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CAPITULO 3
PRINCIPIOS DE TERAPEUTICA
Las normas que gobiernan la síntesis y obtención de fármacos nuevos han evolucionado
desde el siglo pasado para asegurar la inocuidad (seguridad) y eficacia de los nuevos pro
ductos medicamentosos que se piensa utilizar en la población general; nunca ha existido
certeza absoluta al respecto en un sujeto determinado. Dado que todos los enfermos difieren
r
en sus reacciones o respuestas a los fármacos, cada "encuentro" terapéutico debe ser con
.a
siderado corno un experimento en el que se somete a prueba una hipótesis. El fondamento
científico de dicha hipótesis proviene de la base de datos generada en estudios con testigos
om
en seres humanos durante las diversas fases de obtención y estudio del agente, y la expe
riencia obtenida después de su distribución comercial. Antes de iniciar cualquier tratamien
to es importante establecer "metas finales" perfectamente definidas; pudieran ser puntos
s.c
finales clínicos la disminución de la fiebre o del dolor, o marcadores sustitutivos como la
reducción del colesterol sanguíneo o de la presión arterial, que guardan correlación con los
resultados clínicos. La individualización del tratamiento en un paciente particular exige
ico
conocimientos básicos de farmacocinética y farmacodinámica. Son innumerables los facto
res que influyen en la reacción de un sujeto a un fármaco; por ejemplo, su edad, la enferme
dad de órganos por los que se elimina el medicamento (riñones o hígado), el empleo conco
ed
cia), y diversos factores genéticos que influyen en la cinética y toxicidad de los medicamen
tos (farmacogenética). En lo que atañe a un número /imitado de medicamentos, puede ser
es
son "ampliaciones" del efecto farmacológico de una sustancia, y a menudo se pueden evitar
si se individualiza la farmacoterapia. Sin embargo, otras reacciones adversas graves depen
den de una interacción del fármaco con variables propias de cada paciente. Cuando se
.a
perfectamente definidos. Fenómenos adversos que surgen con una frecuencia de J: J 000
pacientes, quizá no se identificaron antes de la distribución comercial, y tal vez se detecten
ww
hechos raros sólo después que han transcurrido años de la distribución y consumo del medi
camento. Es responsabilidad de todos los profesionales en medicina y ciencias de la salud
vigilar los efectos de los medicamentos después de su distribución comercial, y notificar a
las autoridades correspondientes trastornos adversos graves que puedan achacarse a di
chos fármacos (en Estados Unidos, la Food and Drug Administration) o al fabricante del
producto. En lo futuro es probable que se identifiquen las bases genéticas y ambientales de
reacciones adversas y raras a medicamentos, y se apliquen técnicas de detección sistemáti
ca para valorar riesgos individuales. Todo el/o mejorará la inocuidad global (seguridad) de
la farmacoterapia.
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presiones y tradiciones. En los últimos 30 años se han de controlan las variables conocidas que modifican el pro
finido los principios de experimentación en seres huma nóstico generan datos no interpretables.
nos, y las técnicas de evaluación de las intervenciones te Un tercer obstáculo conceptual es la noción inexacta de
rapéuticas han progresado hasta el punto en que hoy se que los datos derivados de fuentes empíricas carecen de
considera absolutamente falto de ética aplicar el arte (a utilidad porque no nacen de la aplicación del método cien
diferencia de la ciencia) de la terapéutica, a cualquier pa tifico. El empirismo suele definirse como la práctica de la
ciente que de manera directa (adulto o niño) o indirecta medicina basada en la mera experiencia, sin el auxilio de
(feto) reciba fármacos con fines curativos. En la actuali la ciencia y del conocimiento de los principios. Las con
dad, es necesario que predomine en la terapéutica la valo notaciones de dicha definición son desorientadoras, por
ración objetiva de una base adecuada de conocimientos que no todas las observaciones empíricas carecen necesa
reales, basados en hechos. riamente de fundamentos científicos. De hecho, algunos
conceptos terapéuticos han avanzado en gran medida
Obstáculos conceptuales a la consagración de la tera gracias al observador clínico, quien hace valoraciones cui
r
péutica como ciencia. El obstáculo que más ha frenado dadosas y controladas de los resultados de una interven
.a
el desarrollo de la terapéutica como ciencia parece haber ción terapéutica. Dichos resultados, aun cuando se desco
sido la idea de que las variables que intervienen en enfer nozcan los mecanismos por los que surgió la enfermedad
om
medades, y los efectos de los fármacos, no son contro y las interacciones que muestran los efectos de los fár
lables. De ser cierta tal aseveración, el método científico macos, suelen ser cruciales en las decisiones terapéuticas
no sería aplicable al estudio de la farmacoterapia. De he apropiadas. Es frecuente que la sugerencia inicial de que
s.c
cho, la terapéutica es el aspecto de la atención del enfer un fánnaco puede ser eficaz en un cuadro patológico de
mo que más facilita la adquisición de datos útiles, porque rive de observaciones cuidadosas y empíricas que se hi
entraña una intervención y brinda la oportunidad para ob cieron cuando se le utilizó con otro fin. Ejemplos de ob
ico
servar las respuestas. Se aprecia ahora que los fenómenos servaciones empíricas válidas que han culminado en el
clínicos pueden ser definidos, descritos y cuantificados con empleo de fármacos con nuevas indicaciones son el de la
cierta precisión. El método para abordar datos clínicos com penicilamina para tratar la artritis, el de la lidocaína para
ed
plejos ha sido detallado por Feinstein (1983). tratar arritmias, y el del propranolol y la clonidina para
Otro obstáculo que se ha opuesto a la aceptación de la combatir la hipertensión. Por otro lado, el empirismo, si
m
terapéutica como ciencia es el hecho de depender excesi no se apoya en métodos de observación adecuados y téc
vamente de los rótulos o "etiquetas" diagnósticas tradicio nicas estadísticas, suele aportar datos sin validez ni orien
es
vez de dinámico, aplicara a los pacientes la etiqueta de Estudios c¡(nicos. La aplicación del método científico a
una población homogénea en vez de heterogénea, y que la terapéutica experimental se ejemplifica en estudios o
pu
conceptuara cada enfermedad como una sola entidad, aun ensayos clínicos perfectamente diseñados y ejecutados.
cuando no se contara con infonnación sobre la patogenia. Estos constituyen la base de las decisiones terapéu!:cas de
Si se considera que las enfennedades no son dinámicas, lo todos los médicos, por lo cual es esencial que los faculta
.a
más común será emprender terapias "estándar" en dosis tivos puedan valorar con sentido crítico los resultados y
w
"estándar"; las decisiones serán reflejas. casi automáticas. conclusiones. Para aprovechar al máximo la probabilidad
Por el contrario, lo que se necesita es una actitud que vuel de que el experimento brinde información útil, hay que .
ww
va al médico responsable de identificar y de compensar definir con enorme cuidado las metas u objetivos del en
los cambios que ocurren en la fisiopatología, conforme sayo, escoger poblaciones homogéneas de enfermos, se
evoluciona el proceso subyacente. Por ejemplo, la deno· leccionar grupos testigo adecuados, elegir índices signifi
minación de infarto de miocardio denota la destrucción cativos y sensibles de los efectos farmacológicos por
localizada de células del miocardio por interrupción del observar, y transformar las observaciones en datos y en
aporte sanguíneo; sin embargo. cualquier decisión terapéu conclusiones válidas. La clave de cualquier ensayo clíni
tica debe tener en consideración variables como las del co reside en sus controles. Cabe recurrir a tipos diversos
sistema nervioso autónomo, las hemodinámicas y las elec de ellos, y el término estudio clínico controlado (o con
trofisiológicas, que cambian en función del tiempo, el ta testigos) no equivale al de técnica doble ciega con asigna
maño y el sitio del infarto. No tomar en consideración las ción aleatoria. La selección de un grupo testigo apropiado
variables mencionadas cuando se planee alguna maniobra tiene tanta importancia como la selección del grupo "ex
terapéutica puede dar por resultado ineficacia de tal medi perimental", para la utilidad final del experimento. El en
da en algunos pacientes, y la exposición a toxicidad evita sayo con testigos, doble ciego y con asignación aleatoria,
ble, en otros. El diagnóstico o etiqueta de enfermedad o cuenta con el diseño más eficaz para evitar errores siste
síndrome suele denotar una gran variedad de causas y re máticos y para distribuir variables desconocidas entre los
sultados posibles. Los experimentos terapéuticos que no grupos "de tratamiento" y "testigo", pero no obligadam,ente
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es el óptimo en todas las investigaciones. Tal vez sea im pronóstico global y la variabilidad de la enfenmedad, y la mejo
posible utilizar dicho diseño en el estudio de cuadros que ría y variabilidad previstas en los resultados o en la toxicidad
surgen claramente, enfermedades en pacientes que por del nuevo tratamiento, se necesita a veces contar con un gran
nonna o por simple ética no pueden ser estudiadas (como número de sujetos; de otro modo, será grande la probabilidad de
un resultado negativo falso (o sea, no detectar diferencias esta
serían trastornos en niños, fetos o algunos individuos con
dísticamente significativas entre uno y otro tratamientos a pesar
enfennedades psiquiátricas), o cuadros con resultados tí
de que existan en realidad). 7) Las consideraciones éticas pue
picamente mortales (como sería la rabia), situaciones en den constituir detenninantes decisivos del tipo de testigos que
que cabe recurrir a testigos históricos. pueden utilizarse, y deben ser evaluadas en forma explícita
(Passamani, 1991). Por ejemplo, en ensayos terapéuticos que
Existen exigencias o condiciones en el diseño de los ensayos incluyen enfermedades peligrosas para las cuales se cuente con
clínicos, para someter a prueba los efectos relativos de otros tra un tratamiento eficaz, no es ético el uso de un placebo y el nue
tamientos: 1) Es necesario medir los resultados específicos de la vo tratamiento debe compararse con las terapias estándar
terapia que tengan importancia clínica y sean cuantificables; in (Byar y col., 1990).
r
cluyen evaluaciones subjetivas, muy importantes para saber si
.a
un tratamiento mejoró el bienestar del enfenno. La calidad de la Los resultados de ensayos clínicos de nuevos agentes te
om
vida puede ser valorada por el propio sujeto '"experimental", ta rapéuticos o de fármacos antiguos en aplicaciones nuevas
bulada en fonna objetiva e incorporada en la evaluación y trata pueden sufrir limitaciones importantes en ténninos de lo
miento (Guyatt y col., 1993). En todo lo posible habrá que utili
que cabe esperar de ellos, cuando se utilicen en el consul
zar "puntos finales clinicos" perfectamente definidos, como
s.c
torio (Feinstein, 1994). La selección de enfennos para es
serían la supervivencia o el alivio del dolor, en vez de un punto
intennedio o un marcador sustitutivo (Temple, 1993; Nowak, tudios experimentales suele eliminar a los que tienen en
1994). Se llama marcador sustitutivo a un dato clínico o de labo fennedades coexistentes, y dichos ensayos por lo regular
ico
ratorio que guarda relación con la culminación o pronóstico cH evalúan el efecto de sólo uno o dos fánnacos, y no de los
nico de la enfennedad. Presión arterial, colesterol sanguíneo, muchos que se administran o recibe el mismo paciente ba
número de linfocitos CD4 en el síndrome de inmunodeficiencia jo el cuidado del médico. Los estudios en seres humanos
ed
adquirida (SIDA), y complejos ventriculares prematuros en el suelen realizarse en grupos relativamente pequeños de en
electrocardiograma, son ejemplos de marcadores sustitutivos que fennos durante lapsos que suelen ser más breves que los
se han utilizado como puntos finales en ensayos clinicos. Di
m
(marcador sustitutivo) en sujetos que en fecha reciente habian ensayo clínico válido de un fánnaco, el médico sola
sufrido infarto del miocardio, pero dichos fármacos, a pesar de mente podrá plantear la hipótesis de la acción que po
todo, incrementaron la cifra de mortalidad. La prueba definitiva dria tener un medicamento en cualquier paciente parti
.a
de la eficacia de un fármaco debe basarse en resultados clínicos cular. De hecho, el facultativo utiliza los resultados de
reales. 2) La exactitud del diagnóstico y la intensidad o grave un ensayo clínico para establecer un experimento en
w
1
. rapIdez y magnttud de la absorCIón
• talla y composIcIón corporales
tales no detectadas que modifiquen la enfermedad, o
{.
