Alergia a Betalactámicos en pediatría, puesta al

día y realidad en nuestro medio.

Dr. Claudio A S Parisi, Sección Alergia Pediátrica, Servicio de Clínica Pediátrica, Sección Alergia Adultos, Servicio
de Clínica Médica del Hospital Italiano de Buenos Aires, Argentina.

Introducción
Los antibióticos betalactámicos son la causa más frecuentemente reportada de alergia a fármacos en todo
el mundo. Este tipo de alergia representa una causa importante de muerte por anafilaxia, representando a
más de un 20% de las muertes en Europa y más de un 75% en Estados Unidos.

La prevalencia estimada se encuentra entre el 5 al 10 % de la población general. Sin embargo entre el 80

y el 95% de los pacientes etiquetados como alérgicos a estos fármacos resultan no serlo.1,2

Las posibles razones por las cuales los pacientes supuestamente alérgicos toleran las penicilinas son: que
el paciente haya sido mal diagnosticado, los síntomas fueron provocados por la enfermedad subyacente o
la interacción de la enfermedad y el fármaco (cuadros virales como principal causa de urticaria en niños,
o interacción del fármaco con el antibiótico, ej.: amoxicilina + virus de Epstein Barr) , los niveles de inmu-
noglobulina E específica van disminuyendo con el tiempo (no siempre sucede) y el paciente se curó de su
alergia.3
Los costos médicos de aquellos pacientes con un diagnóstico erróneo son mayores4, hasta un 63 % más
en comparación con los no alérgicos5. Esto se debe a que habitualmente estos pacientes deben utilizar
antibióticos más caros y de más amplio espectro. Además el uso de antibióticos de amplio espectro es un
factor de riesgo de resistencia bacteriana 6. También deben tenerse en cuenta el impacto en la calidad
de vida de los pacientes y las familias o cuidadores, los miedos innecesarios y el uso de antibióticos gene-
ralmente de menor tolerancia por el niño, debido a otros efectos adversos o simplemente el sabor de las
formulaciones

Epidemiología gia a betalactámicos auto-reportada en niños varía

Si bien la bencilpenicilina fue el betalactámico más
frecuentemente reportado como causa de alergia, en
la actualidad y en particular en la población pediátri-
ca, la amoxicilina ocupa este primer lugar7.
Las reacciones alérgicas a betalactámicos en niños
son usualmente diagnosticadas por médicos de aten-
ción primaria, pediatras o por la propia familia del niño
sin investigaciones posteriores. La prevalencia de aler-
entre 1,7 y 5,2% 8,9, 10
En los estudios en la población pediátrica la amoxicili-
na como etiología representa en 1.4 %, otras penicili-
nas el 1.2 % y la cefalosporinas el 0.7 %.8
Solo una minoría de los niños con sospecha de alergia
a betalactámicos (16%) son diagnosticados como ver-
daderamente alérgicos 11.

