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CAPITULO 19
FARMACOS y TRATAMIENTO
DE LOS TRASTORNOS PSIQUIATRICOS
Depresión y manía
Ross J. Baldessarini
r
también muy variable. Los primeros fármacos que se utilizaron con buenos resultados fue
.a
ron los antidepresores tricíclicos, que ejercen una gran variedad de efectos neurofar-
om
... macológicos, además de su acción primaria supuesta, que es inhibir la captación de no
radrenalina (yserotonina) en las terminaciones nerviosas, lo que da por resultado facilitación
sostenida de la función noradrenérgica, y quizá serotoninérgica, en el encéfalo. Se han
s.c
empleado también inhibidores de la monoaminooxidasa, que incrementan las concentracio
nes cerebrales de muchas aminas. Hace poco apareció una serie de medicamentos inno
vadores que han resultado muy eficaces, entre ellos varios inhibidores del transportador
co
de neuro-transmisores que bloquean de manera selectiva la recaptación de serotonina
(cap. 11).
i
El tratamiento de la manía y sus recurrencias, y de manía y depresión en el Irastorno
ed
bipolar, se basa, ante todo, en el empleo de sales de litio (Li+). El Li+ resulta útil también
para tratar la depresión bipolar y unipolar. Dado su bajo índice terapéutico, se requiere un
m
control estricto de las concentraciones plasmáticas para su aplicación clínica segura. Com
puestos equivalentes o coadyuvantes para tratar manías que no reaccionan como se espera
es
a la monoterapia con Li+ son los anticonvulsivos ácido valproico y carbamazepina (cap. 20)
o, en el caso de la manía aguda, la administración a corto plazo de benzodiazepinas poten
nt
tes (cap. 17) u otros agentes, entre ellos los neurolépticos (cap. 18).
El desarrollo sostenido de fármacos más seguros y eficaces para modificar el estado de
u
ánimo o las emociones, mejorará la actual tasa baja de diagnóstico y tratamiento apropia
ap
Los trastornos llamados afectivos o emocionales --de sos el trastorno no se diagnostica y no se trata (Keller y
ww
presión mayor y manía (o enfermedad maniacodepresiva col., 1982). La depresión mayor se caracteriza por senti
bipolar)- se expresan principalmente por cambios del mientos profundos de tristeza y desesperación, lentitud de
estado de ánimo. Cualquier extremo del ánimo puede ocu las funciones mentales, pérdida de la concentración, pesi
rrir en la psicosis, que se manifiesta por pensamiento y mismo, agitación y autodesprecio. Ocurren también cam
percepciones desordenados y delirantes, en muchos casos bios fisicos, ante todo en la depresión grave o "melancóli
congruentes con el estado de ánimo predominante. A la ca", como insomnio e hipersomnio, anorexia y pérdida de
inversa, los trastornos psicóticos pueden traer cambios peso (o, en ocasiones, ingestión excesiva de alimentos),
concurrentes o secundarios del ánimo, lo mismo que mu disminución de la energía y la libido, y trastorno de los
chas enfermedades médicas. Esta sobreposición de pade ritmos circadianos normales de actividad, así como la tem
cimientos puede producir errores en el diagnóstico y el peratura corporal y muchas funciones endocrinas. De lOa
tratamiento clínico (AmericanPsychiatric Association, 15% de los individuos con este trastorno manifiestan con
1994). Con un riesgo de morbilidad a todas las edades de ducta suicida alguna vez en su vida. Los pacientes suelen
casi 10% en la población general, la depresión mayor es reaccionar bien a los fármacos antidepresores y, en los casos
una de las enfermedades mentales más frecuentes; se dis graves o resistentes al tratamiento, a la terapia electrocon
tingue de los sentimientos normales de pesar, tristeza y vulsiva (ECT). La decisión de tratar al paciente con un .
decepción, y la disforia o la desmoralización se relacio agente antidepresor se basa en el síndrome clínico de pre
nan a menudo con enfermedades médicas. En muchos ca- sentación y en su gravedad, como también en sus antece-
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dentes personales y familiares. La mayor parte de los cos". Aunque no se ha demostrado que los nuevos fárma
antidepresores ejercen efectos importantes en el metabo cos sean superiores a los más antiguos, su seguridad y
lismo de los neurotransmisores de monoaminas y sus re tolerabilidad relativas han motivado que se les acepte con
ceptores, en particular noradrenalina y serotonina. Su efi rapidez, para convertirse en los antidepresores prescritos
cacia y acciones terapéuticas, aunadas a pruebas firmes de con mayor frecuencia.
predisposición genética, han llevado a especular en el sen
tido de que las bases biológicas de los trastornos mayores Historia. Antidepresores tricíclicos. Hiifliger y Schindler
sintetizaron, a finales del decenio de 1940, una serie de más de
del ánimo tal vez incluyan una función anormal de la
40 derivados iminodibenzílicos, para su posible aplicación como
neurotransmisión de monoaminas. Sin embargo, son limi
antihistamínicos, sedantes, analgésicos y antiparkinsonianos.
tadas y poco firmes las pruebas directas a favor de esta Uno de ellos fue la imipramina, compuesto de la dibenzazepina,
hipótesis (Baldessarini, 1983). que difiere de las fenotiazinas sólo poi' la sustitución del azufre
La manía y la alternación, o la mezcla de manía y �e por un puente etileno para producir un anillo central de siete
presión (trastorno bipolar), son menos frecuentes que la miembros, análogo al de los fármacos antipsicóticos del grupo
r
depresión mayor no bipolar. La manía y su forma más leve de la benzazepina (cap. 18). DespuésAe la investigación en ani
.a
(hipomanía) se tratan con fármacos antipsicóticos o sales males, se seleccionaron unos cuantos compuestos para las prue
de litio, complementados en ocasiones con un sedante po bas terapéuticas, entre ellos la imipramina, con base en sus pro
om
tente, a corto plazo, y sales de litio o algunos anticonvulsi piedades sedantes o hipnóticas.
Durante la investigación clínica de estos análogos de la feno
vos con propiedades estabilizadoras del ánimo (caps. 18 y
tiazina, Kuhn (1958) encontró de manera fortuita que, a diferen
s.c
20) para la prevención de recurrencias a largo plazo. La
cia de las fenotiazinas, la imipramina era relativamente ineficaz
manía se caracteriza por elación excesiva, matizada típi
para tranquilizar a los pacientes psicóticos agitados, pero que
camente por disforia o caracterizada por irritabilidad, in tenía un efecto notable en algunos sujetos deprimidos; se han
somnio grave, hiperactividad, habla y actividad incontro
lables y trastornos del juicio. A continuación, se analiza la
co
acumulado pruebas indiscutibles de su eficacia en estos pacien
tes (Badessarini, 1989; Hollister, 1978).
i
selección y administración del tratamiento apropiado para Inhibidores de la monoaminooxidasa. En 1951 se desarrolla
ed
cenio de 1960 se han utilizado con gran amplitud en el desarrollo de la psiquiatría biológica moderna.
ap
r
C H C CH(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 0,1 NE,5-HT +H' +++ +++ +++ ++ ++
.a
=
Clomipramina (ANAFRANIL)
om
C CI N-(CH2hN(CH3h 100-200 25-250 O NE,5-HT ++ +++ ++ +++ +++ +
Doxepina (ADAPIN, SINEQUAN)
s.c
O H N = CH(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 O NE,5-HT +++ ++ +++ ++ ++ ++
lmipramina (TOFRANIL Y otros)
ico
C H N-(CH2hN(CH3h 100-200 25-300 0,1 NE,5-HT ++ ++ ++ +++ ++ ++
+
( )-Trimipramina (SURMONTIL)
ed
CH3
I
m
C H N-CH2CHCH2N(CH3h 75-200 25-300 O NE,5-HT +++ +++ ++ +++ ++ ++
es
¡IIhibidores de 111 recllpÚlcióll de norlldrenlll inll:
TricicUcos de aminas secundarias
Amoxapina (ASENDIN) 200-300 50-600
nt O NE,DA + + ++ ++ ++ +
pu
>
.a
©r:� CI
N
w
e
ww
N
H
� I
CH2CH2CH2NHCH3
""
Q'\
OQO, CH2CH2CH2NHCH3
... --
.....
a-.
Digitalizado
Cuadro 19-1. Antidepresores: estructuras para www.apuntesmedicos.com.ar
qufmicas, dosis, presentación y efectos colaterales (continuación)
N
� CHCH2CH2NHCH3
r
Protriptilina (VNACTIL) +++
.a
15-40 10-60 O NE 0/+ ++ + ++ +
om
�
s.c
CH2CH2CH2NHCH3
ico
Inbibidores de la recaptación de serotonina
(±)-Fuoxetina (PROZAC) 20-40 5-80 O 5-HT 0/+ O O O 0/+ O
-Q-
ed
F3C O-CHCH�H2NHCH3
m
es
Fluvoxamina (LUVOX) 100-200 50-300 O 5-HT 0/+ O O O O O
Paroxetina (PAXIL) O O O O
a
-©c) OCH2
ww
F-O-C N-H
-O
.. �
O el
CI
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Inhibidores de la recaptaeión de serotonina
(cont.)
..
O 0/+ ?
'<
O
i OH
C�N(CH:¡}2
Antidepresores atipicos
lBupropión (WELLBUTRIN) 200-300 100-450 O DA,?NE O O O' O ++++ O
O 3 /C(CH:¡}
W
r
CI N 3
.a
O
HI
om
Nefazodona* (SERZONE) 200-400 100-600 O 5-HT +++ O + 0/+ O 0/+
s.c
b-o
O J-./'
N-(C�)3N, �
�
N CH2CHa
O
ico
Trazodonat (DESYREL) 150-200 50-600 O 5-HT +++ O ++ 0/+ O +
ed
crN ....NCH2CH2CH�í\N-O
m
N�O \.J
Cl
es
Inbibidoret de la monoaminooxid.,.
Fenelzina (NARDIL) 30-60 15-90 nt O NE,5-HT, + O +++ O O +
pu
DA
o-CH2-CH2-NH-N�
a
w.
DA
o-C�/CH-N�
CH2 I
O, oral en tableta o cápsula; 1, inyectable; NE, nomdrenalina; DA, dopamina; 5-HT, hidroxitriptamina, serotonina; O , insignificante; 0/+, grado minimo; +, grado leve; ++, grado moderado;
+++, grado moderadamente grave; ++++, grado grave.
.¡:;..
* Nefazodona: impptencia como efecto adverso adicional (+) .
o-,
.....
t Trazodona: priapismo como efecto adverso adicional (+).
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464 Sección IJJ Fármacos con acción en el sistema nervioso central
tipos. Aunque las dibenzazepinas parecen semejantes a las fe mo. Deben pasar dos a tres semanas para que se mani
notiazinas desde el punto de vista quimico, el grupo etileno del fiesten los efectos terapéuticos de la mayor parte de los
anillo medio de la imipramina les imparte propiedades estereo antidepresores. Por este motivo, los antidepresores tricí
químicas diferentes e impide la conjugación entre los anillos,
clicos no se prescriben bajo el concepto de "según sea ne
como sucede con las fenotiazinas. El congénere desmetilado de
cesario". Es aún motivo de conjeturas la explicación del
la imipramina, la desipramina, es similar a la primera como
inicio lento de sus efectos. No se ha demostrado que algún
antidepresor, aunque hay también algunas diferencias, que se
describen a continuación. Si bien se ha sugerido que la desipra
compuesto del grupo de los antidepresores triciclicos ac
mina podría ser el agente causal de las reacciones terapéuticas a túe con mayor rapidez en los síntomas centrales de depre
la imipramina, no es más eficaz ni de acción más rápida que esta sión mayor que la imipramina. En el caso de algunos
última. Se pueden hacer las mismas generalizaciones a partir de antidepresores, a pocos días de iniciarse el tratamiento
comparaciones entre amitriptilina y nortriptilina. Estos dos últi pueden aparecer efectos sedantes o contra la ansiedad (o
mos compuestos son los homólogos estructurales de los tioxan los efectos de tipo estimulante de los otros). De todas ma
tenos entre los fármacos antipsicóticos (cuadro 18-1). Nieforth neras, todos estos fármacos requieren varias semanas para
y Cohen (1989) han descrito la química y las relaciones entre ejercer efectos antidepresores clínicamente importantes.
r
estructura y actividad de los fármacos antidepresores.
.a
Efectos en el sueño. Los antidepresores tricíclicos se han uti
Los primeros inhibido
om
Inhibidores de la monoaminooxidasa. lizado en ocasiones como hipnóticos, por su propiedad sedante;
res de la MAO que se emplearon en el tratamiento de la depre este efecto puede resultar útil en el tratamiento inicial del pa
sión fueron derivados de la hidrazina, sustancia muy hepatotó ciente deprimido que no duerme bien. Los fármacos del tipo de
xica. Lafenelzina es el análogo de hidralazina de la fenetilamina, la imipramina disminuyen el número de despertares, incremen
s.c
sustrato de la MAO; la isocarboxazida es un derivado de hidrazida tan el sueño de la etapa 4, aumentan en grado notable la laten
que probablemente deba convertirse en la hidrazina correspon cia, y disminuyen el tiempo total dedicado al sueño de movi
diente para producir inhibición duradera de la MAO. A continua
ción se encontraron compuestos no relacionados con la hidrazina
co
mientos oculares rápidos (REM), que característicamente es más
relevante y se produce antes en el sueño de los pacientes depri
que eran inhibidores potentes de la MAO. Varios de estos fárma midos. De hecho, se ha sugerido la capacidad de un antidepresor
i
cos mostraban relación estructural con la anfetamina, y se sinteti tricíclico para suprimir el inicio del sueño REM al principio del
ed
zaron con la intención de intensificar las propiedades estimulan tratamiento, como factor de predicción de si más tarde aparece
tes centrales. La cicJización de la cadena lateral de la anfetamina rá o no un efecto terapéutico (Kupfer y col.,
1981). Amitriptilina,
m
dio por resultado el inhibidor de la MAO trani/cipromina. La clomipramina, doxepina y trazodona parecen ser especialmente
selegilina y diversos inhibidores experimentales de la MAO son sedantes, aunque lo son menos la mayor parte de los antidepre
es
propargilaminas que contienen un enlace acetilénico. sores de aminas secundarias, como el bupropión y los inhibido
res de la captación de serotonina, como fluoxetina.
nt
dades farmacológicas de los fármacos antidepresores. paz de estimular diversos patrones de conducta. Los efectos que
Como es el más antiguo y el mejor estudiado, la imiprami parecen representar actividad de tipo estimulante en animales son
w.
bloquear sus medios principales de inactivación fisiológi presiva en pruebas preclínicas, por medio de modelos animales.
ca, que abarcan transporte o recaptación en las terminacio Las pruebas de laboratorio han dependido de modelos en los
nes nerviosa� (caps. 6, 10 Y 11). La imipramina bloquea la que se demuestran las pruebas de potenciación de las acciones
recaptación de noradrenalina. La imipramina y sus congéne bioquímicas, fisiológicas o de la conducta de las monoaIhinas
res con cadena lateral de amina terciaria tienen también un
cerebrales. De hecho, es dificil que un compuesto novedoso se
considere como antidepresor potencial si carece de estos efec
efecto en la recaptación de serotonina, aunque lo ejercen
tos, pero aun así los verdaderos fármacos novedosos que po
en grado pequeño en la recaptación de dopamina. La drian aliviar la depresión en el ser humano, quizás actúen me
clomipramina, autorizada en Estados Unidos primordial diante mecanismos inesperados no reflejados en los modelos
mente para el tratamiento del trastorno obsesivo-compulsi animales, con base en el incremento de la función de las mono
vo, ejerce efectos notables en la captación de serotonina. aminas centrales.
