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ar

CAPITULO 1

FARMACOCINETICA
Dinámica de la absorción, distribución
y eliminación de los fánmacos

Leslie Z. Benet, Deanna L. Kroetz y Lewis 8. Sheiner

Para producir sus efectos característicos, un fármaco debe Para penetrar en una célula, es evidente que un medi­

r
alcanzar concentraciones adecuadas en los sitios donde camento debe atravesar su membrana plasmática; otras

.a
actúa. Las concentraciones logradas, a pesar de que están barreras en su desplazamiento pudieran ser la presencia

om
en función de la dosis del producto administrado, también de una capa de células (como en el epitelio intestinal) o de
dependen de la magnitud y la tasa de absorción, distribu­ varias de ellas (como en la piel). A pesar de estas diferen­
ción, unión o localización en tejidos, biotransfonnación y cias estructurales, la difusión y el transporte de medica­

s.c
excreción. Los factores mencionados se ilustran en la fi­ mentos a través de dichas barreras tienen muchas caracte­
gura 1-1. rísticas en común, porque estas sustancias, en términos
ico generales, pasan a través de las células y no entre una y
otra de éstas. Así pues, la membrana plasmática constitu­
FACTORES FISICOQUIMICOS ye la barrera común.
DE LA TRANSFERENCIA DE FARMACOS
ed

POR LAS MEMBRANAS Membranas celulares. La membrana plasmática está forma­

da por una doble capa (bicapa) de lipidos anfipáticos, con sus
cadenas de carbohidratos orientadas hacia el interior para
m

La absorción, distribución, biotransformación y elimina­

formar una fase hidrófoba continua, y sus "cabezas" hidrófilas
ción de un fármaco requieren su paso por membranas ce­
orienladas al exterior. Las moléculas lipídicas individuales de
es

lulares. Por tanto, es esencial considerar los mecanismos

la doble capa se pueden "mover" en sentido lateral, y asi dar a la
por los cuales estas sustancias cruzan las membranas y tam­ membrana propiedades como fluidez, flexibilidad, gran resis­
nt

biéIí las propiedades fisicoquímicas de las moléculas y tencia eléctrica e impermeabilidad relativa a moléculas fuerle­
membranas que influyen en dicho desplazamiento. Entre mente polares. Las proleínas de la membrana que están dentro
pu

las características importantes de un fármaco destacan su dc la bicapa sirven como rcceptores para estimular "vías de se­
tamaño y forma moleculares, su solubilidad en el sitio de ñales" eléctricas o químicas, y constituir "blancos" u objetivos
absorción, su grado de ionización, y la liposolubilidad re­ sc1ectivos para la acción de medicamentos.
a

lativa de sus formas ionizada y no ionizada.

w.

Procesos pasivos. Los medicamentos cmzan las membranas

por medio de procesos pasivos o por mecanismos en los que
ww

interviencn dc manera activa los componentes de ella. En el pri­

SITIO DE ACCION DEPOSITOS
"RECEPTORES" TISULARES mcr caso, la molécula medic<lmentosa por lo común pcnetra por
ligado �
I re Ii��e ==- ligado difusión pasiva contra un gradicnte de concentración, gracias a
su solubi lid<ld cn la bicapa de lípido. Dicha transferencia es direc­
lamen le proporcional a la Ilwgnitud del gradiente de concentra­

CIRCULACIO
GENERAL
'l �
ción a uno y otro lados de la Illcmbrilnil, y también al coeficiente
dc partición (rep<lrto) lipido: agua. propio del fúrmaco. Cuanto
mayor sea el coeficiente mencionado, tanto mús grandc sed la
ti'f.
11.IB' J�I fármaco libre 'fn.l#.nItI conccntración del mcdicamento en la membrana, y más rápida

fármaco ligado
,f metab /� to
su difusión. Una vez que se <lIC<lnZ<l un esl<ldo de equilibrio di­
námico, o cstado estable. la conccntración del lllcdic<lmenlO li­
bre es igual en uno y otro lados de la membran<l, si no se tnlla de
/ un electrólito. En el caso de compuestos ionizados, l<ls concen­
BIOTRANSFORMACION tr<lciones en equilibrio ,din:llnico dependcrún dc difcrenci<ls dc
p1-l entre uno y otro l<ldos de la membrana. l o clwl puede influir

..
FiJ;. 1-/. E.\"qul'IlIa de la.l· relacione.v entre absordán, distribucián,
rmi" , bir'/r(lIIsformaciól/ y elimilluciáu de unfármaco, y �·II cIJncel/­
trl/dán en el .\·ítío ,le (,(drin.
en el eslado de ionización de la molécula a cada lado de dicha
estructura, y tamhién en el gradientc electroquimico correspon­
dicnte al ion. Casi todas las membranas biológicas son relaliva­
No ,c rMcstr" la posible distribución y unión de los metabolitos. mente permeables al agua. se<l por dililsión o por inlercambio

3
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(paso por microporos), todo lo cual es consecuencia de diferen ­
ci<ls hidrostáticas u osmóticas entre ambos lados de la estructura
mencionada. El intercambio hídrico (paso por microporos),
"arrastra" con el agua sustancias de pequeño peso que son hi­
drosolubks. La mayor parte de las membranas celulares s610
permiten el paso de agua, urea y otras moléculas hidrosolubles
de peso pequeño. por el mecanismo mencionado. Por lo común,
estas sustancias no logran atravesar las membranas si su masa
molecular excede Je 100 a 200 daltones (Da).
Al parecer, casi todos los iones inorgánicos son lo bastante
pcquei10s para penetrar la m embr ana, pero su radio i6ni co
hidratado es b as tante grande. El gradiente de concentraci6n
de muchos iones inorgánicos depende en gran medida del
tra nsporte activo (p. ej., N a+ y K+). El p o tc ncial lransmem­
hrana <l m e nu do rige la distr ibución de otros iones a través de
dich a estructura (como e l cloruro) . A menudo, los cana les
(c onducto s) con sele ctivi dad por iones determinados están
controlados para permitir la regulaci6n de flujos jónicos
específicos. Resulta evidente la im por t a ncia de estos
mecanismos cn la ge nc rae ión de potenc ialcs de acción en
nervios y músculos (cap. 6) y en los fenómenos de emisi6n de
señales transmembrana (cap. 2).
Electnílitos débiles e influencia del pH. Casi todos los
fármacos son ácidos o bases débiles que estan en solución,
ed
en sus formas ionizada o no ionizada. Las moléculas no
ionizadas por lo regular son liposolubles y se difunden a
través de la membrana celular. En cambio, las moléculas
m
ionizadas no pueden penetrar por la membrana lipídica,
es
por su escasa liposolubilidad.
Por consiguiente, la distribución transmembrana dc un
electró]¡to débil suele depender de su pKo Y del gradiente
nt
de pH entre uno y otro lados de la membrana. Para ilustrar
el efecto dcl pH en la distribución de los fánnacos, en la
pu
figura 1-2 se muestra la partición o "reparto" de un acido
débil (pK" 4.4) entre el plasma (pH '" 7.4) Y el jugo gás­
a
trico (pH = 1.4). Se supone que la mucosa gastrica se com­
w.
porta como una barrcra lipídica simple, que es permeable
ww
• sidad de energía, saturabilidad y desplazamiento contra un gra­
Acido débil HA • pK. 4.4
no ioni�ado ionizado
Fig. 1-1. ¡nfTl/enda del pH en la distribación de un ácido d ébil ellln'
el pltl.\"lIIl1)' pijugo gástrico separados por una barrera de lípido.\·.
sólo a la forma Jiposoluble no ionizada de la sustanc!a áCI­
da. La razón aritmética entre las formas no ionizada y io­
nizada en cada valor dc pI [ sc calcula fúcilmentc por me­
dio de la ecuación de Henderson-Hasselbalch De esa
manera, en el plasma, la razón de fármaco no ionizado a
fánnaco ionizado es de 1; I 000; en el jugo gástrico, de
LO.OOI; estos valores se señalan entre corchetes en la ti­
gura 1-2. Calculada del mismo modo, la razón dc la con­
centración total entre el plasma y el jugo gástrico seria de
1000:1 si dicho sistema alcanzara un cstado dc cquilibrio
dinámico. En cl caso de una base débil con pK" de 4.4
(SH' � S + H') la razón se invertiría, al igual que las
flechas horizontales gruesas de la figura 1-2, que señalan
r
la especie predominante con cada valor de pH. Tales con­
.a
sideraciones tienen injerencia en la absorción y la excreción
de fármacos, como se mostrará de manera más especifica
om
en párrafos siguientes. El surgimiento de gradientes de
concentración de electrólitos débiles a través de mcm­
branas con un gradiente de pH, es un proceso meramen­
s.c
te fisico y no necesita sistema de transporte activo. Todo
lo que se rcquiere es una membrana con permeabili­
ico
dad preferencial por una fomm de un electrólito débil y un
gradiente de pH entre uno y otro lados de ella. Sin embar­
go, el establecimiento del gradiente de pH es un proceso
activo.
El intercambio de agua a través de poros intercelulares
es el principal mecanismo del paso de fármacos a través
de casi todas las membranas del endotelio capilar, con la
(véase
excepción importante del sistema nervioso central
más adelante). Estas brechas comunicantes ll1tercelulares
son tan grandes quc la difusión por muchos de los capila­
res está limitada por el flujo de sangre y no por la liposolu­
tilidad de los fármacos o por los gradientes (h;: pH. Este
factor es importante en la filtración por las membranas
glomerulares del riñón (véase más adelante ). Las uniones
ocluyentes son características de capilares del sistema
nervioso central y de diversos epitelios; en ellas hay limi­
tación de la difusión intercelular. Se afirma que en la ab­
sorción de fármacos intervicnc también la pinocitosis, que
es la formación y el desplazamiento de vesículas por las
membranas celulares. Sin embargo, la importancia cuanti­
tativa de dicho fenómeno quizá sea insignificante.
Tra nsporte transrnembrana mediado por port:ldor, LJ di­
fusión pas iva por la bicapa predomina en la absorci6n y la distri­
bución de muchos fármr.eos, pero mecanismos más activos )"
selectivos pueden intervenir de manera imporumte. El transpor­
te activo de alg�mos medicamentos se hace a través de membr[l­
nas de neuronas, el plexo coroideo, células de los lúbulos rena­
les y hcpatocitos. Las características de! tralJsporte activo, como
son selectividad, inhibición competitiva por congéneres, nccc­
diente electroquímico, pueden ser importanks en el mecanismo
de acción de fármacos que necesitan transporte activo o que en­
torpecen el de mctabolitos naturales o neurotransmisores. Se lla­
ma difilsiónfacilitada al proceso de transporte mediado pur por-
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tadores en que no hay incorporación o utilización de energía, y
el desplazamiento de la sustancia en cuestión no se produce con­
tra un gradiente electroquímico. Los mecanismos mencionados,
que también pueden ser altamente selectivos para estructuras
conformacionales específicas de fármacos, son necesarios para
el transporte de compuestos endógenos cuyo desplazamiento por
difusión simple a través de las membranas biológicas sería de­
masiado lento en otras circunstancias.
ABSORCION, BIODISPONIBILIDAD
y VIAS DE ADMINISTRACION
DE FARMACOS
El término absorción denota la rapidez con que un fárma­
co sale de su sitio de administración, y el grado en que 10
hace. Sin embargo, más que la absorción, al clínico le in­
teresa un parámetro denominado biodisponibilidad. Llá­
mase así al grado en que un fármaco llega a su sitio de
acción, o un líquido biológico desde el cual tiene acceso a
dicho sitio. Por ejemplo, un medicamento que se absorbe
en el estómago y el intestino debe pasar en primer término
por el hígado, antes de llegar a la circulación sistémica. Si
un agente es metabolizado en el hígado o excretado en la
bilis, parte del fármaco activo será inactivado o desviado
i
ed
antes de que llegue a la circulación general y se distribuya
a sus sitios de acción. Si es grande la capacidad metabóli­
ca o excretora del hígado en relación con el agente en cues­
sm
tión, disminuirá sustancialmente su biodisponibilidad (el
llamado "efecto de primer paso" por el hígado). Esta dis­
te
minución de la disponibilidad está en función del sitio ana­
tómico donde ocurre la absorción; otros factores anatómi­
un
cos, fisiológicos y patológicos influyen en dicho parámetro
(véase más adelante) y la selección de la vía de adminis­
tración debe basarse en el conocimiento de tales situacio­
ap
nes. Aún más, los factores que modifican la absorción de
un medicamento cambian su biodisponibilidad.
w.
Factores que modifican la absorción. En la absor­
ww
ción de los medicamentos influyen muchas variables ade­
más de los factores fisicoquímicos que modifican el trans­
porte transmembrana. Este fenómeno, independientemen­
te del sitio en que ocurra, depende de la solubilidad del
producto medicamentoso. Los fármacos en solución acuosa
se absorben con mayor rapidez que los que se presentan
en soluciones oleosas, suspensiones o en forma sólida,
porque se mezclan con mayor facilidad con la fase acuosa
en el sitio de absorción. En el caso de productos en forma
sólida, la tasa o velocidad de disolución pudiera constituir
el factor limitante de su absorción. Las circunstancias que
privan en el propio sitio de absorción modifican la solubi­
lidad de la sustancia, en particular en las vías gastrointes­
tinales. Un ejemplo común de este tipo de fármacos es la
aspirina, relativamente insoluble en el contenido ácido es­
tomacal. La concentración de un medicamento influye en
su velocidad de absorción. Los productos que se introdu-
Capitulo l Farm(/('()cillé¡ica S
cen en el sitio de administración en soluciones fuertemen­
te concentradas se absorben con mayor rapidez que los
que están en baja concentración. La circulación en el sitio
de absorción también es un factor que influye en el proce­
so. Un aumento del flujo de sangre, producido por masaje
o aplicación local de calor, acelera la absorción del fárma­
co; en cambio, la disminución del flujo, como la causada
por vasoconstrictores, el choque u otros factores patológi­
cos, retarda la absorción. Otro factor determinante de
la velocidad de absorción de una sustancia es el área de la
superficie absorbente con la cual entra en contacto. Los
productos medicamentosos se absorben con gran rapidez
en áreas grandes, como el epitelio alveolar pulmonar, la
r
mucosa intestinal, o en algunos casos, después de aplica­
.a
ción extensa, en la piel. El área de la superficie de absor­
ción depende en gran medida de la vía de administración.
om
Los elementos anteriores, ya sea por separado o en combi­
nación, pueden ejercer un efecto profundo en la eficacia
clínica y en la toxicidad de un medicamento determinado.
s.c
Comparación entre la administración enteral (oral) y
co
la parenteral. A menudo, el médico debe escoger la vía
de administración de un agente terapéutico, y es en tales
circunstancias cuando asume importancia fundamental el
conocimiento de las ventajas y desventajas de las diferen­
tes vías que se utilicen para ese fin. En el cuadro 1-1 se
comparan las características de las principales vías em­
pleadas para lograr el efecto sistémico de un producto
medicamentoso.
La vía oral, es decir, la ingestión, constituye el medio
más común para administrar medicamentos, pues es la más
innocua y la más cómoda y económica. Entre sus desven­
tajas están la incapacidad de que se absorban algunos fár­
macos por sus características fisicas (como polaridad),
vómito por irritación de la mucosa gastrointestinal, even­
tual destrucción por enzimas digestivas o pH gástrico muy
ácido, irregularidades en la absorción o propulsión en
presencia de alimentos u otros fármacos, y la necesidad
de contar con la colaboración del paciente. Además, en
las vías gastrointestinales, los medicamentos pueden ser
metabolizados por enzimas de la mucosa, por la flora in­
testinal o el hígado, antes que lleguen a la circulación ge­
neral.
La inyección parenteral ofrece algunas ventajas netas
sobre la administración oral. En algunos casos el uso de la
vía parenteral resulta indispensable para que las sustan­
cias se absorban en forma activa. La disponibilidad suele
ser más rápida y más predecible que después de la inges­
tión, de modo que puede escogerse con mayor precisión la
dosis eficaz. En tratamientos de urgencia es particularmente
útil la vía parenteral. Si el sujeto está inconsciente, no co­
labora o es incapaz de retener sustancia alguna adminis­
trada por la vía oral, puede ser necesaria la parenteral. La
inyección de fármacos también conlleva algunas desven­
tajas. Requiere asepsia, y a veces el operador inyecta in-
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Cuadro 1-1. Algunas características de las vías más usuales para la administración de fármacos*

Vía Patrón de absorción Utilidad especial Limitaciones y precauciones

Intravenosa Se evita la absorción enteral
Posibles efectos inmediatos
Util en urgencias extremas
Permite el ajuste de las dosis
Suele necesitarse en caso de fármacos
proteínicos y péptidos de alto peso
molecular
Util para volúmenes grandes o sustan­
cias irritantes (previa dilución)
Mayor peligro de efectos adversos
Por lo general es indispensable inyectar
lentamente las soluciones
No es útil en caso de soluciones oleosas o
sustancias insolubles

Subcutánea Rápida, si se usa solución Adecuada para algunas suspensiones in­ No es útil para administrar volúmenes
acuosa solubles y la implantación de gránulos grandes de fármacos
Lenta y sostenida en preparados sólidos (pellets) Posible dolor o necrosis, por sustancias
de liberación lenta irritantes

r
.a
Intramuscular Rápida si se usa solución Util para fármacos en volúmenes mode­ No puede utilizarse esta vía durante el uso
acuosa rados, vehículos oleosos y algunas de anticoagulantes
Lenta y sostenida en preparados sustancias irritantes Puede complicar la interpretación de algu­

om
de "depósito" nos estudios diagnósticos (como el de
creatincinasa)

s.c
Oral (ingestión) Variable; depende de muchos Es la vía más cómoda y económica, y Requiere colaboración del paciente
factores (véase texto) por lo común la más innocua La disponibilidad puede ser irregular e in­
completa en el caso de fármacos poco
co solubles, de absorción lenta, inestables
o que son metabolizados extensamente
por el hígado, el intestino o ambos ór­
i
ganos
ed

• En el texto se analizan con más detalle y se citan otras vías.

sm

advertidamente la sustancia dentro de un vaso; asimismo, función principal del estómago es digestiva. Por su parte,
te

la inyección puede ser dolorosa, y en ocasiones el propio el epitelio intestinal posee una superficie extraordinaria­
paciente no puede aplicarse las inyecciones ni tiene quien mente grande; es fino, tiene poca resistencia eléctrica y su
un

se las aplique cuando se necesita automedicación. Otro función principal es facilitar la absorción de nutrimentos.
aspecto importante es el mayor gasto que conlleva este Así pues, cualquier factor que acelere el vaciamiento del
ap

método. estóm�go, muy probablemente acelerará la absorción de

medicamentos, en tanto que cualquier factor que retrase
el vaciamiento, tiende a ejercer el efecto contrario, sean
w.