• dIstribUCIón de Hquldos corporales
acciones intrínsecas del fánnaco o fánnacos que des • untón en plesma y telldos
1
apariCión de toleranCia
r
• interacción fármaco·receptor
.a
modo, el que no se advierta en un paciente en particu
• estado funcional
lar un efecto adverso tóxico previsto, no significa que • efectos de placebo
om
éste no ocurrirá en otros. Los médicos que se basan �n INTENSIDAD
DEL EFECTO
su sola experiencia para tomar decisiones respecto al
empleo de un fármaco determinado, exponen a sus pa Fig. 3-1. Factores que rigen la relación entre la dosis prescrita de un
fármaco y su efecto. (Con autorización de Koch Weser. 1972.)
s.c
cientes a riesgos injustificados. Por ejemplo, no por
que el médico no haya atendido en su práctica un solo
caso de anemia aplástica inducida por cloranfenicol, ico
va a desaparecer el riesgo de que ocurra dicho desas
señalaron los principios básicos pn que se fundan dichas "fuen
tre; el fármaco debe ser utilizado únicamente con las
tes" de variabilidad. En párrafos siguientes se exponen estrate
indicaciones precisas.
gias que han sido planteadas para controlar la variabilidad en
ed
3. La terapéutica racional es la que se basa en observa pacientes humanos (Véase también el apéndice 11).
ciones que han sido evaluadas con sentido critico. Tie
sm
a gran escala. En ambas situaciones, el paciente es quien Al escoger un régimen farmacoterápico, el clínico debe
recibe los beneficios. Dicho enfoque puede fonnalizarse tomar en consideración las variaciones entre uno y otro
un
en la práctica si se realiza un ensayo con testigos y asig enfennos, y las de un mismo paciente, en cuanto a la bio
nación aleatoria en un paciente dado que muestre sín transformación de cada medicamento. Un producto de
tomas cHnicos estables. Esta estrategia permite com terminado puede mostrar amplias variaciones en sus pro
ap
parar una terapia específica de eficacia no conocida, piedades farmacocinéticas entre una persona y otra. En
con un placebo u otro tratamiento, en un diseño doble algunos medicamentos, dicha variabilidad explica hasta
w.
ciego con puntos finales perfectamente definidos, adap 50% o más de la variación total en la respuesta final. La
tados a ese pacier'e en particular. Los resultados de importancia relativa de los muchos factores que contribu
ww
ese ensayo "de un solo sujeto" son de importancia in yen a tales diferencias depende en parte del propio medi
mediata para él, a pesar de que no sean válidos para camento y de su vía usual de eliminación. Los productos
todos los demás (Guyatt y col., 1986). medicamentosos que se excretan principalmente sin cam
bios por el riñón, tienden a mostrar diferencias menores
en su biotransfonnación y eliminación entre uno y otro
INDIVIDUALIZACION DE enfermos con función renal semejante, que los fánnacos
LA FARMACOTERAPIA inactivados por metabolismo. De las sustancias fannaco
lógicas que se metabolizan extensamente, las que tienen
Como se señaló en párrafos anteriores, la terapéutica, en cuanto mayor depuración metabólica y una gran eliminación de
ciencia, no se ocupa simplemente de la evaluación y prueba de
"primer paso" muestran diferencias extraordinarias en su
nuevos fármacos en estudios en animales y seres humanos, sino
biodisponibilidad, en tanto que aquéllas con biotransfor
que concede igual importancia al tratamiento de cada enfermo,
mación más lenta tienden a mostrar la mayor variación en
considerado como un ente individual. Desde hace mucho, tera
la velocidad de eliminación entre una persona y otra. Es
peutas de diversa indole reconocen y aceptan que en un solo
individuo puede haber enorme variación en la respuesta a un tudios en gemelos idénticos y no idénticos indican que el
mismo fármaoo o método de tratamiento. Se han hecho progre genotipo constituye un factor determinante de las diferen
sos para identificar las causas de la variabilidad. En la figura cias en las tasas de metabolismo (Penno y Vesell, 1983).
3-1 se presentan factores importantes; en los capítulos 1 y 2 se En 10 que toca a innumerables fármacos, entre los factores
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determinantes de su velocidad de eliminación están las debe ser cercano a la cifra que produce efectos tóxicos
variaciones fisiológicas y patológicas en la función de di notables (véase más adelante). Si no es válida la premi
versos órganos; por ejemplo, la depuración de la digoxina sa anterior, el médico debe administrar simplemente a
y la gentamicina depende de la velocidad de filtración glo sus enfermos la máxima dosis que sea aceptada como ne
merular, en tanto que la de lidocaína y propranolol depen cesaria para combatir el trastorno, como suele hacerse con
de más bien de la velocidad del flujo sanguíneo por el hí la penicilina. No obstante, si se advierte un traslape en la
gado. El efecto de enfermedades que afectan los riñones o relación de concentración-respuesta en cuanto a efectos
el higado consiste en disminuir la eliminación e incremen deseables e indeseables del fánnaco, como ocurre con
tar la variabilidad en la depuración o expulsión de fárma la teofilina, las mediciones seriadas de la concentra
cos. En dichas situaciones cabe utilizar mediciones de con ción del fármaco en plasma permitirán la optimación de la
centraciones de fármacos y líquidos biológicos para auxiliar dosis. Es importante cumplir con los cuatro criterios seña
en la individualización y adaptación de la farmacoterapia. lados, a fin de que la medición de las concentraciones de
La edad avanzada y las nefropatías o las hepatopatías tam un fármaco contribuya en grado importante al ajuste de
r
.a
bién afectan a veces la reactividad de los tejidos blanco las dosis. El conocimiento de las cifras de fármacos en
(como el cerebro), pero el médico debe estar alerta de la plasma u orina es particulannente útil para detectar ine
om
probabilidad de un cambio en la gama de concentraciones ficacias terapéuticas (fracasos) causadas porque el pa
terapéuticas. ciente no cumple con las órdenes del régimen médico, o
Una prueba no debe realizarse por el solo hecho de que para identificar a pacientes con extremos inesperados en
s.c
exista. Se dispone de innumerables estudios cuantitativos la rapidez de biotransfonnación y eliminación de un fár
que suelen ser útiles. La medición de las concentraciones maco.
del producto medicamentoso en sangre, suero y plasma es El estudio cuantitativo de los fármacos para auxiliarse a
ico
particularmente provechosa si se cumplen criterios bien lograr la concentración deseada de éstos en sangre o en
definidos. 1) Debe existir una relación demostrada entre plasma (o sea, "planear" la dosis) es otro ejemplo del uso
la concentración del fármaco en plasma y el efecto tera de un punto intermedio o sustitutivo en el tratamiento,
ed
péutico final que se busca, el efecto tóxico que debe evi en vez de buscar la meta clínica final. Los marcadores sus
tarse o ambos efectos. 2) Debe haber una variabilidad no titutivos también pueden utilizarse en otras formas; por
m
table entre uno y otro enfermos en la eliminación del ejemplo, como indicación o señal para cambiar la fanna
medicamento (pequeña variación dentro del paciente). Por coterapia.
es
lo demás, las concentraciones del agente en plasma pue La medición de las concentraciones de un fánnaco en
den predecirse en forma adecuada con base en una sola plasma o de uno o más de sus efectos farmacológicos, pue
dosis. 3) Debe ser dificil vigilar en forma seriada los efec de denotar una probable ineficacia. En el capítulo 1 y el
nt
tos deseados o indeseables de los fármacos. Siempre que apéndice II se exponen otros conceptos de importancia en
se midan con facilidad los efectos clínicos o la toxicidad relación con la medición y la interpretación de los datos
pu
forma seriada. Por ejemplo, el efecto del litio en las psico Subsiste notable variación entre un enfenno y otro en su
sis maniacodepresivas puede ser lento, tardío y dificil de reacción a los fármacos, después de ajustar la concentra
cuantificar. En algunos medicamentos, la manifestación ción de los agentes en plasma a una cifra "predetennina
inicial de su toxicidad a veces es grave (arritmias induci da"; en algunos medicamentos, dicha variabilidad farma
das por digitálicos, o convulsiones desencadenadas por teo codinámica explica gran parte de la variación total en las
filina). Los mismos conceptos son válidos para diversos reactividades entre uno y otro enfennos. Como se expuso
productos utilizados en la quimioterapia antineoplá!;ica. en el capítulo 2, puede ser compleja la relación entre las
Otros medicamentos, como los antiarrítmicos, generan cifras de un medicamento y la magnitud de la respuesta
efectos tóxicos que semejan los síntomas o los signos de la observada, aun cuando dichas respuestas se miden median
enfermedad que se busca tratar. Muchas sustancias farma te sistemas simplificados in vitro, si bien se advierten a
céuticas se utilizan para evitar que surja un hecho inter menudo las típicas Curvas sigmoides de concentración
mitente y potencialmente peligroso; entre los ejemplos efecto (fig. 2-5). No obstante, cuando los fármacos se ad
estarían los anticonvulsivos y los antiarrítmicos. En cada ministran a pacientes, no hay alguna ¡elación característi
una de las situaciones mencionadas, el ajuste de la dosis ca entre la concentración del fánnaco en plasma y el efecto
del fármaco puede ser facilitado por mediciones de la con cuantificado; la curva de concentración-efecto puede mos
centración del mismo en la sangre. 4) El nivel del medi trar una concavidad hacia arriba o hacia abajo. ser rectilínea
camento necesario para producir efectos terapéuticos o sigmoide, o en forma de U invertida. Aún más, la rela-
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ción de concentración-efecto puede distorsionarse si la Eficacia máxima. El efecto máximo que puede ejercer
respuesta que se busca medir constituye la "suma" o com un medicamento es lo que se llama eficacia clínica o máxi
puesto de varios efectos, como serían los cambios en la ma (relacionada, pero no un equivalente exacto de la efi
presión arterial producidos por una combinación de mani cacia según se definió en el capítulo 2). La eficacia máxi
festaciones cardiacas, vasculares y reflejas. Sin embargo, ma depende fundamentalmente de las propiedades del
dicha curva compuesta de concentración-efecto a menudo fánnaco y de su sistema de receptor-efector, y se traduce
muestra resolución o se transfonna en curvas más senci en la fase de estabilización de la curva de concentración
llas, correspondientes a cada uno de sus componentes. Estas efecto. Sin embargo, en l,!- práctica clínica la dosificación
relaciones de concentración-efecto simplificadas, indepen puede sufrir restricciones por intervención de los efectos
dientemente de su fonna exacta, pueden tener cuatro va adversos, y quizá no se alcance la eficacia máxima real
riables características: potencia, pendiente, eficacia máxi del producto medicinal. Sin duda, una característica im
ma y variación individual; todas ellas se ilustran en la figura portante es la eficacia máxima de un medicamento y tiene
3-2, en la clásica curva sigmoide de logaritmo de la dosis mucho mayor trascendencia clínica que su potencia; aún
r
efecto. más, las dos propiedades no están relacionadas y no deben
.a
confundirse. A pesar de que algunos diuréticos tiazídicos
om
Potencia. El sitio que ocupa la curva de concentración poseen potencia semejante o mayor que la furosemida, un
efecto en el eje de concentración constituye una expre diurético con acción en el asa de Rente, la eficacia máxi
sión de la potencia del fánnaco. Aunque no depende de ma de esta última es considerablemente mayor.
