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CAPITULO 34
T RATAMIEN TO FARMACOLOGICO
DE INSUF ICIENCIA CARDIACA
r
en la farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca durante el decenio pasado, la mortalidad
.a
aún se aproxima a 50% a cinco años.
om
En este capítulo se aborda la farmacoterapia de la insuficiencia cardiaca debida a dis
función ventricular sistólica y diastólica. La disfunción sistólica debida a cardiomiopatías
dilatadas o isquémicas idiopáticas casi siempre se caracteriza por agrandamiento y dilata
s.c
ción de las cavidades ventriculares, en tanto la disfunción diastólica por hipertensión de
larga evolución, valvulopatía estenósica, o una cardiomiopatía hipertrófica primaria, a
menudo conduce a engrosamiento y falta de adaptabilidad de las paredes ventriculares, con
co
volúmenes ventriculares pequeños. En realidad, muchos enfermos muestran hemodinámica
anormal, que comprende disfunción tanto sistólica como diastólica importante. El trata
i
miento debe adaptarse al proceso fisiopatológico fundamental en cada sujeto individual.
ed
menudo son igualmente eficaces para disminuir los síntomas congestivos en sujetos con una
cardiomiopatía isquémica, que la farmacoterapia específica contra insuficiencia cardiaca.
ww
La base farmacológica de casi todas las clases de medicamentos descritos en este capítu
lo se analizan en detalle en otros capítulos (10, 29, 31, 32, 33 Y 35), Y se hacen referencias
cruzadas en el texto; por ende, las propiedades farmacológicas de esos compuestos sólo se
comentan aquí en el contexto de la terapéutica de insuficiencia cardiaca. La excepción com
prende los glucósidos cardiacos, para los cuales la indicación principal es el tratamiento de
insuficiencia cardiaca debida a disfunción sistólica. En consecuencia, la farmacología bási
ca y clínica de esta clase de medicamento's se comenta con mayor detalle en este capítulo.
Los vasodilatadores, en particular los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensi
na (ECA), forman una piedra angular de la farmacoterapia contemporánea contra la insu
ficiencia cardiaca, y en este capítulo se analizan en detalle las pruebas que apoyan su uso.
Las formulaciones por vía oral de muchos compuestos que actúan para aume"tar las con
centraciones de AMP cíclico (cAMP) en músculo liso cardiaco y vascular no han resultado
seguras en el tratamiento a largo plazo de la insuficiencia cardiaca, aunque algunas formu
laciones parenterales todavía son útiles en el apoyo a corto plazo de la circulación en pa
cientes con disfunción ventricular sistólica descompensada. También se revisan las pruebas
que apoyan el uso de antagonistas jJ-adrenérgicos en insuficiencia cardiaca, que aún son
controvertidas.
Rh'7
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cos. Los compuestos que contienen el motivo molecular siones completas recientes, el lector encontrará un análisis detalla
do de las controversias que circundan al tema de los glucósidos
común a esos medicamentos (un núcleo esteroide con una
y uno o más resi
cardiacos endógenos (Blaustein, 1993; Kelly y Smith, 1994).
lactona insaturada en la posición e 17,
Experimentos de mutagénesis dirigida a sitio indican que la
duos glucosídicos en e 3) se encuentran en muchas plan
tas y varias especies de sapos y, por lo general, actúan como
composición de aminoácidos del primer dominio transmembrana
y del dominio extracelular entre el primero y segundo (es decir,
venenos o toxinas que sirven como protección contra de HI y Hz) dominios transmembrana (Lingrel y col., 1994), así como
predadores. La primera descripción completa de los glucó el asa extracelular entre los dominios transmembrana H7 y Hg
sidos digitálicos en el tratamiento de la insuficiencia car detenninan la afinidad de la enzima por unión a la uabaÍna. Por
diaca congestiva, así como de otros padecimientos apareció lo general, se ha creído que la unión de glucósidos cardiacos a la
en la monografia escrita por William Withering en 1785 subunidad a de la Na\K.;.-ATPasa requiere la presencia de un
acerca de la eficacia terapéutica y las toxicidades de las anillo lactan a ¡nsaturado en e17, un grupo {3 hidroxilo en e 14,
hojas de la planta digital (dedalera) común, Digilalis pur y fusión cis de los anillosA-B y e-D del núcleo esteroide, que es
r
diferente a la configuración tridimensional del colesterol y las
.a
purea (Withering, 1941). Otros glucósidos importantes en
clínica se derivan de las hojas de Digitalis lanata, de la
honnonas esteroides, en los cuales esas uniones de anillo son
trans (fig. 34-1). Empero, esas relaciones entre estructura y fun
m
cual provienen la digitoxina y la digoxina, y de las hojas
de Slrophanlhus gratus, que contienen uabaína. Si bien los
o
ción pueden ser excesivamente restrictivas, porque se ha demos
s.c
hidroxiprogesterona, se unen a la Na....K.;.-ATPasa e inhiben la
nudo se usan como sinónimos, el segundo es el más com actividad de la bomba de Na.;. a pesar de la fusión de anillo trans
pleto; glucósido digitálico debe reservarse para los com 1993).
característica de las hormonas esteroides (Templeton y col.,
puestos derivados de las especies de Digilalis. Durante el
decenio de 1990, la digoxina se ha convertido con mucho
ico
En la revisión efectuada por Thomas y colaboradores (1989), así
como en ediciones previas de este tratado, el lector encontrará
una descripción más detallada de las relaciones entre estructura
y función de los glucósidos cardiacos.
ed
en el glucósido cardiaco que se prescribe más a menudo,
debido a sus propiedades fannacocinéticas convenientes,
vías de administración alternativas, y disponibilidad difun
La eliminación de las mitades glucósido, que da como resulta
m
por entropía. Esos fánnacos se unen de manera preferencial a la parece ser sostenido durante semanas o meses sin datos de
enzima después de fosforilación en unfJ-aspartato en la cara cito desensibilización o taquifilaxia. En la actualidad, se en
plásmica de la subunidad a y estabilizan esta confonnación (co
tiende que la base de este incremento de la fuerza de con
nocida como E,P) (Eisner y Smith, 1992). El K· extracelular fa
tracción del corazón, O efecto inotrópico positivo, se <'Iebe
vorece la desfosforilación de la enzima como un paso inicial en
a incremento de la disponibilidad de Ca'+ citosólico duran
esta translocación activa de catión hacia el citosol, lo cual dismi
te la diástole para interactuar con las proteínas contráctiles
y aumentar la rapidez del acortamiento del sarcómero y la
nuye la afinidad de la enzima por unión a glucósidos cardiacos.
Esto explica por qué el K+ extracelular aumentado revierte algu
nos de los efectos tóxicos de tales fánnacos. extensión del mismo. Este incremento del Ca'+ intracelu
lar es una consecuencia de la disminución (inducida por
Efecto inotrópico positivo. Durante más de 70 años se glucósido) del ingreso a ciclos de la Na+,K+-ATPasa sar
ha sabido que los glucósidos cardiacos aumentan la rapi colémica.
dez de acortamiento del músculo cardiaco, lo cual provoca
desviación hacia arriba y hacia la izquierda de la curva de
Durante cada ciclo de despolarización, contracción y re
polarización, entran iones tanto de Na+ como de Ca2+ en el múscu
función ventricular (esto es, de Frank-Starling), de modo
r
lo cardiaco (fig. 34-3). El Ca'· que se introduce a la célula por
.a
que se genera incremento del trabajo sistólico para un de
medio del canal del Ca2+ tipo L durante despolarización desen
terminado volumen o presión de llenado (fig. 34-2). Este cadena la liberación de más Ca2+ hacia el citosol a partir de un
m
efecto se halla en tejido miocárdico normal, así como insu
ficiente, y en músculo auricular, así como ventricular, y
compartimiento intracelular, el retículo sarcoplásmico (RS).
Durante la repolarización y relajación de miocitos, se bombea
o
Ca2+ de regreso al retículo sarcoplásmico mediante la Ca2+
s.c
ATPasa, y se elimina también desde la célula mediante el inter�
cambiador de Na+-Ca2+, y por medio de una Ca2+-ATPasa 5ar
colémica.
normal
ico Es importante que la capacidad del intercambiador para sacar
Ca2+ de la célula dependa de la concentración intracelular de Na+.
La unión de los glucósidos cardiacos a la Na+,K+-ATPasa sarco
ed
1+ V
o
u lémica y la inhibición de la actividad de la bomba de Na+ celular
-'
dan corno resultado disminución de la tasa de salida activa de
f2
m
� Na+ y aumento del Na+ citosólico. Este incremento del Na+ intra
CI) �
::;
w
En consecuencia, parte del Ca2� adicional se capta hacia el retí�
,
culo sarcoplásmico con objeto de que quede disponible para los
nt
:3
elementos contráctiles durante el ciclo de despolarización celu
� lar subsecuente. Se han obtenido pruebas directas de este mecanis
pu
r
.a
regulador por fosfo
• lambán
om
sitio de efectos del
IcAMPI cAMP
s.c
sitio de unión a glu
cósido cardiaco
ico
ed
Fig. 34-3. Intercambio sarcolémico d� Na" y Cal+ durant� la despolarización y repolarización celulares.