Vía oral (ingestión). La absorción por las vías gastroin­

testinales está regida por factores que suelen estar prede­ cuales sean las características del fármaco. Los datos ex­
terminados, como el área de superficie para absorción; perimentales provenientes de la investigación clásica
ww

el flujo de sangre en el sitio de ésta; el estado fisico del
medicamento y su concentración en dicho sitio. La absor­
ción de casi todos los fármacos en las vías gastrointesti­
nales se hace mediante procesos pasivos, por lo cual se
facilita la absorción cuando el medicamento está en su for­
ma no ionizada y más lipófila. Por tanto, cabría esperar
que la absorción de ácidos débiles fuera óptima en el me­
dio ácido del estómago, en tanto que la de los álcalis fuera
más intensa en el medio relativamente alcalino que priva
en el intestino delgado. Sin embargo, es una simplifica­
ción excesiva extrapolar el concepto de reparto con arre­
glo al pH que se señala en la figura 1-2, para comparar
entre sí dos membranas biológicas tan distintas como son
los epitelios del estómago y del intestino. El primero está
revestido de una membrana gruesa cubierta de moco, de
área superficial pequeña y gran resistencia eléctrica. La
de Brodie (1964) y de estudios más modernos son con­
gruentes con la conclusión siguiente: en cualquier sitio
de las vías gastrointestinales, el fármaco se absorberá
con mayor rapidez en su forma no ionizada que en la ioni­
zada. No obstante, la velocidad de absorción de un medi­
camento en el intestino será mayor que la observada en el
estómago, aun cuando el producto esté predominantemente
ionizado en el primero y no lo esté (en su mayor parte) en
el segundo.
A veces, los medicamentos que son destruidos por el
jugo gástrico o que irritan el estómago se administran en
presentaciones con un recubrimiento (capa entérica) que
evita su disolución en el contenido gástrico ácido. Sin
embargo, algunos preparados con capa entérica llegan a
resistir la disolución incluso en el inte1>tino, de modo que
al final se absorbe muy poco del fármaco.
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Preparados de liberación controlada. La velocidad de absor­
ción de un producto medicinal que se administra en forma de
tableta o en otra presentación sólida para ingestión, depende en
parte de su velocidad de disolución en los líquidos gastrointesti­
nales; el factor mencionado constitoye la base para preparar los
fármacos llaroados de liberación controlada, extendida, sosteni­
da o de acción prolongada, que puedan ser absorbidos en forma
lenta y uniforme duraote ocho horas o más. Entre las posibles
ventajas de dichos preparados destacao: menor frecuencia de
administración que las formas corrientes (10 cual tiende a facili­
tar el cumplimiento de las órdenes médicas); conservación del
efecto terapéutico durante toda la noche, y una menor inciden�
cia o intensidad de efectos no deseados, por eliminación de los
"picos" o puntos máximos de la concentración del medicaroen­
to que suelen surgir después de utilizar las formas de liberación
inmediata.
Muchos preparados de liberación controlada cumplen con es­
tos supuestos teóricos. Sin embargo, el clínico debe conocer
algunos de los inconvenientes de estas formulaciones. En ge­
neral, la variabilidad entre pacientes, en términos de la concen­
tración sistémica del fármaco que se logra, es mayor con los
productos de liberación controlada que con los de liberación in­
mediata. Durante la administración repetida, las concentracio­
nes mínimas que resultan de la absorción del producto de libera­
ción controlada quizá seao similares a las observadas 'con los
preparados de liberación inmediata, pero el lapso que media
ed
entre una y otra concentraciones mínimas es mayor con un pro­
ducto de liberación controlada perfectamente diseñado o pla­
neado. Existe también el riesgo de que falle el sistema de dosifi­
sm
cación, y se produzca una liberación excesiva y demasiado rápida
del fármaco, con la consecuente intoxicación, dado que la dosis
total recibida en una soja toma puede ser varias veces mayor
te
que la cantidad que posee un preparado corriente. Las formas de
liberación controlada son más adecuadas para administrar fár­
n
macos de vida media corta (menos de cuatro horas). A veces se
utiliza la liberación controlada en fármacos de vida media larga
pu
(más de 12 horas). Por 10 común, Son presentaciones caras que
no conviene utiJizar si no se tiene plena certeza de sus ventajas
a
específicas.
w.
Administración sublingual. La absorción en la mucosa bu­
cal tiene importancia especial para la administración de ciertos
ww
medicamentos, no obstante ser pequeña su área de absorción.
Por ejemplo, la nitroglicerina es eficaz por vía sublingual por­
que no está ionizada y es de grao liposolubilidad; por consi­
guiente, se absorbe con gran rapidez. Asimismo, este fármaco
-.s...@ n potente que basta con que se absorbao de él unas cuantas
moléculas para que produzca su efecto terapéutico. Puesto que
las venas de la boca drenan en la cava superior, el fármaco tam­
poco se ve sometido al metabolismo rápido de primer paso por
el hígado; este proceso sería suficiente para evitar que aparecie­
ra nitroglicerina activa en la circulación general si se deglutiera
la tableta corriente.
Administración rectal. La vía rectal suele ser útil cuaodo la
ingestión del medicamento resulta imposible a causa de vómito
o inconsciencia del enfermo. Cerca de 50% del fármaco que se
absorbe por el recto "esquivará" el hígado; de este modo, la po­
sibilidad de metabolismo de primer paso por dicha glándula es
menor que con una dosis ingerida. Sin embargo. la absorción
Capítulo 1 Farmacocinética 7
por el recto suele ser irregular e incompleta, y muchos fármacos
irritan la mucosa de dicho órgaoo.
Inyección parenteral. Las fonnas principales de apli­
cación parenteral son intravenosa, subcutánea e intramus­
cular. En el caso de las vías subcutánea e intramuscular, la
absorción se hace por difusión sencilla, siguiendo el gra­
diente que media entre el depósito del fánnaco y el plas­
ma. La velocidad depende del área de las membranas ca­
pilares que absorben el producto y de la solubilidad de la
sustancia en el líquido intersticial. Los canales acuosos
relativamente grandes de la membrana endotelial penni­
ten una difusión indiscriminada de moléculas, independien­
r
te de su liposolubilidad. Las moléculas grandes, como las
.a
de las proteínas, penetran con lentitud en la circulación a
través de los conductos linfáticos.
om
Los fármacos que se administran por cualquier vía (ex­
cepto la intraarterial) en la circulación general, están su­
jetos,a una eventual eliminación de primer paso por los
s.c
pulmones, antes de distribuirse al resto del cuerpo. Los pul­
mones son sitio temporal de eliminación de diversos fár­
ico
macos, en particular los que son bases débiles y están pre­
dominantemente no ionizados en el pH de la sangre, al
parecer por su partición en lípidos. El pulmón también sir­
ve como filtro de partículas que pueden introducirse por
vía intravenosa y, por supuesto, es un medio para la elimi­
nación de sustaocias volátiles.
Via intravenosa. La inyección intravenosa de fármacos
en solución acuosa pennite "esquivar" los factores que
intervienen en la absorción por las vías digestivas, y obte­
ner la concentración deseada del medicamento en la san­
gre, con una exactitud y celeridad que no son posibles por
otras vías. En algunos casos, como en la inducción de anes­
tesia quirúrgica por medio de barbitúricos, la dosis del fár­
maco no se detennina de antemano, sino que se ajusta a
las reacciones del enfenno. Asimismo, sólo por vía intra­
venosa pueden administrarse algunas soluciones irritan­
tes, porque el interior de las paredes de los vasos es relati­
vamente insensible y porque el fánnaco, si se inyecta
despacio, se diluye en gran medida en la sangre.
Pese a sus ventajas, la vía intravenosa tiene también al­
gunos inconvenientes. Tienden a presentarse reacciones
desfavorables, por la gran rapidez con que se alcanzan
concentraciones altas del producto en el plasma y los teji­
dos. Una vez inyectado el fánnaco es imposible revertir
su acción. La capacidad de aplicar inyecciones intraveno­
sas repetidas depende de la posibilidad de contar siempre
con una vena penneable. Los fánnacos en vehículo oleoso
o los que precipitan los constitoyentes de la sangre o cau­
san hemólisis de eritrocitos, no deben proporcionarse por
esta vía. La inyección intravenosa debe hacerse con lenti­
tud, manteniendo una vigilancia constante de las reaccio­
nes del enfenno.
VEa subcutánea. A menudo se inyectan fármacos por vía
subcutánea; ésta debe reservarse sólo para productos que
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8 .':\ccción ¡ Principios genera/es
no irriten los tejidos, a fin de evitar la aparición eventual
de dolor, necrosis y esfacelo intensos. La velocidad de ab­
sorción después de inyección subcutánea suele ser lo bas­
tante baja y constante como para lograr un efecto sosteni­
do. Aún más, puede alterarse a criterio. Por ejemplo, la
absorción de una suspensión de insulina insoluble es lenta
en comparación con la de un preparado soluble de la mis­
ma hormona. La incorporación de un agente vasocons­
trictor en la solución de un producto para inyección sub­
cutánea también retarda su absorción. La absorción de
medicamentos implantados debajo de la piel en la forma
de un gránulo sólido (pellet) ocurre lentamente durante un
periodo de semanas o meses; este recurso permite la ad­
ministración eficaz de algunas hormonas.
Vla intramuscular. Los fármacos en solución acuosa se
absorben con gran rapidez después de inyección intramus­
cular, lo que depende de la velocidad del flujo de sangre
por el sitio de la inyección. Por ejemplo, cuando se inyec­
ta insulin a en el muslo, una persona aficionada a trotar o
correr puede presentar una disminución repentina de la
glucemia que no se observa después de inyectar dicha hor­
mona en el brazo o en la pared abdominal, ya que ese tipo
de ejercicio acelera notablemente el flujo de sangre a la
extremidad inferior. En términos generales, la absorción
consecutiva a la inyección de un preparado acuoso en el
deltoides o el vasto externo es más rápida que cuando el
producto se inyecta en el glúteo mayor. Después de inyec­
sm
ción en el glúteo, la velocidad es particularmente menor
en mujeres, lo cual se ha atribuido a la distribución dife­
te
rente de la grasa subcutánea entre varones y mujeres, por­
que este tejido tiene una irrigación relativamente escasa.
n
Los sujetos muy obesos o demasiado enflaquecidos pue­
den mostrar patrones irregulares de absorción después de
pu
la aplicación intramuscular o subcutánea de un fármaco.
Se produce una absorción constante y muy lenta por la vía
a
intramuscular cuando el fármaco está en solución oleosa o
w.
suspendido en otros vehículos de "depósito". A menudo,
la penicilina se administra en estas presentaciones. En caso
ww
de sustancias demasiado irritantes para ser inyectadas por
vía subcutánea, se aplican por vía intramuscular.
Vía intraarteriaL En ocasiones se inyecta directamente un
medicamento en una arteria, para "localizar" o limitar su efecto
a un tejido u órgano particular; sin embargo, este método no
tiene un valor terapéutico probado. A veces se administran por
esta vía agentes que sirven para estudio diagnóstico. La inyec­
ción dentro de una. arteria exige enorme cuidado y debe ser del
dominio de expertos. Cuando los fármacos se proporcionan por
vía ¡ntraarterial, se pierde el metabolismo de primer paso y los
efectos depuradores de los pulmones.
Vía intrarraquidea. La barrera hematoencefálica, y la que se­
para a sangre y líquido cefalorraquídeo, impiden o retardan la
penetración de fánnacos en el sistema nervioso central. Por tan­
to, si se pretende obtener efectos locales y rápidos en las menin­
ges o el eje cefalorraquídeo (cerebrospinal), como ocurre en la
raquianestesia o en infecciones agudas del sistema nervioso cen-
tral, a veces se inyectan de manera directa en el espacio sub­
aracnoideo raquídeo.
Via intraperltoneaL La cavidad peritoneal posee una gran su­
perficie absorbente a través de la cual el fármaco penetra con
rapidez en la circulación, aunque 10 hace más bien por la vena
porta; en esta vía puede haber pérdidas por el metabolismo de
primer paso en el higado. La inyección intraperitoneal es una
técnica de uso frecuente en el laboratorio, pero que rara vez se
utiliza en seres humanos. Los peligros de ocasionar infección y
crear adherencias intraabdominales son demasiado grandes como
para permitir el empleo corriente y sistemático de esta vía en el
hombre.
Absorción por pulmones. Los fálmacos gaseosos y vvlátiles
r
pueden ser inhalados y absorbidos en el epitelio pulmonar y las
.a
mucosas de las vías respiratorias. Por este medio, el producto
llega pronto a la circulación, dado que el área de superficie es
om
grande. En los capitulos 13, 14 Y 16 se enuncian los principios
que rigen la absorción y la excreción de anestésicos y otros ga­
ses terapéuticos.
s.c
Además, es posible atomizar las soluciones de medicamen­
tos, y así inhalar las gotitas finísimas en el aire (aerosol). Entre
las ventajas de esta forma de administración destacan la absor­
ico
ción casi instantánea del fármaco en la sangre, la eliminación de
las pérdidas de primer paso por el hígado y, en el caso de
neumopatias, la aplicación local del producto en el sitio de ac­
ed
ción buscado. Por ejemplo, de esta manera pueden administrar­
se fármacos para el tratamiento del asma bronquial (cap. 28).
Entre las desventajas de este método están la poca capacidad de
regular l. dosis, la dificultad que entrañan estas formas de admi­
nistración, y el hecho de que muchos fármacos gaseosos y volá­
tiles irritan el epitelio pulmonar.
La absorción por pulmones constituye también un mecanis­
mo importante de penetración de algunas drogas ilícitas y tóxi..
cos ambientales de composición y estado fisico diversos (sec­
ción XVII). Después de la inhalación, surgen a veces reacciones
. locales y sistémicas a sustancias alergenas.
.
Aplicación local (tópica). Mucosas. Se aplican fármacos tam­
bién en las mucosas de conjuntiva, nasofaringe, bucofaringe,
vagina, colon, uretra y vejiga, con el fin de lograr efectos loca­
les. En ocasiones, como ocurre con la aplicación de la hormona
antidiurética en la mucosa nasal, se busca ante todo la absorción
a nivel sistémico. La absorción por mucosas se produce con gran
rapidez. De hecho, los anestésicos locales que se utilizan para
obtener algún efecto en el propio sitio de aplicación a veces se
absorben con tal rapidez que ejercen efectos tóxicos a nivel sis­
témico.
PieL Pocos medicamentos penetran fácilmente por la piel in­
tacta; su absorción es proporcional al área de superficie en que
se aplican, y también a su liposolubilidad, porque la epidermis
se comporta como una barrera a los lipidos (cap. 64). Sin embar­
go, la dennis es muy penneable a muchos solutos; en conse­
cuencia, la absorción sistémica de fármacos se produce con
mucho mayor facilidad por abrasiones, quemaduras o zonas
cruentas de la piel. La inflamación y otros cuadros que intensifi­
can el flujo de sangre por la piel también incrementan la absor­
ción. La absorción cutánea de sustancias fuertemente liposolu­
bies a veces genera efectos tóxicos (como seria un insecticida
liposoluble en un solvente orgánico). Dicha absorción se inten-
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sifica también al suspender el fármaco en un vehículo oleoso y
frotar en la piel el preparado resultante; este método se conoce
también como inunción. La piel hidratada es más permeable que
la seca, y por ello se puede modificar una presentación medica­
meutosa o utilizar un apósito oclusivo para facilitar la absor­
ción. Los parches de liberación controlada para aplicación local
son una innovación reciente. El parche con escopolamina colo­
cado en el área retroauricular, donde la temperatura cutánea y el
flujo de sangre intensifican la absorción, libera suficiente fár­
maco en la circulación general como para proteger de cinetosis
a quien lo usa. La reposición transdérmica de estrógeno genera
concentraciones de sostén bajas de estradiol, al tiempo que lleva
al mínimo el alto título de metabolitos de estrona que se observa
con la ingestión de estos productos.
Ojo. Los fármacos oftálmicos de aplicación local se utilizan
más bien por sus efectos en el sitio de aplicación (cap. 65). Por
lo común, es indeseable la absorción sistémica que resulta del
drenaje por el conducto nasolagrimal. Además, el medicamento
que se absorbe después del drenaje no está sujeto a eliminación
de primer paso en el hígado. Por tanto, pueden surgir efectos
farmacológicos sistémicos no deseados (adversos) cuando se
aplican antagonistas ,B-adrenérgicos en gotas oftálmicas. Los
efectos locales a menudo requieren que el fármaco se absorba
por la córnea y, de �se modo, la infección o el traumatismo de
dicha capa puede generar una absorción más rápida. Los siste­
mas de aplicación oftálmica que facilitan unaacciÓD.más pro­
ed
longada (como serían suspensiones y ungüentos) son adiciones
útiles en la terapia oftalmológica. Los dispositivos de inserción
ocular (insertos), creados en fecha reciente, permiten la expul­
sm
sión continua de cantidades pequeñas del fármaco. Es poco lo
que se pierde por el drenaje, de modo que se vuelven mínimos
los efectos adversos a nivel sistémico.
te
Bioequivalencia. Los productos medicamentosos se conside­
n
ran como equivalentes fannacéuticos si contienen los mismos
pu
ingredientes activos y tienen potencia o concentración, presen­
tación y vías de administración idénticas. Dos fánnacos farma­
céuticamente equivalentes se consideran bioequivalentes si la
a
rapidez y magnitud de la biodisponibilidad del ingrediente acti­
w.
vo en ambos no difiere en mayor grado en las situaciones idó­
neas de "prueba". En lo pasado, ocasionalmente se detectaban
diferencias en la biodisponibilidad de las presentaciones elabo­
ww
radas por fabricantes distintos, e incluso en lotes diferentes de
productos de un solo fabricante. Las diferencias en cuestión se
observaban más bien en las presentaciones ingeribles de fárma­
cos poco solubles, de absorción lenta; eran consecuencia de di­
ferencias en la forma de los cristales, el tamaño de las partículas
u otras características fisicas del producto que no eran controla­
das de manera estricta en su formulación y elaboración. Dichos
factores modifican la desintegración de la presentación y la di­
solución del fármaco y, por tanto, la rapidez y magnitud de la
absorción medicamentosa.
La falta de equivalencia posible de diversos preparados medi­
camentosos ha sido un asunto preocupante. Gracias a exigencias
normativas cada vez más severas, hay pocos casos corroborados
(y quizá ninguno) de falta de equivalencia entre productos medi­
camentosos de uso aprobado. La importancia de una eventual
falta de equivalencia entre fánnacos, se explica en mayor detalle
en relación con la nomenclatura de los medicamentos y la elec­
ción de un nombre en la elaboración de recetas (apéndice ¡).
Capílll/o 1 FarmucoL'Í/l(;t/('a 9
DISTRIBUCION DE LOS FARMACOS
Una vez que un fármaco se absorbe o pasa por inyección
al torrente sanguíneo, puede ser distribuido en los líqui­
dos intersticial y celular. Los patrones de distribución del
medicamento reflejan algunos factores fisiológicos y pro­
piedades fisicoquímicas de los productos medicinales. Se
distingue una fase inicial de distribución, que refleja la
intervención del gasto cardiaco y el flujo sanguíneo regio­
nal. El corazón, el hígado, los riñones, el encéfalo y otros
órganos con riego abundante reciben gran parte del fár­
maco en los primeros minutos de haberse absorbido. L,
llegada del medicamento a músculos, casi todas las vísceL
r
ras, piel y grasa es más lenta, por lo que se necesita e l
.a
transcurso de minutos u horas para alcanzar el equilibrio
dinámico (estable) en dichos tejidos. Una vez logrado éste,
om
es posible distinguir una segunda fase de distribución, tam­
bién limitada por el flujo sanguíneo, la cual incluye una
fracción mucho mayor de masa corporal que la primera
s.c
fase. A los patrones de distribución de la corriente sanguí­
nea se suman factores que rigen la velocidad con que los
ico
fármacos se difunden a los tejidos. La difusión en el com­
partimiento intersticial se ptoduce con rapidez, por la na­
turaleza fuertemente permeable de las membranas endo­
teHales capilares (excepto en el encéfalo). Los fármacos
no liposolubles que penetran poco por las membranas
muestran restricción en su distribución y, en consecuen­
cia, llegan en volumen insuficiente a sus posibles sitios de
acción. La distribución también puede resentir limitacio­
nes por la unión del fármaco a proteínas plasmáticas, en
particular la albúmina en el caso de fármacos ácidos, y
glucoproteína a,-ácida en el de medicamentos alcalinos.
Un agente que se liga de manera extensa y ávida tiene ac­
ceso limitado a los sitios celulares de acción, y por ello se
metaboliza y elimina con lentitud. Los fármacos pueden
acumularse en los tejidos en concentraciones mayores de
lo que cabría esperar de los equilibrios de difusión, como
resultado de gradientes de pH, unión a constituyentes in­
tracelulares o reparto en lípidos.
El fármaco acumulado en un tejido particular puede
constituir un depósito o reservorio que prolongue su ac­
ción en ese tejido o en un sitio distante, llevado por la cir­
culación. Un ejemplo que ilustra muchos de estos factores
es el tiopental (pentotal) intravenoso, un 8nestésico fuer­
temente li.posoluble. El aporte de sangre al encéfalo es muy
grande, y por ello este fármaco alcanza su concentración
máxima en dicho órgano en término de un minuto de ha­
ber sido inyectado por la vena. Una vez terminada la
inyección, la concentración plasmática disminuye, al di­
fundirse dicho anestésico en otros tejidos, como el múscu­
lo. La concentración del medicamento en el encéfalo es
similar a la del plasma, porque aquél se une poco a los
elementos constitutivos de dicho órgano. Por tal razón, tan­
to el inicio como la terminación del efecto se producen en
forma rápida. Ambos guardan relación directa con la con-
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10 Sección 1 Principios genera/es
centración del anestésico en el encéfalo. La tercera fase
de distribución del tiopental depende de la captación lenta
-limitada por el flujo sanguíneo--- en la grasa. Con la
administración de dosis sucesivas, el fármaco se acumula
en la grasa y otros tejidos que pueden almacenar grandes
cantidades de él; de este modo, sirven de depósito o reser­
vorio para que se conserve la concentración plasmática y,
por consiguiente, la encefálica, en cifras que igualan el
umbral necesario para anestesia, o incluso lo superan. Por
tanto, un fármaco de acción breve, por su rápida redistri­
bución en sitios donde no tiene acción farmacológica, pue­
de tornarse un producto de acción larga cuando estos si­
tios de depósito están "llenos" y la terminación de la acción
del medicamento depende de su biotransformación y ex­
creción (Benet, 1 978).
La diferencia de pH entre los líquidos intra y extracelu­
