 100.000 proteinas si se consideran modificaciones
mediante genoehips. postranscripcionales y postraduccionales alternas. Aunque el geno-
ma se mantiene inalterado, las cantidades y los tipos de proteinas
de una celula concreta cambian notablemente a medida que se van
activando y desactivando los genes. La prote6mica ofrece la posibi-
X. Animales transqenicos 485
lidad de identificar nuevos marcadores de enfermedad y dianas far-

macoloqlcas. En la figura 33-24 se comparan algunas de las tecnicas Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3
analiticas comentadas en este capitulo.
IX. TERAPIA GENICA

EI objetivo de la terapia genica es insertar ADN normal clonado de un gen en
000
Positivo Positivo Negativo
las celulas somaticas de un paciente que tiene un defecto en ese gen como
consecuencia de alguna rnutacion causante de enfermedad. EI ADN debe in-
tegrarse permanentemente en los cromosomas del paciente, de tal modo que
se exprese de manera adecuada para producir la protefna correcta. Por ejem-
plo, los pacientes con una inmunodeficiencia combinada grave (SCID, seve-
re combined immunodeficiency disease) presentan inmunodeficiencia como
consecuencia de mutaciones en el gen de la adenosina desaminasa (v. paq.
301) 0 en el gen que codifica para la subunidad del receptor de una interleu-
cina (inmunodeficiencia combinada grave ligada al cromosoma X 0 SCID-X1).
Pacientes con los dos tipos de SCID han sido tratados satisfactoriamente in-
corporando copias funcionales del gen apropiado en sus celulas (fig. 33-25). Positivo Negativo Negativo
[Nota: esto se sue Ie denominar «terapia de reposlclon genica».j Aunque la EI suero EI suero del
terapia genica es una estrategia terapeutica atractiva para personas con en- del paciente paciente
contiene dio un falso
fermedades hereditarias, el rnetodo no carece de riesgos. Por ejemplo, la anticuerpos positivo en
transferencia genica mediada por retrovirus pudo corregir la SCIO-X1 en 9 frente al VIH. el ELISA.
de cada 10 pacientes, pero algunos de ellos han desarrollado leucemias, pro-
bablemente debido a la activacion de un oncoqen hematopoyetico. Es evi-
dente que la terapia genica es un campo de lnvestiqacion en progreso. Figura 33-23
Analisis de la exposici6n al VIH
mediante enzlmolnrnunoanallsis
X. ANIMALES TRANSGENICOS adsorci6n (ELISA) y transferencias
Western.
Pueden obtenerse animales transqenicos inyectando un gen clonado en un
huevo fertilizado. Si el gen se integra satisfactoriamente en un cromosoma,
estara presente en la linea germinal del animal resultante y podra pasar de
una generacion a la siguiente. Por este metodo, inyectando el gen de la hor-
mona de crecimiento de la rata en el huevo fertilizado del raton, se obtuvo un
raton gigante denominado «superraton». De una manera similar, en la ac-
tualidad pueden disef'iarse cabras y vacas transqenicas que producen pro-
TeCNICA MUESTRA ANALIZADA GEL UTILIZADO OBJETIVO
Transferencia Southern ADN Sf Detecta cambios en el ADN.
Transferencia Northern ARN Sf Mide la cantidad y el tamafio de los ARNm.
Transferencia Western Protefna Sf Mide la cantidad de protefnas.
OEA ADN No Detecta mutaciones en el ADN.
Micromatrices ADNc 0 ADN gen6mico No Mide muchos niveles de ARNm

a la vez; detecta cambios en el genoma.
ELISA Protefnas 0 No Detecta protefnas (antfgenos)

anticuerpos o anticuerpos; detecta cambios en el genoma.
Prote6mica Protefnas Sf Mide la abundancia, distribuci6n

modificaciones postraduccionales,
funciones e interacciones de
las protefnas.
Figura 33-24
Tecnicas utilizadas para analizar el ADN, el ARN y las proteinas. OEA, oligonucle6tidos especificos de alelo;
ELISA, enzirnoinmunoanalisis de adsorci6n.
.....
tefnas humanas en su leche, como los factores de coaqulacion sangufnea.

A veces, en lugar de introducir un gen funcional en un raton se inserta una
version no funcional. Estos animales modificados por ingenierfa qenetica
pueden utilizarse para producir una colonia de ratones «desactivados- (con
desactivacion genica) que carecen del producto del gen afectado. Estos
animales pueden servir entonces como modelos para el estudio de una en-
fermedad humana correspondiente. [Nota: se obtienen ratones «actlvados-
(con modltlcaclon genica) si el gen que se inserta expresa un producto
mutado 0 si expresa su producto de manera excesiva 0 deficiente.]
Extracci6n de sangre del
D paciente. Se separan los
linfocitos de las otras celutas
sanguineas. XI. RESUMEN DEL CAPiTULO
Las endonucleasas de restriccion son enzimas bacterianas que rompen el
ADN de doble hebra en fragmentos mas pequefios. Cada enzima digiere
el ADNdh en una secuencia de nucleotioos especffica de cuatro a ocho ba-
n Se devuelven las
IiiI celulas al
ses de longitud, produciendo segmentos de ADN denominados fragmentos
de restricclon, Las secuencias que son reconocidas son los palindromes.
paciente y este Estas enzimas forman 0 bien cortes escalonados (extremos cohesivos) 0
recobra la funci6n
inmunitaria
cortes de extremo romo en el ADN. Una secuencia de ADN que es reco-
nocida por una enzima de restriccion se denomina sitio de restriccion, Las
Gen
defectuoso ADN ligasas bacterianas pueden hibridar dos fragmentos de ADN de dife-
rentes fuentes si han sido cortados por la misma endonucleasa de restric-
a Se infectan los linfocitos con
a un retrovirus modificado para
cion. Esta cornbinacion hfbrida de dos fragmentos se denomina molecule
de ADN recombinante. La tntroduccion de una molecula de ADN extrana
que transporten el gen de la en una celula que se esta replicando permite la ampliflcacion (produccion de
adenosina desaminasa normal.
muchas copias) del ADN, un proceso denominado clonacion, Un vector es
una rnolecula de ADN a la cual se une el fragmento de ADN que se va a clo-
nar. Los vectores deben ser capaces de replicarse de manera autonoma
Gan ~ dentro de la celula hospedadora y deben contener al menos una secuencia
norma~~ especffica de nucleottdos reconocida por una endonucleasa de restriccion.
~/ \ Tarnbien deben ser portadores de al menos un gen que confiera la capacidad

para seleccionar el vector, como un gen de resistencia a los antibioticos.
Los organismos procariotas normal mente contienen pequefias molecules de
Retrovirus ADN circulares extracrornosornicas denominadas plasrnidos, que pueden
actuar como vectores; pueden aislarse con facilidad de la bacteria, hibridar-
se con el ADN de interes y reintroducirse en la bacteria, que se replicara y pro-
1:1 EI gen se integra en los oucira asf multiples copias del plasmido hibrido. Una genoteca (banco de
U cromosomas de la celula y se ADN, biblioteca genica) es un conjunto de fragmentos de ADN de doble he-
expresa. Algunos de los bra obtenido por digestion del ADN total del organismo con una endonuclea-
linfocitos del paciente
sintetizan ahora adenosina
sa de restriccion y su posterior liqadura a un vector apropiado. Contiene
desaminasa. idealmente una copia de todas las secuencias de nucleotidos del ADN del
genoma. Por el contrario, las genotecas de ADN complementario (ADNc)
contienen solo las secuencias de ADN que son complementarias de las rno-
leculas de ARN mensajero (ARNm) presentes en una celula y son diferentes
de un tipo de celula a otro. Dado que el ADNc no tiene secuencias intercala-
das, puede clonarse en un vector de expresion para la sfntesis de protefnas
eucariotas en bacterias. Los fragmentos de ADN clonados y luego purificados
pueden ser secuenciados, por ejemplo, utilizando el metodo de didesoxi de
Sanger. Una sonda es un segmento pequefio de hebra sencilla de ADN (nor-
malmente marcado con un isotope radiactivo, como 32p, u otro compuesto re-
conocible, como la biotina) que tiene una secuencia de nuoteotldos comple-
Figura 33-25 mentaria a la molecule de ADN de interes (ADN antiparalelo). Las sondas
Terapia genica para un paciente con
pueden utilizarse para identificar el cion de una genoteca 0 la banda de un gel
inmunodeficiencia combinada grave que contiene el ADN antiparalelo de interes. La transferencia de Southern
causada por carencia de adenosina es una tecnica que puede utilizarse para detectar secuencias especfficas pre-
desaminasa. sentes en el ADN. EI ADN es escindido utilizando una endonucleasa de res-
XI. Resumen del capitulo 487
triccion y los fragmentos son separados mediante electroforesis en gel y

desnaturalizados y transferidos a una membrana de nitrocelulosa para su
anal isis. EI fragmento de interes se detecta utilizando una sonda. EI genoma
humane contiene muchos miliares de polimorfismos (variaciones en la se-
cuencia de ADN en un locus dado) que no afectan el fenotipo del individuo.
Los polimorfismos pueden ocurrir por cambios de una sola base y por repe-
ticiones en tandem. Un polimorfismo puede servir como marcador qenetico y
rastrearse en familias. Un polimorfismo de la longitud de los fragmentos
de restrlccion es una variante genetica que puede observarse mediante es-
cisi6n del ADN en fragmentos de restriccion utilizando una enzima de res-
tricclon, La sustttucion de una base en uno 0 mas nucle6tidos en un sitio
de restricci6n puede hacer que el sitio sea irreconocible para una endonu-
cleasa de restricci6n concreta. Tarnbien puede crearse un sitio de restricci6n
nuevo por el mismo mecanismo. En cualquier caso, la escisi6n con endonu-
cleasas produce fragmentos de longitudes diferentes a las normales que pue-
den detectarse mediante hibridaci6n del ADN. Esta tecnica puede utilizarse
para diagnosticar enfermedades geneticas en las primeras etapas de la ges-
taci6n de un feto. La reaccion en cadena de la polimerasa (PCR), un me-
todo de amplitlcacion en tubo de ensayo de una secuencia de ADN selec-
cionada, no depende del metodo de clonaci6n biol6gica. La peR permite la
sfntesis de millones de copias de una secuencia especffica de nucle6tidos
en unas pocas horas. Puede amplificar la secuencia, aun cuando la secuen-
cia de interes constituya menos de una parte en un mil16nde la muestra ini-
cial total. EI rnetodo se utiliza para amplificar secuencias de ADN de cualquier
fuente. Las aplicaciones de la tecnica de PCR son: 1) comparaci6n eficiente
de un gen cionado normal con una forma mutante no clonada del gen, 2) de-
tecci6n de secuencias de actdo nucleico poco abundantes, 3) anal isis foren-
ses de muestras de ADN y 4) diagn6stico prenatal y detecci6n de portadores,
por ejemplo, de la fibrosis qufstica. Los productos de la expresion genica
(ARNm y protefnas) pueden medirse por tecntcas como las siguientes: trans-
ferencias Northern, que son muy similares a las Southern, salvo en que la
muestra original contiene una mezcla de moleculas de ARNm que se sepa-
ran por electroforesis y luego se hibridan a una sonda radiactiva. Las micro-
matrices multiqenlcas (genochips, microchips de ADN) se utilizan para de-
terminar los diferentes patrones de expresi6n genica en dos tipos diferentes
de celulas, por ejemplo, las celulas normales y las celulas cancerosas. EI en-
zimoinrnunoanalisis de adsorcion (ELISA) y las transferencias Western
(inmunotransferencias) se utilizan para detectar protefnas especfficas. EI
objetivo de la terapia genica es la inserci6n de un gen normal para sustituir
uno defectuoso. La inserci6n de un gen extrafio en un animal convierte a este
en un animal transqenlco, el cual podrfa producir protefnas terapeuticas 0
servir como modelo de una enfermedad humana.
Elija LA respuesta correcta. =
Respuesta correcta D. La gran mayorta de
las endonucleasas de restricci6n reconocen
33.1 Hind III es una endonucleasa de restricci6n utilizada habi-
paundrornos, y el AAGCTT es el unlco palfn-
tualmente para cortar el ADN humane en segmentos an-
dromo entre las opciones. Puesto que se pre-
tes de insertarlo en un plasrnido. "Cual de las siguientes
senta la secuencia de tan s610una hebra de
es con mas probabilidad la secuencia de reconocimiento ADN, debe determinarse la secuencia de ba-
de esta enzima? ses de la hebra complementaria. Para ser un
A. AAGGAA pallndromo, las dos hebras deben tener la mis-
B.AAGAAG ma secuencia cuando se leen en direc-
C.AAGTTC ci6n 5' -+ 3'. Por tanto, el complemento de
5'-AAGCTT-3' es tambien 5'-AAGCTT-3'.
D.AAGCTT
E.AAGAGA
......
33.2 Una pareja de judfos asquenazf acuden al medico con su

hijo var6n de 6 meses para evaluaci6n de su apatla, mal Respuesta correcta = E. EI padre y la madre
control de la cabeza y mirada fija. Se determina que tiene deben ser portadores ambos de la enfermedad.
enfermedad de lay-Sachs, un trastorno autos6mico recesi- EI hijo var6n debe haber heredado un alelo mu-
vo. La pareja tiene tambien una hija. EI diagrama siguiente tante de cada padre. Dado que muestra s610la
muestra el arbol geneal6gico de esta familia junto con las banda de 3 kb en la transferencia Southern, el
transferencias Southern de un polimorfismo de longitudes alelo mutantede esta enfermedad debe estar Ii-
de fragmentos de restricci6n ligados muy estrechamente al gado a la banda de 3 kb para los dos padres. EI
gen de la hexosaminidasa A, que es defectuosa en la en- alelo normal debe estar ligado a la banda 4 kb
fermedad de lay-Sachs. (-Cual de las afirmaciones siguien- en los dos padres. Puesto que la hija hered6 la
tes es mas precisa con respecto a la hija? banda 4 kb de los dos padres, debe de ser ho-
mocigota normal para el gen de la hexosamini-
dasa A.
Hijo Hija
4 kb
3 kb
1
~------------------------~
A. liens una posibilidad del 25% de tener la enfermedad
de lay-Sachs.
B. liene un 50% de posibilidad de tener la enfermedad de
lay-Sachs.
C. liene la enfermedad de lay-Sachs.
D. Es portadora de la enfermedad de lay-Sachs.
E. Es homocigota normal.
33.3 Un medico querrfa determinar los patrones globales de ex-

presi6n genica en dos tipos diferentes de celulas tumora-
Respuesta correcta = E. EI analisis con micro-
les para desarrollar la forma mas apropiada de quimiote-
matrices permite la determinaci6n de la pro-
rapia para cada paciente. (-Cual de las siguientes tecnicas
ducci6n de ARNm (por tanto, la expresi6n
serra la mas apropiada para este prop6sito? genica) de miliares de genes a la vez. La trans-
A. lransferencia Southern ferencia Northern s610mide la producci6n de
B. lransferencia Northern ARNm de un gen cada vez. Las transferencias
C. lransferencia Western Western y el rnstodo ELISA miden la produc-
ci6n de protelnas (tambien la expresi6n geni-
D. ELISA
cal, pero s610de un gen cada vez. Las transfe-
E. Micromatrices rnultiqenicas rencias Southern se utilizan para analizar el
ADN, no la expresi6n genica.
33.4 A un lactante de dos semanas de edad se Ie diagnostica
un defecto del cicio de la urea. EI analisis enzirnatico no
revel6 actividad de ornitina transcarbamoilasa (OlC). EI
anal isis molecular indic6 que el ARNm producido por el Respuestacorrecta = B.La transferenciade Nor-
gen para la OlC era identico al de un testigo. (-Cual de las thern permiteel analisis del ARNm presente(ex-
tecnicas que siguen se us6 mas probablemente para presado)en una celula0 un tejido especfficos.La
analizar el tarnario y la cantidad del ARNm? transferenciade Southernse empleaparael ana-
A. lerminaci6n de la cadena didesoxi. lisis de ADN, mientras que la transferencia de
B. lransferencia de Northern. Western se usa para analisis de protelnas, Me-
diantela terminaci6nde la cadenadidesoxise se-
C. Reacci6n en cadena de la polirnerasa.
cuencia al ADN. La reacci6nen cadena de la po-
D. lransferencia de Southern. limerasa(PCR)genera multiplescopiasidenticas
E. lransferencia de Western. de una secuenciade ADN in vitro.
,
Indice alfabetico de materias
los nurneros de paqinas en negrita indican exposicion principal del tema. los nurneros de paqlna seguidos de la letra f indican ligu-
ras. las referencias cruzadas Vease dirigen al lector al terrnino sinonimo. las referencias cruzadas Vease temoier. dirigen al lector a
temas relacionados. [Nota: en la alfabetizacion se ignoran las designaciones de posicion y contiquraclon en los nombres qui-
micos (p. ej., «3-'" «(1»,«N-", «0-»).]
A Acetil-CoA carboxilasa 2 (ACC2), 191 cantidades alimentarias referencia,

A~, enfermedad Alzheimer, 21 Acetil-CoA-ACP acetiltransacilasa, 184 358f
ABCA1,236 Acetilcolinesterasa defectos tubo neural, 375
Abetalipoproteinemia, 231 anclaje protefnas membrana, 205-206 diaqnostlco, 262
Abreviaturas arninoacidos, 5, 5f lnhlbicion insecticidas, 62 ingesta alimentaria
Absorcion tarrnacos, ecuaclon Henderson- N-acetil-D-glucosamina, 142 riesgo cardiovascular, 265, 265f
Hasselbalch, 9, 9f N-acetilgalactosamina (GaINAc), 160, 168 vitamina B12, 375, 377
Aceite pescado, 363, 363f N-acetilglucosamina (GlcNAc), 160, 166, funcion, 373-374, 392f
Aceites, 188 168 homocistinuria, 273
Aceptores N-acetilglucosamina-6-sullatasa, metabolismo arrunoactdos, 267
electrones, 74, 76 carencia, 164f sfntesis, inhibicion tarrnacos, 373-375,
protones, arninoacidos, 5 N-acetilglucosaminidasa, carencia, 164f 374f
Acetaldehfdo, 317 N-acetilglutamato transportador «unidades
Acetanilida, 153 cicio urea, 253, 254f monocarbonadas»,267
Acetato (acido acetico), 6f, 7, 182f sintasa, 256 Acido graso, 1731
sfntesis colesterol, 220 sfntesis, 255f, 256 alimento
valoracion, 6f, 7 N-acetil-Iactosamina, 142 elonqacion, 186-187
Acetilacion, 422, 422f N-acetilneuramfnico, acido (NANA), 166 enlermedad cardiaca coronaria, 360-
N4-acetilcitosina, 292f glucoesfingolfpidos acldos, 209 361, 3611
Acetil-CoA, 96 sfntesis, 160 monoinsaturado, 362, 3621, 364f
activacion alosterica, 122 Acetilo, residuos, factor activador poliinsaturado, 362-363, 362f, 3641
aminoactoos, 266 plasmatico, 202, 202f saturado, 361, 362f, 364f
carboxilacion malonil-CoA, 183-184, 184f Acetoacetato, 195-196, 1961 almacenamiento, 188-189, 1881
cicio acidos tricarboxflicos, 109-111, tormacion catabolismo arninoacidos, ayunas, 331, 331f
109f 261, 262, 266, 266f cadena corta, 192
cltosolico, produccion, 183 Acetoacetil-CoA, torrnaclon a partir transporte interior mitocondrias, 192
complejo piruvato deshidrogenasa, arntnoactdos, 262, 266 cadena larga (AGCl), 181
fuente, 109, 109f Acetona, 195, 196f, 262 metabolismo, 181-200, 1811, 199f
conversion unidades estructurales, 93, Acidemia monoinsaturados, 182
93f cuerpos cetonicos, 197 oxidaclon, 194-195
descarboxilacion piruvato, 96, 105, . metitrnalonica, 194, 377 temperatura fusion, 182
106f, 109-111, 11Of Acido o-aminolevulfnico sintasa 2 transporte interior mitocondrias, 190-
diabetes mellitus, 197 . (AlAS-2), 278 192,1911
estado absorcion/posprandial, 323, Acido biliar, 224-227 cadena media, 192
3231,324 agentes emulsion antes, 224 cadena muy larga (AGCMl), 186-187,
tormacion circulacion enterohepatica, 225-226, 195
catabolismo aminoacidos, 261-262, 226f oxidacion, 194-195
266,266f colesterol precursor, 219, 224 cadena ramificada, 195, 195f
oxidacion acidos grasos, 192, 192f conjugado, 225 ciclooxigenasa (COX), 213
glucolisis, 96 estructura, 224, 224f cis, 363f
gluconeogenesis, 119, 119f, 121-122 naturaleza anfipatica, 225 CoA sintetasas (tiocinasas), 189
oxidacion, 93, 93f primario, 224 componentes estructurales, 181
piruvato deshidrogenasa activada, 119, sfntesis, 224, 225f componentes triacilgliceroles, 181-183,
119f Acido tolico 188-189
sfntesis accion, 373-375, 374f liberaclon, 189
acid os grasos, 183-184 dihidrofolato reductasa inhibida, 374f, degradacion, 1811, 1941
citrato, 111-112, 1111 375 deposito, rnovtllzacion, 189-195
colesterol, 220 estructural, 293, 294f destino, 189
cuerpos cetonlcos, 195-196, 196f sfntesis purina inhibida, 294f, 295, 374f, diabetes mellitus, 197
Acetil-CoA carboxilasa, 183, 185f, 190 375 dobles enlaces cis, 182, 182f
activacion alosterica, 183-184, 184f complementos, 375 esencial, 182
ayunas, 330 forma activa (acido tetrahidrotolico), estado absorcion/posprandial, 323f,
desfosforilacion, 184 392f 324, 325, 325f
estado absorcion/posprandial, 324 metabolismo monocarbonados, 267, esterificado, 181
tosforllaclon, 183-184 2671 estructura, 181-182, 1811
inactlvacion alosterica, 183, 184f sfntesis monofosfato timidina, 303- fuente combustible rnusculo
requlacion 304, 304f, 373-374 esqueletico reposo, 332
corto plazo, 183-184, 184f lolato, 262, 265, 373-375 insaturados, 182, 182f
hormonal, 184, 184f carencia, 267 oxidacion, 194-195
prolongada, 184 anemia, 373-375, 374f libre (no esterificado), 181
489
"""'"
490
Acido graso (cont.) Acidos Aciduria

