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REVISÃO

Ácidos graxos n-3: um link entre eicosanóides,


inflamação e imunidade
N-3 fatty acids: a link between eicosanoids,
inflammation and immunity

Priscila de Mattos Machado Andrade, Maria das Graças Tavares do Carmo

Instituto de Nutrição Josué de Castro, Centro de Ciências da Saúde, Universidade Federal do Rio de Janeiro

Resumo
O papel dos ácidos graxos poliinsaturados sobre o sistema imune vem sendo bastante estudado nos últimos anos com o
objetivo de elucidar a dinâmica dos eicosanóides derivados do ácido araquidônico na modulação das respostas inflamatórias e
na imunidade. Os interesses atuais giram em torno dos ácidos graxos n-3 que podem atuar inibindo a síntese dos mediadores
inflamatórios derivados do ácido araquidônico. Apesar do grande número de estudos nessa área, o assunto ainda é controverso.
Esta revisão tem como foco abordar o papel dos ácidos graxos poliinsaturados na síntese dos eicosanóides e sua importância
na inflamação e imunidade além de revisar questões sobre a suplementação dos ácidos graxos n-3, principalmente o óleo de
peixe e sua recomendação dietética.

Palavras-chave: ácidos graxos poliinsaturados, eicosanóides, óleo de peixe, inflamação, recomendação.

Abstract
Interest in the effects of fatty acids upon the immune system has intensified with the elucidation of the roles of eico-
sanoids derived from araquidonic acid in modulating inflammation and immunity. The latter interest in this field are the
long chain n-3 polyunsaturated fatty acids that can inhibited the effect of mediators derived from araquidonic acid. Despite
a number of studies, the field remains a controversial one. This review will focus all the importance of polyunsaturated fatty
acids in the synthesis of eicosanoids and their importance in inflammation and immunity and will catch a glimpse by the
supplementation of fish oil and recommendation.

Key-words: polyunsaturated fatty acids, eicosanoids, fish oil, inflammation, recommendation.

Recebido 13 de outubro de 2006; aceita 15 de novembro de 2006.


Endereço para correspondência: Priscila de Mattos Machado Andrade, Rua Haddock Lobo 578 cj 72, 01414-000 São
Paulo SP, E-mail: priscila@nutricaoedesenvolvimento.com.br

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Introdução g de alfa-linolênico por dia, dos quais 0,65 g devem


