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Relação Parasita-Hospedeiro – BS410

Roteiro das Aulas - Introdução à Imunologia Humana

1. Uma Visão Geral do Sistema Imunológico
(Profa. Dagmar Machado)
1.1 Considerações Iniciais
O Sistema Imunológico consiste em uma complexa maquinaria celular e humoral que,
baseada no reconhecimento do que é próprio e não-próprio, é capaz de proteger o organismo
contra patógenos e infecções, garantindo a manutenção da sua homeostase e saúde.

Evidentemente que esse é um conceito genérico do sistema imune, de forma que nem
sempre atuação das células de defesa do corpo culmina na proteção do indivíduo, ou seja, há
casos em que a ativação do sistema imune prejudica o organismo. Como exemplo podemos
citar os casos de doenças auto-imunes, alergias e GVHD (reação Enxerto X Hospedeiro).

Para compreender melhor o funcionamento do Sistema Imune (SI) devemos
primeiramente responder a três perguntas base:

• O que deve ser reconhecido pelo SI?

Basicamente devemos reconhecer tudo aquilo que de alguma forma possa representar
uma ameaça para a integridade do organismo. Dessa forma o SI nos protege de células
alteradas (potencialmente tumorigênicas), parasitas, danos físicos, etc.

• O que somos capazes de reconhecer?

Nosso SI é capaz de reconhecer proteínas, que são a base estrutural e funcional de
qualquer organismo. Não há a identificação de uma proteína inteira necessariamente e sim de
partes da proteína (segmentos polipeptídicos). Essas pequenas seqüências protéicas expressas
na superfície de patógenos invasores são denominas epítopos (ou determinantes antigênicos)
e são reconhecidas pelo sistema imune.

• Como reconhecemos?

O reconhecimento dos epítopos se dá basicamente pelo modelo chave-fechadura de
reconhecimento celular. Ou seja, através de uma interação física do receptor celular com o
ligante em outra célula ou microorganismo somos capazes de identificar e classificar essa
outra célula como sendo self ou non-self.

1.2 A Resposta Imune
Funcionalmente podemos dividir a resposta imune (RI) em resposta Inata (também
chamada de natural ou nativa) e resposta Adaptativa (ou Adquirida)

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1.2.1 A Resposta Imune Inata
Para fins didáticos, define-se resposta imune inata como o conjunto de estágios de
defesa/imunidade com os quais nascemos e que não mudam durante toda a vida. É a primeira
reação de defesa que o organismo lança mão após a entrada de um patógeno na célula,
atuando nas primeiras horas após a infecção.

Os principais componentes da resposta inata são: as barreiras físicas e químicas (epitélios,
pH das mucosas, secreções, etc), os fagócitos e os linfócitos NK (natural killer).

Características gerais da resposta imune natural:

 Especificidade – apesar de não ser dotada de uma especificidade tão grande como
a da resposta adaptativa, a resposta imune inata possui a capacidade de
reconhecer padrões moleculares (PAMP’s) importantes. Dessa forma, dizemos que
a especificidade da resposta inata é limitada, visto que é capaz de reconhecer
todos os microorganismos que expressam determinado padrão molecular, mas
não consegue diferenciá-los além disso.
 Diversidade – limitada aos padrões moleculares que a RI inata pode reconhecer.
 Tempo de resposta - Imediato
 Memória ausente
 Capaz de discriminar self e non-self

As células de defesa fazem o reconhecimento dos patógenos por meio da expressão de
receptores do tipo TLR (Toll-like Receptors). Uma mesma célula pode expressar mais de um
tipo de TLR, mas todas as células daquele tipo e que forem pertencentes à resposta Inata
deverão expressar os mesmo receptores (Ex: se um macrófago expressa os TLR hipotéticos A, B
e C, todos os outros macrófagos terão os mesmo receptores A, B e C).

1.2.2 A Resposta Imune Adaptativa
É uma resposta imune do organismo que se instala depois que a infecção já dura algum
tempo e cuja atuação depende de uma interação coma resposta inata. As principais células de
defesa da resposta adaptativa são os linfócitos B e T.

Características gerais da resposta imune adaptativa:

 Elevada especificidade – a resposta é específica para cada (soro)tipo de
microorganismo, apresentando uma especificidade extraordinária para antígenos
microbianos e não-microbianos.
 Diversidade – Ilimitada
 Tempo de resposta – Dias
 Memória presente
 Capacidade de discriminar self e non-self

Os linfócitos B expressam receptores ditos BCR (B-Cell Receptors) que são
imunoglobulinas capazes de reconhecerem um epítopo específico. Após o reconhecimento o
linfócito B se diferencia em plasmócito e secreta grandes quantidades dessas imunoglobulinas
que estava em sua membrana que agora funcionam como anticorpos solúveis.

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1.3 Células e Tecidos Envolvidos na Resposta Imune 1. o linfócito B expressa respectivamente receptores MHC de classe I e II. Expressa receptores do tipo CD4 e por essa razão também é conhecido como Linfócito TCD4+. Linfócito B – Assim como os macrófagos e as células dendríticas. destruindo microorganismo fagocitados por meio da produção de reativos intermediários de oxigênio e nitrogênio. mas somente a resposta ativa possui memória. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 3 .3. 1. Linfócito T citotóxico (T citolítico) – São células que reconhecem antígenos presentes em células infectadas e matam-nas pela lise de sua membrana plasmática. Também atuam na resposta inflamatória aguda e crônica à medida que secretam citocinas e quimiocinas. os linfócitos B ou células B são células apresentadoras de antígenos (APC). Linfócito NK (natural killer) – Os linfócitos NK pertencem a resposta imune inata que reconhecem e destroem células infectadas. Ambas as respostas são dotadas de especificidade. além de apresentá-los às células do sistema imune. Essas células maximizam a captura de antígenos. Pelo fato de ser uma célula nucleada e apresentadora de antígeno. são células geradas na medula óssea vermelha com capacidade de reconhecer antígenos livres e se diferenciar em plasmócito (célula produtora de anticorpos).3. mas ainda restam algumas células sobreviventes.3. que serão responsáveis pela memória imunológica. 1. Linfócito T auxiliar (T helper) – O linfócito T auxiliar é uma célula secretora de citocinas responsável pela ativação de outras células do sistema imune e desencadeamento da resposta inflamatória. Ainda podemos dividir a resposta imune em ativa (quando o próprio organismo encontra meios de reproduzir células efetoras e eliminar o patógenos) ou passiva (quando é injetado no indivíduo anticorpos prontos ou células T para combater uma infecção).1 Os Linfócitos São células que expressam receptores de antígenos e que circulam pelo corpo fazendo a imunovigilância integrada do organismo. Por serem componentes da resposta inata os linfócitos NK possuem uma diversidade de receptores de superfície celular mais limitada do que a gama expressa pelos seus “irmãos” citotóxicos e auxiliares. além de atuarem no remodelamento tecidual (secreção de proteases e fatores de crescimento) após infecções. Ambas as células fazem parte da defesa fagocitária. havendo a necessidade da atuação de células apresentadoras de antígenos (APC’s) para o desencadeamento de uma resposta imune eficaz. Além disso.3 Macrófago/Monócito Os monócitos são fagócitos que circulam livres no sangue e quando entram em um tecido específico se diferenciam em macrófagos residentes. Após a resposta ativa a maior parte das células proliferadas entra em apoptose. Os linfócitos T expressam receptores ditos TCR (T-Cell Receptor) que não reconhecem antígenos livres.2 Células Dendríticas São células apresentadoras de antígenos (expressam MHC classe II e TLR) e ativam os linfócitos T.

