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Relação Parasita-Hospedeiro – BS410

Roteiro das Aulas - Introdução à Imunologia Humana

1. Uma Visão Geral do Sistema Imunológico


(Profa. Dagmar Machado)
1.1 Considerações Iniciais
O Sistema Imunológico consiste em uma complexa maquinaria celular e humoral que,
baseada no reconhecimento do que é próprio e não-próprio, é capaz de proteger o organismo
contra patógenos e infecções, garantindo a manutenção da sua homeostase e saúde.

Evidentemente que esse é um conceito genérico do sistema imune, de forma que nem
sempre atuação das células de defesa do corpo culmina na proteção do indivíduo, ou seja, há
casos em que a ativação do sistema imune prejudica o organismo. Como exemplo podemos
citar os casos de doenças auto-imunes, alergias e GVHD (reação Enxerto X Hospedeiro).

Para compreender melhor o funcionamento do Sistema Imune (SI) devemos


primeiramente responder a três perguntas base:

• O que deve ser reconhecido pelo SI?

Basicamente devemos reconhecer tudo aquilo que de alguma forma possa representar
uma ameaça para a integridade do organismo. Dessa forma o SI nos protege de células
alteradas (potencialmente tumorigênicas), parasitas, danos físicos, etc.

• O que somos capazes de reconhecer?

Nosso SI é capaz de reconhecer proteínas, que são a base estrutural e funcional de


qualquer organismo. Não há a identificação de uma proteína inteira necessariamente e sim de
partes da proteína (segmentos polipeptídicos). Essas pequenas seqüências protéicas expressas
na superfície de patógenos invasores são denominas epítopos (ou determinantes antigênicos)
e são reconhecidas pelo sistema imune.

• Como reconhecemos?

O reconhecimento dos epítopos se dá basicamente pelo modelo chave-fechadura de


reconhecimento celular. Ou seja, através de uma interação física do receptor celular com o
ligante em outra célula ou microorganismo somos capazes de identificar e classificar essa
outra célula como sendo self ou non-self.

1.2 A Resposta Imune


Funcionalmente podemos dividir a resposta imune (RI) em resposta Inata (também
chamada de natural ou nativa) e resposta Adaptativa (ou Adquirida)

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1.2.1 A Resposta Imune Inata
Para fins didáticos, define-se resposta imune inata como o conjunto de estágios de
defesa/imunidade com os quais nascemos e que não mudam durante toda a vida. É a primeira
reação de defesa que o organismo lança mão após a entrada de um patógeno na célula,
atuando nas primeiras horas após a infecção.

Os principais componentes da resposta inata são: as barreiras físicas e químicas (epitélios,


pH das mucosas, secreções, etc), os fagócitos e os linfócitos NK (natural killer).

Características gerais da resposta imune natural:

 Especificidade – apesar de não ser dotada de uma especificidade tão grande como
a da resposta adaptativa, a resposta imune inata possui a capacidade de
reconhecer padrões moleculares (PAMP’s) importantes. Dessa forma, dizemos que
a especificidade da resposta inata é limitada, visto que é capaz de reconhecer
todos os microorganismos que expressam determinado padrão molecular, mas
não consegue diferenciá-los além disso.
 Diversidade – limitada aos padrões moleculares que a RI inata pode reconhecer.
 Tempo de resposta - Imediato
 Memória ausente
 Capaz de discriminar self e non-self

As células de defesa fazem o reconhecimento dos patógenos por meio da expressão de


receptores do tipo TLR (Toll-like Receptors). Uma mesma célula pode expressar mais de um
tipo de TLR, mas todas as células daquele tipo e que forem pertencentes à resposta Inata
deverão expressar os mesmo receptores (Ex: se um macrófago expressa os TLR hipotéticos A, B
e C, todos os outros macrófagos terão os mesmo receptores A, B e C).

1.2.2 A Resposta Imune Adaptativa


É uma resposta imune do organismo que se instala depois que a infecção já dura algum
tempo e cuja atuação depende de uma interação coma resposta inata. As principais células de
defesa da resposta adaptativa são os linfócitos B e T.

Características gerais da resposta imune adaptativa:

 Elevada especificidade – a resposta é específica para cada (soro)tipo de


microorganismo, apresentando uma especificidade extraordinária para antígenos
microbianos e não-microbianos.
 Diversidade – Ilimitada
 Tempo de resposta – Dias
 Memória presente
 Capacidade de discriminar self e non-self

Os linfócitos B expressam receptores ditos BCR (B-Cell Receptors) que são


imunoglobulinas capazes de reconhecerem um epítopo específico. Após o reconhecimento o
linfócito B se diferencia em plasmócito e secreta grandes quantidades dessas imunoglobulinas
que estava em sua membrana que agora funcionam como anticorpos solúveis.

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Os linfócitos T expressam receptores ditos TCR (T-Cell Receptor) que não reconhecem
antígenos livres, havendo a necessidade da atuação de células apresentadoras de antígenos
(APC’s) para o desencadeamento de uma resposta imune eficaz.

Ainda podemos dividir a resposta imune em ativa (quando o próprio organismo


encontra meios de reproduzir células efetoras e eliminar o patógenos) ou passiva (quando é
injetado no indivíduo anticorpos prontos ou células T para combater uma infecção). Ambas as
respostas são dotadas de especificidade, mas somente a resposta ativa possui memória. Após
a resposta ativa a maior parte das células proliferadas entra em apoptose, mas ainda restam
algumas células sobreviventes, que serão responsáveis pela memória imunológica.

1.3 Células e Tecidos Envolvidos na Resposta Imune


1.3.1 Os Linfócitos
São células que expressam receptores de antígenos e que circulam pelo corpo fazendo
a imunovigilância integrada do organismo.

Linfócito B – Assim como os macrófagos e as células dendríticas, os linfócitos B ou


células B são células apresentadoras de antígenos (APC). Além disso, são células
geradas na medula óssea vermelha com capacidade de reconhecer antígenos livres e
se diferenciar em plasmócito (célula produtora de anticorpos). Pelo fato de ser uma
célula nucleada e apresentadora de antígeno, o linfócito B expressa respectivamente
receptores MHC de classe I e II.
Linfócito T auxiliar (T helper) – O linfócito T auxiliar é uma célula secretora de citocinas
responsável pela ativação de outras células do sistema imune e desencadeamento da
resposta inflamatória. Expressa receptores do tipo CD4 e por essa razão também é
conhecido como Linfócito TCD4+.
Linfócito T citotóxico (T citolítico) – São células que reconhecem antígenos presentes
em células infectadas e matam-nas pela lise de sua membrana plasmática.
Linfócito NK (natural killer) – Os linfócitos NK pertencem a resposta imune inata que
reconhecem e destroem células infectadas. Por serem componentes da resposta inata
os linfócitos NK possuem uma diversidade de receptores de superfície celular mais
limitada do que a gama expressa pelos seus “irmãos” citotóxicos e auxiliares.