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Mecanismos fisiopatológicos Tipo IV (retar- Mediada por Exantema
Las manifestaciones de hipersensibilidad pueden lle- dada) células T máculo-papular
varse a cabo por cualquiera de los cuatro tipos de me- Stevens- Jo-
canismos descriptos por Coombs y Gell 12. hnson
Las reacciones de tipo I o inmediatas ocurren en me- Necrólisis epi-
nos de una hora después de la administración del fár- dérmica tóxica
maco y son mediadas por anticuerpos IgE específicos Reacciones ór-
con manifestaciones clínicas típicas de urticaria y ana- gano específi-
filaxia entre otras. Las reacciones de tipo II (citotóxi- cas
cas) y tipo III (inmunocomplejos) son mediadas por an- Pustulosis exan-
ticuerpos IgG o IgM capaces de fijar componentes del temática gene-
complemento. Los síntomas típicos son anemia hemo- ralizada aguda
lítica y enfermedad del suero. Las reacciones de tipo Síndrome de
IV se dividen actualmente en a, b, c y d dependiendo Dress
del tipo de células efectoras involucradas (macrófa- Erupción fija por
gos, eosinófilos, linfocitos T o neutrófilos respectiva- drogas
mente). Estas se denominan clásicamente retardadas
Eccema de con-
y son inducidas por linfocitos T. Las reacciones se
tacto
producen entre las 24 a 48 horas del comienzo de la
administración del fármaco y la forma más frecuente Urticaria retar-
de presentación es el exantema maculo- papular. dada
Dependiendo del intervalo entre la administración del
fármaco y la ocurrencia de la reacción de hipersensi-
Tabla 1
bilidad, Levine 13 clasificó a las reacciones alérgicas en
Tipo de reac- Mecanismos Sintomatología inmediatas, aceleradas o retardadas. Llevando esta
ción clasificación hacia la práctica las reacciones pueden
Tipo I (inmedia- IgE mediada Urticaria ser clasificadas en inmediatas (aparecen dentro de
ta) la hora de la exposición al fármaco) y no inmediatas
Angioedema (aparecen después de la hora). Esta clasificación no
Anafilaxia es estricta y muchas veces existe una superposición
entre ambas, el sentido del uso de la misma es que
Asma
representa una herramienta útil para la evaluación clí-
Rinitis, conjun- nica y la definición de la estrategia diagnóstica.
tivitis
Tipo II (citotóxi- Mediada por Anemia Hemo-
ca) otros anticuer- lítica Formación de los conjugados
pos
Trombocitope-
hapteno – carrier o concepto hap-
nia teno.
Otras discrasias Los betalactámicos son moléculas demasiado peque-
sanguíneas ñas (haptenos) para ser antígenos completos y de
Reacciones ór- esta manera generar una respuesta inmunológica.
gano específi- Desarrollan su inmunogenicidad mediante la unión
cas covalente con proteínas tisulares o séricas. Una vez
Tipo III (Inmuno- Inmunocomple- Enfermedad del que la penicilina es administrada sigue un proceso
complejos) jos suero de degradación espontánea, debido a la inestabilidad
Vasculitis del anillo betalactámico, formando productos interme-
diarios reactivos los cuales pueden unirse a grupos
Reacciones ór-
amino de residuos de lisina sobre proteínas solubles
gano específi-
o celulares 13, 14. Esto resulta en la formación de ben-
cas
cil penicilloyl que es el mayor determinante antigénico

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de la penicilina o dicho en otras palabras, la mayoría
de los pacientes alérgicos reaccionan a este determi-
nante.
El resto de la molécula de penicilina se degrada en un
rango de derivados que también pueden actuar como
haptenos. Estos son los denominados determinantes
menores para los cuales reaccionan un 15 a 16% de
los pacientes alérgicos. La mitad de los mismos reac-
cionan también con la molécula sin modificar de la
bencilpenicilina G potásica. Los determinantes meno-
res son una causa importante de reacciones anafilác-
ticas 15.
Además del anillo betalactámico, las cadenas latera-
les también pueden provocar reacciones alérgicas 16.
Las cefalosporinas producen mayores productos de
degradación y este proceso es más rápido que el de
las penicilinas. Estos productos no han sido aún carac-
terizados. Por otro lado, el proceso de haptenización
parece ser más lento y compleja que lo que sucede
con la penicilina.
Debido a estas diferencias en los procesos de degra-
dación, las reacciones alérgicas a las penicilinas de-
ben investigarse mediante la búsqueda de IgE espe-
cífica para los determinantes mayores, determinantes
menores y molécula completa del fármaco mientras
que las alergias a las cefalosporinas solo pueden in-
vestigarse buscando IgE específica solo contra la mo-
lécula completa.