lar es pequeña (7.0 en comparación con 7.4), por lo cual
este factor puede ocasionar sólo un gradiente de concen­
tración relativamente pequeño del fármaco entre ambos
lados de la membrana plasmática. Las bases débiles ape­
nas si son concentradas dentro de las células, en tanto que
la concentración de los ácidos débiles es un poco menor
dentro de éstas que en los líquidos extracelulares. La dis­
minución del pH del líquido extracelular incrementa la
concentración de ácidos débiles en el interior de la célula
y disminuye la de las bases débiles, a condición de que el
sm
pH intracelular no cambie y que sus modificaciones no
alteren simultáneamente la unión, la biotransformación
o la excreción del medicamento. El incremento del pH,
te
es decir, la alcalinización, produce los efectos contrarios
(fig. 1-2).
n
pu
Sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo.
distribución de los fármacos del torrente sanguíneo al sis­
tema nervioso central (SNC) se distingue por una fuerte
a
restricción a su penetración en el líquido cefalorraquídeo
w.
y el espacio extracelular de dicho sistema. La restricción
es semejante a la que se observa en el epitelio gastrointes­
ww
tinal. Las células endoteliales de los capilares encefálicos
difieren de sus equivalentes en casi todos los tejidos por
no tener poros intercelulares ni vesículas pinocitóticas. Pre­
dominan las uniones ocluyentes y, de este modo, hay una
limitación extraordinaria al intercambio de agua por los
microporos; tal característica no es privativa de los capila­
res del SNC, ya que las uniones mencionadas también exis­
ten en muchos capilares musculares. Es probable que la
disposición peculiar de las células gliales pericapilares
contribuya también a la difusión lenta de ácidos y bases
orgánicas en el interior del sistema nervioso central. Las
moléculas de medicamentos tal vez deban penetrar no sólo
las membranas de las células endoteliales, sino también
las de las células perivasculares, para llegar a las neuronas
u otras células "blanco" en el sistema nervioso central.
El flujo de la sangre por el encéfalo constituye el único
elemento limitante para que los fármacos fuertemente li-
posolubles penetren en el SNC. La velocidad de difusión
de fármacos con polaridad creciente en el interior del SNC
es proporcional a la liposolubilidad de la especie no ioni­
zada.
Los agentes fuertemente ionizados, como las aminas cuaternarias,
por 10 regular no pueden penetrar en el SNC desde la circula­
ción; además, los iones orgánicos son extruidos del liquido ce­
falorraquídeo y pasan a la sangre en el plexo coroideo por pro­
cesos de transporte semejantes a los observados en el túbulo
renal. Las sustancias liposolubles salen del cerebro por difusión
a través de los capilares y del limite entre la sangre y el plexo
coroideo. Los fármacos y los metabolitos endógenos, indepen­
y tamaño molecular, también
r
dientemente de sU liposolubilidad
.a
salen del liquido cefalorraquídeo por la corriente de intercambio
(microporos) a través de las vellosidades aracnoideas.
om
La barrera hematoencefálica muestra características adap­
tativas, porque la exclusión de fármacos y otros agentes hete­
rólogos, como la penicilina o la tubocurarina, protege al SNC de
s.c
efectos fuertemente tóxicos; sin embargo. dicha barrera no es
inviolable ni invariable. Dosis demasiado altas de penicilina
pueden producir convulsiones, y la inflamación meníngea o
ico
encefálica intensifica la permeabilidad local. Las maniobras para
incrementar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica
pueden ser importantes para incrementar la eficacia de los agen­
tes quimioterápicos que se utilizan para tratar infecciones o tu­
ed
mores intracerebrales.
Depósitos (reservorios) de medicamentos. Como men­
cionamos, los compartimientos corporales en que se acu­
mula un fármaco constituyen depósitos o reservoríos posi­
bles de él; si la sustancia acumulada en el depósito está en
equilibrio con la presente en el plasma y se libera confor­
me disminuye su concentración plasmática, este último
La parámetro y el sitio de acción se conservan y los efectos
farmacológicos .se prolongan. No obstante, si el depósito
tiene gran capacidad y se llena con rapidez, también se
modifica la distribución del medicamento, al grado de que
se necesitan cantidades mayores de él en la etapa inicial
para lograr una concentración terapéuticamente eficaz en
el órgano que se pretende tratar.
Protefnas plasmáticas. Muchos medicamentos se ligan
a proteínas del plasma; los fármacos ácidos lo hacen pre­
dominantemente con la albúmina, y los alcalinos con la
a,-glucoproteína ácida. La unión con otras proteínas suele
producirse en grado mucho menor. Por lo común es rever­
sible, y a veces se observa enlace covalente de medica­
mentos reactivos, como los agentes alquilantes.
Del total del fármaco, la fracción plasmática que habrá
de unirse dependerá de la concentración de aquél, su afi­
nidad por los sitios de unión y el número de estos últimos.
Se han utilizado ecuaciones simples de acción de ma­
sa para calcular las concentraciones del producto libre
y unido (cap. 2). Si la concentración es pequeña (menor
que la constante de disociación de unión a proteínas plas­
máticas), la fracción ligada estará en función del núme­
ro de sitios de unión y de la constante de disociación. En
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caso de haber grandes concentraciones del fármaco (que
excedan de la constante de disociación), la fracción ligada
estará en función del número de sitios de unión y de la
concentración del medicamento. Por consiguiente, los se­
ñalamientos de que un medicamento particular se liga en
un grado determinado son válidos sólo dentro de una fran­
ja o margen limitado de concentraciones. Las cifras por­
centuales incluidas en el apéndice II se refieren únicamente
al margen terapéutico de concentraciones de cada produc­
to farmacológico.
La unión de un medicamento a proteínas plasmáticas
limita su concentración en los tejidos y en su sitio de ac­
ción, porque sólo el fármaco libre está en equilibrio entre
uno y otro lados de las membranas. La unión también li­
mita la filtración glomerular del medicamento, dado que
dicho proceso no cambia de manera inmediata la concen­
tración de la fracción libre en el plasma (también el glo­
mérulo filtra agua). Sin embargo, la unión a proteínas plas­
máticas no suele limitar la secreción tubular renal ni la
biotransformación, porque tales procesos disminuyen la
concentración del medicamento libre, lo cual va seguido
inmediatamente de la disociación del complejo fármaco­
proteína. Si un medicamento es transportado o metabo­
Iizado ávidamente, y su eliminación o depuración calcula­
ed
da con base en la cantidad de fármaco libre excede del
flujo de plasma por el órgano, la liga con proteínas plas­
máticas podrá considerarse un mecanismo de transporte
sm
que acrecienta la eliminación al llevar el fármaco a los
sitios en que se desecha.
te
La liga o fijación de fármacos a proteínas plasmáticas
no es muy selectiva, y por ello muchos productos con ca­
n
racterísticas fisicoquímicas similares pueden competir en­
tre sí, y también con sustancias endógenas, para ocupar
pu
los sitios de unión. Por ejemplo, el desplazamiento de la
bilirrubina no conjugada de los sitios de unión con albú­
a
mina, por acción de las sulfonamidas u otros aniones or­
w.
gánicos, incrementa el peligro de encefalopatía por bili­
rrubina en el neonato. Se ha insistido reiteradamente en el
ww
problema de la toxicidad de productos medicamentosos
con base en la competencia similar entre fármacos, por
ocupar sitios de unión. Las respuestas medicamentosas
(eficaz y tóxica) están en función de las concentraciones
del fármaco libre y por tal razón guardan un equilibrio di­
námico (estado estable), y cambiarán sólo cuando lo haga
la penetración o ingreso del fármaco (frecuencia de dosi­
ficación) o por eliminación de la fracción libre (véanse la
ecuación 1-1 y el comentarío en párrafos siguientes). Por
tanto, las concentraciones del medicamento libre en equi­
librio dinámico no dependen del grado de unión a proteí­
nas. Sin embargo, en el caso de fármacos con índice tera­
péutico muy estrecho, puede despertar preocupación el
cambio transitorio en las concentraciones de la sustancia
libre que se observa inmediatamente después de adminis­
trar una dosis de un fármaco desplazante. Un problema
común de la competencia por los sitios de unión a proteí-
Capítulo J Farmacocinética 11
nas plasmáticas es la interpretación equivocada de las con­
centraciones cuantificadas de fármacos en plasma, porque
muchas de estas técnicas no distinguen entre las formas
libre y ligada del medicamento.
Dep6sitos celulares. Muchos medicamentos se acumu­
lan en células musculares y de otro tipo, en concentracio­
nes mayores que en líquidos extracelulares. Si en el inte­
rior de la célula la concentración es grande y la unión
reversible, el tejido en cuestión puede representar un de­
pósito importante de ese medicamento en particular, siem­
pre que constituya una parte importante de la masa corpo­
ral. Por ejemplo, durante la administración duradera del
antipalúdico quinacrina, la concentración de este fármaco
r
en el hígado puede ser miles de veces mayor que la obser­
.a
vada en plasma. La acumulación en las células puede de­
berse a transporte activo o, con mayor frecuencia, a la
om
unión. La unión de los fármacos a los tejidos por lo común
se hace a proteínas, fosfolípidos o nucleoproteínas, y sue­
le ser reversible.
s.c
La grasa como depósito. Muchos fármacos liposolubles se al­
ico
macenan por solución flsica en la grasa neutra. En personas obe­
sas puede llegar a 50% el contenido de lípidos del cuerpo, e
incluso en la inanición sigue siendo 10% del peso corporal; por
tanto, la grasa constituye un depósito importante de productos
que le son solubles. Por ejemplo, hasta 70% del tiopental, barbi­
túrico fuertemente liposoluble, puede hallarse en la grasa corpo­
ral tres horas después de administrado. Sin embargo, la grasa
es'un depósito bastante estable, por su flujo sanguíneo relativa­
mente lento.
El hueso. Las tetraciclinas (como otros agentes quelantes de
iones metálicos divalentes) y los metales pesados se acumulan
en el hueso por adsorción en la superficie cristalina de dicho
tejido e incorporación final a la trama cristalina. El hueso puede
convertirse en un depósito de liberación lenta de agentes tóxi­
cos, corno el plomo o el radio, a la sangre; tales efectos pueden
persistir mucho después de que cesó la exposición o contacto.
La destrocción local de la médula roja también puede disminuir
el aporte de sangre y prolongar el efecto de depósito, porque el
agente tóxico queda separado e independiente de la circulación,
lo cual puede agravar más el daño local directo al hueso. De este
modo, se establece un círculo vicioso en el que, cuanto mayor
sea la exposición al agente tóxico, tanto más lenta será su elimi­
nación.
Depósitos transcelulares. Los fánnacos también cruzan las
células epiteliales y se acumulan en los líquidos transcelulares;
el principal depósito de este tipo son las vías gastrointestinales.
Las bases débiles se concentran de manera pasiva en el estóma­
go, desde la sangre, por la enorme diferencia de pH entre los dos
líquidos, y algunos medicamentos se secretan de manera activa
en la bilis, en la forma de complejos conjugados que se hidrolizan
en el intestino. En dichos casos, y si el fármaco se absorbe con
lentitud después de ingerido, las vías gastrointestinales le servi­
rán de depósito.
Otros liquidos transcelulares, como el cefalorraquídeo, el
humor acuoso, la endolinfa y el líquido sinovial, por lo gene-
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12 Sección 1 Principios generales
Tal no acumulan cantidades totales importantes de medica­
mentos.
Redistribución. Por lo regular, el efecto de un fármaco
termina por intervención de fenómenos como la biotrans­
formación y la excreción, pero también puede ser conse­
cuencia de la redistribución de aquél desde el sitio de
acción hacia otros tejidos o lugares. Cuando un producto
fuertemente Iiposoluble, con acción en el encéfalo o el
aparato cardiovascular, se administra en forma rápida me­
diante inyección intravenosa o por inhalación, la redistri­
bución es el factor que más contribuye a la terminación
del efecto medicamentoso. En párrafos anteriores se seña­
laron los factores que intervienen en la redistribución de
los medicamentos.
Transferencia dé fármacos por la placenta. La posi­
ble transferencia de fármacos a través de la placenta es un
hecho importante, porque hay algunos que pueden causar
anomalías congénitas. Si se dan inmediatamente antes de
la expulsión del producto también pueden tener efectos
adversos en el neonato. Los fármacos cruzan la placenta
más bien por difusión simple. Los que son liposolubles y
no ionizados penetran fácilmente en la sangre del feto desde
ed
la circulación de la gestante. La penetración es mínima en
caso de medicamentos con alto grado de disociación o con
escasa liposolubilidad. No es preciso el concepto de que la
sm
placenta constituye una barrera para el paso de fármacos.
Una idea más exacta es que el feto, por lo menos en cierta
te
medida, está expuesto a todos los fármacos que la madre
recibe.
n
{\
pu
BIOTRANSf'ORMACION
I\
DE LOS FARMACOS
a
w.
Las características lipófilas que facilitan el paso de los
medicamentos por las membranas biológicas y el acceso
ww
ulterior al sitio de acción, obstaculizan su eliminación del
organismo. La excreción del fármaco intacto (sin cambios)
a través de los riñones interviene muy poco en la elimina­
ción global de casi todos los agentes terapéuticos, porque
los productos lipófilos que son filtrados por el glomérulo
son resorbidos en gran medida por las membranas tubula­
res. Por ello, la biotransformación de fármacos y otros pro­
ductos xenobióticos en metabolitos más hidrófilos resulta
esencial para que cese su actividad biológica y sean elimi­
nados del cuerpo. En términos generales, las reacciones
de biotransformación generan metabolitos inactivos más
polares, que se excretan fácilmente al exterior. Sin embar­
go, en algunos casos se producen metabolitos con potente
actividad biológica o con propiedades tóxicas. Muchas de
las reacciones de biotransformación metabólica que cul­
minan en la producción de metabolitos inactivos generan
metabolitos biológicamente activos, de compuestos endó-
genos. Los comentarios siguientes se refieren a la biotrans­
formación de los fármacos, pero son aplicables también al
metabolismo de todos los xenobióticos y de diversos com­
puestos endógenos, como esteroides, vitaminas y ácidos
grasos.
"
Biotransformaclones de fase I y fase 11. Las reaccio-
nes de biotransformación de los fármacos se clasifican
según sean de funcionalización (fase 1) o de biosíntesis
(fase 11). Las primerds introducen o exponen un grupo fun­
cional del fármaco original. Por 10 regular culminan en la
pérdida de la actividad farmacológica, si bien hay ejem­
plos de retención o intensificación de ésta. En casos raros,
r
el metabolismo conlleva también una alteración de la acti­
.a
vidad farmacológica. Los profármacos son compuestos far­
macológicamente inactivos que se sintetizan con el objeto
om
de hacer llegar la máxima cantidad posible del producto
activo a su sitio de acción. Estas sustancias inactivas son
transformadas rápidamente en metabolitos biológicamen­
s.c
te activos, a menudo por hidrólisis de un enlace éster o
amida. Si no se excretan con rapidez por la orina, los pro­
ico
ductos de las reacciones de fase 1 pueden combinarse con
compuestos endógenos y así formar un conjugado muy
.
hidrosoluble.
Las reacciones de conjugación de fase II culminan en la
formación de un enlace covalente entre un grupo funcio­
nal en el 'compuesto original por un lado, y ácido glucu­
rónico, sulfato, glutatión, aminoácidos o acetato por el otro;
estos conjugados fuertemente polares suelen ser inactivos
y se excretan con rapidez en orina y heces. Un ejemplo
sería el metabolito glucurónido de morfina, un analgésico
más potente que el compuesto original. Los conjugados de
alto peso molecular excretados por la bilis son sometidos
a desintegración enzimática de su enlace de conjugación
por parte de la microflora intestinal, con lo cual el fárma­
cO original se libera y es devuelto a la circulación general.
A este fenómeno de recirculación enterohepática puede
atribuirse una eliminación lenta del fármaco del organis­
mo y un efecto más duradero.
Sitio de biotransformación. Por lo común, la conver­
sión metabólica de los fármacos es tarea de enzimas. Los
sistemas enzimáticos que intervienen en la biotransfor­
mación están en el hígado, si bien cada tejido estudiado
posee alguna actividad metabólica. Otros órganos con no­
table capacidad metabólica son riñones, vías gastrointesti­
nales, piel y pulmones. Después de la administración extra­
parenteral de un fármaco, una parte importante de la dosis
puede ser inactivada por mecanismos metabólicos en el
hígado o los intestinos, antes de llegar a la circulación ge­
neral; este metabolismo de primer paso limita en gran
medida la "disponibilidad" de fármacos fuertemente meta­
balizados, después de su ingestión. Dentro de una célula
particular, gran parte de la actividad farmacometabolizante
reside en el retículo endoplásmico y el citosol, aunque tam-
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bién pueden efectuarse biotransformaciones medicamen­
tosas en mitocondrias, cubierta nuclear y membrana plas­
mática. Con la homogenización y la centrifugación dife­
rencial de tej idos se rompe el retículo endoplásmico y los
fragmentos de la membrana forman microvesículas, lla­
madas microsomas. Así, las enzimas que metabolizan fár­
macos en el retículo endoplásmi�o suelen clasificarse como
microsómicas. Los sistemas enzimáticos que intervienen
en las reacciones de fase 1 están situados más bien en e l
retículo endoplásmico, e n tanto que los d e enzimas que
intervienen en la conjugación (fase Il) son más bien cito­
sólicos. A menudo, las sustancias biotransformadas por re­
acción de fase 1 en el retículo endoplásmico se conjugan
en la fracción citosólica de la misma célula.
Sistema de monooxigenasa del citocromo P450.
lia de enzimas del citocromo P450 constituye el principal catk
lizador de las reacciones de biQfransrormac,ión de medicamen­
tos. Desde su origen, hace más de 3 500 millones de años, la
� del gen del citocromo P450 se ha diversificado para en-
cargarse del metabolismo de un número creciente de sustan­
cias ambientales, toxinas en alimentos, y fármacos. La super­
familia de enzimasa�í obtenida catahza muy diversas reacciones
de oxidación y reducción, y posee actividad en un grupo quí­
mica;;ente muy neterc;géneo de sustratos. Las enzimas del ci­
!ocromo P450 sJ!D.-PLO.teínas de membrana con hem (hemo)
localizadas en �Cl11a.endoplásm;co liso de innumerables te­
jidos; diClí"aSllemoproteínas están en estrecha relación con
una segunda proteína de membrana, l a reductasa de NADPH-ci­
tocromo P450, a una razón aproximada de to moléculas de cito­
cromo P4S0 por una de reductasa. La reductasa flavoproteínica
te
contiene cantidades equimolares del mononucleótido de flavi­
na y del dinucleótido de flavina y adenina, y es la fuente de uno
n
o dos electrones necesarios para la reacción de oxidación.
La interacción entre las proteínas del citocromo P450 y la re­
pu
ductasa se ve facilitada por la bicapa de lípidos en que están
incluidas.
a
Las reacciones oxidativas catalizadas por el sistema de mono­
oxigenasa microsómica necesitan de la hemoproteína citocromo
w.
P450, de la reduetasa de NADPH-eitocromo P450, de NADPH
y del oxígeno molecular. La reacción de oxidación multifásica
ww
se ilustra de modo esquemático en la figura 1 - 3 . El sustrato
xenobiótico reacciona con la forma oxidada del citocromo P450
(FeJ+), para formar un complejo de enzima y sustrato. La reduc­
tasa de citocromo P450 acepta un electrón de NADPH, que a su
vez reduce el complejo oxidado de citocromo P450-xenobiótico.
El complej o citocromo P450-sustrato reducido (Fe2t) reacciona
con oxígeno molecular y un segundo electrón de NADPH dona­
do a través de la misma reductasa de tlavoproteína, para formar
una especie de oxígeno activado. En las fases finales se libera
un átomo de oxígeno en forma de agua, y otro se transfiere al
sustrato. Una vez liberado el sustrato sometido a oxidación, la
enzima oxidad'a (citocromo P450) se regenera. Las biotrans·
formaciones oxidativas caiaiizadas por las monooxigen3sas de
citocromo P450 incluyen hidroxilación aromática y de cadena
lateral, desalquilación de N, O y S, oxidación de N, sulfoxidación,
hidroxilación de N, desaminación, deshalogenación y desul­
furación (N = nitrógeno; O ::= oxígeno; S = azufre) . También se
advierte catál isis de reacciones reductivas, por acción de enzi-
CnfJílllfo Farmacocinética 13
�H
�
r
H�
.a
La fami­ 02
om
e-
l!f1
s.c
= fármaco • = citocromo P450
Fig, 1-3. Mecanismo de activación de oxigello y oxidación del medi­
ico
camento por ac:ció" del citocromo P450,
El hierro del hem en el sitio activo se indica con el símbolo Fe. Los
ed
electrones son aportados por NADPH, por medio de la reductasa del
citocromo P450.
sm
mas de citocromo P450 y por lo común en un medio con baja
tenstón de oxígeno. La única característica estructural comun al
grupo heterogéneo de xenobióticos oxidados por enzimas de ci­
tocromo P450 es su gran liposolubilidad. En el cuadro J -2 se
dan detalles y ej emplos de las biotransformaciones catalizadas
por el citocromo P450.
En seres humanos se han identificado ¡ 2 familias del gen de
citocromo P450, y a menuuo en una sola GéJula existen diversas
enzimas de esta índole. La clasificación corriente de la familia
de multigeilcs de citocromo P450 se basa e-n la similitud de "se·
cucncias" de proteínas individuales. Los m iembros de una fami­
lia génica particular tienen una identidad que incluye más de
40% de los aminoácidos. Una familia particular del citocromo
P450 suele subdividirse en subfamilias, de tal manera ,que las
sucesiones o secuenc.ias proteínicas dentro de la p,1isma sub­
familia son idénticas en más de 55% de los casos. Las familias
1 , 2 Y 3 del citocromo P450KYPI, CYP2 y Cll'.4-codifíean las
enZimas que intervienen en l a mayor parte de las biotranl'­
formaciones medicamentosas, si bien los productos génicos de
las demás familias del citocromo son importantes en el metabo­
lismo de compuestos endógenos, ester.oidss-y-ác.idosgrasos. En
la figura 1 A se muestra la contribución relativa de las principa­
les enzimas de citocromo P450 del ser humano en el metabolis­
mo de fármacos. Como resultado de l a especificidad relativa­
mente pequeña por sustrato entre las proteínas del citocromo
P450, dos o más enzimas indi,\ci ales suelen catalizar una reac·
ción de biotransformación particular. CYP3A interviene en la
biotransfúrmación de casi todos IOsfá;:macos) y se expre�n
niveles- nofables- fuera . del hígado. Se sabe ahora que un factor
importante que contribuye a la poca biodisponibilidad de mu-
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14 Sección 1 Principios genera/es