ser de EPA e DHA (Tabela I) [5].
Ácidos graxos poliinsaturados (AGPI) Os AGPI, eicosapentaenóico (20:5n-3), doco-
sahexaenóico (22:6n-3) e araquidônico (20:4n-6) são
Os ácidos graxos poliinsaturados essenciais sintetizados através dos seus precursores no retículo
compõem uma classe de moléculas que não podem endoplasmático liso, especialmente no fígado, por
ser geradas pelo organismo, mas que são necessárias sucessivas reações de dessaturações (oxidação com
ao seu funcionamento. Neste grupo encontram-se os formação de duplas ligações) e alongamentos, ou
ácidos graxos poliinsaturados com a primeira dupla seja, aumentos da cadeia carbônica com 2 átomos de
ligação ocorrendo no terceiro ou no sexto átomo de carbono [6] (Figura 1).
carbono a partir do carbono metílico terminal, n-3 e
n-6, respectivamente. A essencialidade destas famílias Figura 1 - Representação esquemática do metabo-
para os mamíferos, em geral, se dá uma vez que o lismo de ácidos graxos essenciais.
organismo animal carece de dessaturases que inserem
duplas ligações entre os carbonos 3-4 e 6-7 na porção
terminal da molécula de ácido graxo [1].
Os principais representantes da família n-3 são o
ácido α-linolênico ou ALA (18:3n-3), o ácido eicosa-
pentaenóico ou EPA (20:5n-3) e o ácido docosahexae-
nóico ou DHA (22:6n-3) e os principais representantes
da família n-6 são o ácido linoléico ou LA (18:2n-6)
e o ácido araquidônico ou AA (20:4n-6).
As principais fontes de ácidos graxos essenciais
(AGE) são as plantas terrestres e aquáticas (marinhas).
O ácido linoléico pode ser encontrado em grande
abundância nas sementes de plantas oleaginosas,
principalmente nos óleos de soja, milho, girassol e
nas castanhas [2]. O ácido linoléico (n-6) é o precursor do ácido
O ácido linolênico tem como principais fontes araquidônico, que sofre mais elongações e dessatu-
as plantas e animais marinhos principalmente os fito- rações, gerando sucessivamente ácidos graxos 22:4 e
plânctos, as algas e os óleos de peixes. Os fitoplânctos, 22:5. O ácido graxo n-3 com menor cadeia e menor
que se constituem na base da cadeia alimentar dos oce- número de insaturações, o α-linolênico, segue um
anos, sintetizam os ácidos docosapentaenóico (EPA) e trajeto semelhante de dessaturações e elongações para
docosahexaenóico (DHA), os quais são encontrados gerar ácidos graxos 22:6, além de outros membros da
em grande concentração nos óleos de peixes e em pei- família n-3 [7] (Figura 1).
xes de águas frias e profundas, principalmente: cavala, As reações de dessaturações são catalizadas pelas
sardinha, salmão, truta [3]. Os ácidos graxos essenciais enzimas delta 6 (Δ6), delta 5 (Δ5), e provavelmente,
da série n-3 também pode ser encontrado nos óleos delta 4 (Δ4) dessaturase. Apesar da demonstração das
vegetais de linhaça e canola [2]. ações das Δ6, Δ5 dessaturases, a importância da Δ4 sobre
A ingestão recomendada dos ácidos graxos es- a síntese dos ácidos graxos, em especial do docosahe-
senciais varia um pouco. De acordo com a FAO [4] xaenóico (C22:6n-3), ainda não é bem esclarecida [8].
é de 3% para o ácido linoléico e de 0,5% a 1,0 % A Δ6 dessaturase é uma enzima chave regulatória da
da energia total da dieta para o ácido linolênico. De biossíntese de AGPI. Sua atividade depende não só
acordo com as recomendações do Food and Nutrition da competição entre substratos, mas também de um
Board of the National Academies (Institute of Medicine feedback, ou seja, uma regulação mediada por ambos
– USA, setembro de 2002) a ingestão de ácidos gra- os produtos intermediários e finais remanescentes das
xos essenciais deve ser em torno de 10% do total de séries [6]. A enzima delta 9 (Δ9) dessaturase, presente
lipídios na dieta, sendo que este valor vai de 5 a 10% nos microssomas hepáticos, catalisa a conversão de
para os ácidos graxos n-6 e de 0,6 a 1-2% para os palmitítico (C16:0) para palmitoléico (C16:1n-7) e
ácidos graxos n-3. esteárico (C18:0) para oléico (C18:1n-9) [9].
O National Institute of Health em um Workshop As enzimas de dessaturação e alongamento
realizado em abril de 1999 em Bethesda (Maryland, podem agir não só nas séries de ácidos graxos poliin-
USA) recomenda que a ingestão ideal de n-3 para saturados n-3 e n-6, mas também nos ácidos graxos
adultos sob uma dieta de 2000 kcal, deve ser de 2,22 n-9 e n-7. Além disso, as velocidades de dessaturação

