Asimétrica directa Organo-Catalítica -Aminación de Aldehídos.

Un enfoque simple para los

aminoaldehídos, aminoalcoholes y aminoácidos activos ópticamente **

Anders B˘gevig, Karsten Juhl,

Nagaswamy Kumaragurubaran, Wei Zhuang, and

Karl Anker J˘rgensen*

Uno de los principales objetivos y desafíos en química es desarrollar transformaciones

estereoselectivas para la creación de moléculas ópticamente activas funcionalizadas con diversidad
estructural a partir de materiales de partida simples y fácilmente disponibles. Se conocen varios
procedimientos para generar moléculas ópticamente activas y entre estas la catálisis asimétrica
juega un papel importante. La importancia de los aminoácidos ópticamente activos, a-
aminoaldehídos y a-aminoalcoholes, formados por catálisis asimétrica, [1] ha estimulado un enorme
desarrollo en estrategias sintéticas, y dos enfoques catalíticos, enantioselectivos diferentes son
atractivos: el CC y las reacciones de formación de enlaces CN. Las reacciones catalíticas
enantioselectivas formadoras de enlaces C-C incluyen la adición a iminas, tales como las reacciones
de Strecker [2] y Mannich [3].

La reacción catalítica, enantioselectiva, formadora de enlace C-N usando aldehídos y una fuente de
nitrógeno, tal como azodicarboxilatos, constituiría uno de los procedimientos más simples para la
construcción de un centro de carbono estereogénico unido a un átomo de nitrógeno (Esquema 1).
Recientemente, presentamos la primera a-aminación directa, enantioselectiva, de 2-cetoésteres
catalizados por complejos quirales de cobre (II) - bisoxazolina. [4, 5] Este desarrollo condujo a un
enfoque sintético simple para syn-b-amino-ópticamente activo a-hidroxi ésteres.

Aquí presentamos la primera a-aminación catalítica, enantioselectiva, directa de aldehídos, es decir,

el uso exitoso y sin precedentes de aldehídos no modificados para la creación estereoselectiva de
enlaces CN utilizando a-prolina [3c, d, 6, 7] como catalizador (Esquema 1). Estas reacciones
proporcionan un acceso fácil y simple a muchas clases de moléculas ópticamente activas con una
gran diversidad estructural. Las moléculas incluyen a-amino aldehídos, a-amino alcoholes y a-
aminoácidos, todos los elementos quirales clave en muchos productos naturales, así como en la
química médica.

Los resultados para la a-aminación directa de algunos aldehídos representativos 1a-b con diferentes
azodicarboxilatos 2a-c catalizados por l-prolina [Eq. (1)] bajo diversas condiciones de reacción se
presentan en la Tabla 1.

El propanal 1a reacciona con azodicarboxilato de dietilo (DEAD) 2a catalizado por L-prolina a

temperatura ambiente en condiciones ambientales en CH2Cl2 y el producto 3a -aminado se forma
con 93% de rendimiento y 92% de ee (Tabla 1, entrada 1). El procedimiento para el aislamiento del
producto a-aminado es notable: la adición de H2O y la extracción con Et2O seguido de la
evaporación del exceso de aldehído y el disolvente dan 3a puro. A 0º C, la enantioselectividad de la
reacción no mejora significativamente (93% ee). Sin embargo, la reacción también avanza con cargas
de catalizador más bajas (Tabla 1, entradas 2 ± 4) y tiene lugar una reacción altamente
enantioselectiva usando solo 2% en moles de L-prolina como catalizador. También se puede aplicar
una variedad de otros disolventes para la reacción catalítica, enantioselectiva, de a-aminación
directa (Tabla 1, entradas 5 ± 9). Butanal 1b es a-aminado, con buen rendimiento y alta
enantioselectividad usando DEAD 2a para dar 3b en 77% rendimiento y 90% ee (Tabla 1, entrada
10). La a-aminación directa de 1a también se investigó para los azodicarboxilatos 2b, c (Tabla 1,
entradas 11 y 12) para introducir grupos N-protectores más útiles (véase a continuación).

Otras características atractivas de las reacciones de a-aminación directas catalizadas por L-prolina
son: 1) la reacción limpia transcurre suavemente, por ejemplo, en propanal con solo una ligera
disminución de la enantioselectividad, [8] y 2) la reacción también se puede llevar a cabo en escala
de gramos con el mismo alto rendimiento y enantioselectividad (por ejemplo, la propanal reacciona
con DEAD (escala de 10 mmol) para dar el producto a-ainado 3a con 98% de rendimiento y 92% de
ee).
Los excesos enantioméricos de los productos formados por la a-aminación directa de aldehídos
disminuyen lentamente debido a la acidez de la posición L junto al grupo carbonilo. Este problema
se puede resolver fácilmente mediante la reducción in situ del grupo aldehído de los aldehídos a-
aminados. Este enfoque conduce a un procedimiento simple, catalítico y enantioselectivo para la
formación de valiosos a-amino alcoholes [Ec. (2)]. Para simplificar el aislamiento y los
procedimientos analíticos, los a-amino alcoholes se convirtieron en N-amino oxazolidinonas 4. Los
resultados se presentan en la Tabla 2.