La trimipramina es atípica porque genera.sólo efectos débi
les en el transporte de aminoaminas. Los congéneres de Pueden establecerse unas cuantas generalizaciones ten
aminas secundarias de la imipramina (o sus metabolitos N tativas a partir de los estudios en modelos animales, y de
desmetilados), como desipramina y nortriptilina, son inhi los efectos clínicos y en la conducta de los fármacos
r
.a
bidores potentes y muy selectivos de la recaptación de nor antidepresores. En primer lugar, el bloqueo del transporte
adrenalina; difieren de los compuestos de aminas terciarias de la dopamina parece relacionarse con una actividad esti
om
en que tieneft efectos adversos anticolinérgicos y autonómi mulante, más que antidepresiva. En segundo, la inhibición
cos de otros tipos, más limitados (cuadro 19-1). Otros de la captación de serotonina puede producir actividad
antidepresores originan también interacciones importantes antidepresiva. Por último, la inhibición de la captación de
s.c
con los procesos de captación de monoaminas. Fluoxetina noradrenalina parece producir de manera sostenida dicha
y otros inhibidores del transporte de serotonina (cuadro 19- actividad. Sin embargo, el bloqueo de la captación de no
1) tienen efectos relativamente selectivos en la recaptación co
radrenalina o serotonina puede no ser, por sí misma, expli
de la indolamina serotonina, con acción directa más o me cación suficiente para el efecto antidepresivo de estos com
nos limitada en otros sitios, entre ellos los receptores colinér puestos (Baldessarini, 1989). Aunque ocurre pronto el
i
ed
gicos y de otros transmisores (Beasley y col., 1992; Koe, bloqueo de la captación de aminas, la aparición de los efec
1990). La venlafaxina influye en el transporte tanto de sero tos antidepresivos requiere, de manera característica, la
tonina como de noradrenalina, con una selectividad cerca administración del fármaco durante varias semanas. Por
m
na a cinco veces por la serotonina, en tanto que la paroxetina tanto, está claro que ia potenciación de la neurotransmisión
es
tiene una selectividad casi 10 veces mayor por el transpor monoaminérgica puede ser sólo una etapa inicial de una
te de la serotonina (Bolden-Watson y Richelson, 1993). cascada potencialmente compleja de acontecimientos que
nt
atípico, y de su nuevo congénere, nefazodona (Eison y col., 1990). Se han acumulado abundantes datos experimentales, aunque
Son antagonistu débiles de la recaptación de serotonina; este no del todo congruentes, acerca de las acciones de los antidepre
efecto de la trazodona, por ejemplo, es unas 35 veces más débil sores. No obstante, aún no se ha dado una explicación coherente
w.
que el de la fluoxétiña; y-1OO veces menor que el de la paroxetina de sus mecanismos de acción (Baldessarini, 1983, 1989; fig. 19-
(Bolden-Watson y Richelson, 1993). La trazodona y su metabolito 1). La administración de un antidepresor tricíclico produce una
ww
activo, m-c1orfenilpiperazina (mCPP), tienen también actividad reducción inmediata de la activación de las neuronas del locus
como antagonistas"de los receptores de serotonina 5-HT. y pue ceruleus en el tallo encefálico de la rata, lo mismo que disminu
d�n facilitar de manera indirecta la transmisión noradrenérgica. ción de su síntesis y descarga de noradrenalina. Los fármacos
La nefazodona tiene un metabolito hidroxiactivo de poca dura cuyo efecto principal es inhibir la inactivación de la recaptación
ción, y se "metaboliza hasta mCPP. También está mal definida la de serotonina inducen cambios semejantes en las neuronas del
neurofarmacología del estimulante antidepresor atípico bupro rafe que contienen esta última sustancia. Tales efec�os son media
pión, que es una propiofenona (Settle, 1989). El mismo bupropjón dos, quizás por autoqeceptores presinápticos, en particular recep
es un inhibidor muy débil de la captación neuronal de monoami tores a2-adrenérgicos Y receptores de serotonina 5-HT./lD, res
nas, con preferencia leve por los transportadores de dopamina; pectivamente. Después del tratamiento sostenido con imipramina
sin embargo, se puede convertir in vivo en metabolitos activos durante una a tres semanas, el estímulo neuronal y el recambio
con actividad del tipo de la anfetamina, que inhiben la captación de noradrenalina vuelven a los valores previos al tratamiento, o
tanto de dopamina como de noradrenalina. los exceden, a pesar de la inhibición sostenida por tiempo inde
Los inhibidores de la MAO potencian también diversas mo finido de la recaptación de aminas. Estas adaptaciones son para
noaminas, al bloquear su desaminación metabólica por la MAO lelas a la disminución de la abundancia (regulación decreciente)
mitocondrial (cuadro 19-1; Murphy y col., 1987). En su mayor y la desensibilización de los autorreceptores a2, por lo menos
parte, actúan de manera no selectiva en los dos tipos principales con antidepresores que bloquean la recaptaci6n de noradrenali
de la enzima. na. En contraste, la abundancia y función de los receptores al
En gran medida, el desarrollo de antidepresores novedosos posinápticos no se ven afectadas por la administración de la
está limitado por la incapacidad para evaluar la actividad antide- mayor parte de los antidepresores, y puede incluso incrementar-
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466 Sección JI! Fármacos con acción en el sistema nervioso central
..... Ca2+
liberade
DAG
. -.....protein.
TP cinasas
activadas
r
.a
om
cAMP� fosfori·
lación de
proteínas
s.c
i co
ed
m
En las varicosidades ("terminaciones") a lo largo de las arborizaciones terminales de las neuronas de nor
u
adrenalina (NE) que se proyectan desde el tallo encefálico hacia el prosencéfalo, la tirosina se oxida hasta
ap
exocitósica (inhibida por el litio) por despolarización en presencia de Ca2+,la NE interactúa con subtipos de
receptores a y ¡J-adrenérgicos posinápticos (R), lo mismo que con auton:eceptores az presinápticos. La
inactivación se produce, principalmente, por transporte activo (Urecaptación") hacia terminaciones
ww
presinápticas (inhibidas por la mayor parte de los antidepresores tricíclicos [TCA] y los estimulantes), con
desaminación secundaria (por la monoaminooxidasa [MAO] mitocondrial, bloqueada por los inhibidores
de la MAO). Los receptores ¡J-adrenérgicos activan a la adenilil ciclasa (AC) por medio de proteínas G..
para convertir al adenosintrifosfato (ATP) en AMP cíclico (cAMP). LOs receptores a I-adrenérgicos (y otros)
activan a la fosfolipasa C (PLC) por medio de proteínas G adicionales para convertir al bisfosfato dt
fosfatidilinositol (PIPz) en trifosfato de inositol (IP3) y diacilglicerol (DAG), con modulación secundaria
del Ca2+ y las proteincinasas; los autorreceptores az modulan la síntesis y la descarga de NE, por mecanis
mos efectores aún no bien defmidos. El litio inhibe a la fosfatasa que libera inositol (1) a partir del fosfato
de inositol (lPz), y puede ejercer otras acciones para modificar la abWldancia o la función de las proteínas G
y los efectores. Al principio, el bloqueo de la inactivación de la NE por los TCA produce inhibición de las
tasas de activación, la actividad metabólica y la descarga de transmisores a partir de . las neuronas de NE
mediadas por inhibición de los receptores al; de manera gradual, sin embargo, se pierden la abundancia y
sensibilidad de los autorreceptores az, y retoma la actividad presináptica. Se desensibilizan también los
receptores ¡J posinápticos, no así los receptores al. Los inhibidores de la recaptación de serotonina (SRI)
tienen acciones análogas a las de los TCA a nivel de las neuronas que contienen serotonina, y los TeA
pueden interactuar con las neurona� y los receptores de 5-HT. Véase una descripción más amplia en el texto,
y los capítulos 11 y 12.
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se la cap!lcidad de reacción a los agonistas al (Heninger y trochoque por mecanismos que no se han dilucidado, en tanto
Charney, 1987). Por tanto, los efectos funcionales sostenidos o que los autorreceptores de 5-HT presinápticos (de los tipos l A o
incrementado� mediados por los receptores al posinápticos pue ID) quedan desensibilizados después de la exposición repetida
den contribuir en buena medida a la acción incrementadora del al inhibidor del transporte de serotonina llamado paroxeti�, pero
ánimo de algunos antidepresores (pero, por supuesto, no de los no a los antidepresores tricíclicos, el electrochoque o los inhibi
inhibidores de la recaptación de serotonina). Se originan tam dores de la MAO (Chaput y col., 1991). Como estas reacciones
bién otras adaptaciones adrenérgicas centrales después de los pueden dar por resultado incremento de la sensibilidad de la se
tratamientos antidepresivos repetidos. De manera notable, dis rotonina, es tentador especular que la intensificación de la trans
minuyen de modo sostenido la abundancia y función de los re misión serotoninérgica del SNC puede ser un resultado común
ceptores ,8-adrenérgicos por la acción de los antidepresores importante después del tratamiento prolongado con inhibidores
tricíclicos, los inhibidores de la MAO o los ECT, pero este efec de la recaptación tanto de serotonina como de noradrenalina, e
to no es tan sostenido bajo la acción de los inhibidores del trans inhibidores de la MAO, y quizás incluso del tratamiento electro
porte de serotonina (Heninger y Charney, 1987; Sulser y Mobley, convulsivo.
1980; Wamsley y col., 1987); sin embargo, las combinaciones Se han descrito otras adaptaciones a la terapéutica antidepre
r
de un iQhibidor del transporte de serotonina con un antidepresor siva repetida (Heninger y Charney, 1987). Incluyen efectos en
.a
tricíclico pueden dar por resultado un efecto desensibilizador los receptores de ácido garnma-aminobutírico (GABA) de im
más rápido de los receptores ,8-adrenérgicos, con respecto a los portancia no identificada. Además, los antidepresores tricíclicos
om
cuales no eshm claras las bases farmacodinámicas y fannacoci pueden desensibilizar a los autorreceptores D2 de la dopamina,
néticas ni las posibles implicaciones clínicas (Nelson y col., quizás incrementando de manera indirecta los mecanismos
1991). Tampoco es claro el significado funcional de la pérdida dopaminérgicos del prosencéfalo, y contribuir de este modo a la
s.c
del tono ,8-adrenérgico inducida por la mayor parte de los trata elevación del ánimo y la actividad. Más aún, cabe esperar cam
mientos antidepresivos� Quizá constituye sólo una reacción bios en los sistemas efectores y de segundo mensajero, y se han
adaptativa que no contribuye a los efectos antidepresivos; o bien, señalado alteraciones en la actividad de las proteincinasas de
puede contribuir a la mayor actividad de los sistemas neurona
co
pendientes del cAMP que afectan a los componentes citosque
les serotoninérgicos o dopaminérgicos funcionalmente relacio léticos, y pueden reflejarse como crecimiento y germinación
i
nados. Cabe señalar que el empleo de bloqueadores de los re neuronales alterados (Wong y col., 1991). Puede incluso haber
ed
ceptores,8-adrenérgicos carece de utilidad en la depresión mayor, cambios a nivel de la expresión génica, por ejemplo, por medio
y que puede incluso contribuir a esta depresión (cap. 10). de números incrementados de receptores de glucocorticoides en
m
Algunas de las reacciones adaptativas que se acaban de resu las neuronas monoaminérgicas (Kitayama y col., 1988).
mir pueden dar indicios de las propiedades de los antidepresores
es
tricíclicos, que incluyen afinidad moderada por los receptores Sistema nervioso autónomo. Los principales efectos de
al e interacciones limitadas a nivel de los receptores a2 Y ,8-
los antidepresores tricíclicos en la función del sistema ner
nt
autorreceptora por un efecto alostérico, como se ha sugerido tras rínicas colinérgicas y al-adrenérgicas a los neurotransmi
el estudio de las neuronas de serotonina y los inhibidores de los sores autonómicos. Por ejemplo, fenómenos como visión
borrosa, boca seca, estreñimiento y retención urinaria cau
w.
serotonina y el bupropión tienen muy poca interacción con cual cos, ponen de manifiesto acciones anticolinérgicas. La
quiera de estos receptores (o con los de serotonina 5-HTI o 5- amitriptilina produce estos efectos con gran frecuencia,
HT2), en tanto que trazodona y nefazodona son similares a la en tanto que la desipramina tiende menos a causarlos
imipramina en sus interacciones con los receptores adrenérgicos
(Blackwell y col., 1978). Los antidepresores atípicos bupro
y tienen una afinidad relativamente alta por los receptores de
pión y trazodona tienen propiedades anticolinérgicas muy
serotonina. Otras interacciones de los antidepresores tricíclicos
débiles (Cusack y col., 1994). Los cambios autonómicos
son sus actividades antimuscarínica y antihistamínica aprecia
bles. Por ejemplo, amitriptilina e imipramina poseen una afini concomitantes de la depresión pueden ser dificiles de dis
dad relativaIl'lente alta a nivel de los receptores muscarínicos al tinguir de algunos de estos síntomas.
adrenérgicos y tanto HI como H2 de la histamina, en tanto que
sus derivados de aminas secundarias N-desmetilados, nortripti Aparato cardiovascular. A dosis terapéuticas, los anti
lina y desipramina, tienen una afinidad lOa 100 veces menor
depresores tricíclicos generan efectos importantes en el
por la mayor parte de estos sitios (Cusack y col., 1994).