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e alongamento diferem entre as séries, decrescendo na partir daí, principalmente se levarmos em consideração
ordem n-3 > n-6 > n-9 > n-7. A Δ6 dessaturase é con- a preferência do organismo em metabolizar os ácidos
siderada a etapa limitante desta conversão. Assim, um graxos n-3. Especula-se que a ingestão ideal seria na
grande excesso de ácidos graxos de uma série na dieta proporção de 5 moléculas de ácidos graxos n-6 para
pode inibir a dessaturação de quantidades menores de 1 molécula de n-3, mas há relatos de que a proporção
um ácido graxo de outra série [10]. possa variar desde 3:1 até 10:1 [15,16].
Quando o suprimento dietético dos ácidos graxos Atualmente, são relatados vários benefícios da
linoléico (LA) e α-linolênico (ALA) é inadequado, ini- ingestão de ácidos graxos poliinsaturados da série
cia-se um processo de substituição destes pelos ácidos n-3, sob a forma de alimentos fontes e até mesmo de
palmitoléico e oléico, que são dessaturados e alonga- óleo de peixe, que passou a ser consumido em maior
dos, para formar ácidos eicosatrienóicos. O aumento abundância, estando relacionado com a prevenção e
de um ácido trienóico, particularmente (C20:3n-9), tratamento de enfermidades cardiovasculares [17],
altera a importante relação trieno:tetraeno, que vem com as doenças inflamatórias do trato gastrintestinal
sendo utilizada com marcador de deficiência de ácidos [18], com infecções e ultimamente, prevenindo lesões
graxos essenciais [11]. e alterações imunológicas em atletas [18].
O perfil dos AGPI dos tecidos e células é com As funções biológicas dos AGPI são muitas e, em
certeza, o resultado líquido de inter-relações complexas sua maioria, não estão bem definidas ainda. As funções
de um grande número de fatores, entre eles: a compo- mais importantes segundo estudos descritos na literatura,
sição de ácidos graxos na dieta, a taxa de oxidação dos parecem ser as seguintes: manter a integridade das células
ácidos graxos antes de serem incorporados aos lipídios, endoteliais [19], prevenindo aterosclerose e alterações
às taxas de elongação e dessaturação, as taxas relativas cardiovasculares [17]; estimular a liberação de insulina
de incorporação em lipídios, a retroconversão dos [20]; inibir a vasoconstricção e a agregação plaquetária
membros mais insaturados e mais longos das famílias [21]; participar no desenvolvimento normal da placenta,
e, competições inter e intrafamílias pelas etapas de do crescimento fetal e do desenvolvimento neuronal [22]
elongação e dessaturação [7]. e participação nas funções imunomoduladoras [23].
O interesse pelo estudo sobre os ácidos graxos Os AGPI também afetam as propriedades fí-
poliinsaturados iniciou-se a partir da década de sessen- sicas das membranas, como fluidez, estabilidade e
ta, após ser observado a correlação entre a ingestão de suscetibilidade ao dano oxidativo, associados ou não
ácidos graxos saturados, com a ocorrência de algumas a outros fatores dietéticos. A deficiência de AGPI,
enfermidades, particularmente as cardiovasculares e nos fosfolipídios de membrana, diminui a sua fluidez
algumas formas de câncer [12]. e, deste modo, pode alterar as funções das enzimas
Simopoulos [5], em estudo recente, revisa as relacionadas às membranas [2].
evidências científicas no que se refere ao balanço da Recentemente, CLARKE [24] mostrou que os
ingestão de ácidos graxos n-3 e n-6 na dieta humana, AGPI não são apenas utilizados como fonte energética
focando nos aspectos evolutivos das dietas ao longo para o organismo e como componentes estruturais
dos tempos, sendo também revisado, o impacto nas celulares, eles também atuam com importantes me-
funções biológicas e metabólicas associando às im- diadores da expressão gênica.
plicações para a saúde quando ocorre um desbalanço
desses ácidos graxos na dieta. Após a revolução agrícola, AGPI e a síntese dos eicosanóides
os cereais passaram a contribuir enormemente para
a alimentação dos seres humanos e cerca de 90% da Muitos estudos evidenciam claramente que a dis-
ingestão alimentar se dá por espécies do reino vegetal tribuição dos ácidos graxos essenciais (AGE) no plasma
[13]. Aveia, milho e arroz correspondem juntos a cerca é modulada pela ingestão dietética e que manipulações
de 75% da produção mundial de grãos e as implicações alimentares influenciam diretamente propriedades de
desse alto consumo de grãos para a saúde humana é regulação importantes dos AGE como as funções de
enorme. Os cereais são boas fontes de carboidratos e primeiro e segundo mensageiro, formação de eicosa-
de ácidos graxos n-6, mas pobres em ácidos graxos nóides, liberação de citocinas, funções de receptores e
n-3 e antioxidantes. Assim, ocorreu um aumento composição da membrana celular [25-27].
expressivo no consumo de lipídeos de origem vegetal, Os eicosanoídes são metabólitos oxigenados
principalmente os óleos de milho, girassol e soja, ricos dos AGE. A família dos eicosanoídes é composta das
em ácidos graxos poliinsaturados n-6, em substituição prostaglandinas, leucotrienos, prostaciclinas, trom-
aos lipídios ricos em ácidos graxos saturados [14]. boxanos e derivados dos ácidos graxos hidroxilados.
Alguns problemas em relação à ingestão propor- Os substratos para a formação dos eicosanoídes são
cional de ácidos graxos n-3 e n-6 começam a surgir a o ácido dihomo-gamma-linolênico, o ácido araqui-