Los iones de Na+ y Ca2+ entran en las células musculares cardiacas de mamíferos durante cada ciclo de despolarización
m
de membrana, lo cual desencadena la liberación, por medio de canales de liberación de Ca2� (G) de grandes volúmenes
del Ca2+ desde las reserv<ts internas en el retículo sarcoplásmico (RS). El incremento resultante del Ca2> intracelular
es
interactúa con troponina C; por ende, se encarga de activar las interacciones de puente transversal entre filamentos de
actina y puentes transversales de miosina, que dan como resultado acortamiento del sarcómero. El gradiente electroquí·
mico para Na� a través del sarcolema se conserva mediante transporte-activo (esto-es. que consume ATP) de Na' hacia
t
fuera de la célula por la Na",K+·ATPasa sarcolémica (D). La Na+,K+-ATPasa saca de manera activa Na., en tanto la
un
mayor parte del Cal.. citosólico es bombeada de regreso al RS mediante una Ca2+·ATPasa (F ¡), donde se une a la proteína
calsecuestrina, y el resto se elimina de la célula mediante una Ca2+·ATPasa de membrana plasmática (F1) o una proteína
de intercambio de cationes Na+·Ca2+ de capacidad alta (B, E). Esta prote!na de membrana sarcolémica intercambia tres
ap
iones del Na+ por cada ion Ca2., con el uso del potencial electroquímico del Na> para impulsar la salida del Ca2+. Nótese
que la dirección del transporte de catión puede revenirse brevemente en el transcurso de la despolarización (B), cuando
w.
el gradiente eléctrico a travé:i del sarcolema muestra reversión transitoria. Los agonistas p.adrenérgicos y los inhibido·
res de la fosfodiesterasa, al incrementar las concentraciones intracelulares de cAMP, activan a la proteincinasa A, que
aumenta el estado contráctil mediante fosforilación de proteínas blanco, entre ellas el fosfolambán y la subunidad a del
ww
canal del Ca2+ tipo L (Con autorización de Smith, Braunwald y Kelly, 1992).
(desencadenada por Ca2+) a partir de canales de liberación Regulación de la actividad del sistema nervioso simpá
de Ca2• del retículo sarcoplásmico del músculo cardiaco (pero tico, Entre las respuestas fisiológicas que acompañan a
no del estriado) en preparaciones de vesículas de retículo sar· una declinación de la función cardiaca por debajo de la
coplásmico aislado. Este efecto se debió a una probabilidad au necesaria para la conservación de un gasto cardiaco ade
mentada de aberturas de canales de liberación de Ca2+ del re cuado y así satisfacer las demandas metabólicas de los te
tículo sarcoplásmico inducidas por Ca2+, y no incrementó la
jidos corporales (esto es, insuficiencia cardiaca), está un
conductancla de canal único cuando se aplicaron glucósidos a
incremento de la actividad del sistema nervioso simpático.
concentraciones bajas en la cara Ucitosó1ica" en contraposición a
Esto se debe, en parte, a reducción de la sensibilidad de la
"luminal" de preparaciones de vesículas de retículo sarcoplásmico
orientadas e insertadas en membranas Iípidas planares (McGarry respuesta barorrefleja arterial a la presión arterial, lo que
y Williams, 1993). La determinación de la extensión a la cual da como resultado declinación de la supresión barorrefleja
esos mecanismos inotrópicos directos y otros potenciales con tónica de actividad simpática dirigida por el sistema ner
tribuyen al efecto de los glucósidos cardiacos requiere más in vioso central (Ferguson y col., 1989). También se cree que
vestigación. esta desensibilización del arco barorreflejo normal es la
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r
dad nerviosa simpática muscular en esos enfermos. Una
.a
ACTIVIDAD DEL Na+ reducción de la activación neurohumoral puede constituir
INTRACELULAR (meq/L)
om
otro mecanismo importante que contribuya a la eficacia de
los glucósidos cardiacos en el tratamiento de insuficiencia
Fig. 34-4. Relación entre cambios del Na+ intracelular y la tensión
creada en músculo cardiaco. cardiaca.
s.c
La inhibición de la Na+,K+-ATPasa de la membrana sarcolémica me
Otros efectos mediados por factores neurales. Además
diante cifras de glucósidos cardiacos importantes desde el punto de
vista terapéutico, origina reducción de la salida activa de Na+ me
de sus efectos sobre la emisión de señales barorreflejas,
diante la bomba de Na" e incremento del Na+ intracelular. Se esti
mularon eléctricamente fibras de músculo cardiaco de oveja para
i colos glucósidos cardiacos desencadenan diversos efectos en
el sistema nervioso autónomo central y periférico, los cua
que se contrajeran, en presencia de uabaína; los incrementos resul
les se listan en el cuadro 34-1 y se analizan con mayor
ed
tantes del Na+ intracelular se midieron con un electrodo selectivo
detalle en ediciones previas de este tratado.
para Na+ (Con autorización de Eisner y colaboradores, 1984.)
m
causa, en parte, del aumento sostenido de las cifras plas cas supraventriculares, entre ellos adenosina, antagonistas
máticas de noradrenalina, renina y vasopresina en insufi de los canales del Ca2+ tipo L, bloqueadores,B-adrenérgicos
nt
ciencia cardiaca, así como de otros índices de activación y amiodarona, entre otros, la digoxina ya no es un medica
neurohumoral sistémica que se observan de manera carac mento de primera línea en el tratamiento de esas arritmias;
u
terística en sujetos con insuficiencia cardiaca. Esta activa la única excepción es la fibrilación auricular, en la cual se
ap
ción sostenida del sistema nervioso simpático, que inicial utiliza con frecuencia sola o en combinación con un blo
mente tiende a conservar la presión arterial y el gasto queador ,B-adrenérgico, verapamil o diltiazem. Sin embar
w.
cardiaco al incrementar frecuencia cardiaca, contractilidad go, la digoxina aún es eficaz en la terapéutica de arritmias
y resistencia vascular sistémica, y al disminuir la excre supraventriculares en sujetos que también muestren dis
ww
ción de sal y agua por los riñones, contribuye finalmente a función ventricular sistólica (Sarter y Marchlinski, 1992).
una declinación de la función cardiaca en presencia de car El conocimiento de los efectos electrofisiológicos de los
diopatía primaria. glucósidos cardiacos es esencial para entender los meca
Hace más de 30 años, Mason y colaboradores (1964) nismos celulares que contribuyen a algunas de las mani�
notaron que la administración por vía intravenosa del festaciones tóxicas de esos compuestos.
glucósido cardiaco de acción rápida uabaína aumentaba la El músculo auricular y ventricular, así como los marca
presión arterial media, la resistencia vascular en el ante pasos y las fibras de conducción cardiacos especializados
brazo y el tono venoso en seres humanos normales, quizá muestran respuestas y sensibilidad que difieren de los
debido a efectos directos del glucósido cardiaco para indu glucósidos cardiacos, que conforman una suma de los efec
cir contracción del músculo liso vascular. Aun así, con la tos directos de tales compuestos sobre las células cardia
administración de glucósidos en pacientes con insuficien cas, así como de efectos indirectos mediados por factores
cia cardiaca, se observaron efectos hemodinámicos opues neurales. A concentraciones plasmáticas terapéuticas, no
tos, junto con declinación de la frecuencia cardiaca, efec tóxicas (esto es, 1 a 2 ng/ml), la digoxina disminuye-1a
tos que fueron congruentes a la capacidad de respuesta de automaticidad e incrementa el potencial de membrana en
barorreflejo aumentada. En preparaciones de barorreceptor reposo diastólico máximo, predominantemente en los teji
aislado a partir de animales con insuficiencia cardiaca ex dos auricular y del nodo auriculoventricular (AV), debido
perimental, no se ha demostrado un efecto directo de esos a incremento del tono vagal y disminución de la actividad
fármacos sobre la capacidad de respuesta del barorreflejo del sistema nervioso simpático. También hay prolongación
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872 Sección V Fármacos que afectan las fimciones renal y cardiovascular
Vasoconstricción
Directa Músculo liso vascular: inhibición de la Na+,K+-ATPasa e in
cremento de la entrada de Ca2+ mediante intercambio de
Na+-Ca2+ (efecto transitorio con la administración rápida)
Indirecta
Sistema nervioso central Area postrema del tallo encefálico: descarga simpática aumen
tada, aumento del tono vasoconstrictor mediado por activi
dad a-adrenérgica a dosis más altas o administradas con ra
pidez
Neural eferente Unión neuroefectora adrenérgica simpática: liberación, o
recaptación reducida, o ambas, de noradrenalina a partir de
las terminales nerviosas
r
Vasodilatación
.a
Supresión del tono vasoconstric Efecto inotrópico directo sobre el músculo cardiaco
tor simpático alto que acompa Aumento de la sensibilidad de barorreceptores
om
ña a la insuficiencia cardiaca Supresión refleja de tono simpático alto
congestiva
Regulación colinérgica Terminal nerviosa adrenérgica previa a la unión en músculo ,
s.c
.