A resposta imune humoral.1 Tecidos Linfóides Primários Os tecidos linfóides primários (medula óssea e timo) são os locais de geração dos linfócitos B e T. CD8. Neles ocorre a maturação e seleção dos linfócitos. mediada principalmente por linfócitos B. Em ambos os casos é necessário que haja uma forte cooperação entre as células efetoras e as células apresentadoras de antígenos. 1. basófilos. expressam moléculas acessórias (CD4.3.4. eosinófilos e mastócitos) • Macrófagos • Linfócitos NK Etapas seqüenciais da Resposta Imune • Reconhecimento do antígeno • Proliferação celular (expansão clonal) • Diferenciação de células efetoras • Resposta Imune • Homeostasia A resposta imune adaptativa conta com componentes celulares e humorais. A resposta imune celular é protagonizada pelos linfócitos T e atua diretamente sobre células infectadas. baseia-se na secreção de imunoglobulinas (Ig’s) para o combate de patógenos extracelulares.4 Tecidos Linfóides 1. matando parasitas intracelulares. que ganham receptores de antígenos. etc) e são selecionados de acordo com a capacidade de não reconhecer nem agredir o que é próprio (tolerância central). bem como uma sincronização com a resposta imune inata (primeira a ser ativada) a fim de se escolher qual a melhor estratégia de combate adaptativa a ser utilizada. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 4 .4 Considerações sobre a organização/integração celular da resposta imune Células Efetoras da Resposta Imune • Plasmócitos (Linfócitos B ativados) • Células T ativadas • Granulócitos (neutrófilos.1.

1 Estratégias de reconhecimento A essência da Imunologia é o reconhecimento do self e do non-self. agindo de forma imediata e existindo antes mesmo do contato com microorganismos. 1. Outro aspecto importante da resposta imune primária é que não apresenta memória. baço e linfonodos. pois concentram antígenos e fornecem um micro-ambiente para a diferenciação e proliferação celular.1. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 5 . 2. A imunidade inata está presente no nascimento e se desenvolve naturalmente com a maturação do organismo. agregados linfóides (tonsilas.2 Tecidos Linfóides Secundários São os locais onde ocorre a sensibilização (encontro/contato) dos linfócitos com antígenos.4. Placas de Peyer. e esse reconhecimento se dá principalmente por mecanismos de complementaridade entre aquilo que é compatível e o que não é compatível. Imunidade Inata (Profa. onde ocorre a interação entre linfócitos T.3 Tecido Linfóide Terciário Local de atuação da resposta imune. 2. Incluem tecido linfóide difuso. A partir do contato com os antígenos os linfócitos se proliferam e diferenciam em células efetoras que após uma seleção (tolerância periférica) vão atuar na defesa do organismo.1. As principais funções da resposta inata são: • Resposta inicial para prevenir infecção do hospedeiro • Estimula a resposta imune adaptativa e pode influenciar sua natureza tornando-a mais efetiva contra diferentes tipos de micróbios • Os mecanismos efetores da imunidade inata são sempre usados para eliminar micróbios mesmo durante a resposta imune adaptativa 2. B e células apresentadoras de antígenos. Depois de prontas as células são jogadas na circulação e migram para o local da infecção. Dessa forma podemos perceber que a resposta Imune se inicia em órgãos linfóides secundários localizados.1 Reconhecimento do não próprio (micróbios) O reconhecimento se dá através da interação entre Padrões Moleculares Associados à Patógenos (PAMP’s) e por receptores (PRR’s) presentes na superfície das células do sistema imune. demonstrando o caráter sistêmico e integrado da resposta Imune. havendo secreção de citocinas e imuno- regulação. folículos linfóides. Nesses tecidos ocorre o recrutamento de linfócitos virgens (naive) e captação de antígenos (via linfa ou células específicas).4. etc). Liana Verinaud) A imunidade natural ou inata é a primeira linha de defesa do organismo contra infecções. Esses órgãos linfóides funcionam como “sedes” do sistema imune.

1.2. 2. este é aprisionado em um fagossomo.2. mucosas. Infecções virais fazem com que a célula deixe de expressar MHC I (receptores para linfócitos TCD8+) e passem a expressar algumas proteínas virais. espirro. Essa alteração do próprio é reconhecida pelos linfócitos NK. Medeiam a fase inicial da resposta inata. Após a fagocitose do patógeno. baseado nos mesmo princípios de complementaridade. células dendríticas e células epiteliais). 2.1 As Barreiras Anatômicas: pele. Macrófagos – podem estar na circulação (monócitos) ou localizados em tecidos (macrófagos residentes). fagocitar e digerir patógenos.2 Reconhecimento do Próprio O organismo. etc. pH. LINFÓCITOS NK – são linfócitos que expressam TLR. Medeia a fase tardia da resposta inata. O funcionamento dos linfócitos NK depende do estado nutricional e emocional do indivíduo. cílios. produzem IFNγ e atuam sobretudo na defesa contra vírus e patógenos intracelulares.2 Componentes da Resposta Inata 2. no qual o macrófago aumenta sua produção de intermediários reativos de oxigênio (ânion superóxido. Possui um papel central na resposta imune. Há diferentes tipos de PRR: secretados. tosse. flora natural. Além disso. desencadeando uma resposta (ou simplesmente não respondendo) de acordo com o que é constatado. que matam essas células alteradas degranulando seus numerosos grânulos citoplasmáticos sobre elas. atuando ou como agente fagocitário ou como célula apresentadora de antígeno. núcleo segmentado e citoplasma com numerosos grânulos. alterado ou ausente. 2. Fisiológicas: febre. etc. As células NK identificam a célula infectada por meio do reconhecimento de alterações no próprio.2 Células Efetoras FAGÓCITOS – são células cuja função é identificar. é capaz de reconhecer o que é próprio e se ele está íntegro. expressos por fagócitos e TLR (expressos por macrófagos. possui numerosas projeções. durante a fagocitose ocorre um processo denominado explosão respiratória (ou burst oxidativo). Neutrófilos (PMN) – é a célula sanguínea branca mais abundante na circulação. e peróxido de hidrogênio) e reativos intermediários de nitrogênio (NO) que também lesam o patógeno. O fagossomo se une a um lisossomo e as enzimas lisossomais matam o micróbio. Esses receptores sofreram ao longo do desenvolvimento humano uma pressão evolutiva de forma que reconhecem principalmente produtos microbianos essenciais para a sobrevida dos patógenos e são específicos para um determinado tipo de PAMP e não para determinados microorganismos. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 6 .