absorcton celutas mucosa intestinal, N-acetilneuraminico (NANA), 166 homogentfsica, 274
176 deshidrasa, 2781, 279 mettlrnalonlca, 194, 377
destino, 178 tormacion, 278-279, 278f erotica, 303, 303f
metabolismo, 173-180 glucoeslingolipidos acidos, 209 Acil-CoA
pr?ducto deqradacion lipidos, 175-176 sintesis, 160 colesterol aciltransferasa (ACAT), 177,
lonqitud cadena, 182 araquidonico, 182, 1821, 183f, 363 233f, 234, 234f
monoinsaturado, 182, 361 sfntesis prostaglandinas, 213, 214, derivados, o.-~-insaturados, 266
oxidaci6n, 195 215f deshidrogenasa, 76
n-3 (00-3),182, 363, 364f ascorbico, 377-378,3921. Vease diacilglicerol aciltransferasa (DGAT),
n-6 (00-6),183, 363, 364f tembien Vitamina C 176
naturaleza anfipatica, 181 carencia,47 monoacilglicerol aciltransferasa (MGAT)
nombres comunes, 182, 182f butfrico, 1821 176 '
nurnero caprl co, 1821 oxidasa, 195
impar carbonos, oxldaclon, 193-195, carbonico, 267 sintetasa acldos grasos cadena larga
195f clorhidrico, 248 (tiocinasa), 190
par atornos carbono, saturados, 194f digestion proteinas, 247 Acil-CoA graso
00-6,363 . desoxicolico, 225 cadena larga, 183
oxidaci6n d?cosahexaenoico (DHA), 363 deshidrogenasa, 192-193
0., 195, 1951 eicosapentaenoico (AEP), 363 enzimas ~-oxidacion, 192, 192f
~, 190-195, 1911, 192f estearico, 182f, 361 sintasa (Iiocinasa), 176
ayunas, 330, 330f formico, 1821 sintesis
enzimas que intervienen, 1921 unidad monocarbonada, 267 acido tosfatldico, 189f
peroxisoma, 195 fosfatfdico, 201, 2011, 202 triacilgliceroles, 189, 189f
rendimiento enerqetico, 189, 192, sintesis, 1891,203 transterasa, 208
193f homogentfsico oxidasa, 274 Aciltransferasas, 176-177
ruta mitocondrial, 190-192, 1911 liqnocerico, 182f, 207 Acne, acido retinoico, 385
trastornos, 192 linoleico, 1821,213, 2141, 363 Aconitasa
UCP1 (termogenina), 79 a-linoleico, 182, 1821 inhlblcion, 112
pantotenico, 381 c-linolenico, 363 isornerlzacion citrato, 111f, 112
plasrnattco, 181 lisoloslatfdico, 189f Acoplamiento enerqetlco, 72-73, 72f
poliinsaturado, 182, 188 rnevalonico (mevalonato), 220-221, ACTH, 239, 239f
precursor prostaglandinas, 181 2211,2221 Activaci6n promotor, elementos respuesta
resfntesls, 176-177 rnicofenolico (AMF), 295f, 296 hormonas, 240, 2411
saturaci6n, 182, 182f, 361 mlristico, 361 Activadores alostericos
sintasa, 184-186, 185f, 186-187 nerv6nico, 182f, 207 ayunas, 328
sintesis de novo, 183-189 neuraminico, oliqosacaridos, 165 estado absorci6n/posprandial, 321,
desaturaci6n, 187 nicotfnico. Vease Niacina 3211
etapa limitante velocidad, 183-184, nitroso, 412
requlacion metabolismo, 94
184f oleico, 182f
Actividad fisica. Vease Ejercicio
fuentes NADPH, 186, 1861 orotico, sintesis, 302, 303f
Adenilato ciclasa, 134, 151
relaci6n metabolismo glucosa, 186, propionico, 182f
Bordetella pertussis, 95
1871 siallco. Vease Acido
degradaci6n Iriacilgliceroles, 190
trans, 364, 3631, 364f N-acetilneuraminico
glucagon, 314
, transporte, 190-192 sodico,76f
operon laclosa, 4511, 452
Acido lipoico taurocollco, 225
tauroquenodesoxlcolico, 225, 225f requlaclon metabolica, 94-96, 95f
coenzima, 266 Vibrio cho/erae, 94
o.-cetoglutarato deshidrogenasa, 112 UDP-glucuronico, 161, 162f
urocanico, 262, 263f Adenilato cinasa, 296, 296f
complejo piruvato deshidrogenasa, Adenina, 291, 2911, 292f, 305f, 396, 396f
110 , vanililmandelico (AVM), 286
397 '
deshidrogenasa c-cetoacidos Acido tetrahldrofolico (THF). Vease
temoien Acido Iolico codones/codiqo genetico, 431, 432f
cadena ramificada,
carencia vitamina 812, 376 emparejamiento timina, 327, 396f, 3981
envenenamiento arsenico 111
inhiblclon, 347f, 375 fosforribosiltranslerasa, 296, 296f
Acido nucleico, 292. Vease t~mbien ADN' S-adenosilhomocisteina, 264
ARN ' metabolismo monocarbonados, 267,
267f S-adenosilmetionina (SAM), 204, 263,
alimento, deqradacion, 298, 299f
sintesis monofosfato timidina 303 425-426
detecclon secuencias poco
304f ' , grupo metilo activado, 264
abundantes, 482
Acido urico hldrolisis, 264-265, 264f
tipos, 395
conversi6n acidos nucleicos metilaci6n, 460, 4611
Acido retinoico, 381-382, 382f, 3921
estructura, 382, 3821 de la dieta, 198, 299f portador unidades monocarbonadas,
funci6n, 384 torrnaclon, 298-299 263,267
indicaciones clfnicas, 384-385 gota, 299-301, 3011 slntesis, 264, 264f
mecanisme acci6n, 382, 3831, 3841, infraexcreci6n, 299 Adenosina
385f produclo final degradacion purinas, clclico, monofosfato (AMPc), 94
oxidaci6n retinol, 3841 298-299, 300f acciones, 96f
requlacion transcripcional, 456 sindrome Lesch-Nyhan, 296, 296f, 300 glucogeno, 132-133, 133f
reproducci6n, 384 sobreproducci6n, 199-301 triacilgliceroles, 190, 190f
retinoides, 381-384 Acidosis glucagon, 314
toxicidad, 385-386, 393f lactica, 103-104 hidrolisis, 95-96, 96f
uso dermatologfa, 380, 3851, 386 conqenlta, 111 inhibicion sfntesis gluc6geno, 133-
metabolica, 195 134,134f
491
segundo mensajero, 94-96, 291 recombinante, 472 ADN polimerasas I, 405, 406, 406f
desaminasa (ADA), 301 union extremos cohesivos, 4671 reparacion ADN, 410
carencia, 3001, 301-302 requlaclon expresi6n genica, ADN polimerasas III, 403-404, 4041, 405,
terapia genica, 485, 4861 modificaciones, 460-461, 460f, 4611 406
Adiponectina renaturalizaci6n (reemparejamiento), 398 correcci6n, 404, 404f
diabetes, ictus, 343 reparacion, 409-412, 415f elonqacion cadena, 402-405, 404f
obesidad, 353 errores dirigida metilo escislon ADN-S, 398, 399f, 460
Adipocitos nucleotldos, 411-412, 411I ADNc, 469
acidos grasos libres reesterilicados, 178 escision bases, 411, 4131 ADN-Z, 398, 399f, 460
obesidad, 350-351 recornbinacion hornoloqa, 412 Adrenalina
volumen, 3241, 325 roturas doble hebra, 412, 413f ayunas,331
ADN, 395-416 union extremos no hornoloqos, 412 deqradaclcn, 286, 2861
bases, 396-397, 3961 secuencias reguladoras, 449-450 triacilgliceroles, 1901
alteraci6n, 409-412 temperatura lusi6n, 397-398, 398f diabetes mellitus, 341
an6malas, eliminaci6n, 412, 4121 topoisomerasa, 401 lunciones, 285
emparejamiento, 396-397, 3961 tipo I, 401,421 glucogeno, 132, 133f, 134, 134f
enlaces hidr6geno, 397, 3981 tipo II, 401 hiperglucemia, 3151, 316
inusual, 291, 2921 transcripcion eucariotas, 422 hipoglucemia, 315, 315f
perdida espontanea, 409-412 variaciones que provocan insulina, 310, 310f
pirimidina, 291, 2911, 3051 polimorfismos longitud fragmentos inteqracion metabolismo, 307
purina, 291, 2911, 305f .de restricci6n, 475, 4751, 476f metabolismo enerqetico, 307
complementario (ADNc), 484 ADN eucariota, 399, 4001 requlacion acetil-CoA carboxilasa, 183,
conector, 409, 4101 elonqaclon cadena, 402-405, 403f 184f
correccion, 404, 404f orqanlzacion, 408-409, 409f, 410f secrecion glucag6n, 313, 3131
dano ultravioleta, 411 , 4121 repllcacion, 405-408 sintesis, 286, 286f
desnaturalizacion, 397-398 inhibicion terapeutica, 408, 409f catecolaminas, 285-286, 2861
reaccion cadena polimerasa, 481 ADN girasa, 401 Adrenoleucodistrolia, 195, 236
doble hebra, 396 diana, 401 ligada cromosoma X, 195
doble heiice, 397-398, 397f inhibidores sintesis Afroamericanos
eje simetria, 397, 3971 desoxirribonucle6lidos, 298 intolerancia lactosa, 88
emparejamiento bases, 397, 3971 purina, 292-293, 2941, 295 drepanocitosis, 35
forma, 398 inhibidores timidilato sintasa, 303-304 Agente oxidante, 76
forma antiparalela, 397, 3971 intercalados doble helice ADN, 397 Agregaci6n plaquetaria
forma S, 398, 399f ADN ligasa, 405, 4061 grasas poliinsaturadas n-6 n-3, 363, 363f
formas estructurales, 398, 399f endonucleasas restricci6n, 466 6xido nitrico inhibidor, 150, 1511
lorma Z, 398, 3991 reparaci6n ADN, 411 Agregados proteoglucanos, 158, 160f
naturaleza complementaria, 397, ADN mlcrosatelite, 475 ALA sintasa, 278
3971,3981 ADN mitocondrial, 79-80 electo Iarrnacos sobre, 279
reglas Chargafl, 397 mutaciones, 79-80 porfirias, 280
roturas doble hebra, reparacion, transporte acidos grasos cadena Alanina, 253
412 corta media, 192 cadenas laterales, 21
separaci6n hebras, 397 larga, 190-192, 1911 carboxilo, disociaci6n, 7, 7f
surco mayor (ancho), 397, 3971 ADN polimerasas, 421 catabolismo, 263, 263f
surco menor (estrecho), 397, 397f 3'-+5' correccion ADN, 404f, 405 enlace peptidico valina, 13, 14f
elonqacion cadena, 402-405, 4031 5'-+3',404,4041 forma bipolar, 7, 7f
emparejamiento, reaccion cadena elonqacion cadena, 402-404, 4041 forma isoelectrica, 71,8-9
polimerasa, 481-482 eucariotas, 406, 407f gupo amino
enlace fosfodiester 3'-+5', 396-397, reaccion cadena polimerasa, 480-482 dtsoctaclon. 7f, 8
396f reparacion ADN, 410,411 primario, 4f
estructura, 396-398, 4141 secuenciaci6n fragmentos ADN pK,8
eucariota clonados, 469-470, 4711 propiedades opticas, 5-6, 5f
organizaci6n, 408-409, 409f, 4101 alargamiento cadena, 402-405, 403f sintesis, 267-268, 2681
replicacion, 405-408, 414f correccion, 404, 404f transamlnacicn, 263, 2631
Ilujo intorrnacion desde, 395, 3951 hebra transporte amoniaco, 253, 253f
forma S, 460 adelantada, 402, 403f valoracion. 7-9, 71,8f
forma Z, 460 retrasada, 402, 403f ~-alanina, 304
hebra (mica (virico), 396 horquilla replicaci6n, 399-400, 4001 Alanina aminotranslerasa (ALT), 250,
helicasas, 399, 4001, 406 proteinas necesarias separacion 2501, 251, 2511
lnhibicion analoqos nucleosidos, 408, hebras, 399-400, 4001 enfermedad hepatica, 251-252, 2511
4091 replicaclon, 399-406 ictericia, 284
longitud fragmentos restriccion, 475, bidireccional, 399, 4001 mecanisme accion, 251
475f, 476f cebador ARN, 402-403, 4021 valor diagn6stico, 251-253
mapa conceptos, 414-4151 complejo precebador, 399, 402 Alantolna, 298
molde ARN, 417. Vease tambien ARN, continua, 402 Albinismo, 263, 2681, 269f, 273, 273f, 288
sintesis (transcripclon) direcci6n, 401 oculocutaneo, 272, 272f
nucleoide, 398 discontinua, 402, 4021 negativo tirosinasa, 272, 2721
plasmidico, 398 escision sustituci6n, 404-405, 4051, Alburnina
polaridad, 396 406f acidos biliares, 225
procariota, 395. Vease tembien ADN origen, 399, 4001 acidos grasos libres, 178, 189
procariota problema superenrollamiento, 400- aldosterona, 237
replicaci6n, 399-406 401,401f bilirrubina, 282
replicacion procesiva, 403 semiconservadora, 399, 3991 funci6n,4
492
Alcaptonuria, 263, 2681,2691,273-274, 2741 acetil-CoA, 266, 266f sfntesis

Alcohol acetoacetil-CoA, 266 de novo, 245
cirrosis hepatica, 318 a-cetoglutarato, 250-252, 250f, 252f, protefnas, 434
coronariopatfa, 364-365 262,263f sustitucion
deshidrogenasa, 317 fumarato, 263, 263f drepanocitosis, 35, 36f
gliceroloslolfpidos, 202 oxalacetato, 262, 262f enfermedad hemoglobina C, 36f, 37
hfgado adiposo, 318 piruvato, 263, 263f tampones, 6-7, 6f, 8, 9, 9f
hipoglucemia, 317-318, 3171 succinil-CoA, 263-265, 264f N-terminales, 247
metabolismo, 317-318,3171 cetoqenos, 262, 2621, 266 transarninaclon, 245, 250-252, 250f, 2511
sfndrome Wernicke-Korsakoff, 379 clasiticacion, 2-3f, 2-5, 261, 262f equilibrio reacciones, 251
Aldehfdo deshidrogenasa, 317 cifnicamente importantes, 275f transporte interior celulas, 249-250
Aldolasa, 100, 138, 1381 conversion productos especializados, union ARNt
B, 138, 1381 277-290, 277f enzimas necesarias, 435, 435f
carencia, 138 desaminacion oxidativa, 252-253, sitio, 434f, 435
Aldosa, 83, 831 252f valoracion, 6f, 7-9, 8f, 9f
reductasa, 139, 140, 1411, 142 coenzimas, 252, 252f Aminoacil-ARNt sintasa, 435, 435f, 437
Aldosterona, 237, 2371, 229, 2401 direccion reacciones, 252 Arninoazucares
Alimentacion enteral, 369 requtacon, 252 glucosaminoglucanos, 157, 157f, 160,
Alirnentacion parenteral, 369 ellrninacion nitroqeno, 245, 250-253 1611
Alimentos ciclo urea, 245f, 253-256, 253f, 254f, sfntesis, 160, 1611
contenido enerqetico, 359 255f [3-aminoisobutirato, 304
electo terrnico, 360 enlaces Amtnopeptldos, 249
Alisina, biosfntesis colaqeno, 48, 481 disulfuro, 4 Aminotransferasas, 250, 250f
Almldon hldroqeno, 4, 41 c-arninoacidos cadena ramificada, 266
digestion, 85 peptfdicos, 1, 1f, 13-14, 14f enlermedad
ingesta alimentaria, 365 esenciales, 261, 262f, 367, 434 hepatica, 251-252, 2511
Alolactosa, 4511 sfntesis protefnas, 434 no hepatica, 252
Alopurinol, 301 esqueletos carbonados, 245, 250 especificidad sustrato, 250-251
Altitud elevada catabolismo, 262-267 mecanisme acclon, 251
drepanocitosis, 36 estado absorcion/posprandial, 321 valor dtaqnostico, 251-253, 2511
niveles 2,3-bislosloglicerato, 31, 321 estructura, 1-5, 1f Amital,76f
a-amanita, inhibicion ARN polimerasa II, formas 0, L, 5, 5f Amonfaco
424 glucogenos, 261, 262f, 266 accion bacteriana intestino, 256
Amanita phalloides, 2511, 424 gluconeogenesis, 118 aminas, 257
Arnidacion, sfntesis aminoacldos no grupo arninoacidos, 256
esenciales, 268 amino, 1, 11,4f, 7f, 8 ayuno,332
c-arnllasa, 86, 871 carboxllo, 1, 11,4f, 7 eltminaclon urea, 253, 257, 257f
Amilo-a(1->4) -a(1-6)- helice a, 16 enfermedad hepatica, 258
transglucosidasa, 128 interacciones fuentes, 256-257
Amilo-a(1->6)-glucosidasa, 130 hidrofobas, 4, 19, 19f glutamina, 256-257, 257f
~-amiloide, 21 ionicas, 19, 19f metabolismo, 245, 256-258, 257f
enlermedad Alzheimer, 21 libres, 1, 1f niveles elevados, 257-258, 258f
Amiloidosis,21 mapa conceptos, 11f purinas pirimidinas, 257
Amilosa, 128 metabolismo, 2611 producto catabolismo arntnoacidos,
Amina oxidasa, 257 acldo colico, 267 250, 253,253f
Aminas defectos metabolicos, 270-274 transporte
amonfaco procedente, 257 estado absorcion/posprandial, 323f, circulacion. 257, 257f
bioloqicarnente activas, 285-287 324, 326, 326f hfgado, 253, 253f
o-arninoacido oxidasa, 253 mapa conceptos, 275f Amoxicilina, 62
Aminoacidos, 1-12 no esenciales, 261, 262f AMP. Vease Monofosfato adenosina
abreviaturas, sfmbolos, 5, 51 biosfntesis, 267-269, 268f AMPc. Vease Monofosfato adenosina
absorcion, 249 no polares, 2-4, 21,4f cfclico
aceptores protones, 5 interacciones hidrofobas, 2, 19, 19f Anabolismo, insulina, 308
acidos, 31,5 localizaclon protefnas, 2, 4, 4f Analqesicos, drepanocitosis, 36
alimento, 245 mioglobina, 26 Analisis ADN, 15-16,473-485, 485f.
amonfaco procedente, 256 polares Veanse tsmbier: Metodos especfficos
baslcos, 31,5 localizacion protefnas, 2, 4, 4f forense, 482-483
cadena ramilicada, 326 mioglobina, 26 tecnicas, 485f
absorcion, 249 no cargados, 3f, 4 Analizador arninoacidos, 15, 15f
catabolismo, 266-267, 2661 precursores nitrogenados, 277, 277f Analoqos
deqradaclon, capacidad hepatica propiedades nucleosidos, inhibicion sfntesis ADN,
limitada, 324 acldobasicas, 6-9 408,409f
descarboxilaclon oxidativa, 266 antoteras, 9 PABA,294f
deshldroqenacion, 266-267 opticas, 5-6, 5f Anaplerotlcas, reacciones, 109
estado absorcion/posprandtal, 326 residuo, traccion, 14 Anclaje protefnas membrana, 205-206,
transarninacion, 266 secrecion 206f
cadenas laterales, 1-5, 1I, 2-31 glucagon, 313, 313f Androqenos, 237
sitio union otros compuestos, 4 insulina, 309-310 secrecion, 239
carga neta, pH neutro, 8 secuencia, 14-16 Androide «forma rnanzana», 350, 350f
catabolismo/deqradaclon, 245, 249- anal isis ADN, 15-16 Androstenediona, 239
253, 261-267, 2611 colaqeno, 45, 45f Anemia
absorclon/posprandial, 323f, 324 determinacion, 14-15, 15f 2,3-bisfosfoglicerato, 32
493
carencia Arabinoside codones,431-432,432f

acido tollco, 373-375, 3741, 3751 adenina (vidarabina, araA), 408 mutaciones, 432f, 433-434, 4331, 4341
hierro, 374, 3741A citosina (citarabina, araC), 408, 409f reconocimiento ARNt, 437, 437f
vitamina B12, 374, 3741, 3751 Arginasa, 262 componentes necesarios, 434-437
celulas drepanocfticas. Vease Arginina, 5, 262 ediclon, 457-458, 457f
Drepanocitosis cadenas laterales, 3f ellrninaclon, 426-427, 427f
Cooley, 39 catabolismo, 262 estabilidad, 458-460, 458f, 460f
drepanocftica, ictericia, 284 cicio urea, 253-255, 254f eta pas, 437-444, 440-441f
hemolftica, carencia escision ornitina urea, 255 eucariota, 418, 419f, 425-427, 426f
enzimas glucoifticas, 102-103 histonas, 409 exones, corte, 426-427, 427f
G6PD,152 lnterrupcion helice c, 16 expansion repeticion trinucleotldos,
hemoiftica no eslerocftica, 103, 153 sfntesis creatina, 287, 288f 433,4331
macrocftica, 374, 3741 sustrato oxide nftrico sintasa, 151, 151f iniciador, 438f, 439
rneqaloblastica, 267, 374, 375, 3931 transporte, 250 intrones, 426
microcftica, 374, 3741 Argininosuccinato eliminacion, 426-427, 4271
normocftica, 3741 cicio urea, 253-255, 2541 rnodificacion postranscripcional, 425-
nutricional, 374, 374f escision, 255 427, 4261, 454, 457-460
perniciosa, 376-377, 393f liasa, 2541 moncclstronico, 438
Anencelalia, 375 sintasa, 2541 mutaciones, 432f, 433-434
Anlolitos, 9 sfntesis, 255 cambio amlnoactdos, 433
Anfoteras, propiedades arninoacidos, 9 Argonauta (Ago), 459 marco lectura, 433, 434f
Angiotensina I, 239 ARN, 395, 417-430 finalizacion (sin sentido), 432f 433
11,62,239 alargamiento, 420-421, 420f silenciosas, 4321, 433
Anhidrasa carbonica, 30 analisis, 485f sitio corte, 427
Anillo pirimidina, luente atornos bases niveles, determinacion, 483-484, 4841
individuales, 302, 3021 inusuales, 291, 292f, 418 patrones corte alternativo, 427, 428f
purina, luentes atornos, 292, 2931 pirimidinas, 291, 291f, 3051 poticistronico, 438, 450
Animales transqenicos, 485-486 purinas, 291, 291f, 305f protefna ribosornica reguladora, 454, 454f
Anoxia, drenapocitosis, 36, 371 escision alcali, 396 reconocimiento ARNt, 435
Antibiotlcos estructura, 417-418, 429f requlacion, 443
carencia G6PD, 152 heteroqeneo nuclear, 425 secuencia nucleotidos, alternancia,
dirigidos sfntesis ARN, 421, 422f informacion ADN, 395, 3951 432f, 433-434
drepanocitosis, 36 interferencia (ARNi), 459, 459f traduccion, 431-443, 431f, 459, 460f
~-Iactamicos, 62 terapia, 459-460 componentes necesarios, 434-437
Anticodon, 435 mapa conceptos, 429f etapas, 437-442, 440-441f
union antiparalela codon, 437, 4371 no codilicante (ARNnc), 417 iniciacion, 438-439, 4401
Anticuerpo marcado, 472 nuclear pequefio (ARNnp), 418, 422, transcnpcion, 450
Antfgeno Forssman, 209 424-425 ARN no codilicante (ARNnc), 417
Antfgeno nuclear de celulas en prerribosornico, 424 ARN polimerasa, 417
proliferac.on (ANCP), 407 silenciador, 459 desenrollamiento ADN, 420-421, 420f
Antimicina, 761 sfntesis (transcripcion), 425, 4291 direccionamiento anttblotlcos, 421, 4221
Antioxidantes, 147-149,377-378,391 Vease tembien Expresion genica enzima central, 419, 419f
Antipaluclcos, 153 ADN palindrornico, 466, 4661 factor
Antipireticos, 153 alargamiento, 420-421, 420f secuencias consenso nucleotidos
u,-antitripsina (aI-AT) anticodon, 435 reconocidas, 419-420, 4201
carencia, 51f bases inusuales, 4171, 418, 425 terrnlnaclon transcripcion
enlisema, 50 direccionamiento antlbioticos, 421, 422f dependiente, 421, 421f
deqradacion elastina, 50, 501 emparejamiento intracatenario bases, holoenzima (factor G, unidad), 419, 4191
pulmones, 50, 501 418,4181 mitocondrial, 424
Aparato Goigi enzimas necesarias, 435, 435f nuclear, celulas eucariotas, 422-424,
apolipoprotefnas, 228 eucariota, 422-424, 454-461 423
glucoesfingolfpidos, 210 lniciacion, 419-420, 4201 prerrlbosornica, 424
glucoprotefnas, 166, 1671, 168f iniciador, 438, 440f transcripclon
glucosaminoglucanos, 158 rnodiftcacion postranscripcional, 425, eucariota, 422-424, 4231
transporte glucoprotefnas, 166, 1671 425f procariota, 419-421, 4191, 450-452,
AP-endonucleasa, 411 rnoleculas adaptadoras, 435 451f
Apetito, 352-353 operones bacterianos, 450-453, 451f 5'~ 3' transcrlpcion, 419-421, 4201
Apo B, 457f, 458 procariota, 419-421, 450-454 1,422
Apoenzima, 54 reconocimiento codon, 435 11,422-424,425
Apoferritina, 459 requlaclon negativa, 453 inhibidores, 424
Apolipoprotefna requlacion positiva, 452, 453 111,424
B-48, 177,228 sfntesis protefnas, 435 ARN rlbosornico (ARNr), 417, 418, 4181
B-100, 189,231 sitio, 4341, 435 modlncaclon postranscripcional, 424-
C-II,231 terrninacion, 421, 421f 425,4241
E,231,234 transcrito prima rio requlacicn expresion genica, 454, 4541
Apoprotefnas union antiparalela codon, 437, 437f respuesta restrictiva, 454
clases, 227 union ribosoma, 436 ARN transferencia (ARNt), 417, 418, 4181
HDL reserva, 234 vuelta horquilla, 421, 421f, 453 anticodon, 435
sfntesis, 228 ARN-ADN helicasa dependiente ATP, 421 bases inusuales, 4171, 418, 425
Apoptosis, mitocondrias, 80 ARN interferencia pequerio (ARNip), 459 iniciador, 438, 4401
Aporte adecuado (AA), 358, 3591 ARN mensajero (ARNm), 417, 418, 419f moditicacion postranscripcional, 425, 4251
Arabinosa, 408 codilicante sfntesis protefnas, 435 rnoleculas adaptadoras, 435
494
ARN translerencia (ARNt) (cont.) cetoacidosis, 197 Biocitina, 118

reconocimiento codon, 435 dep6sitos combustible al comienzo, Bioenerqetica, 69-82. Vease tambien
sfntesis, 425 327,3291 Energfa libre
protefnas, 435 dep6sitos qlucoqeno, 126, 131, 1351 Bioinactivaci6n, sistema monooxigenasa
sitios union ribosoma, 436 gluc6geno, 329, 3291 citocromo P450, 149
union arninoacidos hrgado, 329-331, 3301 Biolog(a molecular, dogma central, 395,
antiparalela codon, 437, 4371 hipoglucemia, 317 3951
enzimas necesarias, 435, 4351 larga duraci6n, riii6n, 332 Biotecnologfa, 465-488
sitio, 4341,435 rnusculo esqueletico reposo, 331-332, analisis expresion genica, 483-485,
Aromatasa (CYP19), 239 3321 4841,4851
Arsenico pentavalente (arsenato), 101 piruvato ani males transqenicos, 485-486
Arsenito, 111 carboxilasa, 196 clonaci6n ADN, 466-470, 4671, 4681,
Artritis deshidrogenasa, 196 4691,4701
alcaptonuria, 273-274 regulaci6n gluconeogenesis, 123, endonucleasas restricci6n, 465-466,
gota cronica, 299 1231 4651, 4661, 4671
Artrocentesis, 301 relaciones entre tejidos, 3341 polimorfismo longitud Iragmentos
Ascorbato, 148 tejido adiposo, 331, 3311 restricci6n, 473-479, 4751, 4761, 4771,
Aslaticos, intolerancia lactosa, 88 AZT (zidovudina), 408, 4091 4781,4791,4801
Asma, 214 Azucar D, 84, 841 reaccion cadena polimerasa, 479-483,
Asparragina Azucares. Vease tembien Disacaridos: 4811,4821,4831
cadenas laterales, 31,4 Monosacaridos: Oliqosacarfdos; sondas, 470-472,4711,4721,4731
metabolismo, 262, 2621 Pollsacartdos terapia genica, 485, 4861
sfntesis, 268 acidos translerencia Southern, 472, 4741
Asparragina sintetasa, 268 glucosaminoglucanos, 157, 1571, Biotina, 265, 381, 381I, 392-3931
Asparraginasa, 262 161, 1621 carboxilacion acetil-CoA, 183
Aspartamo, 272 sfntesis, 160, 1611 carboxilacion piruvato, 105, 118
Aspartato (acido aspartico), 5, 191 amino carboxilaci6n propionil-CoA, 194, 1951
aminotranslerasa (AST), 250-253, 2501, glucosaminoglucanos, 157, 1571, carencia, 381
2511,256 160,1611 coenzima, 381
ictericia, 284 sfntesis, 160, 1611 transporte acido carb6nico, 267
valor diagn6stico, 251-253 ariadidos, 365 2,3-Bislosloglicerato
cadenas laterales, 31,5 D, L, 84, 841 alinidad hemoglobina oxfgeno, 29, 31-
cicio urea, 253-255, 2541 ingesta alimentaria, 365 32,321
dador protones, 5 enlermedad, 367 anemia, 32
luente atornos anillo reductores, 84-85 drepanocitosis, 36
pirimidinas, 302, 3021 gl6bulos rojos, 101
purinas, 292, 2931 hemoglobina desprovista, 32
B hipoxia, 31, 321
grupo carboxilato, 5
interrupci6n helice a, 16 Bacteriotaqo ,468 sangre translundida, 32
metabolismo, 262, 2621 Barblturicos, porfiria, 280 smtesis, 31, 31 I
produccion oxalacetato, 113 Barrera energfa, reacciones, 55 uni6n, 31, 311
producto catabolismo arninoacidos, hernatoencetalica, 327 desoxihemoglobina, 31,311
251 Barril B, dominio proteico, 181 hemoglobina letal, 33
sfntesis, 267-268, 2681 Bases Bislosloglicerato mutasa, 101
transcarbamoilasa, 302 complementarias, 397, 3971, 3981 1,3-Bislosloglicerato, sfntesis, 101
Aspirina glicerilloslorilo, 176 Bomba protones, 77-78
desacopladora, 78 nitrogenadas, nucleotidos, 291-292, Borde cepillo membrana
electo antitromb6tico, 214, 2161 2911 absorci6n ifpidos, 176
AST. Vease Aspartato aminotranslerasa Bazo, degradaci6n heme, 282, 2821 digesti6n carbohidratos, 86
Ataque corazon, Vease Inlarto miocardio Beriberi, 379, 3931 Bordetella pertussis, 95
Ataque autoinmunitario, diabetes mellitus BH4, 270-271 Boro, cantidades alimentarias relerencia,
tipo 1, 338, 3381 Bilirrubina 3581
Aterosclerosis, 219, 227 antioxidante, 282 Bromuro cian6geno, 161
diabetes mellitus, 345 captaci6n hfgado, 282, 2831 Butirilo, 186
homocistefna, 63 concentracion, determinacion,
patogenia, 234, 2351 285
prematura, 232 conjugada, 282-283, 2831, 285
c
Ateroscler6tica, placa, 234, 2351 desplazamiento tarrnacos, 282 Cadenas a, colage no, 43-44, 431
Atomos hidroqeno, vla transporte lormaci6n, 282, 2821 precursores (procadenas a), 45, 461
electrones, 76 metabolismo, 282, 283 Cadenas laterales
Atorvastatina, 61,611,224 niveles elevados, ictericia, 284-285, arninoacidos, 1-5, 1I, 2-31
ATP Vease Triloslato adenosina 2841,2851 acldos, 31,5
ATPasa, 232 no conjugada, 283, 285 baslcos, 31,5
ATP-citrato liasa, 183, 186 reacci6n disulluro, 4
ATP sintasa, 77-79 directa, 285 enlaces hidr6geno, 4, 19, 191
Atractil6sido, 79 indirecta, 285 hidrofilos, 18
Autotosforilacion, 312 secreci6n bilis, 283, 2831 hidrotobas, 4, 18
Autoglucosilaci6n, 127 transporte, 282 interacciones hidr6lobas, 4, 19, 191
Avidina, 381,472 Bilirrubina glucuroniltranslerasa, 282 i6nicos, 19, 191
Ayuno/ayunas, 327-329 ictericia neonatal, 285, 2851 locallzaclon protefnas, 2, 41
cambios enzimatlcos, 328-329, 3281 Bilis, excreci6n bilirrubina, 283, 2831 no cargados, 31,4
cerebro, 332, 3321,3331 Biliverdina, 282 no polares, 2-4, 21,41
495
polares, 3f, 4 Carbamoil-fosfato sintasa I (CPS I), 302, multiple carboxilasas, 381
sitio uni6n otros compuestos, 4 302f ornitina transcarbamoilasa, 258
porfirinas, 277-278 Carbamoii-fosfato sintasa II (CPS II), 302, Carga qlucernica, 366
distribuci6n, 278, 278f 302f Cariotipado, 476
polipeptidicas, 431, 431f Carbamoil-fosfato sintetasa I, 253-255, Carnitina
modificaci6n postraduccional, 443- 255f carencias, 191-192
444,443f carencia, 258f conqenitas, 191-192
poliubiquitinas, 247 Carbamoil-fosfato sintetasa II, 255 secundarias, 191-192
pro-a, sfntesis colaqeno, 45, 46f Carbohidratos, 83-90 fuentes, 191
Cadenas transporte electrones, 73-77, 75 alimento, 357, 357f, 365-367 funciones, 190-191
acopladas transporte protones, 77-78, 78f clasificaci6n, 365-366 oxidaci6n acidos grasos, 190-192, 191f
citocromos, 75f, 75 contenido energfa, 359, 359f Carnitina acilcarnitina translocasa, 191
coenzima Q, 75-76 efecto ahorrador protefnas, 369 Carnitina aciltransferasa I (CAT-I). Vease
desacoplamiento fosforilaci6n, 78-79 glucosa sangre, 366, 366f Carnitina palmitoiltransferasa I
formaci6n NADH, 74, 75f intervalos distribuci6n aceptables, Carnitina palmitoiltransferasa I (CPT-I),
fosforilaci6n ATP, 77-80 360, 360f 191
inhibidoras especfficas sitio, 75, 76f boca, 86, 87f carencia, 191-192
liberaci6n energfa libre, 76-77 clasificaci6n, 83-86 Carnitina palmitoiltransferasa II (CPT-II),
NADH deshidrogenasa, 75, 75f complejos, 85-86 191,192
organizaci6n, 74, 75f digesti6n, 86-88 carencia, 191-192
reacciones, 75-76, 75f, 76f enzimas [3-caroteno
Caja CAAT, 423, 423f pancreaticas, 86, 87f antioxidante, 149,377,382
Hogness, 423 sintetizadas celulas mucosa porfiria, 282
Pribnow, 420, 420f intestinal, 86-87, 87f Caspasas, 80
TATA,423 grupo aldehfdo (aldosas), 83, 83f Catabolismo. Vease temoien Vfas
Calcidiol y vitamina D, 386 intestino delgado, 84-85, 85f, 86, 87f especfficas arninoacldos, 245, 249-253,
Calcio carbonilo libre, 83 261-267, 261f
acci6n muscular, 131-132, 132f enanti6meros, 84, 85f cadena ramificada, 266-267, 266f
activador enlaces glucosfdicos, 83, 84f Catalasa, 25, 150, 195, 277
degradaci6n gluc6geno, 131-132, 132f epfmeros, 83-84, 84f Cataratas, 141, 345
isocitrato deshidrogenasa, 112 funciones, 83 Catecolaminas, 285-287
PDH fosfatasa, 111 glucoprotefnas, 165-166 degradaci6n, 286, 286f
cantidad alimentaria referencia, 358f glucoesfingolipidos, 208 funci6n, 285
liberaci6n insulina, 310 grupo ceto (cetosas), 83, 83f inhibidores monoaminooxidasa, 286-
regulaci6n calmodulina, 132, 132f is6meros, 83-84, 84f 287,286f
sfntesis 6xido nftrico, 151 metabolismo sfntesis, 270f, 285-286, 286f
vitamina D, 386, 388, 388f ayunas, 329-330, 330f, 331, 331f, Catecol-O-metiltransferasa (COMT), 286,
Calcio/fosfatidilinositol, sistema, 94 332f 286f
Calcitonina, 387f cerebral, 327, 327f CCA, secuencia 425, 425f
Calcitriol y vitamina D, 386 componente estructural, 83 CDP, sfntesis fosfolipidos, 203, 203f
Calculos biliares, 226-227, 226f estructura, 83-86 CDP-colina, 203, 203f
colesterol, 226, 226f f6rmula empfrica simple, 83 CDP-etanolamina, 203, 203f
Calculos renales, 250 glucag6n, 314 Cebadores ARN, 402-403, 402f
Calmodulina, acci6n calcio, 132, 132f hepatico, 322-324, 323f escisi6n, 404-405, 406f
Calorfmetro, 359 insulina, 310, 311 Cefalosporinas, 390
Cancer. Vease ismbien Anticancerosos rnusculo esqueletico, 326, 326f Cefamandol, 390
colorrectal hereditario no poliposico tejido adiposo, 325, 325 Cefoperazona, 390
(HNPCC), 411 necesidades, 366-367 Ceguera
defectos reparaci6n ADN, 412 Carbono anornerico, 84 nocturna, 384, 393f
dieta, 361f y-carboxiglutamato, 389, 389f vitamina, 384-385, 385f
obesidad, 354 Carboxihemoglobina, 32 Celecoxib,214
radiaci6n ultravioleta, 411 Carboxilaci6n Celulas
tel6meros, 408 acetil-CoA, 183-184, 184f (.(,313
Cantidad alimentaria referencia (CAR), dependiente vitamina K, 444 arninoacidos, alteraci6n, 16
357-358, 357f, 358f glutamato, 389, 389f asesinas naturales (NK), 301
comparaci6n componentes, 358, piruvato, 105, 106f, 118-119, 119f [3,307,308f
359f protefnas, 444, 444f epiteliales, vitamina, 384
estructura, 381, 381f [3-carboxilo, 268 espumosas, 234, 235f
gufa usc, 358, 358f y-carboxilo, 268 comunicaci6n entre, 94, 94f
sondas ADN, 472 Cardiolipina, 202, 202f F,33
Cantidad diaria recomendada (CDR), 357, sfntesis, 206 islotes pancreas (.(
358f Cardiopatia corona ria, 219 secreci6n glucag6n, 309, 313, 313f
carbohidratos, 367 consumo alcohol, 365 islotes pancreas [3
protefnas, 368 grasas alimento, 360-361, 361f destrucci6n, diabetes mellitus tipo 1,
vitaminas lipidos plasmaticos, 360-361, 361f 338,338f
D,388 protefna soja, 364 disfunci6n, diabetes mellitus tipo 2,
E,391 triacilgliceroles, 361-362 342, 342f, 344, 344f
Caperuza 5', ARNm, 425-426, 426f, 457 Carencia aminoacidos, respuesta fosforilaci6n glucosa, 98
7-metilguanosina, 426, 426f restrictiva, 454, 454f secreci6n insulina, 307-308, 308f,
Captopril,62 familiar lipoprotefna lipasa, 178, 229 310f
Carbamato, 32 fosfoglucosa isomerasa, 103 mucosa intestinal
Carbaminohemoglobina, 32 isornaltasa-sacarasa, 88 absorci6n Ifpidos, 176, 177f
.....
496
Celulas (cont.) Cetonemia, 197 Cistina