Los diversos aldehídos 1a-f reaccionan con azodicarboxilatos que proporcionan los aldehídos α-
aminados en altos rendimientos y enantioselectividades en presencia de L-prolina (10% en moles)
como catalizador. Otras transformaciones dan las N-amino oxazolidinonas 4. Los resultados dados
en la Tabla 2, entradas 1 y 2 muestran que los a-amino alcoholes enmascarados se obtienen con
excelente enantioselectividad y que se obtiene una enantioselectividad ligeramente mayor cuando
el aldehído se reduce al alcohol antes del workup. Los otros aldehídos 1c-f se anaminan
directamente en una forma altamente enantioselectiva con DEAD 2a en presencia de L-prolina como
catalizador para dar, después de la reducción y ciclación, las correspondientes oxazolidinonas en
altos rendimientos y muy altas enantioselectividades (Tabla 2). , entradas 3-6, 89% a 93% ee). Para
expandir el alcance de la reacción, también tratamos 1c con dibencil azodicarboxilato 2d en
presencia de L-prolina (10% mol) como catalizador. La N-Cbz protegida (Cbz = fenilmetoxicarbonil)
N-aminoxazolidinona 4g se aisló con un rendimiento del 70% y 91% de ee (Tabla 2, entrada 7)
mostrando así que se puede introducir un grupo protector fácilmente eliminable.

El grupo N-protector y el enlace N-N en la N-amino-oxazolidinona 4g se pueden eliminar y escindir,

respectivamente. El producto a-ainado 4g se trata primero con H2 / (Pd / C), seguido de reacción
con Zn / acetona en ácido acético para proporcionar oxazolidinona 5 con un rendimiento global del
31% basado en 2d [Eq. (3)]. La configuración absoluta de 5 ha sido asignada como R. [9] La hidrólisis
de las oxazolidinonas en este punto daría los a-amino alcoholes. [10]
Un aspecto muy importante de la reacción de a-aminación directa es el acceso fácil y atractivo que
proporciona a-aminoácidos no proteogénicos ópticamente activos. La reacción de 3-metil butanal
(1c) con di-terc-butil azodicarboxilato (2c) catalizada por L-prolina (10% mol, CH2Cl2, 4 h, RT) da el
a-hidrazino aldehído 3e (> 90% de rendimiento). La oxidación del aldehído por KMnO4 al ácido
carboxílico y la esterificación seguida por la hidrólisis de los grupos Boc (Boc = terc-butoxicarbonilo),
la reducción, y finalmente una protección N-Boc da el éster metílico de valina N-Bocprotected 6 [Eq.
(4); TMS = trimetilsililo, TFA = ácido trifluoroacético, DMAP = 4-dimetilaminopiridina] manteniendo
el exceso enantiomérico obtenido en la etapa de aminación enantioselectiva (90% ee). La
configuración absoluta del centro de carbono quiral en 6 se asignó como R. [11

Con base en la configuración absoluta de los productos a-aminados, proponemos el modelo de

estado de transición 7 para la reacción. La aproximación del azodicarboxilato podría estar dirigida
por la interacción del átomo de nitrógeno entrante con el protón del ácido carboxílico del
intermedio L-prolina ± enamina.

En conclusión, hemos demostrado la primera α-aminación organo-catalítica, directa, asimétrica de

aldehídos con azodicarboxilatos como fuente de nitrógeno y L-prolina como catalizador.

La nueva reacción proporciona un acceso fácil a α-aminoaldehídos ópticamente activos, α-

aminoalcoholes y α-aminoácidos a partir de materiales de partida simples y fácilmente disponibles
y catalizadores. Los aldehídos reaccionan con los azodicarboxilatos y los aductos a-aminados
ópticamente activos correspondientes se forman con altos rendimientos y excesos enantioméricos,
con tan poco como 2% molar de L-prolina. También se demuestra que los a-amino alcoholes
enmascarados se forman con altos rendimientos y excelentes enantioselectividades (hasta 95% ee).
Además, se demuestra la formación de oxazolidinonas y a-aminoácidos.

Esta reacción de a-aminación directa utiliza materiales de partida aquira fácilmente disponibles y
económicos, y se puede llevar a cabo en condiciones de reacción ambientalmente amigables y
operativamente simples.