la dosis necesaria para producir un efecto, la potencia
s.c
depende más de la concentración del medicamento en plas Pendiente. La pendiente de la curva de concentración
ma, que se aproxima más a las situaciones o sistemas ais efecto refleja el mecanismo de acción de un medicamen
ID dos in vi/ro, y del hecho de evitar los factores de compli
cación de las variables fannacocinéhcas. Por supuesto, la
co
to, e incluye la fonna de la curva que describe la unión de
la sustancia con su receptor (cap. 2). La pendiente de la
potencia modifica la dosificación del medicamento pero, curva es lo que rige los límites de la dosis que es útil para
i
por sí so/a, tiene poca importancia en el empleo de fánna
ed
alcanzar un efecto clínico. Con esa excepción, la pendien
cos en seres humanos, en la medida en que la dosis nece te de la curva de concentración-efecto posee una utilidad
saria puede administrarse de manera conveniente y cómo más teórica que práctica.
m
embargo, si se necesita administrar el fánnaco por absor magnitud de su respuesta a una misma concentración de
ción transdénnica se requerirá uno de enonne potencia, un fánnaco o medicamentos similares, cuando se ha he
nt
dada la limitada capacidad de la piel para absorber medi cho una corrección apropiada que incluya diferencias en
camentos. potencia, eficacia máxima y pendiente de la curva. De he
pu
u efecto
w
�
w
máximo 3-2 indican que se producirá un efecto de intensidad va
ww
�
w
riable en individuos diferentes, con una concentración es
"
pecífica de un fánnaco o que se necesita una gama deter
�
¡;;
minada de concentraciones para producir un efecto de
intensidad específica en todos los pacientes.
z
w Se han hecho esfuerzos por definir y medir en el medio
1-
:;: clínico la "sensibilidad" de cada persona a ciertos fánna
cos, y se han logrado adelantos en el conocimiento de al
CONCENTRACION gunos de los factores detenninantes de la sensibilidad a
los medicamentos que actúan en receptores específicos.
Fig. 3-2. Relación concentración logarltmica-efecto.
Por ejemplo, la capacidad de respuesta a los agonistas de
Curva representativa de la concentración logarítmica-efecto, que ilus receptores ,B-adrenérgicos puede cambiar por enfenneda
tra las cuatro variables que la caracterizan. En este caso, el efecto se des (como tirotoxicosis o insuficiencia cardiaca) o por la
midió en función de la concentración creciente del fármaco en plas
administración previa de agonistas o antagonistas ,B-adre
ma. También se pueden registrar relaciones similares en función de
la dosis del fármaco administrada. Estas expresiones gráficas se de nérgicos que causen cambios en la concentración de di
nominan curvas de dosis-efecto. En el texto se ofrecen mayores de chos receptores con el acoplamiento del receptor Con sus
talles. sistemas efectores o en ambos parámetros (Caron y Left-
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r
nifica que una curva de variación normal es el resultado
.a
de registrar en una gráfica los logaritmos de la concentra
ción en función de la frecuencia de pacientes que mues
om
5 7 10 20
tran el efecto definido (fig. 3-3, A). La llamada curva de
CONCENTRACION (mg/l)
concentración-porcentaje, o curva de concentración-efec
to de todo o nada, señala la distribución de frecuencia
s.c
acumulativa de personas que terminan por mostrar el efec
to definido, en función de la concentración del medica
B
mento; dicha curva se asemeja a la curva sigmoide de con co Indice LOso = � = 4
centración graduada-efecto que se comentó en párrafos terapéutico
EDso 100
anteriores (fig. 3-2), pero la inclinación de la Gurva de con
i
100
centración-porcentaje es una expresión de la variabilidad z
ed
O
farmacodinámica en la población, y no de la gama de los a:
W
valores que van desde un nivel umbral hasta un efecto máxi o 80
z
m
mo en un paciente determinado. O
"-
La dosis de un agente necesaria para producir un efecto <Il
W
es
a: 60
específico en la mitad de la población (50%) es la dosis W
efectiva media, que se abrevia DEso (fig. 3-3, B). En las ::>
d
nt
O
los efectos buscados. En estudios en seres humanos puede '"
compararse la dosis, o de preferencia la concentración de O
w
DOSIS (mg)
la concentración requerida para que surjan los efectos te
rapéuticos en la población, a fin de evaluar el Índice te Fig. 3-3. Curvas de distribución de frecuencia.� y de efecto-concentra
rapéutico clínico. No obstante, dada la extraordinaria ción de "todo o nada", y de dosis-efecto.
variación farmacodinámica que puede presentar la pobla
A. Curvas de distribución de frecuencia. En un experimento que
ción, la concentración o dosis del medicamento necesaria reunió 100 sujetos, se midió por cada persona la concentración
para producir un efecto terapéutico en la mayor parte de plasmática efectiva que produjo una respuesta de "todo o nada". Se
ésta suele mostrar traslape con la cifra requerida para pro expresó gráficamente el número de sujetos que necesitaron cada
ducir intoxicación en parte de la población, a pesar de que dosis, con lo que se obtuvo una distribución de frecuencia logarit
mica normal (barras de color).Las barras grises señalan la distribu
el índice terapéutico de dicho fármaco pueda ser grande.
ción normal de los valores de frecuencia que, una vez sumados, ge
Asimismo, no es necesario que las curvas de concentra neraron la distribución de frecuencia acumulativa, una curva sigmoide
ción-porcentaje correspondientes a eficacia y toxicidad que constituye la curva de concentración-efecto de todo o nada. B.
sean paralelas, dado que agravan la complejidad de la cuan Curvas de dosis-efecto de todo o nada. En este caso se inyectaron
tificación del índice terapéutico en los pacientes. Por úl dosis variables de un sedante-hipnótico a animales, y se midieron y
graficaron las respuestas. El cálculo del índice terapéutico, dado por
timo, ningún fármaco genera un solo efecto y, con base
las proporciones entre DLso y DEjO. es una manifestación de la se
en la manifestación que se intenta medir, variará el Índice lectividad que muestra un fármaco para producir sus efectos desea
terapéutico correspondiente a dicho fármaco. Por ejem dos, en relación con su toxicidad. (Véase información adicional en el
plo, se necesita una dosis mucho menor de codeína pa- texto.)
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ra suprimir la tos que para lograr analgesia en la mitad de tudios fannacocinéticos cuidadosos en el neonato, junto
la población, de modo que el margen de seguridad (ino con la vigilancia clínica seriada del fánnaco, han amplia
cuidad), la selectividad o el índice terapéutico de la codeÍ do grandemente los conocimientos de la fannacología en
na son mucho mayores como antitusígeno que como anal neonatos (en función del desarrollo) y han hecho que la
gésico. terapéutica sea menos riesgosa.
En el primer año de vida se desarrollan en fonna varia
ble las vías o mecanismos de depuración de los fánnacos,
Otros factores que modifican lo cual puede ser influido por la inducción de las enzimas
los resultados t era p éu ticos que los metabolizan (como después de administración de
fenobarbital). Los patrones del desarrollo preciso no han
Anteriormente se señaló la variación de los parámetros sido cartografiados o definidos en lo que toca casi a todas
fannacocinéticos y farmacodinámicos que explican gran las isofonnas del citocromo P450. En lo que se refiere a la
parte de la necesidad de individualizar el tratamiento en familia CYPIA2, los estudios a base de cafeína como
r
cada paciente. Otros factores también (fig. 3-1) deben con modelo de sustrato han generado el patrón de la figura 3-4
.a
siderarse como detenninantes posibles de buenos resulta (Lambert y col., 1986). El patrón en cuestión también se
dos o ineficacia (fracaso) de la terapia. En los párrafos ha observado en muchos compuestos (teofilina, anticon
om
siguientes se ofrece una introducción a estos temas, algu vulsivos) en los que se advierte una depuración metabóli
nos de los cuales se exponen también en el capítulo 1 y en ca limitadísima en el neonato, para madurar en el primer
el apéndice 11. año de vida (aunque existe notable variación entre un niño
s.c
y otro, y también en las vías metabólicas) y para alcanzar
Edad. Casi todos los fármacos se sintetizan y, como paso por último cifras de eliminación o depuración ajustadas al
siguiente, se someten a prueba en adultos jóvenes o de edad peso que rebasan las de los adultos. En la pubertad co
madura. En cada extremo del espectro de edades, los indi
viduos difieren en la fonna en que biotransfonnan los
co
mienza a disminuir la depuración, antes en niñas que en
niños, hasta llegar a los niveles del adulto. Los mecanis
i
medicamentos (fannacocinética), así como en su reacción mos que regulan los cambios, que generan el desarrollo,
ed
a ellos (fannacodinámica). Tales diferencias pueden obli no son totalmente definidos y es probable que otras vías o
gar a hacer modificaciones sustanciales en las dosis o el procesos de eliminación de fánnacos maduren con carac
régimen posológico para obtener el efecto buscado en el terísticas o patrones diferentes. El aspecto crítico es que
m
niño o en el sujeto muy anciano. en lapsos con cambios fisiológicos (prematuro, neonato,
Niños. Muchos de los medicamentos no fueron sinteti
es
ministración idónea. Por tal razón, la obtención de nuevos enfennos) y adquiere máxima importancia ajustar las do
fánnacos para niños y el empleo racional de los antiguos sis, lo que a menudo se facilita por la medición seriada en
pu
obliga a seguir un enfoque integrado de fannacocinética, el caso de fármacos con índices terapéuticos muy precisos
fannacodinámica y aspectos de presentación (formulación). o estrechos, para lograr un tratamiento innocuo y eficaz.
.a
tos a otras que sean innocuas y eficaces en niños. Cuando al momento de nacer, y las dosis que fueron apropiadas
el fabricante no suministra infonnación adecuada respec
ww
--I
tos; por ejemplo, disminuyéndolas con base en el solo peso
corporal o el área de superficie corporal. En ténninos ge
z
nerales, en el neonato -no se diga el prematuro-, las
vías de depuración de medicamentos (hígado y riñones)
o
Ü
1
son inmaduras y, por consiguiente, limitadas. La fisiolo ;2
1i'
gía peculiar del neonato ha culminado en desastres tera w
"
péuticos como el síndrome del niño gris (glucuronidación
inadecuada del cloranfenicol, con acumulación del fánna 1
ca) y el kemícterus inducido por sulfonamidas (desplaza Producto 1 año Pubertad Adulto
miento de la bilirrubina de las proteínas plasmáticas, al a término
EDAD
aumentar la producción de dicho pigmento por recambio
eritrocítico fetal, menor conjugación de bilirrubina, aci Fig. 3-4. Cambios representativos durante el desarrollo, en la elimi
dosis e ineficacia de la barrera hematoencefálica). Los es- nación (depuración) de un fármaco.