Manifestaciones clínicas
La piel es el órgano más frecuentemente involucrado y
a veces va acompañada por síntomas sistémicos17 .En
una minoría de los casos, las reacciones pueden no
afectar la piel e involucrar uno o varios órganos como
el hígado, riñón, pulmón, sistema hematopoyético etc.
Tabla 1
Las reacciones inmediatas aparecen en un periodo
que abarca entre los pocos minutos a 1 hora de la
administración del antibiótico independientemente de
la ruta de administración13. Cuanto más rápido peor
suele ser la severidad y la administración por vía en-
dovenosa representa un riesgo mayor de reacciones
severas.
Las entidades clínicas asociadas a este tipo de reac-
ciones son las IgE mediadas descriptas en la tabla 1
y su mayor riesgo está representado por el cuadro de
shock anafiláctico.
Reacciones no inmediatas engloban a las aceleradas
y las retardadas de la clasificación de Levine 13. Estas
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3
reacciones aparecen usualmente entre las 24 a las
48 hs del contacto con el alérgeno aunque también
pueden iniciarse en algunos casos dentro de la hora.
Estas entidades pueden mimetizar los síntomas de
enfermedades infecciosas o autoinmunes y muchas
veces es difícil establecer si los síntomas son debidos
al antibiótico o a una infección frecuentemente viral 18
La forma más frecuente de presentación es el exante-
ma maculo-papular seguido por la urticaria, ambos
considerados como cuadros benignos y principalmen-
te causados por aminopenicilinas 19,20. En este pun-
to debemos tomar en cuenta que la principal causa
de este tipo de exantemas son los cuadros virales.
En la práctica pediátrica las erupciones cutáneas re-
lacionadas con el uso de antibióticos en menores de
4 años, son frecuentemente de tipo retardadas (apa-
recen después de la primera hora o días después del
comienzo del tratamiento antibiótico) 10
Si bien no podemos descartar en una guardia la na-
turaleza viral o alérgica del cuadro, se debe conside-
rar suspender el antibiótico sospechoso y la posterior
derivación al especialista para no caer en falsos diag-
nósticos.
Existen otras presentaciones menos frecuentes pero
más severas que incluyen a la pustulosis exantemáti-
ca generalizada aguda (AGEP por sus siglas en inglés),
el síndrome de rash por fármacos con eosinofilia y sín-
tomas sistémicos (DRESS) y por último más raro pero
bien documentados, el eritema multiforme, el síndro-
me de Steven Johnson (SJS) y la necrólisis epidérmica
tóxica (TEN) entre otras 19 ,20
Existen también reacciones hematológicas y órgano
específico cuya descripción se encuentra fuera de los
objetivos de este artículo.
Factores de riesgo para reaccio-
nes de hipersensibilidad inmedia-
ta
Actualmente no existen factores de riesgo claramente
entendidos y los que se describen en la tabla 2 tienen
evidencia limitada.
Historia de reacciones previas a
penicilina
Si la historia clínica es distante en el pasado (más de
15 años) esta se asocia con bajo riesgo (0.4%) de
reaccionar ante una exposición. 21
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Sexo femenino
Las mujeres tienen más probabilidad de tener alergia
a la penicilina que el hombre (11,1% vs 6.9%) 15 po-
siblemente por mayor prescripción de antibióticos en
las mujeres. 22
Ruta de exposición
La aplicación tópica de penicilina es más inmunogé-
nica motivo por el cual se ha abandonado este indi-
cación.
La ruta parenteral es más sensibilizante y es más pro-
bable que cause anafilaxia 23
Los cursos frecuentes de antibióticos son más sensi-
bilizantes, por ejemplo en pacientes con fibrosis quís-
tica 24
Edad
La mayoría de las reacciones ocurren entre los 20 y
49 años 25
Infecciones concomitantes
Algunas reacciones de hipersensibilidad sistémica no
inmediatas están relacionadas con reactivaciones de
herpes virus ( EBV, HHV, CMV) 26
Diagnóstico
Como todo proceso diagnóstico el primer paso es la
historia clínica, teniendo en cuenta que este elemento
tomado en forma aislada no es suficiente.