enzimas sintetizadas, digesti6n Cetonuria, 197 catabolismo, 263
carbohidratos, 86-87, 871 Cetosas, 83, 83f transporte, 250
monosacartdos, 87 Cetosis uni6n disulluro, 4, 181,19
organizaci6n quilomicrones, 1771, diabetes mellitus tipo 2, 339, 344 Cistinosis, 249
228,2291 Chaperoninas, 20, 23f Cistinuria, 2491, 250, 2681
secreci6n IIpidos, 1771, 178 Chargaff, regia, 397 Citidina, 292, 2921
parenquimatosas hfgado, losforilaci6n Chip genico, 484 Citocromo
glucosa,98 Cianocobalamina, 375, 376f a3, 75
parietales, 248, 377 Cianosis chocolate, 38 b, 75, 761
principales, 248 Ciclinas, 407 c, 25, 251, 80
productoras eritrocitos, sfntesis hemo, Cicio cadena transporte electrones, 75f, 76
278-279 acido cltrlco. Vease Acidos oXidasa,75
secreci6n insulina, 307-309, 309f, tricarboxflicos, cicio (ATC) P450 (CYP), 279
310f celular eucari6tico, 405-406, 407f oxidasa lunci6n mixta, 237
senescencia, telomerasa, 408, 408f Cori, 117-118, 118f Citoplasma, sfntesis colesterol, 220
seiiales internas, 94 enterohepatico urobilin6geno, 283-284, Citosina, 291, 291 I, 2921, 3051
Celulosa, 84 283f codones/c6digo genetico, 431, 432f
Centro hierro-azufre, NADH glucosa-alanin,a, 253 correcci6n alteraciones, 411, 413f
deshidrogenasa, 75, 75f Krebs. Vease Acidos tricarboxflicos emparejamiento guanina, 397, 3971,
Ceramidas, 203f, 206, 208 (ATC) 3981
Ceramidasa, 208 Cicio acidos tricarboxflicos (ATC), 92f, 93, Citosol, 541
Cerebro 109-116,109f sfntesis
ayunas, 332, 332f energfa producida, 113-114, 113f colesterol, 220
comunicaci6n otros 6rganos etapas limitantes velocidad, 112 porfirinas, 278
metab6licos, 307, 307f lunci6n, 107, 1151 translerencia acetil-CoA, 183, 1831
consumo oxfgeno, 327 mapa conceptos, 1151 transporte oxaloacetato, 119, 1191
cuerpos cet6nicos usados, 196, 327, producci6n ATP, 109, 113, 1131, 1141 Citrato
332,3321 reacciones, 109-113 inhibici6n losfolructocinasa, 99, 112
estado absorci6n/posprandial, 326-327, regulaci6n, 114; 1141, 1151 isomerizaci6n, 1111, 112
327f activaci6n, inhibici6n actividades sfntesis acidos grasos, 183
funci6n metab6lica, 307 enzimatlcas, 114, 1141 sfntesis a partir acetil-CoA oxalacetato,
metabolismo disponibilidad ADP, 114 111-112,1111
carbohidratos, 327, 327f ruta aerobia, 109 translocaci6n mitocondria al citosol,
enerqetico, 307, 3071 Cicio alimentaci6n/ayuno, 321-336. Vease 183
grasas, 327, 327f temoien Ayuno/ayunas; Estado Citrato sintasa, 111, 114, 1141
necesidades glucosa, 327, 332 posprandial Citrulina, 257
prioridad metab6lica, 326 mapa conceptos, 3351 cicio urea, 255
relaciones intertisulares, 328f Cicio urea, 921,2451, 253-256 sfntesis 6xido nftrico, 150, 1511
Cerebrccan, 158 carencia, 257-258, 2581 CK. Vease Creatina cinasa
Cerebr6sidos, 209 eliminaci6n amonlaco, 253, 256-258 CK2 (MB), isoenzima, 66
o-cetoacidots), 118 estequiometrfa global, 255-256 Clatrina, endocitosis, 232, 2331
catabolismo aminoacidos, 245 reacciones, 253-255, 2541 Clindamicina, 441I
precursores gluconeogenicos, 117-118 regulaci6n, 2551, 256 Clonaci6n, 465, 465f
producto Cilosis,49 ADN, 465, 465f, 466-470, 4681
desaminaci6n oxidativa, 252-253 Cim6genos, 64, 443 genotecas, 468-470
transaminaci6n, 250-252 activaci6n, 248 secuenciaci6n fragmentos, 469-470,
sfntesis aminoacidos no esenciales, digesti6n protefnas, 248 4711
267-268, 268f gastricos, 248 vectores, 467-468, 4701
Cetoacidosis alcoh6lica, 318 pancreaticos, 248, 2491 expresi6n, 470, 4701
Cetoacidosis diabetics (CAD), 197, 197f, Cinasas plasmido, 467
339 cadena ligera miosina, 151 Cloranlenicol, 153, 4401
diabetes tipo 1, 338-339 dependientes ciclina (Cdk), 406 CMP-N-acetilneuramfnico, acido, 166
3-Cetoacil-ACP reductasa, 186 Cinc, cantidades alimentarias relerencia, CMP-NANA sintetasa, 160
3-Cetoacil-ACP sintasa, 184 3581 Coactivadores, 423
~-cetoacil-CoA tiolasa, 192f Cinetica enzirnatica, curva, 57, 571 Coagulaci6n sangufnea, vitamina K, 389,
a-cetobutirato, 265 Ciprofloxacino, 401 3901
Cetoqenesis, 196, 1961, 197f Cirrosis Coaqulos sangufneos, prostaglandinas,
ayunas, 330-331 alcoh6lica, 318 214
a-cetoglutarato carencia a,-antitripsina, 50, 511 Cobalamina, 264, 375-377. Vease
ayunas,332 ictericia, 284 tsmbien Vitamina B12
cicio acidos tricarboxflicos, 111f, 112, niveles amonfaco, 258 Cobre, cantidad alimentaria referencia,
1121 Cirugfa, reducci6n peso, 3541, 355 3581
descarboxilaci6n oxidativa, 112, 112f Cistationina ~-sintasa, 273 C6digo genetico, 431-434
tiamina, 379, 379f carencia, 265, 273 ausencia superposici6n puntuaci6n,
formaci6n Cistationinuria, 2681, 2691 433
amlnoacidos, 262 Cistefna,4 caracterfsticas, 432-433
catabolismo arninoacidos, 250-252, cadenas laterales, 31,4 degenerado, 4321,432
2501,252f catabolismo, 263 especilicidad, 432
gluconeogenesis, 118 grupo sullhidrilo, 181,19 redundancia, 433
Cetohexocinasa. Vease Fructocinasa sfntesis, 265, 268 traducci6n codones, 431, 4321
Cet6lisis, 196-197 uniones disulluro, 181, 19 universalidad, 432, 432f
497
Cod6n CAG, 433, 4331 estructura, 219-220, 2201,2371 Condrodistrolias, 162

Codones, 431-432, 4321 excrecion, 224 Condroitina, 163
iniciacion, 4381, 439 lunciones, 219 Conductos biliares, obstrucclon, ictericia,
mutaciones, 4321, 433, 4331, 4341 lipoprotefnas, 219, 227, 2281, 2321 284
reconocimiento ARNt, 437, 4371 alta densidad, 2321 Conector AON, 409, 4101
terrninacion (parada 0 sin sentido), 431, baja densidad, 231-234, 2321 Confiquracion 0, arninoacidos, 5, 51
4321 muy baja densidad, 2321 L, arninoacidos, 5, 51
traduccton, 431, 4321 mapa conceptos, 2431 Contorrnacion nativa protefnas, 231
union antiparalela anticodon, 437, 4371 metabolismo, 219-224 Conjugaci6n, 282
Coelicientes sedirnentacion, ribosomas, no esterilicado, captacion HOL, 234, Conjunto aminoacidos, 246, 2461
436 2361 Constante
Coenzima, 110, 112, 381, 3811 obesidad, 353 equilibrio (Keq), relacion cambio
complejo piruvato deshidrogenasa, 110 plasrnatico, 220, 360-361, 3611 energfa
niacina, 380 precursor acidos biliares, 219 libre estandar, 71-72
Q (CoQ), 75-76 requlacion hepatica, 219, 2191 disociaci6n
vitamina sales biliares, excreclon, 225 amino, 71,8
812, 375-376, 3761 sfntesis, 220-224, 2201,221 I, 2221 carboxilo, 7, 71
C,377 etapa limitante velocidad, 220-221, Michaelis (Km), 59, 591
Colactores, 54 2211 aparente, inhibicion competitiva, 60,
Cola poll-A, ARNm, 426, 4261 hormonas esteroideas, 237-238 601
Colagenasas, 48 de novo, 219 electores alosterlcos, 621,63
Colaqeno, 43-49 requlaclon, 223 inlubicion no competitiva, 61, 61I
asociado librillas, 44 transporte inverso, 235-236, 2361 Consumo calorlco, 365, 3651
biosintesis, 45-48, 46-471, 511 tratamiento reducir niveles, 61, 61 I, Control combinatorio, transcrlpclon, 455,
cadenas a, 43-44, 431 220, 224, 2241, 361, 380 4551
precursores (procadenas a), 45, 461 vitamina 0, 219 glucemico, diabetes mellitus, 345-346,
deqradaclon, 48 Colesterol-7-a-hidroxilasa, 224, 2251 3461
enlermedades, 48-49, 481,491, 511 Colestiramina, 225 respiratorio, producci6n energfa, 77
entrecruzamiento, 45, 48, 481 Coiico, actdo, 224, 2241, 2251 Cooperatividad, sitios union enzimas,
escision extracelular rnoleculas Colina 62-63
procolaqeno.vl? cantidades alimentarias relerencia, 2581 Coproporfiria hereditaria, 280, 2811
estructura, 43, 431,45, 511 nutriente alimentario esencial, 204 Coproporfirina, 277
forrnaclon librillas, 44, 471,48 reutilizacion, importancia, 203 Coproporlirin6geno III, 2791
lormador redes, 44, 451 sfntesis loslatidilcolina, 203-204 Coproporfirinogeno oxidasa, 2811
luncion,43 Colipasa, 175 Coprostanol, 224
glucosilacion, 45, 461,47 Columna intercambio anioruco, 14 Corazon, consumo lactato, 103. Vease
helice triple, 431, 45, 461 Compartimentacton, enzimas, 55 tambien Musculo cardfaco
hidroxilacion, 45, 451, 461,47 Compartimento desacoplamiento Cornea, cotaqeno, 43
hidroxilisina, 45, 451, 461,47 receptor ligando (CDRL), 232 Corriente arriba, 420
hidroxiprolina, 45, 451,461, 47 Complejo Corte, 426
mapa conceptos, 511 ATP sintasa, 74 alternativo, 457, 4571
rnodlficacion postraduccional, 45 a-cetoglutarato deshidrogenasa, 111- eleccion sitio corte, 457
mutaciones, sindrome Ehlers-Danlos, 112, 1111, 114, 1141, 147, 266 mecanismo, 427, 4271
48 piroloslato tiamina coenzima, 3781, Corticosteroides, 237, 2371
orqanizaclon.A? 379,3791 Corticotropina, hormona (ACTH), 239,
polipeptidos precursores, 45-47 enzima-producto (EP), 54 2391
propiedades rnecanicas: 43 enzima-sustrato (ES), 54 Cortisol, 237, 2371
secrecion, 47 enzimatico escision cadena lateral accion, 2401
secuencia arninoacidos, 45, 451 colesterol (desmolasa), 237 hiperglucemia, 3151, 316
serial,45 piruvato deshidrogenasa, 105, 1061, requlacion transcripci6n, 456
tipos I, II, III, IV, VII, IX, XII, 43-44, 441 109-111, 1101 secreclon, 239
vitamina C, 47, 471 carencia, 111 sfntesis prostaglandinas inhibida,
Colchicina, 301 cicio acidos tricarboxflicos, 109-111 213
Colecalcilerol (vitamina 03), 386,3861 coenzimas, 110 Cosrnidos, 468
Colecistectomfa laparoscopica, 226 enzimas componentes, 110 Cosustratos, 54
Colecistocinina (CCC), 176,248 mecanisme accion, 110, 1101 Cotransportador glucosa dependiente
obesidad, 310, 353 regulacion, 110-111, 1111 sodio 1 (SGLT-1), 87
Colelitiasis, 226-227, 2261 precebador, replicacion AON, 399, 403 COX-1, 213, 214, 2161
Colestanol,224 silenciador inducido por ARN (CSIA), COX-2, 213, 214
Colesterol, 219-224 459 Creatina, 287-288
absorcion celulas mucosa intestinal, Compuestos len61icos, 365 degradaci6n, 287-288
176 nitrogenados, aminoacidos sfntesis, 287, 2881
alimento, 219, 364, 3641 precursores, 277, 2771 Creatina cinasa (CK), 65, 651
compuesto hidr61obo, 219 Cornurucacion intracelular, 94, 941,205- sfntesis creatina, 287
conversion pregnenolona, 238, 2381 206,2051 Creatinina, 287, 2881
deqraoaclon, 224 Concentraci6n sustrato Crecimiento, vitaminas, 384
deposito (placas), 219 ayunas,329 Cremallera leucina, 423, 450, 457
endocitosis, 232, 2331 estado absorclon/altmentaclon, 321, Crestas mitocondrias, 74
electo homeostasis celular, 232-234 3211 Crigler-Najjar I, 11,282
enlermedad coronaria, 360-361, 3611, velocidad reaccion, 57, 571 Cromatina, 422, 460
364-365, 3641 ecuaci6n Michaelis-Menten, 58-59, condensada (heterocromatina), 422,
esteriftcacion, 234-235 581,591 460 .
498
Cromatina (cont.) hidroximetilglutaril (HMG)-CoA slntesis fosfolipidos, 201

estructura, 422 reductasa, 223, 2231 transmlsion senates, 205-206
expresion genica, 422 independiente esteroles, 223, 2231 Diacilglicerol aciltransferasa, 176, 177f
relajada (eucromatina), 422 piruvato cinasa, 102 Diaqnostico prenatal, 476-479
remodelacion, 422, 423, 460 proteinas, 95 drepanocitosis, 476-477, 4781
Cromatograffa intercambio cationico, Deshidroqenacion, aminoacidos cadena fenilcetonuria, 477-479, 479f, 480f
14-15,15f ramilicada, 266 fibrosis qulstica, 483, 4831
Cromo, cantidad alimentaria referencia, Deshidrogenasa o-cetoacidos, 147 fuentes ADN, 476, 477f
358f cadena ramilicada, 111, 272-273 rnetodos, 476
Cromosomas carencia, 266 Diarrea osrnotica, 87
artificiales levadura, 468 complejo, 266 Dicer, 459
bacterianos artiliciales (BAC), 468 Desmolasa, 237, 238 Dicumarol, 389
rastreo padres descendencia, 475-476 Desnaturahzacicn 2',3'-Didesoxiinosina (didanosina, ddl),
Cuerpos cetonicos, 118, 195-197 ADN, 397-398, 3981 408,409f
ayunas, 330-331, 3301 enzimas,57 Dldesoxlrribcnucleosidos, trifosfatos
glucagon, 314 proteinas, 20, 231,470 (ddNTP),470
produccion excesiva, diabetes mellitus, Desnutricion protelcoenerqetica (OPE), Dieta. Vease tsmbien Nutrici6n
197,339 369 . baja grasas, 362f
sintesis higado, 196, 1961, 1971 5'-Desoxiadenosilcobalamina, 375, 3761 rnediterranea, 362, 362f
tejido peritertco, 196, 1971 Desoxiadenosina, 292f occidental, 362f
uso cerebral, 195,327,332, 332f Desoxihemoglobina, 28 recuccion peso, 354
Curva disociacion oxigeno Desoxirribonucleasas, 397 Difosfato adenosina (ADP)
hemoglobina, 29, 291, 31 5'-Desoxirribonucleosido, trifostato 404 cicio urea, 255, 256
2,3-bislosloglicerato, 31, 32f Descxirribonucleosidos, triloslatos isocitrato deshidrogenasa, activaclon,
forma sigmoidea, importancia, 29 (dNTP),470 112
mioglobina, 29, 291 reaccion cadena polimerasa, 482 requlacion cicio acidos tricarboxllicos,
Desoxirrlbonucteotidos 114,114f
requlacion, 297-298, 2981 rlbosllacton, 95
o sintesis, 296-298, 2971 sintesis ATP, 73, 77-78, 78f
Dactinomicina, 397, 421 2-Desoxirribosa, 292, 2921 transporte, membrana mitocondrial
Dadores Desoxirribosa-Ioslato llasa, 412 interna,79
electrones, 74, 76 Desoxitimidina, 292 Diqlucuronido bilirrubina, formaci6n, 282-
protones, amlnoactdos, 5 Deuda oxigeno, 104 284, 282f, 2831
dATP, 404 Dextrina limite, 128, 1291 Dihidrobiopterina, 268
dCTP, 404 dGTP, 404 carencia, 270f
Delectos tubo neural, 265, 375, 3931,476 Diabetes gestacional, 338, 342 Dihidrofolato (DHF), 303
Deliciencia acil-CoA deshidrogenasa, Diabetes juvenil de inicio en la madurez reductasa (DHFR), 267, 460
actdos grasos cadena media (ADCM), (DJIM),99 inhibicion, 293, 294f, 303, 375
192-193 Diabetes mellitus, 337-348 Dihidrolipoil
Degeneracion, 432 electos cronicos prevencton, 344-346 deshidrogenasa, 110, 1101
macular relacionada edad (AMD), 459- exceso cuerpos cetonicos, 196 transacetilasa, 110, 11Of
460 hemoglobina Ale' 340, 3401, 346, 3461 Dihidroorotasa, 302
Degradacion mapa conceptos, 347f Dihidroorotato deshidrogenasa, 302
Edman, 15, 151 metabolismo sorbitol, 345 Dihidropteridina (BH2)
Iisos6mica, glucosaminoglucanos, 163 nutricion, 3611 reductasa, 270-271, 270f
7-Dehidrocolesterol, 386, 3861 tipo 1 (insulinodependiente), 197, 337, sintasa, 270-271, 270f
7-Dehidrocolesterol-7-reductasa, 221 338-341, 347f Dihidrouracilo, 292f
Dehidroepiandrosterona, 239 ataque autoinmunitario, 338, 338f Dihidrouridina, 425f
Derivacion/via hexosas monofosfato. ayuno, 338 Dihidroxiacetona, 83, 83f
Vease Via pentosas fosfato cambios metabollcos, 338-340, 338f Dihidroxiacetona fosfato (DHAP), 117, 189
Dermatitis escamosa, 182 determinante genetico, 338, 338f isomerizaci6n, 101
Desacopladores sintetlcos, 78 diaqnostico, 338 metabolismo fructosa, 138
Desarnlnaclon oxidativa estfmulos ambientales, 338, 338f 1,25-Dihidroxicolecalciferol, 240, 382, 386
arnlnoacidos, 245, 252-253, 2521 frente tipo 2, 337f 3,4-Dihidroxilenilalanina (DOPA), 285-286,
coenzimas, 252, 2521 relaciones entre tejidos, 338-339, 286f
direcci6n reacciones, 252 3391 Dimeros timina, 412
requlacion alosterlca, 252 tratamiento, 340-341, 340f N6,N6-dimetiladenina, 292f
Descarboxilaci6n tipo 2 (no insulinodependiente), 337, 3,3-Dimetilalil pirofosfato (DPP), 221
histidina, 287, 2871 341-344, 343f, 347f 2,4-Dinitrofenol, 78f, 79
isocitrato, 112 cam bios metabolicos, 344, 344f Dinucleotide flavina, adenina (FAD), 73,
oxalacetato cltosolico, 1191, 119-120 determinante genetico, 338 380-381, 380f
oxalacetato, 1191, 119-120 ejercicio riesgo, 345-346, 346f cicio acidos tricarboxilicos, 112-113,
oxidativa incidencia prevalencia, 337 112f
aminoacidos cadena ramilicada, 266 ninos, 337 coenzima
a-cetoglutarato, 112, 1121 obesidad, 342, 342f complejo a-cetoglutarato
piruvato, 105, 109-111, 1101 proqreslon niveles glucosa insulina, deshidrogenasa, 112
tiamina, 379, 3791 342-344, 342f, complejo piruvato deshidrogenasa,
Destostorilacion relaciones entre tejidos, 344, 3451 110,110f
acetil-CoA carboxilasa, 183-184 tfpica, 341-342, 344f deshidrogenasa c-cetoacldos cadena
enzimas, 63, 631 tratamiento, 344 ramificada, 266
Iructosa 1,6-bisfoslato, 120-121, 1201 Diacilglicerol (DAG), 189f NADPH oxidasa, 150
glucosa s-tostato, 121, 1211 activacion, 203, 203f oxide nitrico sintasa, 151
499
lorma reducida, 76, 380-381. Vease estructural, 398, 3991 Elastasa, 2491
temoien FADH2 Z, 398, 3991 lnhiblclon, 50, 501
matriz mitocondrial, 74 naluraleza complementaria, 397, 3971 carencia enfisema, 50
oxidacion acidos grasos, 194-195 reglas Chargall, 397 Elastina, 43, 49-51
Dinucleotido fosfato nicotinamida adenina ssparacion hebras, 397 deqradacion, 50
(NADP+) surco o'l-antitripsina, 50, 501
estructura, 3791 mayor (ancho), 397, 3971 trastornos, 50, 511
forma reducida, 380, 380f menor (estrecho), 397, 3971 entrecruzamiento desmosina, 49, 491
Dinucleotide nicotinamida, aden ina Dogma central biologia molecular, 395, estructura, 49, 491
(NAD'"), 73, 75, 379-380, 379f, 3921 3951 luncion,43
ciclo acid os tricarboxilicos, 113, 113f Dolicol,167 mapa conceptos, 511
coenzima, 54 Dominios, polipeptidos, 18 propiedades mecanicas, 43
complejo c-cetoqlutarato t.-dopa (Ievodopa), 286 Electroforesis, drepanocitosis, 36, 361
deshidrogenasa, 112, 112f Dopamina, sintesis catscolaminas, 286, Electrolitos anl6teros, 9
complejo piruvato deshidrogenasa, 2861 Elementos
110,1111 Dopamina !)-hidroxilasa, 286 actuacion trans, 449-450, 4501
deshidrogenasa o-cetoacidos cadena Drepanocitosis, 4, 35-37, 421 transcripcion eucariota, 455
ramificada, 266 anoxia causada, 36, 37f reguladores accion cis, 455-456
conversion piruvato lactato (glucolisis diaqnostico, PLFR, 476-477, 4781 esteroles (ERE), 222-223. 2231, 232
anaerobia), 103, 1031 electroloresis, 36, 361 respuesta hierro (IRE), 458, 4581
estructura, 3791 etnicidad, 35 hormonas (HRE), 240, 2411. 455, 456
forma reducida, 380, 380f. Vease rnutacion puntual gen !)-globina, 35, respuesla glucocorticoides (GRE), 456
tembiet: NADP+ 371 Embarazo
matriz mitocondrial, 74 sondas nucleotidicas, 472, 4721, 4731 complementos acioo f6lico, 375
NADPH frente, 147 sustituci6n arninoacidos Hb S, 35, 361 toxicidad retinoide/vitamina, 386
oxidacion NADH, 76, 771 tratamiento, 36, 298 Emparejamiento bases, 3961, 397, 3971
1,25-diOH colecalciferol (calcitriol), 389 variables que aumentan drepanocitosis, Enalapril, 62
Dioxide carbono 36 Enantiorneros, 84, 841,851
adicion. Vease Carboxllacion ventaja selectiva estado heterociqotico, Encefalopatia espongilorme
concentracion, afinidad hemoglobina 36,381 bovina, 22
oxigeno,30 dTTP, 404
Encelalopatia espongiforme
elirninacion. Vease Descarboxllacion Duodeno, ernutstticacion Ifpidos dieta,
transmisible (EET), 22
luente atornos anillo 175
Endocitosis
pirimidinas, 302, 3021 Duplex hibrido, replicacion ADN, 401
glucoesfingolipidos, 210
purinas, 292, 2931 lipoproteinas baja densidad, 232, 2331
presion parcial. Vease PC02 E lipoproteinas densidad intermedia, 231
producclon, ciclo acido cit rico, 1141 mediada receptores, 232, 2331
union, alinidad hemoglobina oxigeno, ECA. Vease Enzima conversora quilomicrones remanentes, 230-231
32 angiotensina Endogtucosidasas, 86
via pentosas foslato, 145-146 EeoRI,4661
Endonucleasa especilica UV, 411
Dipalmitoilloslatidilcolina (DPFC), 204, Ecuaci6n
Endonucleasa restriccion, 405, 465-466,
208 Henderson-Hasselbalch, 6-9
4651
Dipeptidos, absorcion, 249 absorcion tarrnacos, 9, 91 especilicidad, 465-466, 4661
Dipolar, forma, amlnoacldos, 7, 7f aplicacion, 7-8 extremos cohesivos rom os, 466, 4661,
Disacaridasas, 86 derivaci6n. 6 4671
Disacaridos, 83, 841, 85 sistema tampon bicarbonate, 9, 9f Haelll, 466, 4661
alimentarios, 365 valoracion aminoacidos. 7-9 Mstll, 477, 4781
deqradacion anornala, 87-88 Michaelis-Menten, 58-59 nomenclatura, 466
digestion, 86, 87 EET. Vease Encelalopatias espongiformes sitios, 466
glucosaminoglucanos, 157, 1571 transmisibles Endopeptidasa, 15,249
metabolismo, 137-144 Eleclo Energia
Disbetalipoproteinemia familiar, 178, 231 ahorrador proteina, 369 ATP portador, 72-73
Dislipidemia, obesidad, 353. Vease Bohr, 30 contenido alimentos, 359, 3591
tsmbien Hiperlipidemial luente protones que disminuyen pH, Energia libre, 55, 69, 691
hiperlipoproteinemia 30,3Ot activaci6n, 55, 551
Distrolia mecanismo, 30 catalizada Irente no catalizada, 55,
rniotonica, 433, 433f Electores 551
muscular, 486 atostericos, 27, 411, 62-63, 621 mas baja, ruta alternativa reaccion,
Duchenne, 461 ayunas, 328 55
Disulfiram, 317 carboxilaci6n piruvato, 119 cambio, 70-72, 701
Dlurencos tiacidicos, 299 estado absorci6n/posprandial, 321, acoplamiento negativo positive, 70
Diverticulosis y libra, 366 321f cero, equilibrio, 70
DnaA,399 niveles glucag6n, 122 concentraciones reactante producto,
DnaB,400 heterotropos, 63 70-71,711
DnaC,400 hornotropos, 62-63 consecutivas, 72
DnaG,402 Eicosanoides, 213 entalpia, entropia, 69, 691
Doble helice ADN, 395, 397, 397f Eje simetria, 397,3971 estandar, 71-72, 711
eje simetria, 397, 3971 Ejercicio factor prediccion direccion
emparejamiento bases, 397, 3971 desarrollo diabetes tipo 2, 345-346, reacciones, 70
lorma, 398 3461 hidr61isis ATP, 73
anti para lela, 397, 397f gasto enerqetico, 3591, 360 negativo, 70, 70t
B, 398, 3991 reducclon peso, 354
....
500
Energfa libre (cont.) tostodiester ARN, 417 catalizadores proteicos, 54