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para un niño a los 10 años de edad, ajustadas con arreglo dad y su unión a proteínas. En el anciano disminuye la
al peso, quizá sean excesivas para él cuando tenga 14 años. depuración de muchos productos medicinales. La función
Las diferencias farmacodinámicas entre niños y adultos renal disminuye a un ritmo variable hasta llegar a la mitad
han causado resultados inesperados del tratamiento e in de la que tiene el adulto joven. El flujo sanguíneo por el
cluso efectos adversos. Por ejemplo, a pesar de que los hígado y la función de algunas de las enzimas fannacorne
antihistamÍnicos y los barbitúricos por lo común causan tabolizantes también disminuyen en el anciano, aunque es
sedación en adultos, hacen también que muchos niños se grande la variabilidad de dichos cambios. En términos ge
vuelvan "hiperactivos". De gran importancia son los efec nerales, aminoran las actividades de las enzimas del cito
tos de los medicamentos, en particular cuando se utilizan cromo P450, pero conservan una función relativamente
durante largo tiempo, en el desarrollo fisico e intelectuaL adecuada los mecanismos de conjugación. A menudo au
La administración del fenobarbitaI durante periodos lar menta la vida media (periodo de semieliminación), como
gos puede tener efectos notables en el aprendizaje y en consecuencia de un volumen de distribución al parecer
r
comportamiento de niños. Las tetraciclinas se depositan mayor (para fármacos liposolubles), de disminución de la
.a
en los dientes en desarrollo y los manchan en forma p er elíminación por riñones o del metabolismo.
manente. Los niños están en peligro de sufrir todos los Los cambios en la farmacodinámica también son fac
om
efectos adversos de la corticoterapia prolongada, que se tores importantes en el tratamiento de los ancianos. Los
observan en los adultos, y los corticoides disminuirán el productos medicinales que deprimen el sistema nervioso
crecimiento longitudinal (estatura). Sin embargo, los ni central ocasionan efectos más intensos, en cualquier con
s.c
ños no siempre están expuestos a un mayor peligro de su centración plasmática. Los cambios funcionales en la pér
frir efectos adversos de los fánnacos; por ejemplo, aun dida de la "resistencia" homeostática pueden ocasionar una
que los pacientes de corta edad parecen estar más expuestos mayor sensibilidad a los efectos indeseables de los fárma
que los adultos a una hepatotoxicosis por ácido valprolco,
en los primeros es mucho menor la susceptibilidad a los
i co
cos, como la hipotensión que causan algunos psicotrópicos
y la hemOrragia que ocasionan ciertos anticoagulantes, aun
efectos hepatotóxicos de la isoniazida. cuando se ajuste en forma apropiada la dosis, tomando en
ed
Las presentaciones pediátricas de fármacos antiguos y consideración los cambios farmacocinéticos propios del
nuevos siguen siendo un proolema en la terapéutica dia envejecimiento.
ria.Aunque la toxicidad de los vehículos utilizados para el La proporción de ancianos y de niños de muy corta edad
m
Pure Food and DrugAct de 1938 en Estados Unidos (toxi to. Dichas personas tienen más enfermedades que las de
cidad del dietilenglicol en el elixir de sulfonilamidas), no menor edad y consumen una fracción desproporcionada
fue hasta el decenio de 1980 cuando se describió en el de medicamentos prescrítos y de venta libre. Estos facto
nt
neonato el "síndrome de boqueo", por el uso excesivo de res, en combinación con los cambios en la farmacocinéti
medicamentos que incluían alcohol benzílico como Con ca y la farmacodinámica que se producen con el enveje
pu
servador. En fármacos intravenosos, se presenta el proble cimiento, hacen del grupo de ancianos una población en
ma de que a menudo las presentaciones están demasiado que el Consumo del fármaco muy probablemente genere
.a
concentradas para medir con precisión las pequeñísimas graves efectos adversos e interacciones medicamentosas.
dosis que se necesitan en neonatos. Los fánnacos en pre Es una población en la que se deben administrar fárma
w
sentación ingerible a menudo generan problemas impor cos sólo cuando sea absolutamente necesario, por indi
tantes por su sabor, y tal vez reacciones adversas a los caciones perfectamente definidas y en las dosis eficaces
ww
saborizantes y colorantes. En lo que se refiere a suspen más pequeñas. La atención médica y la salud de la po
siones, jarabes y tabletas masticables para niños, puede blación senecta mejorarán enormemente si se fijan puntos
haber diferencias en la aceptación de diferentes prepara finales bien definidos, si se usan en fonna apropiarla las
dos de un mismo fármaco por un paciente específico, a mediciones seriadas de fármacos con fines terapéuticos,
pesar de ser equivalentes en su biodisponibilidad. y si se hacen revisiones frecuentes de los antecedentes
Ancianos. Conforme el adulto envejece se suceden cam medicamentosos con interrupción del uso de fármacos
bios graduales en la cinética y los efectos de los medica que no alcancen el punto final buscado o que ya no se ne
mentos, con lo cual aumenta la variabilidad interindividual cesite�
de las dosis necesarias para lograr un efecto particular. Los
cambios de ese tipo son consecuencia de modificaciones Interacciones medicamentosas. El empleo simultáneo
en la composición del organismo y en la función de órga de varios fármacos suele ser esencial para alcanzar ciertos
nos que eliminan los productos medicinales. La disminu objetivos terapéuticos o para tratar enfennedades coexis
ción en la masa corporal magra, en la albúmina sérica y en tentes. Abundan los ejemplos, pero en todos los casos la
el agua corporal total, así como el incremento en el por elección de medicamentos para administración conjunta
centaje de grasa corporal, ocasiona cambios en la distri debe basarse en principios farmacológicos finnes. Para el
bución de los medicamentos, con base en su liposolubili- tratamiento de la hipertensión, un solo fármaco es eficaz
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únicamente en un pequeño porcentaje de pacientes. En caso nes de esa índole a los distintos tipos de fármacos se expo
de insuficiencia cardiaca, a menudo resulta esencial dar nen en los diversos capítulos que integran este texto.
un diurético junto con un vasodilatador o un glucósido car Las interacciones pueden ser de índole farmacocinética
diaco (o con ambos) para lograr el gasto cardiaco adecua (modificaciones en la absorción, distribución o elimina
do y liberar al paciente de edema. La administración de ción de un fánnaco por el otro) o fannacodinámica (como
múltiples fánnacos (polifarmacia) es la nonna para la qui interacciones entre agonistas y antagonistas a nivel de los
mioterapia antineoplásica en el tratamiento de algunas en receptores de medicamentos). Las interacciones adversas
fennedades infecciosas. En dichos casos, las metas suelen de mayor importancia se observan con fánnacos que pue
orientarse a mejorar la eficacia terapéutici. y retrasar la den tener efectos tóxicos graves y bajo índice terapéutico,
aparición de células cancerosas o de microorganismos re de modo que cambios relativamente pequeños en el nivel
sistentes a los efectos de los fánnacos disponibles. Cuan o concentración del medicamento tengan consecuencias
do los médicos utilizan al mismo tiempo varios medica adversas graves. Es más, las interacciones entre un medi
mentos, afrontan el problema de saber si una combinación camento y otro adquieren gran importancia clínica cuando
específica tendrá alguna interacción en un paciente parti la enfermedad que se busca controlar es grave o puede
r
.a
cular y, en tal caso, la forma de aprovecharla si mejora el causar la muerte si el tratamiento no alcanza un grado óp
tratamiento, o las medidas para evitar las consecuencias timo.
om
de la interacción, si son nocivas o adversas. Interacciones farmacocinéticas. Los fánnacos pueden
Se llama interacción potencial a la probabilidad de que interactuar en cualquier punto o momento de su absorción,
un fánnaco altere la intensidad de los efectos intrínsecos distribución, metabolismo o excreción y, como resultado,
s.c
de otro, administrado de manera simultánea. El resultado puede haber un incremento o decremento de su concentra
neto puede ser la intensificación o la disminución de los ción en el sitio de acción. Los individuos varían en la ve
efectos de uno o ambos medicamentos, o la aparición de locidad con que eliminan cualquier fármaco en particular,
un nuevo efecto que no hubiese generado ninguno de los
dos por sí solo.
co
por lo que, si bien no siempre es predecible la magnitud de
una alteración que afecta los parámetros fannacocinéticos,
Se desconoce la frecuencia de interacciones beneficio ésta puede adquirir enonne importancia.
i
ed
portancia clínica neta, y el médico debe estar perfectamente otros cationes metálicos presentes en los antiácidos son quelados
consciente de la probabilidad de que ocurran. Los cálcu por la tetraciclina, y el complejo así formado no se absorbe. La
pu
los de la incidencia de interacciones medicamentosas en colestiramina adsorbe e inhibe la absorción de tiroxina, glucósidos
clínica varían de 3 a 5% en pacientes que reciben pocos cardiacos, warfarina, corticosteroides y tal vez otros fármacos.
fánnacos, hasta 20% en quienes reciben de l O a 20 de ellos. La velocidad y, a veces, la magnitud de la absorción pueden ser
.a
el reconocimiento y la prevención de las interacciones pueden disminuir la tasa de slntesis bacteriana de vitamina K, de
adversas obligan a tener un conocimiento amplio de los tal manera que se intensifique el efecto de los anticoagulantes
efectos buscados y posibles de los fánnacos utilizados, una ingeridos que establecen competencia por dicha vitamina. Si un
tendencia a atribuir hechos raros a los fármacos en vez de fármaco es metabolizado por los microorganismos del tubo gas
a la enfennedad, y la observación adecuada del paciente. trointestinal, la administración de antibióticos puede hacer que
La vigilancia automatizada de las órdenes de prescripción aumente la absorción del fármaco, como se ha demostrado en
en el hospital o en la farmacia extrahospitalaria puede aho algunos pacientes que reciben digoxina (Lindenbaum y col.,
que el medicamento desplazado se distribuye rápidamente a los La capacidad de un fármaco para inhibir la excreción renal de
tejidos; cuanto mayor sea el volumen de distribución (aparente) otro depende de una interacción a nivel de los sitios de transpor
del fármaco, tanto menor será el incremento de la concentración te activo. Muchas de las interacciones notificadas se producen
del producto libre en el plasma. Aún más, después del desplaza en el sitio de transporte de aniones, en el cual, por ejemplo, la
miento queda disponible una mayor cantidad del fármaco libre probenecida inhibe la excreción de penicilina y con ello causa
para el metabolismo y la excreción. De ese modo, al final, los un efecto deseable que es el de incrementar las concentraciones
procesos de depuración del organismo disminuyen la concentra plasmáticas del antibiótico y prolongar su periodo de semi
ción del fármaco libre hasta llegar a la que existía antes de que eliminación. Asimismo, la probenecida, los salicilatos y la fenil
se produjera la interacción con desplazamiento. En consecuen butazona inhiben la eliminación de metotrexato por los riñones,
cia, el efecto de esa interacción suele ser pequeño, transitorio y pero en este caso la toxicidad del antineoplásico puede ser con
a menudo no detectado. No obstante, cambia la proporción entre secuencia de la interacción. Las interacciones en el sitio de trans
el fármaco libre y el total (el ligado, además del libre), y debe porte de fánnacos alcalinos incluyen la inhibición de la excre
modificarse la interpretación de las mediciones de la concentra ción de la procainamida por cimetidina o amiodarona. Una
r
ción total del fármaco en plasma. interacción en un sitio tubular no precisado ocasiona la inhibi
.a
Unos cuantos fármacos son transportados en forma activa hasta ción de la excreción de digoxina por parte de quinidina, verapamil
el sitio en que actúan. Por ejemplo, los antihipertensores gua y amiodarona. Por último, fármacos que alteran la capacidad del
om
netidina y guanadrel inhiben la función del sistema nervioso sim túbulo renal proximal para resorber sodio pueden disminuir la
pático después de ser transportados al interior de neuronas adre excreción de litio; en este caso la eliminación del mineral dismi
nérgicas por un mecanismo de captación de noradrenalina. La nuye, y sus concentraciones en plasma aumentan, por acción de
s.c
inhibición del sistema de captación neuronal por antidepresores diuréticos que ocasionan depleción volumétrica y por antiinfla
tricíclicos y por algunas aminas simpaticomiméticas, inhibirá el matorios no esteroides que intensifican la resorción de sodio en
bloqueo simpático y aminorará los efectos antihipertensivos de el túbulo proximal.
la guanetidina y del guanadrel.
