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Faculdade de Ciências da Universidade do Porto Instituto de Ciências Biomédicas Abel Salazar

MESTRADO EM BIOQUÍMICA

MECANISMO DE ACÇÃO DOS ANTIMALÁRICOS E EMERGÊNCIA DE RESISTÊNCIAS

DE ACÇÃO DOS ANTIMALÁRICOS E EMERGÊNCIA DE RESISTÊNCIAS F ARMACOLOGIA M OLECULAR E C ELULAR A

FARMACOLOGIA MOLECULAR E CELULAR

ANDREIA CORREIA ANDREIA GOMES JESSICA EIRA

.

.

Abril 2011

Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Índice

Introdução

4

Malária

4

Sintomas Plasmodium falciparum Plasmodium vivax Plasmodium ovale Plasmodium malariae Antimaláricos

6

6

7

8

8

8

Fármacos utilizados no tratamento do ataque agudo

9

Fármacos que produzem cura radical Fármacos utilizados para quimioprofilaxia Fármacos utilizados na prevenção da transmissão Novos fármacos antimaláricos

10

10

11

11

4-Aminoquinolinas

12

Cloroquina Amodiaquina Quinolina-metanóis Quinina e quinidina Mefloquina

12

12

13

13

13

8-Aminoquinolinas

14

Primaquina Inibidores antagonistas de folato Pirimetamina, progualino e sulfadoxina Combinação de antagonistas de quinina-folato Atovaquona Tetraciclinas (antibióticos) Doxiciclina Derivados de fenantrino-metanol Halofantrina Derivados amil-álcool Lumefantrina

15

15

15

16

16

16

16

17

17

17

17

Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Endoperóxido de lactona e sesquiterpenos

18

Artimisinina

18

Resistência a fármacos

19

Efeito da resistência dos fármacos antimaláricos ao nível do controlo da malária global

20

Emergência de mutações genéticas

21

Propagação da resistência a antimaláricos

22

Marcadores genéticos da resistência

24

Pirimetamina e cicloguanil

24

Sulfadoxina

25

Sulfadoxina-pirimetamina

25

4-aminoquinolinas

25

Amino-álcoois

26

Quinina

27

Artimisinina

27

Atovaquona

27

Conclusão

28

Referências bibliográficas

29

Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Introdução

MALÁRIA

A malária é classificada como a infecção parasítica mais importante a nível mundial, pela sua elevada morbilidade e mortalidade (1 a 3 milhões de pessoas por ano), sendo causa de graves problemas socioeconómicos que contribuem para o baixo desenvolvimento dos países afectados, que estão entre os mais pobres do Mundo [1], [2]. Cerca de 40% da população mundial vive em países endémicos da malária, distribuídos entre regiões tropicais e subtropicais (Figura 1) [3]. Esta doença é particularmente grave em alguns países da África (região tropical hiper-endémica), onde constitui 20% das causas de morte na infância (crianças até aos cinco anos). Além das crianças, também os portadores do vírus HIV e mulheres grávidas são grupos com elevado risco de contrair a malária (OMS), sendo que morrem cerca de 10.000 mulheres grávidas por ano, devido a anemias relacionadas com a malária [4].

por ano, devido a anemias relacionadas com a malária [4]. Figura 1- Número total de mortes

Figura 1- Número total de mortes causadas por malária, a nível mundial, entre 2003 e 2008 (OMS)

A malária é causada por parasitas protozoários do género Plasmodium, transmitidos para o humano através da picada de mosquitos fêmeas do género Anopheles sp, que necessitam de sangue para a maturação dos seus ovos. As quatro espécies de Plasmodium que infectam humanos são P. falciparum, P. vivax, P. ovale e P. malariae, sendo que a primeira é que proporciona maiores taxas de morbilidade e mortalidade [5]. Para a transmissão ocorrer é necessário que o parasita complete um ciclo de desenvolvimento complexo no mosquito [6], sendo que o seu ciclo de vida

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abrange um ciclo sexuado (na fêmea do mosquito) e um ciclo assexuado (no Homem) (Figura 2). O ciclo inicia-se com a picada do mosquito infectado, que lança esporozoítos para a corrente sanguínea, na qual permanecem até atingir o fígado (30 minutos a 1 hora), onde é iniciada a fase pré-eritrocitária, ou exoeritrocitária, de desenvolvimento e multiplicação. Nesta fase os parasitas dividem-se nas células do parênquima hepático por esquizogonia, formando esquizontes que se segmentam em merozoítos. Estes por sua vez rompem as células hepáticas, sendo libertados novamente para a circulação. Numa segunda fase do ciclo assexuado, denominada fase eritrocitária, os merozoítos fixam-se e penetram nos eritrócitos, reproduzindo-se e alimentando-se no seu interior (trofozoítos). Durante esta transformação o parasita remodela a célula hospedeira, introduzindo no eritrócito variados compostos e digerindo a hemoglobina, até ao rebentamento da célula, libertando mais merozoítos que vão infectar outras hemácias, iniciando-se um novo ciclo eritrocitário [7]. No caso de P. falciparum todos os esquizontes dão origem a um elevado número de merozoítos, mas noutras espécies alguns esquizontes permanecem em estado de dormência no fígado (hipnozoíta), podendo ser reactivados passados meses ou mesmo anos (ciclo exoeritrocitário). Os trofozoítas, após alguns ciclos de divisão, principalmente quando não encontram condições favoráveis para nova reprodução, diferenciam-se nos gametócitos feminino (macrogametócito) e masculino (microgametócito). O ciclo só se completa quando os gametócitos voltam para o mosquito, ao serem sugados por este por uma nova picada. No estômago do insecto inicia-se o ciclo sexuado do parasita, que envolve a fertilização e a formação do zigoto. Este desenvolve-se num oocineto, que atravessa o estômago e dá origem ao oocisto, que por sua vez se divide por esporogonia no tubo digestivo do insecto, originando os esporozoítos por ruptura do esporocisto maduro. Os esporozoítos migram então para as glândulas salivares do mosquito, onde permanecem até serem libertados numa picada [7], [8].

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de acção dos antimaláricos e emergência de resistências Figura 2- Ciclo de vida de Plasmodium. SINTOMAS

Figura 2- Ciclo de vida de Plasmodium.