positivo, 70, 70f glucosidicos, 83, 84f centrales, 419
potencial reducci6n estandar, 76 0.(1-+4),128, 128f, 130 clasificacion IUBMB, 53, 53f
predictor bajo condiciones estandar, 71 o.,~,85 cofactores, 54
reacciones hacia derecha, hacia escision, 128, 128f, 129f compartimentaclon, 55
izquierda, 70 estructuras carbohidrato, no conversoras angiotensina (ECA), 239
relaci6n Keq, 71-72 carbohidrato, 85, 86f inhibidores, 62
vfas,72 glucogeno, 126, 126f, 127f, 128 deqradacion, 64f
liberaci6n transporte electrones, 76-77 N-glucoproteinas, 165 desfostorilaclon, 63, 63f
producci6n O-glucoesfingolipidos, 209, 209f desnaturalizacion, temperatura, 57
ciclo acidos tricarboxflicos, 113, 113f O-glucoproteinas, 165 desramificantes, 128
necesidades seres humanos, 358-360 O-glucosaminoglucanos, 158 dlaqncstico clinico, 64-66
uso organismo, 359-360, 359f hidrolisis, 86, 86f digestivas
Enfermedad nomenclatura, 85 carencia, 87
Alzheimer, 21, 21f, 23f, 231 O-glucosidicos, 86, 86f diaqnostico, 88
cardfaca glucoesfingolipidos, 209, 209f ecuacion Michaelis-Menten, 58-59
colesterol plasrnatico, 360-361, 361f glucoproteinas, 165 eficacia catalitica, 54
consumo alcohol, 365 glucosaminoglucanos, 158 facto res, 56
grasas dieta, 360-364 glucosidos ensayos
isoenzimas, 66, 66f rnonosacaridos, 85 plasrnaticos, 65
lipoprotefna (a), 236-237 hidroqeno sericos.Bf
protefna soja, 364 arninoacido, 4, 4f, 19, 19f especificidad, 54
triacilgliceroles, 361-364 bases complementarias, 397, 397f, estado
cardiovascular, homocistefna, 263, 265 398f absorcion/posprandlal, 321-322, 322f
celfaca (celiaqufa), 249 helice 0.,16 transtclon, 56, 56f
celulas 1,169 hemoglobina, 27-28, 28f tosfortlaclon, 63, 63f
Creutzfeldt-Jakob, 21-22, 23f intercatenarios, 17 funciones, 53
Darier (queratosis folicular), 385 intracatenarios, 17 glucoesfingolipidos, 210
Fabry, 211, 212f, 213 larninas B, 16-17, 17f inhibicion, 55, 60-62
Farber, 212f peptidicos, 1, 1f, 13-14, 14f. Vease competitiva, 60-61, 60f
Gaucher, 211, 211f, 212f, 213, 472 tembier: Polipeptldo irreversible, 60
granulomatosa cr6nica (EGC), 150 caracter parcial doble enlace, 14, 14f no competitiva, 61-62, 61f, 62f
hemoglobina C, 36f, 37 caracter rigido plano, 14, 14f retroalimentaclon, 63, 63f
H, 39, 39f caracteristicas, 14, 14f reversible, 60
S. Vease Drepanocitosis (celutas confiquracion trans, 14, 14f inhibidores, tarrnacos, 62
falciformes) forrnacion, 13, 14f ligada biotina, 444, 444f
SC,37-38 nomenclatura, 14 lisosornlcas, 247
Huntington, 433, 433f polaridad, 14, 14f localizacton dentro celula, 54f, 55
inmunodeficiencia combinada grave Enoil-CoA hidratasa, 192f mallca. Vease Malato deshidrogenasa
(SCI D) Enolasa, 102 dependiente NADP+
ligada cromosoma X, 485 3,2-Enol-CoA isomerasa, 195 mapa conceptos, 67f
terapia genica, 485, 486f NOSe, 151 mecanismo accion, 55-56
Krabbe, 212f Entalpia, 69, 69f representacion Lineweaver-Burke, 59,
Menkes, 48 Enterocitos 59f
Niemann-Pick, 208, 208f, 211, 212f, absorcion lipidos, 176 nomenclatura, 53
232 absorcion rnonosacaridos, 87 recomendada, 53
orina jarabe arce (EOJA), 266, 268f, enzimas sintetizadas, digestion sistematica, 53, 53f
269f, 272-273 carbohidratos, 86-87, 87f nucleo, 419
clasificaci6n, 272-273 orqanizacion quilomicrones, 228 numsro recambio, 54
detecci6n selectiva diagn6stico, 273 secreclon lipidos, 177-178 oxidacion acil-CoA graso acidos
tratamiento, 273 Enterohepatica, circulacion, 225-226, 226f grasos, 192
Parkinson, 286 Enteropeptidasa (enterocinasa), 248 pancreaticas, 175-176
Pompe, 129f, 131,472 Entrecruzamiento desmosina, elastina, 49, acidos nucleicos alimentarios
prionlca, 21-22, 22f 49f degradados, 298, 299f
pulmonar obstructiva cronica, 361f Entropia, 69, 69f carencia, fibrosis qulstica, 174
Refsum, 195 Envejecimiento, telomeros, 408 digestion carbohidratos, 86, 87f
Sandhoff,212f Envenenamiento digestion proteinas, 248-249, 249f
Tangier, 236 arsenico, 101 procesamiento Ifpidos, 175-176
Tay-Sachs, 211, 212f mecanismo, 111 requlacion hormonal, 176, 176f
vacaslocas,22 rnonoxido carbo no, 33 pH optimo, 58, 58f
vascular, homocistefna, 263, 265, 265f plomo, 279, 281f plasrnaticas
Von Gierke, 130f, 301 Enzimas, 53-68. Veanse tetnbien Enzimas clasificacion, 64
Wolman, 232 especificas estados patol6gicos, 64f, 65
Enfisema, carencia 0.1-antitripsina, 50, 51f activacion, 55, 55f herramienta diaqnostico, 65
Enlaces alostertcas, 57, 67f niveles elevados, 65
0.-1,4,6,126, 126f, 127, 128 cinetica sigmoidal, curva, 57, 62f, 63 recambio celular normal, 64-65, 64f
disulfuro, 4, 18f, 19,297,311-312 efectores 0 modificadores, 62-63, propiedades, 54-55
eter 62f,64f proteoliticas, 248, 248f
factor activador plasmatico, 202, etapa determinante (Iimitante ramificante, 128
202f velocidad), via, 62 reacciones
plasrnaloqenos, 202, 202f ayuno, 328-329 orden cero, 59, 59f
3'-+5' tosfodiester, 396-397, 396f cambios enerqeticos, 55, 55f primer orden, 59, 59f
501
rsqulacion, 55, 62-64, 64f proporcion fosfatidilcolina, sindrome fecales neutros, 224
alosterica, 62-63, 62f, 64f insuficiencia respiratoria, 204 requlacion HMG-CoA reductasa, 222-
inhlblcion producto, 64f sintesis, 206-207, 207f 223,223f
inhiblcton sustrato, 64f Esfingomielinasa, 208 vegetales, 220
modificacion covalente, 63, 63f, 64f, Esfingosina, 201 Estornaqo
321f,322 Especies oxigeno reactivo, 147-149, 148f digestion proteinas, 248
rescate, 408 porfiria, 280 procesamiento ltpidos, 173-174
ruta reaccion alternativa, 55 Espermatozoides, metabolismo fructosa, Estradiol, 237f, 238f, 239
sintesis induccion represion, 63-64, 139-140 Estreptomicina, 440f
321f,322 Espina blfida, 265, 375 Estroqenos, 237, 239, 240f
ayunas, 328-329 Espiral aleatoria, 18 Estructura
estado absorclon/posprandial, 321- Espliceosoma, 426 horquilla (bucle), 453, 453f
322,322f Esqueleto carbonado supersecunda~a, 18, 18f
sitios activos, 54, 54f arninoacidos, 245, 249 Etanol
ioruzacion, 57 catabolismo, 262-267 hiperuricemia secundaria, 301
quimica,56 Esqueleto desoxirribosa fosfato ADN, piruvato reducido, 105, 106f
tecnicas, 57, 67f 396-397, 396f, 397f porfiria, 280
curva cinetica sigmoidal, 57, 62f, 63 zigzagueo, 398, 399f Etanolamina, sfntesis
efectores 0 modificadores, 62-63, Esquimales, intolerancia lactosa, 88 fosfatidiletanolamina, 203-204
62f,64f Estado posprandial, 321-327 Etiquetas nutricionales, 364
etapas determinantes (Iimitantes cambios enzirnaticos, 321-322, 321f Etoposide, 401
velocidad) ruta, 62 cerebro, 326-327 Eucromatina, 422, 460
heterotroplcas, 63 metabolismo carbohidratos, 327, Exones, 426
hornotroplcas, 62-63 327f Exonucleasa, 405
negativa, 62 metabolismo ltpldos, 327, 327f Exonucleasa 3'---+5',404f, 405, 407
positiva, 62 depositos glucogeno, 126, 131, 135f Exopeptidasa, 15, 249
tiamina pirofosfato (TPP), 147 disponibilidad sustratos, 321, 321f Expansion repeticiones trinucleotidos,
velocidad rsaccion efectores alosterlcos, 321, 321f 433,433f
cinetica hiperbolica, curva, 57, 57f qlucolisis, 100, 100f, 323, 323f, 325, Expresion genica
concentracion enzirnatica, 59, 60f 325f analisis, 483-485
concentracion sustrato, 57, 57f, 58f, higado, 322-324, 323f enzimoinrnunoanalisis adsorcion,
59f metabolismo arninoacidos, 323f, 324 484,485f
facto res que afectan, 56-58 metabolismo carbohidratos, 322-324, micromatrices ADN, 483-484, 484f
inhibicion competitiva, 60-61, 60f 322f proteomica, 485
inhibicion no competitiva, 61-62, 61f metabolismo grasas, 322f, 323f, 324 transferencias Northern, 483
inicial,57 induccion-represion sfntesis enzimas, transferencias Western, 484, 485f
maxima (Vmax), 57, 57f 321f,322 VIH, detecclon exposici6n, 484, 485f
pH, 57-58, 58f mapa conceptos, 335f regulaci6n, 449, 449f, 454-461, 463f
temperatura, 57, 57f rnodificacion covalente, 321f, 322 coordinacion transcnpclon
Enzimoinrrumoanalisis adsorcion (ELISA), metabolismo arnlnoacidos, 326, traduccicn, 453-454, 454f
484,485f 326f eucariota, 449, 449f, 454-461, 463f
Epimeros, 83-84, 84f metabolismo carbohidratos, 326, lactosa, 450-452, 451f
Equilibrio, cambio energia libre cero, 70 326f mapa conceptos, 463f
Equilibrio nitroqeno, 368 metabolismo grasas, 326, 326f operon triptotano, 452-453, 453f
Equivalentes reductores, transporte, 79- rnusculo esqueletlco reposo, 325-326 papel operadores, 450, 451f
80,79f relaciones entre tejidos, 328f procariota, 449f, 450-454, 463f
Ergocalciferol, 386, 386f tejido adiposo, 324-325 transcripcion ARNm a partir operones
Eritromicina, 441f metabolismo carbohidratos, 325, bacterianos, 450
Eritropoyetina, sintesis hemo, 279 325f Extremos
Errores conqenitos metabolismo, 270-274 metabolismo Hpidos, 325, 325f cohesivos, fragmentos ADN, 466, 466f,
Escherichia coli Estado transicion, reacciones catalizadas 467f
operon lactosa, 450-452, 451f enzimas, 55f, 56 romos, fragmentos ADN, 466, 466f
requlacion expresion genica, 450-454 estabilizacion, sitio activo, 56 Ezetimiba, 176
repticacion ADN, 399-406 visualizacton, 56, 56f
secuencia Shine-Dalgarno, 438-439, Estallido respiratorio, 150
Esteatorrea, 177, 178f, 248
F
454
sintesis protefnas, 440-441 f Esteatosis hepatica, 231 Factor
Escinucleasa uvrABC, 411 Estequiometria, cicio urea, 255-256 activador plaquetas (FAP), 202, 202f
Esclerotica Estercobilina, 283 ambiental, obesidad, 351-352
amarilla, 284 Ester colesterilo, 220, 220f conductual, obesidad, 351-352
azul,49 acidos grasos componentes, 181 crecimiento endotelial vascular (VEGF),
Escorbuto, 47, 47f, 377, 377f, 393f deqradaclon, 175 459
Escualeno, 221 lipoproteinas, 227, 228f, 231, 231f genetico, obesidad, 352, 352f
Esfinganina, 203f resintesis, 176-177 iniciacion traduccion eucariota (eIF-2),
Esfingofosfolfpidos, 202 secrecion enterocito, 177, 177f 460, 460f
Esfingolfpidos. Vease Glucoesfingolfpidos sintesis 234, 234f intrinseco, 377
Esfingolipidosis, 210-213, 210-213, 211f, transferencia HDL VLDL, 231, 231f liberacion (RF), 441f, 442
212f Ester colesterol hidrolasa (colesterol proteico, 436
Esfingomielina, 202, 203f esterasa), 175 relajacion derivado endotelio, 151.
deqradacton, 207, 208f Esteroide, 173f Vease tembien Oxide nltrico
trastornos, 207, 208f Esteroles, 219-220 restrictivo, 454
502
Factor (cont.) diaqnostlco prenatal, 482, 483f Fosfofructocinasa-1 (PFK-1)

p,419 esteatorrea, 177, 248 estado absorcfon/alimentacion, 321
6,419 rnutacion causante, 433 Fosfofructocinasa-2 (PFK-2), 99
terrnlnacion, 419 protefnas ABC, 236 glucolisis, 99, 100f
transcnpcion, 422-423, 423f, 449 Filoquinona (vitamina K1), 389 gluconeogenesis, 120, 120f
FAD. Vease Dinucleotide flavina adenina Fischer, proyeccion, formulas, 84, 85f Fosfoglicerato
FADH2, 73, 73f, 76 Fitanico, acido, 195, 195f cinasa, 101
cicio acidos tricarboxflicos, 112f, 113 Fluoroacetato, 112 mutasa, 102
producclon, oxidacion actdos grasos, Fluorocitrato, 112 3-Fosfoglicerato, 101-102, 268
192, 193f, 194-195 5-Fluorouracilo, 303 2-Fosfoglicerato, deshidrataci6n, 102
Fagocitosis, 149-150, 150f Fluvastatina, 224 Fostoqticeridos. Vease Glicerofosfolfpidos
dependiente oxfgeno, 150 FMN. Vease Mononucleotldc flavina vfa pentosas fosfato, 145-146, 146f
glucosaminoglucanos extracelulares, 162 FMNH2,381 Fosfoglucomutasa, 126, 128f, 130
independiente oxfgeno, 150 cadena transportadora electrones, 74, 6-Fosfogluconato deshidrogenasa, 146
Farmacos 75f 6-Fosfogluconolactona
estatina, 224, 361 Forma isoelectrica, aminoacidos, 7, 7f deshidrogenasa, 146
inhlblclon competitiva, 61, 611 Formaldehfdo, 267 hidrolasa, 146
oxidantes, 153 N10-forrnlltetrahidrotolato, 292, 293, 439 vfa pentosas fosfato, 145-146, 146f
Fase N-formiminoglutamato (FIGlu), 262 Fosfoglucosa isomerasa, 99
Go, cicio celular, 406, 407f Fosfatasa, 101 Fosfolipasa
G1, cicio celular, 406, 407f alcalina, 206 AI, 207-208, 207f
G2, cicio celular, 406, 407f Fosfatidilcolina, 201 f, 202, 234 A2, 175,207-208, 207f, 213, 214
S, cicio celular, 406, 407f bills, 224 acidos grasos, componente, 181
Favismo, 153 sfntesis, 203-204, 204f C, 205, 205f, 206, 207f, 208
Febuxostat, 301 a partir fosfatidilserina hfgado, 20'4, D,207f
FEN1,405 204f Fosfolfpidos, 173f,201-208
Fenilacetato, 271 surfactante pulmonar, 204 deqradacion, 175-176,206-208, 207f,
Fenilacetilglutamina, 258, 258f Fosfatidilcolina:colesterol aciltransferasa 208f
Fenilalanina (FCAT, LCAT), 234-235, 236 enzimas pancreaticas, 174, 174f
cadenas laterales, 2f Fosfatidiletanolamina, 201 f, 202f, 204 estructura, 201-203, 2011, 202f
deficiencias hereditarias, 263 sfntesis, 203-204 funciones, 201
deqradaclon, 263, 263f Fosfatidilglicerol, 206 lipoprotefnas, 227, 228f, 232f
hidroxilasa (FAH), 263, 268, 271-272, Fosfatidilinositol, 205-206 mapa conceptos, 217f
387 anciaje protefnas membrana, 205-206, membranas celulares, 201
carencia, 270-271, 270f 206f metabolismo, 173-180,201-208
gen, rnutacion, detecci6n prenatal, 4,5-bisfosfato (PIP2), 205 naturaleza anfipatica, 201
477, 479f, 480f reserva acido araquid6nico, 205 remodelacion, 207-208
tirosina, 268 sfntesis, 205-206 sfntesis, 203-207, 203f, 204f, 207f
Fenilbutazona, 214 transmision sefiales a traves Fosfomanosa isomerasa, 138
Fenilbutirato, 258, 258f membranas, 205-206, 205f Fosfoprotefna fosfatasa, 63, 63f, 102, 223
Fenilcetonuria (FCU), 263, 268f, 269f, Fosfatidilserina, 201f, 204 Fosforilaci6n
270-272, 270f sfntesis fosfatidilcolina, 204, 204f defectos hereditarios, 79-80
caracterfsticas, 271, 2711 Fosfato enzimas, 63, 63f
deteccion selectiva neonatal, adicion. Vease Fostoritacion factor eucariota tniciacion traduccion,
olaqnostico, 270, 271 carbamoil, sfntesis, 253-255, 254f, 302 460, 460f
diaqnostico prenatal, 271-272 creatina, 287, 288f fructosa, 137-138, 138f
PLFR, 477-479, 479f, 480f desoxirribonucleosido, 291. Vease fructosa 6-fosfato, 99-100, 100f
materna, 272 tsmbien Nucleotidos galactosa, 140
tratamiento, 272 elirnlnaclon. Vease Desfosforilacion glucosa, 98-99, 98f
Fenilisotiocianato, 15 inorqanico (Pi) HMG-CoA reductasa, 223, 223f
Fenil-Iactato, 271 activador PRPP sintasa, 293, 293f independiente esteroies, 223, 223f
Fenilpiruvato, 271 sfntesis ATP, 73 nivel sustrato, 98, 102, 112
Feniltiohidantofna (PTH), 15 piridoxal, 251,2511, 377f oxidativa, 73, 73f, 77-80
Fenobarbital, 279 deqradacion glucogeno, 128 acoplada fuertemente transporte
Feocromocitoma, 286 esfingomielina, 206 electrones, 77-78
Ferroquelatasa, 62, 279, 2811 histamina, 287 desacoplamiento transporte
a-fetoprotefna, detecclon, 476 transaminacion arninoacidos, 251,2511 electrones, 78-79
Fetoscopia, 476 vitamina D, 388 mapa conceptos, 811
Fibra 3' -Fosfoadenosina-5' -fosfosulfato (PAPS), vfas catab6licas, 93
acciones, 366, 366f 162,210, 210f, 263 protefnas, 443f, 444
alimentaria, 365-366, 366f Fosfodiesterasa, 95-96 Fosforilasa cinasa, 132
intervalos distribuci6n aceptables, 360f Fosfoenolpiruvato (PEP), 102 complejo calcio/calmodulina, 132, 133f
funcional, 366 glucag6n, 121-122, 122f forma activada, 132, 133f
insoluble, 366 gluc6lisis, 102, 102f forma b inactivada, 132-133, 133f
soluble, 366 gluconeogenesis, 118-120, 119f Fosforo, cantiades alimentarias referencia,
total,366 Fosfofructocinasa 358f
Fibratos, 226 estado absorclon/alimentacion, 323 5'-Fosforribosilamina, sfntesis, 292-293
Fibrilina glucag6n, 121-122, 123 5-Fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP)
gen, rnutacion, sfndrome Marfan, 49 gluc6lisis, 102, 121, 138 sfntesis pirimidinas, 301-302
tropoelastina interaccion, 49 inhibicion, citrato, 63, 98, 112 sfntesis purinas, 293, 293f, 294f
Fibrosis qufstica (FQ) insulina, 313 sfntesis, 292, 293f
carencia enzimas pancreaticas, 174 regulaci6n hormonal, 105, 105f Fotosensibilidad porfiria, 280
.....
503
Fragmentos G Glicerol fosfato

ADN clonados, secuenciacion, 469- deshidrogenasa, 76, 79-80,117,188-
470,471f Galactocerebrosldo, 209, 2091 189,190
extremos cohesivos, 466, 4661 3-sullato, 210, 2101 sintesis, 188f, 188-189
extremos romos, 466, 4661 Galactocinasa, 140 acldc loslatidico, 189f
union (ADN recombinante), 4671 carencia, 141I, 142 triacilgliceroles, 189, 1891
hibrldaclon sondas, 470 Galactosa Glicerol 3-fosfato, 311, 324
Okazaki, 403, 406 absorcion celulas mucosa intestinal, 87 Gtlceroneopenesls, 190, 331
restriccion, 465-466 epimeros, 83-84 Glicina
extremos cohesivos romos, 266, 2661 fostorilacion, 140 acidos biliares conjugados, 225, 2251
Fructocinasa, 137 isomeros. 83, 84f cadenas laterales, 2f
carencia, 138 lactosa, 142 catabolismo, 263, 263f
tostorilacion Iructosa, 137-138, 1381 mapa conceptos, 1431 colaqeno, 45
Fructosa, 83, 365 metabolismo, 1371,140-142, 141f fuente atornos anillo purinas, 292, 2931
absorcion celulas mucosa intestinal, 87 trastornos, 141-142, 141f giros 13, 17
conversion glucosa, via sorbitol, 139- luentes alimentarias, 140 interconverston serina, 263, 263f, 268
140 unida UDp, 140-141, 141f porfirinas, 278
fosforilacion, 137-138, 1381 luente carbona gluc61isis, propiedades opticas, 5
luentes alimentarias, 137 gluconeogenesis, 140-141 sintesis, 268
ingesta alimentaria, 365 reacciones biosinteticas, 141 creatina, 287, 2881
isornero, 83, 841 Galactosa t-fosfato, 140 Globina. Vease tambil!m Hemoglobina
metabolismo, 137-140, 1371,1391 uridiltransferasa, 140, 141, 141f Globostdos, 209
cinetica, 138 D-galactosamina, 157 Globulina ligadora corticosteroides, 237
mapa conceptos, 1431 Galactosemia Globulos
trastornos, 138 carencia galactocinasa, 141f, 142 blancos
Fructosa 1,6-bisloslatasa, 99, 120-121, clasica, 141, 141f lagocitosis, 150, 150f
1201,122,123 f3-galactosidasa (Iactasa), 87, 450 fuente ADN, 476
ayunas,329 carencia, 140, 141 roles
estado absorcion/posprandiat, 321, f3-D-galactosiltransferasa, 142 carencia, 151, 151f
3221,324 Ganglios simpatlcos, tirosina hidroxilasa, 286 G6FD, 151, 151f
Fructosa 1,6-bisloslato Ganqllosidos, 209-210, 2091 hemoglobina, 27
destostorilaclon, 120-121, 1201 Gangliosidosis, GM1, 2121 NADPH,148
esclsion, 100, 1001 Gemlibrozilo, 226 sintesis 2,3-bislosfoglicerato, 101
glucolisis, 100, 101I Genes Glucacion, 168
gluconeogenesis, 120-121, 1201 analoqos globina, 34 Glucag6n, 307, 313-314, 3191
regulacion constitutivos, 449 acci6n insulina compuesta, 313, 319f
Iructosa 2,6-bisloslonato, 1201, 120- distrolina, 486 composlclon, 313
121 lac diabetes mellitus, 341
niveles energia dentro celula, 120- lacA, 451f, 452 efectores alostericos, 122
121 lacJ, 451f, 452 efectos metabolicos, 314
niveles glucag6n, 1201, 121 lacY, 451f, 452 estado absorciorrposprandial, 321
piruvato cinasa, 102 lacZ, 451f, 452 Iructosa 1,6-bifoslato, 120-121
Fructosa 2,6-bisloslato mantenimiento, 449 glucolisis, 105, 105f
estado absorcion/posprandial, 321 Genochips ADN, 483-484, 484f, 4851 gluconeogenesis, 121-122
glucagon, 121 Genoma humano, 465 hiperglucemia, 315f, 316
insulina, 100, 1001 Genotecas (bibliotecas genicas), 468-470 hipoglucemia, 315, 315f, 316
regulaci6n ADN induccion sintesis enzirnatica, 122
loslolructocinasa-1 , 99, 1001 complementario, 468-470, 4691 inteqracion metabolismo, 307
Iructosa 1,6-bisloslonato, 1201, 120- qenomico, 469 mapa conceptos, 319f
121 expresion, 472 mecanismo accion, 314, 314f
Fructosa t-fostato Ginecoide, forma pera, 350, 3501 metabolismo carbohidratos, 314
aldolasa, 138 Giros 13,17 glucogeno, 132-133, 1331
conversion Iructosa, 138 Glandula pineal, 287 lipidos, 314
escislon, 138, 1391 Glandulae mamarias, lactancia, sintesis proteinas, 314
Fructosa 6-loslato, 147 acidos grasos, 183 rnodificacion covalente actividad
conversion manosa, 138 Gliceraldehido, 83, 831 enzlrnatlca, 122, 1221
fosforilacion, 99-100,1001 3-losfato, 96, 111, 161 requlacion acetil-CoA carboxilasa, 183,
glucocinasa regulada, 98-99 oxldaclon, 101, 101f 1841
lsornerlzacion glucosa 6-loslato, 99, 991 ruta pentosas fosfato, 147 HMG-CoA reductasa, 223
sintesis arnlnoacidos, 161, 161f 3-fosfato deshidrogenasa, 101, 103 transcripcional, 456
via loslorilaci6n pentosas, 147, 1471 Glicerofosfolipidos, 201-202, 201I secrecion, 313-314
Fructosuria, esencial, 1391 antiqenicos, 202 adrenalina, 314, 3131
FS descarboxilasa, 204 deqradaclon, 206-208, 207f amlnoacidos, 313, 3131
L-Iucosa (Fuc). 166 sintesis, 201 f, 201 coordinacion secreci6n insulina, 309,
Fumarasa (Iumarato hidratasa), 113 Glicerol 313
Fumarato destino, 178, 190 estimulacion, 313-314
amlnoacicos que lorman, 263, 2631 fosfolipidos, 201-202, 201f glucosa, 313, 3131
cicio urea, 253-255, 2541 tosforitacion, 117 inhibicion, 3131, 314
hidratacion, 1121, 113 oxidacion, 117 sintesis, 313
oxidaci6n succinato, 1121, 113 precursor qluconeoqenico, 117 triacilgliceroles, 190
Furanosa, 84 Glicerol cinasa, 117, 189, 190 Glucoamilasa, 87
estado absorciorvposprandial, 325 Glucocerebrosldo, 209
....
504
Glucocinasa Glucoqeno fosforilasa cinasa, 329 deqradaclon lisosornica, 179