as plaquetas produzem proteínas como a β-lisina. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 7 . Opsoninas é o termo que se usa para designar proteínas que recobrem a superfície de um micróbio e sinalizam sua fagocitose. Se o C3b não se ligar a um patógeno ele será degradado e a via não irá proceder (indivíduo normal).3 Fatores Solúveis  Proteína C reativa – proteína produzida pelos hepatócitos e que se liga à superfície de bactérias e fungos. mas há também fatores nomeados com a letra F.  Colectinas – A MBL (colectina) é uma leptina que se liga a resíduos de manose e opsoniza microorganismos. C2a e C3b se unem e compõem uma enzima C5 convertase. VIAS DE ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 1) Via Clássica: não faz parte da imunidade inata pois só ocorre quando há formação do complexo antígeno + anticorpo (resposta adquirida). De uma forma geral a coagulação restringe o sangue aos vasos e impede a disseminação do microorganismo. No indivíduo infectado o C3b se estabiliza na superfície do patógeno. C2 e C3 nessa seqüência. Os fragmentos C4b. facilitando sua fagocitose por fagócitos. As proteínas MASP juntas funcionam da mesma maneira que C1 e também culminam na formação de uma C5 redutase.B e P. capaz de degradar C5. 3) Via Alternativa: é uma via que está acontecendo continuamente devido à quebra do C3 pela água presente no soro sanguíneo. 2) Via da Leptina: ocorre por meio da ativação das enzimas MASP-1 e MASP-2 pela ligação de uma MBL com uma manose. Quando clivadas o fragmento maior recebe o sufixo “b” e o menor o sufixo “a”. que quebra a proteínas C5. de forma a complementar a ação do sistema imune na defesa do organismo. mas pode ser que alguns produtos aumentem a permeabilidade vascular e sejam quimiotáticos.2. formando a enzima C3bBbC3b. As proteínas são nomeadas com a letra C seguida de um número. Além disso. O fator D quebra o fator B e na superfície do patógeno se unem dois fatores C3b e um fator Bb. Além disso. sinalizando o local de lesão e infecção e facilitando o processo de diapedese dos linfócitos. os linfócitos NK são células que potencializam a ação microbicida de macrófagos por meio da produção de IFNγ (elevam a síntese de NO) e matam células neoplásicas.  SISTEMA COMPLEMENTO O sistema complemento é composto 30 proteínas (mais de 90% de origem hepática) séricas e de superfície celular que são ativadas na forma de uma cascata de reações enzimáticas e que interagem de forma extremamente regulada com outras moléculas. O contato com o imonocomplexo leva à ativação da proteína C1 que desencadeia a ativação e quebra das proteínas C4.  Fatores de Coagulação – De várias formas o sistema de coagulação pode interferir na infecção de microorganismos. que podem lisar bactérias Gram negativas. 2.

uma vez que há receptores para C3b na superfície de macrófagos. que é a formação de uma enzima que quebra C5 e entram em uma via lítica comum. Ambos estimulam o endotélio a produzir quimiocinas que são citocinas que auxiliam a ação de neutrófilos.3. proliferação e diferenciação dos linfócitos B e T. C7. Os demais fragmentos C3a e C5a desencadeiam respostas inflamatórias (auxiliam na degranulação do mastócito e permeabilidade vascular) e os fragmentos C3b que não usados para a formação de C5 redutases funcionam como agente opsonizantes. 2. C8 e vários fatores C9 para formar um poro na superfície do patógeno. modulam a ativação. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 8 . De uma forma geral podemos resumir as vias de ativação como sendo caminhos que levam a um denominador comum. 2. A resposta imune inata fornece sinais que. Na resposta imune inata. as primeiras citocinas a serem produzidas são as interleucinas 1 (IL-1) e fator de necrose tumoral (TNF). FUNÇÕES DO SISTEMA COMPLEMENTO  Atacar células infectadas  Opsonização  Ativador da resposta inflamatória  Clearance de Imunocomplexos (o sistema complemento une imunocomplexos às hemácias. decidindo por uma via humoral ou celular. As citocinas servem como um meio de comunicação (“sinapse imunológica”) entre as células inflamatórias entre si e entre as células teciduais. IL-6 e TNF sinalizam a maior produção de macrófagos e atuam no hipotálamo elevando a temperatura corporal (febre). IL-1. levando a um influxo de fluído e sais extracelulares que causam sua morte.4 Citocinas Citocinas são agentes pró-inflamatórios. os sinais gerados pela resposta inata modulam a natureza da resposta adaptativa. Além disso. que ativam leucócitos e produzem alterações sistêmicas como síntese de células efetoras e de proteínas que potencializam respostas antimicrobianas. fazendo com que eles sejam degradados junto com essa células por macrófagos do baço.4 Interação Resposta Inata – Adquirida Apesar de atuarem por mecanismos um pouco distintos. Outras citocinas importantes como IL-12 e IL-15 atuam algumas horas depois das primeiras quimiocinas aparecerem e estimulam a produção de INFγ (ativador do macrófago) pela célula NK e orienta a diferenciação dos linfócitos. juntamente com os sinais emitidos pelo patógeno. VIA LÍTICA O C5b se liga aos fatores C6. as imunidades natural e adquirida estão quimicamente ligadas e operam em conjunto para a eliminação do patógeno. produzidos principalmente por macrófagos e neutrófilos.