SINTOMAS

A fase eritrocitária é aquela que causa a doença, sendo que a fase exo- eritrocitária é assintomática. Os sintomas clínicos da doença são primeiramente devido à ruptura e destruição dos eritrócitos. A malária pode ter um decurso gradual ou fulminante, apresentando sintomas não específicos, o que torna por vezes difícil o diagnóstico. Assim, a maioria dos pacientes apresenta ataques agudos febres altas, calafrios, dores de cabeça e diaforese, pelo que a doença poderá ser confundida com uma infecção viral comum. Outros sintomas comuns são tonturas, indisposição, mialgia, taquicardia, palidez, icterícia, hepatomegalia e esplenomegalia [8]. Os episódios periódicos de febre que caracterizam a malária são decorrentes da ruptura sincronizada dos eritrócitos, com libertação dos merozoítas e de restos celulares, com aumento dos níveis plasmáticos do factor de necrose tumoral α (TNF-α) [7].

Plasmodium falciparum

Apresenta um ciclo eritrocitário de 48 horas no Homem e é a espécie que causa a forma da doença malárica com maior morbilidade e mortalidade, a malária maligna ou

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severa. No entanto, este parasita não apresenta ciclo exoeritrocitário, pelo que se a fase eritrocitária for erradicada não existe risco de ocorrer recidivas [7]. Os eritrócitos infectados por P. falciparum sofrem modificação das suas propriedades celulares, especialmente na sua superfície, tornando-se capazes de se agregarem entre si e de se aderirem aos vasos na micro circulação de tecidos específicos, como o cérebro ou a placenta. Como resultado, pode ocorrer obstrução do fluxo sanguíneo, causando hipoxia e consequente disfunção orgânica, como por exemplo insuficiência renal ou encefalopatia (malária cerebral) [7], [3]. Nas mulheres grávidas estes agregados na placenta são prejudiciais para o desenvolvimento fetal [3]. As maiores complicações da malária maligna incluem a malária cerebral, edema pulmonar, falha renal, anemia severa e hemorragias. Por outro lado, a acidose e a hipoglicemia constituem as complicações metabólicas mais comuns. Frequentemente, muitos destes problemas estão presentes em simultâneo no paciente ou desenvolvem-se sucessivamente num curto espaço de tempo, progredindo para a morte em poucos dias ou mesmo horas [8]. A anemia severa que se verifica nos pacientes com a doença deve-se à destruição dos eritrócitos e à reduzida taxa de eritropoiese, associada com níveis aumentados de TNF-α e com os níveis reduzidos de Interleucina-10 (IL-10) [3]. A malária cerebral é a forma mais comum causa de morte nos pacientes com malária maligna, caracterizando-se inicialmente por sonolência e confusão ou com convulsões generalizadas, com progressão para o coma [8].

Plasmodium vivax

Causador de malária benigna, com sintomas mais leves do que na malária severa, raramente fatal (ruptura do baço). O seu ciclo eritrocitário é também de 48 horas mas, como apresenta ciclo exoeritrocitário, pode ficar em estado dormente nos hepatócitos (hipnozoítas) e manifestar-se de forma recorrente durante anos (recidivas). Pensa-se que a progressão menos agressiva de P. vivax se deva à sua incapacidade de adesão ao endotélio vascular, mostrando uma preferência restrita à invasão de reticulócitos (eritrócitos imaturos) [9].

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Plasmodium ovale

O ciclo eritrocitário é de 48 horas e apresenta ciclo exoeritrocitário. Semelhante

a P. vivax [10].

Plasmodium malariae

Não existe evidência da existência de formas quiescentes no fígado (hipnozoítas), como as encontradas em P. vivax e P. ovale. No entanto, as formas na fase pré-eritrocitária não maturam todas no mesmo dia, libertando-se parasitas durante alguns dias. Estes vão invadir eritrócitos envelhecidos em ciclos eritrocitários de 72 horas. Causa malária benigna, associada a lesões nefróticas renais [11].

O número de casos de malária a nível mundial parece estar a aumentar devido ao

aumento do risco de transmissão em áreas em que o controlo da doença é diminuído, como a Índia por exemplo, ao aumento da prevalência de estirpes resistentes aos fármacos antimaláricos e, em alguns casos, devido ao aumento dos viajantes internacionais nas regiões endémicas, que funcionam como vectores da doença [12].

Antimaláricos

O melhor método antimalárico consiste em evitar a doença impedindo a picada

do mosquito. Esta pode ser feita utilizando roupas que cobrem o máximo de área do corpo possível, utilizando redes nos quartos e repelentes contra insectos [13]. Existem fármacos que podem ser utilizados de modo profilático, de forma a prevenir a doença, enquanto outros podem ser utilizados para tratar ataques agudos. Diferentes antimaláricos matam selectivamente o parasita nos seus diferentes estados de desenvolvimento no ciclo de vida, logo, a sua classificação é feita de acordo com essa sua selectividade (Figura 3) [13]. Podem-se fazer duas generalizações. Uma vez que nenhum fármaco mata esporozoítas, não é possível prevenir a infecção, mas sim prevenir o desenvolvimento da malária sintomática causada pelas formas eritrocíticas assexuadas. Também, nenhum dos fármacos antimaláricos é eficaz contra os estados do ciclo celular tanto das células

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do fígado como dos eritrócitos que podem coexistir num paciente. Sendo assim, a cura completa requer a combinação de mais do que um fármaco [7].

requer a combinação de mais do que um fármaco [7]. Figura 3 – O ciclo de

Figura 3 O ciclo de vida do parasita da malária e o local de acção dos agentes antimaláricos. A figura mostra o ciclo pré ou exoeritrocitário no fígado e o ciclo eritrocitário no sangue. Locais de acção dos fármacos: A Fármacos utilizados no tratamento do ataque agudo (agentes esquizonticidas sanguíneos). B Fármacos que afectam os hipnozoítas exoeritrocitário e resultam em cura radical de P. vivax e P. ovale. C Fármacos que bloqueiam a ligação entre o estado exoeritrocitário e o estado eritrocitário (usados para quimioprofilaxia). D Fármacos que impedem a transmissão e, portanto, o aumento do reservatório humano da doença [13].