del periodo refractario efectivo y decremento de la veloci una vez al día para individuos con función renal nonnal o
dad de conducción en el tejido del nodo auriculoventricu levemente alterada. En ausencia de dosis de saturación por
m
lar. A cifras mayores, esto puede causar bradicardia o paro vía oral o intravenosa, se alcanzan cifras sanguíneas de
sinusal, o prolongación de la conducción auriculoventri estado casi estable en el transcurso de cuatro vidas me
es
cular o bloqueo cardiaco, o todos o una combinación de dias, o alrededor de una semana después del inicio del tra
los anteriores. Además, los glucósidos cardiacos a concen tamiento de sostén. La digoxina se excreta en su mayor
nt
traciones más altas aumentan la actividad del sistema ner parte sin cambio, con una tasa de depuración proporcional
vioso simpático y afectan de manera directa la automati a la tasa de filtración glomerular, lo cual provoca elimina
u
cidad en el tejido del corazón, efectos que contribuyen a la ción de alrededor de 33% de las reservas corporales del
ap
generación de arritmias. La carga del Ca2+ intracelular au fármaco al día. En sujetos con proporción alta entre nitró
mentada, y el incremento del tono simpático dan como re geno ureico sanguíneo y creatinina (es decir, hiperazoemia
w.
sultado aumento de la tasa espontánea (fase 4) de despola prerrenal), la depuración de digoxina corre parejas de modo
rización diastólica, así como posdespolarizaciones tardías más estrecho con la depuración de urea, lo cual sugiere
ww
(fig. 34-5) que pueden alcanzar un umbral para la genera que parte del fármaco filtrado en el glomérulo puede ser
ción de un potencial de acción propagado. Este incremen objeto de resorción tubular. En personas con insuficiencia
to no uniforme simultáneo de la automaticidad y depresión cardiaca congestiva y reserva cardiaca marginal, un incre
de la conducción en las fibras de His-Purkinje y del músculo mento del gasto cardiaco y del flujo sanguíneo renal con
ventricular predisponen a arritmias que pueden conducir a tratamiento vasodilatador o fármacos simpaticomiméticos
taquicardia o fibrilación ventricular. En ediciones anterio puede incrementar la depuración renal de digoxina, lo cual
res de este tratado, el lector encontrará una descripción más necesita ajuste de las dosis de sostén diarias. Empero, la
detallada de los efectos electrofisiológicos de los glucósidos digoxina no se elimina con eficacia mediante diálisis peri
cardiacos. toneal o hemodiálisis, debido al volumen de distribución
grande del fármaco (4 a 7 L/kg). El principal tejido de
reserva es el músculo estriado, y no el tej ido adiposo; de
Farmacocinética y dosificación este modo, la dosificación se basará en la masa corporal
magra estimada. Los recién nacidos y lactantes toleran, y
Digoxina (LANOXIN). La vida media de eliminación de parecen requerir, dosis mayores de digoxina para obtener
la digoxina de 36 a 48 h, en pacientes con función renal un efecto terapéutico equivalente que los niños de mayor
normal o casi normal, es intermedia entre aquélla de la edad o adultos, aunque las tasas de absorción y de depura
uabaína y la de la digitoxina. Esto permite dosificación ción renal son similares. La digoxina cruza la placenta, y
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-�
Ca2+
intracelular
n�] »I-l�"""",, k
..
___
__,_, J\.L-
.. ......
... .
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...._..
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.
...._
...
tensión
creada
3mg] � ____ J\ ____
[�
r
.a
100ms
om
Fig_ 34-5. Participación del calcio intracelular en la mediación de efectos electrofisiológicos inotró
picos y tóxicos de los glucósidos cardiacos
Registros simultáneos a partir de una fibra de Purkinje aislada, de cambios del potencial de membrana
s.c
(trazo superior), CaZ+ intracelular según se detecta por el indicador sensible a Ca2+ aecuorín (trazo
central), y tensión creada (trazo inferior) basal (es decir, en ausencia de un glucósido cardiaco [iz
quierda]), y después de 25 min (centro) y 47 min (derecha) de exposición a uabaína. En comparación
co
con el trazo basal, hay aumento pronunciado y transitorio del Caz+ intracelular, con incremento rela
cionado de la tensión creada a los 25 mino Sin embargo, conforme los efectos tóxicos de la uabaína se
acumulan con el tiempo en esta preparación, a los 47 min quedan de manifiesto una posdespolarización
i
ed
y poscontracción características indicativas de sobrecarga de Ca2+ y toxicidad por glucósido cardia
co. Esas pos despolarizaciones son una consecuencia del contenido intracelular cada vez mayor de
CaZ+ inducido por el glucósido cardiaco, que provoca ciclos espontáneos de liberación y recaptación
m
de Ca2+, y se cree contribuyen a las arritmias inducidas por digitálicos (Con autorización de Weir y
Hess, 1984.)
es
nt
las concentraciones del fármaco en sangre venosa mater cidad de respuesta de pacientes individuales a los glucósi
u
La constancia mejorada y la biodisponibilidad oral más de las cifras plasmáticas de digoxina. Diversos padecimien
alta de las formulaciones de digoxina moderna constitu tos clínicos e interacciones farmacológicas también alteran
w.
yen otro motivo para el surgimiento de este compuesto la farmacocinética de la digoxina (cuadros 34-2 y 34-3),
como el glucósido cardiaco preferido para uso clínico. Casi cambios que se reflejarían en la concentración plasmática.
ww
todas las preparaciones genéricas en tabletas tienen bio Por ejemplo, el hipotiroidismo y la insuficiencia renal cró
disponibilidad oral de 70 a 80% en promedio; las prepara nica disminuyen el volumen de distribución de digoxina, lo
ciones de digoxina en elixir y en gel encapsulado poseen cual requiere un decremento de las dosis tanto de satura
disponibilidad oral de 90 a 1 00%. Alrededor de 1 0% de la ción como de sostén. Por último, algunos estados patológi
población general alberga a la bacteria entérica Eubacte cos y anormalidades de los electrólitos plasmáticos e hísticos
rium lentum, la cual muestra habilidad para convertir la pueden alterar la sensibilidad de un paciente a las manifes
digoxina en metabolitos inactivos, y esto puede explicar taciones tóxicas de esos compuestos (cuadro 34-3).
algunos casos de resistencia manifiesta a dosis estándar de En la actualidad, hay datos extensos en seres humanos
la digoxina por vía oral. La digoxina por vía parenteral que documentan los límites de concentraciones plasmáti
está disponible para administración intravenosa, y es posi cas a los cuales la mayoría de los pacientes con insuficien
ble proporcionar dosis de sostén por inyección intravenosa cia cardiaca obtendrá beneficio terapéutico, y las cifras plas
cuando la dosificación oral nD es factible. La digoxina por máticas a las que los síntomas o signos de toxicidad se
vía intramuscular se absorbe de manera errática, causa tornan más prevalecientes. Con el uso de índices de fun
molestias locales y no se recomienda. ción ventricular, casi todos los estudios sugieren una rela
Vigilancia de las concentraciones plasmáticas terapéuti ción no lineal entre la concentración plasmática (o dosis)
cas de digoxina. Aunque se han creado nomogramas para de digoxina y el efecto inotrópico observado; la mayor parte
estimar las dosis de saturación y de sostén de digoxina, no del incremento de la contractilidad queda de manifiesto a
han resultado populares debido a la variabilidad de la capa- concentraciones plasmáticas de alrededor de 1 . 8 nM ( 1 .4
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874 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
Farmacocinética
Colestiramina, caolín-pectina, Decremento de la absorción Decremento de 25% Se administra la digoxina ocho ho
neomicina, sulfasalazina ras antes del fármaco, o se utiliza
una forma de digoxina en solu
ción o gel
r
Propafenona, quinidina, Decremento de la depuración renal, Incremento de 70 a 100% Decremento de la dosis de digoxina
.a
verapamil, amiodarona del volumen de distribución, o de hacia 50% y vigilancia de las ci
ambos, de la digoxina fras plasmáticas de la misma se
om
gún se requiera
s.c
renal sanguíneas de digoxina
Eritromicina, omeprazol, te Aumento de la absorción de Incremento de 40 a 100% Vigilancia de las cifras plasmáticas
traciclina digoxina
i co de digoxina
Albuterol Incremento del volumen de Decremento de 30% , Vigilancia de las cifras plasmáticas
ed
distribución de digoxina
Captopril, diltiazem, nifedipi Decremento moderada variable de Aumento variable de las cifras Vigilancia de las cifras plasmáticas
m
digoxina
Farmacodinámica
w.
* Sólo es una aproximación, es necesario vigilarla según sea apropiado en clínica. ECG, electrocardiograma; SA, sinoauricular; AV, auriculo
ventricular.