Juliete da Silva) 3.  Proporcionar barreira física na forma de coagulação microvascular para prevenir a propagação da infecção. HISTAMINA E BRADICININA – São liberados a partir da degranulação do mastócito.3 Migração celular Quando ocorre a vasodilatação as células que migrarão para o tecido passam a ocupar a parte mais periférica do capilar. Funções da resposta inflamatória  Oferecer células e moléculas efetoras adicionais aos sítios de infecção para aumentar a morte de microrganismos. Posteriormente a célula migratória passa a se aderir mais firmemente a moléculas ICAM e integrinas. Além de seu efeito vasodilatador as prostaglandinas também aumentam a permeabilidade vascular e atraem leucócitos (neutrófilos) para o local. maior produção de quimiocinas pelo epitélio e macrófagos.  Promover reparo tecidual. a secreção de PAF (Fator Ativador de Plaquetas) e atuação do sistema complemento constituem um conjunto de mecanismos vasoativos que aumentam a permeabilidade vascular e permitem a exsudação do plasma para o interstício. rubor. Inflamação e Migração Celular (Profa.2 Mediadores Vasoativos ÓXIDO NÍTRICO – Produzido pelas três isoformas (eNOS. além da coagulação de microvasos. A resposta inflamatória é mediada pelas citocinas IL-1. constituindo um mecanismo de resposta do organismo frente a qualquer estímulo lesivo. PROSTAGLANDINAS – são produzidas após injúria a partir do ácido aracdônico presente nas membranas celulares pela ação enzimática da COX e LOX. A degranulação de mastócitos. IL-6 e TNFα secretadas pelos macrófagos. causando vasodilatação e maior permeabilidade vascular (facilita a chegada de mediadores solúveis e células efetoras). com quem sofre uma fraca interação.1 Considerações Gerais A resposta inflamatória ocorre com a finalidade de neutralizar um patógeno e reparar o tecido lesado. Por fim abre-se um poro capilar e a célula migra para o tecido (diapedese). iNOS e nNOS) da enzima óxido nítrico sintase. Sintomas na inflamação: calor. 3. dor. maior expressão de moléculas de adesão no epitélio. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 9 . Produzido principalmente pela forma eNOS dos endotélios e iNOS presente nos macrófagos. Sua ação é sistêmica. inchaço e disfunção tecidual. 3. 3. A célula vai rolando pelos bordos do capilar até encontrar moléculas de selectina. caracterizando o edema.

Há produção de metabólitos tóxicos e destruição tecidual (fibrose – formação de um tecido fibroso que funciona como uma rede que impede a disseminação do patógeno). gerando necrose e apoptose celular local com seguinte fagocitose das células mortas. Se o agente infeccioso persistir. Pode haver formação de um granuloma.5 Inflamação Crônica A inflamação crônica ocorre quando há estímulo inflamatório constante. o quadro pode evoluir para uma inflamação crônica e trazer conseqüências graves para o organismo. Os neutrófilos possuem alta afinidade por selectina-E.4 Efeitos Sistêmicos da Inflamação Infecção local Macrófagos IL-1 / IL-6 / TNF α Medula óssea Hipotálamo Fígado vermelha Febre Proteínas do Maior produção MBL Proteína C sistema de leucócitos reativa complement ATIVAÇÃO DO SISTEMA COMPLEMENTO 3. Após a “limpeza” do local os próprios macrófagos secretam fatores que induzem a regeneração tecidual. 3. os macrófagos e neutrófilos começam a destruir o local da infecção (incluindo os microorganismos) pela ação enzimática de proteases e formação de ROI. os monócitos por ICAM e linfócitos por VCAM. que são células da defesa imune que circundam um patógeno impedindo que ele receba nutrientes e se espalhe. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 10 . Após o processo de diapedese.

afinal as moléculas MHC classe I são expressas não só pelos leucócitos mas como por todas as células nucleadas do organismo. Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC) (Profa. 4.1 MHC de Classe I Codificadas pelos complexos gênicos HLA-A/HLA-B/HLA-C. deu-se o nome para esses aloantígenos presentes nos leucócitos de HLA (Human Leukocyte Antigens). de forma a maximizar o número de moléculas diferentes de MHC que podem ser produzidas  Há genes para MHC de classe I e classe II. Posteriormente descobriu-se que os genes HLA eram na verdade genes do MHC classe I. dependendo da apresentação dos mesmos por células apresentadoras de antígenos. Existem dois tipos principais de moléculas de MHC: MHC de classe I (expressa por todas as células nucleadas do organismo humano) e MHC de classe II (expressa pelas células apresentadoras de antígenos). Os linfócitos interagem com as moléculas de MHC por meio de receptores TCR associados a moléculas de CD4 ou CD8. As moléculas de classe I apresentam peptídeos aos linfócitos TCD8+ e as de classe II apresentam peptídeos para os linfócitos TCD4+.2. 4. e cada um deles codifica proteínas estruturalmente distintas.1 Considerações Gerais O Complexo Maior de Histocompatibilidade é um lócus gênico que codifica proteínas MHC cuja função primordial é a apresentação de peptídeos às células T. Como cada gene possui dois alelos há em cada célula humana 3 pares de alelos que podem codificar até 6 diferentes tipos de MHC classe I.2 Propriedades dos Genes e Moléculas do MHC  Constituem um complexo gênico – formado por um conjunto polimórfico de alelos localizados no cromossomo 6  Expressão co-dominante – para cada gene do MHC há um alelo do pai e um da mãe e entre esses alelos não há relação de dominância. uma resposta imune adequada. Dagmar Machado) 4. ou não. Como inicialmente descobriu-se que o aloanticorpo atacava leucócitos. A cadeia leve da molécula de MHC classe I (β2-microglobulina) é codificada por um gene localizado fora do complexo gênico do MHC. permitindo o reconhecimento do próprio e não-próprio e desencadeando. A descoberta do MHC humano partiu-se da observação de que indivíduos transplantados ou poli-transfundidos apresentavam um anticorpo (aloanticorpo) contra leucócitos presente no sangue transfundido ou no órgão transplantado. 4. de forma que não reconhece antígenos livres. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 11 . Formada por duas cadeias polipeptídicas (α + β2-microglobulina) ligadas covalentemente. que era a molécula que leucócitos expressavam e que não era reconhecida pelo hospedeiro. HLA-B. Atualmente os complexo gênico do MHC classe I (HLA-A. HLA-C) é considerado um fator de extrema importância para os mecanismos de histocompatibilidade e rejeição à enxertos.

promovendo a interação entre a molécula que expressa a MHC classe I.2. sendo essa última tarefa executada pelos receptores TCR na membrana das células T. No caso da molécula MHC classe I o peptídeo ligante deve possuir de 8 a 10 resíduos lineares de aminoácidos. A ligação das moléculas de MHC com peptídeos é uma ligação de baixa especificidade (liga-se com vários ligantes) e não discrimina o próprio do não-próprio. A secreção de citocinas é um fator que desencadeia a maior transcrição de moléculas MHC. Além disso.2. na cadeia alfa há um domínio α3 que faz ligação com a molécula CD8. 4. A regulação transcripcional dos genes do complexo MHC pode sofrer uma modulação negativa ou positiva (variação quantitativa e qualitativa) dependendo das demandas imunológicas do organismo. é muito importante.3 MHC e a Evolução Humana Em termos de evolução humana a variabilidade genética. Possuem um domínio β2 que faz ligação com a molécula de CD4. pelos genes HLA-DP/HLA-DQ/HLA-DR. sob até 12 formas distintas. embora a MHC classe I apresente peptídeos ENDÓGENOS para a célula TCD8+ e a MHC classe dois apresente peptídeos EXÓGENOS para a célula TCD4+. Isso porque com uma maior variabilidade genética o Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 12 . para quem os peptídeos são apresentados.2 MHC Classe II As moléculas MHC classe II são compostas por duas cadeias (α + β) ligadas covalentemente e com um sítio de ligação protéico para um ligante de até 30 aminoácidos lineares. aonde irá se inserir o peptídeo a ser apresentado. Além da ligação covalente entre duas cadeias.  Os genes apresentam um polimorfismo genético e co-dominância. sobretudo dos genes do complexo MHC. 4. as moléculas de MHC também expressam um sítio de ligação protéico. 4. São codificadas.3 Semelhanças entre as moléculas de MHC  Tanto as moléculas de MHC classe I como classe II são composta por duas cadeias polipeptídicas com regiões polimórficas e não-polimórficas ligadas covalentemente com um sítio de ligação para peptídeo  Ambas têm a função de apresentar peptídeos para células T.