cinetica, 98, 98f estado absorclon/posprandial, 322 enfermedad almacenamiento, 169, 170
estado absorclorvposprancial, 322, Glucoqeno sintasa, 184 funciones, 1651
323f control alosterico, 131-132, 1311 mapa conceptos, 1711
tostonlacion glucosa, 98-99, 98f, 99f elonqacton cadenas glucogeno, 127, oliqosacaridos, estructura, 165-166,
hexocinasa, 98 127f,128 166f
insulina, 99, 105, 105f, 310, 313 estado absorclon/posprandial, 323 proteoglucanos, 165
regulacion, 98-99, 99f, 105, 105f forma activa, 133, 133f sfntesis, 166-169, 166f, 168f
Glucocolico, acido, 175, 175f, 225, 225f forma b inactiva, 133, 1331 transporte a traves aparato Golgi, 166-
Glucocorticoides, 237 fosforllaclon, 63 167, 1671
Glucoesfingollpidos, 208-213 inhibicion sfntesis glucogeno, 133-134, transporte hacia Iisosomas, 169, 169f
acldos, 209-210, 209f 134f unidas N, 142
antiqenicos, 209 sfntesis qlucoqeno, 126-127, 127f Glucoquenodesoxicolico, acido, 225, 225f
deqradacion, 210-213 Glucoqenoflsis. Vease Glucoqeno, Glucosa, 365
trastornos, 211-213, 2111, 212f deqradacion absorcion celulas mucosa intestinal, 87
estructura, 209-210, 209f Glucogenosis, 129-1301 almacenamiento, 125
mapa conceptos, 217f tipo ayunas, 329-331, 3301, 332, 333f
neutros, 209, 209f la (enlermedad Von Gierke), 121, carbohidratos dieta, 366, 366f
receptores superficie celular, 209 130f colaqeno, 45
sfntesis, 210-213,2111 " (enfermedad Pompe), 129f, 131 conversion fructosa, 139-140, 140f
Glucoqenesis. Vease Glucoqeno, sfntesis V (sindrome McArdle), 129f conversion piruvato, 96-103
Glucogenina, 127, 127f Glucolipidos, 208-213. Vease tambien deqradacion. Vease Glucotisis
Glucoqeno, 84, 85 Glucoesfingolipidos diabetes mellitus, 342, 343f
almacenamiento, 125 acidos grasos, 173f enantiomeros, 85f
fiuctuaciones, 126 Glucolisls, 911,92f, 96-108 epimeros, 83-84, 84f
ayunas, 126, 131, 135f aerobia, 96-102, 96f estado absorciorvposprandial, 321
cadenas rendimiento enerqetico, 104 forrnacion. Vease Gluconeogenesis
acortamiento, 128 anaerobia, 96, 96f, 102-104, 104f formas anomericas, 85f
elonqacion, 127 rendimiento enerqetico, 104, 104f tostorilacton, 98-99, 981
deqradaclon (glucogenolisis), 125, 125f, caracteristicas metabolicas. 1061 estado absorciorvposprandial, 322
128-131, 129-130f carencias enzirnaticas, 102-103 glucocinasa, 98-99, 98f, 99f
AMP, 132 durante ayuno, 100, 1001, 105 hexocinasa, 98, 98f
ayunas, 329, 329f estado absorcion/posprandial, 100, fuente energfa, 125
calcio, 133-134, 132f 100f, 323, 323f, 325, 325f Cl-D, glucogeno, 126
llsosomlca, 130 lase generacion energfa, 101-104, 1011, hipoglucemia, 314, 315f
requlaclon, 131-134, 133f 1041 ingesta alimentaria, 365
vfa dirigida AMPc, 132-133 inversion energia, 97-99, 981, 1001 tsorneros, 83, 841
depositos combustible, antes ayuno, gluconeogenesis, 121 lactosa, 142
329,329f mapa conceptos, 107f metabolismo, relacion sfntesis
durante estado posprandial, 126, 131, punto control etapa Iimitante velocidad, palmitato, 186, 187f
135f 99-100,100f niveles sangufneos
estructura, 125-126, 1261 reacciones, 97-104 bajos, 314-318, 315f, 316. vease
fuente combustible rnusculo requlacion, 105f tambien Hipoglucemia
esqueletico reposo, 332 hormonal, 104-105, 105f elevados, 337
funcion, 125-126 rendimiento enerqetico, 104 requlacion expresion genica, 4511, 452,
hepatico, 125-126, 1311 UDP-galactosa fuente carbono, 140- 4521
metabolismo, 125-136 141,1411 requerimientos cerebrales, 327, 332
mapa conceptos, 135f Gluconeogenesis, 102, 117-124, 117f, sangre, 366, 366f
muscular, 125-126, 1311 125 sangre, carbohidratos dieta, 366, 3661
ramificaciones activacion alosterica acetil-CoA, 118- secreclon
eliminacion, 128-130 119 glucagon, 313, 3131
formacion, 128 ayunas, 329-330, 3301 insulina, 309-310, 3101
rsqulaclon alosterica, 131-132, 1311 cicio Cori, 117-118, 118f serica ayunas (GSA), 338
hormonal, 133-134, 134f consumo etanol, 317, 317f sfntesis. Vease Gluconeogenesis
sfntesis (qlucoqenesis), 125, 125f, 126- disponibilidad, 122 sujetos peso normal obesos, 342, 342f
128, 127f estado absorciorvposprandial, 323-324 transcripcion operones bacteria nos,
cebador iniclacion, 126-127 qlucolisis frente a reacciones 452
estado absorcion/posprandial, 323, favorecedoras, 117, 121 transporte
326,326f inhiblcton alosterica AMP, 121 ayunas, 331, 3321
lnhibiclon ruta dirigida AM Pc, 132-133 mapa conceptos, 123f caracterfsticas, 312, 312f
requlacion, 131-134, 133f, 1341 niveles glucagon, 121-122 difusion facilitada independiente Na+,
Glucoqeno loslorilasa, 128, 128f, 1291, reacciones unicas, 118-121 96-97,97f
130,134 requlacion, 121-122 estado absoroion/posprandtal, 325,
activacion, 132-133, 133f relacion reacciones metabohcas, 117f 3251, 326, 326f
AMP, 132-133, 133f sustratos, 117-118 insulina, 312, 3121
ayunas, 329 UDP-galactosa fuente carbono, 140- interior celulas, 96-97
carencia, 129f 141,1411 sistema cotransportador Na+-
control alosterico, 131-132, 1311 Glucopiranosa, 84 rnonosacandos, 96, 97
estado absorcion/posprandlal, 322, Glucoprotefnas, 163-170 unida difoslato uridina (UDP-glucosa),
322f carbohidratos, 165-166 126-127,127f
forma b inactiva, 133, 133f cargadas negativamente, Iipoproteinas Glucosa 1, 6-bisfoslato, 126, 130
fosforllacion, 63 baja densidad, 232 Glucosa 6-fosfatasa, 121, 130, 457
l
505
ayunas, 329,332 catabolismo, 262 efectos, 364f

carencia, 130f cicio urea, 253-256 enfermedad cardiaca coronaria, 360-
Glucosa 1-fosfato, conversion glucosa deqradacion protefnas que contienen, 361,3611
6-loslato, 130 247 intervalos distribucion aceptables,
Glucosa 6-fosfato desarninacion amlnoacldos, 252-253, 360, 360f
a partir glucosa t-tostato, 130 253f Ifpidos plasrnaticos, 361-364
ayunas, 331 donante protones, 5 monoinsaturadas, 362, 362f
biolog fa molecular, 153-154 helice a interrumpida, 16 poliinsaturadas, 362f, 363
carencia, 103,151-154, 153f producto transaminaci6n, 250-252, saturadas, 361, 362f
facto res precipitantes, 152 2511 almacenadas, rnovillzacion, 189-195
G6PD,152 sfntesis, 267-268, 268f corporales, dep6sito, diferencias
rnediterranea, 153, 153f, 154 sustitucion anat6micas bioqufmicas, 350, 350f
variantes, 152, 153f lisina, enfermedad hemoglobina C, deposito, 189
detosforilacion, 121, 1211 36f,37 metabolismo
deshldroqenacion, vfa pentosas fosfato, valina, drepanocitosis, 36, 36f ayunas, 330-331, 3301, 331, 3311,
145-146, 146f Glutamato deshidrogenasa, 252-253, 332,332f
estado absorclon/posprandial, 326 252f, 256, 262 estado absorci6n/posprandial, 323f,
globulos rojos, tunclon, 151-153, 1511 ayunas, 332 324,325, 325f, 326, 326f 327, 327f
glucolisis, 98-99 coenzimas, 252, 252f monoinsaturadas, 362, 362f, 364f
gluconeogenesis, 121 reguladores alostericos, 252 neutras, 188
hexocinasa inhibida, 98 Glutamato piruvato transaminasa (GPT). organismo, deposito
isornerizacion, 99, 99f Vease Alanina aminotransferasa (ALT) diferencias anatornicas, bioquimicas,
Glucosa 6-fosfato deshidrogenasa Glutamato:oxalacetato transaminasa 350, 350f
(G6PD),145-146 (GOT). Vease Aspartato pardas (adipocitos), 79
Glucosa 6-fosfato translocasa, 121, 130 aminotransferasa (AST) saturadas, 361, 362f, 364f
carencia, 130f y-glutamilcisteinilglicina, 148 Grelina, 353, 353f
D-glucosamina, 157 Glutamina Gripe, nutrici6n, 3611
Glucosamina-N-acetiltransferasa, amoniaco, 256-257, 256f Griseofulvina, 279
carencia, 164f cadenas laterales, 3f, 5 Grupos
Glucosaminoglucanos (GAG), 157-164 catabolismo, 262 alquilo
acurnulaclon mucopolisacaridosis, 163, fuente atornos anillo pirimidinas, 301- insaturado, plasmal6genos, 202, 202f
164f 302,302f saturado, factor activador plasma,
arnlnoazucares, 157f, 160, 1611 luente atomos anillo purinas, 292, 293f 202,202f
azucares acldos, 157f, 160-161, 162f sintesis, 256f, 268 amida, cadenas laterales amlnoactdos, 4
carbohidratos, sfntesis, 161-162, 163f transporte amonfaco, 257, 257f amino, 1, 11,111
clasiflcacion, 158 Glutamina sintasa, 257, 257f disociaci6n, 7f, 8
degradaci6n, 162-163, 164f Glutamina sintetasa, 253, 253f, 268 eliminaci6n (desaminaclon), 245, 252-
distribucion. 158, 159f Glutamina:fosforribosilpirofosfato 253, 252f, 261
elasticidad, 158, 158f amidotransferasa, 293, 296 primario, 4, 4f
estructura, 157-158, 157f, 159f Glutaminasa, 253, 253f, 256, 256f, 257 secunda rio, 4, 4f
relacion Iuncion, 157-158 ayunas, 332 union peptfdica grupo carboxilo, 13-
extracelulares, superficie celular, intestinal, 256 14, 14f
fagocitosis, 163 renal,256 a-amino, transferencia (transarninacion),
glucoproteinas, 165 Glutation, 151 245, 250-252, 250f, 2511, 266
grupos sulfato, adlcion, 162, 163f antioxidante, 148 carbonilo, 4f
llsosomlcos, 163 estructura, 148, 14·8f carboxilato, 5
mapa conceptos, 1711 peroxidasa, 148, 150 carboxilo, 1, 1f, 11f
protefna central, 161 reductasa, 148 adici6n proteinas, 443, 444f
region enlace, 158, 159f, 162 Gluten (gliadina), 249 disociacion, 7, 7f
sfntesis, 158-162 GMP. Vease Monofosfato guanosina enlace peptfdico al grupo amino, 13,
unidad repetlcion dlsacaridos, 157, 157f (GMP) 14f
unidades rnonosacaridos, 157, 157f Gonadas, secrecion hormonas hemo
a(1->4)-glucosidasa (maltasa acida), 130 esteroideas, 239-240. Vease temoien catalasa, 25
carencia, 129f Ovarios; Testfculos citocromos, 25, 25f
Glucosidasas, 86 Gota, 299-301, 300f, 301f, 305f hemoglobina, 25
O-glucosidos, 86, 86f diaqnostico, 299, 3011 mioglobina, 25, 26, 26f
Gtucosidos unidos primaria, 299-300 hidroxilo polar, cadenas laterales
N, sintesis, 166-169, 168f saturnina, 299 arnlnoacidos, 4
0, sfntesis, 166 secunda ria, 300-301 metilo, activado SAM, 264
Glucosilfosfatidilinositol (GFI), 206 sindrome Lesch-Nyhan, 296f, 297, 300 prostetico, 54
Glucosltacon totacea, 299, 3011 R. Vease Cadenas laterales
colaqeno, 45, 46f, 47 tratamiento, 300f, 300-301 arninoacidos
protefnas, 443f, 444 Gradiente sullato
N-glucosilacion, 167 electrico, fostorilacion oxidativa, 77-79 adici6n, glucoesfingolfpidos, 210,
Glucosiltransferasas, 85, 166-167, 167 pH, tosforilacion oxidativa, 77-78 210f
Glucuronico, acido, 150, 161 Grafica doble recfproca, accion adici6n, glucosaminoglucanos, 162
D, 157, 157f, 161 enzimatica, 59, 59f sultatidos, 209
B-glucuronidasa, carencia, 164f Granulomatosis cronica, 150 sulfhidrilo, 18f, 19
Glutamato (acldo glutamico), 19f Grasas GTP. Vease Trilosfato guanosina
cadenas laterales, 3f, 5 alimento, 360-365 GTPasa,95
grupo carboxilato, 5 colesterol plasrnatico, 364 Guanilato ciclasa, 151
carboxilacion, 389, 389f contenido enerqetico, 359, 359f Guaniltransferasa, 425
506
Guanina, 291, 291I, 299, 3051, 3961 genes acidos grasos, 195
oodones/codiqo genetico, 431, 4321 0,35 t t-s-tudroxdaea, carencia, 2381
dafio reparacion, 411, 4131 E,35 17-a-hidroxilasa, carencia, 2381
diiOslato L-fucosa, 166 y, 35 21-a-hidroxilasa, carencia, 2381
diloslato manosa, 166 1;" 35 Hidroxilisina, colaqeno, 45, 45f, 461, 47, 48
emparejamiento citosina, 397, 3971,3981 lamilia a, 34, 34f, 35f Hidroximetilbilano, 279, 2791
Guanina-7-metiltranslerasa, 425 familia B, 34, 341,35f Hidroximetilbilano sintasa, 281 I
Guanosina poliloslorilada (ppGpp), 454 orqanizacion, 34-35, 34f 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA),
grupo herno, 26 220,2201
helice a, 27 Hidroximetilglutaril-CoA reductasa (HMG-
H interacciones hemo-hemo, 29-30 CoA reductasa), 61
Haemophilus aegyptius, 466 mapa conceptos, 41f 3-Hidroxi-3-metilglutaril-CoA (HMG-CoA)
Haworth, formula proyeccion, 84, 851 menor, 33-34 reductasa, 220-221,232
HDL. Vease t.ipoprotelnas alta densidad normal adulto, 33-34, 33f dependiente esterol, 222-223, 2231
Hebra adelantada, 402, 4031 Hemoglobinopatfas, 35-39, 421 fosforilaclon, desfoslorilaci6n, 223, 2231
retrasada, 402, 4031 Hemoglobinuria paroxistica nocturna, 206 lnhiblcion, 232
Heinz, cuerpos, 151, 1511 Hemoproteinas, 277 requlacton, 222-224, 2231
Helice a, 16, 161 globulares, 25-34. Vease tembien sfntesis
mioglobina, 26, 261 Hemoglobina; Mioglobina colesterol, 220, 2201
Hemina, 278-279 Hemosiderosis, 36 cuerpos cetonicos, 196, 1961
Hemo, 25, 277 Heparan sulfamidasa, carencia, 164f Hidroxiprolina
coenzima, oxide nftrico sintasa, 151 Heparina, 1591 colaqeno, 45, 451,461, 47
deqradacion, 282-284, 2821, 2831, 2841 Hepatitis elastina, 49
estructura, 25, 251,261 alconollca, 318 5-Hidroxitriptamina. Vease Serotonina
funcion, 25 ictericia, 284 s-Hldroxltrlptotano, 287, 2871
metabolismo, 277-278 niveles amoniaco, 258 Hidroxiurea, 36, 298
mapa conceptos, 2891 Hepatocitos, 449 Hierro
sfntesis, 278-279, 2781, 2791, 280f, 2811 Hepatopatfas cantidades alimentarias relerencia, 358f
deleclos, 278-282, 280f aminotranslerasas, 65, 251-252, 2511 herno, 25, 251
etapas control velocidad, 278 niveles amonfaco, 257-258 metabolismo, 458-459, 4581
inhibtcion producto final hemina, 278- Heterocigoto compuesto, 38 porfirinas, 277
279 Heterocromatina, 422, 460 Hfgado
uroporfirinoqeno conversion, 279, 2791 Hexocinasa, 121 ayunas, 329-331, 3301
Hemofilia, 461 amplia especificidad sustrato, 98, 981 metabolismo carbohidratos, 329-330,
Hemoglobina, 26-27, 29-33, 33 0,98 3301
A1C' 331,33-34, 341 estado absorcion/posprandial, 326 metabolismo grasas, 330-331, 3301
diabetes mellitus tipo 1, 340, 340f tostorilaoion fructosa, 137-138, 138f relaciones intertisulares, 3341
A2, 33-34, 33f fosforilaci6n o-arninoacidos metabolizados, 253
annldad/onton oxigeno, 27-33, 28f glucosa,98 bioinactivaclon, 149
2,3-bisfosfoglicerato, 31-32, 311, 321 manosa, 138 captacion bilirrubina, 282, 2831
cooperativa, 29-30, 291 glucocinasa, 98 comunicaci6n otros 6rganos
efectores atostericos, 27, 29-33 inhibici6n, 98 metabolicos, 207, 2071
forma sigmoidea, importancia, 29 Hexocinasalglucocinasa, 229 consumo lactato, 103
PC02,29 o-hexosas, oliqosacarldos, 165 degradaci6n hemo, 282, 2821
pH, 30, 301 Hlaluronlco, acido, 159f, 163 diabetes mellitus
P02, 29, 291,30 Hibridacion ADN, 475 tipo 1, 333, 3391
saturacion, 28 Hibridacion in situ, 472 tipo 2, 342, 344, 3451
union dloxido carbone, 32 Hidantofnas, 279 estado absorcion/alimentacion, 322-
union monoxide carbone, 32-33, 32f Hidracion, fumarato, 112f, 113 324,3231
Bart (Hb Bart) Hidratasa, 195 arninoacidos, 3231, 324
a-talasemia, 39, 391 Hidrolasas, 531 carbohidratos, 322-324, 323sig.
B-talasemia, 38f, 39 acidas, 162 grasas, 3231, 324
cambios desarrollo, 33, 331 Hldrotlsis relacion intertisular, 3281
carbamino, 32 AMPc, 95-96, 96f glucogeno, 125-126, 1261, 131, 1351
carga descarga oxigeno, 29, 301 vias catab6licas, 93 gluconeogenesis, 117
curva dlsociaclon oxfgeno, 28, 29f, 31 Hidropesfa fetal, 39, 39f graso, 231
embrionaria (Hb Gower 1), 33 Hidroterapia, drepanocitosis, 36 metabolismo
estruclura, 27-28, 271,28f, 411 Hidroxiacil-ACP deshidratasa, 186 enerqetico, 307, 3071
cambios desoxiqenacion 3-Hidroxibutirato, 195-196, 196f, 262, fructosa, 138
oxipenacion, 26, 27-28, 281 330,3301 remanentes quilomicrones, 178, 230
cuaternaria, 27-28 deshidrogenasa, 196 sfntesis
F,331 25-Hidroxicolecalcilerol, 386 acidos biliares, 149, 224
fetal (Hb F), 33, 33f 25-Hidroxicolecalciferol 1-hidroxilasa, 386 acidos grasos, 183, 324
~-talasemia, 38-39, 38f regulaci6n, 386-388 colesterol, 220
slntesis, 33, 331 5-Hidroxi-6,8, 11,14-eicosatetraenoico, hemo, 278
union 2,3-BPG, 33 acido (5-HPETE), 214, 2151 sistema citocromo P450
forma 3-~-hidroxiesteroide deshidrogenasa, monooxigenasa, 149
alta afinidad oxigeno, 28, 28f carencia, 2381 transporte amonfaco, 253
baja afinidad oxfgeno, 28, 281 Hidroxilacion transporte/liberaci6n vitamina, 382, 3831
R (relajada), 28, 28f colaqeno, 45, 451,461,47 Hiperamoniemia, 257-258, 2581
T (desoxi 0 tensa), 28, 281 proteinas, 444, 4441 adquirida, 257-258
funcion, 26-27, 411 a-hidroxilasa, 195 hereditaria, 258
507
Hiperbilirrubinemia, 284, 284f helice a interrumpida, 16 hemolftica, 284, 284f, 2891

Hipercalciemia, vitamina D, 389 mioglobina, 26, 261 hepatocelular, 284, 2891
Hipercolesterolemia, 224, 226 proximal, 26, 26f neonatal, 284f, 285, 285f, 289f
familiar, 232 sfntesis histamina, 287f fototerapia, 285, 285f
Hiperfosfatemia, 389 Histidinemia, 268f, 2691 obstructiva, 284-285, 289f
Hiperglucemia, diabetes mellitus Histonas, 409-409, 409f tipos, 284-285
tostorllacion glucosa, 98 acetilacion, 422 Ictus, nutrlcion, 3611
sorbitol, 140 acetiltranslerasas (HAT), 422, 4221, 455 Iduronato sulfatasa, carencia, 164f
tipo 1, 338-339, 339 desacetilasas (HDAC), 422, 422f t-iduronico, acido
tipo 2,344 HMG-CoA. Vease 3-Hidroxi-3- glucosaminoglucanos, 157, 157f, 161
Hiperlipidemia tipo II, 232 metilglutaril-CoA (HMG-CoA) sfntesis, 161
Hiperlipidemialhiperlipoproteinemia Holoenzimas, 54, 419 o-t-iduronidasa, carencia, 164f
niacina, 380 Homeostasis plaquetaria, IMP. Vease Monofosfato inosina
tipos prostaglandinas, 214, 216f lnaniclon. Vease Ayuno/ayunas
I, 178,229 Homocistefna, 263 Inconsciencia, hipoglucemia, 341
11,232 conversion Incretinas, 310
Ilb,380 cistefna, 264-265, 264f, 268 lnclce
III, familiar, 231 metionina, 263, 264f glucemico, 366, 366f
Hiperoxaluria tipo 1 primaria, 253 destino, 264 masa corporal (IMC), 349, 349f, 353f,
Hiperplasias suprarrenales conqenitas, enfermedad vascular, 263, 265, 265f 354f
238,238f rernetilacion, 264 Indometacina, 214, 301
Hipertension Homocistinuria, 2681, 2691, 273, 273f Infarto
diabetes mellitus, 346 Homogentfsico, acido 274 drepanocitosis, 36, 37f
obesidad, 354f Homovanflico, acido, 286 miocardio, marcadores enzirnaticos,
tratamiento, 239 Hormonas 65f, 66, 66f, 287
Hipertriacilglicerolemia, 229 contrarreguladoras, 313, 316 lnhibicion competitiva
diabetes mellitus crecimiento (GH), hiperglucemia, 315f, enzimas, 60-61,601
tipo 1, 339-340 316 diagrama Lineweaver-Burke, 60, 60f,
tipo 2,344 deqradacion triacilgliceroles, 190, 190f 61,611
Hiperuricemia, 296, 299 estero ideas, 237-240, 237f estatinas, 61, 611
Hipervitaminosis, 385-386 carencias, 238, 238f lnhibicion no competitiva
Hipocalciemia, 388, 389 corteza suprarrenal, 238-239, 239f enzimas, 61-62, 611, 621
Hipocloroso, acido (HOCI), 150 depraoaclon, 240 ejemplo, 61-62
Hipoglucemia, 314-318, 319f excreoton, 240 representaci6n Lineweaver-Burke, 61,
adrenerqicos, 314 mecanisme accion, 240, 2401, 241 I 611
ayunas, 316-317 metabolismo, 240 producto, 64f
caractertstlcas, 314 secreclon gonadal, 239-240 final,293
dano cerebral, 327 sfntesis, 237-238, 238f retroalirnentacion, 63, 631
diabetes tipo 1, 340-341, 3411 colesterol,237-238 Inhibidores
glucagon, 315, 315f, 316 etapa limitante velocidad, 237 alostericos, requlacion metabolismo,
inducida alcohol, 317-318, 317f transporte, 237 94,252
inducida insulina, 316, 316f esteroides. Vease Hormonas monoaminooxidasa, 286-287
mapa conceptos, 3191 esteroideas Inmunodeficiencia combinada grave
neuroqlucopenicos, 314 estimulante folfculos (FSH), 239f, 240 (IDCG), 300f, 301-302
posprandial, 316 estimulante melanocitos a (a-MSH), 353 ligada al cromosoma X (IDCG-X), 485
sfntomas, 314-315 gastrointestinales, 310 Inmunoglobulina
sistemas glucorreguladores, 315f, 316 leptina, 352-353, 352f G (lgG), 165
tipos, 316-318 liberadora corticotropina (CRH), 239 produccion, 461,4611
Hipoglucemiantes, diabetes mellitus luteinizante (HL), 239f, 240 Inmunotransferencias, 484, 485f
tipo 2,344 plasrnaticas, 307 NOSi,151
Hipoparatiroidismo, 389 requlacion Inosina
Hipoplqmentacion, PKU, 271 qlucopeno, 133-134, 134f monofosfato deshidrogenasa, 295f
Hipoprotrombinemia, 390 glucolisis, 104-105, 1051 niveles 2, 3-BPG sangre, 32
Hlpotesls HMG-CoA reductasa, 223 Insulina, 307-313, 353
atrapamiento folato, 376 Ifpidos, 176, 176f accion opuesta glucagon, 314, 3191
Mitchell,77-79 sexuales, 237 adrenalina, 310, 3101, 319f
tambaleo, 437, 4371 tejido adiposo, 352-353 carencia
Hipoxantina, 299 leptina, 353, 353f absoluta, diabetes mellitus tipo 1,
Hipoxantina-guanina Horquilla 336,336f
fosforribosiltransferasa (HGPRT), 296, replicaci6n, 399-400, 4001 relativa, diabetes mellitus tipo 2, 341
296f,301 transcripcion genes procariotas, 421 , 4211 deqradacion, 308
Hipoxia, 2,3-bisfosfoglicerato, 31, 321 HT-PCR (transcriptasa inversa-PCR), 483 glucogeno, 133
Histamina, 287 Huella molecular, 482 triacilglicerol, 189, 1901
sfntesis, 287, 287f Huesos efectos
Histidasa, 262, 263f colaqeno, 43 anab6licos, 308
carencia, 269f vitamina D, 388 membrana, 312, 312f
Histidina, 5 metab6licos, 311
cadenas laterates, 3f, 5 estado absorci6n/posprandial, 328f
catabolismo, 262, 2631 estructura, 308, 308f
deqradacion, 262, 263f Ictericia, 284-285, 284f, 285f exoqena. Vease Terapia insulina
descarboxllacion histamina, 287, 2871 concentracion bilirrubina, fosfofructocinasa, 313
distal, 26, 26f determinacion, 285 fructosa 2,6-bisfosfato, 100, 100f
508
Insulina (cont.) ferroso (Fe2+), herno, 25, 25f Lanzadera