1.3.2 Células Dendríticas


São células apresentadoras de antígenos (expressam MHC classe II e TLR) e ativam os
linfócitos T. Essas células maximizam a captura de antígenos, além de apresentá-los às células
do sistema imune.

1.3.3 Macrófago/Monócito
Os monócitos são fagócitos que circulam livres no sangue e quando entram em um
tecido específico se diferenciam em macrófagos residentes. Ambas as células fazem parte da
defesa fagocitária, destruindo microorganismo fagocitados por meio da produção de reativos
intermediários de oxigênio e nitrogênio. Também atuam na resposta inflamatória aguda e
crônica à medida que secretam citocinas e quimiocinas, além de atuarem no remodelamento
tecidual (secreção de proteases e fatores de crescimento) após infecções.

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1.3.4 Considerações sobre a organização/integração celular da resposta imune

Células Efetoras da Resposta Imune


• Plasmócitos (Linfócitos B ativados)
• Células T ativadas
• Granulócitos (neutrófilos, basófilos, eosinófilos e mastócitos)
• Macrófagos
• Linfócitos NK

Etapas seqüenciais da Resposta Imune


• Reconhecimento do antígeno
• Proliferação celular (expansão clonal)
• Diferenciação de células efetoras
• Resposta Imune
• Homeostasia

A resposta imune adaptativa conta com componentes celulares e humorais. A resposta


imune humoral, mediada principalmente por linfócitos B, baseia-se na secreção de
imunoglobulinas (Ig’s) para o combate de patógenos extracelulares. A resposta imune celular é
protagonizada pelos linfócitos T e atua diretamente sobre células infectadas, matando
parasitas intracelulares. Em ambos os casos é necessário que haja uma forte cooperação entre
as células efetoras e as células apresentadoras de antígenos, bem como uma sincronização
com a resposta imune inata (primeira a ser ativada) a fim de se escolher qual a melhor
estratégia de combate adaptativa a ser utilizada.

1.4 Tecidos Linfóides


1.4.1 Tecidos Linfóides Primários
Os tecidos linfóides primários (medula óssea e timo) são os locais de geração dos
linfócitos B e T. Neles ocorre a maturação e seleção dos linfócitos, que ganham receptores de
antígenos, expressam moléculas acessórias (CD4, CD8, etc) e são selecionados de acordo com
a capacidade de não reconhecer nem agredir o que é próprio (tolerância central).

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1.4.2 Tecidos Linfóides Secundários
São os locais onde ocorre a sensibilização (encontro/contato) dos linfócitos com
antígenos. Incluem tecido linfóide difuso, folículos linfóides, agregados linfóides (tonsilas,
Placas de Peyer, etc), baço e linfonodos.

Nesses tecidos ocorre o recrutamento de linfócitos virgens (naive) e captação de


antígenos (via linfa ou células específicas). A partir do contato com os antígenos os linfócitos se
proliferam e diferenciam em células efetoras que após uma seleção (tolerância periférica) vão
atuar na defesa do organismo. Esses órgãos linfóides funcionam como “sedes” do sistema
imune, onde ocorre a interação entre linfócitos T, B e células apresentadoras de antígenos.

1.4.3 Tecido Linfóide Terciário


Local de atuação da resposta imune, havendo secreção de citocinas e imuno-
regulação.

Dessa forma podemos perceber que a resposta Imune se inicia em órgãos linfóides
secundários localizados, pois concentram antígenos e fornecem um micro-ambiente para a
diferenciação e proliferação celular. Depois de prontas as células são jogadas na circulação e
migram para o local da infecção, demonstrando o caráter sistêmico e integrado da resposta
Imune.

2. Imunidade Inata (Profa. Liana Verinaud)


A imunidade natural ou inata é a primeira linha de defesa do organismo contra infecções,
agindo de forma imediata e existindo antes mesmo do contato com microorganismos. A
imunidade inata está presente no nascimento e se desenvolve naturalmente com a maturação
do organismo. Outro aspecto importante da resposta imune primária é que não apresenta
memória.

As principais funções da resposta inata são:

• Resposta inicial para prevenir infecção do hospedeiro


• Estimula a resposta imune adaptativa e pode influenciar sua natureza tornando-a mais
efetiva contra diferentes tipos de micróbios
• Os mecanismos efetores da imunidade inata são sempre usados para eliminar
micróbios mesmo durante a resposta imune adaptativa

2.1 Estratégias de reconhecimento


A essência da Imunologia é o reconhecimento do self e do non-self, e esse reconhecimento
se dá principalmente por mecanismos de complementaridade entre aquilo que é compatível e
o que não é compatível.

2.1.1 Reconhecimento do não próprio (micróbios)


O reconhecimento se dá através da interação entre Padrões Moleculares Associados à
Patógenos (PAMP’s) e por receptores (PRR’s) presentes na superfície das células do sistema
imune.

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Há diferentes tipos de PRR: secretados, expressos por fagócitos e TLR (expressos por
macrófagos, células dendríticas e células epiteliais). Esses receptores sofreram ao longo do
desenvolvimento humano uma pressão evolutiva de forma que reconhecem principalmente
produtos microbianos essenciais para a sobrevida dos patógenos e são específicos para um
determinado tipo de PAMP e não para determinados microorganismos.

2.1.2 Reconhecimento do Próprio


O organismo, baseado nos mesmo princípios de complementaridade, é capaz de
reconhecer o que é próprio e se ele está íntegro, alterado ou ausente, desencadeando uma
resposta (ou simplesmente não respondendo) de acordo com o que é constatado.

2.2 Componentes da Resposta Inata


2.2.1 As Barreiras

Anatômicas: pele, tosse, espirro, mucosas, cílios, etc.

Fisiológicas: febre, flora natural, pH, etc.

2.2.2 Células Efetoras


FAGÓCITOS – são células cuja função é identificar, fagocitar e digerir patógenos.

Neutrófilos (PMN) – é a célula sanguínea branca mais abundante na circulação, possui


numerosas projeções, núcleo segmentado e citoplasma com numerosos grânulos.
Medeiam a fase inicial da resposta inata.
Macrófagos – podem estar na circulação (monócitos) ou localizados em tecidos
(macrófagos residentes). Possui um papel central na resposta imune, atuando ou
como agente fagocitário ou como célula apresentadora de antígeno. Medeia a fase
tardia da resposta inata.

Após a fagocitose do patógeno, este é aprisionado em um fagossomo. O fagossomo se une


a um lisossomo e as enzimas lisossomais matam o micróbio. Além disso, durante a fagocitose
ocorre um processo denominado explosão respiratória (ou burst oxidativo), no qual o
macrófago aumenta sua produção de intermediários reativos de oxigênio (ânion superóxido, e
peróxido de hidrogênio) e reativos intermediários de nitrogênio (NO) que também lesam o
patógeno.