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: Cuadro 34-3. Factores que alteran la sensibilidad del paciente a de digoxina ni el riesgo de toxicidad en un paciente dado con
los glucósidos cardiacos base en una medición aislada única de la concentración plasmá
tica de digoxina.
Anormalidades de..los electrólitos plasmáticos:
Hipopotasemia o hiperpotasemia
Hipomagnesemia Digitoxina (CRYSTODlGIN). La digitoxina es el principal glu
Hiperca1cemia cósido cardiaco presente en preparaciones de hojas de digital
Desequilibrios acidobásicos
y es el menos polar y el que se excreta con mayor lentitud de
todos los glucósidos cardiacos disponibles. Su biodisponibili
¡Estado tiroideo
dad oral es de casi 1 00% y muestra menos probabilidades que la
'Función renal anormal
digoxina de ser afectada por síndromes de malabsorción. Asi
Tono del sistema nervioso autónomo mismo, en contraste con la digoxina, la digitoxina se halla su
'Enfermedad respiratoria mamente unida a la albúmina plasmática y se metaboliza ex
�
:Farmacoterapia concomitante tensamente en hígado, con depuración renal mínima. Algunos
fármacos, como la warfarina, pueden desplazar a la digoxina de
Ttpú de cardiopatía fundamental y gravedad de la misma
r
I las proteínas plasmáticas pero esto casi nunca origina cambios
.a
importantes en clínica de las cifras plasmáticas a dosis habitua
les de digitoxina. La vida media de eliminación es de cuatro a
om
siete días, independientemente de la función renal del enfermo,
lo cual da como resultado una concentración de estado estable
:nglrnl; fig. 34-6; Kelly y Smith, 1 992b). El equilibrio neuro del medicamento tres a cuatro semanas después del inicio de una
s.c
honnonal mejorado puede ocurrir a cifras plasmáticas aun dosis de sostén.
más bajas . Los autores buscan en su práctica concentracio
nes plasmáticas de alrededor de 1 ng/ml. Uabaína. Antes de la síntesis de otros fármacos terapéuticos
o..
0.125 a 0.375 mg/día, dependiendo de la masa corporal magra y (/)
w
de la depura ción de creatinina, y medir la concentración plasmá a:
ww
r
ríos estudios observacionales pequeños, efectuados durante
.a
o
60
om
O 25 50 75
5 1 00
INTENSIDAD DE EJERCICIO E
s.c
--
(CT) el
.s
«
Fig. 34-7. Relación entre la concentración plasmática de digoxina y z
la tasa de respuesta ventricular en reposo y durante ejercicio en pa
cientes con fibrilación auricular (FA).
co x
o
(!)
4
---
-- ---
80
'O
-- E
o
i
'x
ed
Se muestra la tasa de respuesta ventricular durante ejercicio de in W 'al
o
3 - --- 60 E
tensidad graduada (CT, carga de trabajo) para pacientes que no están
« .... -- - G5
recibiendo digoxina (círculos azules con centro blanco) y enfermos U
........ -- 'O
m
que están recibiendo dosis de digoxina estables bajas (círculos azu � :,!¿
o
(J)
tas (círculos grises; cifras plasmáticas de digoxina de 2 ± 0.2 ng/ml; 2 C/)
media ± SEM). Para comparación, se muestran datos provenientes ::s
c.. w
::J
de un segundo grupo de ocho varones en ritmo sinusal normal con Z c..
nt
o C/)
cardiopatía de origen isquémico (1), pero no en insuficiencia cardia w
Ü a:
ca y que no están recibiendo digoxina (círculos azul claro) (Con au « 1 20
u
w
U
Z
o
w.
u O O
testinal, con vida media de eliminación de 1 8 a 24 h en sujetos
normales. O 6 12 18 24
ww
TIEMPO (horas)
Interacciones farmacológicas con la digoxina Fig. 34-8. Cambios de la concentración plasmática de digoxina y «
la respuesta terapéutica a la misma en función de la dosis en pacien·
El número de medicamentos que muestran interacciones tes con fibrilación auricular que reciben dos regímenes de digitaliza..
farmacocinéticas con la digoxina es grande y está aumen ción rápida por vía oral.
tando (cuadro 34-2). Muchos de esos compuestos, como Las líneas continuas representan modelado computadorizado de las
verapamil, quinidina y amiodarona, suelen administrarse concentraciones esperadas de digoxina, y las punteadas, el incre
con la digoxina, y la dosificación del glucósido cardiaco mento observado de la contractilidad cardiaca con base en medicio
nes de cambios de los intervalos de tiempo sistólico que se habían
debe ajustarse de manera apropiada. Algunos medicamen validado por medio de vigilancia hemodinámica intraventricular di
tos, como la quinidina, reducen el volumen de distribución recta. El régimen de dosificación por vía oral más bajo (líneas ne
y la tasa de depuración renal de la digoxina, lo cual requie gras) constó de una dosis inicial de 0.75 mg en-el tiempo O, y des
re decremento de las dosis tanto de saturación como de pués 0.25 mg cada seis horas; el régimen con dosificación oral mAs
sostén del glucósido cardiaco. También ocurren interac alta (líneas azules) fue de 1.50 mg en el tiempo O, y 0.50 mg cada
seis horas. Nótese.que el régimen de dosificación más alta s610 ori·
ciones farmacodinámicas entre la digoxina y otros fárma
ginó incremento alrededor de 15% mayor de la contractilidad car
cos. Por ejemplo, las aminas simpaticomiméticas a dosis diaca, pero riesgo más alto de inducir toxicidad (Con autorizaci6n
altas contribuyen a la génesis de arritmias a cifras de di- del Kolibash y et al., 1989).
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zpíllllo 34 Tratamiento .farmacológico de insuficiencia cardiaca 877
r
.a
cacia de un nuevo fármaco en la terapéutica de la insufi O 20 40 60 80
ciencia cardiaca, más que para verificar la eficacia de la DIAS DES PUES
om
digoxina, de manera característica se incluyó un diseño DE LA ASIGNACION AL AZAR
prospectivo, con asignación al azar con entrecruzamiento
Fig. 34-9. Supresión de digoxina y probabilidad de intensificación
hacia un grupo que recibió placebo, que permitió una eva
s.c
de la insuficiencia cardiaca en el estudio R ADIANCE.
luación independiente de la eficacia de la digoxina en cada
estudio (véase una descripción detallada de los resultados Los pacientes con disfunción ventricular sistólica de leve a modera
da en ritmo sinusal, que estuvieron recibiendo un inhibidor de la
de esos estudios en Kelly y Smith, 1 993; Tauke y col., 1 994). co
enzima convertidora de angiotensina y diuréticos, así como digoxi
na, quedaron asignados al azar a dos grupos; en uno se suspendió la
Los estudios PROVED (Prospective Randomized study Of
i
digoxina ("placebo"; línea azul), en tanto que el otro siguió reci
ed
Ventricular failure and Efficacy ofDigoxin; Uretsky y col., 1 993) biendo dicho fármaco ("digoxina"; línea negra). Como se muestra
y RADlANCE (Randomized Assessment of Digoxin on Inhibi en este análisis del Kaplan-Meier de la probabilidad acumulativa de
non of ANgiotensin Converting Enzyme; Packer y col., 1 993) signos y síntomas de insuficiencia cardiaca que se intensifican, el
m
son dos estudios prospectivos multicéntricos recientes, contro grupo con placebo tuvo riesgo muy aumentado de descompensación
lados con placebo, en los que se examinaron los efectos de la durante el periodo de vigilancia de 12 semanas (Con autorización de
es
Todos los pacientes estudiados estuvieron en ritmo sinusal nor de vasodilatadores seleccionados en insuficiencia cardiaca. La
mortalidad total y cardiovascular son los puntos terminales pri
ap
en el estudio RADIANCE también recibieron tratamiento con Affairs Cooperative Studies Program, que ha completado la ins
currente a un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensi cripción (Yusufy col., 1 992). Alrededor de 7 000 pacientes con
ww
Cuadro 34-4. Efectos tóxicos de los glucósidos cardiacos, una revisión más completa del tratamiento de la toxicidad
mediados por el sistema nervioso central
por digitálicos, véase Kelly y Smith, 1 992a.