Del interrogatorio como en general en toda alergia a
fármacos se deberá indagar lo siguiente.
. Los síntomas y signos para poder establecer los me-
canismos involucrados (tabla 1).
. El tiempo que ha transcurrido desde la reacción has-
ta la consulta, esto nos permitirá evaluar las chances
diagnósticas.
. El tipo de tratamiento requirió el paciente, fármacos
y/o hospitalización y la respuesta a los mismos, nos
permitirá establecer mecanismos y severidad.
. Cual fue la patología por la cual se indicó la medica-
ción, para determinar si el cuadro de base pudo haber
provocado los síntomas.
. Dosis y ruta de administración.
. Si el paciente utilizó previamente la medicación. Las
reacciones alérgicas inmediatas requieren sensibiliza-
ción previa por lo que haber estado expuesto aumenta
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las posibilidades de alergia. A veces la exposición es
difícil de valorar porque pudo haber sido inadvertida,
por ejemplo a través de la leche materna. También
debemos tomar en cuenta si el paciente se expuso a
fármacos con reactividad cruzada.
. Si el paciente recibió medicamentos concurrentes al
momento de la reacción ya que otros fármacos pue-
den ser la causa. Los AINES son una causa probable
de reacciones alérgicas y se utilizan frecuentemente
junto a los antibióticos.
. El tiempo de comienzo de la reacción (tanto de la
dosis precipitante como del comienzo del tratamien-
to) para determinar si la reacción fue inmediata o no
inmediatas.
. Si el paciente volvió a recibir el fármaco después de
la reacción y si es así, si los síntomas recurrieron. Si
tolera posteriormente es posible que el paciente no
sea alérgico.
. Si el paciente se expuso y tolera otros betalactámicos
después de la reacción.
. Si el paciente consulta durante el episodio podremos
valorar el examen físico. En la mayoría de los casos el
pediatra o especialista evalúa a su paciente un tiempo
después.
Test in vitro
Luego de la historia clínica y ante la sospecha de aler-
gia al antibiótico, la valoración inicial debe dirigirse a
los mecanismos fisiopatológicos sospechados.
Si los síntomas fueron inmediatos y sospechamos
mecanismos IgE dependientes se puede comenzar
buscando anticuerpos séricos a través de la realiza-
ción de un Elisa (RAST, actualmente como nombre de
fantasía ya que no se realiza esta técnica con radio
isótopos). El Inmunocap (Phadia AB Uppsala) es el
test más ampliamente usado para el diagnóstico de
alergia a betalactámicos. Tiene una sensibilidad para
Bencilpenicilina y amoxicilina de 54% mientras que la
especificidad es del 95% 27. En nuestro país contamos
con pocos centros con este tipo de tecnología diag-
nóstica.
A modo de algoritmo algunos centros comienzan soli-
citando test que no expongan al paciente al fármaco
sospechoso. Si la historia clínica es compatible y la IgE
específica es positiva, el proceso diagnóstico debería
detenerse. El RAST posee menos sensibilidad que los
test cutáneos.
Otro tipo de test como la activación de basófilos (BAT)
que mide, mediante citología de flujo, la presencia de
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moléculas de activación en la superficie celular como
el CD63 o CD203c. Tiene una especificidad del 93% y
una sensibilidad de solo el 50% 28. Actualmente no se
realiza rutinariamente en nuestro país.
Test cutáneos
Una vez realizados los test serológicos y estos arrojan
resultados negativos o dudosos, es imprescindible la
realización de los test cutáneos.
Estos test ponen en evidencia la sensibilización o
presencia de IgE específica pero no necesariamente
diagnostican alergia. En este último caso será nece-
saria no solamente la presencia de IgE específica sino
también la correlación con los síntomas. Estos test no
deben ser utilizados como screening y deben ser cui-
dadosamente interpretados por el especialista. Es im-
portante saber que los pacientes con historia familiar
de alergia a la penicilina pero sin antecedentes perso-
nales NO deben ser estudiados.