FÁRMACOS UTILIZADOS NO TRATAMENTO DO ATAQUE AGUDO

Os agentes esquizonticidas sanguíneos (figura 1, local de acção A) são utilizados no tratamento do ataque agudo e são também conhecidos como fármacos para cura clínica ou supressiva. Actuam sobre as formas eritrocitárias do plasmódio e estes fármacos podem constituir a cura nos casos de infecção por P. falciparum ou P. malariae uma vez que estes não contêm o estado exoeritrocitário. Por outro lado, no caso de infecção por P. ovale ou P. vivax, os fármacos suprimem o ataque propriamente dito, mas as formas exoeritrocitárias podem causar recidivas posteriores. Como exemplos de fármacos existem os quinolina-metanóis (por exemplo, a quinina e a mefloquina), diversas 4-aminoquinolinas (por exemplo, a cloroquina), a

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halofantrina, o fenantreno, agentes que interferem na síntese do folato (por exemplo, sulfonas) ou na acção deste (por exemplo, pirimetamina e proguanilo), bem como a atovaquona. Muitas vezes, os fármacos são utilizados na forma de combinações com outros agentes, como é o caso dos antibióticos, a tetraciclina e a doxiciclina, que quando combinados com os fármacos supracitados se mostraram úteis [13].

FÁRMACOS QUE PRODUZEM CURA RADICAL

Os agentes esquizonticidas teciduais produzem a cura radical por actuarem sobre os parasitas do fígado (figura 1, local de acção B). Apenas as 8-aminoquinolinas (por exemplo, a primaquina e a tafenoquina) apresentam essa acção. Estes fármacos também destroem os gametócitos e reduzem, assim, a disseminação da infecção [13].

FÁRMACOS UTILIZADOS PARA QUIMIOPROFILAXIA

Os agentes profiláticos causais correspondem aos fármacos de tratamento profilático. Estes bloqueiam a ligação entre o estado exoeritrocitário e o estado eritrocitário, impedindo o desenvolvimento de ataques de malária. A verdadeira profilaxia causal, ou seja, a prevenção da infecção pela destruição dos esporozoítas na altura da entrada no hospedeiro, não é possível hoje em dia com os fármacos disponíveis, embora possa vir a ser possível com o uso de vacinas. Agora, a prevenção do desenvolvimento dos ataques clínicos pode ser obtida através de agentes quimioprofiláticos que matam o parasita quando este emerge do fígado após o estado pré-eritrocitário (figura 1, local de acção C). Os fármacos utilizados para este fim, são principalmente os já mencionados: cloroquina (para áreas sem resistência a P. falciparum), mefloquina (para áreas com resistência à cloroquina por parte da P. falciparum), proguanilo, pirimetamina, dapsona e doxiciclina (para profilaxia terminal de infecções por P. vivax e P. ovale). Geralmente, estes fármacos são utilizados em combinação. Este tipo de agentes quimioprofiláticos é administrado a indivíduos que viajam para zonas do globo onde a malária é endémica [13], [14].

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FÁRMACOS UTILIZADOS NA PREVENÇÃO DA TRANSMISSÃO

Os agentes gametocidas (por exemplo a primaquina, o proguanilo e a pirimetamina) têm uma acção adicional de destruir os gametócitos (figura 1, local de acção D), impedindo a transmissão da doença pelo mosquito e prevenindo, assim, o reservatório humano da doença. Contudo, estes agentes raramente são utilizados apenas para esta acção [13].

NOVOS FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS

Hoje em dia estão a ser estudados novos fármacos para o tratamento da malária com resultados positivos obtidos em animais. A pionaridina, que é activa contra P. falciparum e P. vivax, também exibe actividade contra P. falciparum resistente à cloroquina. Já a lumefantrina é eficaz contra Pneumocystis carinii quando utilizada em combinação com mefloquina ou derivados de artemisinina e é estruturalmente relacionada com a quinina [13].

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Tabela 1 Principais Fármacos antimaláricos [14].

FÁRMACO

CLASSE

APLICAÇÃO

Cloroquina

Tratamento e quimioprofilaxia da infecção por parasitas sensíveis

Amodiaquina

4-aminoquinolina

Tratamento da infecção por algumas das estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina

Quinina

Tratamento oral da infecção por P. falciparum resistente à cloroquina

Quinidina

Quinolina-metanóis

Terapia intravenosade infecções severas por P. falciparum

Mefloquina

Quimioprofilaxia e tratamento de infecções por P. falciparum

Primaquina

8-aminoquinolina

Cura radical e profilaxia terminal de infecções por P. vivax e P. ovale

Sulfadoxina-pirimetamina

Tratamento de infecções por algumas estirpes de P. falciparum

Clorproguanilo-dapsona

Combinação de antagonista de folato

Tratamento de infecções por P. falciparum resistente a combinações de fármacos na África

Atovaquona-Proguanilo

Combinação de antagonista de quinona-folato

Tratamento e quimioprofilaxia de infecções por P. falciparum

Proguanilo

Antagonista de folato

Quimioprofilaxia (com cloroquina)

Doxiciclina

Tetraciclina

Tratamento (com quinina) de infecções com P. falciparum; quimioprofilaxia

Halofantrina

Fenantreno metanol

Tratamento de infecções por algumas estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina

Lumefantrina

Amil álcool

Tratamento de malária por P. falciparum em combinação fixa com arteméter

Artemisinina

Endoperóxidos de lactona sesquiterpeno

Tratamento de infecções por P. falciparum resistente a combinação de fármacos

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4-AMINOQUINOLINAS

CLOROQUINA

emergência de resistências 4-A MINOQUINOLINAS C LOROQUINA Figura 4 – Estrutura da Cloroquina. A Cloroquina tem

Figura 4 Estrutura da Cloroquina.