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dônico e o ácido eicosapentaenóico. Para a síntese nico seja preferencialmente metabolizado pela via da
destas substâncias, o ácido graxo precursor é clivado ciclooxigenase, os ácidos graxos n-3, especialmente, os
dos fosfolipídios de membrana pela ação da fosfolipase eicosapentanóicos, inibem competitivamente a ativida-
A2 ou fosfolipase C, dependendo do subtipo fosfatidil de da ciclooxigenase [31,32]. Por exemplo, a ingestão
ao qual o AGE está ligado [28]. aumentada de óleo de peixe, rico em ácidos graxos
O ácido graxo resultante da ação da fosfolipase é n-3 poliinsaturados, resulta na diminuição plasmática
então metabolizado. Quando a via de metabolização é de ácido araquidônico [30]. Conseqüentemente, sua
a da ciclooxigenase, há a formação de endoperóxidos disponibilidade e turnover pela ciclooxigenase estão
lábeis como os prostanóides: prostaglandinas (PGs), diminuídos, resultando na menor formação de deri-
tromboxanos (TXs) e prostaciclinas (PCI). Os prosta- vados do ácido araquidônico, aumentando a formação
nóides são substâncias muito potentes mesmo estando de prostanóides derivados do ácido eicosapentaenóico,
em concentrações muito baixas (10-9g/g) e também como a PCI3. A grande importância deste fato se dá, não
possuem uma meia-vida muito curta (menor que 1 só pela alteração das concentrações de tais compostos,
minuto), sendo degradados rapidamente a metabólitos mas sim pela diferença em suas atividades biológicas.
com fraca ou nenhuma atividade [28]. A PGE3 e o TXA3 são menos potentes do que a PGE2
As prostaglandinas compreendem muitos subti- e o TXA2, onde a PCI3 e PCI2 não possuem diferenças
pos, os quais possuem diferentes funções. A prostaglan- importantes em suas ações.
dina E (PGE) tem sido amplamente investigada, em A PGE2 e o LTB4 são potentes eicosanoídes pró-
função do seu importante papel como imunomodu- inflamatórios oriundos da metabolização do ácido
ladora. Entre os tromboxanos, apenas o tromboxano araquidônico pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxi-
A (TXA) é ativo, sendo o TXB inativo. Todos aqueles genase, respectivamente.
metabólitos formados a partir de ácido araquidônico O ácido eicosapentanóico (EPA) é preferencial-
(o precursor mais importante) recebem um sufixo mente degradado pela via da lipooxigenase, comparado
“2” (PGE2, TXA2, PCI2) e aqueles oriundos do ácido com o ácido araquidônico, levando a maior formação
eicosapentaenóico recebem o sufixo “3” (PGE3, TXA3, de LT5 e menores níveis de LT4 [33]. O EPA, também