Las interacciones que intervienen en el metabolismo de fár
co
Interacciones farmacodinámicas. Se conocen innume
macos incrementan o disminuyen la cantidad del medicamento
i
rables ejemplos de fármacos que interactúan en el sitio de
disponible para actuar, por inhibición o inducción del metabo
ed
tes orgánicos [inductores de CYP2EI], humo de cigarrillos, y multiplicidad de efectos que presentan muchos fánnacos.
bifenilos policlorados [inductores de CYPIA2]). Los efectos de Sobre tal base las fenotiazinas son antagonistas a-adrenér
la inducción o la inhibición enzimática son más notables en el gicos eficaces; muchos antihistamínicos y antidepresores
nt
caso de fármacos ingeribles, porque todo el compuesto absorbi tri cíclicos son antagonistas potentes en los receptores
do debe pasar por el hígado antes de llegar a la circulación gene muscarínicos. Estas acciones "menores" pueden ser causa
pu
sentido, la labor fundamental del médico consiste en saber efectos subjetivos y objetivos que están bajo el control del
cuándo se ha producido una interacción, y de qué magni sistema autónomo o son voluntarios. Pueden ser favora
tud es tal efecto. Cuando surgen efectos inesperados hay bles o desfavorables en relación con las metas terapéuti
que sospechar una interacción medicamentosa. Es impor cas. Si se aprovechan convenientemente, suplementarán
tante contar con antecedentes detallados sobre el uso de en grado sumo los efectos farmacológicos, y pueden mar
medicamentos, porque los pacientes pueden consumir pro car la diferencia entre el éxito y el fracaso de un trata
ductos de venta libre, fármacos recetados por otro médico miento.
o recibir medicamentos que se hayan prescrito a otro pa
ciente. Se tendrá gran cuidado al hacer modificaciones El placebo (que en este contexto es mejor llamar medicamen
importantes en algún régimen medicamentoso, y habrá que
to ficticio) es un elemento indispensable en un estudio clínico
con testigos y a largo plazo. En cambio, el placebo es de escasa
interrumpir el consumo de productos que no sean necesa
utilidad en la práctica diaria de la medicina. Es preferible una
rios. Si se identifica una interacción, a menudo se utilizan
relación de confianza y apoyo entre el médico y el paciente, a
eficazmente los fármacos interactuantes, si se ajustan sus utilizar un placebo en busca de beneficios terapéuticos. El alivio
dosis o se hacen otras modificaciones terapéuticas.
r
o la falta de alivio de los síntomas con la administración de un
.a
placebo no constituye una base fiable para saber si los síntomas
Combinaciones en dosis fijas. El empleo concomitante tienen un origen ''psicógeno'' o "somático".
m
de dos o más medicamentos vuelve más complejo el ajus
te individual de la farmacoterapia. Es importante adaptar Tolerancia. Puede adquirirse tolerancia a los efectos de
.co
la dosis de cada medicamento para lograr beneficio ópti muchos fármacos, en particular a los opioides, a varios
mo; en este sentido resulta esencial el cumplimiento del depresores del sistema nervioso central (SNC) y a nitratos
paciente, aunque es más dificil de lograr. Para salvar este orgánicos. En tal caso, puede aparecer tolerancia cruza
s
último problema se expenden en el mercado innumerables da a los efectos de medicamentos fannacológicamente
combinaciones con dosis fijas de fármacos. Su uso es ven
tajoso sólo si la proporción de las dosis fijas corresponde a
co
similares, sobre todo los que actúan en el mismo sitio re
ceptor, y habrá que aumentar la dosis para conservar el
i
las necesidades de cada enfenno. efecto terapéutico buscado. Por 10 común, la tolerancia no
ed
En Estados Unidos, una combinación por -dosis fija se surge por igual a todos los efectos de un fármaco, pero
considera como un "nuevo fármaco" y debe ser aprobada puede disminuir el índice terapéutico. No obstante, tam
por la Food and Drug Administration (FDA) antes de dis bién se sabe de ejemplos de tolerancia a los efectos inde
m
tribuirse oficialmente, a pesar de que los fármacos pueden seables de un fármaco y, por consiguiente, incremento del
es
obtenerse por separado para uso concurrente. La aproba índice terapéutico (p. ej. , la tolerancia a la sedación pro
ción exige el cumplimiento de algunas condiciones. Los ducida por el fenobarbital cuando se utiliza como anticon- '
dos productos deben actuar de tal modo que alcancen una vulsivo).
nt
mayor respuesta terapéutica que cualquiera de los dos por Los mecanismos que intervienen en la génesis de la to
separado (muchas combinaciones de antihipertensores), o lerancia se conocen sólo en parte. En animales suele ser
u
un medicamento debe actuar de una manera que aminore consecuencia de la síntesis inducida de las enzimas micro
ap
la incidencia de los efectos adversos causados por el otro sómicas hepáticas que intervienen en la biotransformación
(como sería la inclusión de un diurético que estimule la de los fánnacos; la posible importancia de esta tolerancia
w.
excreción de potasio por orina, en combinación con otro a la eliminación de los medicamentos o de tipofarmacoci
q",e ahorre dicho mineral). nético durante la fannacoterapia a largo plazo en seres
humanos, constituye un terreno de investigación intensi
ww
Efectos placebo. El efecto neto de un fármaco es la suma va. El factor de mayor importancia en la aparición de tole
de sus efectos intrínsecos y de los efectos placebo especI rancia a los opioides, barbitúricos, etanol y nitratos orgá
ficos que acompañan al intento terapéutico. Los efectos nicos es cierto tipo de adaptación celular, denominada
placebo, a pesar de que se han identificado específicamente tolerancia farmacodinámica; en ella intervienen innu
con la administración de una sustancia inerte a la que se la merables mecanismos. Se ha atribuido a la depleción del
han atribuido las acciones propias de un medicamento, se mediador activo fenómenos como la taquifilaxia que se
producen por el consumo de cualquier fármaco activo o observa ante agentes liberadores de histamina o aminas
inerte. simpaticomiméticas que actúan de modo indirecto por li
Los efectos placebo son consecuencia de la relación beración de noradrenalina, pero quizá también contribu
médico-paciente, de la importancia del esfuerzo terapéu yan otros. El tema de la tolerancia se expone en mayor
tico para el paciente, y del entorno psíquico que generan detalle en el capítulo 24.
el ambiente terapéutico y el médico. Varia notablemente
entre sujetos diferentes, y también en una persona particu Factores genéticos. Los factores genéticos intervienen
lar en momentos distintos. Los efectos placebo suelen ma en forma detenninante en la variabilidad normal de los
nifestarse por alteraciones en el estado de ánimo, y otros efectos medicamentosos, y de ellos dependen diversas di-
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ferencias cualitativas y cuantitativas notables en la activi del metabolismo del fánnaco en un paciente específico. Si una
dad farmacológica, Los ejemplos básicos de la genética reacción adversa repetidamente rara, pero intensa a un fánnaco
humana son válidos para loci genéticos que codifican pro (como sería un riesgo de 1/5 000 de hepatotoxicidad), guarda
teínas que intervienen en la biotransformación de fárma relación estrecha con un polimorfismo fannacogenético parti
cos, como serían enzimas que los metabolizan, proteínas cular, dichas "preselecciones" farmacogenéticas podrían dismi
nuir en grado sumo el peligro para cada paciente en particular y
portadoras y receptoras. De este modo: 1 ) es común la
para la población en su conjunto.
variación alélica; 2) a menudo varios alelos distintos sin
tetizan proteínas "variantes" en un locus particular; 3) al
gunas variantes alélicas son "silenciosas" y no tienen con Estrategias de individualización
secuencias funcionales, en tanto que otras pueden alterar
extraordinariamente la biotransformación de compuestos Una vez que el clínico confirma que se necesita farmaco
heterólogos; 4) es probable que varíen las frecuencias terapia para modificar los síntomas o el pronóstico de una
r
génicas correspondientes a distintos alelos en diferentes enfermedad, se enfrenta a dos tipos de decisiones: la pri
.a
poblaciones de seres humanos, 10 cual sugiere la necesi mera es de orden cualitativo (la selección del primer fár
m
dad de vigilar la extrapolación de los datos de cinética y maco específico), y la segunda, cuantitativa (el régimen
seguridad (inocuidad) de una población a otra; 5) algunas de dosificación inicial). El tratamiento óptimo se obtendrá
.co
variantes alélicas se clasifican de "polimorfismos", que son sólo cuando el médico sepa las causas de las variaciones
alelos con una frecuencia de 1% como mínimo, en tanto en la reacción a los fármacos, y cuando diseñe el régimen
que otras menos comunes se clasifican como "errores in de dosificación (régimen posológico) con base en los me
s
natos raros del metabolismo", Las consecuencias de la jores datos disponibles acerca del diagnóstico, la gra
variación farmacogenética incluyen: 1) alteración en la
eliminación o dl!puración de fármacos, con lo cual surge
co
vedad y la fase de la enfermedad, presencia de enferme
dades intercurrentes u otras farmacoterapias, y metas
una "sobredosis funcional" en individuos que no metabo predefinidas de eficacia aceptable y límites de toxicidad
i
ed
lizan dichos compuestos; 2) incapacidad para transformar tolerables. Si antes de emprender la farmacoterapia no se
un profármaco en un fánnaco activo; 3) alteración de la fijan "expectativas" ° metas que puedan valorarse en for
farmacodinámica (como seria la aparición de anemia he ma objetiva, es probable que esa sea ineficaz y que se pro
m
motítica a consecuencia de la deficiencia de glucosa-6- longue más de 10 necesario, salvo que surjan efectos ad
fosfato deshidrogenasa), y 4) reacciones idiosincrásicas a
es
versos obvios.
fármacos, como sería la anemia aplásica o la hepatotoxici En casi todas las situaciones clínicas, en la decisión de
dad. escoger un fármaco influye notablemente la confianza
nt
estudiada ampliamente en busca de variantes farmacogenéticas dad. Con base en la mejor información a su alcance, de
ap
(Nelson y col., 1993). Por ejemplo, una anomalía en la enzima be decidir cuál será el primer fármaco entre un grupo de
CYP2D6 (que surge en 3 a 10% de diversas poblaciones) oca alternativas razonables. La extensión de dicha evalua
siona metabolismo deficiente de muchos compuestos, En al
w.
los ensayos clínicos son válidas para el caso individual. algún grado de eficacia e inocuidad (seguridad) por parte de los
De máxima importancia es la definición de metas especí agentes medicinales distribuidos en el comercio. La primera ley
ficas de tratamiento y formas de evaluar si éstas se logran estadounidense en este sentido, la Federal Food and Orog Act
de 1906, se ocupó del transporte interestatal de alimentos y fár
o lograrán. En la medida de lo posible, el punto final obje
macos adulterados o con rótulos equívocos, si bien no obligaba
tivo debe estar 10 más cerca posible que las finalidades o
a corroborar la eficacia y la inocuidad de los medicamentos. Esta
metas clínicas del tratamiento (como sería disminución del
ley federal fue enmendada en 1938, después de haber muerto
volumen de la masa tumoral o erradicación de una infec 100 niños a consecuencia del consumo de una solución comer
ción). Sin embargo, muchas metas clínicas son dificiles de cial de sulfanilamida en dietilenglicol, un solvente excelente pero
evaluar (p. ej. , la prevención de complicaciones cardio fuertemente tóxico. Esta reforma, cuya aplicación en la práctica
vasculares por hipertensión y diabetes). En los casos men se encomendó a la Food and Drug Administration (FDA), se
cionados habrá que recurrir a marcadores sustitutivos, ocupó más bien del rotulado verldico y de la inocuidad de los
como serían disminución de la presión arterial o de la con fánnacos. Se exigieron estudios de toxicidad y también que se
centración de glucosa o colesterol en plasma. Estos pun aprobara la solicitud para la aplicación de nuevos fármacos
tos "intermedios" se basan en la correlación demostrada (NDA), antes de que éstos pudieran ser distribuidos y promovi
r
dos. Sin embargo, no se exigía prueba alguna de eficacia y eran
.a
(en investigaciones en seres humanos) o supuesta del mar
comunes las afirmaciones extravagantes acerca de indicaciones
cador sustitutivo, con el beneficio clínico definitivo. En
terapéuticas. Los medicamentos podrían pasar del laboratorio a
m
muchas situaciones, como la disminución de la concentra
estudios en seres humanos sin aprobación de la autoridad co
ción de colesterol en plasma por acción de fármacos, la rrespondiente (la FDA).