A Cloroquina tem sido o fármaco de eleição

tanto para tratamento como para quimioprofilaxia da malária desde os anos 40 mas a sua eficácia contra P. falciparum tem vindo a ficar seriamente comprometida devido à resistência ao fármaco. Contudo, permanece

como o fármaco de eleição no tratamento contra P. falciparum sensível e para outras espécies de parasitas da malária humana. Quando não é limitada pela resistência, a acção da cloroquina é muito eficaz como esquizonticida sanguíneo. Também é moderadamente eficaz contra os gametócitos de P. vivax, de P. ovale e de P. malariae mas não de P. falciparum.

Também não é eficaz contra os parasitas no estado hepático.

O mecanismo de acção da cloroquina é controverso. Provavelmente actua

prevenindo a polimerização do heme (produto de degradação da hemoglobina) em hemozoína, provocando assim a toxicidade ao parasita devido à acumulação de heme livre [14].

AMODIAQUINA

devido à acumulação de heme livre [14]. A MODIAQUINA Figura 5 – Estrutura da Amodiaquina. A

Figura 5 Estrutura da Amodiaquina.

A Amodiaquina é estreitamente relacionada

com a cloroquina, e provavelmente partilha o mesmo mecanismo de acção e resistência com esse fármaco. É amplamente utilizado para tratamento da malária devido ao seu baixo custo, toxicidade

limitada e, em algumas áreas, devido à sua eficácia contra estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina. Toxicidades importantes da amodiaqina, incluindo agranulocitose, anemia aplástica, e hepatotoxicidade têm limitado o uso do fármaco nos últimos anos. Contudo, uma reavaliação recente mostrou que a toxicidade séria proveniente da amodiaquina é rara e já é defendida a sua utilização como substituição para a cloroquina em áreas com grandes taxas de resistência e com recursos limitados [14].

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QUINOLINA-METANÓIS

QUININA E QUINIDINA

A Quinina e a Quinidina prevalecem como

sendo as terapias de primeira linha para a malária por

P. falciparum especialmente para as formas severas da doença apesar da toxicidade poder complicar a terapia. A resistência à quinina é incomum mas cada vez mais recorrente na actualidade.

é incomum mas cada vez mais recorrente na actualidade. Figura 6 – Estrutura da Quinina. A

Figura 6 Estrutura da Quinina.

A quinina é primeiramente metabolizada no fígado e excretada na urina. Tem

actuação rápida, e é um esquizonticida sanguíneo altamente eficaz contra as quatro espécies de parasitas da malária humana. O fármaco é gametocida contra P. ovale e P. vivax mas não contra P. falciparum. Não é eficaz contra os estados hepáticos do parasita

e o seu mecanismo de acção ainda é desconhecido [14].

MEFLOQUINA

mecanismo de acção ainda é desconhecido [14]. M EFLOQUINA A Mefloquina é uma terapia eficaz contra

A Mefloquina é uma terapia eficaz contra muitas

estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina e contra

outras espécies. Apesar da toxicidade ser uma preocupação,

a mefloquina, este é um dos fármacos quimioprofiláticos

recomendado para utilização na maioria das regiões onde a malária é endémica e onde existem as estirpes resistentes

à cloroquina. A sua acção antimalárica deve-se à sua forte actividade esquizonticida sanguínea contra P. falciparum e P.vivax, contudo não é eficaz contra estados hepáticos ou gametócitos. O mecanismo de acção da mefloquina ainda é desconhecido [14].

Figura 7 Estrutura da Mefloquina.

8-AMINOQUINOLINAS

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PRIMAQUINA

antimaláricos e emergência de resistências P RIMAQUINA Figura 8 – Estrutura da Primaquina. A Primaquina é

Figura 8 Estrutura da Primaquina.

A Primaquina é o fármaco de eleição para a irradicação das formas hepáticas dormentes de P. vivax e P. ovale, uma vez que é o único agente activo contra estes dois estados hipnozoítas dormentes. É activo contra os estados hepáticos de todos os parasitas e para além disso,

também é gametocida contra as quatro espécies da malária humana. Actua contra os parasitas no estado eritrocítico mas esta actividade é fraca e não apresenta um papel antimalárico importante. O mecanismo de acção ainda não é conhecido [14].

INIBIDORES E ANTAGONISTAS DE FOLATO

O metabolismo do folato é crítico para a viabilidade dos parasitas da malária, tendo um papel essencial na sobrevivência e crescimento celular no hospedeiro. A deficiência em folato que surge na infecção por malária é particularmente importante em mulheres grávidas infectadas, uma vez que pode ser prejudicial para o feto [15].

PIRIMETAMINA, PROGUANILO E SULFADOXINA

A Pirimetamina e o Proguanilo são ambos fármacos que actuam lentamente contra as formas eritrocíticas das estirpes susceptíveis das quatro espécies da malária humana. O Proguanilo também apresenta alguma actividade contra as formas hepáticas do parasita mas nenhum dos dois é adequadamente gametocida ou eficaz contra os estados hepáticos persistentes de P. ovale e P. vivax. Os mecanismos de acção da Pirimetamina e do Proguanilo recaem na inibição selectiva da dihidrofolato reductase plasmodial, que é uma enzima chave nas vias de síntese de folatos.

que é uma enzima chave nas vias de síntese de folatos. Figura 9 – Estrututra da

Figura 9 Estrututra da Pirimetamina.

nas vias de síntese de folatos. Figura 9 – Estrututra da Pirimetamina . Figura 10 –

Figura 10 Estrutura da Sulfadoxina.

Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

A Sulfadoxina é fracamente activa contra esquizontes eritrocíticos mas não

contra os estados hepáticos ou contra os gametócitos. Ela não é utilizada sozinha mas torna-se altamente eficaz quando utilizada em combinação com outros agentes. O seu mecanismo de acção baseia-se na inibição de uma outra enzima na via de síntese de folatos a dihidropteroato sintase [14].

COMBINAÇÃO DE ANTAGONISTAS DE QUINONA-FOLATO

ATOVAQUONA

DE ANTAGONISTAS DE Q UINONA - FOLATO A TOVAQUONA Figura 11 – Estrutura da Atovaquona. A

Figura 11 Estrutura da Atovaquona.