PCI3). O ácido dihomo-gamma-linolênico origina com 20 carbonos, compete com o ácido araquidônico
prostaglandinas do tipo 1, das quais a PGE1 é a mais levando a menor produção de PGE2 e LTB4.
importante do grupo. Todos aqueles eicosanoídes oriundos tanto do
Uma outra via de formação de eicosanóides EPA quanto do dihomo-gamma-linolênico têm efeitos
é a via da lipooxigenase, a qual leva a síntese de fracos, menos potentes, sobre as células imunes. O
leucotrienos. Da mesma forma que a formação dos DHA não é um substrato para as enzimas ciclooxigena-
prostanóides, os AGE liberados dos fosfolipídeos pelas se e lipooxigenase, mas inibe a síntese de eicosanoídes
fosfolipases, são transformados em leucotrienos (LTs) n-6 por atuar inibindo a liberação de ácido araquidô-
pela enzima 5-lipoxigenase. Nesta via, há a formação nico da membrana. Assim, a redução da produção de
do ácido hidroperoxieicosanóico e do leucotrieno A, eicosanoídes inflamatórios a partir do DHA, EPA e
os quais sucedem a formação dos demais membros dihomo-gamma-linolênico é a justificativa do seu uso
ativos da família dos leucotrienos, a saber, LTB, LTC, em determinadas patologias inflamatórias onde seus
LTD e LTE. Os LTs derivados do ácido araquidônico mecanismos de ação seriam similares a de determina-
recebem um sufixo “4” e aqueles oriundos do ácido das drogas anti-inflamatórias [21].
eicosapentanóico recebem o sufixo “5”. Os LTs deri- Vale acrescentar que há uma regulação por
vados do ácido dihomo-gamma-linolênico recebem o feedback da formação de eicosanoídes. Tem sido de-
sufixo “3”, mas há pouca informação disponível sobre monstrado que a PGE1 inibe a formação de LTB4 [34]
sua relevância clínica e bioquímica (Figura 1). e diminui a relação TXA2/PCI2 [35]. Estes exemplos
demonstram que alterações no metabolismo dos
Controle e modulação da liberação dos eicosanoídes pela alteração na disponibilidade dos
eicosanoídes AGE precursores, permite o organismo desenvolver
mecanismos endógenos de controle para regular a
A liberação dos eicosanoídes é estimulada por liberação dos eicosanoídes.
várias substâncias como as citocinas, complexos antí-
geno-anticorpo, fatores de crescimento, radicais livres, Eicosanóides e resposta imune
colágeno e bradicinina [29]. A disponibilidade de AGE
é o mais importante regulador da formação de eicosano- Os eicosanóides em geral regulam a atividade
ídes, onde eles irão competir pelas vias da ciclooxigenase celular principalmente pela alteração dos níveis de
ou da lipooxigenase [30]. Embora o ácido araquidô- AMPc. Um aumento dos níveis de AMPc usualmente