aparato cardiovascular; tales efectos pueden poner en pe
Ocurren cambios complejos en los receptores de serotonina
ligro la vida si ocurre sobredosificación (Burrows y col.,
después del tratamiento repetido con inhibidores de la recaptación
de noradrenalina o serotonina, incluso pérdida no sostenida de
1976; Cassem, 1982). En el ser humano, la manifestación
receptores 5-HTI o 5-HT2 del prosencéfalo, con consecuencias más frecuente de dichos efectos es la hipotensión postu
funcionales que no están claras (Heninger y Chamey, 1987; ral, que se debe en parte a bloqueo a-adrenérgico. Se ob
Wamsley y col., 1987). Está claro que los receptores 5-HT1A serva también taquicardia sinusal leve, quizá como conse
posinápticos quedan sensibilizados por la imipramina y el elec- cuencia de inhibición de la captación de noradrenalina,
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así como de bloqueo de los receptores muscarinicos. Los Propiedades farmacológicas distintivas de los inhibidores de
cambios ECO más relevantes que se encuentran durante el la monoaminooxidasa. Los inhibidores de la MAO ejercen
empleo de itnipramina y sus congéneres consisten en in sus efectos principalmente en los sistemas orgánicos influidos
versión o aplanamiento de las ondas T y pruebas de tiem por las aminas simpaticomiméticas y la serotonina. Estos com
puestos bloquean no sólo a la MAO sino tat¡1bién a otras enzi
pos de conducción prolongados a todos los niveles del sis
mas e interfieren en el metabolismo hepático de muchos fárma
tema de conducción intracardiaco, en proporción con la
cos. Por añadidura, se piensa que ejercen efectos que nO guardan
concentración plasmática del fármaco, en particular por relación directa con la inhibici6n enzimática. La MAO, una en
arriba de 200 ng/ml. Puede ser también notable la depre zima que contiene flavina, se encuentra localizada en las mem
sión directa del miocardio. Estas acciones son similares a branas mitocondriales de las terminaciones nerviosas, el hígado
las de la quinidina, y suprimen la despolarización ventri y otros órganos; la MAO es bioquímicamente diferente de otras
cular prematura. Cabe concluir que es posible que ocurran oxidasas inespeciticas de las aminas, por ejemplo, las del plas
niveles potencialmente peligrosos de depresión cardiaca ma. Desde el punto de vista funcional, guarda una relación es
si estos fárml1cos se administran a un paciente con un de trecha con una reductasa y una aldehidodeshidrogenasa, pero
r
fecto de la conducción preexistente de importancia (como los productos de estas reacciones pueden ser ácidos carboxílicos
.a
o alcoholes, según el sustrato y el tejido. La MAO es importante
bloqueo de rl1ma del haz de His) o a otro que se está tra
para regular la degradación metabólica de las catecolaminas y la
om
tando con un compuesto antiarrítmico de la clase 1 (blo
serotonina en las células neurales o blancos, y la MAO hepática
queador de 111 entrada de Na+) (cap. 35; Glassman y 1;0l.,
tiene una. función defensiva de importancia crucial para inactivar
1993). Como los antidepresores tricíclicos pueden causar a las monoaminas circulantes o a otras, como la tiramina, que se
s.c
hipotensión ortostática, inducir arritmias en dosis o con originan en til intestino y se absorben en la circulación porta.
centraciones tisulares más altas, e interactuar de manera Existen por lo menos dos tipos moleculares de MAO que ma
impredecible con otros fármacos, como 10 hacen los inhi nifiestan preferencias distintas por sustratos y sensibilidades di
bidores de la recaptación de serotonina (véase más ade
co
ferenciales a los inhibidores selectivos; se definieron original
lante), han de administrarse con gran precaución en car mente por la sensibilidad a la clorgilina y la preferencia por la
i
diópatas. Los antidepresores de síntesis más reciente, como serotonina (MAO-A), lo mismo que por la sensibilidad a la
ed
los inhibidores de la recaptación de serotonina y los com selegilina (deprenil) y la preferencia por la feniletilamina (MAO
puestos atípicos bupropión, nefazodona y traZodona, tie B). Ambos tipos se encuentran en hígado y cerebro de la mayor
m
za la eficacia relativa de estos fármacos en la depresión de nigrostriatales en degeneración, como, en teoria, para reducir la
pacientes de edad avanzada, con cardiopatía o sin ella lesión neuronal causada por productos reactivos dell11etabolis
w.
(Spier y Frontera, 1991). La existencia frecuente de de mo oxidativo de la dopamina u otras toxinas (cal'. 22). Puede
presión mayor y enfermedad vascular en las poblaciones tener también acciones psicotrópicas útiles, aunque es limitada
ww
zo de unos cuantos días, aunque el efecto depresor de estos fár semejantes a las de las fenotiazinas. Se fijan con firmeza a
macos puede retrasarse durante dos o tres semanas. Quizá se proteínas plasmáticas y a constitutivos tisulares. Este últi
requieran hasta dos semanas para que se normalice el metabo mo hecho explica los grandes volúmenes manifiestos de
lismo de la� amirias después de interrumpir la administraci6n de
distribución, característicamente l O a 50 Llkg. Las con
los fármacos, al parecer por la necesidad de que se sintetice la
centraciones plasmáticas de estos fármacos que se ha su
enzima; la reversión después de la supresión del tratamiento con
gerido se correlacionan mejor con las reacciones antide
tranilcipromina es s610 un poco más rápida, lo que al parecer
refleja descomposición espontánea lenta del complejo inhibi
presivas satisfactorias varían entre 1 00 Y 250 nglml. Se
dor, o producción de nueva enzima. Además, la tranilzipromina pueden esperar efectos tóxicos de estos fármacos cuando
ejerce con mayor rapidez sus efectos en la conducta, quizás a sus concentraciones plasmáticas pasan de 500 nglml, y las
consecuencia de acciones estimulantes agudas del tipo de las cifras que pasan de 1 J.1g1ml pueden ser letales (Amster
producidas por la anfetamina. dam y col., 1980; Baldessarini, 1989; DeVane, 1 992).
La evaluación inicial de la actividad de la MAO en seres hu Aún no se aclara la función apropiada de la vigilancia
manos que consumen estos fármacos ha dado la impresión de de los fármacos terapéuticos en la aplicación clínica siste
que es probable lograr reacciones clínicas favorables cuando la mática de los antidepresores, pero se han sugerido con
r
MAO plaquetaria se inhibe, por lo menos en una proporci6n de
centraciones séricas óptimas de 50 a 1 5 0 nglml para la
.a
85% (Robinson y col., 1978). Esta relaci6n se establece mejor
nortriptilina, y de 1 5 0 a 250 nglml para la desipramina y la
con la fenelzina, pero sugiere la necesidad de utilizar dosis muy
imipramina. La variación individual en las concentracio
om
grandes de inhibidores de la MAO para lograr su potencial tera
nes de un antidepresor tricíclico por reacción a una dosis
péutico máximo.
Con mayor frecuencia se supone que la capacidad de los inhi determinada es hasta de l O a 30 veces, y se debe en gran
s.c
bidores de la MAO para actuar como antidep�sores refleja in medida al control genético de las enzimas oxidativas
cremento de la disponibilidad de una o más monoaminas en el microsómicas hepáticas (Sjoqvist, 1 989). Se han propues
SNC o en el sistema nervioso simpático, aunque ha sido dificil to como directrices para la dosificación clínica en pacien
comprobar esta suposición. Un problema consiste en que las
acciones bioquímicas y farmacológicas agudas de los inhibido
i co
tes determinados, relaciones predecibles entre la elimina
ción inicial de una dosis de prueba relativamente pequeña
res de la MAO preceden hasta por dos semanas o más, a sus de nortriptilina o desipramina, y las dosis requeridas para
ed
efectos paliativos en las enfermedades psiquiátricas. Aún no han lograr concentraciones séricas teóricamente óptimas (Nel
podido explicarse los motivos de este retraso de los efectos tera
son y col., 1987). Por sí mismas, las cifras plasmáticas de
m
emplearse al principio repartidos en varias dosis al día, presores en las dosis clínicas ordinarias. Las concentraciones de
ap
sus vidas medias relativamente largas y sus límites bastan inhibidores del transporte de serotonina varían entre 25 y 50 ng/
te amplios de concentraciones toleradas permiten una tran mI para la sertralina, y de 30 a 1 00 ng/ml para la paroxetina, y
hasta de 1 00 a 300 ng/ml para la fluoxetina y su metabolito acti
w.
medida puedan explicar la acción de los fármacos originarios. acción breve (Murphy y col., 1987). En el otro extremo,
Estos productos desmetilados pueden acumularse en concentra bupropión (vida media de casi 12 h), trazodona y venlafa
ciones cercanas o incluso superiores a las de sus precursores. La xina (vida media de cerca de seis horas en ambos casos)
doxepina parece también convertirse en un metabolito activo, tienen vidas medias cortas, como el metab01ito activo 4-
nordoxepina, por N-desmetilación.
hidroxi de la venlafaxina, la O-demetilvenlafanna (vida
Se cuenta con menos informaci6n acerca del metabolismo de
media de casi 1 2 h). La vida media de la nefazodona es
los antidepresores de aparición más reciente, en el ser humano.
La amoxapina se oxida de manera predominante hasta el meta intermedia (aproximadamente de 18 h), en tanto que la de
bolito 8-hidroxi, con alguna producci6n del metabolito 1-hidroxi; su metabolito hidroxiactivo es breve (unas tres horas).
el primero es farmacológicamente activo y tal vez incluya inte Como sucede con otros muchos fármacos, los niños meta
racciones antagonistas con los receptores D2 de la dopamina. bolizan los antidepresores con mayor rapidez, y los pa
Hay cierto riesgo de efectos extrapiramidales adversos reminis cientes mayores de 60 años de edad lo hacen con mayor
centes de los del congénere N-metil loxapina, que es un neuro lentitud que los adultos jóvenes (Baldessarini y col., 1995;
léptico típico (cap. 1 8); la trazodona se N-desalquila hasta pro Wilens y col., 1 992), por lo que las posologías deben ajus
ducir m-clorfenilpiperazina (mCPP), metabolito activo con ac tarse de conformidad (Baldessarini, 1 996).
r
tividad serotoninérgica. Se supone que el bupropión produce
.a
metabolitos activos con actividad de tipo anfetamínico. Los inhi Los inhibidores de la MAO se absorben con facilidad cuando
bidores de la recaptación de serotonina llamados clomipramina, se administran por vía oral. Estos fármacos producen inhibici6n
om
fluoxetina, sertralina y venlafaxina se N-desmetilan hasta norclo máxima de la MAO en plazo de cinco a 1 0 días. Se tiene poca
mipramina, norfluoxetina, norsertralina y demetilvenlafaxina, información acerca de su farmacocinética. Aunque su actividad
respectivamente (DeVane, 1992; van Harten, 1993). Como sucede biológica es prolongada, por las características de su interacción
s.c
con los antidepresores tricíclicos y las aminas terciarias, los con la enzima, su eficacia clinica parece reducirse cuando el fár
metabolitos N-desmetilados de recaptaci6n de la serotonina se maco se administra con una frecuencia menor de una vez al día.
excretan también con mayor lentitud, y algunos poseen activi Se piensa que los inhibidores de la hidrazida de la MAO se
dad farmacológica. La norclomipramina contribuye con actividad
noradrenérgica. La norfluoxetina es un inhibidor de activi
co
segmentan, con liberación resultante de productos activos (p.
ej. , hidrazinas). Se inactivan primordialmente por acetilaci6n.
i
dad muy prolongada del transporte de serotonina; compite tam Cerca de 50% de la población de Estados Unidos y Europa (y un
ed
bién con otros compuestos por las oxidasas hepáti<;as para incre número aún mayor en algunos países asiáticos) son "acetiladores
mentar las concentraciones circulantes de otras sustancias, en lentos" de los fármacos del tipo de la hidrazina, entre ellos la
tre ellas los antidepresores tricfclicos, mucho después de haberse
m
tralina, aunque también eliminada con lentitud relativa (vida de este último fármaco (caps. 1 y 4).
media de 60 a 70 h), parece contribuir con actividad farmacoló
gica o riesgo de interacciones farmacológicas limitados. Tolerancia y dependencia fisica. Tiende a desarrollarse al
nt
los antidepresores se produce durante un periodo de va dependencia fisica de los antidepresores tricíclicos, con males
ap
rios días, pero hay algunas excepciones notables. En ge tar, escalofríos, coriza y mialgias después de la interrupción re
neral, los antidepresores triciclicos de aminas secundarias pentina de las grandes dosis de este fármaco (Shatan, 1966). Por
tanto, es conveniente interrumpir gradualmente la edministra
w.