A Atovaquona é uma hidroxinaftoquinona que

foi inicialmente desenvolvida como um antimalárico para efeitos de profilaxia. O seu mecanismo de acção é ainda incerto, contudo, parece estar envolvida na interferência da cadeia transportadora de electrões na

mitocôndria anulando o potencial de membrana na mitocôndria. É administrado como multifármaco juntamente com o proguanilo (Malarona) [14]. A Atovaquona tem uma potente acção contra espécies de P. falciparum quando combinada com proguanilo apresentando simultaneamente uma baixa toxicidade. É um fármaco lipofílico e apresenta uma actividade mais demarcada contra os estados eritrocíticos do parasita. É também activo contra os estados hepáticos de P. falciparum mas não contra os hipnozoítos de P. vivax [7].

TETRACICLINAS (ANTIBIÓTICOS)

DOXICICLINA

A Tetraciclina e a Doxiciclina são activas

contra os esquizontes eritrocíticos de todos os parasitas da malária humana e não são activas nos estados hepáticos. A doxiciclina é normalmente utilizada no tratamento da malária por P. falciparum Figura 12 Estrutura da Doxiciclina.

é normalmente utilizada no tratamento da malária por P. falciparum Figura 12 – Estrutura da Doxiciclina.

Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

em conjunto com a quinidina e a quinina e tem-se tornado um fármaco

quimioprofilático padrão em zonas com altas taxas de resistência a outros antimaláricos, incluindo a mefloquina.

O seu mecanismo de acção ainda não é conhecido mas pensa-se que possa inibir

a síntese proteica ou outras funções ao nível da mitocôndria ou do apicoplasto [14].

DERIVADOS DO FENANTRENO-METANOL

HALOFANTRINA

A halofantrina é um fármaco eficaz apenas

contra os estados eritrocíticos das quatro espécies

da malária humana. Apresenta alguma toxicidade e

devido a este motivo não é utilizado para quimioprofilaxia. O seu mecanismo de acção ainda

é desconhecido.

É rapidamente eficiente contra a maioria

é desconhecido. É rapidamente eficiente contra a maioria Figura 13 – Estrutura da Halofantrina. das estirpes

Figura 13 Estrutura da Halofantrina.

das estirpes de P. falciparum resistentes à cloroquina mas pode ocorrer resistência cruzada juntamente com a mefloquina [14].

DERIVADOS DO AMIL-ÁLCOOL

LUMEFANTRINA

mefloquina [14]. D ERIVADOS DO AMIL - ÁLCOOL L UMEFANTRINA A Lumefantrina é um amil-álcool relacionado

A Lumefantrina é um amil-álcool relacionado com

a halofantrina e é altamente eficaz no tratamento da

malária por P. falciparum. Actualmente tem sido seleccionada como fármaco para terapia de primeira linha para a malária em muitos países Africanos devido à sua grande eficácia contra P. falciparum e por não apresentar a toxicidade que a halofantrina apresenta [14]. Figura 14 Estrutura da Lumefantrina.

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ENDOPERÓXIDO DE LACTONA DE SESQUITERPENOS

de resistências E NDOPERÓXIDO DE LACTONA DE SESQUITERPENOS A RTEMISININA A artemisinina é o princípio activo

ARTEMISININA

A artemisinina é o princípio activo de uma planta

medicinal que é utilizada como antipirético na China há 2000 anos. Devido ao facto de ser insolúvel, foram sintetizados análogos da artemisinina para melhorar as solubilidades e as acções antimaláricas. Os análogos

mais importantes são o artesunato (solúvel em água e útil para administrações intra-venosas, intra-musculares e rectais) e o arteméter (solúvel em lípidos e útil para administração oral, intra-muscular e rectal).

Figura 15 Estrutura da Artemisinina.

A artemisinina e os seus análogos são esquizonticidas sanguíneos de actuação

muito rápida contra todos os parasitas da malária humana e não apresentam actividade

antimalárica contra os estados hepáticos.

O seu mecanismo de acção pode dever-se à produção de radicais livres após a

clivagem das pontes de endoperóxido da artemisinina catalizada pelo ferro ou através da inibição da Cálcio ATPase do parasita. As Artemisininas, em particular o artesunato e o arteméter, têm desempenhado papéis cada vez mais importantes no tratamento da malária por P. falciparum resistente

a multifármacos. São os únicos fármacos confiáveis no tratamento contra estirpes

resistentes à quinina. Contudo, a sua eficácia é reduzida devido ao pequeno tempo de

meia vida que apresenta no plasma, sendo assim pouco úteis na quimioprofilaxia. As artemisininas parecem ser melhor toleradas que a maioria dos antimaláricos

e na intenção de contornar a resistência a multifármacos, estas são vulgarmente administradas na forma de combinação arteméter e lumefantrina, artesunato e amodiaquina, artesunato e mefloquina, artesunato e sulfadoxina e pirimetamina.

Mecanismos de acção dos antimaláricos e emergência de resistências

Resistência a fármacos

Três das espécies de plasmódio que infectam humanos com malária podem conferir resistência a fármacos antimaláricos, sendo estas Plasmodium falciparum, Plasmodium vivax e Plasmodium malariae. Resistência é definida como a habilidade da estirpe parasitária sobreviver e multiplicar-se, apesar da administração e absorção da medicação dada em doses iguais ou superiores àquelas usualmente recomendadas, mas dentro da tolerância do sujeito (OMS 1967), sendo, posteriormente, modificada de modo a incluir a frase “A forma da droga activa contra o parasita deve ser capaz de obter acesso ao parasita ou ao eritrócito infectado para a duração do tempo necessário para sua acção normal.” Esta modificação na definição de resistência teve como base um novo desenvolvimento na compreensão do metabolismo humano da sulfonamida. Uma vez que a farmacocinética dos medicamentos antimaláricos varia bastante entre indivíduos, a definição de resistência também inclui o perfil da concentração da substância activa em causa. Isto pode ser ilustrado num caso de um pró-fármaco que não está activo sob a forma ingerida e requer a conversão química por processos metabólicos, tornando-se então activo. Neste caso, a definição de resistência deve incluir uma exigência de um perfil padrão do metabolito biologicamente activo. A resistência aos fármacos antimaláricos é conferida por eventos genéticos espontâneos, raros, e pensa-se que estes são independentes do fármaco utilizado. Estes acontecimentos são mutações ou alterações no número de cópias de genes que estão relacionados com a metabolização do fármaco, ou então relacionam-se com o efluxo de bombas que afectam as concentrações do fármaco intraparisitário. Tanto múltiplos acontecimentos génicos ligados (epistasia) como um único evento podem ser o suficiente para o desenvolvimento de resistência. Ainda se pode ter resistência a multifármacos. Esta ocorre quando há alguns fármacos que pertencem à mesma família química ou que têm modos de acção semelhantes. A resistência a multifármacos de P. falciparum é visto quando o parasita é resistente a mais de dois compostos antimaláricos operacionais de classes químicas diferentes e modos de acção diferentes. Geralmente, as duas primeiras classes afectadas são as 4-aminoquinolinas e os antifolatos (diaminopirimidina, sulfonamidas).