.co
eliminación de arritmias ventriculares asintomáticas o el En esta atmósfera relativamente relajada, floreció la investi
cambio del número de linfocitos CD4 en el SIDA, es pun gación en la farmacología básica clinica en laboratorios indus
to de controversia el vínculo entre el marcador sustitutivo triales y académicos. El resultado fue el surgimiento de innume
s
y la meta definitiva. rables productos llamados "maravillosos" por la prensa lega, para
El médico necesita evaluar a intervalos en el curso de la
terapia la utilidad o valor de cada régimen. La utilidad de
i co
el tratamiento de enfermedades infecciosas y orgánicas. No ha
bía definición rigurosa de la eficacia, por lo que diversas afirma·
un régimen se define como el resultado de sumar el bene ciones terapéuticas no pudieron ser corroboradas por datos. Rara
ed
vez se mencionaba la razón riesgolbeneficio, pero en los comien
ficio que produce más los peligros de no tratar la enferme
zos del decenio de 1960, surgió con fuerza impresionante. Para
dad, a lo que se resta la suma de los efectos adversos de
�sas fechas, la talidomida, un hipnótico sin mayor ventaja sobre
m
"equilibrio" entre los efectos eficaces y tóxicos del medi dencia de un defecto congénito relativamente raro, la focomeJia.
camento). No es fácil la valoración definitiva de la utili Pronto alcanzó proporciones epidémicas, y la investigación
dad de un fármaco; sin embargo, en el ánimo del médico y
nt
minado puede ser el factor crítico que determine el cum de un fármaco innecesario alcanzó proporciones mundiales. En
ap
plimiento a largo plazo de un régimen duradero, o la in Estados Unidos culminó en la aprobación de las reformas (en
miendas) de Harris·Kefauver a la Food, Drug, and CosmeticAct,
terrupción lógica por parte del médico, de una terapia
en 1962.
w.
nes dispares sobre 10 conveniente de un régimen tera ca y toxicológica en animales antes de probar un producto medi
péutico. En un estudio sobre tratamiento antihipertensi cinal en seres humanos. Los datos de los estudios mencionados
vo, según el médico, habían mejorado todos los pacientes, deben enviarse a la FDA mediante una solicitud para la investi
pero en opinión de estos últimos sólo 48% mostró mejo gación de un nuevo producto (INO) antes de emprender estu·
ría, y 8% siatió empeorar. Los parientes pensaron que úni dios en seres humanos. Se han definido tres fases en la investi·
camente 1 % de los enfermos había mejorado y que 99% gación clínica (véase más adelante), para generar los datos que
tuvo signos de efectos adversos al tratamiento (Jachuck y se utilizan en apoyo de la solicitud de un nuevo fármaco. En el
col., 1983). caso de productos introducidos después de 1962 se exige una
prueba de eficacia, es decir, la documentación de la inocuidad
relativa en ténninos de proporción riesgolbeneficio correspon
NORMATIVIDAD y PRODUCCION diente a la entidad patológica por tratar. En las refonnas de 1962
DE FARMACOS también se pide a los fabricantes suministrar datos que apoyen
las afirmaciones de eficacia de todos los fármacos en el merca·
Normas en la producción y evaluación de "rmacos. La his do, desde 1938 hasta 1962.
toria de las normas aplicadas a la producción y evaluación de Las exigencias de las refonnas de Harris-Kefauver han au
nuevos fármacos en Estados Unidos refleja la participación cre mentado notablemente el tiempo y los costos implícitos en la
ciente de los gobiernos de casi todos los países para asegurar distribución comercial de un nuevo producto. Aún más, si bien
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las leyes exigen alguna decisión por parte de la FDA en un lapso fármaco no es innocuo o no brinda beneficio clínico, puede anu
de seis meses, la solicitud para comercializar un nuevo fármaco larse la aprobación del nuevo producto (21 c.F.R. §§314.5IO a
(NDA) puede ser devuelta al solicitante para que agregue datos 3 14.530). Esta nueva iniciativa de la FDA se ha basado en la
básicos clínicos, de manera que el periodo necesario y real para suposición de que la sociedad tiene voluntad de aceptar peligros
la aprobación de la NDA va de dos a tres años. El tiempo total desconocidos de fármacos utilizados para combatir enfermeda
desde el momento en que se llena una solicitud para IND hasta des mortales o debilitantes. Algunas autoridades se preocupan
la aprobación final del producto varía de ocho a nueve años de que tales "abreviaciones" en el proceso de aprobación culmi
(Dimasi y col., 1994). El resultado ha aumentado la atención nen en la comercialización de fármacos de los que no se cuente
inherente que existe entre FDA, cuya meta es proteger la salud con suficiente información para precisar su utilidad y empleo
pública, y las firmas encargadas de producir medicamentos que apropiado (Stolley, 1993). Sin embargo, en la medida en que se
tienen como objetivo comercializar productos eficaces con ga garantice razonablemente la seguridad del paciente, los nuevos
nancias pecuniarias, además de que los médicos en su práctica planes para abreviar el proceso de síntesis, estudio y producción
han criticado a la FDA por retrasar la aprobación de fármacos de fármacos pueden ser beneficiosos para pacientes con las en
r
nuevos, en tanto que algunos grupos de consumidores exigen el fermedades comentadas.
.a
retiro de productos que pudieran tener importancia en el régi La ley denominada Food, Drug and CosmeticAct incluye tam
men terapéutico de pacientes bien escogidos. En esta situación, bién una nonna al parecer contradictoria de la FDA, a saber, que
m
la FDA tiene la dificil tarea de ponderar el requisito de garanti este organismo no puede interferir en la práctica de la medicina.
zar la inocuidad de los nuevos fármacos, contra las necesidades Por tanto, una vez que se corrobora la eficacia de un nuevo pro
.co
de la sociedad de contar en forma oportuna con medicamentos ducto y se sabe que su toxicidad es aceptable, puede distribuirse
útiles. Este dilema ha surjido en fecha reciente por las exigen en el mercado. En esta situación, corresponde al médico escoger
cias de enfermos de SIDA, de contar con tratamientos nuevos y su uso más adecuado. Sin embargo, los facultativos deben per
s
eficaces. Ante las necesidades de individuos con SIDA y otras catarse de que, en fonna inherente, los nuevos fánnacos son más
enfermedades mortales, la FDA se ha activado en varios frentes
(Young y col., 1988). En primer lugar, ha planteado normas para
"nuevos tratamientos" con IND que penniten a los sujetos con
i co
peligrosos, dada la cantidad relativamente pequeña de datos que
existen de sus efectos. Aun así, no hay una forma práctica de
ampliar los conocimientos sobre un fármaco antes de que se
enfermedades que pueden ser mortales y en las que no hay otro
ed
expenda comercialmente. Una exigencia indispensable para la
tratamiento satisfactorio, recibir fármacos con fines terapéuti optimación oportuna del uso de fármacos seria contar con un
cos antes de su distribución comercial, si hay algunas pruebas método sistemático de vigilancia después de su distribución co
m
prioridades para apresurar la revisión de fármacos utilizados portante que el fabricante prepare una instructivo para consulta
contra enfermedades mortales. El congreso estadounidense ha por parte de los médicos, producto de un esfuerzo por colabora
aprobado una "cuota para el usuario del fármaco", en la cual la ción entre la FDA y la industria farmacéutica. El instructivo debe
nt
FDA reúne aportaciones de los fabricantes de medicamentos con contener información farmacológica básica y también datos
el fin de financiar al personal necesario para apresurar el trámite clinicos especiales sobre indicaciones aprobadas, contraindi
u
de revisión. Por último, la FDA se ha interesado más activamen caciones, precauciones, advertencias, reacciones adversas,
ap
te en la producción y las pruebas de fármacos, para facilitar la dosis usuales y presentaciones disponibles. Los materiales
aprobación de los destinados a combatir enfermedades mortales promocionales no deben discrepar de los datos contenidos en
y debilitantes graves. Al laborar junto con la industria farmacéu dicho instructivo.
w.
nuir el tiempo desde que se solicita la aprobación de estudios llamado "rezago en la aprobación" (Kaitin y col., 1994) y la in
para la investigación de nuevos productos, hasta la aprobación terferencia del estado en la práctica de la medicina, se considera
de solicitudes para comercializar nuevas sustancias; este proce que el médico promedio no tiene mayor interés en conocer el
so acelerado indirecto se logrará con el diseño interactivo de proceso de obtención y prueba de un medicamento. Aun así, se
estudios clínicos perfectamente planeados y definidos que uti necesita tener una idea de dicho proceso para calcular la propor
licen marcadores sustitutivos y válidos o puntos clínicos fina ción de riesgo/beneficio de un fánnaco en particular y percatar
les, en vez de la sola supervivencia o la morbilidad irreversible. se de las limitaciones de los datos aducidos en pro de la eficacia
En estos casos se necesita contar con datos suficientes desde y seguridad de cada producto.
antes del proceso de síntesis y estudios de fármaco, para trans Para el momento en que se hace la solicitud de INO y el fár
mitir un análisis de riesgolbeneficio y una posible decisión en la maco llega a la fase de estudios en seres humanos, debieron ya
aprobación del mismo. En algunos casos, dicho sistema puede evaluarse in vitro y en algunas especies animales sus propieda
disminuir o ahorrar la necesidad de estudios de fase 3, antes de des fannacocinéticas, fannacodinámicas y tóxicas, con arreglo
la aprobación del fármaco. Junto al proceso cada vez más expe a normas y pautas publicadas por la FDA. Es evidente la utili
dito en todos estos pasos, estará la necesidad (si así conviene) dad de muchas condiciones y normas para las pruebas preclínicas,
de destinar la distribución a sólo algunos especialistas o grupos como las orientadas a detectar la toxicidad directa en órganos, y
de profesores, y a estudios ulteriores a la comercialización, con definir los efectos de cada dosis, pero no hay consenso respecto
el fin de disipar dudas que queden sobre riesgos, beneficios y a la utilidad de las demás, en particular por la conocida varia
usos óptimos del producto. Si los resultados de estudios ulterio ción entre especies biológicas, en los efectos farmacológicos.
res a la distribución señalan inconvenientes o demuestran que el Resulta interesante que, si bien muchos estudios preclinicos no
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{
}�;��::,�
ESTUDIOS PRECUNICOS
A CO"O
Estudios in vitro �
Estu ios en plazo
animales A largo
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.�,
Revisión de "seguridad
"
r
' De 2 a 1 0 anos
J
¿Quiénes?: Pacientes escogidos
<O tC (promedio, 5.6 años)
.a
¿Por qué?: Eficacia terapéutica, limites de : g: o
dosis, cinética, metabolismo ' ª: '2.