El primer paso de los test cutáneos es realizar el de-
nominado prick test (PT) o test epidérmico. El test se
considera positivo cuando el resultado es una pápula
mayor o igual a 3 mm, la coexistencia de eritema y
prurito en la zona fortalece el resultado. Si el Prick
test es negativo o inconsistente deberá realizar una
intradermo reacción (IDR).
En la IDR se debe inyectar 0.02 a 0.04 ml del fárma-
co en la zona volar del antebrazo en diluciones que
pueden comenzar en 1/100. Para muchos fármacos,
y este es el caso de los betalactámicos, existen dilu-
ciones no irritantes publicadas de manera de evitar
falsos positivos. Un incremento del tamaño de la pá-
pula que se forma al inyectar la solución, en más de
2-3 mm con eritema periférico se considera positivo.
Reactivos para los test cutáneos
Tanto los determinantes mayores, Bencil-penicilloyl-
poli-L-lisina (PPL), como una mezcla de determinantes
menores (MDM) se encuentran validados y se comer-
cializan en Europa (Laboratorio DIATER). Hasta el mo-
mento no contamos con estos reactivos en nuestro
país, hecho que representa un escollo en el proceso
diagnóstico, si los test con PPL y MDM no se realizan
14,7 a 47 % de los pacientes alérgicos pueden no ser
diagnosticados 29.
La penicilina G es un determinante menor importante
por lo que debe realizarse el test cutáneo también con
esta molécula. Omitirla en la realización de los test
podría llevar a la no detección de un 13,4% de casos
positivos 30.
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5
Un porcentaje importante de pacientes, especialmen-
te en pediatría, tienen reacciones con amoxicilina. Es
importante incluir esta aminopenicilina en el test. Se
estima que cuando no se testea la amoxicilina, un
60% de las reacciones no van a ser diagnosticadas. 31
También ha sido descripta la sensibilidad al ácido cla-
vulánico pero no contamos con reactivos en nuestro
país. Es importante tener en cuenta esta posibilidad
que, aunque menos frecuente, se puede dar en pa-
cientes en tratamiento con la combinación con amoxi-
cilina.
Con respecto a la cefalosporinas, pueden usarse con-
centraciones no irritantes para test cutáneos. No se
conocen actualmente los determinantes mayores y
menores.
Para la valoración de los cuadros no inmediatos pue-
den utilizarse el test de parche o la lectura tardía de la
IDR. Mientras que el test de parche es más específico,
la IDR es más sensible. 32
Test de provocación oral
Aproximadamente 1/3 de los pacientes alérgicos a
la penicilina tienen test cutáneos negativos y solo se
diagnostican por test de provocación. Un test de provo-
cación es básicamente exponer al paciente al fármaco
para el cual se sospecha que es alérgico.
Debido al riesgo de reacciones anafilácticas las prime-
ras dosis del test de provocación deben realizarse en
un ambiente controlado y por un médico y personal
entrenado, luego el test continúa en forma ambulato-
ria por 5 a 7 días.
Este tipo de test no debe realizarse en pacientes que
han tenido SJS, TEN, AGEP o en pacientes con asma
inestable.
El médico especialista determinara de acuerdo a la va-
loración de síntomas y necesidades del paciente si la
provocación es una alternativa útil. También explicará
a los padres las características del test, sus riesgos y
beneficios y se deberá firmar un consentimiento infor-
mado.
La mayoría de las reacciones no inmediatas son diag-
nosticadas por el test de provocación 11.