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A resistência a fármacos resulta num atraso ou falta de parasitas assexuados a partir do sangue, que permite a produção de gametócitos que são responsáveis pela transmissão do genótipo resistente. Assim, o aumento da resistência a fármacos antimaláricos tem mudado a epidemiologia mundial.

EFEITO DA RESISTÊNCIA DOS FÁRMACOS ANTIMALÁRICOS AO NÍVEL DO

CONTROLO DA MALÁRIA GLOBAL [16]

Carga da doença

o

O aparecimento de resistência à cloroquina em África conduziu a um aumento de internações no hospital;

o

Aumentar as tendências da mortalidade foram encontradas ao nível da comunidade;

o

O tratamento ineficaz provoca anemia e baixo peso ao nascer e torna a saúde das crianças e adultos infectados com o P. falciparum e P. vivax mais frágeis;

o

Resistência a antimaláricos estiveram, pelo menos parcialmente, nos casos de malária epidemias;

o

A resistência a antimaláricos está associado a uma transmissão aumentada.

Custo económico

o

A resistência a antimaláricos tem aumentado o custo global do controlo da doença, incluindo o custo de desenvolvimento de novos medicamentos;

o

Falha terapêutica exige a consulta numa unidade de saúde para diagnóstico e tratamento, resultando na perda de dias de trabalho para os adultos, a ausência de escola para crianças e aumento do custo para o sistema de saúde.

Alteração da distribuição das espécies de malária

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o A proporção de malária por P. falciparum mudou, como o aumento de relação ao P. vivax.

Acesso a tratamento de alta qualidade

o O tratamento ineficaz no sector público, devido a resistência, poderia levar a uma maior dependência dos pacientes sobre o sector privado não regulamentado, o que poderia aumentar o uso de monoterapia ou medicamentos à falsificação e aumentar o risco de resistência a fármacos.

EMERGÊNCIA DE MUTAÇÕES GENÉTICAS

Certos autores consideram que o desenvolvimento da resistência ocorre em duas fases, em que a primeira, se considera o acontecimento genético inicial que origina o mutante resistente (mutação de novo). Esta modificação genética confere ao parasita uma vantagem de sobrevivência contra ao fármaco. Na segunda fase, os parasitas resistentes são seleccionados e multiplicam-se, eventualmente resultando numa população de parasitas resistentes, não susceptíveis a um tratamento. Tem-se de ter em consideração que estes acontecimentos genéticos que conferem resistência aos antimaláricos são raros e espontâneos. Estas mutações determinam o alvo do fármaco ou então afectam as bombas que regulam as concentrações intraparasiticas do fármaco. Apesar do surgimento de resistência genética aos antimaláricos, algumas medidas podem ser tomadas para minimizar o risco. Por exemplo, em doentes não imunes, quando infectados com um grande número de parasitas, o tratamento inadequado (porque, por exemplo, a má qualidade, má aderência, vómitos de um tratamento oral) confere uma grande fonte de resistência de novo. Isso realça a necessidade de corrigir a prescrição, a adesão a medicamentos prescritos e de prestação de tratamentos eficazes, especialmente para pacientes hiper-parasitémicos [16].

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PROPAGAÇÃO DA RESISTÊNCIA A ANTIMALÁRICOS

Outra selecção de mutantes resistentes a antimaláricos ocorre quando os parasitas são expostos a concentrações sub-terapêuticas dos fármacos. Isto acontece porque uma concentração do fármaco inadequada vai erradicar só os parasitas que ainda são sensíveis. Em modelos experimentais ( in vitro, animais ou voluntários) as mutações que conferem resistência a antimaláricos têm sido seleccionadas sem a passagem do mosquito, ou seja, sem a recombinação meiótica, quando um grande número de parasitas é exposto a concentrações de fármacos subterapêuticos [16]. A remoção da pressão do fármaco pode reduzir a probabilidade de mutantes resistentes sobreviverem [17], contudo, esta não pode ser sempre removida. Além disso,

a propagação da resistência depende da transmissão e posterior recrudescimento de uma

infecção que tem originado parasitas de malária resistente de novo. Portanto, a produção de gametócitos deve ser evitada pela administração de um tratamento precoce adequado. Há um intervalo de tempo para a selecção, durante a qual os níveis de fármaco permitem um benefício de sobrevivência mais sensível á estirpe do parasita resistente. Antes disso, as concentrações do fármaco são altas o suficiente para matar os parasitas parcialmente resistente, após esse tempo, as concentrações do fármaco são muito baixas,

e as linhagens do parasita sensíveis irão sobreviver [18]. A propagação subsequente de

mutantes resistentes do parasita da malária é facilitada pela administração de fármacos com fases de eliminação longa. A actividade residual antimaláricos que está presente durante o período pós-tratamento, serve como um filtro selectivo, que previne a infecção por parasitas sensíveis, mas permite que a infecção por parasitas resistentes. Fármacos como a mefloquina, cloroquina e piperaquina, que persistem no sangue durante meses, fornecem um filtro selectivo longo depois da sua administração ter cessado.