LINFÓCITOS NK – são linfócitos que expressam TLR, produzem IFNγ e atuam sobretudo na
defesa contra vírus e patógenos intracelulares. O funcionamento dos linfócitos NK depende do
estado nutricional e emocional do indivíduo.

As células NK identificam a célula infectada por meio do reconhecimento de alterações


no próprio. Infecções virais fazem com que a célula deixe de expressar MHC I (receptores para
linfócitos TCD8+) e passem a expressar algumas proteínas virais. Essa alteração do próprio é
reconhecida pelos linfócitos NK, que matam essas células alteradas degranulando seus
numerosos grânulos citoplasmáticos sobre elas.

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Além disso, os linfócitos NK são células que potencializam a ação microbicida de
macrófagos por meio da produção de IFNγ (elevam a síntese de NO) e matam células
neoplásicas.

2.2.3 Fatores Solúveis


 Proteína C reativa – proteína produzida pelos hepatócitos e que se liga à superfície de
bactérias e fungos, facilitando sua fagocitose por fagócitos. Opsoninas é o termo que
se usa para designar proteínas que recobrem a superfície de um micróbio e sinalizam
sua fagocitose.
 Fatores de Coagulação – De várias formas o sistema de coagulação pode interferir na
infecção de microorganismos. De uma forma geral a coagulação restringe o sangue aos
vasos e impede a disseminação do microorganismo, mas pode ser que alguns produtos
aumentem a permeabilidade vascular e sejam quimiotáticos, sinalizando o local de
lesão e infecção e facilitando o processo de diapedese dos linfócitos. Além disso, as
plaquetas produzem proteínas como a β-lisina, que podem lisar bactérias Gram
negativas.
 Colectinas – A MBL (colectina) é uma leptina que se liga a resíduos de manose e
opsoniza microorganismos.

 SISTEMA COMPLEMENTO

O sistema complemento é composto 30 proteínas (mais de 90% de origem hepática)


séricas e de superfície celular que são ativadas na forma de uma cascata de reações
enzimáticas e que interagem de forma extremamente regulada com outras moléculas, de
forma a complementar a ação do sistema imune na defesa do organismo.

As proteínas são nomeadas com a letra C seguida de um número, mas há também fatores
nomeados com a letra F,B e P. Quando clivadas o fragmento maior recebe o sufixo “b” e o
menor o sufixo “a”.

VIAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO

1) Via Clássica: não faz parte da imunidade inata pois só ocorre quando há formação do
complexo antígeno + anticorpo (resposta adquirida). O contato com o imonocomplexo
leva à ativação da proteína C1 que desencadeia a ativação e quebra das proteínas C4,
C2 e C3 nessa seqüência. Os fragmentos C4b, C2a e C3b se unem e compõem uma
enzima C5 convertase, que quebra a proteínas C5.
2) Via da Leptina: ocorre por meio da ativação das enzimas MASP-1 e MASP-2 pela
ligação de uma MBL com uma manose. As proteínas MASP juntas funcionam da
mesma maneira que C1 e também culminam na formação de uma C5 redutase.
3) Via Alternativa: é uma via que está acontecendo continuamente devido à quebra do
C3 pela água presente no soro sanguíneo. Se o C3b não se ligar a um patógeno ele será
degradado e a via não irá proceder (indivíduo normal). No indivíduo infectado o C3b se
estabiliza na superfície do patógeno. O fator D quebra o fator B e na superfície do
patógeno se unem dois fatores C3b e um fator Bb, formando a enzima C3bBbC3b,
capaz de degradar C5.

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De uma forma geral podemos resumir as vias de ativação como sendo caminhos que levam
a um denominador comum, que é a formação de uma enzima que quebra C5 e entram em
uma via lítica comum.

VIA LÍTICA

O C5b se liga aos fatores C6, C7, C8 e vários fatores C9 para formar um poro na
superfície do patógeno, levando a um influxo de fluído e sais extracelulares que causam
sua morte.

Os demais fragmentos C3a e C5a desencadeiam respostas inflamatórias (auxiliam na


degranulação do mastócito e permeabilidade vascular) e os fragmentos C3b que não
usados para a formação de C5 redutases funcionam como agente opsonizantes, uma vez
que há receptores para C3b na superfície de macrófagos.

FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO

 Atacar células infectadas


 Opsonização
 Ativador da resposta inflamatória
 Clearance de Imunocomplexos (o sistema complemento une
imunocomplexos às hemácias, fazendo com que eles sejam degradados junto
com essa células por macrófagos do baço.

2.3.4 Citocinas
Citocinas são agentes pró-inflamatórios, produzidos principalmente por macrófagos e
neutrófilos, que ativam leucócitos e produzem alterações sistêmicas como síntese de células
efetoras e de proteínas que potencializam respostas antimicrobianas. As citocinas servem
como um meio de comunicação (“sinapse imunológica”) entre as células inflamatórias entre si
e entre as células teciduais.

Na resposta imune inata, as primeiras citocinas a serem produzidas são as


interleucinas 1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF). Ambos estimulam o endotélio a
produzir quimiocinas que são citocinas que auxiliam a ação de neutrófilos. IL-1, IL-6 e TNF
sinalizam a maior produção de macrófagos e atuam no hipotálamo elevando a temperatura
corporal (febre).

Outras citocinas importantes como IL-12 e IL-15 atuam algumas horas depois das
primeiras quimiocinas aparecerem e estimulam a produção de INFγ (ativador do macrófago)
pela célula NK e orienta a diferenciação dos linfócitos.

2.4 Interação Resposta Inata – Adquirida


Apesar de atuarem por mecanismos um pouco distintos, as imunidades natural e
adquirida estão quimicamente ligadas e operam em conjunto para a eliminação do patógeno.
A resposta imune inata fornece sinais que, juntamente com os sinais emitidos pelo patógeno,
modulam a ativação, proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T. Além disso, os sinais
gerados pela resposta inata modulam a natureza da resposta adaptativa, decidindo por uma
via humoral ou celular.

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3. Inflamação e Migração Celular (Profa. Juliete da Silva)

3.1 Considerações Gerais


A resposta inflamatória ocorre com a finalidade de neutralizar um patógeno e reparar o
tecido lesado, constituindo um mecanismo de resposta do organismo frente a qualquer
estímulo lesivo.

Funções da resposta inflamatória

 Oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos sítios de infecção para aumentar a
morte de microrganismos.

 Proporcionar barreira física na forma de coagulação microvascular para prevenir a


propagação da infecção.

 Promover reparo tecidual.

Sintomas na inflamação: calor, rubor, dor, inchaço e disfunção tecidual.

A resposta inflamatória é mediada pelas citocinas IL-1, IL-6 e TNFα secretadas pelos
macrófagos. Sua ação é sistêmica, causando vasodilatação e maior permeabilidade vascular
(facilita a chegada de mediadores solúveis e células efetoras), maior expressão de moléculas
de adesão no epitélio, maior produção de quimiocinas pelo epitélio e macrófagos, além da
coagulação de microvasos.