Reacciones tóxicas y efectos adversos. Son relativamen los mayores de 50 años de edad). Estos problemas relacio
te frecuentes los efectos adversos importantes de los antide nados con los fármacos suelen pasar inadvertidos, o se in
presores tric)clicos, y las estimaciones de su prevalencia terpretan de manera errónea como parte de la enfermedad
han llegado a ser de hasta 5% (Bryant y col., 1987; Pollack primaria, sobe todo en individuos de edad avanzada. Estos
y Rosenbaum, 1 987). La mayor parte de estas reacciones síntomas pueden ser secundarios a la actividad anticoli
consisten en efectos antimuscarínicos de los fármacos y nérgica central, en particular con los antidepresores tricí
toxicosis cetebral, pero la cardiotoxicosis y la hipotensión clicos de aminas terciarias, como amitriptilina o doxepina.
ortostática plantean también problemas graves. Las con Las dosis pequeñas de fisostigmina pueden ayudar al diag
secuencias clínicas de los efectos antimuscarínicos con nóstico en algunos casos (Granacher y Baldessarini, 1975).
sisten en boca seca y sabor amargo o metálico, malestar Hay que evitar los compuestos neurolépticos con efectos
epigástrico, estreñimiento, mareos, taquicardia, palpitacio anticolinérgicos añadidos, si se sospecha este síndrome.
nes, visión borrosa y retención urinaria. Deben tomarse Ocurre. un temblor fino en casi 1 0% de los ancianos que
precauciones especiales en varones con hipertrofia pros reciben un medicamento tricíclico.
tática. Paradójicamente, una queja muy común, cuyo me Otro efecto tóxico de los antidepresores tricíclicos es el
r
.a
canismo no se ha dilucidado, es la sudación excesiva. De mayor riesgo de convulsiones tonicoclónicas. Este riesgo
bilidad y fatiga son atribuibles a los efectós centrales de parece ser grande, en especial con el bupropión a dosis
om
estos fármdcos. Los pacientes_de edad mayor sufren más mayores de 500 mg, y con la maprotilina a dosis mayores
mareos, hipotensión postural, estreñimiento, retraso de la de 250 mgldía (Johnston y col., 1 99 1 ). La desipramina
micción, edema y temblores musculares. puede tener un efecto relativamente menor en los umbra
s.c
Los inhibidores de la MAO pueden inducir sedación o les convulsivos. La sobredosificación de amoxapina con
excitación de la conducta. Entrañan un riesgo alto de fa lleva un aumento considerable de la incidencia de convul
vorecer hipotensión postural, a veces con incrementos le siones (cuadro 19- 1 ; Litovitz y Troutman, 1983).
co
ves sostenidos de la presión arterial diastólica. Los nuevos
antidepresores producen en general efectos adversos y ries Un efecto oftalmológico adverso frecuente de cualquier me
i
ed
gos tóxicos menores, o diferentes, en comparación con los dicamenio con potencia anticolinérgica es la pérdida de la aco
compuestos tricíclicos más antiguos y los inhibidores de
modación, como ocurre con los antidepresores triciclicos. Es in
frecuente, aunque no improbable, que se produzca glaucoma. El
la MAO. En conjunto, los inhibidores selectivos de la
m
cir náusea y vómito, cefalalgia y disfunción sexual, inclu triciclicos en personas con glaucoma, en tanto se prosiga con la
so trastornos de la eyaculación (Bergeron y Blier, 1 994). administración de gotas oftálmicas de pilocarpina o un fármaco
nt
En particular, la fluoxetina se ha relacionado también con equivalente. En este caso, la opción más racional entre los
agitación e inquietud que dan la impresión de acatisia (cap. antidepresores seria un inhibidor de la recaptación de serotonina
u
1 8; Hamilton y Opler, 1992). El bupropión puede actuar o algún otro compuesto atipico; entre los fármacos más antiguos
puede ser relativamente segura la desipramina.
ap
cambio" (Goodwin y Jamison, 1 990). No está claro si los sición de decúbito. Han de evitarse los antidepresores triciclicos,
antidepresores de aparición más reciente entrañan un ries
en especial, las aminas terciarias y la protriptilina, después de
go menor de inducir cambios maniacos, pero se sospecha,
infarto agudo del miocardio, en presencia de defectos de la con
ducción de las ramas del haz, o cuando se están administrando
desde el punto de vista cHnico, que el bupropión podría
otros depresores cardiacos (véase antes). La insuficiencia car
generarlos.
diaca congestiva y muchas arritmias cardiacas no son contrain
Además de las reacciones maniacas a los antidepresores, dicaciones forzosas para la administración a corto plazo de
son frecuentes la confusión y el delirio. También lo son antidepresores, cuando son graves la depresión y sus riesgos
los problemas de memoria y concentración; se observan médicos concomitantes y se está prestando asistencia médica
en casi 1 0% de los pacientes tratados (y hasta en 30% de apropiada (Glassman y col., 1993).
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472 Sección ¡JI Fármacos con acción en el sistema nervioso central
Los niños parecen especialmente vulnerables a los efectos con los antidepresores que tienen una potencia antimuscarínica
cardiotóxicos e inductores de convulsiones de las dosis altas de relativamente intensa, los efectos anticolinérgicos son sobresa
compuestos tri cíclicos (Popper, 1987). Han ocurrido defuncio lientes, con midriasis, bochornos y mucosas secas, ausencia de
nes en niños después de sobredosificación accidental o delibe ruidos intestinales, retención urinaria y taquicardia u otras arrit
rada de sólo unos cuantos cientos de miligramos del fármaco. mias cardiacas. En esta etapa crucial, el paciente debe tratarse
Los niños están protegidos en cierto grado, gracias a los meca en una unidad de cuidados intensivos, con apoyo respiratorio
nismos de depuración metabólica hepática enérgicos para elimi apropiado y, si es necesario, también cardiovascular. En. ocasio
nar con rapidez a los compuestos tricíclicos y a otros de tipo nes se efectúa pronto lavado gástrico. Aunque diálisis y diuréti
psicotrópico. De l!::cho, en los menores, el logro de concentra cos carecen de utilidad en estos casos, se ha demostrado alguna
ciones plasmáticas de desipramina semejantes a las de los adul utilidad de la administración de carbón activado para que adsorba
tos puede requerir dosis de hasta 5 mglkg de peso corporal en el al fármaco en el intestino (Crome y col., 1 977). La etapa comatosa
caso de los de edad escolar (Wilens y col., 1 992). En los últimos desaparece de manera gradual, por lo general en plazo de uno a
años, se han registrado varias muertes repentinas en niños trata tres días, según la gravedad de la intoxicación. Es característico
dos con desipramina; no está clara la importancia de esta rela un periodo ulterior de excitación y delirio, con signos anticoli
ción con el fármaco, ni se ha comprobado que tenga algo que nérgicos importantes. Incluso cuando ha pasado esta etapa de
r
1 991).
.a
ver con disfunción cardiaca (Biederman, intoxicación delirante, el riesgo de arritmias cardiacas peligro
Entre los diversos efectos tóxicos de los antidepresores tricí sas para la vida persiste durante varios días por lo menos, lo cual
om
clicos se encuentran ictericia, leucopenia y erupciones, pero son requiere vigilancia médica constante (Boehner y Lovejoy, 1985).
muy infrecuentes. Un efecto adverso habitual de la mayor parte Aún no se han establecido la eficacia y seguridad de las diversas
de los antidepresores es el aumento de peso, salvo en el caso del intervenciones farmacológicas para combatir la intoxicaéión
s.c
bupropión y de los inhibidores de la recaptación de serotonina causada por compuestos triciclicos. Aunque en ocasiones el
(cuadro 19- 1 ); suele atribuirse a incremento del apetito. En va salicilato de fisostigmina produce efectos impresionantes que
rones y mujeres, se ha señalado también retraso del orgasmo o alivian muchos de los signos antimuscarínicos y neurotóxicos
impotencia orgásmica, que son manifestaciones comunes de los
inhibidores de la recaptación de serotonina, lo mismo que de los
co
de este síndrome, no debe sustituir al empleo enérgico de otras
medidas de apoyo vital (Krenzelok y col., 1 98 1 ).
antidepresores tricíclicos. No se ha establecido con certeza la En estos casos, pueden ser especialmente dificiles de tratar la
i
ed
seguridad (inocuidad) de los antidepresores durante el embara toxicosis cardiaca y la hipotensión. EL corazón suele encontrar
zo y la lactancia, o en el tratamiento de niños pequeños. No son se ,hiperactivo, con taquicardia supraventricular y gasto cardia
convincentes las pruebas epidemiológicas relacionadas con la co alto. Los efectos de los fármacos en el sis�ema de conducción
m
posibilidad de efectos teratógenos de los compuestos tricíclicos, de His-Purkinje se manifiestan por lru;ga duración del complejo
y no se conocen los riesgos que plantean los fármacos de sínte QRS. Está contraindicado administrar glucósidos cardiacos y fár
es
sis más reciente (Goldberg y DiMascio, 1 978). Para la depre macos antiarritmicos como quinidina o procainamida, pero se
sión grave durante el embarazo y la lactancia, la terapéutica ha utilizado sin riesgo fenilhidantoína, que aparte puede ser útil
nt
electroconvulsiva puede ser una opción relativamente segura y para suprimir las convulsiones que presenta a. menudo el pa
eficaz. ciente intoxicado. Además, se ha recomendado la administración
u
La intoxicación aguda con antidepresores tricíclicos es fre de antagonistas de los receptores p-adrenérgicos y lidocaína. Se
ap
cuente y entraña peligro para la vida, lo mismo que la sobredosi ha empleado también diazepam para controlar las convulsiones
ficación de inhibidores de la MAO. Desafortunadamente, la y los aspectos mioclónico y distónico de la intoxicación con
mayor parte de los fármacos que se utilizan para tratar los tras antidepresores tricíclicos. Además de los problemal del trata
w.
tornos graves del ánimo pueden causar la muerte en las dosis a miento planteados por los efectos específicos de los antidepre
que suelen tener acceso pacientes con un riesgo alto de suicidio. sores tricíclicos, quizá sea necesario tratar también hipoxia, hi
ww
Se han informado defunciones con dosis de cerca de 2 000 mg pertensión o hipotensión, lo mismo que acidosis metabólica.
de imipramina (o el equivalente de otro fármaco), y cabe esperar Cuando hay concentraciones altas de antidepresores tricíclicos,
intoxicación grave con dosis superiores a 1 000 mg. Si un sujeto pueden ser impredecibles los efectos de los agonistas a-adre
está gravemente deprimido y manifiesta ideación suicida, lo sen nérgicos utilizados como sustancias pre�oras, y quizá sea dificil
sato será vigilarlo de manera constante, administrarle sólo me lograr que se conserve el volumen intravascular.
dicación para una semana cada vez, o elegir un fármaco menos Las reacciones tóxicas por sobredosificación de un inhi�idor
peligroso. En otras circunstancias sería razonable entregar la de la MAO pueden presentarse en cuestión de horas, a pesar del
medicación para más de una semana. Es importante hacerlo, a retraso prolongado del inicio de la reacción terapéutica. Entre
causa del inicio retrasado de la actividad de estos compuestos y los efectos de la sobredosificación se encuentran agitación, alu
porque, cuando los pacientes se quedan sin medicación, pueden cinaciones, hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. Ocurren
simplemente interrumpir el tratamiento. también tanto hipotensión como hipertensión. El tratamiento de
A menudo son complejas la presentación de los síntomas y la las intoxicaciones de este tipo plantea un problema. A menudo
evolución de los acontecimientos en caso de intoxicación aguda da buenos resultados la terapéutica conservador�. ,
con un antidepresor tricíclico (Nicotra y col., 1 98 1 ; Boehner y Los posibles efectos tóxicos de los inhibidores de la MAO
Lovejoy, 1985). Un patrón característico es una fase breve de son más variados, y en potencia más graves, que los de la mayor
excitación e inquietud, a veces con mioclonía, convulsiones parte de los otros grupos de medicamentos empleados para tra
tonicoclónicas o distonía, a lo que sigue desarrollo rápido de tar a los pacientes psiquiátricos (Rabkin y col., 1985). Los más
coma, en muchos casos con depresión respiratoria, hipoxia, dis peligrosos son los que afectan a hígado, cerebro y aparato car
minución de los reflejos, hipotermia e hipotensión. Sobre todo diovascular. La hepatotoxicosis no parece depender de la dosifi-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 473
ación ni de la duración del tratamiento, y es baja su inci4encia pram (Crewe y col., 1992). Se han observado efectos in vivo
on los inhibidores de la MAO que se utilizan en la actualidad. con paroxetina, lo mismo que con fluoxetina, pero no con
)e todas maneras, cuando sobreviene puede ser grave, porque citalopram; la sertralina puede ser también activa a grandes do
)s compuestos de llf lÍidrazina producen lesión celular hepática. sis, pero se ha informado que tiende menos a elevar las concen
¡sta dificultad hizo que se dejaran de prescribir varios inhibido traciones plasmáticas de desipramina que la fluoxetina. Son
es de la MAO. mucho más probables las interacciones importantes en personas
Otro problema que puede observarse es la estimulación cen que son metabolizadoras relativamente rápidas por medio del
ral excesiva, que da por resultado temblores, insomnio e hiper sistema microsómico de oxidasas, y quizás entre el1as se en
lidrosis, y cabe esperar que todos estos fenómenos sean "exten cuentren los niños (Brosen y co!., 1 993; Popli y col., 1 994;
;iones" de los efectos farmacológicós. También son posibles Preskom y col., 1 994).
19itación y conducta hipomaniaca, y en ocasiones se obsérvan Los antidepresores potencian los efectos del alcohol, y pro
llucinaciQJ1es y confusión, lo mismo que convulsiones. La neu bablemente de otros sedantes. Dada la actividad anticolinérgica
ropatía periférica después de la administración de hidrazinas, se de los antidepresores triciclicos, resulta importante vigilar los
puede relacionar con deficiencia de piridoxina. resultados si los fármacos han de utilizarse de manera simultá
Ocurre hipotensión ortostática cuando se emplean los inhibi nea con medicamentos antiparkinsonianos, fármacos antipsic6-
r
dores de la MAO disponibles en la actualidad (cuadro 19- 1 ). El ticos de baja potencia (en especial, clozapina y tioridazina) u
.a
problema inmediato desaparece con facilidad si el paciente adop otros compuestos con actividad antimuscarinica. Los
ta de nuevo el decúbito, pero quizá sea necesario reducir la do antidepresores tricíclicos tienen interacciones relevantes y peli
om
sis o interÍumpir ia medicación. grosas con las aminas bi6genas, como noradrenalina, que nor
Se han informado algunos otros efectos adversos, menos gra malmente se retiran de su sitio de acción por captaci6n neuro
ves; por ejemplo, mareo y vértigo (quizá relacionados con la . nal. Sin embargo, bloquean los efectos de las aminas de acción
s.c
hipotensión ortostática), cefalalgia, inhibición de la eyaculación, indirecta, como la tiramina, que debe ser captada por las neuro
dificultad para orinar, debilidad, fatiga, boca seca, visión borro nas simpáticas para que se descargue noradrenalina. Tal vez por
sa y erupcione& cutáneas. Es frecuente el estreñimiento, pero no un mecanismo semejante, los antidepresores triciclicos impiden
se conoce su causa. La fenelzina parece especialmente proclive
a generar estos efectos, en particular con dosis diarias mayores
co
la acci6n de los compuestos de bloqueo de las neuronas adrenér
gicas como guanetidina. Los fármacos tricíclicos y la trazodona
i
de 45 mg, aunque no se ha identificado in vitro actividad musca pueden bloquear también la acción antihipertensora de la
ed
diversos fármacos, entre ellos fenilhidantoína, fenilbutazona, sistir en toxicosis grave del SNC, caracterizada por hiper
ácido acetilsalicílico, aminopirina, escopolamina y fenotiazinas. pirexia, convulsiones y coma. Aunque esta reacción es in
u
Otras interacciones que pueden potenciar los efectos de los habitual y se han combinado con seguridad ambas clases
ap
antidepresores tricíclicos se deben a interferencia de su metabo de fármacos antidepresores (White y Simpson, 1 98 1), esta
lismo en el hígado. Este efecto se ha relacionado con fármacos aplicación debe considerarse infrecuente y motivo de con
neurolépticos, metilfenidato y algunos esteroides, entre ellos los
w.