Cuadro 1-2. Principales reacciones de biotransform.aci6n de los fármacos

Reacción Ejemplos

1. REACCIONES OXIDATIVAS

N-Desalquilaci6n RNHCH. -i> RNH, + CH,O Imipramina, diazepam, codeína, eritromicina,

morfina, tamoxifeno, teofilina

O-Desalquilaci6n ROCH, -i> ROH + CH20 Codeina, indometacina, dextrometorfán

Hidroxilaci6n alifática OH Tolbutamida, ibuprofeno, pentobarbital, me­

1 probamato, ciclosporina, midazolam
RCH,CH, -i> RCHCH,
Hidroxilaci6n aromática R R R

63 a Q

r
Fenilhidantoina, fenobarbital, propranolol, fe­
-i> -i>

.a
nilbutazona, etinilestradiol

om
OH

N-Oxidación RNH2 -7 RNHOH Clorfeníramina, dapsona

R, R,

s.c
"- "-
NH N-OH Guanetidina, quinidina, acetaminofén
R/ R/

S-Oxidadón R,
"-
ico R,
"-
S -7 s-o Cimetidina, clorpromazina, tioridazina
R2/ R2/
ed

Desaminación OH O
1 11
RCHCH,-i>R-C-CH,-i>R-C-CH, + NH, Diazepam, anfetamina
sm

1 1
NH2 HH2
te

11. REACCIONES DE HIDROl.ISIS

un

o
11
R,COR2-7R,COOH + R20H Procaina, aspirina. clofibrato
ap

?i
R,CNR2-7R,COOH + R,NH2 Lidocaina, procainamida, indometacina
w.

111. REACCIONES DE CONJUGACION

ww

Glucuronidaci6n

fa:
� '
+ R-OH-i> Er
�
:: op Acetaminofén, mortina, diazepam

OH UOP OH
UDP-ácido glucuTÓnico

Sulfación O
11
R -O - S -OH Acetaminofén, esteroides, metildopa
11
ROH O
+ +

3' -fosfoadenosina-S ' ­ 3' -fosfoadenosina­

fosfosulfato (PAPS) S' fosfato

Acetilación O O
11 11
PI RNH, -i> PI
CoAS CH,
+ + CoA-SH Sulfonamida, isoniazida, dapsona,
RNH CH, clonazepam