Psiquiátricos En la actualidad está disponible un antídoto eficaz con
Delirio, fatiga, malestar general, confusión, desvanecimientos, tra la toxicidad por digoxina o digitoxina en la forma de
sueños anonnales inmunoterapia contra digoxina·. En casi todos los centros
Visuales de control de intoxicación y hospitales grandes en la parte
Alteraciones de la visión en color, halos no latina de América y Europa, se dispone de fragmentos
Gastrointestinales
Fab purificados provenientes de antisuero contra digoxina
Anorexia, náusea, vómito, dolor abdominal (¿por constricción ovino. El uso de fragmentos Fab específicos para digoxi
arteriolar mesentérica?) na, en comparación con IgG intacta, produce volumen de
Respiratorios
distribución más grande, inicio de acción y depuración más
Respuesta ventilatoria aumentada a la hipoxia rápidos del complejo de fragmento de anticuerpo y digoxi
na, así como reducción de la inmunogenicidad de esta pro
Cardiacos
Efectos proarrítmicos (mediados por mecanismos tanto directos
teína derivada de oveja (Kelly y Smith, 1 995). Los resul
tados de estudios prospectivos en adultos y niños han
r
como neurohonnonales)
.a
establecido la eficacia y seguridad del tratamiento con Fab
contra digoxina en toxicidad por digoxina que pone en pe
om
ligro la vida, incluso casos de ingestión masiva del fárma
co en intentos suicidas. Es posible aplicar por vía intrave
digoxina. De cualquier modo, la reafirmación reciente de nosa, en solución salina durante 30 a 60 min, una dosis
s.c
la eficacia de la digoxina en sujetos con insuficiencia car neutralizante completa de Fab con base en la dosis total
diaca (muchos de los cuales muestran incremento del ries estimada del fármaco ingerido o la carga corporal total de
go de efectos electrofisiológicos adversos del fármaco) ase digoxina (cuadro 34-5). Si bien es infrecuente, puede ocu
gura que el reconocimiento de la toxicidad por digoxina
co
rrir recrudecimiento de la toxicidad por digoxina 24 a 48 h
permanecerá como una consideración importante en el diag después de suministrar Fab contra esta última en sujetos
i
ed
nóstico diferencial de arritmias, o de síntomas neurológi con función renal normal, y quizá se retrase en pacientes
cos y gastrointestinales, o de todos esos aspectos, en quienes con función renal alterada. Una dosis neutralizante com
reciben glucósidos cardiacos (cuadro 34-4). La vigilancia, pleta de inmunoterapia contra digoxina es relativamente
m
por si aparecieran alteraciones de la formación, o la con cara (2 000 a 3 000 dólares o más) y esto debe considerarse
es
ducción, o ambas, de impulsos y el reconocimiento tem al tratar pacientes de quienes sólo se sospecha poseen toxi
prano de las mismas tienen importancia crítica. Las mani cidad por digoxina o signos de la misma que no ponen en
festaciones electrofisiológicas más frecuentes incluyen peligro la vida. Será necesario efectuar estudios futuros para
nt
latidos ectópicos de origen en la unión auriculoventricular, determinar la utilidad y la eficacia para el costo de dosis
u
o ventricular; bloqueo auriculoventricular de primer grado; neutralizantes incompletas de inmunoterapia contra digoxi
respuesta excesivamente lenta de la frecuencia ventricular na en la sospecha de toxicidad por dicho fármaco o en ca
ap
El cálculo de la cantidad de fragmentos de anticuerpos Fab policlonales contra digoxina' por administrar se basa en
una dosis de Fab que es equivalente desde el punto de vista estequiométrico a la carga corporal total de digoxina.
r
.a
A. [ Masa mOlecular ][ Contenido ]
de fragmentos x corporal total de
[ �;�:�� ]
om
Fab (50 000 Da) digoxina (en mg)
=
fr s
Fab (en mg) [ Masa mOlecular ]
de digoxina
s.c
(781 Da)
B. [ �:��: ���::� ]
Dosis de
[ DIGlBIND] [ t t e
digoxina (en mg)
i co
(en número de = ------
ed
frascos ámpula) ] Capacidad de unión
(0.6 mg de unión a
digoxina/vial)
m
* Con objeto de revertir la toxicidad por digitoxina, se sustituye 1.0 para biodisponibilidad oral, y 0.56 L/kg para
es
La importancia de esos compuestos se debe a la partici a la curva de función ventricular relativamente plana e in
u
pación central de los riñones como los órganos blanco para cremento de las dimensiones de cavidad en la mayoría de
ap
muchos de los cambios hemodinámicos, hormonales y del los pacientes con insuficiencia cardiaca avanzada, para
sistema nervioso autónomo que ocurren en respuesta a un quienes una disminución de las presiones de llenado diastó
w.
miocardio insuficiente. El efecto neto de tales cambios es lico altas reducirá los síntomas congestivos y la tensión de
la retención de sal y agua, y la expansión del volumen de pared ventricular pero no el gasto sistólico. A pesar de la
ww
líquido extracelular, que sirve a corto plazo para sostener clara eficacia de los diuréticos en el control de los sínto
el gasto cardiaco y la perfusión hística, al permitir que el mas congestivos, cabe notar que ninguno de esos compues
corazón opere en un sitio más alto de su curva de función tos ha sido objeto de un escrutinio con base en las estra
ventricular (esto es, de Frank-Starling) (fig. 34-2). Sin tegias farmacológicas más nuevas contra insuficiencia
embargo, esta respuesta incurre en el gasto de presiones de cardiaca (Cody, 1 993). Las controversias continuas que cir
llenado al final de la diástole más altas, e incremento de las cundan la seguridad y eficacia del tratamiento a largo pla
dimensiones de la cavidad y de la tensión de pared ventri zo con diuréticos contra hipertensión, particularmente a las
culares que a la postre limitan cualquier incremento adi dosis más altas que de manera característica se utilizan en
cional del gasto cardiaco y originan también congestión personas con insuficiencia cardiaca, se han enfocado hacia
venosa pulmonar y edema periférico. las consecuencias metabólicas conocidas de esos medica
Los diuréticos reducen el volumen de líquido extracelu mentos (Bigger, 1 994). Estas incluyen anormalidades acido
lar y las presiones de llenado ventriculares (o de "precar básicas y de electrólitos que pueden inducir arritmias ven
ga"), pero por lo general no causan reducción de impor triculares, así como anormalidades del metabolismo de la
tancia clínica del gasto cardiaco, sobre todo en sujetos con glucosa y los lípidos favorecidas por diuréticos.
insuficiencia cardiaca avanzada a menos que haya ocurri Por ende en sujetos que presentan insuficiencia cardia
do natriuresis profunda y sostenida que da como resultado ca con síntomas mínimos, es razonable dar tratamiento con
declinación rápida del volumen intravascular. Esto se debe vasodilatadores, que se sabe mejoran la supervivencia en
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880 Sección V Fármacos que ala'tan lus jimciones renal y cardiovascular
insuficiencia cardiaca, con digoxina o sin ella, y reservar también aumenta de modo notorio la secreción del K+, par
la terapéutica a largo plazo con diuréticos para individuos ticularmente en presencia de concentraciones altas de aldoste
con enfermedad y síntomas más avanzados. Cuando se re rona, como sucede de manera característica en insuficiencia
quieren estos últimos medicamentos en el tratamiento ini cardiaca.
cial de individuos con insuficiencia cardiaca leve, a menu Los diuréticos de asa suelen ser igualmente eficaces en insufi
ciencia cardiaca congestiva avanzada que los diuréticos solos
do es posible disminuir la dosis sin riesgos o suspenderlos
debido a la magnitud de la natriuresis aguda que puede lograrse
después. Es necesario recomendar a los enfermos que mi durante un periodo breve. Sin embargo, incluso cuando no hay
dan su peso corporal a diario, y darles instrucciones para insuficiencia cardiaca, los cambios compensatorios de la hemo
que empleen diuréticos de manera intermitente según se dinámica intrarrenal debidos a retroalimentación tubuloglome
requiera. rular e incremento de la actividad del sistema nervioso simpáti
co, entre otros mecanismos, con frecuencia limitan la respuesta
Restricción de sodio en la dieta. Todos los indjviduos natriurética a dosis subsecuentes de diuréticos, proceso denomi
con disfunción ventricular importante en clínica, inde nado adaptación al diurético.
pendientemente de si tienen síntomas, han de recibir reco Además dado que la furosemida y la bumetamida son fárma
cos de acción breve, la retención renal ávida del Na+ por todos
r
mendaciones para que limiten la ingestión de NaCl en la
los segmentos de la nefrona después de una declinación de las
.a
dieta. Aunque los síntomas congestivos, cuando aparecen,
cifras de diuréticos en los túbulos renales puede limitar un balan
a menudo pueden tratarse de modo satisfactorio con un
om
ce negativo del Na+ o evitarlo. En la mayoría de los individuos
diurético, esto siempre conlleva cierto gasto metabólico. con insuficiencia cardiaca, esto requiere la utilización de múlti
Incluso en personas con enfermedad más avanzada que re ples dosis diarias de esos diuréticos para inducir un balance de
ciben dosis diarias múltiples de un diurético de asa, la in sal negativo y sostenerlo. Esta es una estrategia aceptable para el
s.c
gestión de sal no restringida evita un balance negativo de tratamiento ambulatorio de la insuficiencia cardiaca, siempre y
sodio, o lo limita. La mayoría de los enfermos tolera res cuando haya vigilancia cotidiana adecuada del peso y de las ci
tricciones moderadas de la ingestión de sal (ingestión total
de 2 a 3 g/día). En algunos pacientes con insuficiencia car
co
fras sanguíneas de electrólitos, en parte porque la insuficiencia
cardiaca sola no afecta la biodisponibilidad oral de esos medica
mentos. Una estrategia alternativa en pacientes hospitalizados es
diaca avanzada u otros padecimientos concomitantes (p.