la MAO combinados con antidepresores tricíclicos, con prarrenal. Se han implicado en este sindrome diversos ali
meperidina u otros analgésicos de la fenilpiperidina, o con mentos, pero como se requieren más de 1 0 mg de tiramina
la pentazocina. En particular, el síndrome de serotonina para generar hipertensión importante, los más peligrosos
puede incluir inquietud de tipo acatisia, fasciculaciones son los quesos envejecidos y los productos de levadura
musculares y mioclonía, hiperreflexia, sudación, erección empleados como complementos alimenticios (Folks, 1983).
del pene, escalofríos y temblor, en preludio de una intoxi Al paciente que se está tratando con un inhibidor de la
cación más grave, convulsiones y coma (Stembach, 199 1). MAO, y a sus familiares, se les debe proporcionar una lis
Esta reacción suele corregirse sola; no se ha valorado a ta de los alimentos que aquél debe evitar, y hacer la adver
fondo la utilidad potencial de los antagonistas de la sero tencia general de que no debe tomar ninguna medicación
tonina ni de otras intervenciones con antídotos. Aunque se sin previa autorización del médico.
ha propuesto activación excesiva de los receptores raquí
deos y cerebrales de serotonina del tipo 5-HT1 A , no han En algunos casos se produce hemorragia intracraneal, y a ve
podido definirse aún la diferenciación precisa ni los me ces sobreviene la muerte. La cefalalgia es un sintoma frecuente,
canismos fisiopatológicos subyacentes a estos síndromes y la crisis hipertensiva suele concurrir con fiebre. Nunca debe
r
tóxicos que se originan en las interacciones entre inhibi
.a
administrarse meperidina para estas cefalalgias, y se valora de
dores de la MAO y antidepresores tricíclicos, meperidina inmediato la presión arterial cuando un paciente que está tomando
om
y fármacos que potencian a la serotonina. Estas reaccio un inhibidor de la MAO informa de una cefalalgia terebrante
nes no son las mismas que la interacción hipertensiva per intensa o una sensación de presión en el interior de la cabeza. El
síndrome hipertensivo es clinicamente semejante al observado
fectamente identificada de los inhibidores de la MAO con
s.c
en casos de feocromocitoma. Se pueden observar también estas
las feniletilaminas presoras indirectas, como tiramina. No
crisis cuando se administran inhibidores de la MAO aunados a
está claro que los nuevos inhibidores de la MAO (p. ej.,
aminas simpaticomiméticas, metildopa o dopamina. En otros
selegilina, brofaromina) sean menos peligrosos a este res
pecto que los inhibidores antiguos de la enzima (Stembach,
co
casos, pueden sobrevenir incrementos agudos de la presión arte
rial después de las dosis iniciales de reserpina y compuestos dé
1991). bloqueo de las neuronas adrenérgicas, como guanetidina, cuan
i
ed
Después de la administración de un inhibidorde la MAO, do se dan de manera concurrente con un inhibidor de la MAO.
ocurren cambios considerables en la capacidad del cuerpo Debe observarse que la tranilcipromina puede originar una reac
para hacer frente a las aminas biógenas endógenas o exó ción si se administra cuando aún persisten los efectos de la
m
genas, y para reaccionar de manera normal a gran varie fenehina. Cambiar el régimen de un inÍlibidor de la MAO por
1996; otro, o por un antidepresor tricíclico, requiere un intervalo de
es
tanto por la eliminación retrasada de aminas simpaticomi No hay pruebas de que la incidencia relativa de crisis hipertensivas
méticas exógenas como la tiramina, como por el incre sea mayor cuando se da tranilcipromina que cuando se prescri
ww
mento de las reservas de catecolaminas en las terminacio ben los otros medicamentos de esta clase. Sin embargo, no se
nes nerviosas. Puede ocurrir potenciación profunda de las recomienda la tranilcipromina para sujetos mayores de 60 años
de edad, ni para aquellos que portan cardiopatía o hipertensión o
reacciones presoras.
se encuentran en riesgo de accidente apoplético; es dudoso que
Las crisis hipertensivas son efectos tóxicos graves de
deba usarse un inhibidor de la MAO-A irreversible en los pacien
los inhibidores de la MAO. Blackwell sugirió que algunos
tes de estas categorías.
quesos podrían contener una amina presora o una sustan Los inhibidores de la MAO interfieren también en los meca
cia capaz de liberar a las catecolaminas almacenadas (Ayd nismos de desintoxicación de algunos otros fármacos. Prolon
y Blackwell, 1970). Pronto se consideró a la tiramina la gan e intensifican los efectos de los compuestos depresores cen
sustancia causal. La ingestión promedio de quesos natura trales --como anestésicos generales, sedantes, antihistaminicos,
les envejecidos proporciona tiramina suficiente para pro alcohol y analgésicos potentes-, de los fármacos anticolinérgi
vocar un incremento notable de la presión arterial y otros cos -en particular los utilizados para tratar el parkinsonismo
cambios cardiovasculares. A consecuencia de la inhibición y, por último, de los fármacos antidepresores, ellr especial imi
de la MAO, la tiramina y otras monoaminas de los alimen pramina y amitriptilina.
sión mayor del adulto. los diversos antidepresores han sido coL. 1993). Estos compuestos se emplean en el tratamien
de gran utilidad en otros muchos trastornos psiquiátricos to del trastorno de estrés postraumático, que se caracteri
que pueden relacionarse o no, desde el punto de vista za por ansiedad. sobresalto. recuerdos dolorosos de los
psicobiológic6, con los trastornos emocionales. El entu sucesos traumáticos y anormalidades del sueño (American
siasmo para encontrar nuevas indicaciones se ha incremen PsychiatricAssociation. 1 994). Imipramina y fenelzina son
tado con el advenimiento de medicamentos nuevos, me los antidepresores mejor estudiados en el trastorno de pá
nos tóxicos, más sencillos de emplear y, en muchos casos, nic"" pero quizá tengan eficacia otros medicamentos, en
mejor aceptados tanto por los médicos como por los pa tre ellos los inhibidores de la recaptación de serotonina,
cientes. Entre las aplicaciones actuales se encuentra la su que hoy son los fármacos preferidos para tratar la enfer
presión rápida, pero temporal, de la enuresis en niños y en medad obsesiva-compulsiva. Aunque de beneficios tal vez
pacientes geriátricos, por mecanismos inciertos; se ha ob limitados, constituyen un adelanto importante en el trata
servado que son seguras y eficaces, dosis de apenas 25 mg miento médico de este trastorno a menudo crónico, y en
de imipramina antes de acostarse. Se reconocen con ma ocasiones incapacitante. en el cual no ha mostrado efica
yor frecuencia en niños los trastornos afectivos mayores, cia ningún otro tratamiento por sí mismo. Se ha examina
r
y se están utilizando' antidepresores de manera creciente do a la clomipramina con amplitud para valorar su efica
.a
en este grupo de edad, a pesar de la falta inexplicable de cia en la enfermedad obsesiva-compulsiva. pero en estos
om
eficacia demostrable de los antidepresores en la depresión casos también parecen ser eficaces otros inhibidores de la
pediátrica por sí misma, incluso a dosis 10 bastante altas recaptación de serotonina, y en ocasiones se añade buspi
(hasta de 5 mglkg de peso) para producir concentraciones rona (Janicak y coL, 1993). El bupropión es ineficaz en
s.c
plasmáticas aceptadas como terapéuticas en los adultos dicho padecimiento. y puede incluso empeorar el pánico.
(Biederman y Jellinek, 1984; Popper. 1 987; Puig-Antich, Diversos trastornos psicosomáticos pueden reaccionar
1987). por lo menos en parte al tratamiento con antidepresores,
Otro trastorno en el cual los antidepresores muestran co
ya sean de los tipos tricíclico, inhibidor de la MAO o inhi
una utilidad creciente es la hiperactividad con déficit de bidor d� la recaptación de serotonina. Entre éstos desta
i
atención, presente en niños y adultos. y en el cual parecen can bulimia nerviosa (pero probablemente no en anorexia
ed
ser eficaces imipramina. desipramina y nortriptilina. aun nerviosa); enfermedades con dolor crónico. incluso síndro
en personas que reaccionan mal o son intolerantes a los mes neuropáticos diabéticos y periféricos de otros tipos
m
estimulantes qlJe han ' sido fármacos estándar contra esta (contra los cuales los compuestos tricíclicos pueden ser
enfermedad. Está menos clara la utilidad de los inhibido superiores a la fluoxetina) y fibromialgia; úlcera péptica y
es
res de la recaptacióh de serQtonina en este síndrome. y el síndrome de colon irritable y, por último. fatiga crónica.
bupropión parece tener sólo eficacia limitada. a pesar de cataplexia. jaqueca o migraña y apnea del sueño (Baldes
nt
su semejanza con los ·estimulantes (Wilens y coL. 1 992). sarini, 1 989, 1 996; Janicak y coL. 1 993); Max y coL, 1 992).
Los antidepresores tienden a producir una mejoría más Estos trastornos pueden tener o no alguna relación psico
u
sostenida y continua de los síntomas de este trastorno que biológica con los padecimientos emocionales (Hudson y
ap
win y Jamison, 1 990; Baldessarini y col., 1 995; Baldessa tre el Li+ (a concentraciones terapéuticas de cerca de 1
rini, 1 996). Hasta la fecha, los mejores equivalentes o auxi meq/L) y el transporte de otros cationes monovalentes o
liares del litio son los anticonvulsivos carbamazepina y divalentes por las células nerviosas.
ácido valproico (McElroy y Pope, 1 988; Post y col., 1 992;
Small, 1990; cap. 20). Sistema nervioso central. Además de las especulaciones
con respecto a la distribución alterada de los iones en el
Historia. El urato de litio es soluble, y en el siglo xix se em SNC, se ha prestado gran atención a los efectos de las con
plearon sales de litio para tratar la gota. En ese entonces, se uti centraciones bajas del Li+ en el metabolismo de las mono
lizó bromuro de litio como sedante (incluso en pacientes mania aminas biógenas que se han implicado en la fisiopatología
cos), lo mismo que como anticonwlsivo. Luego se utilizaron
de los trastornos emocionales.
menos las sales de litío, hasta finales del decenio de 1 940, cuan
do se recomendó el cloruro de litio como sustitutivo de la sal,
En el tejido encefálico de animales, el Li+, a concentraciones
para cardiópatas y enfermos crónicos de otros tipos. Esta prácti
de 1 a 10 meq/L, inhibe la secreción de noradrenalina y dopami
ca, hoy desaconsejable, dio origen a diversos informes de in
na desde las terminaciones nerviosas (que no de serotonina),
toxicación grave y muerte, y a notoriedad considerable en rela
r
provocada por despolarización y dependiente del Ca2+ (Baldes
.a
ción con las sales de litio entre la profesión médica. En su
sarini y Vogt, 1988). El Li+ puede incluso intensificar la descar
búsqueda de sustancias nitrogenadas tóxicas en la orina de en
ga de serotonina, ante todo en el hipocampo (Treiser y col., 198 1 ).
om
fermos mentales, Cade, en Australia, administró sales de litio a
Puede alterar también ligeramente la recaptación y el almacena
cobayos, con la intención de incrementar la solubilidad de los
miento presináptico de catecolaminas en direcciones compati
uratos. El carbonato de litio puso letárgicos a estos animales, de
bles con el incremento de la inactivación de las aminas. El ion
s.c
modo que Cade, en un "chispazo" deductivo, administró carbo
tiene muy poco efecto en la actividad de adenilil ciclasa sensi
nato de litio a varios pacientes psiquiátricos, agitados gravemente
ble a las catecolaminas, ó en la fijación de ligandos a los recep
o maniacos; en 1 949, informó que este tratamiento parecía tener
tores de dopamina o adrenérgicos en el tejido cerebral, aunque
un efecto especifico en la mania (Cade, 1949). Véase en Schou
(1 968), y Ayd y Blackwell (1 970), una descripción detallada del
co
hay algunas pruebas de que puede inhibir los efectos de los agen
tes bloqueadores de los receptores para producir hipersensibili
desarrollo inicial de las sales de litio en la terapéutica psiquiátrica.
i
dad en ellos (Bloom y col., 1 983). Se ha observado que el Li+
ed
Las concentraciones terapéuticas del ion litio (I"i+) no ge horas después de administrar una dosis oral. Los prepara
neran casi efectos psicotr6picos perceptibles en los indivi dos de liberación lenta de carbonato de litio ofrecen una
duos normales. No es un sedante, un depresor o un eufori velocidad más lenta de absorción y, por tanto, vuelven
zante, y estas características distinguen al Li+ de otros minimos los incrementos tempranos de las concentracio
compuestos psicotrópicos. Se han revisado en detalle, en nes plasmáticas del ion. Sin embargo, su absorción puede
otros sitios, la biologfa general y la farmacologia del Li+ ser variable, y hay peligro de que se incremente la inci
(Jefferson y col., 1983). Sigue sin dilucidarse el mecanis dencia de síntomas de la parte baja del tubo digestivo. El
mo preciso de acción del Li+ como agente estabilizador Li+ se distribuye inicialmente en el liquido extracelular, y
del ánimo, aunque se han identificado muchos efectos ce a continuación se acumula de manera gradual en diversos
lulares del ion. Una caracteristica importante del Li+ con tejidos. El gradiente de concentración a través de las mem
siste en que tiene un gradiente de distribución relativamente branas plasmáticas es mucho más pequeño que los de Na+
'
pequeño a través de las membranas biológicas, a diferen y K+. El volumen final de distribución (0.7 a O.9 L/kg) se
cia del Na+ y el K+; aunque puede sustituir al Na+ en el aproxima al del agua corporal total, y es mucho más bajo
apoyo de un solo potencial de acción en una célula nervio que el de la mayor parte de los otros agentes psicotrópicos
sa, no es un "sustrato" adecuado para la bomba de Na+ y, lipófilos y fijos a proteínas. Su paso por la barrera hema
por tanto, no puede conservar los potenciales de membra toencefálica es lento, y cuando se alcanza un estado de
na. No está claro si ocurren interacciones importantes en- saturación (o sostenido) la concentración del ion en el li-
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 477
quido cefalorraquldeo es de 40 a 50% de la concentración higroscópica y menos irritante para el intestino que las otras sa
plasmática. El ion no se fija en grado apreciable a protel les, en especial el cloruro.