Acetil CoA
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CYP2 E 1
CYP1 A2 •
Fig. 1-4. Proporción de fármacos metabolizados por las principales
enzimas del citocromo P450.
Los cálculos se basan en una revisión de las publicaciones. sobre· el
tema. En muchos casos se incluye un solo fármaco en más. :de dos
categorías. La amplitud del metabojjsJlla Ae CYP2C refleja el co­
rrespondiente a CYP2C9, CYP2C I Q, CY:�2C I 8 y,CYP2C I 9 .
chos fármacos íngeridos es el extenso metabolismo por parte de
ed
CYP3A4 en las vías gastrointestinales.
Enzimas hidrolíticas. En el cuadro 1 -2 se resumen las reac­
m
ciones de las principales enzimas hidrolíticas. Se han identifica-
do diversas y amidasas-inespecíficas en el retículo en-
es
d6plásmico de' intestino y ' Gfganismo
humano. LOS grupos alcohol y amina que quedan libres después
nt
de la hidrólisis de ésteres de amidas constituyen sustratos ídó­
neos para reacciones de conjugación. En el retículo endoolásmi­
co-de casi todos' los tejidos ·se -detecta la' hidrolas1f' de' ·eoóxidQ.
pu
microsómica; muy cerca-de las enzim.as der cttocromo P45U. tsta
suele com;merarse comó enzima de desintoxicación, porque
.a
hidroliza arenóxidos fuertem'ente reactivos de las re­
ácciones de oxidación del citocromo P450, hasta metabolitos
w
inactivos hidrosolubles del tipo del transdihidtQ4ioC:: Líis nzi:­
mas proteásas y peptidasas es.tán- dis.em1ñadas extens�ente en
ww
dicnos tej idos e intervienen en- la biofransformación de fárma­
cos polipéptidos. Con ehnterés_creciente... por la a licatión tera­
péutica de proteínas y pépJiJ:ios, es·tas· reaccione enzimáticas han
adquirido gran 'importancia: Lá penetración de-las membranas
biológicas por los fármacos obliga a inhtbi( dic
disimular sus sustratos.
Reacciones de conjugación. La característica distintiva de las
reaccfones de conjugación de fase II es la necesidad que éstas
tienen de energía. Desde el punto de vista cuantitativo, la glucu­
ronidación es la reacción de conjugación más importante. Las
glucuronosiltransferasas de fosfato de uridina (UDP-glucurono­
siltransferasas) catalizan la transferencia de una molécula de
ácido glucurónico activado, para unirse con alcoholes aromáti­
cos y alifáticos, ácidos carboxílicos, aminas y los grupos sulfhi­
drilo libres de compuestos exógenos y endógenos, y así formar
conjugados de glucurónido con oxígeno, nitrógeno y azufre. La
mayor hidrosolubilidad de los conjugados con glucurónido esti-
Capítulo 1 Farmacocinética 15
mula y facilita su eliminación por la orina o la bilis. A diferencia
de la mayor parte de las reacciones de fase II, que son de índole
citosólica, las UDP-glucuronosiltransferasas son enzimas micro­
sómicas. Su ubicación en la membrana microsómica facilita el
acceso directo a los metabolitos formados en las 'reacciones de
fase 1. Además de los grandes niveles de excrepión en el hígado,
también se identifican UDP-glucuronosiltransferasas en riñón,
intestinos, encéfalo y piel. Otra reacción de conjugación impor­
tante de los grupos hidroxilo es la sulfación. Las sulfotransferasas
citosólicas catalizan la transferencia del azufre inorgánico pro­
veniente de la molécula donante activada 3'-fosfoadenosina-
5'fosfosulfato, al grupo hidroxilo en fenoles y alcoholes alifáticos.
La capacidad y afinidad relativas de las glucuronosiltransferasas
y las sulfotransferasas culminan en la formación de conj ugados
r
de sulfato fenólico, con el uso de dosis pequeñas, pero facilita la
.a
aparición de conj ugados de glucurónidos, con altas dosis. Una
familia de las N-acetiltransferasas es la que se encarga de la
om
acetilación de aminas, hidrazinas y sulfonamidas. A diferencia
de casi todos los conjugados con , fármacos, los metabolitos
acetilados su leri 'ser menos hidrosoluble.s gue el fármaéo origi­
'
s.c
nal, propiedatl qtle ptblongá" su eliniinación'hacia el exterior. La
conjuga�ión de metabolitos eIectrófilos de xenobióticos con el
glutatión (tripéptido) representa una vía de desintoxicación im­
ico
portante para fármacos y carcinógenos (Commandeur y col �: '
1 995). Las enzimas glutatión S-transferasas que catalizan dichas
reacciones son parte de una familia multigénica y se expresan
en casi todos los tejidos. Los conjugados de glutatión se degra­
dan en derivados cisteínicos y más tarde son acetilados por un
grupo de enzimas presentes principalmente en el riñón, hasta
formar conj ugados de N-acetilcisteína que en conjunto se deno­
minan ácidos mercaptúricos. Los derivados de dichos ácidos
constituyen los últimos metabolitos que se excretan por la orina.
La metilación y la conjugación con los aminoácidos glicina,
glutamina y taurina son reacciones ' menos frecuentes. a los fár­
macos, pero representan respuestas importantes en el caso de
compuestos endógenos.
Factores que modifican la biotransformación de los fár­
macos. En la .regJ.llación de las reacciones de biotrans­
fOllnación de los fálmacos intervienen tactores �néticQs..
ambientales v. fisiológicos. Los más importantes son los
polimorfismos regidos por mecanismos genéticos, en las
oxidaciones y conjugaciones de los productos medicamen­
tosos; el empleo concomitante de otros ,fánnacos; la expo­
sieión a contaminantes ambientales y sustancias químicas
industriales, enfeImedades, estado ,general y edad; al pa­
recer, estos factores son los que explican la menor efica­
cia, la mayor duración de los efectos fallnacológicos y la
intensificación de la toxicidad de los fállnacos.
Inducción. La mayor síntesis de novo de proteína del
citocromo P450 se produce por el contacto con algunos
fáIInacos 'y' contaminantes ambientales; l a inducción de la
enzima hace que aumente la tasa de biotransf011nación y
dismmuya correspondíememeilte la dig}onil5iTidaó o acti­
vldad.ds:.LfármacQ original. En el caso de productos que se
metabolizan hasta una especie reactiva, la inducción pue­
de generar mayor toxicidad. En ocasiones, un compuesto
particular induce la biotransformación de otros, y también
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J6 Sección 1 Principios generales
su propio metabolismo. Un ejemplo bien demostrado de la
llamada autoinducción lo ofrece el anticonvulsivo carba-
mazepina.
,.
Los inductores por lo común muestran especfficiruíllllOr
una familia particular de citocromo P450, a pesar de que,
dentro de ella, sustancias con estructuras químicas dife­
rentes pueden tener efectos similares. Por ejemplo, la ex­
posición a hidrocarburos aromáticos policíclicos en con­
taminantes industriales, humo de cigarrillos y carnes asadas
al carbón induce en forma,extraordinaria la actividad de la
familia CPY 1 A en el hígado y fuera de él. Los inductores
prototípicos de otras enzimas de citocromo P450 incluyen
los glucocorticoides y anticonvulsivos (CYP3A4), isonia­
zida, acetona y el consumo crónico de etanol (CYP2El).
Muchos inductores de los citocromos P450 también indu­
cen la actividad de enzimas que intervienen en biotrans­
fonnaciones de fase n, como las glucuronosiltransferasas
y las transferasas de glutatión.
Inhibición. La inhibición de las enzimas de biotransfor­
mación ocasiona mayores niveles del fármaco original,
prolongación de los efectos intrínsecos y una mayor inci­
dencia de intoxicación medicamentosa. La competencia
entre dos o más fármacos por la unión al sitio activo de la
misma enzima puede disminuir el metabolismo de uno de
ed
dichos agentes, con base en las concentraciones relativas
de cada sustrato y sus afinidades por la enzima. La inhibi­
ción de la familia CYP2D6 por la quinidina, es un ejemplo
sm
cllnicamente importante de inhibición competitiva, La ci­
metidina y el ketoconazol inhiben el metabolismo oxidati­
te
vo al formar un complejo fuertemente unido, con el hierro
del hem del citocromo P450. En el caso de antibióticos
un
macrólidos, como la eritromicina y la troleandomicina, un
metabolito de dichos compuestos es la especie que se liga
a hem. Los inactivadores "suicidas" de las enzimas del
ap
citocromo mencionado culminan en la destrucción del hem.
Ejemplos de inactivadores suicidas son el secobarbital y
w.
esteroides sintéticos como la noretindrona y el etiniles­
!radiol. Un mecanismo de inhibición frecuente de algunas
ww
de las enzimas de fase n es el agotamiento de los cofacto­
res necesarios.
Polimorfismos genéticos. Uno de los factores que me­
jor explican las enormes diferencias en biotransformación
que se observan entre individuos de una población deter­
minada son las diferencias genéticas en cuanto a la capa­
cidad de cada persona para metabolizar un fármaco por
una vía particular. Las diferencias fenotípicas en la canti­
dad de medicanlento que se excreta por una vía controlada
mediante mecanismos polimórficos ha hecho que se clasi­
fique a las personas en metabolizadores extensos (rápi­
dos) o limitados (lentos), En muchos casos el metabolis­
mo deficiente de un fármaco por una vía polimórfica ha
generado una mayor incidencia de efectos adversos entre
la población de metabolizadores l.entos, Todas las deficien­
cias importantes en la actividad metabolizante de los fár­
macos se heredan con carácter recesivo autosómico.
El primer polimorfismo genético de esa índole relacionado
con la biotransformación medicamentosa se describió hace más
de 30 años en el caso de la N-acetitación de la isoniazida. Otros
fármacos con metabolismo notable que utilizan la vía de N-ace­
¡ilación polimórfica son procainamida, hidralazina, dapsona y
cafetna..Se cuenta con pruebas bioquímicas y moleculares de
que hay ��concentraciones de proteina funcional en el
hígado de los acetí111derc.s lentos, como resultado de cambios
traduccionales. La incidencIalproximada del fenotipo de acetila­
dor lento es de 50% en estadounidenses de razas blanca y negra,
de 60 a 70% en los provenientes del norte de Europa y de sólo 5
a 10% en los de ascendencia asiática. Los primeros estudios
epidemiológicos sugirieron relación entre el fenotipo de ace­
titador lento y la incidencia de cáncer vesical, y entre el fenotipo
r
de acetilador rápido y la incidencia de cáncer colorrectal.
.a
Los polimorfismos genéticos que con mayor frecuencia se vin­
culan con el metabolismo oxidativo de los fármacos son los co­
om
rrespondientes a debrisoquina y mefenitoína. La deficiencia en
la actividad de la hidroxitasa de debrisoquina en un subgrupo de
la población refleja una o más mutaciones en el gen CYP2D6, lo
s.c
cual puede ocasionar que las proteínas que éste genera queden
truncas o muestren menor actividad enzimática. Los sujetos pue­
den ser sometidos a estudio de fenotipo del estado del metabo­
ico
lismo de CYP2D6 mediante administración de una sola dosis de
debrisoquina y medición en la orina de la proporción entre el
fármaco intacto y la 4-hidroxidebrisoquina. Estudios a gran es­
cala de la detección del fenotipo de CYP2D6 indican una inci­
dencia de 5 a \ 0% del fenotipo de metabolizador lento en suje­
tos de � blanca, y de 1 % en asiáticos. En 95% de la población,
el fenotipo comentado puede conocerse con precisión de mane­
ra anticipada, mediante el estudio de una muestra de sangre y la
aplicación de métndos de genotipo. En la actualidad se ha iden­
tificado como sustratos de la proteina CYP2D6 un número cre­
ciente de agentes de aoción cardiovascular, fármacos psicoactivos
y derivados de la morfina. El trastorno en el metabolismo de
encainida, flecainida, metoprolol y perfenazina en los metabo­
lizadores lentos de debrisoquina conlleva una mayor incidencia
de efectos adveIlios. No se han dilucidado los vinculos entre el
fenotipo de metabolizador extenso de CYP2D6 y la incidencia
de cánceres de pulmón y de vejiga. También se ha descrito un
polimorfismo genético de la hidroxitaciÓD estereoselectiva de
S-mefentoina en la posición 4'; los sujetos que metabolizan en
forma deficiente la 4'hidroxilación de S-mefentoina compren­
den 3 a 5% de la población estadounidense de raza blanca y
20% de la asiática. El omeprazol y otros inhibidores de la bom'
ba de protones constituyen sustratos para esta ,enzima del cito­
cromo P450. El defecto que mejor explica el fenotipo del meta­
bolizador deficiente de S-mefentoína es la mutación de un solo
par de bases en el gen CYP2Cl9, que crea un sitio de "separa­
ci6n" aberrante y permite la introducción de un cndón prematu­
ro de cesación, lo que da lugar a la traducción de una proteína
CYP2Cl 9 truncada e inactiva.
Enfermedades. La función hepática deficiente de sujetos con
hepatitis, hepatopatía alcohólica, hígado adiposo, cirrosis biliar
y hepatocarcinomas, puede culminar en alteraciones en la bio­
transfonnación de fármacos por dicha víscera. El grado de dis­
minución de la actividad de monooxigenasa del citocromo P450
y de la eliminación por el hígado es proporcional a la gravedad
del daño hepático. En individuos con disfunción de esta viscera,
la disminución de la biotransformación hepática de tolbutami-
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da, diazepam y morfina se ha relacionado con intensificación de
las respuestas farmacológicas. La disminución del flujo de san­
gre por el higado, caracteristica de la insuficiencia cardiaca o el
bloqueo p-adrenérgico, también afecta y disminuye la rapidez
de biotransformación hepática. El metabolismo de fánnacos con
una razón alta de extracción por parte d.1 higado está limitado
por el aporte sanguineo a dicha glándula. En esos casos, la dis­
minución del flujo de sangre por el higado hace que se reduzcan
la biotransformación y la eliminación del fánnaco original, y en
consecuencia, prolonga su efecto. Ejemplos de fármacos con
razones altas de extracción que muestran alteración en su elimi­
nación por cambios en el flujo sanguineo hepático son: Iidocai­
na, propranolol, verapamil y amitriptilina.
Edady sexo. Las enzimas funcionales del citocromo P4S0 son
detectables en una fase relativamente temprana del desarrollo
fetal, si bien los indices del metabolismo oxidativo en esa etapa
son menores que los que se observan después del nacimiento.
No se ha definido con exactitud la importancia de las enzimas
individuales de citocromo P4S0 en las reacciones de biotrans­
formación fetales. Sin embargo, la presencia de una peculiar pro­
teina CYP3A7 del citocromo P450 refuerza la participación de
la familia de CYP3A en las biotransformaciones que se expre­
san exclusivamente en el feto. En éste hay también actividad
pequeña de fenómenos como glucuronidaci6n, sulfaci6n, conju­
gación con glutatión e hidrólisis de epóxido. Los neonatos tie­
nen la capacidad de catalizar de manera eficaz caai todaa las
reacciones de biotransformación de faae 1, si bien lo hacen con
ed
mayor lentitud que los adultos. En recién nacidos, una disminu­
ción notable de la glucuronidación de bilirrubina contribuye a la
sm
hiperbilirrubinemia que oí veces se observa. Los sistemas enzi­
máticos de fases I y 11 comienzan a madurar poco a poco des­
pués de las primeras dos semansa de vida, aunque el perfil de
te
evolución varia según el tipo de enzima.
En términos generales, dadas las disminuciones en la masa, la
n
actividad enzimática y el riego sanguineo del higado que trae
consigo el envejecimiento, la capacidad metabólica global de
pu
este órgano es menor en el anciano. Las reducciones en la bio­
tran,formación (hepática) de fármaco, con razone, importantes
a
de extracción hepática en el anciano, es un fenómeno previsible
con base en la disminución de la cantidad de sangre que el higa­
w.
do recibe, si bien es dificil hacer generalizaciones válidas, debi­
do a la enorme variación interindividual en cuanto a cambios
ww
determinados por la edad y alteraciones en la función de los ór­
ganos. Sin embargo, es importante el que las disminuciones
propias de la senilidad en la biotransformación hepática guar­
dan relación con el sistema de monooxigenasa de citocromo
P450, en tanto que otras vias metabólicas, al parecer, no se alte­
ran en grado extraordinario por la edad. Los señalamientos cli­
nicos de que la oxidación de estrógenos y benzodiazepinas es
menor en mujeres que en varones, sugiere que las variaciones
propias de cada sexo en las biotransforrnaciones medicamento­
sa' pudieran ser importantes en la respuesta farmacológica y
tóxica de algunos productos medicamentosos. Seria aún prema­
turo hacer generalizaciones respecto a las diferencias propiaa de
cada género en el metabolismo de fármacos.
Interacciones metabólicas de los fármacos. La admi­
nistración simultánea de dos o más medicamentos suele
ocasionar cambios en la eliminación de uno de ellos. Aun-
Capítulo 1 Farmacocinética 17
que las interacciones medicamentosas pueden alterar pro­
cesos como la absorción, la unión a proteínas y la excre­
ción por orina, el efecto en la biotransformación es, en
términos generales, el más intenso. Las interacciones me­
dicamentosas originadas en el metabolismo dependen en
gran medida del metabolismo de fase r, por intervención
del sistema de enzimas del citocromo P450. Los medica­
mentos metabolizados por una misma enzima interactuarán
en forma competitiva por unirse a un sitio en ella, lo que
aminora la rapidez del metabolismo del fármaco menos
afino Si la vía afectada constituye el mecanismo principal
de eliminación del medicamento, pueden aumentar las con­
centraciones plasmáticas del fármaco original, y así pro­
r
longarse o intensificarse sus efectos intrinsecos. En mu­
.a
chos casos, la inhibición competitiva del metabolismo en
cierta vía se ve disimulada por un incremento compensa­
om
torio en la biotransformación por vías alternas. Los anti­
bióticos macrólidos y los antimicóticos de tipo azol inhi­
ben la eliminación de diversos fármacos a través de la
s.c
competencia por el uso de CYP3A4. La inhibición del
metabolismo de warfarina, carbamazepina, cic1osporina y
ico
midazolaiñ (mediada por dicha proteina) por parte de la
eritromicina, se ha relacionado con niveles tóxicos del fár­
maco original. La inhibición de la biotransformación de
fenilhidantoina por parte del dicumarol a menudo se ma­
nifiesta por ataxia y somnolencia. Conforme se amplían
los conocimientos acerca de las distintas enzimas del cito­
cromo P450 encargadas de vias metabólicas específicas,
es posible evaluar la probabilidad de efectos adversos que
derivan del uso de múltiples fármacos. Las interacciones
clínicamente importantes también se han relacionado con
otras enzimas de fase 1, como epóxido hidroxilasa y xanti­
nooxidasa.
La administración conjunta de ácido valproico y carba­
mazepina genera incremento de las concentraciones plas­
máticas del metabolito farmacológicamente activo de esta
última, carbamazepina-l O, I I-epóxido, y en correspon­
dencia, surgen también signos de neurotoxicosis. La inte­
racción carbamazepina-ácido valproico se explica por el
potente efecto inhibidor de dicho ácido en la epóxido
hidrolasa microsómica, que disminuye la eliminación de
carbamazepina-lO,I I-epóxido.
Las interacciones intermedicamentosas también surgen
cuando un fármaco induce el metabolismo de otro. En este
caso la eliminación del medicamento aumentará y dismi­
nuirá el efecto farmacológico. Se reconoce a los barbitúri­
cos como inductores del metabolismo de diversos produc­
tos medicamentosos, como clorpromazina, doxorrubicina,
estradiol y fenilhidantoína. La rifampicina es lIn inductor
potente de CYP3A4 de intestinos e hígado, y ha ocasiona­
do incrementos notables en la eliminación de corticoste­
roides, cic1osporina, anticonceptivos orales, quinidina, dia­
zepam, warfarina y digoxina. En muchos casos, hay que
aumentar la dosis del fármaco "disminuido" durante la
administración de rifampicina, a fin de conservar sus efec-
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18 Sección 1 Principios generales
tos terapéuticos. Asimismo, durante el tratamiento con ri­
fampicina, se recomienda a las mujeres utilizar algún mé­
todo anticonceptivo que no sean las píldoras.
EXCRECION (ELIMINACION)
DE FARMACOS
Los medicamentos se eliminan del organismo, ya sea
inalterados o en la forma de metabolitos. Los órganos de
excreción, excluidos los pulmones, eliminan con mayor
eficiencia compuestos polares que sustancias de gran li­
posolubilidad. De ese modo, los fármacos liposolubles no
se eliminan con rapidez hasta ser metabolizados en com­
puestos más polares.
Los riñones son los órganos más importantes para la eli­
minación de fármacos y sus metabolitos. Las sustancias
excretadas en heces son principalmente fármacos que no
se absorbieron por la vía oral o metabolitos excretados en
la bilis, que no se resorbieron en las vías gastrointestina­
les. La excreción de medicamentos a través de la leche
materna es importante, no por las cantidades eliminadas,
sino porque los productos excretados son fuente potencial
de efectos farmacológicos indeseables en el lactante que
se alimenta al seno materno. La excreción pulmonar es
ed
importante por la eliminación de gases y vapores anestési­
cos (caps. 13, 14 y 16). A veces se excretan por dicha vía
sm
cantidades pequeñas de otros fármacos o metabolitos.
Excreción renal. La excreción de fármacos y sus meta­
te
bolitos por la orina comprende tres procesos: filtración glo­
merular, secreción tubular activa, y resorción tubular pa­
n
siva.
pu
La cantidad del fármaco que llega al interior del túbulo
por filtración depende de su unión fraccionaria a proteínas
plasmáticas y de su filtración glomerular. En el túbulo re­
a
nal proximal se agregan al filtrado glomerular algunos
w.
aniones y cationes orgánicos, por medio de secreción tu­
bular activa mediada por portador. Muchos ácidos orgáni­
ww
cos (como las penicilinas) y metabolitos (como los glucu­
rónidos) son transportados por el sistema que secreta
sustancias naturales, como el ácido úrico; las bases orgá­
nicas, como el tetraetilamonio, son transportadas por otro
sistema que secreta colina, histamina y otros alcalinos en­
dógenos. Los sistemas de portador son relativamente poco
selectivos y establecen competencia por el transporte de
iones orgánicos con carga semejante. Ambos sistemas son
también bidireccionales, y cuando menos algunos medi­
camentos se secretan y resorben de manera activa. No obs­
tante, el transporte de casi todos los iones exógenos es pre­
dominantemente secretor. El ejemplo más notable del
transporte bidireccional de un ácido orgánico endógeno
por los túbulos, se encuentra en el ácido úrico.
En las porciones proximal y distal de los túbulos, las
formas no ionizadas de ácidos y bases débiles experimen-
tan resorción pasiva neta. El gradiente de concentración
para la difusión retrógrada es generado por la resorción
del agua con ion sodio y otros iones inorgánicos. Las célu­
las de los túbulos son menos permeables a las formas
ionizadas de electrólitos débiles, de modo que la resorción
pasiva de tales sustancias depende del pH. Si la orina tu­
bular se toma más alcalina, se excretan con mayor rapidez
los ácidos débiles, sobre todo porque están más ionizados
y disminuye la resorción pasiva. Cuando la orina tubular
se vuelve más ácida, disminuye la excreción de los ácidos
débiles. La alcalinización y la acidificación de la orina ejer­
cen efectos contrarios en la excreción de bases débiles. En
el tratamiento de intoxicaciones medicamentosas, la ex­
creción de algunos fármacos puede acelerarse mediante la
r
.a
alcalinización o acidificación apropiadas de la orina. La
alteración del pH urinario que ocasiona un cambio notable
om
en la eliminación depende del grado y persistencia del cam­
bio de pH y la contribución de la resorción pasiva de­
pendiente del pH a la eliminación total del fármaco. El
s.c
efecto alcanza su máxima expresión en el caso de ácidos
y bases débiles, con cifras de pK. dentro de los límites
del pH urinario (5 a 8). Sin embargo, la alcalinización
ico
de la orina ocasiona un incremento de cuatro a seis tantos
en la excreción de un ácido relativamente fuerte, como
el salicílico, cuando el pH urinario cambia de 6.4 a 8.0.
La fracción del fármaco no ionizado disminuiría así de 1
a 0.04%.
Excreción por bilis y heces. Muchos metabolitos medi­
camentosos que se forman en el hígado son excretados en
el tubo digestivo y la bilis. Dichas sustancias pueden eli­
minarse por las heces, pero con mayor frecuencia se
resorben en la sangre para ser excretadas al final por la
orina. Los aniones orgánicos, como glucurónidos y cationes
orgánicos, son transportados de manera activa por la bilis,
mediante sistemas portadores semejantes a los que des­
plazan dichas sustancias a través del túbulo renal. Ningu­
no de ambos sistemas es selectivo, de modo que los iones
de carga similar pueden establecer competencia por el
transporte. Los esteroides y sustancias similares son lleva­
dos a la bilis por un tercer sistema portador. La eficacia
del hígado como órgano de excreción de conjugados de
glucurónido se ve limitada enormemente por la hidrólisis
enzimática que éstos experimentan después que la bilis se
mezcla con el contenido del yeyuno-íleon, y que el fárma­
co original se resorbe en el intestino. De esta manera, di­