A cadeia leve é composta por uma região constante (C) e uma região variável (V). contendo alelos que codificam as mais diversas cadeias protéicas. o que faz com que o indivíduo expresse moléculas de MHC que se ligam aos mais diversos peptídeos. Além disso. Cada domínio dessas cadeias protéicas se dobra em uma estrutura tridimensional denominada domínio de imunoglobulina. sendo duas cadeias pesadas (H) idênticas e das leves (L) idênticas. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 13 . Imunoglobulinas (Profa. As cadeias leves são ligadas entre si e com as cadeias passadas por meio de pontes de dissulfeto. de forma a reconhecer e apresentar ao sistema imune uma gama muito maior de patógenos e células potencialmente perigosas para o organismo. que lhe confere um aspecto espacial que se assemelha ao formato da letra Y. o mesmo ocorre com as cadeias pesadas. Estrutura geral da imunoglobulina: Região Fab: contém o sítio de ligação com o Ag Região Fc: funções biológicas e efetoras da Ig Regiões Fab e Fc A região Fab é composta pela cadeia leve (VL + CL) mais a porção variável (VH) e uma porção constante (CH1) da cadeia pesada. Cada imunoglobulina é composta por quatro cadeias polipeptídicas. Em cada molécula de imunoglobulina há duas regiões Fab idênticas e essa regiões são responsáveis pela identificação do antígeno e por isso apresentam alta diversidade e especificidade. 5. Nessa região encontra-se o sítio de ligação com o antígeno (VL + VH). Liana Verinaud) 5. a molécula de imunoglobulina possui uma região de dobradiça.1 Características e Estrutura Geral As imunoglobulinas (Ig’s) são anticorpos produzidos pelos plasmócitos (células B ativadas) em resposta a um estímulo (contato com corpo estranho).polimorfismo dos genes MHC pode se acentuar ainda mais. ao passo que a cadeia pesada é composta por uma região variável (V) e 3 ou 4 constantes (C). A presença de domínios de imunoglobulina (presentes em diversas outras moléculas do sistema imune e até mesmo de fora dele) classifica uma proteína como pertencente à superfamília das imunoglobulinas.

3 Variações Idiotípicas São variações nas regiões da Fab que se ligam aos antígenos. IgA. Não há nenhuma diferença funcional entre imunoglobulinas com cadeia kappa ou lamda. Essa variação permite a uma mesma Ig de um mesmo indivíduo identificar tipos diferentes de patógenos em relação à irmã idiotípica. pela troca da cadeia pesada μ por γ). A principal importância dessa variação é permitir uma flexibilidade de produção de Ig’s pelo plasmócitos frente a diversos tipos de antígenos.2. conseqüentemente. sem precisar expor o indivíduo ao patógeno verdadeiro. Sua importância se resume na regulação da resposta imune e criação de vacinas. 5.1 Variações Isotípicas Variações isotípicas consistem em trocas de classe da cadeia pesada fazendo com que a imunoglobulina também troque de classe (passe de IgM para IgG. IgD e IgE. IgM.2. Como as funções efetoras são determinadas pela porção Fc. é a cadeia pesada que determina a classe e subclasse da imunoglobulina. Dentro das regiões varáveis tanto das cadeias leves como das pesadas há regiões ditas regiões hipervariantes (HVR) ou regiões determinantes de complementaridade (CDR). Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 14 . medicina forense e teste de paternidade. As cadeias leves determinam a variedade de ligações com antígenos e podem ser de dois tipos: kappa (κ) e lamda (λ). uma vez que anticorpos anti-idiotípicos simulam a estrutura do patógeno e podem estimular células B a produzirem anticorpos. além de conter a região de ligação com os receptores de anticorpos. sendo esta última dotada de sub-tipos. deixando-o livre para escolher a imunoglobulina que melhor combate aquele patógeno específico. 5.2. de forma que apesar de dois indivíduos apresentarem a mesma molécula de IgG. das quais IgA e IgG possuem ainda sub-classes. Dessa forma o monitoramento dessas variações é importante na detecção de tumores de células B e doenças auto-imunes (como a síndrome da hiper-IgM ligada ao X). A região Fc é única na molécula de imunoglobulina e composta pelo restante da cadeia pesada.2 Variações nas Moléculas de Imunoglobulinas 5. por exemplo. A região Fc não apresenta diversidade e é responsável pela maior parte das funções biológicas e efetoras da imunoglobulina. elas não são idênticas. Essas regiões são locais onde há maior variabilidade e. Importante no monitoramento de transplantes de medula óssea (a produção de alótipos diferentes do hospedeiro indicam sucesso do transplante). as porções da Ig com maior contribuição na ligação com antígenos. sendo descritas 5 classes diferentes: IgG.2 Variações Alotípicas São variações em porções da cadeia pesada definidas por formas alélicas dos genes. 5. variando em alguns determinantes antigênicos.

Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 15 .3.2 Respostas Induzidas por Citocinas As citocinas atuam em receptores específicos na superfície celular e promovem uma cascata de reação que pode alterar o funcionamento da célula.2 Imunoglobulina M (IgM)  Estrutura em pentâmero  Primeira a ser produzida por fetos e pela célula B na resposta adaptativa  Em sua forma monométrica constitui o receptor de antígenos das células B (BCR) 5. determinando seu próprio término de ação. 6. também possuem a ação de ativar seus próprios inibidores.5 Imunoglobulina E (IgE)  Liga-se a receptores em mastócitos e eosinófilos – envolvida em reações alérgicas  Envolvida em infecções por helmintos  Não fixa complemento 6.3 As Imunoglobulinas 5.3.4 Imunoglobulina D (IgD)  Baixos níveis do soro  Também atua como receptor BCR das células B  Não fixa complemento 5. Além disso.3.1 Características funcionais Pleiotropismo – uma única citocina pode efetuar diversas funções Redundância – várias citocinas podem compartilhar uma ou mais funções em comum Sinergismo – a ação de uma citocina pode potencializar a função de outra Antagonismo – a ação de uma citocina pode bloquear a função de outra 6. 5. Maria Heloisa Blotta) As citocinas são moléculas produzidas tanto na resposta inata como na adaptativa que podem ser solúveis ou estarem presentes nas membranas celulares.3. Citocinas (Profa. As citocinas podem ter ação local ou sistêmica e são secretadas na resposta inata em resposta ao reconhecimento de PAMP’s e na imunidade adaptativa em resposta ao reconhecimento de antígenos por linfócitos.1 Características Gerais das Citocinas 6.3 Imunoglobulina A (IgA)  Forma monométrica quando solúvel no soro e forma em dímero quando secretada  É a Ig mais importante nas mucosas e secreções 5.1 Imunoglobulina G (IgG)  Estrutura em monômeros  Presente em grandes quantidades no soro e espaço extra-vascular  Atravessa a barreira placentária  Fixa complemento  Atua como opsonina 5.1.1.3.

e atuando como fator quimiotáxico para neutrófilos. QUIMIOCINAS . seguido pela IL-1 e por último pela IL-6 (em menor quantidade). IL-6 – A Interleucina 6 atua da mesma forma que a IL-1 mas é produzida por macrófagos e células dendríticas.2 Principais Citocinas na Resposta Imune Inata INTERFERON TIPO I – Na resposta imune inata (natural) a própria célula infectada começa a produzir interferons tipo I (α/β). induzindo a atividade microbicida de neutrófilos e macrófagos. Após contato com o antígeno a primeira citocina desse grupo a ser produzida é o TNF-α. aumentando a expressão de moléculas de adesão. fazendo com que a célula:  Aumente a expressão de MHC classe I (sinaliza a infecção)  Induza uma resistência a replicação viral em todas as células  Ative células NK para matar células infectadas TNF-α – O fator de necrose tumoral é produzido por macrófagos e células dendríticas e age principalmente no endotélio vascular. IL – 1 – A Interleucina I é produzida por macrófagos e queratinócitos e atua no fígado estimulando a produção de proteínas de fase aguda e em linfócitos induzindo a resposta imune. Il-1 e TNF-α é um dos principais mecanismos efetores da resposta inata. Também promovem angiogênese e reparo tecidual.Principais alterações celulares induzidas por citocinas: Indução da expressão gênica (proliferação e diferenciação de células) Influencia na expressão de receptores (elevando a afinidade da célula por alguns ligantes) e promove rearranjo no citoesqueleto Indução de apoptose 6.São citocinas que recrutam células para o local da inflamação e regula o trafego de linfócitos nos tecidos linfóides. As citocinas atuam: • No fígado: estimulam a produção de proteínas de fase aguda • Na medula óssea: estimulam a produção de linfócitos • No SNC: elevam a temperatura corporal (febre) e secreção de ACTH • Na musculatura: mobilização protéica e aumento do metabolismo • Nos linfócitos: estimula migração e maturação IL-12 – É uma citocina que induz a diferenciação de linfócitos T virgens para a linhagem de linfócitos Th1. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 16 . Ação do Complexo IL-6/IL-1/TNF-α A ação das citocinas Il-6.

Dessa forma. e passa a secretar IL-2. uma imunoglobulina que estimula a degranulação do mastócito. A célula Th0 então se diferencia em linfócito Th1 por estímulo de IL-12 e IL-18 ambas produzidas por macrófagos. A atuação da IL-4 sobre as células B faz com que ela produza IgE.3. mas sempre é válido lembrar que a ação moduladora das células T regulatórias é essencial para o bom funcionamento das células efetoras e da resposta imune como um todo. que atua sobre macrófagos estimulando a ação fagocitária e produção de ROI/RNI e sobre linfócitos TCD8+ estimulando sua atividade citolítica. 6.2 Diferenciação Th2 A diferenciação Th2 ocorre quando o linfócito Th0 entra em contato com IL-4 ao invés de IL-12. De qualquer forma. ela se prolifera e diferencia em linfócito Th0. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 17 . a resposta Th2 está presente nas reações alérgicas e infecções por helmintos. Dentre as células T efetoras serão abordadas as células Th1 e Th2. 6. secretor de IL-4 (atua sobre células B estimulando o switch de classes de Ig) e IL-5 (atua sobre células B e eosinófilos).1 Diferenciação Th1 Quando uma célula T virgem entra em contato com um antígeno apresentado por uma célula dendrítica.3 Os Linfócitos e a Diferenciação em Linhagem Th1 e Th2 Basicamente as subpopulações de linfócitos podem ser classificadas em duas categorias: células T efetoras e células T regulatórias. A célula Th1 passa a secretar principalmente IFN-γ.3. 6. a própria IL-5 do Th2 estimula a degranulação do eosinófilo. pode-se perceber que a resposta Th1 é extremamente eficiente contra patógenos intracelulares. fazendo com que ele se diferencie em um linfócito Th2. Além disso.

como é o caso da hanseníase (bacilo é um parasita intracelular).4 Principais Citocinas na Resposta Imune Adquirida IL-2 – Induz Proliferação de linfócitos. IL-6 e GM-CSF) que influenciam na maturação. e participa indiretamente do processo de ativação de macrófagos. Inibe macrófagos e e influencia na secreção de anticorpos pelas células B. 6. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 18 .Principal interleucina da via Th2. O hospedeiro que apresenta uma resposta Th1 (forma tuberculóide) possui melhor prognóstico e forma localizada da doença. INF-γ – Principal citocina da via Th1. que simulam os possíveis antígenos selvagens que o linfócito poderá encontrar na periferia. sendo produzida em infecções bacterianas e fúngicas. encontrar antígenos selvagens e se tornar uma célula produtora de anticorpos. proliferação e amadurecimento das células brancas tanto de linhagem mielóide como linfóide na medula óssea vermelha. IL-17 – Uma citocina produzida por células Th17 e que possui uma exacerbada capacidade inflamatória e de lesão tecidual. Essas primeiras células ainda são muito imaturas e começam a amadurecer ainda na ausência de qualquer antígeno. 6. Em seguida essas células são expostas a uma grande variedade de antígenos próprios da medula. Já o hospedeiro que desenvolve uma defesa Th2 (forma lepromatosa) tem uma evolução pior e forma generalizada. switch de classe de Ig’s e diferenciação de linfócitos TCD8+. A seguir veremos como é possível o linfócito B expressar receptores e sintetizar imunoglobulinas específicas para os milhares de antígenos que encontra durante sua vida. baço. Após esse primeiro contato com alguns antígenos da medula é que o linfócitos B está pronto para ir para a periferia. IL-4 . Diferenciação e Ativação dos Linfócitos B (Profa Liana Verinaud) A gênese e maturação dos linfócitos ocorrem nos órgãos linfóides primários (timo e medula óssea) e a ativação ocorre nos órgãos linfóides secundários (linfonodos. Em algumas doenças fúngicas e bacterianas. viso que a IL-4 inibe a ação de macrófagos. Induz a síntese de outras citocinas. Maturação. o hospedeiro pode apresentar duas respostas diferentes. e tecido linfóide difuso). ainda na medula óssea as células estromais produzem IL-7 que comprometem as células da linhagem linfóide na formação de linfócitos B. 7. IL-1. No caso dos linfócitos B.5 Citocinas que Influenciam a Hematopoiese Há também uma terceira classe de citocinas (além das que influenciam a resposta imune inata e adquirida) que são as citocinas (IL-7.