nas plasmáticas: El Li+no se prescribe simplemente por dosis; más bien, a cau
Se elimina por la orina una proporción aproximada de sa de su bajo índice terapéutico, es crucial medir la concentra
95% de una sola dosis del Li+. Se excretan durante una ción del ion en la sangre. No puede utilizarse con suficiente se
guridad en sujetos en quienes no es posible efectuar pruebas con
fase inicial de 6 a 12 h entre 33 y 66% de la dosis aguda, a
regularidad. Las cifras consideradas eficaces y aceptablemente
lo que sigue excreción lenta durante los 10 a 14 días si seguras se encuentran entre 0.75 y 1 .25 meq/L; se recomiendan
guientes. La vida media es de 20 a 24 h. Con la administra limites de 0.9 a 1 . 1 meq/L en el tratamiento de pacientes aguda
ción repetida, la excreción del Li+ se incrementa durante mente maniacos o hipomaniacos. Se consideran adecuados va
los cinco a seis primeros días, hasta que se alcanza un esta lores un tanto más bajos (0.6 a 1 .0 meq/L), y son más seguros a
do sostenido o de saturación entre la ingestión y la excre largo plazo para prevenir la enfermedad maniacodepresiva re
ción. Cuando se interrumpe el tratamiento con Li+, sobre currente; algunos individuos pueden no recaer con concentra
v.iene una fase rápida de eliminación renal, seguida de una ciones de apenas 0.5 a 0.75 meq/L (Maj y coI., 1 985, 1 986).
r
fase lenta de l O a 1 4 días. Como 80% del Li+ filtrado se Estos valores se refieren a muestras de suero o plasma obtenidas
.a
resorbe por los túbulos renales proximales, la depuración 1 0 ± 2 h después de la última dosis oral del día. La concentra
ción recomendada suele lograrse con dosis de 900 a 1 500 mg
renal de este ion es aproximadamente de 20% la de la crea
om
de carbonato de litio al día en pacientes externos, y de 1 200 a
tinina, y vatia entre 1 5 y 30 mIlmin. Esta es un poco más
2 400 mgldía en sujetos maniacos hospitalizados; la dosis ópti
baja � los pacientes de avanzada edad (10 a 1 5 mVmin). ma tiende a ser mayor en individuos más jóvenes y más pesa
La carga con Na+ produce un incremento pequeño de la
s.c
dos. Se ha observado que las cifras séticas del Li+ conservan
excreción del �1\ pero la deficiencia de Na+ promueve un una relación clara entre dosis y efecto a concentraciones de 0.4
grado cHnicamente importante de retención del Li+. y 0.9 meq/L, con incremento correspondiente que depende de la
A causa del índice terapéutico bajo del Li+ (hasta de
sólo 2 o 3), deben medirse las concentraciones plasmáti
co
dosis en caso de poliuria y temblor, como índices de riesgo de
efecto adverso (Maj y col., 1 986). Este patrón indica la necesi
dad de individualizar las concentraciones séricas, a fin de obte
i
cas para facilitar el empleo seguro del fármaco. En el tra
ed
tamiento de los pacientes agudamente maniacos, es posi ner una relación favorable entre riesgo y beneficio.
ble posponer la terapéutica con Li+ hasta lograr algún grado Aunque la fannacocinética del Li+varia mucho entre los suje
tos, el volumen de distribución y depuración es relativamente
m
administración repetitiva, la máxima puede ser dos o tres electrólitos; la sudación intensa puede ser una excepción, a cau
veces superior a la concentración "de meseta" o sosteni sa de la secreción preferencial del Li+ sobre el Na+ en el sudor
u
da. Cuando se alcanzan los picos (niveles máximos), el (Jefferson y col., 1982). De ahi que los pacientes que toman Li+
ap
peligro es la intoxicación. (Puede suceder así, aun cuando deban someterse a verificación de las cifras plasmáticas por lo
las concentraciones de las muestras matutinas de plasma menos de manera ocasional. La farmacocinética relativamente
se encuentren dentro de los limites aceptables, de cerca de estable y caracteristica del Li+ en cada paciente vuelve posible,
w.
1 meq/L). Las dosis diarias únicas, con variaciones relati en teoria, evaluar las necesidades posológicas de un individuo,
con base en los resultados de la administración de una pequeña
vamente grandes de la concentración plasmática de Li+,
ww
Menos de 1 % del Li+ ingerido se elimina por las heces, y 4 a Ocurren polidipsia y poliuria en sujetos tratados con Li+, en
5% se excreta en el sudor. El Li+ se elimina en la saliva en cifras ocasiones a un grado preocupante, pero este efecto adverso se
cercanas al doble de las plasmáticas, en tanto que su concentra puede reducir en cierta medida, si se efectúa la administración
ción en las lágrimas es más o menos la misma que en el plasma. una vez· al día. Se han informado casos de diabetes insípida
Es posible analizar estos liquidos en vez del plasma, para vigilar nefrógena" adquirida en pacientes que mantienen concentracio
las concentraciones del Li+ (Selinger y col., 1982). Como el ion nes plasmáticas terapéuticas del ion. De manera característica,
se excreta también en la leche humana, las mujeres que reciben durante el tratamiento surge poliuria leve temprana, que a conti
Li+ no deben amamantar. nuación desaparece. La portirla de aparición tardía es una indi
cación para valorar la función renal, disminuir la dosis del Li+ o
Reacciones tóxicas y efectos adversos. La presencia de considerar la adición de un diurético tiazídico o de un compues
intoxicación se relaciona con la concentración plasmática to que ahorre K+, como amilorida, para contrarrestar la poliuria
del Li+ y su tasa de incremento después "de la administra (Kosten y Forrest, 1986). La poliuria desaparece al terminar el
ción. La intoxicación aguda se caracteriza por vómito, dia
tratamiento de Li+. El mecanismo de este efecto puede consistir
en inhibición de la acción de la hormona antidiurética {ADH) en
rrea profusa, temblor burdo, ataxia, coma y convulsiones.
r
la adenílil ciclasa renal, según lo reflejan la ADH circulante alta
Es más probable que ocurran síntomas de intoxicación más
.a
y la falta de reacción a los péptidos antidiuréticos exógenos
leve a nivel del máximo de absorción del Li+ y consisten
(Boton y coL, 1987). El resultado es decremento de la estimula
om
en náusea, vómito, dolor abdominal, diarrea, sedación y ción de ADH de la resorción renal de agua. Sin embargo, hay
temblor fino. Los efectos más graves atañen al sistema también pruebas de que el Li+ puede ejercer un.a acción en eta
nervioso central y consisten en confusión mental, hiperre pas ulteriores a la síntesis de cAMP, para alterar la función re
s.c
flexia, temblor burdo, disartria, convulsiones y signos neu nal. El efecto del Li+ en el metabolismo del agua no · se puede
rológicos de pares craneales y focales, que progresan pronosticar con la certeza suficiente para que tenga utilidad te
hasta coma y muerte; en ocasiones, la lesión neurológica rapéutica en el tratamiento del síndrome de secreción inapropia
es irreversible (Saron y Gaind, 1 973). Otros efectos tóxi co
da de ADH. Se han encontrado pruebas de cambios inflamato
rios crónicos en el tejido renal de biopsia en una minoría de los
cos consisten en arritmias cardiacas, hipotensión y albu
pacientes que han recibido Li+ durante periodos prolongados.
i
minuria. Son frecuentes los efectos adversos como náu
ed
terapéuticos. Se ha informado que la sustitución del car deben vigilaise las concentraciones plasmáticas de creatinina y
bonato de litio por citrato de litio reduce los efectos gas el volumen urinario durante el empleo prolongado del Li+ (Hetmar
es
El tratamiento con Li+ se acompaña, al principio, de incre los carbohidratos, que es similar al de la insulil1!l. En la rata, el
mento transitorio en la excreción de l 7-hidroxicorticosteroides, Li+ produce un incremento del glucógeno del músculo estriado,
u
Na+, K+ y agua. Este efecto no suele persistir más de 24 h. Du aunado a consumo importante del glucógeno hepático.
ap
rante los cuatro'a cinco días subsecuentes, la excreción de K+ se El empleo prolongado de Li+ genera depresión benigna y re
vuelve normal. Se retiene Na+, y en algunos casos se produce versible de la onda T del ECG, efecto que no es� relacionado
edema pretibial. La retención de Na+ conlleva un aumento de la con el- agotamiento del Na+ o del K+.
w.
secreción de aldosterona y reacciona a la administración de es El Li+ origina cambios EEG, caracterizados por retardamiento
pironolactona; sin embargo, este hecho entraña el riesgo de pro difuso, espectro de frecuencia ampliado y potenciación con des
ww
mover la retención del Li+ y de incrementar su concentración en organización del ritmo de fondo. Se han informado conwlsio
el plasma. Edema y retención de Na+ suelen desaparecer de ma nes en pacientes no epilépticos con concentraciones plasmáti
nera espontánea después de varios días. cas de Li+ dentro de límites terapéuticos. La miastenia grave
Un número pequeño de pacientes tratados con Li+ desarrolla puede empeorar durante el tratamiento con este elemento (Neil
aumento tiroideo difuso, no hipersensible y benigno, que sugie y col., t 976).
re trastorno de la función tiroidea. Este efecto puede ir precedi DUrante la administración prolongada de Li+, se produce un
do de tiroiditis, en particular en mujeres maduras. En pacientes incremento benigno sostenido de los leucocitos polimorfonuclea
tratados con Li+, se incrementa la captación tiroidea de 1311, el res circulantes, que se corrige a menos de una semana de con
yodo fijo a proteínas plasmáticas y la tiroxina libre tienden a ser cluido el tratamiento.
levemente bajos, y puede aumentar en grado moderado la secre Pueden ocurrir reacciones alérgicas como dermatitis y vascu
ción de hormona estimulante del tiroides (TSH). Estos efectos litis cuando se administra Li+. Un problema frecuente es el em
parecen deberse a interferencia en la yodación de la tirosina y, peoramiento del acné vulgar, y algunos pacientes pueden mos-
�
por tanto, a la síntesis de tiroxina. Sin embargo, los pacientes trar alopecia leve.
suelen conservarse eutiroideos, y es infrecuente el hipotiroidis La administración concomitante de natriuréticos y dietas es
mo manifiesto. En quienes desarrollan bocio, la interrupción del casas en Na+ durante el embarazo puede contribuir a la intoxica
Li+ o el tratamiento con hormona tiroidea da por resultado re ción materna y neonatal con Li+, y durante la diuresis posparto
tracción del tamaño de la glándula. En ocasiones, el uso de Li+ cabe esperar retención potencialmente tóxica de este elemento
se ha relacionado con cambios en el metabolismo del Ca2+, si por la madre; El uso de dicho ion en el embarazo ha coincidido
milares a los del hiperparatiroidismo (Franks y col., 1982). con trastornos del neonato como bocio, depresión del SNC,
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Capítulo 19 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 479
hipotonía y soplos cardiacos, todo lo cual se corrige con el paso la cual puede constituir un signo de intoxicación por Li+. La re
del tiempo. El empleo de Li+ durante el principio del embarazo tención urinaria que resulta de los efectos anticolinérgicos de
se puede acompJñar de incremento de la incidencia de anoma los antidepresores tricíclicos quizá se convierta en un problema
lías cardiovasculares del neonato (en especial, malformación de particular en presencia de diuresis inducida por Li+. Sin embar
Epstein; IGillén y Tandberg, 1 983). Probablemente sea exagera go, no hay contraindicación absoluta para el empleo concurren
da esta preocupación, puesto que se basa en informes de los re te de este ion y otros fármacos psicotrópicos. Algunos antiin
gistros de litio, en tanto que los estudios epidemiológicos mejor flamatorios no esteroides pueden disminuir la depuración e
controlados indican que el riesgo de malformación cardiovascu incrementar las concentraciones plasmáticas del Li+; esta inte
lar fetal es mucho más bajo que lo que se creyó originalmente. racción parece ser particularmente firme con la indometacina;
De manera notable, el riesgo basal de anomalia de Epstein (mal tal vez ocurra con ibuprofeno y naproxeno, y posiblemente en
formación de la válvula tricúspide, por lo general con defecto menor grado con sulindac y ácido acetilsalicilico (Ragheb, 1990).
septal) de 1;20 000 recién nacidos vivos, puede incrementarse Por último, los compuestos que trastornan la motilidad gastroin
varias veces, pero quizá no más allá de 1 :5 000 . Más aún, el testinal pueden alterar también el patrón de la concentración del
defecto es detectable de manera característica dentro del útero Li+ en sangre, con el paso del tiempo. Por tanto, la propantelina,
mediante ultrasonografia y, en muchos casos, se puede corregir un anticolinérgico, puede modular, según se ha comprobado, las
r
.a
por medios quirúrgicos. En cambio, los anticonvulsivos antima- fluctuaciones diarias de las concentraciones plasmáticas de Li+,
. niacos ácido valproico y quizá carbamazepina tienen un riesgo quizá con utilidad clinica como equivalente de preparados de
om
concurrente de generar espina bífida irreversible que puede ex �i6n sostenida de carbonato de litio (Bellibas y col., 1994).
ceder de 1 : 1 ÓO, y no constituyen una alternativa racional. Al
pondetax � � 'j �ticios. dd. emqJ.ea. dd. Li+ � el
ApHcaciones terapéuticas. A continuación se analiza el
s.c
embarazo, es importante vJllorar el riesgo del tras.torno mania
codepresivo no tratado, y considerar medidas conservadoras, empleo del Li+ en la enfermedad maniacodepresiva (tras
como diferir la intervención hasta que surjan síntomas, o recu torno bipolar). El tratamiento con Li+ resulta ideal sólo en
rrir a un trataíniento más seguro, como un neuroléptico o terapia pacientes con ingestión normal de Na+ y funciones cardia
co
electroconvulsiva (Cohen y coL, 1994). ca y renal también normales. En ocasiones, los sujetos con
enfermedades generales graves pueden tratarse con Li+,
i
ed
Tratamiento de la intoxicación con litio. No se cuenta con en tanto las indicaciones sean lo bastante convincentes.