3.2 Mediadores Vasoativos


ÓXIDO NÍTRICO – Produzido pelas três isoformas (eNOS, iNOS e nNOS) da enzima óxido nítrico
sintase. Produzido principalmente pela forma eNOS dos endotélios e iNOS presente nos
macrófagos.

PROSTAGLANDINAS – são produzidas após injúria a partir do ácido aracdônico presente nas
membranas celulares pela ação enzimática da COX e LOX. Além de seu efeito vasodilatador as
prostaglandinas também aumentam a permeabilidade vascular e atraem leucócitos
(neutrófilos) para o local.

HISTAMINA E BRADICININA – São liberados a partir da degranulação do mastócito.

A degranulação de mastócitos, a secreção de PAF (Fator Ativador de Plaquetas) e


atuação do sistema complemento constituem um conjunto de mecanismos vasoativos que
aumentam a permeabilidade vascular e permitem a exsudação do plasma para o interstício,
caracterizando o edema.

3.3 Migração celular


Quando ocorre a vasodilatação as células que migrarão para o tecido passam a ocupar
a parte mais periférica do capilar. A célula vai rolando pelos bordos do capilar até encontrar
moléculas de selectina, com quem sofre uma fraca interação. Posteriormente a célula
migratória passa a se aderir mais firmemente a moléculas ICAM e integrinas. Por fim abre-se
um poro capilar e a célula migra para o tecido (diapedese).

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Os neutrófilos possuem alta afinidade por selectina-E, os monócitos por ICAM e
linfócitos por VCAM.

Após o processo de diapedese, os macrófagos e neutrófilos começam a destruir o local


da infecção (incluindo os microorganismos) pela ação enzimática de proteases e formação de
ROI, gerando necrose e apoptose celular local com seguinte fagocitose das células mortas.
Após a “limpeza” do local os próprios macrófagos secretam fatores que induzem a
regeneração tecidual.

Se o agente infeccioso persistir, o quadro pode evoluir para uma inflamação crônica e
trazer conseqüências graves para o organismo.

3.4 Efeitos Sistêmicos da Inflamação

Infecção local

Macrófagos

IL-1 / IL-6 / TNF α

Medula óssea
Hipotálamo Fígado
vermelha

Febre
Proteínas do Maior produção
MBL Proteína C
sistema de leucócitos
reativa
complement

ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO

3.5 Inflamação Crônica


A inflamação crônica ocorre quando há estímulo inflamatório constante. Há produção
de metabólitos tóxicos e destruição tecidual (fibrose – formação de um tecido fibroso que
funciona como uma rede que impede a disseminação do patógeno). Pode haver formação de
um granuloma, que são células da defesa imune que circundam um patógeno impedindo que
ele receba nutrientes e se espalhe.

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4. Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC)
(Profa. Dagmar Machado)
4.1 Considerações Gerais
O Complexo Maior de Histocompatibilidade é um lócus gênico que codifica proteínas MHC
cuja função primordial é a apresentação de peptídeos às células T, permitindo o
reconhecimento do próprio e não-próprio e desencadeando, ou não, uma resposta imune
adequada.

Existem dois tipos principais de moléculas de MHC: MHC de classe I (expressa por todas as
células nucleadas do organismo humano) e MHC de classe II (expressa pelas células
apresentadoras de antígenos). As moléculas de classe I apresentam peptídeos aos linfócitos
TCD8+ e as de classe II apresentam peptídeos para os linfócitos TCD4+. Os linfócitos interagem
com as moléculas de MHC por meio de receptores TCR associados a moléculas de CD4 ou CD8,
de forma que não reconhece antígenos livres, dependendo da apresentação dos mesmos por
células apresentadoras de antígenos.

A descoberta do MHC humano partiu-se da observação de que indivíduos transplantados


ou poli-transfundidos apresentavam um anticorpo (aloanticorpo) contra leucócitos presente
no sangue transfundido ou no órgão transplantado. Como inicialmente descobriu-se que o
aloanticorpo atacava leucócitos, deu-se o nome para esses aloantígenos presentes nos
leucócitos de HLA (Human Leukocyte Antigens). Posteriormente descobriu-se que os genes
HLA eram na verdade genes do MHC classe I, que era a molécula que leucócitos expressavam e
que não era reconhecida pelo hospedeiro.

Atualmente os complexo gênico do MHC classe I (HLA-A, HLA-B, HLA-C) é considerado um


fator de extrema importância para os mecanismos de histocompatibilidade e rejeição à
enxertos, afinal as moléculas MHC classe I são expressas não só pelos leucócitos mas como por
todas as células nucleadas do organismo.

4.2 Propriedades dos Genes e Moléculas do MHC


 Constituem um complexo gênico – formado por um conjunto polimórfico de alelos
localizados no cromossomo 6
 Expressão co-dominante – para cada gene do MHC há um alelo do pai e um da mãe e
entre esses alelos não há relação de dominância, de forma a maximizar o número de
moléculas diferentes de MHC que podem ser produzidas
 Há genes para MHC de classe I e classe II, e cada um deles codifica proteínas
estruturalmente distintas.

4.2.1 MHC de Classe I


Codificadas pelos complexos gênicos HLA-A/HLA-B/HLA-C. Formada por duas cadeias
polipeptídicas (α + β2-microglobulina) ligadas covalentemente. Como cada gene possui dois
alelos há em cada célula humana 3 pares de alelos que podem codificar até 6 diferentes tipos
de MHC classe I. A cadeia leve da molécula de MHC classe I (β2-microglobulina) é codificada
por um gene localizado fora do complexo gênico do MHC.

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Além da ligação covalente entre duas cadeias, as moléculas de MHC também
expressam um sítio de ligação protéico, aonde irá se inserir o peptídeo a ser apresentado. No
caso da molécula MHC classe I o peptídeo ligante deve possuir de 8 a 10 resíduos lineares de
aminoácidos. Além disso, na cadeia alfa há um domínio α3 que faz ligação com a molécula
CD8, promovendo a interação entre a molécula que expressa a MHC classe I.

4.2.2 MHC Classe II


As moléculas MHC classe II são compostas por duas cadeias (α + β) ligadas
covalentemente e com um sítio de ligação protéico para um ligante de até 30 aminoácidos
lineares. Possuem um domínio β2 que faz ligação com a molécula de CD4.

São codificadas, sob até 12 formas distintas, pelos genes HLA-DP/HLA-DQ/HLA-DR.

4.2.3 Semelhanças entre as moléculas de MHC


 Tanto as moléculas de MHC classe I como classe II são composta por duas cadeias
polipeptídicas com regiões polimórficas e não-polimórficas ligadas covalentemente
com um sítio de ligação para peptídeo
 Ambas têm a função de apresentar peptídeos para células T, embora a MHC classe I
apresente peptídeos ENDÓGENOS para a célula TCD8+ e a MHC classe dois apresente
peptídeos EXÓGENOS para a célula TCD4+.
 Os genes apresentam um polimorfismo genético e co-dominância.