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levam a uma imunossupressão e um decréscimo das AGPI e o papel na transcrição gênica


respostas inflamatórias [36].
A prostaglandida E2 é sem dúvida a mais im- Já foi descrito o papel dos ácidos graxos n-3 na
portante. Ela induz um aumento dos níveis de AMPc diminuição da produção de citocinas pró-inflamatórias
em leucócitos, linfócitos T e B, além de suprimir em células mononucleares humanas e na redução da
respostas inflamatórias e imunes nas células B e T, expressão de moléculas de adesão e do complexo de
Natural Killers (NK) e diminuir a apresentação de histocompatibilidade principal [23,47].
antígenos em macrófagos peritoneais [28]. Outros Os ácidos graxos n-3 também atuam como
efeitos imunossupressores também são atribuídos à sinalizadores intracelulares, suprimindo a expressão
PGE2 como o decréscimo das atividades fagocíticas, gênica de genes envolvidos na lipogênese e induzindo
quimiotáticas, agregação, metabolismo oxidativo e a transcrição de genes envolvidos na oxidação lipídica
proliferação de leucócitos [37,38]. Watanabe et al. e termogênese [23].
[39] atribui os efeitos imunossupressores da PGE2 à Vale acrescentar que toda a dinâmica corporal
liberação de ACTH. do metabolismo de lipídeos também é importante
Muitos estudos utilizando bloqueadores da via para o organismo e, conseqüentemente, para as células
da ciclooxigenase mostram alterações benéficas dos imunes.
quadros de imunossupressão. A redução dos níveis Os receptores PPAR (do inglês “peroxime proli-
de PGE2 estão associados à melhora do quadro de ferator-actived receptors”) são um grupo de receptores
restabelecimento da imunidade celular e decréscimo nucleares chave, envolvidos na homeostase lipídica
da susceptibilidade a complicações sépticas [40,41]. [48] e que também já foram identificados no tecido
linfóide [49]. O PPAR está envolvido na transcri-
Modificação da ativação celular inflamatória ção dos genes: carnitina palmitoil transferase [50],
pelos ácidos graxos n-3 HMG-CoA sintetase mitocondrial, acil-CoA oxidase
peroxisomal [51], proteínas ligadoras de AG (fatty-acid
Os ácidos graxos n-3 têm mostrado influenciar binding proteins) [52] e outras.
uma série de eventos e mecanismos celulares durante Os ácidos graxos n-3 são ligantes do PPAR, mas
o processo de inflamação, desde a transdução de sinal alguns ácidos graxos e seus metabólitos se ligam espe-
até a síntese protéica. O EPA e o DHA competem cificamente a determinadas isoformas deste receptor.
com o LTB4 pelo mesmo receptor [42] e a interação Enquanto os AGPI e seus metabólicos podem regular a
com este receptor influencia a estrutura da proteína oxidação de AG e a termogênese via ativação do PPAR,
G, a qual participa dos mecanismos de transdução de em especial a isoforma α, eles também podem regular
sinal intracelular. Esta proteína se interconverte em alguns genes envolvidos na lipogênese por mecanismos
formas ligadas ao GTP (ativa) ou ao GDP (inativa). independentes do PPAR. Os AGPI podem regular a
As subunidades da proteína G se dissociam e ativam expressão de genes como o da glicoquinase hepática,
a fosfolipase C. É por este mecanismo, por exemplo, piruvato quinase, piruvato desidrogenase, acil-CoA
que o DHA inibe a ativação da fosfolipase C induzida carboxilase e ácido graxo sintetase por outra família
por TNFα [43]. de fatores de transcrição, como as SREBP (do inglês
A fosfolipase C participa da cascata de ativação “sterol regulatory binding proteins”) [53]. As SREBP
fosfoinosídea para sinalização intracelular. Durante estão ancoradas no retículo endoplasmático e envelope
este processo há a liberação de inositoltrifosfato (IP3) e nuclear. Existem duas isoformas do fator de transcrição
diacilglicerol (DAG), a partir da ação da enzima sobre SREBP: a isoforma SREBP1 e a isoforma SREBP2,
o fosfolipídeo de membrana. Tanto o IP3 quanto o envolvida em genes do metabolismo do colesterol. A
DAG vão ativar a proteína quinase C, a qual por sua isoforma SREBP1 é subdividida em SREBP1a (en-
vez tem o papel de fosforilar determinadas proteínas volvida no metabolismo do colesterol e lipogênese)
intracelulares. Tanto o EPA quanto o DHA inibem a e a SREBP1c, 90% da forma encontrada in vivo e
ativação da proteína quinase C em linfócitos [44]. importante determinante da transcrição de genes da
O ácido araquidônico (AA) derivado da membra- lipogênese [23].
na celular durante a transdução de sinal via DAG, ativa A isoforma SREBP1 quando estimulada libera
o fator nuclear de transcrição NFkB. Este fator migra uma subunidade que é translocada até o núcleo,
até o núcleo celular e induz vários genes envolvidos atuando então, na expressão gênica. Os AGPI incor-
na resposta inflamatória. O EPA derivado do óleo de porados na membrana celular atuariam inibindo a
peixe inibe a ativação do NFkB pelo ácido araquidô- ação da SREBP1 [54]. Existem evidências de que os
nico [45]. Assim, a síntese de RNA mensageiros pode ácidos graxos n-3 também atuam também inibindo
ser inibida pelos ácidos graxos n-3 [46]. a expressão do gene para a SREBP1 [55].

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Os AGPI, particularmente os ácidos graxos n- meabilidade vascular, vasodilatação, aumento da dor