un antídoto específico para la intoxicación por Li+, y el trata La terapéutica de la manía aguda y la prevención de las
miento es de sostén. El vómito inducido por la concentración
recurrencias de la enfermedad maniacodepresiva bipolar
m
ner cuidado de corroborar que el paciente no sufra deficiencia cas aplicaciones aprobadas en la actualidad por la autori
de Na+ y agua. La diálisis es . el medio más eficaz para retirar el dad sanitaria de Estados Unidos (FDA). Además, con base
nt
ion del cuerpo, y debe considerarse su uso en intoxicaciones en pruebas aceptables de su eficacia, en ocasiones el Li+
graves; por ejemplo, en pacientes que manifiestan síntomas de se utiliza también como equivalente o como auxiliar de
u
intoxicación o en quienes tienen concentraciones de Li+ mayo los antidepresores en la depresión recurrente grave, como
ap
res de 4.0 meq/L en caso de sobredosificación aguda, o que pa complemento del tratamiento antidepresivo en caso de
san de 1 .5 meq/L en la sobredosificación crónica. depresión mayor aguda, o como coadyuvante cuando es
insatisfactoria la reacción tardía a un antidepresor admi
w.
da de ADH, lo mismo que para eliminar las leucopenias convulsiva o cuando se añaden un neuroléptico o amoxapina,
espontáneas o inducidas por fármacos, pero por lo general que es un antidepresor-neuroléptico mixto (Schatzberg y Roths
con beneficios limitados (caps. 55 y 56). child, 1992). A pesar de su potencial por las reacciones menos
favorables al tratamiento antidepresivo simple, los pacientes con
depresión grave, prolongada, incapacitante, psicótica, suicida o
de tipo bipolar requieren intervención médica enérgica e inme
TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
diata. En parte, las deficiencias en el diagnóstico se originan en
DE LOS TRASTORNOS EMOCIONALES
la presentación clfnica, en ocasiones confusa, de muchos suje
tos deprimidos que refieren manifestaciones somáticas inespe
Los trastornos emocionales (trastornos afectivos) son ex cíficas, ansiedad o insomnio como síntomas principales. En el
tremadamente frecuentes en la práctica médica general, lo pasado, el tratamiento deficiente se debió en parte a la resisten
mismo que en psiquiatría. La gravedad de estas alteracio cia de muchos médicos a prescribir antidepresores tricíclicos,
nes abarca un espectro extraordinariamente amplio, desde inhibidores de la MAO o sales de litio, sustancias potencialmente
las reacciones normales de pesar y la distimia, hasta res tóxicas o farmacológicamente complejas. Este patrón ha cam
r
puestas incapacitantes graves que pueden culminar en la biado con el advenimiento de nuevos antidepresores menos tóxi
.a
muerte. El riesgo- de suicidio en caso de trastornos afecti cos y mejor aceptados entre los inhibidores de la recaptación de
vos mayores durante toda la vida es de l O a 1 5%, pero esta serotonina y los compuestos atípicos (Olson y Klerman, 1993).
om
Otro problema de primera importancia con los antidepresores
estadística no refleja aún la morbilidad y el costo que im
consiste en que, como las tasas de reacción al placebo tienden a
plica este grupo de enfermedades que se diagnostican y
ser de hasta 30 a 40%, suele ser dificil establecer la distinción
tratan en grado mucho menor de lo debido. Es probable
s.c
estadistica y clinica entre el fármaco activo y el placebo (Fairchild
que el diagnóstico se efectúe apenas en 25 a 33% de estos y col., 1986). Estas tasas mejoran cuando se seleccionan los pa
casos, y que sólo una proporción similar reciba tratamien cientes según la gravedad moderada, la presencia o la persisten
to adecuado (Greenberg y col.,
Kind y Sorensen,
1 993; Isaacson y col., 1 992;
1 993; Katon y col., 1 992). Cierto que los
i co
cia de los sintomas melancólicos o end6genos clásicos, y la au
sencia de rasgos psic6ticos o de estados bipolares mixtos. La
sentimientos humanos de pesar, tristeza y decepción no incorporación de diversos procedimientos de prueba metabóli
ed
siempre son indicación para dar una terapéutica médica, e cos, endocrinol6gicos o fisiológicos de otra clase para pronosti
incluso los trastornos afectivos graves ti enen una tasa alta car las reacciones al tratamiento antidepresor ha tenido, en reali
dad, s610 un poder de predicción marginal, lo mismo que escasa
m
modo resultarían incapacitantes, y los resultados más sa entraña el riesgo de suponer, de manera errónea, que son de igual
tisfactorios tienden a obtenerse en pacientes que presen eficacia. Por añadidura, la información acerca de poblaciones
u
tan enfermedades moderadamente graves con caracterís especialmente deprimidas (en particular, pacientes pediátrjcos,
ap
ticas "endógenas" o "melancólicas" sin rasgos psicóticos geriátricos, con enfermedades médicas, hospitalizados y con tras'
(Baldessarini, 1 989, 1 996; American Psychiatric Associa tomos recurrentes o crónicos) sigue siendo limita�, a pesar de
tion, 1994; Peselow y col., 1 992). Son convincentes los la necesidad médica de esta información. Más aún, son espe
w.
datos de la investigación clínica a favor de la eficacia de cialmente limitadas las pruebas en que se relacionan dosis clini
ca y reacción, y dosis y riesgo, con los fármacos de esta clase.
los antidepresores y las sales de litio (Baldessarini,
1 989,
ww
Entre 1 960 Y 1 990, los antidepresores tricíclicos del gru mayores, y por ello requieren consideración de la medica
po de la imipramina eran los antidepresores estándar so ción de sostén a largo plazo para disminuir el riesgo de
bre los cuale� se basó la mayor parte de la investigación y recurrencias (Greden, 1 993; Thase, 1 992). Se ha sometido
del ejercicio clínico. Sin embargo, las tendencias actuales a prueba esta terapéutica hasta por cinco años, con dosis
señalan una creciente aceptación de los inhibidores de la relativamente altas de imipramina, con pruebas de que la
captación de serotonina de aparición más reciente y me reducción temprana de la dosis produjo un riesgo más alto
nos tóxicos, y de otros compuestos atípicos, de modo que de recaída (Frank y col., 1 993; Kupfer y col., 1 992; Thase,
en la actualidad se están empleando como fármacos de 1 992). La complementación a largo plazo de un antide
primera elección con mayor frecuencia que los tricíclicos, presor con litio puede incrementar el resultado (Baldessa
en particular en sujetos con enfermedades médicas o po rini y Tohen, 1 988). Hasta el momento, no se ha valorado
tencialmente suicidas (Baldessarini, 1 996; Brown y Khan, a fondo el tratamiento de sostén prolongado de los pacien
1 994). Los inhibidores de la MAO suelen reservarse para tes con depresión mayor recurrente, con ningún fármaco
aquellos que no reaccionan a pruebas enérgicas con por lo que no sea la imipramina, de modo que los datos de la
menos uno de los nuevos medicamentos y un antidepresor relación entre dosis y reacción son muy limitados (Frank y
r
.a
tricíclico estándar, administrado solo o con litio, con obje col., 1 993). La decisión de recomendar terapéutica de sos
to de potenciar el efecto antidepresor, o con una dosis baja tén prolongada por tiempo indefinido con un antidepresor
om
de hormon� tiroidea, también en un esfuerzo por incre se basa en lps antecedentes de recurrencias, y en la impre
mentar la eficacia terapéutica global (Austin y col., 1 99 1 ; sión de que el riesgo de recurrencias es mayor en los suje
Joffe y .col., 1 993; Thase y col., 1 989). Incluso antes del tos de mayor edad. A causa de las pruebas de que la inte
s.c
c¡;unbio actual hacia los nuevos antidepresores, han llega rrupción rápida de los antidepresores y el litio puede
do a preferirse los tricíclicos de amina secundaria un poco contribuir a la tasa excesiva de recurrencias tempranas de
menos anticolinérgicos, · sobre todo nortriptilina y desipra la enfermedad, se recomiendan reducción muy gradual y
co
mina, especialmente para los pacientes de edad avanzada vigilancia clínica estrecha durante muchas semanas cuan
o con enfermedades médicas; aún pueden considerarse do se va a interrumpir el tratamiento de sostén y, de mane
i
ed
como alternativas o como segundas elecciones, en parti ra ideal, incluso cuando se detiene la continuación de la
cular si se proporcionan en dosis moderadas repartidas terapéutica dentro de los meses que siguen a la recupera
durante el día (cuadro 1 9- 1 ) . A pesar de su seguridad ge ción de una crisis aguda de depresión (Greden, 1 993 ;
m
neral, los nuevos fármacos no están exentos de limitacio Suppes y col., 1 993).
es
nes, efectos adversos e interacciones con otros compues La bibliografia contiene unos cuantos informes de ca
tos (véase antes). Son, además, relativamente costosos: los sos de posible "tolerancia" a los efectos terapéuticos de
nt
precios de .la dosificación de antidepresores para un día los antidepresores después de administración prolongada.
pueden variar más de 10 veces entre los diversos medica En ocasiones, esta pérdida de los beneficios puede supe
u
mentos (Baldessarini, 1 996). Más aún, todavía es necesa rarse mediante incremento de la dosis del antidepresor,
adición temporal de Li+ o quizás una dosis pequeña de
ap
(episódica) consiste en que cada crisis tiende a remitir de dad, con la excepción importante del tratamiento electro
manera espontánea en plazo de seis a 1 2 meses; sin em convulsivo. Este sigue siendo el más rápido y eficaz en la
bargo, hay un gran riesgo de recaída de la depresión du depresión aguda grave y a veces salva la vida de los suje
rante varios meses por lo menos, después de interrumpir tos agudamente suicidas (Avery y Winokur, 1 977).
una prueba de tratamiento antidepresivo con buenos re Los inhibidores de la MAO se consideran por lo general
sultados. Se estima que este riesgo es de 50% en plazo, de fármacos de segunda o tercera elección en el tratamiento
seis meses, y de 65 a 70% a un año de vigilancia, que se de la depresión grave, aunque son convincentes las prue
incrementa a 85% a las tres años (Baldessarini y Tohen, bas de la eficacia de las dosis adecuadas de tranilcipromina
1 988). Para reducir este riesgo, lo mejor es proseguir con o fenelzina. A pesar de los resultados favorables obteni
la medicación antidepresiva durante no menos de seis dos con tranilcipromina y con dosis de fenelzina mayores
meses después de la recuperación clínica total manifiesta. de 45 mg al día (Davis y col., 1 987; Pare, 1 985), la posibi
Se recomienda el empleo sostenido de las dosis inicial lidad de reacciones adversas ha limitado su aceptación por
mente terapéuticas, aunque la tolerancia y aceptación por muchos clínicos y pacientes. De todas maneras, en ocasio
parte de los pacientes pueden requerir flexibilidad a este nes se emplean inhibidores de la MAO cuando ha resulta
respecto. Muchos sujetos deprimidos siguen una evolución do insatisfactoria una prueba enérgica con un antidepresor
recurrente de las crisis de la enfermedad, a menudo con tricíc1ico y cuando se rechaza el tratamiento electrocon
niveles menores de síntomas e incapacidad entre las crisis vulsivo. Además, los inhibidores de la MAO pueden tener
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482 Sección Ilf Fármacos con acción en el sistema nervioso central
beneficios seleccionados en trastornos distintos a la de 1 8). A continuación, puede administrarse Li+ con mayor
presión mayor típica, incluso enfermedades caracteriza seguridad para la estabilización del ánimo a plazo más lar
das por fobias y ansiedad o pánico, 10 mismo que disforia go. Como sucede en el tratamiento de las crisis agudas de
(Liebowitz y col., 1 984; Pare, 1 985). Sin embargo, se pue depresión mayor, se prosigue con el suministro de Li+ du
den obtener beneficios similares con los fármacos del tipo rante por lo menos varios meses, hasta la recuperación to
de la imipramina o los inhibidores de recaptación de la tal de la crisis maniaca a causa del riesgo alto de recaída o
serotonina; por tanto, las indicaciones para la administra de entrada en el ciclo de la depresión en plazo de 1 2 meses
ción de inhibidores de la MAO son limitadas, y deben (Goodwin y Jamison, 1 990, Tohen y col., 1 990). La deci
cotejarse contra su toxicidad potencial y sus interacciones sión clínica para recomendar terapéutica de sostén pro
complejas con otros muchos fármacos. longada por tiempo indefinido se basa en el equilibrio en
En la actualidad, se cuenta con inhibidores novedosos tre la frecuencia y la gravedad de las crisis anteriores de la
de la MAO, selectivos de los tipos de la enzima MAO-A y enfermedad maniacodepresiva, la edad del paciente y la ·
MAO-B. La selegilina (R-[-]-deprenil) se introdujo en el confianza que se considera se le pueda tener, y el riesgo
r
tratamiento de la enfermedad de Parkinson, pero tiene tam de efectos adversos de esta sustancia potencialmente tóxi
.a
bién algunos efectos antidepresores o psicotrópicos útiles ca con un margen muy estrecho de seguridad (Baldessarini
(cuadro 1 9- 1 ; Baldessarini, 1 984; Mann y col., 1 989). No y col., "1 995).
om
obstante, para lograr efectos beneficiosos sostenidos pro Un desafio clínico pllrticularmente dificil es el tratamien
bablemente se requieran dosis superiores a 1 0 mg, que to seguro y eficaz de la depresión bipolar. En ocasiones,
pueden reducir la selectividad por la MAO-B, en especial este trastorno se diagnostica erróneamente en los estados
s.c
después de la administración repetida; además, la selegilina mixtos de disforia y agitación de los sujetos con enferme
puede convertirse in vivo en productos del desdoblamien dad bipolar, y se trata de manera inapropiada con un
to, con estructura y neurofarmacología del tipo de las ob
servadas en las anfetaminas. El inhibidor selectivo de la
i co
antidepresor; la depresión bipolar tampoco se trata mejor
con sólo un antidepresor. En todo caso, existe un riesgo de
MAO-A clorgilina es un antidepresor eficaz (Baldessarini, que empeore la agitación o de que se induzca manía, aun
ed
1 984). Otros inhibidores de acción breve de la MAO-A que el grado de riesgo no ha podido aclararse, ante todo el
(p. ej., brofaromina, meclobemida) parecen ser antidepre relacionado con los antidepresores específicos (Wehr y
m
sores eficaces, con riesgo reducido de inducir hipotensión Goodwin, 1 987). De todas maneras, la terapéutica de los
"
cuando se combinan con aminas presoras como la tiramina. estados de ánimo maniacos, mixtos y depresores de la en
es
La administración de estimulantes, con sedantes añadi fermedad bipolar se basa en el Li+ o en otros estabilizadores
dos o sin ellos, constituye un tratamiento obsoleto e inefi putativos del ánimo, como medidas terapéuticas primarias.