A ligação das moléculas de MHC com peptídeos é uma ligação de baixa especificidade
(liga-se com vários ligantes) e não discrimina o próprio do não-próprio, sendo essa última
tarefa executada pelos receptores TCR na membrana das células T, para quem os peptídeos
são apresentados.

A regulação transcripcional dos genes do complexo MHC pode sofrer uma modulação
negativa ou positiva (variação quantitativa e qualitativa) dependendo das demandas
imunológicas do organismo. A secreção de citocinas é um fator que desencadeia a maior
transcrição de moléculas MHC.

4.3 MHC e a Evolução Humana


Em termos de evolução humana a variabilidade genética, sobretudo dos genes do
complexo MHC, é muito importante. Isso porque com uma maior variabilidade genética o

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polimorfismo dos genes MHC pode se acentuar ainda mais, contendo alelos que codificam as
mais diversas cadeias protéicas, o que faz com que o indivíduo expresse moléculas de MHC
que se ligam aos mais diversos peptídeos, de forma a reconhecer e apresentar ao sistema
imune uma gama muito maior de patógenos e células potencialmente perigosas para o
organismo.

5. Imunoglobulinas (Profa. Liana Verinaud)


5.1 Características e Estrutura Geral
As imunoglobulinas (Ig’s) são anticorpos produzidos pelos plasmócitos (células B ativadas)
em resposta a um estímulo (contato com corpo estranho).

Cada imunoglobulina é composta por quatro cadeias polipeptídicas, sendo duas cadeias
pesadas (H) idênticas e das leves (L) idênticas. As cadeias leves são ligadas entre si e com as
cadeias passadas por meio de pontes de dissulfeto, o mesmo ocorre com as cadeias pesadas. A
cadeia leve é composta por uma região constante (C) e uma região variável (V), ao passo que a
cadeia pesada é composta por uma região variável (V) e 3 ou 4 constantes (C).

Cada domínio dessas cadeias protéicas se dobra em uma estrutura tridimensional


denominada domínio de imunoglobulina. A presença de domínios de imunoglobulina
(presentes em diversas outras moléculas do sistema imune e até mesmo de fora dele)
classifica uma proteína como pertencente à superfamília das imunoglobulinas. Além disso, a
molécula de imunoglobulina possui uma região de dobradiça, que lhe confere um aspecto
espacial que se assemelha ao formato da letra Y.

Estrutura geral da imunoglobulina:

Região Fab: contém o


sítio de ligação com o Ag

Região Fc: funções


biológicas e efetoras da Ig

Regiões Fab e Fc
A região Fab é composta pela cadeia leve (VL + CL) mais a porção variável (VH) e uma
porção constante (CH1) da cadeia pesada. Nessa região encontra-se o sítio de ligação com
o antígeno (VL + VH). Em cada molécula de imunoglobulina há duas regiões Fab idênticas
e essa regiões são responsáveis pela identificação do antígeno e por isso apresentam alta
diversidade e especificidade.

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A região Fc é única na molécula de imunoglobulina e composta pelo restante da cadeia
pesada. A região Fc não apresenta diversidade e é responsável pela maior parte das funções
biológicas e efetoras da imunoglobulina, além de conter a região de ligação com os
receptores de anticorpos.

Dentro das regiões varáveis tanto das cadeias leves como das pesadas há regiões ditas
regiões hipervariantes (HVR) ou regiões determinantes de complementaridade (CDR). Essas
regiões são locais onde há maior variabilidade e, conseqüentemente, as porções da Ig com
maior contribuição na ligação com antígenos.

Como as funções efetoras são determinadas pela porção Fc, é a cadeia pesada que
determina a classe e subclasse da imunoglobulina, sendo descritas 5 classes diferentes: IgG,
IgA, IgM, IgD e IgE, das quais IgA e IgG possuem ainda sub-classes.

As cadeias leves determinam a variedade de ligações com antígenos e podem ser de


dois tipos: kappa (κ) e lamda (λ), sendo esta última dotada de sub-tipos. Não há nenhuma
diferença funcional entre imunoglobulinas com cadeia kappa ou lamda.

5.2 Variações nas Moléculas de Imunoglobulinas


5.2.1 Variações Isotípicas
Variações isotípicas consistem em trocas de classe da cadeia pesada fazendo com que
a imunoglobulina também troque de classe (passe de IgM para IgG, por exemplo, pela troca da
cadeia pesada μ por γ).

A principal importância dessa variação é permitir uma flexibilidade de produção de Ig’s


pelo plasmócitos frente a diversos tipos de antígenos, deixando-o livre para escolher a
imunoglobulina que melhor combate aquele patógeno específico. Dessa forma o
monitoramento dessas variações é importante na detecção de tumores de células B e doenças
auto-imunes (como a síndrome da hiper-IgM ligada ao X).

5.2.2 Variações Alotípicas


São variações em porções da cadeia pesada definidas por formas alélicas dos genes, de
forma que apesar de dois indivíduos apresentarem a mesma molécula de IgG, elas não são
idênticas, variando em alguns determinantes antigênicos.

Importante no monitoramento de transplantes de medula óssea (a produção de


alótipos diferentes do hospedeiro indicam sucesso do transplante), medicina forense e teste
de paternidade.

5.2.3 Variações Idiotípicas


São variações nas regiões da Fab que se ligam aos antígenos. Essa variação permite a
uma mesma Ig de um mesmo indivíduo identificar tipos diferentes de patógenos em relação à
irmã idiotípica.

Sua importância se resume na regulação da resposta imune e criação de vacinas, uma


vez que anticorpos anti-idiotípicos simulam a estrutura do patógeno e podem estimular células
B a produzirem anticorpos, sem precisar expor o indivíduo ao patógeno verdadeiro.

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5.3 As Imunoglobulinas
5.3.1 Imunoglobulina G (IgG)
 Estrutura em monômeros
 Presente em grandes quantidades no soro e espaço extra-vascular
 Atravessa a barreira placentária
 Fixa complemento
 Atua como opsonina

5.3.2 Imunoglobulina M (IgM)


 Estrutura em pentâmero
 Primeira a ser produzida por fetos e pela célula B na resposta adaptativa
 Em sua forma monométrica constitui o receptor de antígenos das células B (BCR)

5.3.3 Imunoglobulina A (IgA)


 Forma monométrica quando solúvel no soro e forma em dímero quando secretada
 É a Ig mais importante nas mucosas e secreções

5.3.4 Imunoglobulina D (IgD)


 Baixos níveis do soro
 Também atua como receptor BCR das células B
 Não fixa complemento

5.3.5 Imunoglobulina E (IgE)


 Liga-se a receptores em mastócitos e eosinófilos – envolvida em reações alérgicas
 Envolvida em infecções por helmintos
 Não fixa complemento

6. Citocinas (Profa. Maria Heloisa Blotta)


As citocinas são moléculas produzidas tanto na resposta inata como na adaptativa que
podem ser solúveis ou estarem presentes nas membranas celulares. As citocinas podem ter
ação local ou sistêmica e são secretadas na resposta inata em resposta ao reconhecimento de
PAMP’s e na imunidade adaptativa em resposta ao reconhecimento de antígenos por
linfócitos.