chos compuestos pueden someterse a un "ciclaje" biliar
extenso, para ser excretados al final por los riñones.
Excreción por otras vias. La excreción de fármacos por el
y las lágrimas es poco importante en términos
sudor, la saliva
cuantitativos. Depende más bien de la difusión de la forma no
ionizada liposoluble de los fármacos por las células epiteliales
de las glándulas, y del pH. Los medicamentos excretados por la
saliva penetran en la boca y terminan por ser deglutidos. Dado
que la concentración en este líquido corresponde a la del plas-
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ma, la saliva puede ser un liquido biológico útil para medir las
concentraciones de medicamentos cuando resulta dificil o inc6-
modo obtener sangre. Los mismos principios son aplicables a la
excreción de fármacos por la leche materna. Esta es más ácida
que el plasma, por lo que en ella la concentración de compues­
tos alcalinos puede ser levemente mayor que la plasmática, y la
de compuestos ácidos un poco menor. Compuestos no electróli­
tos, como el etanol y la urea, llegan fácilmente a la leche mater­
na, donde alcanzan igual concentración que en el plasma, inde­
pendientemente del pH de la leche.
La excreción por cabellos y piel es desdeñable, desde el punto
de vista cuantitativo, pero los mÓlPdos para la detección de me­
tales tóxicos en dichos tejidos tienen importancia en medicina
forense. La detección de arsénico en los cabellos de Napoleón,
lograda 1 SO años después de su administración, ha planteado
interesantes dudas respecto a la manera en que este personaje
murió, y a manos de quién. La conducta maniaca de Mozar! du­
rante la preparación de su última gran obra, el Réquiem. quizá se
debió a una intoxicación por mercurio, pues en sus cabellos se
han detectado indicios del metal.
FARMACOCINETlCA CLINICA
Una hipótesis fundamental de la farmacocinética clínica
es que existe una relación entre la respuesta farmacológi­
ed
ca o tóxica a un medicamento, y la concentración medible
del mismo (p. ej., en sangre). Dicha premisa ha sido corro­
sm
borada en el caso de muchos productos medicamentosos
(apéndice II), aun cuando se sabe que algunas sustancias
no muestran una relación clara o simple entre su efecto
te
intrínseco (farmacológico) y su concentración en plas­
ma. En casi todos los casos, como se aprecia en la figura
n
1 - 1 , la concentración del fánnaco en la circulación gene­
pu
ral guardará relación con la concentración que muestra en
sus sitios de acción. Las manifestaciones farmacológi­
cas que surgen pueden consistir en el efecto clínico busca­
a
do, un efecto tóxico o, en algunos casos, un fenómeno con­
w.
secutivo que no guarda relación ni con la eficacia ni con
la toxicidad. La farmacocinética clínica tiene por objeto
ww
esclarecer la relación más cuantitativa entre dosis y efec­
to, y el marco de referencia en que es posible interpre­
tar las cuantificaciones de las concentraciones de fárma­
cos en los líquidos biológicos. La importancia de la far­
macocinética en la atención clínica depende de la ma­
yor eficacia que pueda alcanzarse al cumplir los princi­
pios, cuando se escogen y modifican los regímenes po­
sológicos.
El cálculo de la dosis apropiada para cada individuo
depende de diversas variables fisiológicas y fisiopatológi­
cas, que a menudo están determinadas por diferencias en
los parámetros farmacocinéticos. De éstos, los tres más
importantes son: depuración o eliminación. que es la ex­
presión de la capacidad del organismo para eliminar el
fármaco; volumen de distribución. que mide el espacio dis­
ponible en el cuerpo para contener el fármaco, y biodispo­
nibilidad, referente a la fracción del medicamento que se
Capítulo 1 Farmacocinética 19
absorbe como tal en la circulación general. De menor im­
portancia son las tasas (velocidad) de disponibilidad y dis­
tribución del agente.
Depuración
Esta constituye el concepto más importante a considerar
cuando se planea un régimen racional para administrar un
fánnaco durante largo tiempo. El clínico por lo común
intenta conservar concentraciones de equilibrio dinámico
del fánnaco dentro de límites terapéuticos predetermina­
dos (apéndice II). Si se supone que existe biodisponibili­
r
dad completa, el equilibrio dinámico se logrará cuando la
.a
tasa de eliminación sea igual a la de administración del
om
fármaco:
Dosificación eL . e" (l-l)
=
s.c
donde eL es la depuración y e" la concentración en equi­
librio dinámico del fármaco. De este modo, si se conoce la
ico
concentración en equilibrio dinámico buscada en p lasma o
sangre, la tasa de depuración del medicamento será el ele­
mento que rija la �cuencia con que debe administrarse.
El concepto de depuración es de enorme importancia y
utilidad en la farmacocinética del ser humano, porque la
que corresponde a un fármaco particular suele ser cons­
tante en muy diversas concentraciones de uso clínico. Lo
anterior es válido porque los sistemas de eliminación de
fármacos por lo común no están saturados y, por consi­
guiente, la rapidez absoluta de eliminación está en fun­
ción directa de la concentración del fármaco en plasma
(esencialmente). Una afirmación similar sería que la eli­
minación de casi todos los productos medicamentosos si­
gue una cinética de primer orden, es decir, se elimina una
fracción constante del producto por unidad de tiempo. Si
se saturan los mecanismos de eliminación de una sustan­
cia medicamentosa particular, la cinética llega a ser de or­
den cero, o sea que se elimina una cantidad constante por
unidad de tiempo. En tales circunstancias, la depuración
se vuelve variable. Los principios de la depuración de
medicamentos son semejantes a los de la fisiologia renal;
por ejemplo, la depuración de creatinina se define como la
tasa de eliminación de dicho metabolito en la orina, en
relación con su concentración en plasma. En su nivel más
sencillo, la depuración de un producto medicamentoso es
la tasa de eliminación por todas las vías, normalizada a la
concentración del fármaco e en algunos liquidos biológi­
cos:
eL = Tasa de eliminaciónle ( 1 -2)
Es importante destacar que la eliminación no señala la can­
tidad de fármaco que se extrae o depura, sino, más bien, el
volumen de liquido biológico, como la sangre o el plasma,
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20 Sección 1 Principios generales
que tendrla que estar totalmente libre del fármaco para
poder explicar la eliminación. La depuración se expresa
en volumen por unidad de tiempo. Aún más, se le define
como la depuración de la sangre (eL.), la del plasma (eLp),
o la que se basa en la concentración de medicamento libre
(eL,), según la concentración medida (e., ep o e,).
La depuración por los órganos encargados de ella es
aditiva. La expulsión del fármaco puede ser consecuencia
de procesos que tienen lugar en riñones, hígado y otros
órganos. Si la tasa de eliminación correspondiente a un
órgano dado se divide entre la concentración del fármaco
(p. ej. , la concentración plasmática), se obtendrá la depu­
ración particular de ese órgano. En conjunto, al sumarse,
estaE depuraciones separadas equivaldrán a la depuración
sistémica total:
(1-3)
Otras vías de depuración son la de la saliva o el sudor, la
partición en el intestino, y el metabolismo en otros sitios.
La depuración sistémica total puede valorarse en una situa­
ción de equilibrio basal conforme a la ecuación 1 - 1 . En 10 que se
refiere a una sola dosis de medicamento con biodisponibilidad
completa y cinética de eliminación de primer orden, la depura­
ed
ción sistémica total puede calcularse con base en el balance de
masas (equilibrio) y la integración de la ecuación 1-2 en función
sm
del tiempo.
CL = Dosis/A UC (1-4)
te
donde AUC es el área total debajo de la curva, que describe la
un
concentración del fármaco en la circulación general en función
del tiempo (desde cero hasta infinito).
Ejemplos. En el apéndice II se señala que la depuración G, la
ap
cefalexina del plasma es de 4.3 mi , min-I • kg-', y por la orina se
excreta 91 % del fármaco intacto. Si consideramos el caso de un
varón de 70 kg de peso, la depuración corporal total desde el
w.
plasma equivaldrla a 300 ml/min, y la depuración por riñones
comprenderla 9 1 % de la eliminación. En otras palabras, los rl­
ww
ñones pueden excretar cefalexina a un ritmo tal que aproxima­
damente 273 mi de plasma quedarian libres del fármaco cada
minuto. Dado que la depuración se supone constante en el pa­
ciente estable, la tasa total de eliminación de la cefalexina de­
penderá de la concentración en que esté presente en el plasma
(ecuación 1-2). El propranolol se depura a razón de 12 mi, min-I
. kg-' (en un varón de 70 kg de peso serian 840 ml/min), y tal
tarea la realiza casi exclusivamente el hígado. Por tanto, esta
glándula puede extraer todo el fármaco contenido en 840 mi de
plasma cada minuto. De los medicamentos incluidos en el apén­
dice II el labetalol posee una de las cifras más altas de depura­
ción plasmática, que es de 1 750 ml/min, misma que excede la
velocidad del flujo plasmático (sanguíneo) por el hígado, el ór­
gano más importante para la eliminación de dicho fármaco. Sin
embargo, dado que el labetalol se reparte fácilmente en los eri­
trocitos (C,.)Cp 1.8) la cantidad de fármaco que llega al órga­
=
no de excreción es muchísimo mayor que la que se esperarla por
la medición de su concentración en plasma. La relación entre la
depuración plasmática y la sanguínea en estado de equilibrio
dinámico está dada por la ecuación siguiente:
eLp e. e""
= = 1 + H( _) 1 (1-5)
eL. ep ep
Es posible conocer la eliminación del labetalol desde la sangre
si se sustituye la proporción eritrocítica (rbel/plasmática (P) y la
cifra promedio del hemalÓcrito (H 0.45). En realidad, la depu­
=
ración del labetalol, si se mide en términos de su concentración
en sangre, es de 1 290 ml/min, una cifra más razonable. Se de­
duce entonces que la depuración desde el plasma puede llegar a
valores que no sean "fisiológicos". Un medicamento que esté a
una concentración extraordinariamente baja en el plasma y alta
r
en los eritrocitos (como la mecamilamina) puede tener una de­
.a
puración plasmática de decenas de litros por minuto. Sin embar­
go, si se utiliza la concentración del fármaco en sangre para de­
om
finir su depuración, la cifra máxima posible de ésta será igual a
la suma de la sangre que llega a los diversos órganos encargados
de la eliminación.
s.c
Como se señaló, la depuración de muchos medicamen­
tos es constante en las muy diversas concentraciones en
ico
plasma o sangre que se observan en humanos; ello signifi­
ca que la eliminación no está saturada y que el ritmo al
que ocurre guarda proporción directa con la concentra­
ción del fármaco (ecuación 1-2). En el caso de sustancias
que muestran eliminación saturable o dependiente de la
dosis, la depuración variará según la concentración del
medicamento, conforme a la ecuación siguiente:
Depuración plasmática total = v..l(Km + ep) ( 1-6)
donde Km representa la concentración plasmática en la cual
se llega a la mitad de la tasa máxima de eliminación (en
unidades de masa/volumen) y Vm es igual a dicha tasa
(en unidades de masa/tiempo); la ecuación anterior es muy
similar a la de Michaelis-Menten, que se usa en cinética
de enzimas. La elaboración de los regímenes posológicos
correspondientes a dichos fármacos es más compleja (véase
más adelante).
Para entender los efectos de variables patológicas y fisiológi­
cas en la eliminación de los fármacos, en particular la corres­
pondiente a un órgano determinado, será útil ampliar la defini­
ción de depuración. La tasa de eliminación de un medicamento
por un órgano particular puede definirse en términos del aporte
de sangre que éste recibe y la concentración del producto medi­
camentoso en ese líquido. La velocidad de ''presentación'' del
medicamento al órgano serla el producto del flujo sanguíneo (Q)
por la concentración del medicamento en sangre arterial (CA)' y
la velocidad con que el fármaco sale del órgano serla el produc­
to de dicho flujo por la concentración del medicamento en san­
gre venosa (C.). La diferencia entre estas velocidades, en equi­
librio dinámico, serla la tasa de eliminación del fármaco:
Q . e. - Q ' ey
Tasa de eliminación
=
= Q(eA - ey) (1-7)
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Si se divide la ecuación 1-7 entre la concentración del medica­
mento que llega al órgano de eliminación, que es C., se obtiene
una expresión de la depuración del fánnaco por parte del órgano
en cuestión:
CL,,.... =
( CA - Cv )
Q = Q.E (1-8)
CA
La expresión (C. - C.)/C. en la ecuación 1-8 podria denominar­
se razón de extracción del medicamento (Ej.
Depuración por el higado. Los conceptos planteados en
la ecuación 1-8 tienen enorme trascendencia en lo que toca
a medicamentos que son eliminados por el hígado. Consi­
deremos el caso de un producto farmacéutico que se eli­
mina eficazmente de la sangre mediante procesos hepáti­
cos, es decir, biotransformación, excreción o ambas, del
producto intacto en la bilis. En este caso, será pequeña la
concentración del medicamento en la sangre que salga del
hígado, la razón de extracción se acercará a la unidad, y la
depuración del fármaco de la sangre tendrá como elemen­
to limitaRte el flujo de este líquido por el hígado. Los fár­
macos que son eliminados eficazmente por esta víscera
(como los señalados en el apéndice 11, cuyas tasas de de­
puración exceden de 6 ml'min-" kg-', como la clorproma­
ed
zina, el diltiazem, la imipramina, la lidocaina, la morfina y
el propranolol), muestran restricción en su tasa de elimi­
sm
nación, no por procesos intrahepáticos, sino por la rapidez
con que son transportados por la sangre a los sitios de eli­
minación presentes en el higado.
te
Quedan por considerar algunos otros aspectos complejos. Por
n
ejemplo, las ecuaciones expuestas en párrafos anteriores no tie·
pu
nen en cuenta la unión del fármaco a componentes de la sangre
y los tejidos, ni permiten estimar la capacidad inlrlnseca del hi­
gado o de los riñones para eliminar un medicamento en caso de
a
no haber las limitaciones impuestas por el flujo de sangre. Tam­
w.
bién se ha propuesto, en diversos modelos de eliminación hepá­
tica (Roberts y col., 1988), extender las relaciones de la ecua­
ción 1-8 a fin de incluir expresiones referentes a la unión con
ww
proteínas y depuración intrínseca. Todos esos modelos indican
que, cuando es grande la capacidad del órgano de eliminación
para metabolizar el fánnaco, en comparación con la tasa de pre­
sentación del medicamento, la depuración será muy cercana a la
cifra del flujo de sangr" por dicho órgano. En cambio, si la capa­
cidad metabólica es pequeña en comparación con la tasa de pre­
sentación del fármaco, la depuración será proporcional a la /Tac­
ción libre en la sangre y a la depuración inlrlnseca del órgano.
La apreciación de estos conceptos permite al clinico entender
diversos resultados experimentales, a veces desconcertantes. Por
ejemplo, la inducción enzimática o las hepatopatías pueden cam­
biar la tasa de metabolismo de un fármaco en el sistema aislado
de las enzimas microsómicas hepáticas, pero no modificar la
depuración en el organismo animal entero. En el caso de un fár­
maco con una gran razón de extracción. la depuración depende
del flujo sanguíneo y los cambios en la depuración inlrlnseca
por inducción enzimática o hepatopatía deben tener poco efec­
to. Asimismo, en el caso de fármacos con una gran razón de
Capítulo 1 Farmacocinética 21
extracción, los cambios en la unión a proteínas por enfermedad
o interacciones competitivas, deben tener poco efecto en la de­
puración. Por otro lado, las alteraciones en la depuración inlrln­
seca y la unión a proteínas afectarán la depuración de fánnacos
con proporciones pequeñas de extracción, pero deben tener poco
efecto las modificaciones en el flujo sanguíneo.
Depuración por los riñones. La depuración de un fárma­
co por los riñones culmina en su aparición sin modifica­
ciones en la orina; los cambios en las propiedades farma­
cocinéticas de los medicamentos causados por nefropatía
también pueden explicarse en términos del concepto de
depuración o eliminación. Sin embargo, es necesario con­
r
siderar las complicaciones que derivan de la filtración, la
.a
secreción activa y la resorción. La velocidad de filtración
de un medicamento depende del volumen del líquido fil­
om
trado por el glomérulo y la concentración libre del fárma­
co en plasma, dado que no se filtra el que está ligado a
proteínas. La velocidad de secreción del fármaco por el
s.c
riñón dependerá de su unión a proteínas que intervienen
en el transporte activo, en comparación con la cantidad
ligada a proteínas plasmáticas, el grado de saturación de
ico
dichos portadores, la velocidad de transferencia del fár­
maco por la membrana tubular y la rapidez con que el
medicamento llega al sitio de secreción. Las influencias
de los cambios en la unión a proteinas, el flujo sanguíneo
y el número de nefronas funcionales, son análogas a los
principios expuestos en párrafos anteriores en lo referente
a la eliminación por el hígado.
Distribución
Volumen de distribución. El segundo parámetro funda­
mental que resulta útil para entender los procesos de eli­
minación de un fármaco es el volumen. El volumen de
distribución (YJ relaciona la cantidad de fármaco en el or­
ganismo con la concentración que presenta (C) en la san­
gre o el plasma, según el líquido que se mida. Dicho volu­
men no necesariamente se refiere a un volumen fisiológico
identificable, sino sólo al volumen de líquido que se re­
queriria para contener todo el fármaco en el cuerpo a las
mismas concentraciones en que está presente en la sangre
o el plasma:
v = Cantidad del fármaco en el cuerpotC (1-9)
El volumen plasmático de un varón típico de 70 kg es de 3 L;
el sanguíneo, de unos 5.5 L; el volumen de líquido extracelular
(fuera del plasma) es de 12 L, y el del agua corporal en el plasma
total, de unos 42 lítros. Sin embargo, muchos medicamentos tie­
nen volúmenes de dislrlbución que rebasan con mucho las cifras
seftaladas. Por ejemplo. si se administraran 500 pg de digoxina
a un sujeto de 70 kg de peso se observaría una concentración
plasmática aproximada de 0.7 nglml. Si la cantidad del fármaco
en el cuerpo se divide entre la concentración p; 1smática se oh·
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22 Sección J Principios generales
tendrá un volumen de distribución de digoxina de unos 700 L,
o una cifra 1 0 veces mayor que el volumen corporal total de
un varón de 70 kg de peso. De hecho, la digoxina, que es rela­
tivamente hidrófoba, se distribuye de preferencia en músculos
y tejido adiposo y en sus receptores específicos, de tal manera
que queda una cantidad pequeñísima de ella en el plasma. En el
caso de productos medicamentosos que se ligan fuertemente a
proteínas plasmáticas, pero que no se unen a los componentes
tisulares, el valor del volumen de distribución se acercará al del
volumen plasmático. En cambio, algunos fármacos tienen volú­
menes grandes de distribución, a pesar de que gran parte del
medicamento en la circulación esté ligado a la albúmina, porque
dichos fármacos son también "secuestrados" en cualquier otro
sitio.
El volumen de distribución puede variar ampliamente
con arreglo al pK. del fármaco, el grado de unión a las
proteínas plasmáticas, el coeficiente de partición del fár­
maco en grasa, el grado de unión a otros tejidos, y otros
factores. Como cabría esperar, el volumen de distribución
de un fármaco particular cambia en función de la edad, el
sexo del individuo, las enfermedades (si las hay), y la com­
posición corporal.
Para describir la distribución de los medicamentos sue­
len utilizarse algunos términos volumétricos que se han
ed
obtenido o calculado en diversas formas. El volumen de
distribución que se define en la ecuación 1-9 considera
al organismo como un solo compartimiento homogéneo.
sm
En ese modelo unicompartamental, todo el fármaco que
llegue al organismo pasa directamente al compartimien­
to central, y la distribución de la sustancia es instantá­
te
nea en todo el volumen (V). La eliminación o depuración
n
desde dicho compartimiento sigue una cinética de primer
orden, como se define en la ecuación 1-2, es decir, la can­
pu
tidad de fármaco eliminado por unidad de tiempo depen­
de de la cantidad (concentración) del producto medica­
a
mentoso en el compartimiento corporal. La figura 1-5, A
w.
Y la ecuación 1- l O describen la disminución de la con­
centración plasmática con el paso del tiempo, correspon­
ww
diente a un medicamento introducido en dicho comparti­
miento.
e (Dosis/V) exp(- kt) ( I 10)
= • -
donde k es la constante de tasa de eliminación del fármaco
desde el compartimiento; dicha constante guarda relación
inversa con el periodo de semieliminación, o vida media,
del medicamento (k 0.693/t�).
=
En muchísimos fármacos, el modelo unicompartamental
"idealizado" que hemos señalado, no describe todo el cur­
so cronológico que sigue la concentración plasmática; es
decir, habrá que diferenciar entre algunos depósitos tisu­
lares y el compartimiento central, y la concentración del
medicamento parece disminuir en una forma que podria
describirse en términos exponenciales múltiples (véase la
fig. 1-5, B).
Tasa de distribuci6n del medicamento. La degradación ex­
ponencial múltiple que se observa en un fármaco que es elimi­
nado del organismo por medio de una cinética de primer orden
es consecuencia de diferencias en la rapidez con que el fármaco
se equilibra con los depósitos tisulares. Esta rapidez, o tasa de
equilibrio, dependerá de la razón o cociente entre la irrigación
hística y la partición del medicamento en el interior del tejido.
En muchos casos, grupos de tejidos con razones irrigaci6n: par­
tición similares alcanzarán el equilibrio prácticamente con la mis­
ma rapidez, de manera que se observa s610 una fase de distribu­
ción (disminución inicial rápida de la concentración, fig. 1-5,
B). Es como si el fármaco comenzara en un volumen "central",
que comprende los depósitos plasmático y tisular que están en
equilibrio rápido con él, y se distribuyera hasta llegar a un volu­
r
men "final", punto en el cual las concentraciones del medica­
.a
mento en el plasma disminuirán en una forma logaritmica lineal
a una velocidad k (fig. 1-5, B).
om
Si el patrón O proporción de la sangre que fluye a diversos
tejidos cambia dentro de una persona o difiere entre uno y otro
individuos, también se modificarán las tasas de distribución del
s.c
medicamento en los tejidos. Sin embargo, los cambios en el flu­
jo sanguíneo también pueden hacer que algunos tejidos que es­
taban originalmente en el volumen "central" se equilibren con
ico
una lentitud mucho mayor, al grado de que aparezcan únicamente
en el volumen "final"; esto significa que parecerá que los volú­
menes centrales varían con estados patológicos que alteran el
flujo de sangre regional. Después de administración intravenosa
rápida, las concentraciones del fármaco en plasma pueden ser
mayores en sujetos con riego deficiente (como seria en el cho­
que), que si el riego sanguíneo fuera más adecuado. Estas altas
concentraciones sistémicas ocasionan a su vez concentraciones
más altas (y efectos más intensos) en tejidos como el encéfalo y
el corazón, cuyo gran riego no ha sido disminuido por la altera­
ción del estado hemodinámico. Por tanto, el efecto de un medi­
camento en diversos sitios de acci6n es variable, y depende de
la suficiencia del riego sanguíneo que reciben.
Volumen multicompa"amentaL Se han utilizado dos térmi­
nos diferentes para describir el volumen de distribución de fár­
macos que siguen una degradación exponencial múltiple. El pri­
mero, llamado V""" se calcula como la razón aritmética entre la
depuración y la rapidez de disminución de la concentración du­
rante la fase de eliminación (final) de la curva de concentración
logaritmica, en función del tiempo:
v: CL Dosis
_ _
(l-l l )
.... - k - k ' AUC
El cálculo del parámetro anterior es directo, y permite conocer
el volumen después de administrar una sola dosis del fármaco
por vfas intravenosa o enteral (caso en que es necesaria una co­
rrección correspondiente a biodisponibilidad, de la dosis utili­
zada). Sin embargo, otro volumen de distribución multicom­
partarnental puede ser más útil, especialmente cuando interesa
conocer el efecto de los estados patológicos en la farmacocinéti­
ca. El volumen de distribución en equilibrio dinámico (Vu) es
aquél en que el fármaco se distribuiria durante el estado de equi­
librio si estuviera en todo ese volumen en la misma concentra­
ción en que está en el líquido donde se mide (plasma o sangre).
Después de la administración intravenosa, el cálculo de Vu es
más complejo que lo que señala la ecuación 1 - 1 1 , pero factible
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Capítulo J Farmacocinética 23