��
m
¿Por qUiénes?: Farmacólogos e :
investigadores ctinlcos , p. •
(ambas) , 1 @ lt
.co
FASE 3 5' S
° o
¿Quiénes?: Muestra grande de <C "
•
pacientes escogidos "
s
¿Por Qué?: Inocuidad y eficacia
[ �mpleo
}
¿Por Quiénes?: Investigadores
clínicos
co
� terapéutico
1-
REVISIOfIJ PARA NUEVO FARMAC� , • Solicitud de nuevo fármaco
i
ed
�
m
.. �� .. j
iIi
• Aprobación de nuevo fármaco
es
I
¿Quién?: Pacientes Que reciben el fármaco con
fines terapéutiCOS
¿Por Qué?: Reacciones adversas, patrones de
u
Fig. 3-5. Fases de obtención e investigación de un fá,.,naco en Estados Unidos. (Con autorización de Smith, 1978; Kaitlin et al, 1987 y Young et
ww
al, 1988.)
han demostrado convincentemente la probabilidad de prever efec sea cual sea la duración posible del tratamiento que se exigirá en
tos que al final se han observado en seres humanos, es muy pe la práctica. Por tanto, los riesgos más profundos y manifiestos
queño el peligro de investigar en forma cauta y cuidadosa un que surgen casi inmediatamente después de administrar el fár
nuevo fármaco. maco pueden detectarse en el estudio de fase 3 si su frecuencia
En Estados Unidos, la investigación sobre medicamentos en rebasa la de un caso por 100 administraciones. Los riesgos
seres humanos por lo común se realiza en tres fases que deben médicamente importantes pero tardíos, con una frecuencia me
ser tenninadas y enviadas para revisión de la solicitud de NDA nor de un caso por 1 000 administraciones, quizá no se descu
a la FDA, y que se señalan en la figura 3-5. La evaluación de un bran antes de la distribución comercial. De este modo, se detec
riesgo o peligro constituye la meta principal de dichos estudios, tarán diversos efectos adversos y beneficiosos imprevistos sólo
pero es mucho más dificil saber si el agente es eficaz o no, con después del uso amplio de un producto. Tal afinnación puede
tra un cuadro clínico determinado. En los estudios clínicos de abarcar convincentemente muchos de los efectos en el niño o en
fase 3, entre 500 y 3 000 pacientes perfectamente seleccionados el feto, campo en el cual �tán muy restringidos los estudios
reciben el nuevo producto. En el mejor de los casos, sólo unos experimentales previos a la distribución comercial. Por las razo
cuantos cientos son tratados durante más de tres a seis meses, nes comentadas, en muchos países, entre ellos Estados Unidos,
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se han establecido métodos sistemáticos para la vigilancia y riesgo de reacciones adversas idiosincrásicas en las po
búsqueda de efectos fannacológicos después que éstos han sido blaciones humanas. El conocimiento de las bases genéti
aprobados para su distribución general (McDevítt y MacDonald, cas y ambientales de las reacciones adversas idiosincrásicas
1991; Kessler, 1993; véase también más adelante). es un aspecto prometedor para valorar el riesgo individual
en vez del de la población, y con ello mejorar la inocuidad
global de la farrnacoterapia.
REACCIONES ADVERSAS Y TOXICIDAD
DE UN FARMACO Detección de reacciones adversas después de la distri
bución comercial de un fármaco. Se cuenta con varias
Todo fármaco, por insignificantes que parezcan sus accio estrategias para identificar reacciones adversas después que
nes terapéuticas, posee la capacidad de producir efectos un fármaco sale al mercado, pero persisten los debates en
nocivos. Las reacciones adversas son uno de los costos del cuanto al método más eficiente y efectivo. Los métodos for
r
tratamiento médico actual. Las nonnas de la FDA se orien males para estimar la magnitud de un efecto adverso son el
.a
tan a asegurar que los medicamentos sean innocuos (segu estudio de vigilancia de "cohortes" de pacientes que reci
ros) y eficaces, pero ambos términos son relativos. El be ben un fánnaco preciso y un estudio de "casos y testigos"
m
neficio calculado de cualquier decisión terapéutica debe en que se valora la probabilídad de que un producto cause
.co
ser ponderado contra sus posibles riesgos. Los pacientes, una enfennedad particular. Los estudios de cohortes tie
en Un grado mayor que los médicos, desconocen las limi nen por objeto estimar la incidencia de una reacción adver
taciones de la fase de predistribución comercial en la ob sa pero, por razones prácticas, no identifican fenómenos
s
tención de productos fannacológicos, en cuanto a definir raros. Para que un estudio de esta Índole brinde ventajas
incluso riesgos relativamente frecuentes de los nuevos pro
ductos. Sólo unos cuantos millares de pacientes se some co
significativas respecto a los estudios previos a la distribu
ción comercial, debe vigilar por 10 menos a 10 000 pacien
tes que reciben el fármaco y detectar con un límite de con
ten a medicaciones experimentales en situaciones más o
i
ed
menos controladas y perfectamente definidas durante las fianza de 95%, un hecho o fenómeno que surja a razón de
fases de estudio, por lo que quizá no se detecten antes de un caso por 3 300 personas, y que tal hecho o caso pueda
la distribución comercial los efectos adversos que surgen atribuirse al fármaco sólo si no surge de manera espontá
m
con una frecuencia de 1 : 1 000 pacientes. La vigilancia del nea en la población testigo. Si dicho caso o hecho adverso
uso del medicamento después de su distribución comer se presenta de manera espontánea en la población testigo,
es
cial es indispensable para detectar efectos adversos poco habrá que vigilar a un número muchísimo mayor de pacien
frecuentes pero importantes. tes y testigos para confinnar que el fármaco fue la causa
nt
Las reacciones adversas "'basadas en mecanismos" (am del problema (Strom y Tugwell, 1990). Por otra parte, los
pliaciones de la acción principal intrínseca del fánnaco) estudios de casos y testigos penniten identificar fenóme
u
pueden preverse con relativa facilidad en estudios farma nos farmacoinducidos raros. No obstante, a veces es dificil
ap
cológicos preclínicos y clínicos. En lo que se refiere a las definir e integrar un grupo testigo apropiado (Feinstein y
reacciones adversas "idiosincrásicas". que son consecuen Horwitz, 1 988), y por medio del estudio recién menciona
cia de la interacción del medicamento con factores pecu do resulta imposible definir la incidencia de efectos adver
w.
liares del huésped. sin relación con la actividad principal sos. Aún más, el punto de partida para emprender los estu
de aquél, los métodos actuales para "evaluación de la ino dios de casos y testigos debe ser la sospecha de que un fár
ww
cuidad" en investigaciones preclínicas y clínicas conlle maco constituye un factor causal de un cuadro patológico.
van problemas. La rareza relativa de las reacciones idiosin La magnitud del problema de las reacciones adversas a
crásicas graves (�mo serían efectos tóxicos intensos en productos puestos en el mercado es dificil de cuantificar.
piel, sangre o hígado) incluye aspectos de definición Se calcula que 3 a 5% de todas las hospitalizaciones pue
epidemiológica. Además, el riesgo de un caso por 1 000 den atribuirse a reacciones adversas a medicamentos, lo
personas de la población no está distribuido de forma uni cual, en Estados Unidos, da por resultado unas 300 000
fonne en toda ella; algunos pacientes, por factores genéti hospitalizaciones cada año. Los pacientes, una vez hospi
cos o ambientales particulares y propios, están expuestos talizados, tienen una probabilidad de 30% de sufrir un pro
a riesgos extraordinariamente grandes, en tanto que en el blema perjudicial causado por la fannacoterapia, y el ries
resto de la población éstos pudieran ser pequeños o nulos. go atribuible a cada ciclo de fármacos usados es de 5%.
A diferencia de la heterogeneidad humana, que es funda La probabilidad de una reacción medicamentosa mortal es
mento de los riesgos idiosincrásicos, el proceso corriente de cerca de 3% por paciente en el hospital, y de 0.4% por
de síntesis y estudio de un fármaco, en particular la eva cada ciclo de terapéutica (Jick, 1984). La causa más co
luación de la inocuidad preclínica mediante el empleo de mún de cuadros yatrógenos son las reacciones adversas
animales sanos endogámicos observados en un entorno (Leape y col., 1991).
definido, que reciben una dieta definida y que poseen há Ante las deficiencias de los estudios de cohortes y de
bitos perfectamente predecibles, limita la identiflcadón del casos y testigos, cabe recurrir a otros métodDs. La Dotjfi-
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cación espontánea de reacciones adversas ha constituido gran importancia, es el de la "selva terapéutica", término
un medio eficaz de captar una "señal" temprana de que un que hace referencia al número abrumador de fármacos, la
medicamento puede ocasionar un fenómeno adverso. Cons confusión en su nomenclatura y la inseguridad que preva
tituye la única manera práctica de detectar hechos raros, lece acerca de la calificación terapéutica de muchos de
manifestaciones que surgen después del empleo duradero ellos. Una parte importante de la solución del problema
del fánnaco, efectos adversos de aparición tardia, y mu seria la disminución en el número de congéneres muy si
chas interacciones medicamentosas. En los últimos años milares en el mercado y de mezclas medicamentosas, y el
se han dedicado esfuerzos considerables al mejoramiento mejoramiento de la calidad de las campañas de publicidad
de los sistemas de notificación en Estados Unidos, incluso de la industria farmacéutica. Sin embargo, los médicos tam
el MEDWatch (Kessler, 1993). Sin embargo, el sislema de bién pueden contribuir a remediar tal situación si emplean
notificación voluntaria aplicado en ese pais es deficiente nombres genéricos en vez de las marcas registradas (siem
si se le compara con los sistemas legalmente obligatorios pre que sea apropiado y conveniente), utilizan prototipos
de Inglaterra, Canadá, Nueva Zelandia, Dinamarca y Sue como medio de orientación y en la práctica clínica, adop
r
cia (Rogers y col., 1988). Muchos médicos piensan que la tan una actitud critica justa hacia los nuevos fármacos, y si
.a
detección de reacciones adversas es una obligación profe se informan y aprovechan fuentes fiables de información
sional, pero en realidad muy pocos las notifican a las au farmacológica. Es también muy importante que cambien
m
toridades idóneas. Muchos facultativos desconocen que hay su "forma de pensar acerca de los medicamentos", con base
un sistema de notificación de reacciones adversas a fár en los principios farmacológicos.
.co
macos, a pesar de que repetidas veces se señala su exis
tencia en las grandes revistas médicas. Nomenclatura. La pluralidad de nombres para cada fár
Las notificaciones espontáneas más importantes son las maco, aun reducida al mínimo, ha generado un lamentable
s
que describen reacciones graves, se hayan o no señalado estado de confusión en la nomenclatura. En Estados Uni
previamente. Los sefialamientos de fánnacos de distribu
ción reciente en el mercado (en término de los tres años
i co
dos, además de la denominación formal química, el fabri
cante agrega un nombre de clave al medicamento (códi
anteriores) son las más importantes a pesar de que el médi go). Si el fármaco es prometedor y el fabricante desea
ed
co no pueda atribuir una participación causal al fármaco introducirlo en el mercado, un consejo especial (United
en cuestión. El empleo importante de este sistema tiene Sta/es AiÚlp/ed Name, USAN), una empresa en que parti
m
como fin generar señales tempranas de advertencia acerca cipan conjuntamente la American Medical Association, la
de efectos adversos inesperados que pueden ser investiga American Phannaceutical Association y la United States
es
dos por medio de técnicas más formales. Sin embargo, di Pharmacopeial Convention, Inc., escoge un nombre adop
cho sistema también es útil para vigilar de manera seriada tado, no registrado o no patentado, y que a menudo se le
nt
cambios en la naturaleza o frecuencia de las reacciones denomina genérico . El término se ha vuelto de uso co
adversas, por envejecimiento de la población, modifica mún, pero por definición convendría reservarlo más bien
u
ciones en la propia enfermedad o la introducción de nue para designar una clase química o farmacológica de medi
vas terapias concomitantes. Los señalamientos nacen prin camentos, como serían las sulfonamidas o los simpatico
ap
cipalmente de médicos alertas y responsables, pero en este miméticos. Si al final el fánnaco es incorporado a la Uni
sentido pueden ser útiles también otras personas, como led Slales Pharmacopeia (véase más adelante), el USAN,
w.
enfermeras, farmacéuticos y estudiosos de estas discipli es decir, el nombre adoptado se vuelve el nombre oficial.
nas. Además, los comités o asociaciones de fannacias y Sin embargo, a veces el nombre no patentado y el nombre
ww
terapéutica en hospitales, y los de control de calidad, a me oficial de un antiguo medicamento no son los mismos. Más
nudo tienen como tarea la detección de reacciones adver adelante se asignará al fánnaco un nombre registrado o
sas en pacientes hospitalizados, y es importante realizar patentado por el fabricante. Si el producto es distribuido
las notificaciones. En Estados Unidos la notificación se en el comercio por varias compañías, puede tener varios
envía a los editores de Physicians'Desk Reference y AMA nombres de patente. Si se comercializan mezclas de este
Drug Evalua/ion (Kessler, 1 993). Es más, los profesiona producto con otro u otros, cada combinación debe tener
les médicos y de salud pueden establecer contacto con el un nombre registrado independiente.
fabricante del medicamento, quien está obligado legalmente Se advierte un aumento en el número de países que han
por la FDA a archivar los señalamientos de esa índole. adoptado el mismo nombre para cada sustancia terapéuti
ca. En caso de medicamentos nuevos, por 10 común se
adopta un nombre no patentado en otros países, situación
GUIA DE LA "SELVA TERAPEUTICA" que no es válida para los fármacos antiguos. El acuerdo
internacional respecto a nombres de fármacos se hace por
El "alud" de nuevos fármacos producidos en años recien mediación de la Organización Mundial de la Salud y los
tes ha traído grandes adelantos en la fannacoterapia, pero organismos médicos y sanitarios pertinentes de los países
ha creado problemas de igual magnitud. Uno de ellos, de cooperantes.