6.1 Características Gerais das Citocinas


6.1.1 Características funcionais
Pleiotropismo – uma única citocina pode efetuar diversas funções
Redundância – várias citocinas podem compartilhar uma ou mais funções em comum
Sinergismo – a ação de uma citocina pode potencializar a função de outra
Antagonismo – a ação de uma citocina pode bloquear a função de outra

6.1.2 Respostas Induzidas por Citocinas


As citocinas atuam em receptores específicos na superfície celular e promovem uma
cascata de reação que pode alterar o funcionamento da célula. Além disso, também possuem
a ação de ativar seus próprios inibidores, determinando seu próprio término de ação.

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Principais alterações celulares induzidas por citocinas:

Indução da expressão gênica (proliferação e diferenciação de células)


Influencia na expressão de receptores (elevando a afinidade da célula por alguns
ligantes) e promove rearranjo no citoesqueleto
Indução de apoptose

6.2 Principais Citocinas na Resposta Imune Inata


INTERFERON TIPO I – Na resposta imune inata (natural) a própria célula infectada começa
a produzir interferons tipo I (α/β), fazendo com que a célula:

 Aumente a expressão de MHC classe I (sinaliza a infecção)


 Induza uma resistência a replicação viral em todas as células
 Ative células NK para matar células infectadas

TNF-α – O fator de necrose tumoral é produzido por macrófagos e células dendríticas e age
principalmente no endotélio vascular, aumentando a expressão de moléculas de adesão,
induzindo a atividade microbicida de neutrófilos e macrófagos, e atuando como fator
quimiotáxico para neutrófilos.

IL – 1 – A Interleucina I é produzida por macrófagos e queratinócitos e atua no fígado


estimulando a produção de proteínas de fase aguda e em linfócitos induzindo a resposta
imune.

IL-6 – A Interleucina 6 atua da mesma forma que a IL-1 mas é produzida por macrófagos e
células dendríticas.

Ação do Complexo IL-6/IL-1/TNF-α


A ação das citocinas Il-6, Il-1 e TNF-α é um dos principais mecanismos efetores da
resposta inata. Após contato com o antígeno a primeira citocina desse grupo a ser produzida é
o TNF-α, seguido pela IL-1 e por último pela IL-6 (em menor quantidade). As citocinas atuam:

• No fígado: estimulam a produção de proteínas de fase aguda


• Na medula óssea: estimulam a produção de linfócitos
• No SNC: elevam a temperatura corporal (febre) e secreção de ACTH
• Na musculatura: mobilização protéica e aumento do metabolismo
• Nos linfócitos: estimula migração e maturação

IL-12 – É uma citocina que induz a diferenciação de linfócitos T virgens para a linhagem de
linfócitos Th1.

QUIMIOCINAS - São citocinas que recrutam células para o local da inflamação e regula o
trafego de linfócitos nos tecidos linfóides. Também promovem angiogênese e reparo
tecidual.

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6.3 Os Linfócitos e a Diferenciação em Linhagem Th1 e Th2
Basicamente as subpopulações de linfócitos podem ser classificadas em duas categorias:
células T efetoras e células T regulatórias. Dentre as células T efetoras serão abordadas as
células Th1 e Th2, mas sempre é válido lembrar que a ação moduladora das células T
regulatórias é essencial para o bom funcionamento das células efetoras e da resposta imune
como um todo.

6.3.1 Diferenciação Th1


Quando uma célula T virgem entra em contato com um antígeno apresentado por uma
célula dendrítica, ela se prolifera e diferencia em linfócito Th0, e passa a secretar IL-2. A célula
Th0 então se diferencia em linfócito Th1 por estímulo de IL-12 e IL-18 ambas produzidas por
macrófagos.

A célula Th1 passa a secretar principalmente IFN-γ, que atua sobre macrófagos
estimulando a ação fagocitária e produção de ROI/RNI e sobre linfócitos TCD8+ estimulando
sua atividade citolítica. De qualquer forma, pode-se perceber que a resposta Th1 é
extremamente eficiente contra patógenos intracelulares.

6.3.2 Diferenciação Th2


A diferenciação Th2 ocorre quando o linfócito Th0 entra em contato com IL-4 ao invés de
IL-12, fazendo com que ele se diferencie em um linfócito Th2, secretor de IL-4 (atua sobre
células B estimulando o switch de classes de Ig) e IL-5 (atua sobre células B e eosinófilos).

A atuação da IL-4 sobre as células B faz com que ela produza IgE, uma imunoglobulina que
estimula a degranulação do mastócito. Além disso, a própria IL-5 do Th2 estimula a
degranulação do eosinófilo. Dessa forma, a resposta Th2 está presente nas reações alérgicas e
infecções por helmintos.

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Em algumas doenças fúngicas e bacterianas, como é o caso da hanseníase (bacilo é um
parasita intracelular), o hospedeiro pode apresentar duas respostas diferentes. O
hospedeiro que apresenta uma resposta Th1 (forma tuberculóide) possui melhor
prognóstico e forma localizada da doença. Já o hospedeiro que desenvolve uma defesa
Th2 (forma lepromatosa) tem uma evolução pior e forma generalizada, viso que a IL-4
inibe a ação de macrófagos.

6.4 Principais Citocinas na Resposta Imune Adquirida


IL-2 – Induz Proliferação de linfócitos, e participa indiretamente do processo de ativação
de macrófagos, switch de classe de Ig’s e diferenciação de linfócitos TCD8+.

IL-4 - Principal interleucina da via Th2. Inibe macrófagos e e influencia na secreção de


anticorpos pelas células B.

INF-γ – Principal citocina da via Th1.

IL-17 – Uma citocina produzida por células Th17 e que possui uma exacerbada capacidade
inflamatória e de lesão tecidual, sendo produzida em infecções bacterianas e fúngicas.
Induz a síntese de outras citocinas.

6.5 Citocinas que Influenciam a Hematopoiese


Há também uma terceira classe de citocinas (além das que influenciam a resposta
imune inata e adquirida) que são as citocinas (IL-7, IL-1, IL-6 e GM-CSF) que influenciam na
maturação, proliferação e amadurecimento das células brancas tanto de linhagem
mielóide como linfóide na medula óssea vermelha.