A B
32 32
o
C
p
1'1 C� 31
V = Dosisl C� ¡¡ =-
16 =

:;: �
en ",

S .3- 8
0.. 0
zu

4
8� 4
, �
1- cr:
:2:
,
, z -'
wW
2 - - - -- - -- - - - - - - -'-
, ----- 00 2
, Z
t1/2 O t1/2

r
I
O

.a
I

o 2 4 6 8 10 12 O 2 4 6 8 10 12

om
TIEMPO (horas) TIEMPO (horas)

Fig. 1-5. Curvas de concentración plasmática-tiempo después de la administración intravenosa de 500 mg de un /órmllco a un varón de 70 kg de

s.c
peso.

A. En este ejemplo las concentraciones del fánnaco se midieron en el plasma dos horas después de administrado. La gráfica semilogaritmica de
ico
concentración plasmática en función del tiempo parecen indicar que el fármaco se eliminó de un solo compartimiento por un proceso de primer
orden (ecuación 1-10) con una vida media de cuatro horas (k O.693/tv, = 0. 173 h 1). El volumen de distribución (JI) puede conocerse a partir del
=

valor de Cp obtenido por extrapolación a t = O (e; 1 6 fJglml). El volumen de distribución (ecuación 1-9) para el modelo unicompartarnental es
=

de 31.3 L o 0.45 L1kg (V- dosis/q). La depuración del fármaco de este ejemplo es de 92 mVmin; para un modelo unicompartamental eL - k · V.
ed

8. La obtención de la muestra antes de dos horas señala que de hecho el fármaco sigue una cinética multiexponenciaJ. La vida media de
eliminación tenninal es de cuatro horas; la depuración es de 103 mUroin (ecuación 1-4); Vd..... es de 28 L (ecuación 1 - 1 1) y V", es de 25.4 L. El
volumen de distribución inicial o "central" del fánnaco (VI "'" dosis/e;) es de 16.1 L. El ejemplo escogido indica que la cinética multicompartamental
sm

a veces no se tiene en cuenta cuando se descuida el muestreo en fase temprana. En este caso particular hubo sólo un error de 10% en la cifra de
depuración cuando no se consideraron las características multicompartamentales. Muchos fánnacos pueden seguir una cinética multicompartamental
durante lapsos importantes, y el hecho de no considerar la fase de distribución da Jugar a importantes errores en los cálculos de la depuración y
te

en la evaluación de las dosis apropiadas.

n

(Benel y Galeazzi, 1979). Resulta más dificil calcular el V" des­ go, como se señala en la figura 1 -5, B, las concentraciones
pu

pués de la administración enteral. A pesar de que V¡I...... es un pa­ del medicamento en plasma suelen seguir un patrón de dis­
rámetro cómodo y de cálculo fácil, varía cuando la constante de minución multiexponencial, lo que hace posible calcular
a

tasa de eliminación del fármaco cambia, aun cuando no se haya dos o más términos para la vida media.
Lo anterior se debe a
w.

modificado el espacio para dislribución.

que la velocidad terminal de disminución de la concenlración En lo pasado, los valores de vida media se informaban en tér­
del fármaco en sangre y plasma depende, además de la depura­ minos de la rase de eliminación logarítmica lineal. Sin embar­
ww