glucocinasa, 310, 313 hidruro, cadena transporte electrones, carnitina, 190-191, 191f
glucolisis, 105, 105f 76 glicerofosfato, 79f, 80
hipoglucemia, 314-318, 315f rnetalico, cofactores, 54 malato-aspartato, 79f, 80
consumo alcohol, 318 Islotes Langerhans, 307, 308f, 313, 316 LDH. Vease Lactato deshidrogenasa
inteqracion metabolismo, 307 Isocitrato LDL. Vease Lipoprotefnas baja densidad
lipasa sensible hormonas, 190 deshidrogenasa, 112, 114, 114f, 183 Lecitina. Vease Fosfatidilcolina
mapa conceptos, 319f isomerizaci6n citrato, 111f, 112 Leishmania, 206
mecanisme accion, 311-313, 311f oxidaci6n descarboxilaci6n, 111f, 112 Leptina
metabolismo Isoenzimas, 65-66, 65f diabetes mellitus, 343
carbohidratos, 311 enfermedad cardiaca, 66, 66f obesidad, 352-353, 352f, 353f
Ifpidos, 311 estructura cuaternaria, 65-66 Leucemia, 262
requlacion Isoformas, 21, 231, 457f Leucemia mieloide cr6nica (LMC), 298
acetil-CoA carboxilasa, 184, 184f Isoleucina Leucina, 19f
HMG-CoA reductasa, 223 cadenas laterales, 2f cadenas laterales, 2f
secrecion catabolismo, 266-267, 266f catabolismo, 262, 266-267, 266f
aminoacidos, 310 enfermedad orina olor jarabe arce, deqradacion, 266, 266f
celulas B, 310, 310f 273 enfermedad orina jarabe arce, 273
coordlnacion secrecion glucagon, estado absorclon/posprandlal, 324 estado absorci6n/posprandial, 324
309,314 torrnacion succinil-CoA, 265, 266 Leucodistrofia
durante inicio diabetes mellitus he lice a interrumpida, 16 celulas globoides, 212f
tipo 1, 338, 338f interacciones hidr6fobas, 19f rnetacrornatica, 212f
estlrnulaclon, 309-310 Isomaitasa, 87 Leucotrienos, 213-214
glucagon, 309, 313 Isomerasas, 53f LTA4,213f, 215f
hormonas gastrointestinales, 310 lsomerizacion LTB4,215f
inhibicion, 310 citrato, 111f, 112 LTC4,215f
niveles glucosa, 310, 310f dihidroxiacetona fosfato, 101 sfntesis, 214, 215f
repulacion, 309-310, 310f, 313 glucosa 6-fosfato, 99, 99f Liasas,53f
sintesis, 308, 308f Is6meros, 83-84, 84f Ligandina, 282
glicerol fosfato, 188-189 6pticos, 5, 5f Ligasas, clasiticacion, 53t. Vease tsmbien
protefnas, 311 Isoniazida, 377f, 378 Ligasas especfficas
transcurso acciones, 313 Isoprenoides, 221 Lineweaver-Burk, representaci6n, 59, 59f,
transducci6n sefiales, 311f, 312 Isotretinoina, 385, 385f, 386 60, 60f, 61f
Insulinasa, 308 Isovaleril-CoA deshidrogenasa, carencia, Lipasa qastrlca, 173, 174
Insulinoterapia 266 hepatica, 228
convencional frente intensiva, 340, 340f Isozimas, 21, 213 lingual, 173, 174
diabetes mellitus tipo 1, 340, 340f ITP. Vease Trifosfato inositol pancreatica, 175
diabetes mellitus tipo 2, 344 sensible hormonas (LSH), 190, 190f
hipoglucemia inducida, 316, 316f, 340- ayunas, 329
341,340f J estado absorci6n/posprandial, 322,
Insulitis, 338 Jarabe maiz rico fructosa, 42, 55, 365 322f,325
Interacciones Joule, 359 insulina, 311
hemo-hemo, 29-30 Judlos asquenazi, trastornos fosfolipidos, Upidos
tudrotobas, 19, 19f 208,211 ayunas, 332, 332f
hemoglobina, 27, 28f Jugo qastrico, 248 complejos. vease tambien
i6nicas Glucoesfingolipidos; Fosfolipidos
arninoacidos, 19, 19f metabolismo, 201-218
hemoglobina, 27-28, 28f K dieta
Intervalos aceptables distribucion Kwashiorkor, 369, 369f absorcion celulas mucosa intestinal,
macronutrientes (IADM), 360, 360f 176,177f
Intestino deqradacion enzimas pancreaticas,
acci6n bacteriana, amonfaco L 174f,175-176
producido, 257 Lactasa, 87, 88, 140, 141 digestion, 173-178, 174f
acortado, esteatorrea, 177 Lactato,96 ernulsificacion intestine delgado, 175
delgado cicloCori, 117-118, 118f enfermedad coronaria, 361-364
degradaci6n acldcs nucleicos dieta, consumo, 103 malabsorcion, 177, 178f
298,299f deshidrogenasa, 103, 111 mapa conceptos, 180f
digesti6n oliqopeptldos, 249 forrnacion rnusculo, 103 metabolismo, 173-180, 180f
procesamiento Ifpidos dieta, 175 gluconeogenesis, 118 neonatos, 174
tormaclon urobilinas, 283-284 reduccion piruvato (gluc6lisis procesamiento est6mago, 173-174
sintesis colesterol, 220 anaerobia), 103-104, 104f requlaclon hormonal, 176, 176f
vitamina D, 388 t.acteos, 178 uso tejidos, 178
Intolerancia c-lactoaloumina, 142 estructura, 173, 173f
disacartdos, 88 Lactosa, 85, 140, 365 funciones, 173
fructosa, 301 regulaci6n expreslon genica, 451f, 452 glucagon, 314
hereditaria fructosa (IHF), 138, 139f sintasa, 142 insulina, 311
lactosa, 88, 88f sfntesis, 142, 142f niveles plasrnatlcos, grasas dieta, 361-
Intoxicaci6n amonfaco, 257 Lactosilceramida, 209 362,361f
Intoxicaci6n plomo, 279, 281f, 374f t.aminas B, 16-17, 17f secrecion enterocitos, 177-178,177f
Intrones, eliminaci6n, 426-427, 427f antiparalelas, 16-17, 17f Lipoprotefnas
Ion paralelas, 16-17, 17f asrnaticas, 227-237
anf6tero, 7, 7f Lanosterol, 221 colesterol, 227, 228f
509
cornposicion, 227, 231, 2321 obesidad, 353 Manganeso, cantidades alimentarias

enlermedad cardfaca, 236-237 tarnafio densidad, 227, 2271 relerencia, 3581
mapa conceptos, 2431 Lipoxigenasa, 214 Manosa
movilidad electroforetica, 227, 2281 5-Lipoxigenasa, 214 conversion Iructosa s-tostato, 138
plasma, 227-237 Lipoxinas, 214 epfmeros, 83, 84
tamario densidad, 227, 2271 Uquido amniotico, luente AON, 476, 4771 isornero, 83, 841
Lipoprotefnas alta densidad (HOL), 234- Lisil hidroxilasa Manosa e-rostato, 138
236,3211 deliciencia, sfndrome Ehlers-Oanlos, 48 a-Manosidosis tipo 1, 170
acidos grasos n-s, 363 hidroxilacion colaqeno, 47 Mapa rnetabolico, 91, 921
captacion colesterol no esterilicado, Lisil oxidasa Mapa conceptos, 10
234,2361 biosfntesis colaqeno, 48, 481 alimento, 1431
cardiopatfa coronaria, 360-361 polipeptidos tropoelastina amlnoacidos, 111
composicton, 2321 desaminados, 49 metabolismo, 2751
consumo alcohol, 365 Lisina, 266 cicio
esterlflcacion colesterol, 234-235 cadenas laterales, 31,5 acidos tricarboxilicos, 1151
grasas dieta, 361-364 catabolismo, 262 alirnentacion/ayuno, 3351
HOL2, 235, 236 hldroxilacion, 45, 451,461, 47 colesterol, 2431
HOL3, 235, 236 colaqeno, 47, 48, 481 diabetes mellitus, 3471
metabolismo, 234-236, 2361 elastina, 49 enzimas, 671
movilidad electrotoretica, 227, 2281 enlermedad hemoglobina C, 37 estructura
obesidad, 353, 354 enlaces ionicos, 191 repllcacion reparacion AON, 414-4151
reserva apolipoprotefnas, 234 luente carnitina, 191 sfntesis ARN, 4291
tarnafio densidad, 227, 2271 histonas, 409 expresion genica, requlacion, 4631
translerencia triacilqlicerol VLOL, 231 rotura helice a, 16 fostorilaclon oxidativa, 811
transportador colesterol «bueno», 236 transporte, 250 glucolisis, 1071
transporte inverso colesterol, 235-236, Lisinopril, 62 gluconeogenesis, 1231
2361 Lisoloslatidilcolina, 175, 234 glucoprotefnas, 1711
Lipoprotefnas baja densidad (LOL), 227, Lisofosfoqlicerido, 207 glucosaminoglucanos, 171I
2271, 231 -234, 2321 Lisoloslolipasa, 176 macronutrientes, 3701
acidos grasos n-s, 363 Lisoloslolfpido, 175 metabolismo
cardiopatfa coronaria, 360-361 Lisosomas, 541 acidos grasos, 1991
cornposicion, 231, 2321 deqradacion enerqetico, mteqracion, 3191
conversion VLOL, plasma, 231 glucoloslolfpidos, 210 Iructosa, 1431
endocitosis, 232, 2331 glucogeno, 130 galactosa, 1431
glucoprotefnas carga negativa, 232 glucoprotefnas, 170 glucogeno, 1351
ingestion colesterol dieta, 364, 3641 glucosaminoglucanos, 162-163, 1641 hemo, 2891
metabolismo, 2301, 231 -234, 2331 protefnas, 246-247 Ifpidos alimento, 1801
movilidad electrotoretica, 227, 2281 remanentes qullornicron, 230 nitroqeno 2591
niacina, 380 transporte glucoprotefnas, 169, 1691 nucleotldos, 3051
oxldacion, 234, 2351 Lovastatina, 224 triacilgliceroles, 1991
qufmicamente modilicadas, captacion Lupus eritematoso sisternico, 426 monosacaridos, 891
receptores barred ores rnacrotaqos, Luz ultravioleta, reparacion dana NAOPH,1551
234,2351 causado,411,4121 obesidad, 355f
receptores luncionales, deliciencia, 232 sfmbolos usados, 10f
tarnafio densidad, 227, 2271 sfntesis protefnas, 446f
M
Lipoprotefnas densidad intermedia (IOL), transcripclon, 4291
231 Macrotaqos, oxide nftrico, 151 vfa pentosas fosfato, 1551
Lipoprotefnas, lipasa, 178, 228-230, 311 Macronutrientes, 357 Mapa restriccion, 467
activacion, 231 consumo calorico distribucion 365, Marasmo, 369
ayunas, 331 3651 Matriz extracelular
carencia, 178, 228-229 intervalos distribucion aceptables,-360, colage no, 43
deqradacion triacilglicerol, 228-229 3601 glucosaminoglucanos, 157
diabetes mellitus mapa conceptos, 3701 precursores colaqeno, 45
tipo 1, 339-340 Magnesio, cantidades alimentarias Meandro b, 181
tipo 2,344 relerencia, 3581 Medula osea
estado absorcion/posprandial, 325, 326 Malato histologia individuos norm ales carencia
insulina, 311 a-cetoglutarato, 1121 folate, 375f
requlacion, 229-230 cicio urea, 2541, 255 sfntesis herno, 278
Lipoprotefnas muy baja densidad (VLOL), deshidrogenasa, 113, 119 Melanina, 288
189,227, 2271, 2281, 231, 2311, 2321 dependiente NAOH, 186 albinismo, 273
tipo 1, 339-340, 3391 dependiente NAOP+, 151, 186 lenilcetonuria, 271
tipo 2,344 torrnaclon oxalacetato, 113, 1131 Melanocitos, 288
circulantes, modlficacion, 231, 2311 gluconeogenesis, 119, 1191 Melatonina, 287
cornposicton, 2321 hidratacion turnarato, 1121, 113 Membranas
conversion lipoprotefnas baja densidad, oxidacion, 113, 1131 basales, colaqeno, 44
plasma, 231 reduccion oxalacetato, 119, 1191 celulares, fosfolfpidos, 201
diabetes mellitus Malonil-CoA, carboxilaclon acetil-CoA, Menadiona, 389
estado absorcion/alimentacion, 3231,324 183- 184, 1841 Menaquinona (vitamina K2), 389
liberacion, 2301, 231 Malonil-CoA-ACP-transaciiasa, 184 Metabolismo, 731,91-93, 921
metabolismo, 2301, 231 Maltasa,87 cicio acidos tricarboxilicos, 109
movilidad electroforetica, 227, 2281 acida, 130 cuatro orqanos principales, 307
niacina, 380 Maltosa, 85, 365 comunicacion, 307, 307f
_-
510
Metabolismo (cont.) grupo herno, 25, 26, 261 clasincacion, 83, 831
definicion, 91 residuos arninoacidos polares no dieteticos, 1431
enerqetico, inteqracion, 307, 3071, 3191 polares,26 ejemplos, 83, 831
errores conqenitos, 268-274 Miopatfas mitocondriales, 80, 801 enlaces glucosfdicos entre, 83, 841
grasas Mitocondria, 541,73 lormas anornericas, 84, 851
ayuno hepatico, 330-331,3301 apoptosis, 80 mapa conceptual, 891
ayuno tejido adiposo, 331,3311 cadena transportadora electrones, 74 metabolismo, 137-144
cerebral, 327, 3271 cardiolipina, 202 mapa conceptos, 1431
estado absorcion/posprandtat crestas,74 mutarrotacion, 84, 851
hepatico, 3231, 324 estructura, 73, 741 uni6n,85
rnusculo esqueletlco reposo, 326, 3261 matriz, 74, 741 Monoxihemoglobina carbono (CO-Hb), 32
tejido adiposo, 325, 3251 membrana interna Mortalidad, obesidad, 354, 3541
lnteqraclon, 307 sfntesis ATP,73, 741 Motivos, 18, 181,19
mapa conceptos, 3191 oxldaclon acidos grasos, 190-192, 191I dedos cinc, 18, 423, 450, 4501
requlacion, 93-96 sfntesis porfirinas, 278 estructurales, 450
cascada adenilato ciclasa, 94-96, 951 sistema citocromo P450 heltce-qiro-hellce, 450, 452, 4521
sefiales intercelulares, 94 monooxigenasa, 149 lIave griega, 181
sistemas segundos mensajeros, 94 sistemas transporte, 79-80, 791 union ADN, 423
Metahemoglobina (Hb M), 38 Modificacion covalente Movilidad electroforetica
Metahemoglobinemias, 38 enzimas, 63, 641 lipoprotefnas baja densidad, 227, 2281
Metaloporfirinas, 277. Vease tembien ayunas, 328-329 lipoprotefnas plasrnaticas, 227, 2281
Porfirinas estado absorclorvposprandial, 3211,322 Mucina, 165, 1651
Metano, 267 glucagon, 121-122, 1221 Mucopolisacaridos, 157. Vease tembien
Metanol, 267 mediada proteincinasa, 456-457 Glucosaminoglucanos
Metformina, 344 protefnas, 4431, 444, 4441 Mucopolisacaridosis, 163, 1641
Metilacion S-adenosilmetionina, 460, 461 Modificacion postraduccional Musculo
Metilcobalamina, 264, 2641, 375, 3761 cadenas polipeptfdicas, 443-444, 4431 cardfaco
3-Metilcrotonil-CoA carboxilasa, 266 cotaqeno, 45 deliciencia carnitina, 191-192
NS-Nl0-metileno, 376 Modilicacion postranscripcional, 424-427 esqueletlco Irente, 326
NS,Nl0-metileno-tetrahidrololato, 263, 2631 ARN lipoproteina lipasa, 228
D-metilmalonil-CoA, 193 ribosormco, 424-425, 4241 mioglobina, 26
L-metilmalonil-CoA, 194 translerencia, 425, 4251 comunicacion otros orqanos
Metilmalonil-CoA mutasa, 193 Molecules orqanicas, colactores metab6licos, 307, 3071
deliciencia, 268, 2691 enzlmaticos, 54 diabetes mellitus
Metilmalonil-CoA racemasa, 194 Molibdeno, ingestas dieteticas relerencia, tipo 1, 338, 3391
Metionina 3581 tipo 2, 342, 344
cadenas laterales, 21 2-Monoacilglicerol, 1741, 175-176 esqueletico
catabolismo, 263-265, 2641 Monoacilglicerolacil translerasa, 176, 1771 acidos grasos luente combustible, 332
luente carnitina, 191 Monoaminooxidasa (MAO), metabolismo ayunas,331-332,3321
resfntesis, 264, 2641 catecolamina, 286, 2861 calcio, 131-132, 1321
sfntesis, 375, 3751 Monocitos, 150 cardlaco, 326
Metodo didesoxi Sanger, 470, 4711 Monoloslato adenosina (AMP adenilato) carencia carnitina, 191-192
Metotrexato cicio urea, 255-256 consumo oxfgeno, 326
absorclon acido lolico, 375 conversion IMP, 295-296, 2951 contracci6n, 131
dihidrololato reductasa inhibida, 304, 375 deqradacion glucogeno, 132, 1331 ejercicio, qlucoqsno luente
sfntesis purinas inhibida, 293, 2941, loslolructocinasa-1 activada, 99 combustible, 332
304,3041 gluconeogenesis, 123 estado absorcion/alirnentacion, 325-
Micelas mixtas, 176, 177, 1771 Monoloslato guanina (GMP), conversion 326,3261
MicroARN (miARN), 458 IMP, 295-296, 2951 torrnacion lactato, 103, 117-118
Micromatrices ADN, 483-484, 4841, 4851 Monoloslato inosina (IMP) qlucoqeno, 125-126, 1261, 131-132,
Micronutrientes, 357. Vease tsmbien conversion AMP GMP, 295-296, 2951 1311,1331
Vitamina nucleotide purina original, 293 lipoproteina lipasa, 228
Mineralocorticoides, 237 sfntesis, 293 mioglobina, 26
Mioloslorilasa, deliciencia, 1291 purinas, 293-296, 2941 reposo, 331-332, 3321
Mioglobina, 16 Monomeros proteoglucano, 158 liso, oxide nftrico relaiacion, 150-151, 1511
afinidad/union oxfgeno, 28-29 estructura, 158, 1601 papel metabohco, 307, 3071
B,427 modelo cepillo botella, 158, 1601 Mutaciones, 410-411, 475
cadenas, sfntesis, 34, 351 Mononucleotide flavina (FMN), 75, 380- cambio ammoacidos, 4321, 433
contenido helices c, 26, 261 381,3801 corrimiento marco lectura, 433, 4341
curva disociacion oxf~eno, 28-29, 291 cadena transportadora electrones, 74, 751 detecclon, mediante translerencia
deteccion rnutacion b -globina, 471, cadena transportadora electrones, 74, 751 Southern, 473
4731, 477, 478 coenzima, oxide nftrico sintasa, 151 expansion repeticiones trtnucleottdos,
estructura, 25-26, 261 lorma reducida (FMNH2), 381 433,4331
tuncion, 25-26 oxidaci6n NADH, 76, 771 silenciosas, 4321, 433
genes sfntesis oxide nftrico, 150-151 sin sentido 0 finalizacion, 4321, 433
o, 34, 341,351 Monooxigenasas (oxidasas funcion sitio corte, 427, 433
B, 34, 341,351 mixta),149 Mutarrotaci6n, 84, 851
E, 35 Monosacartdos, 83-85, 831,365
y, 35 absorcion celulas mucosas intestinales,
N
orqanlzaclon, 34-35, 341 87
<'l,35 ceramida, 209 NAD. Vease Dinucleotldo nicotinamida
1;, 35 ciclacion, 84-85 adenina
511
NADH,73 formas activas, 379, 379f, 392f estructura, 291, 291f, 292f
cicio acidos tricarboxilicos, 111, 111f funci6n, 380-381 progenitores, monofosfatos inosina,
conversi6n piruvato lactato (gluc6lisis hiperlipidemia, 380 293
anaerobia), 97,103-104, 103f indicaciones clfnicas, 380 via rescate, 296, 296f
formaci6n ingesta alimentaria, 380 sintesis, 292-297, 305f
cadena transportadora electrones, cantidad alimentaria referencia, 358f direccionamiento Iarrnacos, 293,
74 fuentes, 380 294f,305f
gluc6lisis, 101 Ninhidrina, 15 etapa determinante, 293, 294f
oxidaci6n acidos grasos, 192, 193f Niquel, cantidad alimentariade referencia, Nurnero
hipoglucemia inducida alcohol, 317, 358f recambio (kcat), 54
317f Nitr6geno variable repeticiones tandem (VNTR),
oxidaci6n, 76, 77f eliminaci6n, 245-260 475,476f
transporte, membrana interior eliminaci6n amincacidos, 245, 250-253, Nutrici6n, 357-372
mitocondrial, 79-80, 79f 259f cancer, 360, 361f
NADH-citocromo bs reductasa (NADH- amonlaco, 256-258 influencia, causas comunes
met-hemoglobina reductasa), 38 cicio urea, 245f, 253-256, 253f, 254f, fallecimiento, 361f
NADH-deshidrogenasa, 75, 75f 255f ingestas dieteticas referencia, 357-358,
NADPH digesti6n proteinas, 247-249 357f,358f
biosintesis reductora, 146-147 metabolismo, 245-247 macronutrientes, 360, 360f
carencia G6FD, 151 mapa conceptos, 259f mapa conceptos, 370f
2,4-dienoil-CoA reductasa dependiente proteinas alimentarias, 245, 247-249 vitaminas, 372-394
NADPH,195 Nitroglicerina, 151 Nutrientes, 357
estructura, 147f Nitroprusiato, 151 clases, 357, 357f
fagocitosis, 150, 150f Nivel ingesta superior tolerable (NS), 358, disponibilidad, metabolismo, 94
inhibici6n competitiva G6FD, 145-146 359f distribuci6n hepatica, 322-324
mapa conceptos, 155f NO sintasa, 151 intervalos aceptables distribuci6n
producci6n, via pentosas fosfato, 145- Noradrenalina macronutrientes, 360, 360f
146, 146f ayunas, 331
reducci6n per6xido hidr6geno, 147- funciones, 285
149,148f grupo metilo, 264
o
sintesis metabolismo enerqetico, 307 Obesidad, 349-356
acidos grasos, 186, 186f sfntesis catecolamina, 285-286, 286f cam bios metab6licos, 353
colesterol, 220-221, 221f NOSn, 151 causa,352
esfingomielina, 206, 207f NPY, 353 celulas grasas, 350, 350f
hormonas esteroideas, 237, 238f Nucleo esteroideo, 219 deposici6n grasa
6xido nitrico, 150-151, 151f hidroxilaci6n, 237 diferencias anat6micas, bioquimicas,
sistema monooxigenasa citocromo Nucleofilamento, 410-411 350, 350f
P450, 150, 149f Nucleoide, 398 diabetes mellitus, 349, 354
usos, 147-151 NuCiE30lo,sfntesis ARN, 422 enfermedades asociadas, riesgo
vfa pentosas fosfato, 145-146 Nucleoplasma, sfntesis ARN, 422 relativo desarrollo, 349, 354
NADPH oxidasa, 150 Nucleoproteina, 396 epldemica Estados Unidos, 349
carencias, 150 Nucle6sido 5'-fosfato, 292 facto res
Nefrolitiasis, 250 Nucle6sido difosfato (NDP), 292 ambientales habltos, 351-352
Nefropatra diabetica, 344f, 345 conversi6n nucle6sido monofosfato, geneticos, 351
metabolismo sorbitol, 140 295-296, 296f _ farmacoterapia, 354f, 355
Nefropatras, 345 difosfato cinasa, 112, 127, 296, 296f infantil, 349
Neomicina, 255 monofosfato (NMP), conversi6n inferior cuerpo, 350, 350f
Neonatos nucle6sidos difosfato trifosfato, ingesta carbohidratos, 365
carencia vitamina K, 390 295-296, 296f mapa conceptos, 355f
detecci6n selectiva FCU, 270, 271 Nucle6sido purinico fosforilasa, 299 rnoleculas
ictericia, 284, 285, 285f, 289f carencia, 300 influyentes, 352-353
carencia G6FD, 152 5'-Nucle6tido, 292 senallzacion aferente, 352, 352f
fototerapia, 285, 285f Nucle6tidos mortalidad, 354, 354f
prematuros, carencia vitamina E, 391 estructura, 291, 291f, 292f reducci6n peso, 354-355
Neumonia, nutrici6n, 361f etapa comprometida, 293, 294f resistencia insulina, 342, 342f, 346f, 353
Neurocano, 158 formaci6n, 302-303, 303f salud,354
Neu rodegeneraci6n enfermedad funci6n, 291 superior cuerpo, 350, 350f
Niemann-Pick, 208 metabolismo, 291-306 tejido adiposo, 352-353, 352f
Neuroglucopenia, 315 mapa conceptos, 305f tratamiento quirurqico, 354f, 355
Neuropatra diabetica, 344f, 345 parentales, inosina monofosfatos, 293 valoraci6n, 349-350
metabolismo sorbitol, 140 pentosas anadidas, 292, 292f Oligo-a(1--4)--a(1--4)-glucano
6ptica hereditaria Leber, 80 pirimidina transferasa, 130
Neuropeptido Y (NPY), 353 degradaci6n, 304 Oligomicina, 77
Neurotransmisores estructura, 291, 291f, 292f Oligonucle6tidos, 298
6xido nftrico, 150-151, 151f formaci6n, 302-303, 303f Oliqopeptidos, digesti6n, 249
regulaci6n metab6lica, 94, 94f, 95 rescate, 304 Oliqosacartdos, 83, 85
Neutr6filos, 150 sintesis, 302-304, 303f, 305f ceramida, 209
Niacina, 54, 379-380, 392-393f purina complejos, 166, 166f
deficiencia, 380, 393f conversion bases puricas, 296, 296f enlace carbohidrato-proteina, 165
tres D, 380 degradaci6n, 298-302, 300f, 305f glucoproteinas, estructura, 165-166,
distribuci6n, 380 enfermedades asociadas, 299-302, 166f
estructura, 379f, 380 300f,301f ricos manosa, 166, 166f
.....
512
Oligosacaridos (cont.) neurotransmisor, 151, 1511 Pentasacarido