FACTORES QUE INFLUENCIAM A PROPAGAÇÃO DA RESISTÊNCIA

Factores

que

antimaláricos:

influenciam

o

desenvolvimento

da

resistência

a

fármacos

o A frequência intrínseca com as alterações genéticas que ocorrem;

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o

o

o

o

o

o

o

o

o

O grau de resistência conferida pela variação genética;

A proporção de todos os agentes infecciosos transmissíveis expostos à droga (pressão de selecção);

O número de parasitas expostos à droga;

As concentrações de fármaco a que os parasitas são expostos;

A farmacocinética e farmacodinâmica dos medicamentos antimaláricos;

Dosagem, tempo de adesão, qualidade, disponibilidade e distribuição de padrões

do uso de fármacos;

O perfil da imunidade da comunidade e do indivíduo;

A presença simultânea de outros fármacos ou substâncias no sangue ao qual o parasita é não resistente;

A intensidade de transmissão.

Apesar do actual debate sobre se a resistência surge mais rapidamente em ambientes com baixa ou alta transmissão [19] , estudos epidemiológicos têm implicado configurações de baixa transmissão como origem primária de resistência a fármacos [20]. Isto é, provavelmente, devido ao facto de que em áreas de transmissão baixa, a maioria das infecções da malária são sintomáticos e, portanto, proporcionalmente, mais pessoas recebem o tratamento, oferecendo mais oportunidades selecção. Áreas de alta transmissão parecem ser menos susceptíveis ao aparecimento de resistência aos fármacos, principalmente porque a maioria das infecções de malária são assintomáticas e são adquiridas várias vezes ao longo da vida. A taxa na qual premunição é adquirida depende da intensidade de transmissão. Além disso, infecções complexas policlonais em pessoas semi-imunes permitem a possibilidade de desenvolvimento de possíveis mecanismos de resistência multigénica ou concorrência no hospedeiro ou o mosquito [21].

A imunidade pode também reduzir consideravelmente o aparecimento e

disseminação da resistência. A defesa do hospedeiro tem um grande efeito antiparasitário, e qualquer parasita resistente a fármacos ani-maláricos gerado espontaneamente deve lidar não só com as concentrações de medicamentos antimaláricos, mas também com a imunidade do hospedeiro, que mata os parasitas, independentemente da sua resistência aos antimaláricos e reduz a probabilidade de sobrevivência do parasita (independente dos fármacos), isto, em todas as fases do ciclo de transmissão. A imunidade inata elimina parasitas do sangue, incluindo mutantes

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resistentes de novo, e também melhora as taxas de cura, mesmo com os fármacos, reduzindo assim, a vantagem de transmissão dos parasitas resistentes. Mesmo que um mutante resistente sobreviva ao tratamento inicial e, a probabilidade de formação de gametócitos suficientes para a transmissão é reduzida como resultado de imunidade à fase assexuada (o que reduz a taxa de multiplicação e reduz a densidade em que a infecção é controlada) e para a fase sexual.

MARCADORES GENÉTICOS DA RESISTÊNCIA

Um número limitado de genes envolvidos ou potencialmente envolvidos na resistência a antimaláricos do P. falciparum foram identificados: os genes que codificam o dihidrofolato redutase (Pfdhfr), sintase dihydropteroate (Pfdhps), o transportador de resistência à cloroquina (pfcrt), a multirresistência uma proteína (Pfmdr1), Na + / H + (Pfnhe-1) e citocromo b. Embora tenha havido algum sucesso na identificação dos marcadores moleculares de resistência de muitos medicamentos antimaláricos são necessárias mais pesquisas para identificar para outros antimaláricos, em particular, a artemisinina. O conhecimento actual sobre os marcadores moleculares de resistência a vários tratamentos antimaláricos está resumido abaixo.

PIRIMETAMINA E CICLOGUANIL

Estudos com o gene Pfdhfr têm mostrado consistentemente a importância para uma mutação pontual no codão Ser108Asn levando a um fenótipo resistente de P. falciparum. Mutações pontuais adicionais nas posições Asn51Ile, Cys59Arg e Ile164Leu reforçam a resistência de P. falciparum. A resistência aumenta com o número de mutações. A resistência de cicloguanil parece estar associada com o dobro das mutações Ser108Thr e Ala16Val [22]. Na América do Sul, a mutação no codão 59 é menos comum e é substituída pela mutação Cys50Arg e pela inserção repetitiva de cinco aminoácidos entre os codões 30 e 31. Esta inserção repetitiva é encontrada associada com mutação Ile164Leu e levando ao fracasso do tratamento [23]. Outra mutação associada com a mutação encontrada em Ile164Leu foi encontrada na Tailândia.

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SULFADOXINA

O mecanismo de resistência à sulfadoxina tem sido associado com cinco mutações pontuais, no codons Ser436Ala/Phe, Ala437Gly, Lys540Glu, Ala581Gly e Ala613Thr/Ser do gene Pfdhps. As mutações em 437 e 540 conferem algum grau de resistência, as mutações 436, 581 e 613 contribuem para um maior grau de resistência

[22].

SULFADOXINA-PIRIMETAMINA

Na quimioterapia antimalárica, sulfadoxina é sempre combinada com a pirimetamina. A actividade antimalárica desta associação baseia-se na inibição específica de duas enzimas sucessivas na biossíntese de ácido fólico, com acção sinérgica subsequentes. Diversas mutações em ambos os genes, Pfdhfr e Pfdhps, são necessárias para induzir a falha do tratamento com a combinação sulfadoxina- pirimetamina, tais como mutações triplas nos codões 108, 51 e 59 do gene Pfdhfr e mutações duplas nos codões 437 e 540 do gene Pfdhps [24]. Em estudos populacionais, as mutações no codão 59 do gene Pfdhfr e codão 540 do gene Pfdhps são fortemente sujeitas a insucesso do tratamento. Uma quíntupla mutação genética pode criar as condições necessárias para o surgimento da mutação Ile164Leu no gene Pfdhfr e da mutação Ala581Gly no gene Pfdhps [25]. A relação entre o genótipo do parasita e da resposta terapêutica à sulfadoxina- pirimetamina é influenciada pelo parasita, farmacocinética e factores humanos. Quando um parasita tem o gene Pfdhfr selvagem (sem mutação), o risco de fracasso é comum, independentemente dos alelos Pfdhps. Em contraste, o risco aumenta com o número de mutações no gene Pfdhfr, particularmente quando há uma mutação adicional no gene Pfdhps ou quando a imunidade está a falhar [23]. Como resultado, apesar de sulfadoxina-pirimetamina permanecer em vigor, a emergência de uma ou duas mutações podem aumentar a transmissão da malária e a disseminação da resistência [26].