i
ed
administrar un diurético de asa por vía intravenosa lenta y cons
ej., síndrome nefrótico), quizá se requiera restricción más
tante. La misma dosis cotidiana total de diurético aplicada por
estricta de sal (p. ej., 1 g/día). Con todo, esto puede serr
vía intravenosa lenta y continua origina natriuresis sostenida a
m
contraproducente en muchos enfermos con insuficiencia causa de la conservación de concentraciones altas del diurético
cardiaca, dada la posibilidad de que ocurra hiponatremia, dentro de la luz de los túbulos renales, en tanto se evita el poten
es
hipopotasemia y una alcalosis metabólica debida a dismi cial de oto toxicidad que ocurre a cifras sanguíneas aumentadas
nución de cloro cuando se combinan con diuréticos de asa, transitorias después de dosificación intermitente repetitiva de
nt
así como pérdida de la masa corporal magra a causa de diuréticos de asa (Lahav y coL, 1 992). Una aplicación por vía
apetito reducido. intravenosa lenta y continua característica de furosemida se ini
u
va para enfermos alérgicos a las sulfonamidas o que han inhibitoria débil de la anhidrasa carbónica, en la actuali
presentado nefritis intersticial cuando consumen fármacos dad se sabe que su principal sitio de acción es el cotrans
alternativos. portador de Na+-Cl- (cap. 29) presente en las células epite
liales de los túbulos contorneados distales. Esta proteína
Los diuréticos de asa inhiben una proteína de transporte de de 1 1 5 kDa presenta una homología de secuencia con el
ion específica, el simportador de Na+-K+-2Cl- (cap. 29; Gamba y simportador de Na+-K+-2Cl- sensible a furosemida, y se
col., 1994). Esta proteína de l I S kDa se encuentra en la mem expresa en muchos tejidos además de los riñones (Gamba
brana apical de las células epiteliales renales en la rama ascen y col., 1 993), observación que puede aclarar los mecanis
dente del asa de Renle. Los diuréticos de asa también disminu mos de los efectos de esos fármacos sobre la resistencia
yen la absorción de Ca2+ y Mg2+ en esta porción de la nefrona,
vascular, así como sus consecuencias metabólicas ulterio
cationes cuya absorción está enlazada de manera directa a la cap
res menos deseables sobre el metabolismo de ppidos y glu
tación de NaCl. Esos fármacos reducen también la tonicidad del
intersticio medular al evitar la resorción excesiva de solutos en
cosa. Los diuréticos tiazídicos por lo general sólo son úti
comparación con la de agua en la rama ascendente gruesa del asa les como monoterapia de retención de volumen en sujetos
de Renle, y esto puede contribuir a la aparición de hiponatremia con insuficiencia cardiaca relativamente leve, en gran par
en personas con insuficiencia cardiaca. La liberación aumentada te porque su sitio de acción en la parte distal de la nefrona
del Na+ y de líquido hacia los segmentos distales de la nefrona permite ajuste rápido de la absorción de agua y solutos por
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otros segmentos más proximales de dicha estructura. Los ca dilatan muchos lechos vasculares distintos, tanto centrales como
diuréticos tiazídicos también son ineficaces a tasas de fil periféricos y pueden reducir el flujo sanguíneo renal a pesar de
tración glomerular de menos de 30 mI/mino No obstante, un incremento del gasto cardiaco, lo cual disminuye la eficacia
'
esos compu estos muestran sinergismo verdadero con los de los diuréticos. Asimismo, dado que algunos individuos con
diuréticos de asa (es decir, natriuresis mayor que la suma insuficiencia cardiaca también presentan enfermedad aterosc\e
rótica de la arteria renal, los vasodilatadores pueden disminuir la
de una u otra clase de fármacos proporcionados de manera
presión de perfusión renal por debajo de la que se requiere para
individual) . Esto es útil cuando sobreviene resistencia a conservar la autorregulación y filtración glomerular normales.
los diuréticos de asa. Todas las advertencias mencionadas acerca de los vasodilata
dores también se aplican a los inhibidores de la enzima converti
Diuréticos ahorradores del K+. Se dividen en aquellos dora de angiotensina y a los antagonistas de los receptores tipo 1
que inhiben los canales de conductancia del Na+ en la mem de la angiotensina II (es decir, el receptor AT 1 ) (cap. 3 1 ). Sin
brana apical de células epiteliales de los conductos colec embargo, la participación sing,ular de la angiotensina II como un
tores (p. ej., amilorida, triamtireno), y antagonistas de la autacoide que emite señales intrarrenales significa que esos me
r
aldosterona que también generan su principal efecto far dicamentos aumentan la eficacia de los diuréticos por medio de
.a
macol ógico en los conductos colectores (p. ej., espirono
mecanismos independientes de su habilidad para disminuir la
resistencia vascular renal (fig. 34- 1 0), o aminorar su eficacia al
laetona, canrenona) (cap. 29). En tanto ninguno es eficaz
om
reducir la presión de perfusión transglomerular hasta el grado en
como diurético único, sí pueden serlo para limitar la pérdi
que hay declinación súbita de la tasa de filtración glomerular.
da renal de K+ Y Mg2+. Dado que los inhibidores de la enzi Esta última respuesta se observa con mayor frecuencia en perso
ma conv ertidora de angiotensina también incrementan la
s.c
nas que portan decremento de la presión de perfusión de la arte
concentración plasmática de K+, efecto que puede aumen ria renal debido a estenosis de arteria renal, o a gasto cardiaco
tarse mediante antagonistas de los receptoresj3-adrenérgicos limitado, o a ambos, en quienes se requiere un tono alto de las
yantiinflamatorios no esteroides, los diuréticos ahorradores
del K+ deben administrarse con sumo cuidado en pacientes
co
arteriolas eferentes glomerulares (mediado por angiotensina 11)
para conservar la filtración glomerular. Esta causa de resistencia
a los diuréticos por lo general se acompaña de declinación de la
i
que ya están recibiendo vasodilatadores de esta clase.
ed
depuración de creatinina, y debe distinguirse del aumento limi
tado más moderado de las concentraciones plasmáticas de esta
última, y mejoría de la capacidad de respuesta a los diuréticos
m
ténnino resistencia a diuréticos no debe abarcar la resistencia la arteria renal, o de una disminución del gasto cardiaco, impor
fisiológica renal esperada a dosis repetitivas de diuréticos que tante en clínica.
nt
puede demostrarse en sujetos normales, así como en pacientes Si la resistencia a los diuréticos se origina de la declinación de
con insuficiencia cardiaca (esto es, "adaptación a diuréticos"), la función cardiaca, esto debe tratarse al optimar el tratamiento
u
aunque esta respuesta quizá se encuentre exagerada cuando hay vasodilatador y, en pacientes hospitalizados, suministrando a corto
ap
insuficiencia cardiaca. Como se mencionó, la respuesta fisioló plazo los simpaticomiméticos o inhibidores de la fosfodiesterasa
gica es una suma de las reacciones hemodinámicas, neuronales y y dispositivos de asistencia circulatoria mecánicos si es necesa
honnonales intrarrenales que limitan las pérdidas del Na+ por los rio. La capacidad de respuesta disminuida a los diuréticos de asa
w.
arteriola
eferente
8rteriola
aferente
glomérulo
capilar peri-
tubular
r
.a
presión gasto .. presión
oncótica neto oncótica
tratlscapil8r disminuido a u mentada
m
hacia 18 parte distal de la nefrona y sitios de acción de diuréticos
o
s.c
Fig. 34-10. pación de la angiotensina JI intrarrenal en la regulación de la homeostasia de
Partici
soluto$ y agua en insuficiencia cardiaca.