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Un aspecto en que privan la confusión y la ambigüedad yor. Por otra parte, el menor costo al mayoreo de los pre
persistentes es el uso de la denominación de una composi parados genéricos a veces no se transmite al consumidor,
ción estereoquímica en vez del nombre del fánnaco. Los ni éste lo aprovecha (Bloom y col., 1986). Lo que es de
nombres no patentados por 10 común no dan datos de la mayC'r importancia, prescribir un fármaco por su nombre
estereoquímica del producto, excepto en unos cuantos fár genérico puede ocasionar que la persona reciba un prepa
macos como levodopa y dextroanfetaminas. Incluso los rado de calidad inferior o de biodisponibilidad incierta,
nombres químicos citados por el USAN a menudo son y se han señalado casos de ineficacia terapéutica por la
ambiguos. Los médicos y otros cientificos de áreas médi menor biodisponibilidad (Hendeles y col., 1 993). Para re
cas con frecuencia desconocen los datos referentes a la solver este problema, la FDA ha establecido nonnas de
estereoisomería de un fánnaco y probablemente persiste biodisponibilidad y reunido información de "intercam
su desconocimiento mientras la nomenclatura no biabilidad" de productos medicamentosos, datos que se
registrada no incorpore la infonnación estereoisomérica publican cada año (Approved Drug Products with Thera
r
(Gal, 1 988). peutic Equivalence Evaluations). Ante los posibles aho
.a
Siempre que sea posible resulta conveniente utilizar el rros pecuniarios para el paciente individual, y la simplifi
nombre oficial o no registrado. una práctica que se ha adop cación de la "selva terapéutica", al prescribir conviene
m
tado en este texto. Por supuesto, el uso del nombre oficial utilizar nombres genéricos, excepto en el caso de fánna
cos con bajo índice terapéutico y diferencias identificadas
.co
es menos desorientador si el fármaco se distribuye con di
versos nombres de patente y cuando un nombre oficial lo en la biodisponibilidad entre una y otra marcas comercia
identifica con mayor facilidad dentro de su clase farmaco les (Hendeles y col., 1993).
s
lógica. La mejor razón para utilizar el nombre oficial es
que se le recuerda con mayor facilidad gracias a las cam Uso de prototipos. En la práctica, es de importancia de
pañas publicitarias. Con fines de identificación, en todo
el texto y también en el lndice de esta obra, se Úlclu;rá"
i co
cisiva que el médico conozca con todo detalle las propie
dades farmacológicas de Wl medicamento antes de admi
los nombres registrados opatentados represe"tIItlvos, ptUa nistrarlo. En consecuencia, el paciente recibirá beneficios
ed
lo cual se utilizarán le/I'fIS VERSALITAS (tipografta que se si el médico resiste la tentación de escoger muy diversos
ha respetado en la traducción). No se incluyen todos los productos para incluirlos en el régimen terapéutico. Las
m
nombres registrados, porque hay muchos para cada fár necesidades del conocimiento de los agentes terapéuticos
maco y porque difieren de un país a otro. (NOTA: en la por parte del médico por lo común se satisfacen al contar
es
traducción de este texto al español se ha conservado el con la información más detallada de uno o dos fármacos
nombre registrado o patentado de los fánnacos en lengua en cada categoría terapéutica. Inevitablemente se podrán
nt
inglesa, solamente con fines informativos para el lector.) usar con mayor eficacia un número cada vez menor de
La ley The Drug Price Competition and Patent Tenn fármacos. Si la situación clínica exige utilizar un fármaco
u
Restoration, de 1 984, señala más versiones genéricas de que el médico use poco, el facultativo estará obligado a
ap
los nombres patentados por aprobar en la distribución co conocer sus efectos, tener enonne cautela en su adminis
mercial. Cuando el médico prescribe un fánnaco surge el tración, y aplicar métodos adecuados para vigilar dichos
problema de si debe utilizar el nombre genérico o el efectos.
w.
patentado. El fannacéutico puede dar al enfenno un pro La confusión creada por el cúmulo de fármacos simi
ducto equivalente salvo que el médico señale "no susti lares disminuye si se limita la atención a prototipos de
ww
tuir" o especifique el nombre de la firma o fabricante en la cada clase fannacológica, como se ha hecho en este libro,
receta. Ante los comentarios anteriores sobre la individua· con fines didácticos. El prototipo didáctico suele ser la
lización de la fannacoterapia puede entenderse por qué el pauta que probablemente se utilizará en la práctica diaria,
médico que ha adaptado con gran cuidado la dosis de un aunque no siempre es así. Puede conservarse un fármaco
producto a las necesidades individuales de un enfenno para particular como prototipo. a pesar de que haya un nue·...o
administración a largo plazo quizá se resista a someterse a congénere clínicamente superior, porque se sabe más del
control en cuanto al origen del fármaco que recibe el·pa antiguo o porque es más representativo de toda la clase de
ciente (Strom, 1987). agentes.
Con base en diversas consideraciones, como seria la fre
cuencia de empleo de un fármaco o si es producido por un Actitudes hacia los fármacos nuevos. Una actitud ra
solo fabricante, el costo de adquirir los medicamentos de zonable hacia los nuevos fármacos se resume en el pro
una receta, y los señalamientos que en la propia receta po verbio que recomienda al médico no ser "ni el primero en
nen los fannacéuticos para surtida de nuevo o no, parece aceptar lo nuevo, ni el último en desechar lo viejo". Sola
ría que sólo son de 5% los ahorros globales que representa mente una fracción pequeña de los nuevos fármacos cons
para la sociedad recetar y administrar los preparados ge tituyen progresos importantes en terapéutica. La infor
néricos menos caros (Blogm y col., 1986). Por supuesto, mación limitada respecto a toxicidad y eficacia en el
el ahorro en situaciones individuales puede ser mucho ma- momento de la distribución comercial ha sido destacada
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en párrafos anteriores, y ésta es una situación que es parti expende en dos volúmenes. El primero, Drug lnformalion
cularmente válida en comparaciones con antiguos fárma for (he Health Care Professional, consiste en monografias
cos dentro de la misma clase terapéutica. No obstante, los de medicamentos que contienen información notable para
importantes adelantos acumulados en terapéutica en los la clínica práctica. orientada a llevar al mínimo los riesgos
últimos 50 años realzan la obligación del médico de man y mejorar los beneficios de los productos medicinales. Las
tenerse actualizado respecto a los progresos valiosos en monografias han sido preparadas por el personal de la USP,
farmacoterapia. y son revisadas por grupos de asesores y revisores. El vo
lwnen Advice for (he Palient tiene como meta reforzar,
en lenguaje llano, las consultas o información orales que
FUENTES DE INFORMACION daría el terapeuta, lo cual pudiera ser suministrado al en
FARMACOLOGICA fermo también en un formato escrito. Los volúmenes co
mentados se publican frecuentemente. Las AMA Drug
Salta a la vista la necesidad que tienen los médicos de contar Evaluations, reunidas por el American Medical Associa
con información objetiva, concisa y perfectamente orga tion Department of Drugs en colaboración con la Ameri
r
.a
nizada sobre productos farmacológicos. Entre las fuentes can Society for Clinical Pharmacology and Therapeutics,
asequibles están los textos de farmacologia y terapéutica, incluyen infonnación general sobre el empleo de fárma
m
las revistas médicas más afamadas, compendios farmaco cos en situaciones especiales (como serían pediatría, ge
lógicos, seminarios y reuniones profesionales, así como riatría, insuficiencia renal y otras), y reflejan el consen
.co
los medios publicitarios. A pesar de dicha información so de un comité de expertos sobre el empleo clínico eficaz
heterogénea y abundante, los voceros médiéos responsa de los agentes terapéuticos. El boletín Facts and Com
bles insisten en que casi ningún facultativo puede, en su parisons también se organiza con arreglo a las clases
s
práctica diaria, extraer los datos objetivos, no desvirtua farmacológicas, y se actualiza cada mes. La información
dos, que se requieren para emprender una terapéutica ra
cional (Woosley, 1 994).
i co
en monografias se presenta en un formato corriente, in
corpora datos agrupados por la FDA y se complementa
Los textos de farmacología, conforme a sus fines y sus con información actualizada proveniente de revistas bio
ed
alcances, señalan en diversas proporciones principios far médicas. Muchas de esas publicaciones están disponi
macológicos básicos, evaluaciones críticas de categorías bles también en disquetes o CD-ROM (discos compactos
m
útiles de agentes terapéuticos y descripciones detalladas de "sólo lectura" para computadoras u ordenadores perso
de fármacos individuales o prototipos que establecen nor nales).
es
mas de referencia para la evaluación de los nuevos pro La promoción de la industria fannacéutica, en la forma
ductos. Además, señalan correlaciones entre la farmaco de envio directo de folletos a médicos, anuncios en revis
dinámica y la fisiopatología. Prácticamente en todos los tas, material publicitario visual, "cortesías" profesionales,
nt
La fuente de información que según los datos de una industria fannacéutica no puede ni debe echarse a cuestas
ap
Desk Reference (PDR). El libro está financiado por los En Estados Unidos se publican con regularidad más de
fabricantes de productos patentados cuyos medicamen I 500 revistas médicas. Otras revistas objetivas son CUnical
ww
tos se incluyen en él. En la obra mencionada no aparecen Phannacology and Therapeutics, que incluye articulos ori
datos comparativos de eficacia, seguridad (inocuidad) o ginales en que se evalúan acciones y efectos de fármacos
costo. La información es idéntica a la contenida en los ins en seres humanos, y Drugs, que publica revisiones opor
tructivos de los fabricantes, basada más bien en los resul tunas de productos individuales y clases de fármacos. New
tados de estudios de fase 3. Su utilidad principal radica en England Journal 01Medicine, Annals olInternal Medici
el señalamiento de las indicaciones para utilizar el fánna ne, Journal o/ the American Medical Association, Archi
co que han sido aprobadas por la FDA. ves olInternal Medicine, British Medical Jouma/, Lancet,
Sin embargo, se cuenta con algunas fuentes imparciales y Postgraduate Medicine, son publicaciones periódicas que
y baratas de información sobre los usos clinicos de fárma incluyen en sus páginas notificaciones y revisiones tera
cos que quizá sean preferibles al PDR, el cual es patroci péuticas oportunas. La revista Medical Letter ofrece, en
nado por la industria farmacéutica. Cualquiera advierte que un boletin bisemanal, resúmenes objetivos de informes
el empleo legítimo de un fánnaco en un paciente particu científicos y evaluaciones de consultores, acerca de la ino
lar, por parte del mOdico, no se limita a la calificación o cuidad (seguridad), eficacia y bases cientlficas para el
sello de aprobación por la FDA en el instructivo del fabri empleo de un fármaco.
cante. The United States Pharmacopeia Dispensing Infor The United Sta/es Pharmacopeia (USP) y The Na/ional
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oficiales" confonne a la ley denominada Federal Food and propiedades químicas y fisicas, métodos para corroborar
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