nt
caz de la depresión grave. Sin embargo, algunos clínicos Se puede añadir un antidepresor con precaución y de mane
siguen encontrando utilidad y seguridad con la terapéutica ra temporal para tratar la depresión, pero no se ha ·com
u
a corto plazo de pacientes seleccionados mediante un es probado el beneficio adicional de las combinaciones sos
ap
timulante como el metilfenidato o la anfetamina. Entre tenidas. Esta terapéutica entraña, probablemente, un riesgo
ellos, están los sujetos con disforia leve, desmoralización añadido de incrementar la tasa de ciclos de cl\mbios del
w.
temporal o falta de energía relacionadas con enfermeda ánimo o el tiempo que duran los estados hipomaniacos o
des médicas, 10 mismo que algunos individuos geriátricos; maniacos (Quitkin y col., 1 9 8 1 ) . No está clara la elección
ww
lidad en trastornos tan diversos como alteración de personalidad parativa de los anticonvulsivos y el Li+ en el tratamiento a
ciclotímica, j aqueca o migraña en racimos y trastornos esqui largo plazo, es frecuente combinar este ion con un anticon
zoafectivos y ,P sicóticos de otro tipo, con síntomas afectivos vulsivo; de los dos, el valproato parece tolerarse un poco
destacados. También se utilizan anticonvulsivos antimaniacos
mejor desde el punto de vista clínico. Una fuente de con
en muchas de las mismas alteraciones, con una base empírica,
fusión relacionada con la eficacia relativa de los nuevos
sin respaldo adecuado de la investigación.
fármacos estabilizadores del ánimo putativos consiste en
La interrupción del tratamiento de sostén con Li+ parece
entrañar un riesgo alto de recurrencias tempranas y de conducta
que, en muchos casos, se someten a prueba en combina
suicida durante un periodo de tres a seis meses, si bien el trata ción con Li+, o solos, en pacientes que no han reaccionado
miento ha dado buenos resultados durante varios años. Las re satisfactoriamente a este último.
currencias son mucho más rápidas de lo esperado por la evolu
ción natural del trastorno bipolar no tratado, en el cual el promedio Se han valorado menos bien otras alternativas. Como la
de duración de los ciclos es de cerca de un año (Suppes y col., benzodiazepina, anticonvulsiva y sedante, llamada clonazepam,
199 1 , 1993). Este riesgo tal vez se pueda moderar si se retarda la tiene efectos antimaniacos o sedantes de utilidad a corto plazo,
eliminación gradual del Li+ cuando es posible, desde el punto de este último fármaco y el lorazepam se emplean a menudo de
r
manera adjunta para el control inmediato de la excitación ma
.a
vista médico (Faedda y coL, 1993). Se sospecha también un riesgo
importante después de la interrupción rápida, o incluso de una niaca. Aún no ha podido dilucidarse si las propiedades anticon
om
reducción definida del régimen de dosificación, durante el trata vulsivas del clonazepam son, en realidad, mayores que las de
miento de sdstén con otros fármacos, al menos incluso con anti otras benzodiazepinas potentes, y si estos compuestos tienen
psicóticos, antidepresores y ansiolíticos (Suppes y col., 1993). potencial para brindar acción estabilizadora del ánimo a largo
plazo (cap. 1 8 ; Bradwejn y coL, 1 990). En ocasiones, se utilizan
s.c
Este fenómeno afecta al diseño y a la interpretación de muchos
. estudios de terapéutica experimental, en los cuales se interrum neurolépticos de manera empírica para tratar los aspectos psicó
pe un tratamiento de sostén que se está efectuando para compa ticos de la enfermedad maniacodepresiva. Sin embargo, no se
rar las dosis más altas con las más bajas,
un medicamento alter
nativo o un placebo (Suppes y col., 1 993).
co
cuenta con apoyo científico digno de crédito en cuanto a la efi
cacia a largo plazo de estos medicamentos en los trastornos
emocionales, y el riesgo de discinesia tardía en estos síndromes
i
ed
puede ser incluso más alto que en la esquizofrenia (cap. 1 8). En
�n los últimos años, la intolerancia o la protección in teoría, los antiadrenérgicos y antihipertensores de otros tipos
completa ofrecida por el uso prolongado del Li+. en la en
podrían tener algunos efectos antimaniacos. Se han investigado
fermedad bipolar han hecho que se consideren tratamien
m
anticonvulsivos, carbamazepina y ácido valproico (o su parece ser limitado o de duración breve, y no ha podido diluci
sal de sodio), que han mostrado actividad antimaniaca y darse aún el estado de los bloqueadores del Ca2+ a este respecto
nt
pueden tener también acciones estabilizadoras del ánimo. (Dubovsky, 1993). Se cuenta también con pruebas de que las
En el capítulo 20, se detalla la farmacología relevante y dosis altas de tiroxina (250 a 500 J.lg/día) pueden contribuir a la
u
las guías poso lógicas para estos compuestos. Se da por estabilización del estado de ánimo en algunos pacientes con tras
torno bipolar muy inestables (Baurngartner y col., 1 994), aun
ap
experimental.
les acerca de dosis y reacción en sujetos psiquiátricos. Por
tanto, el régimen de dosificación se ajusta para lograr con
ww
reaccionarán con mayor probabilidad a un placebo o a otras antagonista a2-adrenérgico, idazoxán, se ha sometido a
medidas terapéuticas inespecíficas y, por tanto, plantean prueba de manera experimental, pero se observó que tenía
un desafio especial. actividad antidepresiva dudosa; otros compuestos simila
Una limitación mayor de los esfuerzos para desarrollar res en desarrollo son mirtazapina y setipilina (Leonard,
nuevos fármacos que alteren el ánimo es la falta de racio 1 994). No se ha demostrado que los agonistas,B-adrenérgi
cinio convincente. El problema básico es la ausencia con cos de acción central tengan utilidad clínica como antide
tinua de una fisiopatologia coherente, independientemen presores, y no se han valorado los agonistasat-adre,nérgicos
te de la causa, de la depresión mayor y la enfermedad de acción directa. Más aún, a pesar de su admisibilidad
bipolar, a pesar de decenios de contribuciones importan teórica, los antagonistas del receptor at-adrenérgico no se
tes y útiles para la mejor comprensión de estos síndromes. han considerado formalmente para el tratamiento de la
La depresión mayor bien podría constituir un espectro de manía, quizá porque se espera que produzcan sedacióó
trastornos que varían en gravedad desde los relativamente excesiva o hipotensión (Cohen y Lipinski, 1 986). Por últi
leves y autolimitados con que los seres humanos afrontan mo, dado el precedente del litio, es posible crear fármacos
la tensión cotidiana, hasta enfermedades extraordinaria novedosos con acción directa en los mecanismos efecto
r
.a
mente graves, psicóticas, incapacitantes y mortales. Hasta res que median las acciones de los receptores de neurotrans
la fecha ha sido muy dificil concebir un compuesto que misores. Por ejemplo, se qan considerado como antidepre
om
altere el ánimo, que no afecte a la neurotransmisión sináp sores potenciales los inhibidores de la fosfodiesterasa.
tica monoaminérgica central, en particular, la mediada por Existen signos de renovación del interés por los inhibi
noradrenalina o serotonina. Este callejón sin salida repre dores de la MAO (Leonard, 1 994). El descubrimiento de
s.c
senta tanto una limitación conceptual a la imaginación de inhibidores selectivos irreversibles ("suicidas") de la MAO
los científicos preclínicos, como un límite práctico a los A (p. ej. , clorgilina) con actividad elevadora del ánimo, lo
patrocinadores industriales del desarrollo de nuevos fár
macos.
co
mismo que de inhibidores de la MAO-B (p. ej. , selegilina)
con actividades de ahorro de dopamina y quizá protectoras
Tras aceptar que los conceptos antiguos pueden aún dar de las neuronas, constituyen una línea potencialmente im
i
ed
más innovaciones, en muchos de los más de 1 25 anti portante hacia la elaboración de psicotrópicos o neurotró
depresores que hoy se encuentran en desarrollo, se sigue picos novedosos. Además, el desarrollo de una serie cre
aprovechando la interacción con los sistemas noradrenér ciente de inhibidores reversibles de la MAO-A de acción
m
gico o serotoninérgico por mecanismos bien comprobados breve tiene gran interés, puesto que varios de estos fárma
es
(Leonard, 1 994). Algunas de estas sustancias son muy se cos parecen contar con actividad antidepresiva por lo me
mejantes a los antidepresores del tipo tricíclico, e inclu nos moderada, y pueden limitar el riesgo de inducir hiper
nt
yen varios inhibidores relativamente selectivos de la inacti tensión aguda al potenciar a las aminas presoras. Estos
vación de la recaptación neuronal de noradrenalina (p. ej., inhibidores de la MAO-A de acción breve son brofaronina,
u
oxaprotilina, levoprotilina, lefepramina, reboxetina). Otros moclobemida, pirlindol y toloxatona (Danish University
ap
son inhibidores de la recaptación de serotonina, algunos Antidepressant Group, 1 993; Leonard, 1 994). Otro criterio
de los cuales se han valorado con amplitud en pruebas clí de interés sería desarrollar inhibidores de la MAO selecti
nicas (p. ej., cítalopram, tianepina). Dada la aparición re vos para el SNC, que eviten el bloqueo de la MAO hepáti
w.
ciente del antagonista del transporte mixto de 5-HT/nora ca o potencien la función simpática periférica. Un com
drenalina, venlafaxina, y las propiedades beneficiosas puesto representativo de esta clase es el designado con el
ww
interesantes de un compuesto más antiguo semejante, símbolo MDL-72394, profármaco que se convierte, evi
clomipramina (véase arriba), seria útil explorar más a fon dentemente por descarboxilación cerebral, en un inhibidor
do este principio de la potenciación aminérgica mixta. Es central de la MAO-A irreversible.
curioso que, a pesar del gran interés clínico inicial por la El número creciente de subtipos de receptores de la 5-
nomifensina (retirada del mercado por su toxicidad) y la HT ofrece una gran variedad de oportunidades para crear
aparición reciente del bupropión, que ha dado buenos re agonistas, agonistas parciales, antagonistas y antagonistas
sultados, ha sido notablemente escaso el progreso en la negativos (o agonistas inversos) novedosos, algt,lllo s de los
investigación de fármacos que bloqueen el transporte de cuales pueden alterar el ánimo (cap. 1 1 ). Se han explorado
dopamina o produzcan, de otro modo, potenciación soste diversos agonistas parciales de los receptores 5-HTtA, en
nida de su actividad. Hay por lo menos un compuesto ex busca de su utilidad potencial tanto en los trastornos de
perimental (anfebutamona) que, al igual que la nominfen ansiedad como en los casos más leves de ansiedad y de
sina, parece bloquear la recaptación tanto de dopamina presión mixtas (cap. 1 8; Dubovsky, 1 994): Álgunos que
como de noradrenalina. pueden tener actividad antidepresiva se relacionan desde
Otro criterio para incrementar la función adrenérgica el punto de vista químico con la buspirona, e incluyen
central consiste en el empleo de antagonistas de los recepto ipsapirona y zolospirona. La nefazodona es un compuesto
res a2-adrenérgicos. Esta es una de las diversas activida serotoninérgico de aparición reciente que es similar a la
des de la mianserina, antidepresor atípico complejo. El trazodona. La nefazodona parece bloquear el transporte
(
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Capítulo 1 9 Fármacos y tratamiento de los trastornos psiquiátricos 485
de 5-HT Y a los receptores 5-HT2 posinápticos, y en estos manía, 10 mismo que estabilizadores del ánimo que supe
efectos es semejante al antidepresor atípico de uso clínico ren claramente al Li+ y ofrezcan mayor seguridad (Baldes
llamado mianserina. sarini y col., 1 995). En fecha reciente, se ha incrementado
La línea limítrofe entre los trastornos de ansiedad y la el número de estos compuestos, y otros más se encuéntran
depresión leve se está explorando a través de un nuevo en desarrollo (Vajda, 1 992), entre ellos clobazam, gaba
criterio en que se utilizan benzodiazepinas, en particular pentina, lamotrigina, loreclezol, oxcarbamazepina, estiri
las que tienen una mitad triazolo o piradolo; por ejemplo, pentol y vigabatrina. No se ha explorado aún su potencial
alprazolam, adinazolam y zometapina (cap. 17). Los fár antimaniaco psicotrópico de otro tipo. Además de los me
macos de este tipo y tal vez otras benzodiazepinas u otros dicamentos que actúan en los receptores adrenérgicos cen
ansiolíticos parecen ejercer efectos beneficiosos en algu trales, los fármacos antihipertensores, de manera notable
nas formas leves de depresión, las cuales se encuentran los bloqueadores del canal del Ca2+, requieren exploración
entre los tipos más preponderantes. Sin embargo, no está más a fondo como sustancias estabilizadoras del ánimo
claro el grado en que puedan alterar las características bá (Dubovsky, 1 993). Por último', el uso empírico generaliza
sicas de las depresiones melancólicas o endógenas más do de neurolépticos antimaniacos en los trastornos mania
r
.a
clásicas o graves, más que los síntomas modificados de codepresivos, a pesar de la falta de investigación que de
manera selectiva que se sobreponen a los de los trastornos muestre sus beneficios a largo plazo, el advenimiento de
om
de ansiedad (Fawcett y col., 1 987). antipsicóticos atípicos con riesgo menor de discinesia tar
La promesa ofrecida por la carbamazepina y el ácido día y otros efectos neurológicos adversos, y la experiencia
valproico alienta a la exploración ulterior de otros fárma- reciente que sugiere una acción estabilizadora del ánimo
s.c
. cos anticonvulsivos, incluso aquellos que pueden actuar al de la clozapina, indican que para el tratamiento de la enfer
promover la función del GABA como transmisor inhibidor medad bipolar deben considerarse los fármacos antipsicó
central clave. En el caso de la enfermedad bipolar, el desa
fio es desarrollar antidepresores eficaces que no induzcan
i co
ticos mejor tolerados y más seguros que hoy se encuentran
en Qesarrollo (cap. 1 8; Zarate y col., 1 995).
ed
Véase una descripción más completa de los trastornos mentales, en Harrison: Principios de Medicina Interna, 1 38 ed.,
McGraw-Hill-Interamericana de España, 1 994.
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