Entre otros efectos dentro de los riñones, el sistema de renina-angiotensina intrarrenal regula el tono de
ico
las arteriolas eferentes glomerulares, lo cual determina en p�rte la fracción de plasma glomerular que
se filtrará en el glomérulo (esto es, la "fracción de filtración"). En la insuficiencia cardiaca, el incre
mento del tono de las arteriolas eferentes mediado por angiot�nsina 11 da como resultado aumento de la
ed
fracción de filtración, que reduce la presión hidrostática transcapilar e incrementa la presión oncótica
1 982).
distales de la nefrona que tienen capacidad de respuesta a los diuréticos de asa y tiazldicos. (Con
es
J.
t
un
en sujetos que por lo demás están recibiendo terapéutica médica cardiaca, las secuelas adversas de mayor importancia de
óptima, debe tratarse al principio mediante incremento de la fre estos fánnacos incluyen an6nnalidades de electrólitos, en·
ap
del volumen intravascular y pérdida renal del K+ largo plazo de diuréticos (Bigger, 1 994; Davies y Fraser,
con precaución, sobre todo en pacientes ambulatorios. La espiro 1 993). Tanto la hipopotasemia como la pérdida renal del
nolactona también es eficaz en estos enfermos cuando se combi Mg" pueden limitarse al proporcionar complementos de
na con un diurético de asa. En pacientes hospitalizados, la dopa KCl por vía oral o de un diurético ahorrador del K+. Esos
mina a dosis que originan estimulaci6n selectiva de receptores fánnacos probablemente son seguros, siempre y cuando la
dopaminérgicos puede aumentar el flujo sanguíneo renal y la ca función renal no se encuentre muy alterada y que se lleve a
pacidad de respuesta a los diuréticos (esto es, menos de 2 /-l glkgl cabo Vigilancia sistemática de laS cifras plasmáticas del K.,
mi n, CO'1 base en el peso corporal magro estimado).
en particular cuando también se están administrando otros
medicamentos que limitan las pérdidas renales del K' (p.
ej., antiinflamatorios no esteroides, inhibidores de la enzi
Consecuencias metabólicas del tratamiento ma convertidora de angiotensina). Debido a que se cree
con diuréticos que una arritmia cardiaca primaria es la causa de muerte
repentina de muchos individuos que portan insuficiencia
Los efectos adversos de los diuréticos se analizan en el cardiaca avanzada, la mayoría de los cuales también estará
capítulo 29, y en revisiones recientes acerca del uso de di recibiendo un glucósido cardiaco, en todo sujeto bajo tra·
chos medicamentos (Smith y col., 1 992; Leier y col., 1 994). tamiento crónico con diuréticos es prudente vigilar los elec
En lo que se refiere al uso de diuréticos en insuficiencia trólitos plasmáticos.
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r
demostrado sobre la mortalidad, en tanto otros, como los mas d� tratamiento que pueden emplearse.
.a
inhibidores de la cAMP fosfodiesterasa y el flosequinán, Si bien los medicamentos pueden clasificarse como vaso
om
parecen disminuir la supervivencia a largo plazo. En los dilatadores "arteriales" o "venosos", casi todos los vasodi
capítulos 32 y 33 se considera con mayor detalle la farma latadores muestran actividad en ambos lechos vasculares.
cología básica y clínica de casi todos los vaso dilatadores Asimismo, las clases de vasodilatadores difieren en los le
s.c
analizados en este capítulo. chos arteriales específicos que afectan. Esto tiene inferen
El fundamento del uso de fármacos con actividad vaso cias importantes en la preservación, por ejemplo, del flujo
dilatadora en insuficiencia cardiaca provino de la expe sanguíneo renal y de la eficacia de los diuréticos, y explica
riencia con simpaticolíticos y nitroprusiato por vía paren
teral en sujetos con insuficiencia cardiaca grave. Cohn y
i co
la eficacia superior de algunas clases de vasodilatadores
en insuficiencia cardiaca; por ejemplo, la vasodilatación
Franciosa, en un artículo que causó gran influencia publi de lechos arteriales específicos mejora el acoplamiento ven
ed
cado en 1 977, revisaron las pruebas que apoyan este méto tricular-vascular, un determinante de importancia de la ten
do. Los estudios acerca de inhibidores de la enzima con sión sistólica de la pared ventricular.
m
pectivos, con asignación al azar, se verificó la eficacia de incrementos de volumen y presión intraventriculares, así como
una combinación de dinitrato de isosorbide e hidralazina de la frecuencia cardiaca, compensan una declinación del rendi
u
(Cohn y col., 1 986) y enalapril (CONSENSUS, 1 987) para miento sistólico ventricular por cardiopatía fundamental. En la
ap
reducir la mortalidad en pacientes con insuficiencia car insuficiencia cardiaca más avanzada, quizá se encuentre poco o
diaca. Estudios clínicos subsecuentes han reforzado los ningún aumento adicional del volumen sistólico con presiones
w.
resultados de esas dos investigaciones, y han proporciona de llenado cada vez mayores (esto es, una "curva de Frank-Starling
do pruebas que apoyan indicaciones que abarcan su utili plana"), en tanto la transmisión de presión aumentada hacia los
lechos venosos pulmonar y sistémico produce síntomas conges
ww
r
ventricular durante la sístole, lograda por medio de intervención
.a
quirúrgica correctiva, contrapulsación con globo intraaórtico o Fig. 34-11. Relación entre la resistencia alflujo de salida ventricu
lar y el volumen sistólico en pacientes con disfunción ventricular sis
vasodilatadores, mejora la función contráctil sistólica (fig. 34-
om
tólica.
1 1). Además, cualquier reducción de los determinantes aórticos
o arteriales de la poscarga mejora el volumen sistólico anterógrado La resistencia al flujo de salida ventricular, uno de los principales
y disminuye signos y síntomas de regurgitación mitral, una com determinantes de la "poscarga", tiene poco efecto sobre el volumen
s.c
plicación frecuente en sujetos con insuficiencia cardiaca grave sistólico en corazones normales. Cuando hay disfunción ventricular
por disfunción sistólica incluso en ausencia de enfermedad pri sistólica, un incremento de la resistencia al flujo de salida a menudo
maria de la válvula mitra!' se acompaña de declinación del volumen sistólico ventricular. Por el
co
contrario, una reducción de la resistencia vascular sistémica, un com
ponente de la resistencia al flujo de salida, después de la administra
ción de un vasodilatador arterial, puede aumentar de modo notorio
i
Inhibidores de la enzima convertidora
ed
el volumen sistólico en personas con disfunción miocárdica grave.
de angiotensina y antagonistas de los Este incremento del volumen sistólico evita una declinación de la
presión arterial a pesar de vasodilatación arterial en pacientes con
receptores de angiotensina
m
dos además de la angiotensina 1. Estos incluyen bradicinina, manera primaria a mejoría de la hemodinámica, pero tam
ap
un potente vasodilatador, y la vasodilatación aumentada bién a inhibición directa del control regulado por angio
sostenida por bradicinina puede contribuir a la eficacia de tensina 11, y a actividad del sistema nervioso periférico.
w.
dora de angiotensina pueden potenciar la actividad de los diu les, fueron de 50 mg de captopril tres veces al día (Pfeffer
réticos en insuficiencia cardiaca. Asimismo, disminuyen las pér y col., 1 992); 10 mg de enalapril dos veces al día (SOLVD
didas del K+ Y la resorción de agua, en particular cuando se combi Investigators, 1 99 1 ; Cohn y col., 1 99 1 ); 10 mg de lisinopril
nan con un <;liurético de asa, lo cual reduce la gravedad de la
una vez al día (GISSI-3 Investigators, 1 994), o 5 mg de
hiponatremia frecuente en insuficiencia cardiaca avanzada. Por
ramipril dos veces al día (AIRE Study Investigators, 1993).
último, las concentraciones intrarrenales aumentadas de bradici
A menudo se emplean dosis más altas en el tratamiento de
nina, con inhibición de la enzima convertidora de angiotensina
también favorecen la pérdida renal de sal y agua. hipertensión, pero no está claro si el incremento de las do
Empero, tiene importancia que en sujetos con insuficiencia sis más allá de las que se usaron en ese estudio originará
cardiaca y flujo sanguíneo renal disminuido, los inhibidores de por necesidad o no un beneficio hemodinámico (o sobre la
la enzima convertidora de angiotensina, al contrario de otros va supervivencia) adicional. Está claro que es prudente titular
sodilatadores, limitan la habilidad de los riñones para autorregu la dosis en dirección ascendente si la presión arterial per
lar la presión de perfusión glomerular y, así, conservan la filtra manece por arriba de una cifra blanco. Algunos investiga
ción glomerular debido a sus efectos selectivos sobre el tono de dores han recomendado agregar un segundo vasodilatador
las arteriolas eferentes. Si esto ocurre, es necesario disminuir la (p. ej., hidralazina, con nitratos o sin ellos) (Cohn, 1994),
r
dosis de dichos inhibidores y agregar o sustituir otra clase de
.a
pero este método todavía no se ha evaluado mediante estu
vasodilatador, siempre y cuando la presión de perfusión arterial
dios prospectivos.
permanezca adecuada.