unidos dolicol, 167 Oxide nltrico sintasa, 150-151, 1511 central, oliqosacarldos, 166, 166f
sfntesis, 167, 1681 endotelial (NOSe), 151 nuclear, ollqosacarldos, 166, 1661
unidos N, 165, 166 inducible (NOSi), 151 Pentosas, 291, 2921
sfntesis, 167-169, 1681 neural (NOSn), 151 nucle6sidos, 292, 2921
unidos 0, 165 Oxide nitroso (N20), 151 PEP. Vease Fosfoenolpiruvato
sfntesis, 166-167 Oxidorreductasas, 531 PEP-carboxicinasa (PEPCC), 118, 119-
Oligosacaridosis, 169, 170 Oxigeno 120,122,456
Operadores, transcripci6n procari6tica, alinidad hemoglobina uni6n, 28-32, 281, ayunas, 329
450 411 Pepsina
Operones 2, 3-bislosloglicerato, 31-32, 311,321 digesti6n protefnas, 248, 248f
bacterianos, 450 cooperativa, 29-30, 291 pH 6ptimo, 58
glucosa unico azucar disponible, 452 electores alosterlcos, 27, 29-33 Pepsin6geno, 248
lactosa, 452 mioglobina, uni6n, 28-29 Peptidiltranslerasa, 439, 440f
transcripci6n, 450-452, 4511 PC02,29 Peptide YY (PYY), 353
lactosa, 450-452, 4511 pH, 30, 30f Peptidos, 353
tript6lano, 452-453, 4531 P02, 29, 291,30 C, sfntesis insulina, 308, 308f, 3091
Opsina, 3831, 384 saturaci6n, 28 Perdida protones, 78
Origen replicaci6n, 399, 4001 uni6n di6xido carbono, 32 Peristalsis, 175
Orlistat, 175, 3541, 355 uni6n mon6xido carbono, 32-33, 32f Peroxidasa, 213
Ornitina molecular Per6xido
cicio urea, 255, 2551 productos intermedios reactivos, benzoflo, 385
lormaci6n partir arginina, 262 147-149,148f hidr6geno
transcarbamoilasa, 2541 sfntesis hormonas esteroideas, 237, conversi6n super6xido, 150
transporte, 250 238f reducci6n, 147-149, 148f
Orotato loslorribosiltranslerasa, 302 presi6n parcial. Vease P02 Peroxinitrito, 151
Orotidilato descarboxilasa, 302 sustrato 6xido nitrico sintasa, 151 Peroxisoma, ~-oxidaci6n, 195
Orotidina, 5'-monoloslato (OMP), 302 Oxihemoglobina, 28 Peso corporal. Vease tembien Obesidad
Osteoblastos, 45 Oxipurinol, 301 efectos sobrealimentaci6n
Osteocalcina, vitamina K, 390 inlraalimentaci6n, 351, 3511
Osteodistrolia renal, 389 p punto equilibrio, 351
Osteogenesis imperfecta (01), 49, 491,511 punto fijado, 351
tipo Palindromos, 466 reducci6n, 354-355
I (osteogenesis imperfecta tardfa), 49 Palmftico, acido, 182f, 361 regulaci6n, 351-352
II (osteogenesis imperfecta alargamiento, 186-187 pH
congenita),49 sfntesis, 184-186, 1851 afinidad hemoglobina oxfgeno, 29, 30-
Osteomalacia, 388, 3891, 3931 relaci6n metabolismo glucosa, 186, 31, 30f
Ovarios, secreci6n hormonal, 237, 240, 187f desnaturalizaci6n enzimas, 57
2401 Palmitoil-CoA, rendimiento enerqetico disminuci6n protones, fuente, 30, 30t
Ovillos neurolibrilares enlermedad oxidaci6n, 192, 1931 drepanocitosis,36
Alzheimer, 21 Palmitoil tioesterasa, 186 6ptimo enzimas, 58, 58f
Oxalacetato (OAA) Palmitoleico, acido, 1821 velocidad reacci6n, 57-58, 58f
carboxilaci6n piruvato, 105, 1061, 118- Paludismo, resistencia Pigmentaci6n cartflago, alcaptonuria,
119,1191 carencia G6FD, 151 273-274
producci6n NADPH, 183, 1831 rasgo drepanocitico, 37, 381 Pigmentos biliares, 282. Vease ternbien
cicio acidos tricarboxflicos, 109, 1091, Pancreas, 307, 308f Bilirrubina
111-112 Pancreatitis cr6nica, 248 Piranosa, 84
citos6lico, descarboxilaci6n, 1191, 119- Pancreozima. Vease Colecistocinina Piridoxal, 377f, 378
120 Pantotenico, acido, 54, 184, 381, 392- Piridoxamina, 377f, 378
lormaci6n, catabolismo arninoacidos, 393f Piridoxina, 273, 377f, 378, 378. Vease
2511 carencia, 381, 393f tembien Vitamina B6
gluconeogenesis, 118-120, 119f coenzima, 381, 3811 Pirimidinas
oxidaci6n malato, 113 funci6n, 381, 3921 amonfaco procedente, 257
reducci6n malato, 119, 1191 ingesta alimentaria, 381 bases, ADN ARN, 291,2911, 3051
sfntesis citrato, 111-112, 1111 cantidad alimentaria referencia, 358f degradaci6n, 304
transporte citosol, 119, 1191 Paratiroidea, hormona (HPT), 388 estructura, 291, 2911, 292f
Oxidaci6n Pares rescate, 303-304
acido araquid6nico, 213, 2141 redox, 76 sfntesis, 301-304, 303f
acidos grasos, 189-195 tampones,8 de novo, 291
gliceraldehfdo s-tostato, 101, 101I Partfculas Pirofosfatasa, 126, 296, 437
isocitrato, 112 membrana interna, 74 Pirofoslato (PPj), 404
LDL, 234, 2351 ribonucleoproteicas nucleares Piruvato, 96
malato, 113 pequenas (PRNnp), 427, 427f acldo tricarboxilico, 109-111
palmitoil-CoA, 192, 1931 PC02 aminoacioos, 263, 2631
succinato, 1121,113 afinidad hemoglobina oxigeno, 29, 291 carboxilaci6n oxalacetato, 105, 118-
~-oxidaci6n, 190-195 drepanocitosis, 36 119,119f
i.\)-oxidaci6n, acidos grasos, 195 PCR. Vease Reacci6n cadena polimerasa producci6n NADPH, 186, 186f
Oxido nitrico (NO) PDA1 (termogenina), 78 conversi6n fosfoenolpiruvato, 102
actividad bactericida macr6fagos, 151, PDH cinasa independiente AMP cfclico, conversi6n glucosa (gluc6lisis aerobia),
1511 110 96-102,96f
actividad endotelio vascular, 151 Pelagra, 380, 393f descarboxilaci6n oxidativa, 105, 106f,
agregaci6n plaquetaria inhibida, 151 Penicilina, 62 109-111, 1101
513
tiamina, 378f, 379, 379f cambios una sola base ADN, 474, 475 Potenciadores, regulacion genica
destinos alternativos, 105 diaqnostico prenatal, 476-479, 477f eucariotas, 424-425, 424f
forrnacion drepanocitosis, 476-477, 478f Potencial reduccion, normal (Eo)' 76, 77f
catabolismo aminoacidos, 261,263, fenilcetonuria, 477-479, 479f relacion cambio energfa libre, 76
263f rastreo crornosomico padres Pravastatina, 81, 224
produccion ATP, 102-103 descendencia, 475-476 Prednisona, 301
reduccion repeticiones tandem, 475, 476f Pregnenolona, 237f, 238
etanol, 105, 106f union estrecha, 477 Prenilaci6n, 221
reducclon lactato (qlucotlsis variaci6n ADN, 475, 475f, 476f Preproglucagon, 313
anaerobia), 103-104, 103f rastreo crornosornico padres Preproinsulina, 308, 308f, 309f
sfntesis glucosa descendencia, 475-476 Presion parcial di6xido carbono. Vease
(gluconeogenesis), 118-119, 119f repeticion corta tandem, 483 PC02
Piruvato carboxilasa, 105, 106f, 118, 119- un solo nucle6tido, 475 Presion parcial oxfgeno. Vease P02
120, 121-122, 123 repeticiones tandem, 475, 476f Primaquina, 153
ayunas, 330 Polinucleosoma, 410-411 . Primasa, 402-403, 402f
estado absorcion/alimentacion, 323 Poliol,139 Primosoma, 402
requlaclon alosterica, 119 Polipeptidos, 14 Probenecid,301
Piruvato cinasa, 98, 102, 118 alargamiento, 439, 439f Procesos
actlvaclon, 102 cornposicion aminoacidos, favorables, 72f, 73
carencia, 102-103 determinacion, 14-15, 15f, 16f inflamatorios, gota, 299
desfosfonlacion, 102 dominios, 18 Procolaqeno, 46f, 47
estado absorcion/ alirnentacion, 323 escision fragmentos mas pequeftos, 15, C peptidasas, 47
formas mutantes, 103 16f disociacion extracelular, 46-47f, 47
glucagon, 121, 122f estructura prima ria, 13-15 peptidasas, 47, 47f
insulina, 313 estructura secundaria, 16-18 carencia, sfndrome Ehlers-Danlos, 48
modificacion covalente, 102 estabilizadora interacciones, 19 N-procolageno peptidasas, 47
requlacion hormonal, 105 no repetitiva, 17 Progesterona, 237f, 240f
Piruvato descarboxilasa, 147 estructura terciaria, 18-20 Progestinas, 237
Piruvato deshidrogenasa (PDH), 105, 110, giros B, 16-17, 17f Proinsulina, 308, 308f, 309f
110f,119 helice a, 16, 16f Prolactina, 142
ayunas, 196,330 inhibidores gastricos, 310 Prolil hidroxilasa, hidroxilacion colaqeno,
carencia, 111 rnoditicacion postraduccional, 443-444, 45f,47
estado absorclon/ allrnentacion, 323 443-444f Prolina, 4, 4f, 262
inhibicion acetil-CoA, 122 pliegues B, 17 cadenas laterales, 2f, 4, 4f
intoxicaci6n arsenlco, 101, 111 residuo 0 resto aminoacido, 14 catabolismo, 262
irreversibilidad accion, 118 secuenciaclon, desde extremo colaqeno, 45
Piruvato deshidrogenasa cinasa, 110, 323 N-terminal, 14, 15f hidroxilaci6n, 45, 45f, 46f, 47
Piruvato deshidrogenasa fosfatasa, 110- traducci6n ARNm, 431-438 degradaci6n protefnas que contienen,
111 Polisacaridos, 83, 85 247
Placas amiloides, 21, 21f alimentarios, 365 elastina, 49
Placenta, secrecion hormonal, 237 digestion, 86 laminas B, 16-17
Plaquetas, interaccion protrombina, 389 Polisomas, 442, 442f rotura hellce a, 16
Plasrnaloqenos, 202, 202f Poliuria diabetes mellitus, 338, 341 sintesis, 268
Plasrnidos, 398 Porfiria, 279-282 Promotores, 422-423, 423f
prccarioticos, 467, 467f aguda intermitente, 280, 281f Propeptidos, biosintesis colaqeno, 47, 47f
Plasrninoqeno, apo(a), 237 coproporfiria hereditaria, 280, 281f Propiedades acidobasicas
Plasmodium falciparum, 37 cronica, 280, 281f arninoacidos, 6-9
Plomo, inhiblcion no competitiva enzimas, cutanea tardla, 280, 280f, 281f ecuacion Henderson-Hasselbalch, 6-9
61-62 eritropoyetica, 280, 281f opticas amlnoacidos, 5-6, 5f
P02, afinidad union oxfgeno conqenita, 280, 281f Propionato, 277
hemoglobina, 29, 29f hepatica, 280 Propionil-CoA, 211-214, 265
mioglobina, 29, 29f aguda, 280 acidos grasos precursores, 181
Pol intermitente aguda, 280, 281f carboxilasa, 194
a, 406, 407f manifestaciones clinicas, 280 catabolismo amlnoacidos, 265, 266f
6,406,407f tratamiento, 282 conversi6n succinil-CoA, 265
B, 407, 407f variegata, 280, 281f estructura, 213f
E, 407, 407f Porfirinas tuncion, 215f
y, 407, 407f cadenas laterales, 277 grasas poliinsaturadas n-s n-s, 363
5'-+3' polimerasa, 406 defectos, 279-282, 280f homeostasis plaquetaria, 214
Polaridad enlace peptfdico, 14, 14f distrlbucion, 278, 278f mapa conceptos, 217f
Poliadenilaclon, 457 etapa controladora velocidad, 278 metabolismo, 194, 195f
Poliadenilato polimerasa, 426 inhibiclon producto final hemina, 278- PGE2, 213f, 215f
Polidipsia diabetes mellitus, 338, 341 279 PGE2a, 213f, 215f
Polifagia diabetes mellitus, 338, 341 deqradacion, 282-284, 282f, 283f, 284f PGG2,214f
5'-3' Polimerasa, correccion ADN, 404, estructura, 277-278, 278f PGH2, sintesis, 213, 214f
404f metabolismo, 277-278 PGI2, 213, 213f, 214, 215f
Polimorfismos, 475, 475f. sfntesis, 278-279, 278f, 279f, 280f, 281f sfntesis, 213-214, 215f
diagn6stico prenatal, 476-479 tipo lnhiblclon, 213
drepanocitosis, 476-477, 478f 1,278,278f sustratos, 202
fenilcetonuria, 477-479 1I,278,278f Prostaciclina, 213f
longitud fragmentos restriccion (PLFR), Porfirinogenos, 278 Prostaglandina endoperoxldo sintasa
473-479 Porfobllinoqeno, 278, 278f, 279, 279f (PGH sintasa), 213
514
Proteasas, 50 tosforllacion, 443f, 444 vegetal, 367, 367f

Proteasomas, 246-247, 444 tuncion, 1 Proteincinasas
Proteina-oligosacarido transferasa, 167 G, 94f, 95 A,95,134
Proteinas giros (3,17 moditicacion covalente mediada,
activadora genes catabolito (CAP), 452 globulares, 25-42. Vease ismoien 456-457
ADN helicasas, 399, 400f Hemoglobina; Mioglobina C,95,134,208
amiloide, 21 glucosilacion, 443f, 444 sefializacion intracelular, 205f, 206
analisis, 484-485, 485f helice (1, 16, 16f complejo piruvato deshidrogenasa, 111f
animal, 367, 367f hldroxllaclon, 444, 444f dependientes AM Pc, 95, 95f
apo B-48, 457f, 458 localizacion cadenas laterales no deqradacion de glucogeno, 132, 133,
C Y vitamina K, 390 polares, 2, 4, 4f 133f
y-carboxiglutamato, 389-390 laminas (3,16-17, 17f glucagon, 314
carboxilacion, 444, 444f metabolismo requlacton piruvato cinasa, 102, 102f
central, glucosaminoglucanos, 158, ayunas, 332, 332f fosforilacion, 63, 63f
160f,161 glucagon, 314 G,151
choque terrnico, 20 modificaci6n piruvato inhibidor, 111
conectoras, agregados proteoglucanos, covalente, 444 Proteoglucanos, 157
158,160f postraduccional, 443-444, 443f, 444f cartilago, 158, 160f
conforrnacion nativa, 23f rnicrosomica transferencia TAG, 177-178 estructura, 158, 160f
deqradacion, 246-247, 444 rnonorneras, 20 glucoproteinas frente, 165
mecanisme ubiquitinaJproteasoma, mut, 410-411 regi6n uni6n, 158, 160f
246-247,247f plegamiento, 19, 20f Proteornica, 484, 485, 485f
sefiales quimicas, 247 chaperoninas, 20 Protoporfiria eritropoyetlca, 280, 281f
desacoplamiento, 78 errores 0 mutaciones Protoporfirina, 62, 277
destostorilacion, 95 precursora amiloide, 21 IX, 279f
desnaturalizacion, 20 prionica (PPr), 21-22, 22f Protoporfirlnoqeno oxidasa, 281f
agentes,20 reguladoras Protrombina, 389
reversibllldad, 20 AMPc (CRP), 452 Proyecto Genoma Humano, 465, 470
dieta, 246f, 357, 357f, 367-369 dependientes trifosfato guanosina, Prueba colonrnetrlca, 85
balance nltroqeno, 368 95,95f plasrnatica, 65
calidad, 367-368, 367f, 368f esteroidoqenesis aguda (REA), 238 sencass
contenido enerqetico, 359, 359f hierro (IRP), 458-459, 458f tolerancia
diferentes aminoacidos limitantes, ribosomicas, 436 glucosa, 338
368,368f secuencia aminoacldos, 14-16 oral, carencia enzimas digestivas, 88
digestion, 247-249 anal isis ADN, 15 Prurito
anomalias, 248-249 determinacion, 14-15, 15f lumbar, 22
enzimas pancreaticas, 248-249, 249f separacion hebras, 399-400, 400f porfiria, 280
secreclon qastrica, 248, 248f sintesis, 395, 431-448, 440-441f. Vease tratamiento, 385
efecto ahorrador carbohidratos, 369 tembien Expresion genica Psoriasis, acido retinoico, 385
ingesta deficiente, 369, 369f alargamiento, 439, 439f, 440f PLFR. Vease Polimorfismo longitud
ingesta excesiva, 368 componentes necesarios, 434-437 fragmentos restriccion
intervalos aceptables dtstribucion, corte, 443 Puentes salinos, 31
360, 360f desacoplamiento, 78 Pulmones, (1cantitripsina, 50, 50f
necesidades, 368-369 estado absorcion/alirnentacion, 323f, Punto equilibrio, peso corporal, 351
origen animal, 367, 367f 324, 325, 326f establecido, 351
origen vegetal, 367f, 367-368 etapas, 437-443 isoelectrico, arninoacidos, 8-9
direccionamiento, 45, 166, 443 inhibicion, 442 Puntuacion arninoacldos proteinas
DnaA,399 iniciaci6n, 438-439, 440f corregida, digestibilidad (PDCAAS),
dominios, 18 insulina, 311 367,367f
dominio union ATP (ABC), 236 mapa conceptos, 446f Purinas
enlaces peptfdicos, 13-14, 14f rsqulacion, 443 amoniaco procedente, 257
esc ision union elemento regulador terminacion, 439, 441f bases
esteroles (PAEP), 223 soja, coronariopatfa, 364 ADN ARN, 291, 291f, 305f
estructura, 13-24 sustrato receptor insulina (SRI), 311f, 312 conversion nucleotidos, 296, 296f
cuaternaria, 13f, 20, 23f tau, 21 nucleoside fosforilasa, 299
disoluci6n acuosa, 18 tejido conjuntivo, 49. Vease tsmbien sintesis de novo, 291
jerarquia, 13, 13f, 23f Colaqeno; Elastina Purivato carboxilasaJPEP carboxicinasa,
mapa conceptos, 23f transferencia esteres colesterilo (PTEC), 121
plegamiento incorrecto, 21-22 235 Puromicina, 440f
primaria, 13-16, 13f, 14f, 15f, 23f transferencia TAG microsornica (MTP),
secundaria, 13f, 16-18, 16f, 17f, 23f 177-178,228
Q
no repetitiva, 17 transportadora acilos (ACP), 184
supersecundaria (motivos), 18, 18f transporte glucosa dependiente insulina Ouenodesoxicolico, acido, 224, 224f,
terciaria, 13f, 18-20, 18f, 19f, 20f, 23f (GLUT-4), 331 225f
estabilizadora interacciones, 19 union Queratinas, 16, 382
farnesilada, 444, 444f ADN monocatenario (UMC), 400, 400f Quilo, 178
fibrosas, 43-52. Vease temoien elemento regulador esteroles Quilomicrones, 177f, 178, 227
Colaqeno: Elastina (PUERE), 222-223, 223f, 232 composiclon, 232f
mapa conceptos, 51f elemento respondedor AMPc (CREB), diabetes mellitus
resumen, 52 457 tipo 1, 339-340, 339f
fosfatasa, 95 hormona sexual, 237 tipo 2,344
1, 132, 133, 134 retinol (PUR) celular, 382 metabolismo, 228-231, 229f
-
515
montaje, 228 Redundancia, 433 ingestas dleteticas relerencia, 358f

nacientes, modificacion, 228 Region promotora, 419-420, 4201 Ribonucleasas, 397, 424
remanentes Regulaci6n negativa, 313 Ribonucle6sidos
destino, 178 negativa expresi6n genica, 453 5'-diloslato (NDP), 293f
endocitosis, 230-231 positiva expresion genica, 452, 453 fosfato, 291. Vease tambien Nucle6tidos
tormaclon, 230-231 proalimentaci6n, 102 5'-monoloslato (NMP), 2931
tarnario densidad, 227, 2271 Regulador conductancia transmembrana 5'-trifoslato (NTP), 2931
Quimo, 178 librosis qufstica (RTFQ), 174-176,434, Ribonucle6tidos
Quimotripsina, 56, 2491 483 conversi6n desoxlrrlbonucteotidos.
Quinolonas, 401 Re1A,454 297-298, 297f
Quiralidad, aminoacidos, 5, 51 Renaturalizaci6n (realineamiento), 398 producto final sfntesis purinas, 293
Rendimiento energfa reductasa, 296, 3001
gluc6lisis, 104 especilicidad sustrato, 297
R oxidaci6n acidos grasos, 189, 192, 1931 reducida, regeneraci6n, 297
Racemasas, 84 Renina, 239 regulaci6n, 297-298, 298f
Radicales Reparaci6n sitio activo, 297-298, 2981
libres, derivados oxfgeno, 150 errores emparejamiento dirigida metilo, Ribosa, 292, 292f
superoxido, 151 410-411 , 4111 5-losfato, 145
Raquitismo, 393 escisi6n lormaci6n, vfa pentosas loslato,
nutricional, 388 bases, 411, 4131 147, 1471
renal,389 nucle6tidos, 410-411, 411 I Ribosomas, 436
Ratones recombinaci6n hom6loga, 412 eucariotas, 436, 436f
activados, 485 uni6n terminal no hom6loga, 412 localizaciones celulares, 436
delicientes, 486 Repeticiones tandem, 475, 4761 procariotas, 436, 436f
desactivados, 486 Replicaci6n Ribozimas, 54, 434, 439
Reacciones bidireccional, ADN, 399, 400f Ribulosa 5-loslato, 145, 147
acoplamiento semiconservadora, ADN, 399, 3991 formaci6n, 146, 1461
energfa, 72-73, 721 Requisito enerqetico estimado, 358 Ricina, 442
productos intermedios comunes, 72-73 Requisito medio estimado (RME), 357, 3581 Rifampina, 421, 422f
antioxidantes, enzimas catalizadoras, Residuo Rifion
148,1481 glucosilo, 86 ayuno larga duraci6n, 332
cadena polimerasa (PCR), 479-483 N-terminal, degradaci6n protefnas, 247 gluconeogenesis, 117
anallsis lorense muestras ADN, 482- Resistencia antibi6ticos, plasrnidos, 467, metabolismo Iructosa, 138
483 467f,468f sistema monooxigenasa citocromo
aplicaciones, 482-483 insulina P450, 149
comparaci6n genes clonados causas, 343 Rodopsina, 384
normales genes mutantes no diabetes mellitus tipo 2, 342-343, 3431 Rosuvastatina, 224
clonados, 482 obesidad, 342 Rotenona, 761
construcci6n cebadores, 480-481,4811 Resistina
detecclon secuencias acido nucleico, diabetes mellitus, 343
482 obesidad, 356
s
etapas, 479-482 Respuesta Sacarasa, 87
librosis qufstica, 483, 4831 estres, ACTH, 239 Sacarosa,85,365,367
intercambio bases, sfntesis glucemica, 366 Sales biliares, 175, 224-227
loslatidilserina, 2041, 204 restrictiva, 454, 454f acci6n Ilora intestinal, 225
Van den Bergh, 285 Restricci6n calorica, reduccion peso, 354 carencia, 226-227, 226f
ventajas, 382 Reticulo circulaci6n enterohepatica, 225-226, 2261
enderg6nicas, 70 endoplasrnico colesterol precursor, 225
exerg6nicas, 70 liso, sistema monooxigenasa estructura, 175, 175f
fuertemente acopladas, transporte citocromo P450, 149 naturaleza antipatica potenciada, 225
electrones loslorilaci6n oxidativa, 77 rugosa secundarias, 225
hacia derecha, cambio energfa libre, 70 precursores colaqeno, 45, 46f sfntesis, 225, 225f
hacia izquierda, cambio energfa libre, 70 ribosomas, 436 Salicilatos, 282
lucha, huida, 285, 307 sfntesis Salud, obesidad, 349, 354
orden cero, 59, 591 apolipoprotefnas, 228 Secretina, 176, 248
oxidativas, irreversibles, 145-146, 1461 glucoprotefnas, 166, 167, 167f, 168f Secuencia -35, 420, 420f
primer orden, 59, 591 colesterol, 220 entrada mitocondrial, 443
Recambio protefnas, 246-247, 246f, 2591 Retinal, 382, 3821, 3921 Shine-Delgarno, 4381, 438-439, 454
tasa, 246 11-cis-retinal, 382f, 383f, 384 Secuenciaci6n ADN. Vease tembien
Receptores Retinol, 382, 3821, 3921 Analisis ADN
barredores complemento alimentario, 384, 391 estructura prima ria
clase (RB-), 234 oxidaci6n actdo retinoico, 384f protefnas, 15-16
clase B tipo 1 (RB-B1), 236 Retinopatra, 140 Secuencias
macr6lagos, captaci6n LDL diabetica, 3441, 345 ADN acci6n cis, 449-450, 450f
qufmicamente modilicada, 234 metabolismo sorbitol, 140 consenso
glucocorticoides, 456 Retraso mental, fenilcetonuria, 271, 2711 procariotas, 420, 4201
insulina, 312, 311 I Retrotransposones, 408, 461 eucariotas, 423, 423f
membrana acoplados protefna G, 941, Retrovirus, 459, 468 replicaci6n ADN, 399
95,132,213 Ribollavina, 54, 380-381, 392-3931 Ilanqueantes, 481
translerrina (TfR), sfntesis, 458-459, 458f deliciencia, 381, 3931 nucle6tidos, 396, 396f
Rechazo injertos, prevenci6n, 2951, 296 formas activas, 380-381, 3801, 392 alteraci6n, consecuencias, 4321, 433-
Recorte, 443, 4431 lunci6n, 381, 392f 434
_-
516
Secuencias (cont.) Sfntomas aorenerqlcos, hiperglucemia, Sulfoglucoesfingoifpidos, 210

cartograffa, 449. Vease tsrnbien 315 Sulfonamidas, 282
Analisis ADN Sistema sfntesis
PEST,247 citocromo P450 monooxigenasa purinas inhibida, 293, 294f
reguladoras, transcripci6n, 449-450 micros6mica, 279 tetrahidrofolato inhibida, 374f
Secuestrantes acidos biliares, 225 glucorregulador, 315f, 316 Sulfonilureas, 310
Selenio, ingestas dieteticas referencia, hemooxigenasa, 282 Sulfotransferasas, 162, 210
358f mieloperoxidasa (MPO), 150 Superenrollamientos (superhelices), 400-
Senescencia celular, 408, 408f monooxigenasa citocromo P450, 150, 401,401f
Senal 149f Superfamilia de receptores nucleares, 456
localizaci6n nuclear, 443 micros6mica, 150 Superficie celular
aferente, 352-353, 353f mitocondrial, 149 antigenicidad, 165, 165f
Sefializacion nervioso central. Vease tambien receptores, 456-457, 456f
endocrina, 94f Cerebro reconocimiento, 165, 165f
qufmica, regulaci6n metab61ica vla, tirosina hidroxilasa, 286 Super6xido
94-96,95f reticuloendotelial (RE), degradaci6n catalasa, 148
hip6tesis quimiosm6tica, 77-79 hemo, 282, 282f convertido per6xido hidr6geno, 150
sinaptica, 94f segundos mensajeros, 94 dismutasa (SOD), 74,148,150
Serina, 4, 19f tamp6n bicarbonato, 9, 9f Superrat6n, 486
cadenas laterales, 3f, 4 transporte membrana, 79-80 Suprarrenal, corteza, hormonas
catabolismo, 263, 263f Sitios esteroideas
degradaci6n protefnas que contienen,. activos, 54, 54f, 56, 57 carencia, 238f
247 E, ribosoma, 436 medula, tirosina hidroxilasa, 286
deshidratasa, 263 P, ribosoma, 436 secrecion, 238-239, 239f
hidroximetiltransferasa, 268 ramificaci6n, 427 sfntesis colesterol, 220
fosfoifpidos, 201f, 202 restricci6n, 466 Surfactante, 207
interconversi6n glicina, 263, 263f, 268 ribosomas, 436 fosfatidilcolina, 204
proteoglucanos, 158 uni6n al ADN, 450, 450f pulmonar
sfntesis, 268 B-sitosterol, 220 fosfatidilcolina, 204
cisterna, 265, 268 Sobrepeso, clasificaci6n, 349 sfndrome insuficiencia respiratoria,
esfingomielina, 206, 207f Sondas ADN, 465, 465f, 470-472 204
Serotonina anticuerpos, 472 Sustancia fundamental, 157
funciones, 287 biotinilados, 472 Sustratos enzlmattcos, 53
inhibidores monoaminooxidasa, 287 hibridaci6n fragmentos ADN, 470
sfntesis, 270f, 287, 287f oligonucle6tidos, 470-472, 472f
T
Seudogenes,34 especfficos alelo (ASO), 471, 472f,
Seudouridina, 425f 485f TAG sintasa, 176
Sildenafilo, citrato, 151 drepanocitosis, 472, 472f, 473f Talasemias, 38-39
Silenciadores, 424 sinteticas. 471-472, 472f a, 39, 39f, 42f
Sfmbolos, arninoactdos, 5, 5f Sorbitol, 345 enfermedad hemoglobina H, 39, 39f
Simetrfa rotacional doble, 466, 466f conversi6n glucosa fructosa via, 139- hidropesfa fetal, 39, 39f
Simvastatina, 61,224, 224f 140, 140f porta dores silenciosos, 39
Sfndrome deshidrogenasa, 139, 140 B, 38-39, 38f, 42f, 427
Dubin-Johnson, 283 diabetes, 345 mayor, 39
Ehlers-Danlos (SED), 48, 48f hiperglucemia, 140 minor, 39
FCU materna, 272 sfntesis, 139-140 Tampones, 6-7
Gilbert, 282 Succi nato, 112f Taq polimerasa, 482
huesos traqiles. Vease Osteogenesis deshidrogenasa, 76, 80, 80f, 113 Taql, especificidad, 466, 466f
imperfecta oxidaci6n, 112f, 113 Tasa rnetabolica, reposo (TMR), 359-360,
Hunter, 163, 164f tiocinasa (succinil-CoA sintasa), 112- 359f
Hurler, 1641,472 113 Taurina, acidos biliares conjugados, 225,
inmunodeficiencia. Vease tembien Virus Succinil-CoA, 265 225f
inmunodeficiencia humana (VIH); conversi6n a-cetoglutarato, 112, 112f Tejido adiposo
Inmunodeficiencia combinada grave conversi6n propionil-CoA, 265 acidos grasos, reserva combustible,
(SCI D) disociaci6n, 112-113, 112f 189
insuficiencia respiratoria, 204, 236 formaci6n, catabolismo aminoacicos, ayunas, 327, 330f, 331, 331f
Leigh, 111 263-265, 264f metabolismo carbohidratos, 331,
Lesch-Nyhan, 296, 296f, 297f porfirinas, 278 331f
Lynch,411 sfntesis, 194 metabolismo grasas, 325, 325f
Marfan, 49 Succinil-CoA:acetoacetato-CoA relaci6n intertisular, 3281
McArdle, 129f transferasa (tioforasa), 197 comunicaci6n otros orqanos
metab6lico, 353 Sulfametoxazol, 153 metab6licos, 307, 307f
muerte subita lactante (SMSL), 193 Sultatidos, 209 deposito almacenamiento energfa,
resistencia insulina, 353 Sulfatos 324-325
Reye, 193 condroitina, 158, 159f destino triacilgliceroles, 189
Sanfilippo, 164f degradaci6n, 163 diabetes mellitus
Sly, 164f sfntesis, 162, 163f tipo 1, 339, 339f
Smith-Lemli-Opitz (SSLO), 221 derrnatan, 159f, 163 tipo 2, 343, 344
Wernicke-Korsakoff, 379, 393f heparan, 159f estado absorci6n/posprandial, 324-325
X,353 degradaci6n deficiente, 163, 164f metabolismo carbohidratos, 325, 325f
fragil, 433, 433f queratan, 158, 159f, 162-163 metabolismo grasas, 325, 3251
Zellweger, 195 Sulfinpirazona, 301 relacion intertisular, 328f
517
hiperplasia, 351 Tiocinasas, 176, 189, 190 Transformilasa, 439