7. Maturação, Diferenciação e Ativação dos Linfócitos B


(Profa Liana Verinaud)
A gênese e maturação dos linfócitos ocorrem nos órgãos linfóides primários (timo e
medula óssea) e a ativação ocorre nos órgãos linfóides secundários (linfonodos, baço, e tecido
linfóide difuso).

No caso dos linfócitos B, ainda na medula óssea as células estromais produzem IL-7 que
comprometem as células da linhagem linfóide na formação de linfócitos B. Essas primeiras
células ainda são muito imaturas e começam a amadurecer ainda na ausência de qualquer
antígeno. Em seguida essas células são expostas a uma grande variedade de antígenos
próprios da medula, que simulam os possíveis antígenos selvagens que o linfócito poderá
encontrar na periferia.

Após esse primeiro contato com alguns antígenos da medula é que o linfócitos B está
pronto para ir para a periferia, encontrar antígenos selvagens e se tornar uma célula produtora
de anticorpos.

A seguir veremos como é possível o linfócito B expressar receptores e sintetizar


imunoglobulinas específicas para os milhares de antígenos que encontra durante sua vida.

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7.1 Geração de Diversidade
Os linfócitos são as únicas células capazes de fazer o chamado rearranjo gênico, que
constitui a junção de segmentos do DNA que estão separados promovendo deleções e
religando partes do material genético.

Para a expressão da molécula de BCR (receptor de antígeno da célula B) as porções


correspondentes da molécula são codificadas em três loci gênicos diferentes: um para a cadeia
pesada, uma para cadeia leve kappa e outro para a cadeia leve lamda. Cada um desse loci está
localizado em um cromossomo diferente e possui múltiplas cópias dos segmentos gênicos V,D
e J, que codificam essas cadeias.

Apesar de todas as células do genoma humano possuírem os loci gênicos que codificam as
cadeias de imunoglobulinas, nas demais células de origem não-linfóide eles não codificam
mRNA e portanto não há síntese protéica a partir deles. Nas células B os segmentos gênicos V,
D e J são colocados de forma contígua.

Na cronologia da maturação das células B, a célula pró-B (ainda imatura) expressa genes
RAG-1 e RAG-2 que codificam enzimas recombinases que fazem uma recombinação de
segmentos dos genes D e J do loci da cadeia pesada. Em seguida, o linfócito na forma de célula
pré-B promove o rearranjo dos genes V e DJ, ainda no loci da cadeia pesada e o rearranjo dos
genes V e J no loci da cadeia leve.

O mecanismo de recombinação V(D)J se dá por deleções ou inversões que seguem a regra


do heptâmero-nonâmero e dos espaçadores 12/23. Basicamente as recombinases reconhecem
o segmento gênico a ser recombinado por meio de uma seqüência de 7 pares de bases
(sempre os mesmos – heptâmero), seguida por uma seqüência de 12 ou 23 pares de bases,
que precede uma outra seqüência fixa de 9 pares de base (nanômero).

Como no genoma a múltiplos genes V, D e J, a diversidade combinatória na junção VDJ é


muito alta, de forma que as moléculas de mRNA transcritas podem codificar milhares de
proteínas diferentes, que formam milhares de imunoglobulinas diferentes e que reagem a
milhares de anticorpos diferentes.

No final da recombinação a célula que era pré-B se torna um linfócito B imaturo, que
expressa receptores de superfície que são IgM e IgD.

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Em síntese, podemos dizer que vários fatores contribuem para a geração de diversidade
no Linfócito B, listados a seguir:

• Existência de múltiplos genes V recombinados com múltiplos genes J, no caso da


cadeia pesada há ainda uma região variável no gene D.
• A recombinação ocorre ao acaso – DIVERISDADE COMBINATÓRIA.
• Variabilidade na junção de VDJ, com possibilidade de deleção ou adição de
nucleotídeos – DIVERSIDADE JUNCIONAL.
• Justaposição de duas regiões V diferentes, cadeia leve e pesada– DIVERISDADE
COMBINATÓRIA.
• HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA – modificações estruturais que aumentam a
afinidade com o antígeno e melhoram a função da imunoglobulina.

Dentre o par de cromossomos que codifica uma cadeia, somente um deles sofre
recombinação, após o sucesso do primeiro, o outro cromossomo tem sua funcionalidade
silenciada.

7.2 Seleção do Repertório


 Seleção Positiva – Após a expressão de BCR as células são selecionadas
positivamente, isso quer dizer que as células cujos receptores se aderirem
(identificarem) às moléculas próprias são selecionadas e sobrevivem.
 Seleção negativa – Uma vez selecionadas as moléculas que reconhecem o próprio
há uma seleção para o grau de reconhecimento, sendo eliminadas as células que
reconhecerem muito fortemente (alta adesão) as moléculas próprias, restando ao
final células B cujos receptores reconhecem o próprio mas não de forma
exacerbada.

7.3 Resposta Imune Humoral – Ativação das Células B e Produção de


Anticorpos
Ao final da seleção as células B estão maduras e expressando BCR compatíveis com sua
atividade biológica, de forma que são lançadas na periferia e se dirigem aos órgãos linfóides
secundários, local de encontro com os antígenos selvagens.

Ao encontrar com o antígeno este se liga pela primeira vez no receptor BCR da célula B
(ligação facilitada por fragmentos de complemento) estabelecendo uma ligação cruzada
(cross-link) com um receptor adjacente. Juntos, os dois receptores com dois antígenos ativam
cascatas de reações intracelulares que culminam com a ativação do linfócito.

Conseqüência da ativação de linfócitos B:

o Aumento da sobrevida, mitoses


o Maior expressão de moléculas B7
o Maior expressão de receptores para citocinas
o Migração da célula B dos folículos linfóides para os locais onde estão as células T

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Uma vez ativado, o linfócito B internaliza o antígeno e fragmenta-o, expondo partes de
seus fragmentos protéicos na membrana por meio de receptores do tipo MHC classe II. O
linfócito B se torna uma célula apresentadora de antígenos e vai procurar os linfócitos T.

Ao encontrar com o Linfócito T auxiliar (CD4+), os receptores TCR da célula T interagem


com o fragmento peptídico e a molécula MHC classe II da célula B. Essa interação é fortificada
pela interação entre a molécula B7 da célula B e a molécula CD28 do linfócito T. A partir dessa
interação a célula T começa a produzir citocinas e eleva a expressão de ligantes CD40, que
interagem com os receptores CD40 da célula B intensificam a sinapse imunológica entre as
duas células. Ativado pelas citocinas do linfócito helper a célula B se diferencia, prolifera e
começa a secretar as mesmas imunoglobulinas que estavam em sua membrana e que outrora
reconheceram o antígeno, mas agora essas imunoglobulinas estão na forma solúvel e são os
anticorpos.

A imunoglobulina secretada pode variar de classe de acordo com o antígeno a ser


combatido. A mudança de classe da imunoglobulina (mudança de isótipo) envolve
mecanismos moleculares e depende do tipo de citocina que o linfócito T helper produz.