3, atuariam otimizando o fornecimento de energia e edema. É responsável, em parte, pela supressão da
para as células funcionalmente mais importantes proliferação de linfócitos e pela atividade das células
do organismo, incluindo as células imunes, favore- NK, além de atuar inibindo a produção de TNF-α,
cendo a oxidação lipídica através da ação do PPAR IL1, IL6, IL2 e IFN-γ [59]. Assim, ela seria anti-in-
e desacelerando a expressão de genes envolvidos na flamatória e imunossupressora. A PGE2 não afeta a
lipogênese através da supressão da expressão gênica produção de citocinas características da resposta T
e da translocação nuclear dos SREBP1 [23]. Em helper 2 (Th2) como a IL4 e a IL10, mas promoveria a
resumo, atuariam coordenadamente estimulando a produção de IgE pelos linfócitos B [59]. Nesse mesmo
oxidação e inibindo síntese de lipídeos. O controle contexto, torna-se importante citar a ação do LTB4 que
destas vias metabólicas pelos AGPI se dá então, atra- aumentaria a permeabilidade vascular, aumentando o
vés de sua ação ligante de DNA e pela abundância de fluxo sanguíneo localmente e atuaria como um poten-
fatores de transcrição responsáveis pela expressão de te agente quimiotático para leucócitos, induzindo a
genes envolvidos tanto no metabolismo de lipídeos liberação de enzimas lisossomais, maior formação de
quanto da glicose. espécies reativas do oxigênio, inibição da proliferação
de linfócitos e promoção da atividade natural das
Óleo de peixe e a função imune células NK. O LTB4 aumentaria a produção do TNF,
IL1, IL6, IL2 e IFN-γ. Então, a liberação de ácido
Modelos experimentais evidenciam que animais araquidônico desencadearia a síntese de mediadores
alimentados com dietas ricas em ácidos graxos n-3 ten- com efeitos opostos, onde o efeito fisiológico final
dem a diminuir a resposta proliferativa de linfócitos, seria governado pela concentração de tais mediadores,
apresentam uma diminuição na atividade das células o momento de sua produção e sensibilidade das células
Natural Killers (NK) e prejuízos na fagocitose [56]. alvo aos seus efeitos [59].
Os efeitos precisos do ácido graxo α-linolêni- A complexidade deste tema é enorme, haja visto
co (18:3 n-3) nas funções de linfócitos dependem que os resultados descritos na literatura são muitas
muito da concentração e quantidade total de ácidos vezes controversos. Um grande número de estudos
graxos poliinsaturados da dieta. A adição de óleo de animais indicam que o óleo de peixe, nas mais variadas
linhaça, cerca de 15 g de ácido α-linolênico, à dieta dosagens administradas, induz um decréscimo em
hipolipídica (29% das calorias diárias) de humanos, determinados parâmetros imunes. Tem sido relatado
resultaram num significativo declínio na resposta que altas doses, mas não baixas, de DHA podem re-
proliferativa de linfócitos e um atraso na resposta ao duzir a atividade das células NK, principalmente em
teste de hipersensibilidade cutânea após 6 semanas, indivíduos mais velhos. A atividade do linfócitos T
apesar dos níveis de anticorpos circulantes não terem citotóxicos, a proliferação dos linfócitos e a produção
sido alterados [57]. Altas doses de ácido α-linolênico de citocinas, principalmente a IL2 e o IFN-γ também
tem mostrado suprimir a produção de IL1 e TNF em sofrem grande influência das dosagens de ácidos graxos
humanos [58]. Estes efeitos atribuídos ao ácido α-li- n-3 administradas. Os estudos são ainda inconclusivos
nolênico são ainda um tanto questionáveis, uma vez em decorrência dos diversos desenhos experimentais
que o ácido α-linolênico pode ser convertido a outros empregados. Da mesma forma, o óleo de peixe
ácidos graxos como o EPA, e este sim, direcionar a diminui in vivo a imunidade celular como as respostas
produção de determinadas substâncias levando aos ao teste de hipersensibilidade cutânea. Neste mesmo
mesmos efeitos sobre o sistema imune. trabalho, Kelley et al. [57] evidencia que a suplemen-
Uma vez que o óleo de peixe dietético tende a tação com 18 g de ácido α-linolênico por dia não in-
diminuir a produção de PGE2, sugere-se que este possa fluencia as concentrações séricas das imunoglobulinas
reverter os efeitos desse eicosanóide [21]. Entretanto, A (IgA) e G (IgG) e dos fatores de complemento C3
esta situação é bem mais complexa, já que a PGE2 e C4 e nem das concentrações de IgA na saliva. Os
não é somente um mediador produzido a partir do efeitos sobre o TNF-α, IL1 e IL6 ainda são obscuros
ácido araquidônico. A PGE2 possui efeitos variados e e conflitantes, sendo influenciados pelas doses de EPA
muitas vezes apresenta ações opostas. Além do mais, e DHA administradas [60].
o EPA por si só, já é responsável pela síntese de vários O óleo de peixe provavelmente não afeta a fago-
mediadores com múltiplas ações. Assim, todos os citose mediada por macrófagos [61].
efeitos atribuídos ao óleo de peixe não podem apenas Os efeitos atribuídos ao óleo de peixe não são
se basear naqueles decorrentes da PGE2. apenas correlacionados a PGE2 e existem outros me-
A PGE2 tem um grande número de efeitos canismos de ação os quais não envolveriam a produção
pró-inflamatórios incluindo a febre, aumento da per- de eicosanoídes. Largas doses de óleo de peixe usadas