ción, de las tasas de distribución del producto enlre los volúme­
nes central y final. Vu
. no tiene esta desventaja. Cuando se utili-
za la farmacocinética en decisiones de posología, las diferencias
entre V¡lI"<'1I y V,.f por lo común carecen de importancia clínica. No
obstante, ambas se incluyen en el cuadro de Datos Fannacoci­
néticos, del apéndice 1I. según aparecen en las publicaciones
sobre el tema.
Vida media
La vida media (periodo de semieliminación, semivida,
es el tiempo que necesita la concentración plasmática o la
cantidad del fármaco en el cuerpo para disminuir a la mi­
tad. En el caso más sencillo, que es el del modelo unicom­
partamental (fig. 1-5, A), la vida media puede calcularse
fácilmente y utilizarse para tomar decisiones en cuanto a
la dosificación del medicamento (posología). Sin embar-
go, confonne se logró mayor sensibilidad analítica. las concen­
<
traciones menores medidas parecían producir valores crecientes
de vida media terminal. Por ejemplo, se ha observado una vida
media terminal de 53 h en el caso de la gentamicina (en compa­
'ración con las dos a tres h señaladas en el apéndice JI), y el ciclo
por la bilis quizá explique el valor terminal de 120 horas de la
indometacina (en comparación con la vida media de 24 h señala­
da en el apéndice 1I). La importancia de una vida media particu­
lar puede definirse en términos de la fracción de la depuración y
el volumen de distribución que se relacionan con cada vida me­
dia, y de si las concentraciones plasmáticas o las canlidades del
/y,) medicamento en el cuerpo se relacionan mejor con los índices o
medidas de respuesta. Las cifras únicas de vida media señaladas
para cada fármaco en el apéndice 11 representan el periodo de
semieliminación de mayor interés clínico.
Los primeros estudios sobre las propiedades farmacoci­
néticas de los medicamentos en casos de enfermedad no
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24 Sección 1 Principios generales
generaban resultados precisos, porque dependían de la vida
media como único índice de modificaciones en la biotrans­
formación del fármaco. Sólo en fecha reciente se ha ad­
vertido que la vida media es un parámetro derivado que
cambia en función de la depuración y del volumen de dis­
tribución. La ecuación siguiente incluye una relación
aproximada útil entre la vida media de interés clínico, la
depuración y el volumen de distribución en equilibrio di­
námico:
11/2 '" 0.693 . V,)CL
La depuración es la medida de la capacidad que tiene el
organismo para eliminar el fármaco. Sin embargo, los ór­
ganos de eliminación sólo captan y expulsan de la sangre
o el plasma sustancias con las que entran en contacío di­
recto. Al disminuir la capacidad de depuración, como se­
ria por algún proceso patológico, cabria esperar que au­
mentara la vida media del fármaco en el organismo. No
obstante, esta relación recíproca es exacta sólo cuando la
enfermedad no modifica el volumen de distribución. Por
ejemplo, la vida media del diazepam aumenta conforme lo
hace la edad del individuo; sin embargo, lo que cambia en
función de la edad no es la depuración, sino el volumen de
distribución (Klotz y col., 1 975). De igual modo, los cam­
bios en la unión del fármaco a proteínas pueden alterar su
depuración y también su volumen de distribución, y oca­
sionar cambios impredecibles en la vida media, en fun­
ción de la enfermedad. Por ejemplo, la vida media de la
te
tolbutamida es menor en sujetos con hepatitis viral aguda,
exactamente lo contrario de lo que se esperaría. Al pare­
n
cer, la enfermedad modifica la unión a proteínas en plas­
ma y tejidos, de tal manera que, en vez de que cambie el
pu
volumen de distribución, la depuración total aumenta, por­
que existen mayores concentraciones del fármaco libre
a
(Williams y col., 1 977).
w.
La vida media quizá sea un índice poco fidediguo de
eliminación del medicamento, pero señala adecuadamen­
ww
te el tiempo necesario para llegar a un estado de equilibrio
dinámico después de iniciar el régimen de dosificación (p.
e). , cuatro vidas medias para llegar aproximadamente a
94% de un nuevo estado de equilibrio), así como del tiem­
po necesario para que el fármaco sea eliminado del cuer­
po; además, es una manera de calcular el intervalo ade­
cuado entre una dosis y otra (véase más adelante).
Equilibrio dinámico. La ecuación 1-1 señala que al fi­
nal se alcanzará una concentración de equilibrio dinámi­
co si el fármaco se administra a un ritmo constante. En
este punto, la eliminación (producto de la depuración y
la concentración; ecuación 1-2) igualará al índice de acti­
vidad o disponibilidad del fármaco. El concepto ante­
rior también es válido con las dosis intermitentes (p. ej.,
250 mg del fármaco cada ocho h). Durante cada interva­
lo entre una y otra dosis la concentración del producto
aumenta y disminuye. En el estado de equilibrio dinámi­
co, todo el ciclo se repite en forma idéntica en cada in­
tervalo. La ecuación 1-1 aún es válida si se usan dosis
intermitentes, pero en este caso describe la concentra­
ción promedio del producto durante el intervalo entre do­
sis. La posología de equilibrio dinámico se señala en la
figura 1-6.
Grado y tasa de disponibilidad
(1- 12)
Blodisponibilidad. Es importante diferenciar entre la tasa
(velocidad) y grado de absorción de un medicamento, y la
r
cantidad que llega al final a la circulación general, como
.a
se expuso en párrafos anteriores. La cantidad del fármaco
que llega a la circulación se expresa como fracción de la
om
s.c
Equilibrio dinámico
2 • Se alcanza después de unas cuatro vidas medias
• Tiempo para alcanzarlo, independiente
ico de la dosificación
z
O
ed
�
sm
w
� Concentraciones en equilibrio dinámico
8 • Proporcionales al intervalo dosis·dosfficaci6n
ProporcionBles 8 Fiel
Fluctuaciones -------'
• Proporcionales al intervalo entre dosis/vida media
• Amortiguadas por la absorción lenta
O �---r--��-'----r---�--'--
o 2 3 4 5 6
TIEMPO (múltiplos de la vida media de eliminación)
Fig. 1-6. R�/aciones farmacocinéticas fundamentales en la adminis­
tración repedda de medicamentos.
La línea azul es el patrón de acumulación del fánnaco durante su
administración repetida, intervalos que son iguales a su periodo de
vida media en que la absorción es 10 veces más rápida que la elimi·
nación. Conforme aumenta la tasa (velocidad) relativa de absorción.
la concentración máxima se acerca a 2 y la mínima a 1 durante el
estado de equilibrio dinámico. La linea negra señala el patrón duran­
te la administración de una dosis equivalente mediante goteo intra­
venoso continuo. Las curvas se basan en el modelo unicompar­
!amenta!.
La concentración promedio ('Ess ) cuando se alcanza el estado de
equilibrio. durante la administración intermitente del producto me­
dicamentoso es:
- F · dosis
C " = -,--
CL ' T
donde F biodisponibilidad fraccionaria de la dosis y T intervalo
= =
entre dosis (tiempo). Al sustituir el elemento F . dosislT con el ritmo
de goteo. la fórmula equivale a la ecuación 1-1. y así permite cono­
cer la concentración conservada en equilibrio dinámico durante el
goteo intravenoso continuo.
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dosis F. variable que solía llamarse biodisponibilidad. Y&
antes se señalaron las causas de la absorción incompleta; .
también, como se indicó, si el medicamento se metaboliza
en el hígado o se excreta en la bilis, parte del fármaco
activo absorbido en las vías gastrointestinales terminará
por ser inactivado por el hígado antes de que llegue a la
circulación general y se distribuya hacia sus sitios de ac-
. ción.
Si se conoce la razón de extracción (E) del fánnaco al pasar
por el hígado (ecuación 1-8), es posible conocer la máxima dis­
ponibilidad que habrá de él después de ingerido (F....), en el
supuesto de que la eliminación hepática siga una cinética de pri­
mer orden:
( 1 - 1 3)
Con base en la ecuación anterior, si la depuración del fármaco
en la sangre que llega al hígado es grande en relación con el
flujo a dicha víscera, será pequeña la disponibilidad después de
la ingestión del producto (como seria la Iidocaína); esta dismi­
nución de la disponibilidad está en función del sitio fisiológico
desde el cual se absorbe el medicamento, y ninguna modifica­
ción en la presentación mejorará la disponibilidad en una situa­
ción de cinética lineal.
Si un fármaco se administra por una vía en que se pro­
sm
duzca pérdida de primer paso, las ecuaciones presentadas
que contienen los términos dosis o dosificación (ecuaciones
1-1, 1-4, 1 - 1 0 Y 1 - 1 1 ) también deben incluir el término F
te
de biodisponibilidad, de modo que se utilice la dosis o do­
sificación disponible del producto. Por ejemplo, la ecua­
n
ción 1-1 se modifica hasta obtener:
pu
F · Dosificación = CL . C" ( 1 -14)
a
Velocidad de absorción. En términos generales, la tasa
w.
o velocidad de absorción de un fármaco no influye en 'la
concentración promedio en equilibrio dinámico en que está
ww
en el plasma, pero, aun así, influye en la farmacotera­
pia. Si el producto se absorbe con gran rapidez (p. ej.,
dosis que se aplica por vía intravenosa rápida) y tiene un
volumen central pequeño, la concentración del fármaco
será grande en un principio, después de lo cual disminuirá
a medida que el medicamento se distribuya, hasta alcan­
zar su volumen final (mayor) (fig. 1-5, E). Si el mismo
medicamento se absorbe con mayor lentitud (p. ej., por
goteo lento) se distribuirá durante el lapso de su admi­
nistración, y las concentraciones máximas serán menores
y surgirán más tarde. Un medicamento particular puede
producir efectos deseables e indeseables en diversos si­
tios del organismo, y la rapidez de distribución en esos
sitios quizá no sea la misma. De ese modo, las intensida­
des relativas de dichos efectos de un producto pueden va­
riar transitoriamente cuando se cambia el ritmo (tasa) de
administración.
Capítulo 1 Farmacocinética 25
Farrnacocinética no lineal
En farmacocinética, la falta de linealidad (es decir, cambios en
parámetros como depuración, volumen de distribución y vida
media en función de la dosis o la concentración) por lo común
depende de la saturación de la unión a proteínas, el metabolis­
mo por el hígado, o el transporte activo del medicamento a los
riñones.
Unión saturable a proteínas. Al aumentar la concentración
molar de un medicamento, la fracción libre acaba por aumentar
también (al saturarse todos los sitios de unión), si bien esto sue­
le ocurrir s610 cuando las concentraciones del producto fanna­
céutico en el plasma alcanzan órdenes de decenas a centenas de
r
microgramos (gammas) por mililitro. Cuando un medicamento
.a
es metabolizado por el hígado con una razón de extracción baja,
om
la saturación de la unión a proteínas plasmáticas hará que V y la
depuración aumenten conforme lo hagan las concentraciones del
medicamento; por tanto, la vida media puede permanecer cons­
tante (ecuación 1-1 2). En el caso de dicho medicamento, en no
s.c
aumentará de manera lineal conforme lo haga la tasa o ritmo de
administración del producto. Si los agentes medicamentosos
son depurados con índices de extracci6n grandes, eS! pue­
ico
den seguir siendo linealmente (directamente) proporcionales a
la tasa de administración del fármaco. En tal caso, la depuración
por el hígado no cambiará y el incremento en V aumentará la
ed
vida media de desaparición, al disminuir la fracción del fármaco
total en el organismo que llega al hígado por unidad de tiempo.
Casi todos los medicamentos quedan entre los dos extremos men­
cionados, y es dificil predecir los efectos de la unión no lineal a
proteínas.
Metabolismo saturable. En esta situaci6n, la ecuación de
Michaelis-Menten (ecuación 1-6) por lo común describe la falta
de linealidad. Sin duda, todos los procesos activos son saturables,
pero parecerán lineales si las cifras de las concentraciones me­
dicamentosas observadas en la práctica son mucho menores de
Km. Si exceden de dicho parámetro, se observará una cinética no
lineal. Las consecuencias principales de la saturación del meta­
bolismo son lo contrario de las de la saturación de la unión a
proteínas. Cuando se presentan al mismo tiempo una y otra si­
tuaciones, prácticamente se anulan los efectos mutuos y, aunque
parezca extraño, puede surgir una cinética lineal; así ocurre en­
la
tre determinados limites de concentraciones en el caso del ácido
salicílico.
El metabolismo saturable hace que el metabolismo de primer
paso sea menor de lo previsto (mayor F) y haya un incremen­
to fraccionario mayor en ess que el incremento fraccionario co­
rrespondiente en la tasa de administración del fármaco. La si­
tuación anterior se aprecia mejor si se sustituye la ecuación 1-6
en la ecuación 1 - 1 y se despeja la concentración en equilibrio
dinámico:
Dosificación ' Kili
C.H = (1-15)
- Dosificación
VIII
Conforme la dosificación se aproxima a la velocidad de elimi­
nación máxima (v.), el denominador de la ecuación 1-15 se acerca
a cero y ess aumenta en forma desproporcionada. Por fortuna, la
saturación del metabolismo no tiene efecto alguno en el volu-
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26 Sección J Principios generales
men de distribución; en consecuencia, al disminuir la depura·
ción aumenta la vida media de eliminación y es lenta la fonna
en que se llega al nuevo estado de equilibrio dinámico (despro­
porcionado). Sin embargo, no es aplicable el concepto de "cua­
tro vidas medias hasta llegar al estado de equilibrio" en el caso
de fármacos con metabolismo no lineal, entre los limites de las
concentraciones usuales en seres humanos.
La fenilhidantoina (fenitoina) es ejemplo de un fármaco cuyo
metabolismo queda saturado en el limite terapéutico de con­
centraciones (apéndice 11). Km, en fonna tipica, está cerca del
extremo inferior del margen terapéutico (Km = 5 a 10 mg por L).
En algunos individuos, especialmente los niños, K. puede lle­
gar a ser de 1 rng por L. Asi, si la concentración "buscada" en
ellos es de 1 5 mg por L, y se alcanza con una dosificación de
300 mgl dia, con base en la ecuación 1 - 1 5 , v. será de 320 mgl
dia. En estos pacientes, una disminución de 10% de la dosis en
relación con la óptima (p. ej., 270 mgldia) hará que surja una en
de 5 mg por L, que está muy por debajo de la cifra buscada. En
cambio, una dosis 10% mayor de la óptima (330 mgldia) exce­
derá de la capacidad metabólica (en 10 mgldia) y ocasionará un
incremento prolongado y lento, pero inacabable en la concen­
tración, hasta que surja intoxicación. La dosificación no puede
controlarse con tanta exactitud (error menor de 10%). En tal si­
tuación, en quienes la concentración buscada de fenilhidantoina
es 10 veces mayor (o más) que K., casi es inevitable que alter­
nen ciclos de ineficacia de la terapéutica e intoxicación con el
ed
fármaco.
sm
Diseño y optimación de los regímenes
de dosificación
te
Al emprender la administración de un fármaco durante
n
un periodo prolongado, hay que plantearse la siguiente
pu
pregunta de farmacodinámica: ¿Qué grado del efecto del
fármaco es deseable y alcanzable? Si puede medirse con
facilidad algún efecto del medicamento (como sería la pre­
a
sión arterial) podrá utilizarse para orientar la dosificación,
w.
y será práctico y sensato seguir un método de ''tanteo'' hasta
llegar a la posología óptima. Incluso en esta situación ideal
ww
surgen problemas cuantitativos, como la frecuencia con
que debe cambiarse la dosificación, y el grado de estas
modificaciones; los dilemas mencionados pueden superarse
con el uso de reglas empíricas sencillas, basadas en los
principios expuestos (p. ej., no cambiar la dosificación más
de 50%, ni con una frecuencia que exceda de cada tres o
cuatro vidas medias). Como otra posibilidad, algunos
ajentes tienen una débil relación entre dosis y toxicidad, y
por 10 común se desea de ellos una máxima eficacia. En
estos casos, dosis mucho mayores que las promedio nece­
sarias asegurarán la eficacia (si es posible) y prolongarán
la acción farmacológica. Dicha estrategia de "dosis máxi­
ma" se utiliza en forma típica con las penicilinas y con
casi todos los agentes de bloqueo p-adrenérgico.
Concentración deseada. En algunos casos es dificil me­
dir los efectos del fármaco (o éste se administra con fines
profilácticos), hay el peligro latente de toxicidad e inefi­
cacia, o el indice terapéutico es muy estrecho. En estas
circunstancias, hay que ajustar con enorme cuidado las
dosis, y es razonable adoptar una estrategia de concentra­
ción deseada (nivel predeterminado o prefijado), es decir,
la que se pretende alcanzar. Se escoge una concentración
deseada de equilibrio dinámico del fármaco (por 10 común
en plasma) y se calcula una dosis que a juicio del operador
logrará dicho objetivo. Más tarde se miden las concentra­
ciones del fármaco y se ajusta la dosificación si es necesa­
rio, para aproximarse en 10 posible a la concentración de­
seada (véase también cap. 3).
Para llevar a la práctica la estrategia de la concentración
r
deseada es importante definir el objetivo terapéutico en
.a
términos de valores deseables de Cm lo que suele denomi­
om
narse margen terapéutico (mal llamado "rango"). En el caso
de fármacos que permiten hacer tal cálculo, como la teo­
filina y la digoxina, el límite inferior del margen terapéu­
s.c
tico parece ser casi igual a la concentración del medi­
camento que produce en promedio 50% del máximo
efecto terapéutico posible. El límite superior del margen
ico
terapéutico (en productos con límites como los señalados)
depende de la toxicidad y no de la eficacia. En términos
generales, el límite superior de este margen debe ser tal
que un grupo no mayor de 5 a 10% de los pacientes sufra
un efecto tóxico. Con algunos fármacos, esto significa que
el límite superior del margen terapéutico no rebase dos
tantos el límite inferior. Por supuesto, las cifras en cues­
tión pueden ser muy variables y algunos pacientes se be­
nefician notablemente de concentraciones que rebasan
el margen terapéutico, en tanto que otros pueden sufrir
intoxicación grave con cifras mucho menores. Sin embar­
go, salvo información más específica, la concentración de­
seada suele escogerse en el punto medio del margen tera­
péutico.
Dosis de sostén (dosis de mantenimiento). En seres hu­
manos, los fármacos casi siempre se administran en una
serie de dosis repetidas o por medio de goteo intravenoso
continuo, para conservar una concentración equilibrada y
estable del fármaco en plasma dentro de un margen tera­
péutico particular. De ese modo, el objetivo fundamental
es calcular la dosis adecuada de sostén. Para conservar la
concentración deseada o de equilibrio dinámico, se ajusta
el ritmo de administración de modo que la velocidad de
ingreso sea igual a la de egreso o pérdida. Dicha relación
fue definida en las ecuaciones 1-1 y 1 -1 4, Y se expresa en
este párrafo en términos de la concentración deseada:
Dosificación; = Concentración deseada CL/F
. ( 1-1 6)
Si el clínico escoge la concentración deseada del fár­
maco en plasma y conoce sus cifras de depuración y dis­
ponibilidad en un paciente particular, podrá calcular la dosis
y el intervalo entre una y otra.
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Ejemplo. Se desea una concentración de equilibrio dinámico
de teofilina en plasma de 15 mg por L, para tratar un acceso de
asma bronquial agudo en un paciente de 68 kg de peso. Si
la persona no fuma y por lo demás es normal, excepto su cua­
dro asmático, será posible utilizar la cifra de depuración me­
dia señalada en el apéndice Il. que es de 0.65 mi . min-I . kg-I.
El fármaco debe administrarse en goteo intravenoso y, por ello,
F� 1 :
Dosificación = Concentración deseada · CL/F
� 15 l'glml ' 0.65 mI . min-I . kg-I
� 9.75 I'g · min-I • kg-I
� 40 mglb para una persona de 68 kg de peso
Puesto que casi todos los preparados intravenosos de teofilina
están en la forma de la sal etilendiarnino (arninofilina), que con­
tiene 85% de teofilina, el ritmo de goteo debe ser de 47 mg de
aminofilina por hora [(40 mglb)/(0.85»).
Intervalo entre dosis en caso de administración intermitente.
En términos generales no son beneficiosas las grandes fluctua­
ciones en las concentraciones de un medicamento en el lapso
que media entre la administración de una y otra dosis. Si fuesen
instantáneas la absorción y la distribución, la fluctuación de di­
chas concentraciones entre una y otra administraciones depen­
dería totalmente de la vida media de eliminación del producto.
Si se escoge un intervalo entre dosis (1) que sea igual a la vida
ed
media, la fluctuación total será doble, lo cual suele ser una va­
riación tolerable.
Algunas consideraciones farmacodinámicas modifican tal si­
sm
tuación; si una sustancia es relativamente at6xica, de manera
que el sujeto pueda tolerar fácilmente concentraciones que ex­
cedan muchas veces de las necesarias con fines terapéuticos.
te
cabrá recurrir a una posologia de dosis máxima, y el intervalo
entre una y otra administraciones podrá ser mucho más largo
n
que la vida media de eliminación (por comodidad). La vida me­
pu
dia de la penicilina G es menor de una hora, pero a menudo se le
administra en dosis muy grandes cada seis a 12 horas.
En caso de fármacos con margen terapéutico estrecho pudiera
a
ser importante calcular las concentraciones máxima y mínima
w.
que surgirán con un intervalo particular entre dosis. La concen­
tración minima de equilibrio dinámico, en.ml., podrá calcularse
ww
en forma razonable si se utiliza la ecuación 1-17:
e _ F · dosis/VD
u,m(" -
. exp(-kT) (1-17)
1 _ exp(-k1)
donde k es igual a 0.693 dividido entre la vida media plasmática
de interés clinico, y T es el intervalo que media entre dosis. De
hecho, el término exp(-kT) es la fracción de la última dosis (co­
rregida en cuanto a biodisponibilidad) que permanece en el cuer­
po al final de dicho intervalo.
En el caso de medicamentos que poseen una cinética multiex­
ponencial y que se administran por via oral, la estimación de la
concentración máxima de equilibrio dinámico, Cu,mlin requiere
el uso de un grupo complejo de constantes exponenciales de dis­
tribución y absorción. Si se omiten dichos términos para evaluar
la administración de múltiples dosis, el operador podrá calcular
fácilmente una concentración máxima de equilibrio dinámico al
omitir el término exp(-kT) en el numerador de la ecuación 1 - 1 7
(véase la ecuación 1-18, más adelante). Dado que se trata de una
Capítulo I Far¡nacocinética 27
aproximación, la concentración máxima calculada mediante la
ecuación 1-18 será mayor que la real.
Ejemplo. Uoa vez que cede el ataque asmático agudo del pa­
ciente del ejemplo anterior, el clínico tal vez desee conservar en
15 mglL la concentración plasmática de teofilina, mediante ad­
ministración oral a intervalos de seis, ocho o 12 h. La velocidad
precisa de administración del fánnaco, sea cual sea el intervalo
entre dosis, es de 40 mglh en el caso en cuestión, como se calcu­
ló antes, porque la disponibilidad de la teofilina administrada
por via oral es de 100%. Asi pues, las dosis intermitentes apro­
piadas serían de 240 mg cada seis horas, 320 mg cada ocho ho­
ras o 480 mg cada 12 h. Con tales regimenes se obtendria la
misma concentración promedio de 15 mgIL, pero privarían con­
centraciones máxima y mínima distintas, En el caso de un
r
.a
intervalo de 12 h, se alcanzarían las siguientes concentraciones
máxima y mínima:
om
F ',dosis/Vu
I - exp(-kT)
s.c
480 mg/34L
� 2 1 .7 mgiL (1-18)
0. 65
ico
Cn ...
. � eD ...
. • exp(-kT)
� (21.7 rngIL) . (0.35) � 7.6 mg/L (1-19)
Los cálculos en las ecuaciones 1-18 y 1-19 se hicieron en el
supuesto de que el paciente ingirió dosis de 480 mg cada 12 h,
de un fármaco con vida media de ocho horas (k 0.693/8 h �
0.0866 h-I), un volumen de distribución de 0.5 Llkg (Vu 34 L �
para un paciente de 68 kg de peso) y una disponibilidad de 1 por
via oral. Puesto que la concentración minima calculada, de 7.6
mgIL, es mucho menor que la concentración efectiva sugerida,
y que la máxima calculada rebasa la sugerida para evitar la toxi­
cidad (apéndice Il), quizá no convenga escoger un intervalo de
12 h entre una y otra dosis. Una decisión más adecuada sería
administrar 320 mg cada ocho horas o 240 mg cada seis; si T� 6
h, Cu,máx 17 mgIL; Css,mill 10 mgIL. Por supuesto el clínico
= =
debe "comparar" el problema del mal cumplimiento de regime­
nes que entrañan administración frecuente, con el de lapsos en
que el individuo puede tener concentraciones del fármaco que
sean demasiado grandes o muy pequeñas.
Dosis de saturación. La dosis de saturación inicial, o
"dosis de carga", es una dosis o una serie de eHas que pue­
den administrarse al comienzo del tratamiento con el fin
de alcanzar pronto la concentración deseada. La magnitud
adecuada de la dosis de saturación es:
Dosis de saturación = objetivo deseado Cp • V,)F (1-20)
Una dosis de saturación puede ser deseable si el tiempo
necesario para alcanzar el equilibrio dinámico mediante
la administración de un fánnaco a un ritmo constante (cua­
tro vidas medias de eliminación) es largo, en comparación
con las exigencias cronológicas del cuadro que se busca
tratar. Por ejemplo, la vida media de la Iidocaína por lo
común excede de una hora. Sin duda, las arritmias conse­
cutivas a un infarto del miocardio ponen en riesgo la vida,
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28 Sección 1 Principios generales
y es imposible esperar las cuatro a seis horas que se nece­
sitan para alcanzar una concentración terapéutica de di­
cho fármaco mediante goteo intravenoso al ritmo que se
requiere para conservar dicha concentración. Por consi­
guiente, la norma es aplicar una dosis de saturación de
lidocaina en la unidad de atención coronaria.
El empleo de dosis de saturación también tiene desven­
tajas netas. En primer lugar, se corre el riesgo de exponer
de improviso a una concentración tóxica a un sujeto parti­
cularmente sensible. Es más, si el fármaco que se pretende
utilizar tiene una vida media larga, se necesitará un lapso
también prolongado para que la concentración disminuya
si la cifra alcanzada fue excesiva. Las dosis de saturación
tienden a ser grandes, y a menudo el producto se adminis­
tra por via parenteral y con rapidez; esto puede ser parti­
cularmente peligroso si surgen efectos tóxicos por efecto
del agente en sitios que están en equilibrio rápido con el
plasma.
Individualización de las dosis. Para planear un régimen
poso lógico racional, el cllnico debe conocer elemen­
tos como F. eL, v" y vida media, y tener alguna idea de
las tasas (velocidades) de absorción y distribución del
medicamento. Aún más, es importante juzgar qué varia­
ciones de dichos parámetros podrian esperarse en un pa­
ciente particular. Las cifras corrientes de los parámetros
importantes y los ajustes adecuados que a veces se ne­
sm
cesitan en casos de enfermedad u otros factores, se mues­
tran en el apéndice n. Sin embargo, hay variaciones im­
te
predecibles p,n sujetos normales; en el caso de innumerables
fármacos, una desviación estándar en las cifras observa­
n
das de F. eL y V" se acerca a 20, 50 Y 30%, respectiva­
mente; esto siguificará que 95% de las veces, la e" que se
pu
alcance estará entre 35 y 270% de la concentración de­
seada, lo cual constituye un margen inaceptablemente ex­
a
tenso para un fármaco con un indice terapéutico pequeño.
w.
Si se miden los valores de ep es posible estimar directa­
mente los correspondientes a F. eL y v"' lo cual permi­
ww
te hacer un ajuste más exacto del régimen posológico.
La medición y el ajuste son adecuados en el caso de mu­
chos fármacos con bajos indices terapéuticos (p. ej.,
cósidos cardiacos, antiarritmicos, anticonvulsivos, teofili­
na y otros).
Medición seriada de los niveles
terapéuticos
La medición de las concentraciones de un fármaco (en
equilibrio dinámico) sirve principalmente para afinar la
estimación de eUF en el paciente sometido a tratamiento
(utilizando la ecuación 1- 14, reordenada como se mues­
tra):
eUF (paciente) = Dosificación/e" (medida) (1
La nueva cifra de eUF puede utilizarse en la ecuación 1-
1 6 para ajustar l a dosis de sostén por arriba de l a concen­
tración deseada.
Es importante tener siempre presente algunos detalles prácti­
cos y errores en relación con la medición seriada de los niveles
terapéuticos de un fármaco. El primero de ellos es el momento
de obtener muestras para la medición. Si se ha utilizado una
posologia intermitente, habrá que escoger el momento exacto
en el intervalo entre dosis. Se necesita diferenciar entre dos po­
sibles usos de las concentraciones medidas de un medicamento
para entender los resultados que pueden obtenerse. Las cifras de
un fármaco, medidas en una muestra obtenida en cualquier mo­
mento durante el intervalo entre dosis, aportarán información
r
que puede ser útil para la evaluación de la toxicidad farmacoló­
.a
gica; constituye un tipo de medición seriada para la vigilancia
terapéutica Sin embargo, hay que destacar que el procedimien­
om
.
to está plagado de dificultades, porque hay gran variación entre
un enfermo y otro en cuanto a la sensibilidad al medicamento.
Si hay duda respecto a la toxicidad, la concentración del fárma­
s.c
co será uno de tantos índices que servirán al médico para eva­
luar el estado cUnico.
Los cambios en los efectos de los fármacos pueden quedar
ico
a la zaga de los que surgen en la concentración plasmática,
por la baja tasa de distribución o por factores farmacodinámicos.
Por ejemplo, las concentraciones de dígoxina por lo común re­
ed
basan los 2 nglml (una cifra potencialmente tóxica) poco des­
pués de una dosis ingerida; si bien dichas concentraciones máxi·
mas no causan intoxicación, ocurren mucho antes de que se
alcancen los efectos máximos. Por esa razón, los niveles de me­
dicamentos en muestras obtenidas poco después de administrar­
los, no aportan infonnación útil e incluso pueden causar desorien·
tación.
Cuando las concentraciones se utilizan para ajustar los regí·
menes posológicos, siempre son desorientadoras las muestras
obtenidas poco después de administrar la dosis del producto.
Obtener muestras durante la supuesta etapa de equilibrio diná­
mico es modificar la estimación de CUF y, con ello, la selec­
ción de la posología. Las concentraciones en etapa temprana de
la absorción no reflejan la depuración; dependen más bien de la
tasa de absorción, el volumen de distribución central (no el de
equilibrio dinámico) y la tasa de distribución, todas ellas carac­
teristicas farmacocinéticas de muy poca importancia en la elec­
ción de dosis de sostén para regímenes prolongados. Cuando la
glu­ medición tiene por objeto hacer ajustes en las dosis, la muestra
debe obtenerse después de dar la dosis previa (como regla empí·
rica, apenas antes de la siguiente dosis planead� en que la con·
centración llega a su mínimo). Existe una excepción: algunos
fármacos son eliminados casi por completo entre una y otra do­
sis, y actúan sólo en el lapso inicial de cada intervalo entre ellas.
En ese caso, si hay duda de que se estén alcanzando concentra·
ciones eficaces, será útil obtener una muestra poco después de
aplicar una dosis. Aun así, otro motivo de preocupación es que
la depuración insuficiente, como en el caso de la insuficiencia
renal, puede hacer que el fármaco se acumule, de modo que las
concentraciones medidas poco antes de la dosis siguiente iodi·
carán si ha ocurrido dicha acumulación, y los datos resultan
mucho más útiles para ese fin que conocer la concentración
máxima. En tales situaciones se recomienda medir las concen­
-21 ) traciones máxima y mínima.
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Un segundo aspecto importante al momento de obtener la
muestra es su relación con el comienzo del régimen a base de
dosis de sostén. Si se da una dosis constante, el estado de equi­
librio dinámico se alcanza .ólo después de que han transcurrido
cuatro vidas medias. Si la muestra se obtiene demasiado pronto
después de iniciar el régimen, no reflejará con exactitud la eli­
minación o depuración. No obstante, en el caso de fármacos tóxi­
cos, si el médico espera a que se alcance el estado de equilibrio,
para entonces muy probablemente ya habrá ocurrido daño. En
estos casos pueden seguirse algunas pautas sencillas. Si es im­
portante llevar un control cuidadoso de las concentraciones, se
obtendrá la primera muestra después que hayan transcurrido dos
vidas medias (según se haya calculado y previsto para el pacien­
te), suponiendo que no se haya administrado dosis de satura­
ción. Si la concentración excede de 90% de la concentración
media final esperada de equilibrio dinámico, habrá que dividir a
la mitad la dosificación, obtener otra muestra después de trans­
curridas otras dos vidas medias (supuestas) y de nuevo dismi­
nuir a la mitad de la dosificación si en la última muestra el fár­
maco rebasa la cifra deseada. Si la primera concentración no es
demasiado alta, puede conservarse la dosificación inicial; aun
cuando la concentración sea menor que la esperada, el médico
por lo común espera que se alcance el estado de equilibrio diná­
mico después de otras dos vidas medias estimadas, luego de lo
cual ajusta la dosis como describimos en párrafos anteriores.
ed
sm
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Capítulo J Farmacocinéticll 29
Si la dosificación es intennitente, surge un tercer problema,
que es el momento en que se obtuvieron las muestras para medir
la concentración del fármaco. Si la muestra se obtuvo poco an­
tes de la dosis siguiente, como se ha recomendado, la concentra­
ción será la minima y no la media. Sin embargo, es posible cal­
cular la concentración media estimada por medio de la ecuación
1-14.
Si el fármaco muestra cinética de primer orden, las concentra­
ciones promedio, mínima y máxima en estado de equilibrio di­
námico guardan relación lineal con la dosis y con la dosifica­
ción (ecuaciones 1-14, 1-17 Y 1-18). Por tanto, para ajustar la
dosis puede utilizarse la razón o cociente entre las concentracio­
nes medidas y las buscadas:
c" (medida) Dosis(previa)
( 1 -22)
r
C,,(deseada) Dosis(nueva)
.a
Por último, en caso de fármacos dificiles de evaluar, pueden ser
om
útiles los programas de computadora para la elaboración de �e­
gímenes posológicos. Estos programas, que toman en conside­
ración las concentraciones medidas del fármaco y factores parti­
s.c
culares como los que se señalan en el apéndice 11, se pueden
obtener con facilidad de las fuentes idóneas (Gabrielsson y
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