A mudança da classe da Imunoglobulina marca o fim dos eventos iniciais da resposta


humoral. Em seguida (eventos tardios) a célula B sofre um processo de maturação da
afinidade, na qual ocorrem mutações somáticas na região variável dos genes e isso vai
aumentando a afinidade da Ig pelo antígeno e sua eficácia no combate à infecção. Além disso,
algumas células B são selecionadas para serem células de memória e não sofrem apoptose
após o combate à infecção.

8. Maturação, Diferenciação e Ativação dos Linfócitos T


(Profa. Patrícia Nagib)
8.1 Maturação e Diferenciação
A maturação dos linfócitos T envolve a proliferação e diferenciação dessas células no
microambiente tímico. A aquisição de funções depende da trajetória (migração) de células
precursoras no interior do timo.

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Os precursores dos linfócitos são células de origem linfóide produzidas na medula óssea
vermelha e que chegam ao timo pela circulação sanguínea orientadas por quimiocinas.

O precursor do linfócito T chega ao timo na forma de uma célula DN (Timócito Duplo


Negativa – não possui receptores nem do tipo CD4 nem CD8) e se instala inicialmente na
porção cortical do órgão. Por ação de citocinas produzidas pelas células corticais epiteliais os
timócitos DN entram em mitose, recombinação gênica (D+VJ) e começam a expressar
receptores de superfície chamados TCR, e receptores CD4 e CD8, se tornando uma célula DP
(duplo positiva).

O TCR é um receptor de membrana pertencente à superfamília das imunoglobulinas


(possui quatro domínios imunoglobulina) composto por duas cadeias (α e β) às quais são
ligadas duas outras cadeias protéicas zeta (ζ) que aumentam a porção intracelular (responsável
pelas reações em cascada desencadeadas) do TCR.

Por ação quimiotática os linfócitos DP começam a percorrer o córtex tímico e encontrar


células corticais epiteliais que lhes apresentam vários peptídeos próprios via moléculas de
MHC classe I e II.

8.1.1 Seleção Positiva


Ainda no córtex as células DP que se ligam (reconhecem) são selecionadas e sobrevivem,
as que não reconhecem o próprio (moléculas de MHC com peptídeos) morrem.

Quando a célula cortical epitelial apresenta um peptídeo ao linfócito via MHC de classe I,
esse linfócito usa seu receptor CD8 para fortalecer essa interação com a célula epitelial, e será
esse receptor que o linfócito expressará, perdendo seus receptores CD4. Ou seja, esse
linfócito, caso seja selecionado, estará destinado a se diferenciar em linfócito citotóxico.

Quando a célula cortical epitelial apresenta o próprio via MHC de Classe II, a célula DP
utiliza seus receptores CD4 e se torna um linfócito auxiliar. Em ambos os casos a célula deixa
de ser DP e passa a ser um linfócito SP (CD4+ ou CD8+).

Essa relação CD4+ com MHC Classe II e CD8+ com MHC classe I é válida não somente para
a diferenciação de linfócitos mas também como para o processo de apresentação de
antígenos. Podemos memorizar essa relação por meio de uma relação matemática na qual o
produto da MHC com o CD sempre dá resultado oito:

MHC Classe 2 X CD 4 = 8

MHC Classe 1 X CD 8 = 8

A seleção positiva seleciona linfócitos capazes de reconhecer o próprio.

8.1.2 Seleção Negativa


Após passarem pela seleção positiva os linfócitos migram para a medula e lá sofrem o
processo de seleção negativa, na qual os linfócitos que se aderem ao próprio com ligações
muito fortes são eliminados.

A seleção negativa impede a ativação de linfócitos auto-reativos.

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Após ganharem seus receptores e serem selecionados os linfócitos SP estão maduros e são
jogados na corrente sanguínea, de onde se dirigem para os linfonodos e baço (órgãos linfóides
secundários) para a ativação de suas funções efetoras.

8.2 A Ativação de Linfócitos T


Ao chegar aos órgãos linfóides secundários o linfócito T virgem (naive) é apresentado ao
antígeno primeiramente pela célula dendrítica (única célula apresentadora de antígenos que
consegue apresentar para a célula T naive). Uma vez em contato com o antígeno o linfócito T
começa a produzir citocinas, dentre as quais destacamos a IL-2, interleucina para a qual o
próprio linfócito apresenta receptores e que induz a própria proliferação (expansão clonal) e
diferenciação do linfócito.

Os linfócitos TCD4+ naive poderão se diferenciar em diversos tipos de linfócitos, dos quais
os mais importantes são os Th1 e Th2. Os linfócitos TDC8+ se diferenciarão em células
citotóxicas, com a capacidade de matar outras células.

Após a aquisição da função efetora o linfócito cai na corrente sanguínea e migra para o
local da infecção. Após o combate ao antígeno há um declínio dos linfócitos por morte celular
programada, restando apenas alguns que atuarão como células de memória.

Em síntese: a ativação dos linfócitos T ocorre no baço e linfonodos e depende da


apresentação de antígenos (pelas células dendríticas) bem como de moléculas
co-estimulatórias e citocinas. Como conseqüência da ativação os linfócitos se proliferam,
adquirem funções efetoras e migram para o local da infecção (órgão linfóide terciário).

8.3 O que é preciso para que uma célula T seja ativada?


8.3.1 Reconhecimento do Antígeno via APC (Célula Apresentadora de Antígenos)
O reconhecimento do antígeno apresentado por uma APC é o que se chama em
Imunologia de “Primeiro Sinal de Ativação”. É o fator desencadeante da proliferação e
diferenciação.

8.3.2 Presença de Moléculas Co-Estimulatórias


As moléculas co-estimulatórias são moléculas que auxiliam a interação da MHC da APC
com o receptor TCR do linfócito, intensificando a sinapse imunológica. Há duas moléculas
principais que atuam nessa função:

• CD40 – que se liga ao ligante CD40L do linfócito. Estimula a expressão de B7 pela APC.
• B7– que se liga às moléculas de CD28 do linfócito.

Há ainda na membrana do linfócito um receptor CTLA-4, que quando interage com B7 pára
a resposta de proliferação celular.

A célula dendrítica é a única ACP que apresenta antígenos para o linfócito naive pois é a
célula que apresenta constitutivamente maior quantidade de moléculas co-estimulatórias B7
e CD40.

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8.4 A Sinapse Imunológica
A sinapse imunológica é o contato entre células do sistema imune. Para que haja
garantia da eficiência da sinapse há a necessidade de fatores de interação como as moléculas
co-estimulatórias citadas no item anterior e moléculas de adesão como integrinas e selectinas.

Na sinapse imunológica as células (tanto ACP como T naive) se polarizam, organizando


seus receptores na superfície celular. Moléculas de MHC e CD4/CD8 ficam no centro,
integrinas em regiões mais afastadas e na região mais periférica as moléculas que finalizam a
sinapse.

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