uma para cadeia leve kappa e outro para a cadeia leve lamda.1 Geração de Diversidade Os linfócitos são as únicas células capazes de fazer o chamado rearranjo gênico. D e J. que expressa receptores de superfície que são IgM e IgD. Como no genoma a múltiplos genes V. ainda no loci da cadeia pesada e o rearranjo dos genes V e J no loci da cadeia leve. D e J são colocados de forma contígua. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 19 . o linfócito na forma de célula pré-B promove o rearranjo dos genes V e DJ. nas demais células de origem não-linfóide eles não codificam mRNA e portanto não há síntese protéica a partir deles. a diversidade combinatória na junção VDJ é muito alta. que formam milhares de imunoglobulinas diferentes e que reagem a milhares de anticorpos diferentes. seguida por uma seqüência de 12 ou 23 pares de bases. de forma que as moléculas de mRNA transcritas podem codificar milhares de proteínas diferentes. Cada um desse loci está localizado em um cromossomo diferente e possui múltiplas cópias dos segmentos gênicos V. 7. Basicamente as recombinases reconhecem o segmento gênico a ser recombinado por meio de uma seqüência de 7 pares de bases (sempre os mesmos – heptâmero). Para a expressão da molécula de BCR (receptor de antígeno da célula B) as porções correspondentes da molécula são codificadas em três loci gênicos diferentes: um para a cadeia pesada.D e J. Nas células B os segmentos gênicos V. que codificam essas cadeias. O mecanismo de recombinação V(D)J se dá por deleções ou inversões que seguem a regra do heptâmero-nonâmero e dos espaçadores 12/23. Apesar de todas as células do genoma humano possuírem os loci gênicos que codificam as cadeias de imunoglobulinas. No final da recombinação a célula que era pré-B se torna um linfócito B imaturo. que precede uma outra seqüência fixa de 9 pares de base (nanômero). Na cronologia da maturação das células B. que constitui a junção de segmentos do DNA que estão separados promovendo deleções e religando partes do material genético. Em seguida. a célula pró-B (ainda imatura) expressa genes RAG-1 e RAG-2 que codificam enzimas recombinases que fazem uma recombinação de segmentos dos genes D e J do loci da cadeia pesada.

sendo eliminadas as células que reconhecerem muito fortemente (alta adesão) as moléculas próprias. 7. os dois receptores com dois antígenos ativam cascatas de reações intracelulares que culminam com a ativação do linfócito. listados a seguir: • Existência de múltiplos genes V recombinados com múltiplos genes J.3 Resposta Imune Humoral – Ativação das Células B e Produção de Anticorpos Ao final da seleção as células B estão maduras e expressando BCR compatíveis com sua atividade biológica. podemos dizer que vários fatores contribuem para a geração de diversidade no Linfócito B. cadeia leve e pesada– DIVERISDADE COMBINATÓRIA. 7. de forma que são lançadas na periferia e se dirigem aos órgãos linfóides secundários. • Variabilidade na junção de VDJ. mitoses o Maior expressão de moléculas B7 o Maior expressão de receptores para citocinas o Migração da célula B dos folículos linfóides para os locais onde estão as células T Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 20 . restando ao final células B cujos receptores reconhecem o próprio mas não de forma exacerbada. Ao encontrar com o antígeno este se liga pela primeira vez no receptor BCR da célula B (ligação facilitada por fragmentos de complemento) estabelecendo uma ligação cruzada (cross-link) com um receptor adjacente.2 Seleção do Repertório  Seleção Positiva – Após a expressão de BCR as células são selecionadas positivamente. Dentre o par de cromossomos que codifica uma cadeia. somente um deles sofre recombinação. local de encontro com os antígenos selvagens. • Justaposição de duas regiões V diferentes. Juntos. • HIPERMUTAÇÃO SOMÁTICA – modificações estruturais que aumentam a afinidade com o antígeno e melhoram a função da imunoglobulina. • A recombinação ocorre ao acaso – DIVERISDADE COMBINATÓRIA. após o sucesso do primeiro. Em síntese. Conseqüência da ativação de linfócitos B: o Aumento da sobrevida. no caso da cadeia pesada há ainda uma região variável no gene D.  Seleção negativa – Uma vez selecionadas as moléculas que reconhecem o próprio há uma seleção para o grau de reconhecimento. isso quer dizer que as células cujos receptores se aderirem (identificarem) às moléculas próprias são selecionadas e sobrevivem. com possibilidade de deleção ou adição de nucleotídeos – DIVERSIDADE JUNCIONAL. o outro cromossomo tem sua funcionalidade silenciada.

A partir dessa interação a célula T começa a produzir citocinas e eleva a expressão de ligantes CD40. expondo partes de seus fragmentos protéicos na membrana por meio de receptores do tipo MHC classe II. Ao encontrar com o Linfócito T auxiliar (CD4+). 8. o linfócito B internaliza o antígeno e fragmenta-o. A imunoglobulina secretada pode variar de classe de acordo com o antígeno a ser combatido. O linfócito B se torna uma célula apresentadora de antígenos e vai procurar os linfócitos T. Em seguida (eventos tardios) a célula B sofre um processo de maturação da afinidade. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 21 . Diferenciação e Ativação dos Linfócitos T (Profa. Essa interação é fortificada pela interação entre a molécula B7 da célula B e a molécula CD28 do linfócito T. A mudança da classe da Imunoglobulina marca o fim dos eventos iniciais da resposta humoral. Além disso. que interagem com os receptores CD40 da célula B intensificam a sinapse imunológica entre as duas células. os receptores TCR da célula T interagem com o fragmento peptídico e a molécula MHC classe II da célula B. Patrícia Nagib) 8. Uma vez ativado. na qual ocorrem mutações somáticas na região variável dos genes e isso vai aumentando a afinidade da Ig pelo antígeno e sua eficácia no combate à infecção. A mudança de classe da imunoglobulina (mudança de isótipo) envolve mecanismos moleculares e depende do tipo de citocina que o linfócito T helper produz. algumas células B são selecionadas para serem células de memória e não sofrem apoptose após o combate à infecção. A aquisição de funções depende da trajetória (migração) de células precursoras no interior do timo. prolifera e começa a secretar as mesmas imunoglobulinas que estavam em sua membrana e que outrora reconheceram o antígeno. Maturação.1 Maturação e Diferenciação A maturação dos linfócitos T envolve a proliferação e diferenciação dessas células no microambiente tímico. Ativado pelas citocinas do linfócito helper a célula B se diferencia. mas agora essas imunoglobulinas estão na forma solúvel e são os anticorpos.