4-AMINOQUINOLINAS

O gene pfcrt está situado no cromossoma 7 e codifica uma proteína de transporte na membrana vacuolar. Este gene desempenha um papel importante na determinação do fenótipo de resistência à cloroquina, quando a lisina é substituída no codão 76 de treonina. Esta mutação está associada a diferentes conjuntos de mutações noutros

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codões, mais comumente Cys72Ser, Met74Ile, Asn75Glu, Ala220Ser, Gln271Glu, Asn326Ser, Ile356Thr e Arg371Ile, embora o conjunto específico de acompanhar as mutações depende do sítio geográfico. O gene Pfmdr1, que está situado no cromossoma 5 também tem gerado interesse no contexto da resistência à cloroquina. As mutações para Pfmdr1 que têm sido associados com resistência à cloroquina são Asn86Tyr, Tyr184Phe, Ser1034Cys, Asn1042Asp e Asp1246Tyr. A instabilidade do linkage entre a mutação Lys76Thr no gene pfcrt e a mutação no Asn86Tyr no gene Pfmdr1 tem sido observado em alguns estudos. Alguns isolados resistentes à cloroquina têm demonstrado resistência cruzada com amodiaquina, tanto in vivo como in vitro. Os alelos Pfcrt e Pfmdr1 interagem para produzir diferentes níveis de resistência à cloroquina e amodiaquina. As mutações nos codões 72-76 do gene pfcrt observado na América do Sul estão associados com altos níveis de resistência à amodiaquina, enquanto mutações no gene pfcrt, no Sudeste da

Ásia e África, estão ligadas a uma maior resistência à cloroquina e resistência moderada

à amodiaquina. Esta diferença pode ser devido à extensão do uso prévio de amodiaquina em diferentes regiões. A resistência à amodiaquina também pode ser modulada por mutações Asn86Tyr e Asn1042Asp no gene Pfmdr1 [16].

AMINO-ÁLCOOIS

O gene Pfmdr1 também tem sido implicado na resistência a amino-álcoois e na resistência à artemisinina. Estudos realizados mostraram que os aumentos em número de cópias desse gene são responsáveis pela resistência à mefloquina e um aumento do risco de falha do tratamento com artesunato-mefloquina e arteméter-lumefantrina (quatro doses de regime somente) [27]. A susceptibilidade in vitro à mefloquina, halofantrina, quinina e artemisinina aumenta quando o número de cópias do gene Pfmdr1 são reduzidos ou quando os parasitas realizado acarretam mutações no gene Pfmdr1 [28]. A amplificação e desamplificação do gene Pfmdr1 são relativamente,

acontecimentos frequentes que estão relacionados com a rápida evolução da resistência

à mefloquina, isto, quando o fármaco é usado como monoterapia.

Em vários estudos, arteméter-lumefantrina apareceram para seleccionar o tipo selvagem

do aleno Asn86 do gene Pfmdr1 em infecções de repetição, uma vez que, poderia ser um marcador de susceptibilidade reduzida à lumefantrina [29].

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QUININA

É difícil demonstrar resistência à quinina. No cromossoma 13 de P. falciparum existe um gene candidato (Pfnhe-1) [30]. Estudos com clones isolados de campo indicam que Asn86Tyr, Ser1034Cys, Asn1042Asp e mutações Asp1246Tyr podem estar associados à susceptibilidade diminuída da quinina. Tal como a resposta à cloroquina, a quinina é influenciada por mutações nos genes transportador diversas (pfcrt, Pfmdr1 e Pfnhe-1) [16, 31].

ARTIMISININA

Na malária por P. falciparum, pensa-se que a artemisinina inibe a bomba Ca 2+ -

ATPase (SERCA) do retículo endoplasmático do parasita, isto porque se observou que o polimorfismo no seu gene, PfATP6, está relacionado com a resistência, in vitro, à arteméter em espécies isoladas P. falciparum [32], no entanto, é pouco provável de ser o único alvo [33]. Um marcador molecular para resistência à arteméter foi proposto, PfATPase6 Ser769Asn, mas esta sugestão baseia-se, exclusivamente, em resultados de testes in vitro, o que não confirma esta hipótese [34]. A amplificação do gene Pfmdr1 está associada a reduções relativamente pequenas, mas significativas na suscetibilidade

à artemisinina, o que poderia explicar a resistência cruzada observada entre os amino- álcoois e artemisininas, isto in vitro [35].

ATOVAQUONA

Análise molecular de isolados demonstrou que a resistência atovaquona está ligada a uma única mutação no gene do citocromo b (Tyr268Asn, Tyr268Ser ou Tyr268Cys), induzindo um aumento de cerca de 1000 vezes no IC50 para atovaquona.

Em estudos anteriores, uma única mutação no citocromo b foi observada a comprometer

a eficácia deste medicamento [36].

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Conclusão

A malária é uma doença provocada pelo protozoário Plasmodium, sendo que é transmitida ao Homem pelo mosquito Anopheles. Relativamente aos fármacos utilizados para combater esta doença, estes actuam de modo profilático, podendo assim prevenir a doença, enquanto outros podem ser utilizados para tratar ataques agudos. Existem também diferentes antimaláricos que erradicam, selectivamente, o parasita nos seus diferentes estados de desenvolvimento no ciclo de vida, logo, a sua classificação é feita de acordo com essa sua selectividade. Deste modo os antimaláricos actuam, essencialmente, contra o protozoário, sendo que esta doença também pode ser evitada se se evitar o contacto com o vector. Com o aparecimento destes antimaláricos houve também o surgimento da resistência a estes. Esta resistência é conferida por mutações a nível de vários genes que, por exemplo, codificam para bombas essenciais para a metabolização de determinados antimaláricos (exemplo a artimisinina). Depois por selecção natural estes protozoários acabam por ser mais resistentes que os restantes. Assim, pode-se considerar que o melhor método para combater a malária é evitando a picada do mosquito, sendo que, apesar da existência de tantos fármacos antimaláricos, existe já a ocorrência de diversas resistências do parasita a esses fármacos.

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