Con respecto a los resultados del test, menos del 7%
de los niños son alérgicos al re exponerlos al fármaco
10, las reacciones en los test de provocación suelen
ser leves a moderadas y resuelven habitualmente con
anti histamínicos y corticoides 11
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Reactividades cruzadas
Debido a la similitud estructural de esta familia de
antibióticos, se ha demostrado la presencia de reac-
tividad cruzada entre diferentes penicilinas y cefalos-
porinas de primera generación, fundamentalmente
reacciones de hipersensibilidad inmediata.
La frecuencia de reactividad cruzada con cefalospori-
nas de primera generación es aproximadamente del
10% 33, este probabilidad en mucho menor con las
cefalosporinas de segunda y tercera generación.
La reactividad cruzada se incrementa en un 30% si las
penicilinas comparten cadenas laterales idénticas por
ejemplo el cefadroxilo y la amoxicilina, la ampicilina
y la cefalexina 34. Conocer que moléculas comparten
cadenas laterales puede ser útil en la elección de fár-
macos alternativos.
Tabla 3
La reactividad cruzada con otros grupos de betalactá-
micos es muy baja. Se ha reportado con una frecuen-
cia de un 0.9 % entre imipenen y penicilinas 35, en ge-
neral los pacientes con alergia a la penicilina toleran
el aztreonan 36.
Tabla 3 Betalactámicos que comparten cadenas late-
rales
Fármaco 1 Fármaco 2 Fármaco 3 Fármaco 4
Amoxicilina Cefadroxilo
Ampicilina Cefalexina
Piperacili- C e fo p e r a -
na zona
Aztreonan Ceftazidi-
me
Bencil peni- Cefalotina C e f a m a n - Cefaloridi-
cilina dol na
Tratamiento
Evitar el fármaco o la familia de fármacos, educar a la
familia y o cuidadores en este sentido así como en el
reconocimiento temprano y tratamiento de reacciones
severas como la anafilaxia.
Identificar el paciente en la historia clínica y solicitar
a la familia que el niño cuente con algún elemento
identificatorio como tarjetas, pulseras o medallas dan-
do cuenta del diagnóstico.
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6
Desensibilización
Es un tratamiento que debe realizarse cuando el pa-
ciente tiene alergia al fármaco, requiere utilizarlo y no
existen alternativas al mismo o el fármaco es crítico
para el tratamiento del de su enfermedad.
Se trata de la inducción de un estado temporario de
ausencia de respuesta alérgica al fármaco. Este esta-
do de tolerancia se pierde entre 24 y 48 hs después
de discontinuar el fármaco. Estos procedimientos son
de alto riesgo y deben ser realizados por especialistas
en centros de alta complejidad.
Resumen
Muchos niños son evaluados en las guardias por pre-
sentar cuadros de urticaria o exantemas maculo-papu-
lares durante el tratamiento con antibióticos y muchos
de ellos pueden ser diagnosticados como alérgicos sin
haber realizado estudios ulteriores. La amoxicilina es
el antibiótico más frecuentemente involucrado segura-
mente porque es uno de los más indicados.
Un diagnóstico incorrecto genera una serie importante
de inconvenientes que afectan los futuros tratamien-
tos al utilizar alternativas más complejas, más caras,
a veces menos toleradas. Los pacientes pueden ver
afectada su calidad de vida por el temor a reacciones
severas. Muchos de estos niños consultarán en la vida
adulta refiriendo el diagnóstico de alergia a la penici-
lina.
Todos aquellos pacientes con cuadros compatibles
con reacciones de hipersensibilidad deben evitar en
primera instancia el antibiótico, pero deben a su vez
ser derivados para estudiar y definir la sospecha.
El especialista tendrá en cuenta las posibilidades
diagnósticas, que aunque limitadas en nuestro entor-
no, representan herramientas útiles en manos experi-
mentadas. Muchos de los niños estudiados en forma
adecuada podrán seguir utilizando el antibiótico en
forma segura mientras que una minoría de ellos, los
verdaderamente alérgicos, recibirán una educación
adecuada para evitar riesgos.
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