2 Seleção Negativa Após passarem pela seleção positiva os linfócitos migram para a medula e lá sofrem o processo de seleção negativa. Quando a célula cortical epitelial apresenta um peptídeo ao linfócito via MHC de classe I.1. se tornando uma célula DP (duplo positiva). estará destinado a se diferenciar em linfócito citotóxico. Podemos memorizar essa relação por meio de uma relação matemática na qual o produto da MHC com o CD sempre dá resultado oito: MHC Classe 2 X CD 4 = 8 MHC Classe 1 X CD 8 = 8 A seleção positiva seleciona linfócitos capazes de reconhecer o próprio. na qual os linfócitos que se aderem ao próprio com ligações muito fortes são eliminados.1 Seleção Positiva Ainda no córtex as células DP que se ligam (reconhecem) são selecionadas e sobrevivem. perdendo seus receptores CD4. Ou seja. Os precursores dos linfócitos são células de origem linfóide produzidas na medula óssea vermelha e que chegam ao timo pela circulação sanguínea orientadas por quimiocinas. Em ambos os casos a célula deixa de ser DP e passa a ser um linfócito SP (CD4+ ou CD8+). e receptores CD4 e CD8. e será esse receptor que o linfócito expressará. 8. O precursor do linfócito T chega ao timo na forma de uma célula DN (Timócito Duplo Negativa – não possui receptores nem do tipo CD4 nem CD8) e se instala inicialmente na porção cortical do órgão.1. Por ação de citocinas produzidas pelas células corticais epiteliais os timócitos DN entram em mitose. caso seja selecionado. as que não reconhecem o próprio (moléculas de MHC com peptídeos) morrem. Essa relação CD4+ com MHC Classe II e CD8+ com MHC classe I é válida não somente para a diferenciação de linfócitos mas também como para o processo de apresentação de antígenos. A seleção negativa impede a ativação de linfócitos auto-reativos. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 22 . esse linfócito usa seu receptor CD8 para fortalecer essa interação com a célula epitelial. Por ação quimiotática os linfócitos DP começam a percorrer o córtex tímico e encontrar células corticais epiteliais que lhes apresentam vários peptídeos próprios via moléculas de MHC classe I e II. recombinação gênica (D+VJ) e começam a expressar receptores de superfície chamados TCR. 8. esse linfócito. O TCR é um receptor de membrana pertencente à superfamília das imunoglobulinas (possui quatro domínios imunoglobulina) composto por duas cadeias (α e β) às quais são ligadas duas outras cadeias protéicas zeta (ζ) que aumentam a porção intracelular (responsável pelas reações em cascada desencadeadas) do TCR. Quando a célula cortical epitelial apresenta o próprio via MHC de Classe II. a célula DP utiliza seus receptores CD4 e se torna um linfócito auxiliar.

8. intensificando a sinapse imunológica.2 A Ativação de Linfócitos T Ao chegar aos órgãos linfóides secundários o linfócito T virgem (naive) é apresentado ao antígeno primeiramente pela célula dendrítica (única célula apresentadora de antígenos que consegue apresentar para a célula T naive). A célula dendrítica é a única ACP que apresenta antígenos para o linfócito naive pois é a célula que apresenta constitutivamente maior quantidade de moléculas co-estimulatórias B7 e CD40. Após o combate ao antígeno há um declínio dos linfócitos por morte celular programada.3 O que é preciso para que uma célula T seja ativada? 8. interleucina para a qual o próprio linfócito apresenta receptores e que induz a própria proliferação (expansão clonal) e diferenciação do linfócito. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 23 .2 Presença de Moléculas Co-Estimulatórias As moléculas co-estimulatórias são moléculas que auxiliam a interação da MHC da APC com o receptor TCR do linfócito. com a capacidade de matar outras células. Estimula a expressão de B7 pela APC. É o fator desencadeante da proliferação e diferenciação. Há ainda na membrana do linfócito um receptor CTLA-4. que quando interage com B7 pára a resposta de proliferação celular. Em síntese: a ativação dos linfócitos T ocorre no baço e linfonodos e depende da apresentação de antígenos (pelas células dendríticas) bem como de moléculas co-estimulatórias e citocinas. Há duas moléculas principais que atuam nessa função: • CD40 – que se liga ao ligante CD40L do linfócito.3. dentre as quais destacamos a IL-2.3. adquirem funções efetoras e migram para o local da infecção (órgão linfóide terciário). 8. Os linfócitos TDC8+ se diferenciarão em células citotóxicas. • B7– que se liga às moléculas de CD28 do linfócito. Os linfócitos TCD4+ naive poderão se diferenciar em diversos tipos de linfócitos. Após ganharem seus receptores e serem selecionados os linfócitos SP estão maduros e são jogados na corrente sanguínea.1 Reconhecimento do Antígeno via APC (Célula Apresentadora de Antígenos) O reconhecimento do antígeno apresentado por uma APC é o que se chama em Imunologia de “Primeiro Sinal de Ativação”. dos quais os mais importantes são os Th1 e Th2. Como conseqüência da ativação os linfócitos se proliferam. de onde se dirigem para os linfonodos e baço (órgãos linfóides secundários) para a ativação de suas funções efetoras. Após a aquisição da função efetora o linfócito cai na corrente sanguínea e migra para o local da infecção. restando apenas alguns que atuarão como células de memória. Uma vez em contato com o antígeno o linfócito T começa a produzir citocinas. 8.

4 A Sinapse Imunológica A sinapse imunológica é o contato entre células do sistema imune. integrinas em regiões mais afastadas e na região mais periférica as moléculas que finalizam a sinapse. organizando seus receptores na superfície celular.8. Na sinapse imunológica as células (tanto ACP como T naive) se polarizam. Moléculas de MHC e CD4/CD8 ficam no centro. Para que haja garantia da eficiência da sinapse há a necessidade de fatores de interação como as moléculas co-estimulatórias citadas no item anterior e moléculas de adesão como integrinas e selectinas. Joao Victor Barelli – MED Unicamp XLV Página 24 .