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em modelos animais, nos quais o EPA e o DHA pro- saturados n-3 apresentam grande potencial em afetar
veriam mais de 20% do total de ácidos graxos na dieta, a função da maioria das células imunes. A ingestão
sugerem que os ácidos graxos n-3 são antiinflamatórios alimentar deste tipo de ácido graxo desencadeia sua
e imunossupressores [59]. incorporação nas membranas celulares. Considerando
Recentemente, estudos têm evidenciado que que as células imunes estão envolvidas nos processos
baixas concentrações dietéticas de AGPI n-3 (EPA e/ou inflamatórios, esta situação é fundamental para a
DHA em torno de 4,4% do total de ácidos graxos ou síntese de mediadores inflamatórios. Os eicosanóides
1,7% do total energético da dieta) já seriam suficien- são formados a partir da liberação do ácido graxo dos
tes para desencadear alguns destes efeitos supressores fosfolípideos da membrana com conseqüente meta-
sobre a imunidade, onde o EPA, mas não o DHA, bolização enzimática pela ciclooxigenase ou lipooxige-
inibiria a atividade das células NK e ambos, inibiriam nase. Dependendo dos ácidos graxos poliinsaturados
a proliferação de linfócitos [62]. precursores, haverá formação de mediadores com
A suplementação na dieta de humanos com óleo características antagônicas e com diferentes atividades
de peixe varia de 1,2 a 14 g por dia o que já pode biológicas. Em quantidades suficientes, tanto o ácido
evidenciar diferenças entre os resultados descritos eicosapentaenóico quanto o ácido docosapentaenóico,
pelos pesquisadores. Mas, em geral, os relatos são de ácidos graxos da série n-3, são capazes de diminuir a
que ocorra uma diminuição da resposta proliferativa síntese de prostaglandinas da série 2 e leucotrienos da
de linfócitos, redução da quimiotaxia de monócitos série 4, potentes mediadores pró-inflamatórios. Nesse
e neutrófilos, diminuição da produção de IL1, IL2, sentido, o papel dos ácidos graxos n-3 com possível
IFN-γ, IL6 e TNF, além da diminuição na expressão do ação antiinflamatória vem sendo investigado. Além
complexo de histocompatibilidade principal (MHC) disso, os mecanismos pelos quais este efeito é desenca-
II e de algumas moléculas de adesão em monócitos. deado tem sido alvo de grande interesse. Pesquisas vêm
Nestas concentrações, o óleo de peixe não parece afetar sendo realizadas a fim de elucidar o efeito dos ácidos
a fagocitose em células humanas [59]. Já foi descrito graxos na expressão gênica, na composição da mem-
por Caughey et al. [58] uma relação inversa entre as brana celular e nas vias de sinalização. Contudo, em
concentrações de EPA nos lipídios de células mono- relação à suplementação, os dados são inconsistentes
nucleares e a produção de TNF e IL1. pois há divergências entre as faixas de recomendação
Tendo em vista de que um maior aporte dietético desses ácidos graxos para humanos e dos efeitos das
de ácidos graxos n-3 resultaria numa diminuição da doses suplementadas. Assim, mais pesquisas envolven-
concentração de ácido araquidônico na membrana do o uso e os possíveis benefícios dos ácidos graxos
de células envolvidas na inflamação e imunidade, a n-3 em toda a dinâmica imune e inflamatória ainda
suplementação com óleo de peixe, resultaria numa necessitam ser conduzidas.
diminuição da capacidade das células imunes em sin-
tetizar eicosanoídes a partir do ácido araquidônico. O Referências
ácido eicosapentaenóico (EPA; 20:5 n-3) é capaz de ser
metabolizado pelas enzimas ciclooxigenase e lipooxi- 1. Curi R, Pompéia C, Miyasaka CK, Procópio J. Enten-
genase, levando a produção de mediadores diferentes dendo as gorduras: os ácidos graxos. São Paulo: Manole;
daqueles produzidos a partir da metabolização do cap 11.
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ácido araquidônico (AA; 20:4 n-6) por estas enzimas. and the Brain: possible health implications. Int J Devl
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Manole; cap 11.
Embora a literatura esteja repleta de estudos 8. Pereira SL, Leonard AE, Mukerji P. Recent advances
inconsistentes, é evidente que os ácidos graxos poliin- in the study of fatty acid desaturases from animals

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