hipertrofia, 351 Tlotorasa, 197 Transfusiones sangre
hormonas, obesidad, 352-353 Tiogalact6sido transacetilasa, 450 2,3-bisfosfoglicerato, 32
lipoprotefna lipasa, 228-229 Tiorredoxina reductasa, 297, 2971 drepanocitosis, 36
metabolismo enerqetico, 307, 307f regeneraci6n, 297, 2971 hemosiderosis, 39
obesidad, 324-325 Tiorredoxina, 297, 2971 j3-talasemia, 39
papel metab6lico, 307 Tirosina, 4, 4f Translocaci6n, 439
resistencia insulina, 343 cadenas laterales, 31,4 Transmisi6n senates
subcutaneo, 350 catabolismo, 263, 2631 ceramidas, 208
visceral, 350 trastorno, 263 esfingosina, 208, 208f
periterlcos delecto metab6lico albinismo, 273 fosfatidilinositol, 205-206, 205f
transporte amonfaco desde, 253, 253f lenilcetonuria, 272 insulina, 3111, 312
uso cuerpos cet6nicos, 196, 197f sfntesis, 268, 2701 segundos mensajeros, 94-96, 291
reproductores catecolaminas, 285, 2861 Transportadores glucosa, 97, 971
sfntesis colesterol, 220 melanina, 288 acoplados sodio (SGLT), 97
vitamina, 384 Tirosina cinasa, 312 GLUT-1,97
Telomerasa, 406-408, 408f Tirosinasa (tirosina hidroxilasa) GLUT-2, 98, 310, 311
Tel6meros, 407 carencia, 271 estado absorci6n/posprandial, 322,
Temperatura lenilcetonuria, 271 3231
desnaturalizaci6n protefnas, 57 sfntesis catecolaminas, 285 lunciones especializadas, 97
fusi6n Tirosinemia tipo I, 2681,2691 GLUT-3,97
acidos grasos, 182 Titulaci6n aminoacidos, 61,7-9, 81 GLUT-4,97
ADN, 398, 3981 c-tocoterol, 391, 3921 GLUT-5,97
velocidad reacci6n, 57, 571 ensayo prevenci6n cancer GLUT-7,97
Terapia j3-caroteno, 391 GLUT-14,97
disminuci6n homocistefna, 265 Tolos, 299 sensibles insulina, 312, 312f
genica, 485, 4861 Toxina Transporte
reposici6n difteria, 441 I ATP-ADP,79
enzimas (TRE), 163, 301,472 tetanica, receptores superficie celular, glucosa difusi6n lacilitada
genica, 485, 486f 209 independiente sodio (Nat), 96-97, 971
valina, enlermedad orina jarabe arce, Traducci6n, ARNm, 431-443, 4311, 459, sistema cotransportador sodio (Nat)
273 4601 rnonosacarldos, 96, 97
Terminaci6n componentes necesarios, 434-437 protones, acoplado transporte
dependiente p, 421 etapas, 437-442, 440-4411 electrones, 77-78, 781
independiente p, 421,4211 iniciaci6n, 438-439, 4401 Transposones (Tn), 408, 46:1
Termoqenesls sin temblor, 79 Transaldolasa, 147 Trastorno Hartnup, 250
Termogenina, 78 Transaminaci6n, ammoacidos, 245, 250- Trastornos pigmentaci6n
Tesaurismosis 252,2501,2511 alcaptonuria, 273-274
ifpidos, 211 cadena ramilicada, 266 fenilcetonuria, 271
tipo la, 121 equilibrio reacciones, 251 Trehalasa, 87
Testrculos, secreci6n hormonal, 237, 239- Transcetolasa, 1461,147, 3791 Trehalosa, 87
240,2391 Transcortina, 237 Treonina,4
Testosterona, 237, 2371, 239, 2401 Transcripci6n genica cadenas laterales, 31,4
Tetraciclinas, 4401 elementos que responden hormonas, catabolismo, 263, 265
Tetrahidrobiopterina (BH4), 151, 268, 2701 240,2411 degradaci6n protefnas que contienen,
Thermus aquaticus, 482 eucariota, 422-424 247
Tiamina, 378-379, 392-3931 control combinatorio, 455, 4551 Treponema pallidum, 202
cantidades alimentarias referencia, 3581 pontenciadores, 424-425, 4241 Tretinofna, 385, 3851
carencia, 379, 3931 promotores, 422-423, 4231 Triacilglicerol (TAG), 173, 1731
coenzima, 378, 3791 regulaci6n, 449, 454-461 adipocitos, 350
estructura, 378, 3781 procariota, 419-421 almacenado, movilizaci6n, 189-195
forma activa, 378, 3781, 3921. Vease antibi6ticos dirigidos, 421, 4221 almacenamiento, 188-189
tambien Tiamina plrotosfato dependiente p, 421 ayunas,329,331,3311
funci6n, 378 elongaci6n, 420-421,4201 componente acidos grasos, 181-183,
indicaciones cllnlcas, 379 estructura horquilla, 421, 4211 188-189
piroloslato (TPP), coenzima independiente p, 421, 4211 liberaci6n, 189-190, 1901
complejo al a-cetoglutarato iniciaci6n, 419-420, 4201 degradaci6n, 921, 175, 1811, 1991
deshidrogenasa, 112,378,3781, regulaci6n, 449, 450-454 ayunas, 331, 3311
3791 terminaci6n, 421, 421I estado absorci6n/alimentaci6n, 325
complejo piruvato deshidrogenasa, vuelta horquilla, 421, 4211 insulina, 311
110, 378, 3781, 3791 unidad,419 lipoprotefna lipasa, 228-229
deshidrogenasa o-cetoacidos Transcriptasa inversa, 408, 469, 4691 regulaci6n hormonal, 190, 190f
cadena ramilicada, 2661 Translecci6n, 467 destin os, hfgado, tejido adiposo, 189
Timidilato sintasa, 303 Translerasas, 531 diabetes mellitus
Timidina, 4091 Translerencia tipo 1, 339, 339f
monoloslato (TMP), sfntesis, 303-304, Northern, 473, 483, 4851 tipo 2, 344, 3451
3041,374 Southern, 472, 4851 dieta, 361-364
recuperaci6n, 304 detecci6n mutaciones, 473 coronariopatfa, 360-361, 3611
sfntesis, tarrnacos que inhiben, 3741 procedimiento experimental, 472, 474f emulsilicaci6n, 175,224
Timina, 291, 291I, 3051, 3961 variantes, 473 estado absorci6n/alimentaci6n, 321
dane reparaci6n, 412 Western, 473, 484, 4851 estructura, 188, 1881
emparejamiento adenina, 397, 3971,398 Translormaci6n, 467 insulina, 189, 1901
518
Triacilglicerol (cont.) inhlblclon, 50 Uridiltransferasa, 141

lipoprotefnas plasrnaticas, 227, 227f pH optirno, 58f Uridina, monofoslato (UMP)
metabolismo, 173-178, 180f Tripsin6geno, 443 lorma desoxi (dUMP), 302-303, 304f
niacina, 380 Triptotano sintasa, 302-303
niveles elevados, 228-229, 339f, 340, cadenas laterales, 2f sfntesis pirimidinas, 301 -302, 303f
344,345f catabolismo, 266 Uridina, trifosfato, (UTP)
obesidad, 353 hidroxilasa, 271 sfntesis glucogeno, 126, 1271
procesamiento estornaqo, 173-174, 174f pirrolasa, 277 sfntesis, 302, 3031, 304f
quilomicrones, 228-231, 229f, 232f rotura helice a, 16 Uridina dilosfato, (UDP)
resfntesis, 176-177 sfntesis serotonina, 287, 287f galactosa unida, 140- 141, 141f
secrecion enterocitos, 177, 177f Tromboqenesis glucosa unida, 126, 127f
smtesis, 92f, 1811, 188-189, 188f, 189f, grasas poliinsaturadas o-s o-a, 363, Urobilinas, forrnaclon intestino, 283-284
199f 364f Urobilin6geno, 283f, 284
estado absorcion/allmentacion, 324, prostaglandinas, 214 ictericia, 284
325,325f Tromboxanos, 213-214 Urolitiasis, 298
transferencia VLDL HDL, 231,2311 grasas poliinsaturadas o-s o-s. 363, Uronosil s-eplmerasa, 161
usa tejidos, 178 364f Uroporfirina, 277
1,4,5-Trifosfato (IP3), 205-206 sfntesis, 213-214, 215f 1,278,2781
Trifosfato adenosina (ATP) TXA2, 213f, 214, 215f 1I,278,278f
cambio energfa libre, 77 produccion plaquetas activadas, 214 Uroportirinoqeno, 279
cicio urea, 255-256 Tropccolaqeno, 47f, 48 descarboxilasa, deficiencia, 280, 2811
contraccion muscular, 132 Tropomiosina (TM), 427, 457 II sintasa, 279
deqradacion protefnas, 247 Troponina III sintasa, 281 f
desaminaclon arninoacidos, 252 I cardfaca (Tnlc), 66 UTP disfoslatasa (dUTPasa), 303
donante fosfato, 63, 73 IT,66
estructura, 73, 73f TIP, sfntesis, 460-461
V
fosfofructocinasa- 1 inhibida Tuberculosis, isoniazida, 377f, 378
hemoglobina, 99 Tunicamicina, 167 Valialanina, 14, 141
gluc6lisis, 96 Valiglicii-leucina, 14
aerobia, 97-98, 100f, 102- 104 Valina, 265
anaerobia, 104
u cadenas laterales, 2f
hidr61isisenergfa libre estandar, 73 Ubiquinona. Vease Coenzima Q catabolismo, 266-267, 266f
isocitrato deshidrogenasa, inhibicion, Ubiquitina, 247, 444 enlace peptfdico alanina, 13, 14f
112 Ubiquitinaci6n, 444 estado absorcion/alimentacicn, 324
portador energfa, 72-73, 73f UDP-galactosa, 166 rotura hellce a, 16
produccion/sfntesis 3-fosfoglicerato, estructu ra, 1411 sustituci6n glutamato, drepanocitosis,
10H02 formaci6n, 140, 1411 36,36f
cicio acidos tricarboxflicos, 109, 113, fuente carbono Vanadio, ingestas dieteticas referencia, 3581
113f, 114f glucolisis/gluconeogenesis, 140- 141 Vectores, 467-468
tormacion piruvato, 102- 103 reacciones biosinteticas, 141 clonacion, 468
tostoritacion oxidativa, 73, 73f, 77-80 UDP-galactosa:glucosa expresi6n, 470, 4701
membrana mitocondrial interna, 74 galactosiltransferasa, 142 plasrnldos procariotas, 467, 4671
oxidaci6n acidos grasos, 192, 192f UDP-glucosa, 166 Vellosidades corionicas, obtenci6n
slntesis estructura, 127f muestras, 476, 477f
acidos grasos, 183, 183f sfntesis, 126 Velocidad maxima (V max)
colesterol, 220 UDP-glucosa pirofosforilasa, 126 efectores alostericos, 62-63, 62f
GMP, 295-296 UDP-hexosa 4-epimerasa, 140, 141 reacciones catalizadas enzimas, 57, 57f
protefnas, 437 UDP-N-acetilgalactosamina, 166 inhibicion competitiva, 60, 601
transporte UDP-N-acetilglucosamina, 166 inhibicion no competitiva, 61, 61f
arninoacidos, 249 Unidades Velocidad reaccion, 55
membrana mitocondrial interna, 79 monocarbonadas, 267 enzirnatica
vias acido tolico portador, 267 concentracion enzimatica, 59
antag6nicas, 93 Svedberg, ARNr, 418 concentracion sustrato, 57, 57f,
categ6ricas, 91, 93f ~-a-~, 18f 58-59,59f
Trifosfato citidina (CTP) Union curva cinetica hiperb6lica, 57, 57f
reaccion NANA, 160 antiparalela, 434f, 437, 437f facto res que afectan, 56-58
sfntesis, 303, 303f cooperativa inhibicion
Trifosfato guanosina (GTP) oxfgeno, hemoglobina, 29, 29f competitiva, 60-61, 601
desaminacion aminoacidos, 252 protefnas union ADN hebra unica, no competitiva, 61-62, 611
slntesls 400 inicial, 57, 59
AMP, 295 Internacional Bioqufmica Biologfa maxima (Vmax), 57, 57f
protefnas, 437 Molecular (IUBMB), nomenclatura pH, 57-58, 58f
Trifosfato inositol (ITP), sefiales enzimas, 53, 53f temperatura, 57, 57f
intracelulares, 205, 205f monoxide carbono, alinidad Vfas, 91. Vease tambien Vfas especfficas
Trimetoprima, 293 hemoglobina oxfgeno, 32-33, 32f, 411 acido uronico, 161, 162f
inhibici6n sfntesis tetrahidrofolato, 374f Uracilo, 291,2911, 292f, 305f anab6licas, 91, 93
Triosa fosfato isomerasa, 101 codones/cociqo genetico, 431, 432f procesos divergentes, 93
Tripanosomas, 206 Urato oxidasa, 298 vfas catab6licas, 93, 931
Triple helice, colaqeno, 43f, 45, 46f Urea,253 bioqufmicas, 54f
Tripsina, 16f, 443 destino, 255 conversi6n unidades estructurales
digestion Ifpidos, 175 eliminacion amonfaco, 253, 257, 257f productos intermedios simples,
digesti6n protefnas, 248, 249f Ureasa, 255,257 93,93f
519
catabollcas, 91-93, 93f indicaciones clfnicas, 376-377 distribucion, 390

etapas, 91-93, 93 ingesta alimentaria forrnacion y-carboxiglutamato, 389, 389f
frente anab6licas, 93, 93f cantidades alimentarias referencia, tuncion, 389-390, 392f
hidr61isis molecutas complejas, 93, 358f indicaciones cifnicas, 390
93f fuentes, 376 ingesta alimentaria
oxidaci6n acetil-CoA, 93, 93f riesgo cardiovascular, 265, 265f fuentes, 390
procesos convergentes, 93 sfntesis, 376 necesidades, 358f, 390
dirigidas AMPc Vitamina C, 377-378, 392-393f toxicidad, 390, 393f
activaci6n degradaci6n gluc6geno, antioxidante, 147-149, 377-378, 391 Vitaminas, 373-394, 392-393f
132-133,133f biosfntesis colaqeno, 47, 47f, 377 absorci6n, 382, 383f
AMPc fosfodiesterasa, 95 carencia, 377, 377f, 393f almacenamiento, 383f
inhibici6n stntesis gluc6geno, 133- coenzima, 377 carencia, 384-385, 385f, 393f
134,134f complementos, 391 celulas epiteliales, 384
6-fosfogluconato. Vease Via pentosas estructura, 377, 377f clasificaci6n, 373, 373f
fosfato forma activa (acido asc6rbico), 377, coenzimas, 54
pentosas fosfato, 92f, 145-156, 145f, 146f 377f,392f complementos, 384, 391
estado absorci6n/alimentaci6n, 323, funci6n, 377 crecimiento, 384
323f, 325, 325f ingesta alimentaria distribucion, 384
mapa conceptos, 155f cantidades alimentarias referencia, estructura, 382, 382f
reacciones no oxidativas reversibles, 358f funciones, 382-384, 383f, 392f
146-147 riesgo cancer, 378, 391 hidrosolubles, 373, 373f, 392-393f
reacciones oxidativas irreversibles, prsvencion enfermedades cronlcas, indicaciones cifnicas, 384-385, 385f
145-146 377-378 ingesta alimentaria
sfntesis acidos grasos, 186, 186f Vitamina D, 373, 386-389, 392-393f excesiva, 375, 385-386
proteasoma, 246-247, 247f accion intestinal, 388 fuentes, 383f, 384
Vibrio cho/erae, 94 acci6n sobre huesos, 388 necesidades, 358f, 384
Vidarabina, 408 calcio, 386, 388, 388f riesgo cancer, 391
Virus inmunodeficiencia humana (VIH), carencia, 388-389, 389f, 393f liposolubles, 373, 373f, 392-393f
408 colesterol precursor, 219 mecanisme acci6n, 382, 383f, 384f, 385f
detecci6n exposici6n, 484, 485f complementos, 391 prevenci6n enfermedades cr6nicas,
interferencia ARN, 459 distribuci6n, 386, 388 384-385, 385f
Visi6n, vitamina, 382, 383f, 384 tuncion, 387f, 388, 392f reproduccion, 384
Vitamina B1• Vease Tiamina hidroxilacion, 149 toxicidad, 385-386, 393f
Vitamina B2. Vease Riboflavina indicaciones cifnicas, 388-389 transporte, 382, 383f
Vitamina B6, 378, 392-393f ingesta alimentaria uso dermatol6gico, 385, 385f, 386
carencia, 378, 393f cantidades alimentarias referencia, visi6n, 382, 383f, 384
complemento, 391 358f VLDL. Vease Lipoproteinas muy baja
estructura, 377f, 378 excesiva, 373, 389 densidad
forma activa, 377f, 378, 392f fuentes, 386
funci6n, 392f regulaci6n, 386-388
homocistinuria, 273 metabolismo, 386-388, 387f w
indicaciones cllnlcas, 378 precursor endoqeno, 386 Warfarina, 389
ingesta alimentaria requlacion transcripci6n, 456
cantidades alimentarias referencia, toxicidad, 389, 393f
358f Vitamina E, 148,391, 392-393f x
riesgo cardiovascular, 265 antioxidante, 147-149,377,391
Xantina, 299
sfntesis cistefna, 265 cantidades alimentarias referencia, 358f oxidasa, 299, 300f, 301
toxicidad,378 dlstrlbuclon, 391
Xenobiotica, 149
Vitamina B12, 265, 375-377 estructura, 391, 391f Xeroderma pigmentoso, 411, 412f
absorcion, 376f, 377 forma activa, 392f
Xeroftalmia, 384-385, 393f
anemia meqaloblastlca, 375 funcion, 391, 392f
Xilosiltransferasa, 162
coenzima, 375, 375f, 376f indicaciones clfnicas, 391
D-xilulosa 5-fosfato, 161
sfntesis succinil-CoA, 194, 195f ingesta alimentaria
deficiencia, 375, 377, 393f complementos, 391
anemia, 374, 377 fuentes, 391 y
hlpotesls trampa folato, 376 necesidades, 391
desoxiadenosilcobalamina, 194 riesgo cancer, 391 Vodo, cantidades alimentarias referencia,
distribuci6n, 375-376 toxicidad, 391, 393f 358f
estructura, 375, 376f Vitamina K, 373, 389-391, 392-393f
formas activas, 375, 376f, 392f carencia, 390, 393f
funci6n, 392f recien nacidos, 390
z
homocistinuria, 273 coagulaci6n sangurnea, 389, 390f Zidovudina (AZT), 408, 409f
ERRNVPHGLFRVRUJ
520
Fuentes de las figuras
Figura 2-12: Modificada de Garrett, Pregunta 4-3: De Berge LN, Marton Figura 22-16: Wuthrich, D. A., and
R. H. and Grisham, C. M. V, Tranebjaerg L, Kearney MS, Lebowitz. Tophaceous gout. Images
Biochemistry. Saunders College Kiserud T, Oian P. Prenatal diagnosis in clinical Medicine. N Engl J Med,
Publishing, 1995. Figura 6-36, p. 193. of osteogenesis imperfecta. Acta 332:646, 1995.
Obstetricia et Gynecologica
Figura 2-13 (C, parte superior): Scandinavica. 74(4):321-3, 1995 Figura 22-17: WebMD Inc.
Abdulla, S. Basic mechanisms of Apr. http://www.samed.com/sam/forms/i n
protein folding disease. Nature dex.htm
Publishing Group. Figura 13-11: The Crookston
Collection, University of Toronto. Figura 22-18: Corbis.
Figura 3-1A: Illustration: Irving Geis.
Rights owned by Howard Hughes Figura 17-13: Urbana Atlas of Figura 23-2: Childs, G.
Medical Institute. Not to be used Pathology, University of Illinois http://www.cytochemistry.netl.
without permission. College of Medicine at urbana-
champaign. Image number 26. Figura 23-13: Modificada de Cryer,
Figura 3-20: Cortes fa de of P.E., Fisher, J. N. and Shamoon, H.
Photodyne Incorporated, Hartland, Figura 17-19: Interactive Case Hypoglycemia. Diabetes Care
WI. Study Companion to Robbins 17:734-753, 1994.
Pathologic Basis of Disease.
Figura 3-21: Corbis. Figura 24-4: Phototake.
Figura 18-12: Custom Medical
Figura 4-3: Electron micrograph of Stock Photo. Figura 26-6: Corbis.
collagen: Natural Toxin Research
Center. Texas A&M University- Figura 20-20: Success in MRCO Figura 27-20: Joseph E. Armstrong
Kingsville. Collagen molecule phth. Illinois State University.
Modificado de Mathews, C. K., van http://www.mrcophth.com/i riscases/ a
Holde, K. E. and Ahern, K. G. Ibinism.html Figura 28-4: Matthews, J. H.
Biochemistry. 3rd Ed., Addison Queen's University Department of
Wesley Longman, Inc. 2000. Figura Figura 20-22 (arriba): Rubin, E. and Medicine, Division of
6-13, p.175. Farber, J. L. Pathology (2nd edition). Hematology/Oncology, Kingston,
J. B. Lippincott. 194. Figura 6-30, p. Canada.
Figura 4-4: Modificada de 244.
Yurchenco, P. D., Birk, D. E., and Figura 29-7: Nolan, J., Department
Mecham, R. P., eds. (1994) Figura 20-22 (abajo): Gilbert- of Biochemistry, Tulane University,
Extracellular Matrix Assembly and Barness, E. and Barness L. New Orleans, LA.
Structure, Academic Press, San Metabolic Disease. Eaton
Diego, California Publishing, 2000. Figura 15, p.42.
Figura 4-8: Kronauer and Buhler, Figura 21-5: Department of

Images in Clinical Medicine, The Dermatlogy, University of Pittsburgh.
New England Journal of Medicine, http://www. upmc. edu/dermatology/M
June 15, 1995 , Vol. 332, No. 24, edStudentlnfo/introLecture/enlarged/
p.1611. vespct.htm.
Figura 4-10: Foto de la web Figura 21-6: Rich, M. W. Porphyria

Derma.de cutanea tarda, Postgraduate
Medicine, 105: 208-214 (1999).
Figura 4-11: Jorde, L. B., Carey, J.
C., Bamshad, M. J. and White, R. L. Figura 21-10: Custom Medical
Medical Genetics, 2nd Ed. Stock Photo, Inc.
http://medgen .genetics. utah. edu/ind
ex.htm Figura 21-13: Phototake.
...~
UJ
a:
a:
~ Internationa{
lEJ"@!!Q9
Sto. Dgo.: 809-565·8732/809-381-1043
Santiago: 809-724-02381809-438·0032
. www.lnter-books.com
9 788496 921832

Bioquimica de Ferrier PDF

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Bioquimica de Ferrier PDF

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

/

thePo,nt :~ ~ ~." ~l......, \liW'r<()\\

Ilioquimica, Quinta Edition

• Los contenidos en thePoint son en lngtes.

Richard A. Harvey, Ph.D.

Denise R. Ferrier, Ph.D.

Av. Prfncep d'Asturies, 61,8.° 1.a

Susan K. Fried, Ph.D.

Richard B. Horenstein, M.D.

SECCION II: Metabolismo intermediario

SECCION III: Metabolismo de los lipidos

SECCION IV: Metabolismo del nitr6geno

SECCION V: Integraci6n del metabolismo

SECCION VI: Almacenamiento y expresi6n de la informaci6n geneiica

Las proteinas son las rnoleculas mas abundantes y funcionalmente diver-

Se han descrito mas de 300 amlnoacidos diferentes en la naturaleza, pero ~H-CH-CO-NH-CH-CO-

A. Aminoacidos con cadenas laterales no polares

CADENAS LATERALES NO POLARES

COOH - pK1 = 2,3 COOH

Glicina Alanina Vallna

Leucina Isoleucina Fenilalanina

Tript6fano Metionina Prolina

II. Estructura de los arninoacidos 3

CADENAS LATERALES POLARES NO CARGADAS

COOH - pK1 = 2,2

Serina Treonina Tirosina

CADENAS LATERALES ACIDAS

Acido aspartico ACido glutamico

CADENAS LATERALES BAslCAS

Histidina Lisina Arginina

Los arninoacldos La drepanocitosis (anemia drepanocftica 0 drepa-

I B. Aminoacidos con cadenas laterales polares sin carga

c. Aminoacidos con cadenas laterales acidas

do negativamente (-COO-). Por consiguiente, se denominan aspartato Isoleucina = lie = I

va a pH fisiol6gico (v. fig. 1-3).

trario, la histidina es debilrnente basica y el arninoacido libre esta fun-

damentalmente no cargado a pH fisiol6gico. Sin embargo, cuando la

empefia en el funcionamiento de proteinas como la hemoglobina

Aspartato 0 = Asx = B (cerca de A)

F. Propiedades opticas de los aminoacidos

Sin embargo, se encuentran aminoacidos D en algunos antibioticos y en

III. PROPIEDADES ACIDAS y SASICAS

Los aminoacldos en disoluclon acuosa contienen grupos o-carboxilos de-

Consideremos la llberacion de un proton por un acido debil representa-

La «sal» 0 base conjugada, A-, es la forma ionizada de un acido debil.

OW H20 [W] [K]

[I] = [II] pKa= 4,8

OH- H20 ow H20

Carga neta = +1 Carga neta = 0 Carga neta = -1

convertirse en HA en el proceso. Si se afiade una base, el HA puede

1. Disociaci6n del grupo carboxilo: la curva de valoraci6n de un ami-

2. Aplicaci6n de la ecuaci6n de Henderson-Hasselbalch: la constante

donde I es la forma completamente protonada de la alan ina y II es

3. Disociacion del grupo amino: el segundo grupo valorable de la ala-

4. Valores de pK de la alanina: la disociacion secuencial de los protones

5. Curva de valoraci6n de la alanina: si aplicamos la ecuacion de Hen-

c. Punto isoelectrico: a pH neutro, la alan ina existe fundamental-

La separacion de las protefnas plasmaticas me-

electrico, las protefnas se desplazaran hacia el elec- [HCO -]

D. Otras aplicaciones de la ecuacion

Un farrnaco atraviesa las membranas mas Iacilmente si no esta car-

IV. MAPAS CONCEPTUAlES

V. RESUMEN DEL CAPITULO

H2N-YH-COOH ) HN-?H-COOH H2N~COOH