om
Estudios en cuanto a supervivencia con inhibidores de la enzi
Los inhibidores de la enzima convertidora de angioten ma convertidora de angiotensina en insuficiencia cardiaca. En
sina inducen vasodilatación venosa, así como arterial, y por varios estudios prospectivos bien diseñados se ha demostrado que
s.c
ende tienen efectos directos sobre la precarga y poscarga dichos inhibidores mejoran la supervivencia en pacientes con in
del ventrículo izquierdo. La presión arterial media tiende a suficiencia cardiaca manifiesta debida a disfunción ventricular
declinar a pesar del incremento de volumen sistólico y gas sistólica, independientemente de la causa de los síntomas o la gra
to cardiaco aunque esto por lo general no se acompaña de
co
vedad de los mismos (cuadro 3 1 - 1 ). El COoperative Northem
aumento de la frecuencia cardiaca, quizá debido a disminu Scandinavian ENalapril SUrvival Study (CONSENSUS, 1987)
i
demostró reducción de 40% de la mortalidad después de seis me
ed
ción de la actividad del sistema nervioso simpático. Esto se
acompaña de incremento moderado de la fracción de expul ses en sujetos con insuficiencia cardiaca grave ya tratados con
digoxina, diuréticos y otros vasodilatadores, quienes quedaron
sión, y disminución de la presión y el volumen ventricula
m
lismo miocárdico de energía. Tales efectos hemodinámicos pequeños, convencieron a muchos médicos de que los inhibido
tempranos se sostienen al utilizar a largo plazo esos com res de la enzima convertidora de angiotensina mejoraron con cla
puestos. Después de una dosis inicial de un inhibidor de la
nt
tan disminución del volumen intravascular. Esta respuesta, quierdo que no presenta síntomas, o que tienen insuficiencia car
si bien infrecuente, es impredecible; por tanto, en sujetos diaca leve o moderada, también reciben beneficio en cuanto a
w.
con disfunción importante del ventrículo izquierdo, el tra supervivencia. El extremo de los Studies On Left Ventricular
Dysfunction (SOLVD Investigators, 1 9 9 1 ) en el que se asignó al
tamiento con inhibidores de la enzima convertidora de an
ww
cia cardiaca de moderada a grave, también mostró importante receptores de angiotensina que es objeto de pruebas clíni
ventaja en cuanto a supervivencia en quienes recibieron el inhi cas extensas. Al contrario del saralasín, el losartán no tiene
bidor de la enzima convertidora de angiotensina (Fonarow y col., actividad agonista parcial. Se ha demostrado que el fárma
1992). co es eficaz y se tolera bien en el tratamiento de hiper
Si bien el extremo "de prevención" del estudio SOLVD
tensión, y proporciona una alternativa en pacientes que no
(SOLVD Investigators, 1 992) mostró reducción de la morbilidad
toleran los inhibidores de la enzima convertidora de angio
(incluso progresión a insuficiencia cardiaca sintomática) en pa
cientes con disfunción establecida del ventriculo izquierdo, no
tensina debido a tos (cap. 33). Aun así, únicamente se han
quedó definido si los inhibidores de la enzima convertidora de publicado datos limitados respecto de la eficacia y seguri
angiotensina evitan o no disfunción ventricular importante en dad del losartán en insuficiencia cardiaca (Gottlieb y col.,
clínica, y mortalidad después de infarto. En realidad un segundo 1 993). Es poco probable que los antagonistas de los recep
estudio CONSENSUS (Swedberg y col., 1 992), en el que se tores ATt resulten superiores como alternativa de los inhi
comparó la administración de enalapril antes de 24 h luego del bidores de la enzima convertidora de angiotensina en la
inicio de síntomas, con placebo, en sujetos con infarto agudo, se terapéutica de insuficiencia cardiaca. Se requerirá más in
concluyó de manera prematura debido a la falta de cualquier be vestigación para establecer si resultan útiles en un subgru
neficio del tratamiento con inhibidor de la enzima convertidora po de pacientes con insuficiencia cardiaca que no toleran
r
de angiotensina en cuanto a mortalidad e incidencia más alta de
un efecto específico para la clase de los inhibidores de la
.a
efectos adversos (p. ej., hipotensión) en el grupo que recibió
enzima convertidora de angiotensina o agregan beneficio
enalapril. Empero, el estudio Survival And Ventricular Enlarge
om
ment (SAVE; Pfeffer y col., 1 992), en el cual se examinó a enfer
en uso combinado. En el capítulo 3 1 , se presenta un análi
mos con infarto anterior agudo reciente y fracciones de expul sis más extenso de los antagonistas de los receptores de
sión de 40% o menos, mostró reducción de 20% de la mortalidad angiotensina 11.
s.c
y de 36% de la tasa de progresión hacia insuficiencia cardiaca
grave en el grupo tratado con captopril después de 12 meses de
vigilancia. Dicho estudio difirió con respecto al CONSENSUS II Nitrovasodilatadores
por cuanto no se empleó una dosis inicial por vía intravenosa de
un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, y los
co
Se encuentran entre los vasodilatadores más antiguos y que
i
pacientes no quedaron asignados al azar sino hasta tres días des se utilizan más ampliamente en la práctica clínica. El me
ed
pués de la hospitalización (límites, tres a 1 6 días tras infarto). canismo que fundamenta la propiedad de estos medicamen
Los estudios tanto SOLVD (Konstam y col., 1 992) como SAVE
tos para activar a la guanilil ciclasa soluble y relajar el
m
reducción importante (27%) de la mortalidad en el grupo tratado mas se encuentra en células endoteliales y de músculo liso
ap
con inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina. En un en toda la vasculatura, así como en muchos otros tipos de
estudio a corto plazo, no a ciegas, pero prospectivo, ron asigna células. Persisten las controversias en cuanto a la base de
w.
ción al azar y mucho más grande, el tercer estudio Gruppe Italia la sensibilidad diferencial de regiones seleccionadas de la
no per lo Studio della Sopravvivenza nell'lnfarto Miocardico'
vasculatura a nitrovasodilatadores específicos (p. ej., la
(OISS1-3), el tratamiento con lisinopril por vía oral durante seis
ww
acción rápida, se metaboliza con rapidez hacia cianuro y lazina O un inhibidor de la enzima convertidora de angio
óxido nítrico, y su dosis por lo general puede titularse de tensina.
manera expedita para alcanzar un efecto hemodinámico A pesar de la liberación obligatoria de ácido hidrocidnico
óptimo y predecible. Por esas razones, el nitroprusiato suele y cianuro durante la biotransformación del nitroprusiato, el
emplearse en unidades de cuidado intensivo para el con cianuro se metaboliza con rapidez en hígado hacia tiocia
trol rápido de hipertensión (cap. 33) y en la terapéutica de nato, que se elimina por los riñones. La toxicidad por
la insu.fi ciencia cardiaca que muestra descompensación tiocianato, o por cianuro, o por ambos, es infrecuente, pero
aguda cuando la presión arterial es adecuada para conser puede sobrevenir en insuficiencia hepática o renal, o des
var la perfusión cerebral y renal. pués de administraciones prolongadas de dosis altas de ni
El nitroprusiato reduce las presiones de llenado ventri troprusiato en sujetos con gasto cardiaco marginal o con
culares al incrementar de manera directa la adaptabilidad gestión pasiva del hígado. Debe esperarse toxicidad por
venosa, lo cual provoca redistribución del volumen de san tiocianato en cualquier paciente que recibe este fármaco y
gre desde venas centrales hacia las periféricas. El nitropru que presenta dolor abdominal, cambios del estado mental,
siato se halla entre los reductores de la poscarga más efica o crisis convulsivas inexplicables. La toxicidad por cianu
r
ces en virtud de la gama de efectos farmacodinámicos que ro puede ser de inicio más sutil, y manifestarse por declina
.a
tiene sobre diferentes lechos vasculares. Causa disminu .ción del gasto cardiaco que puede aparecer después de una
om
ción de la resistencia vascular periférica, así como incre respuesta hemodinámica favorable inicial al nitroprusiato.
mento de la adaptabilidad de la pared aórtica y, a dosis Esto se acompañará de acidosis metabólica en empeora
óptimas, mejora el acoplamiento ventricular-vascular, así miento gradual debido a la acumulación de ácido láctico.
s.c
como el gasto cardiaco. El nitroprusiato también dilata ar En la actualidad, por lo general se dispone de evaluaciones
teriolas pulmonares y reduce la poscarga del ventrículo para las concentraciones sanguíneas tanto de tiocianato
derecho. Esta combinación de efectos reductores de la pre como de cianuro en laboratorios clínicos. La metahemo
carga y la poscarga mejora la energética miocárdica al dis co globinemia es otra complicación infrecuente de la adminis
minuir la tensión de pared, siempre y cuando la presión tración prolongada de nitroprusiato a dosis altas.
i
arterial no se reduzca hasta el grado de alterar el flujo
ed
coronario diastólico o de activar un incremento reflejo no Nitratos orgánicos. Las preparaciones de nitratos orgá
torio del tono del sistema nervioso simpático. El nitropru nicos, más a menudo dinitrato de isosorbide (ISORDIL,
m
siato es en particular eficaz en sujetos con insuficiencia SORBITRATE, DILATRATE), nitroglicerina por vía intravenosa
cardiaca congestiva debida a regurgitación mitral o corto y ungüento, tabletas sublinguales y aerosol lingual de ni
es
circuitos de izquierda a derecha a través de un defecto del troglicerina, son relativamente seguras y eficaces para
tabique interventricular. disminuir las presiones de llenado ventriculares en insufi
nt
El efecto adverso más frecuente del nitroprusiato, al igual ciencia cardiaca congestiva aguda y crónica. El efecto
que con la mayor parte de los vasodilatadores, es la hipo predominante a dosis convencionales es reducción de la
u
tensión. El incremento del flujo sanguíneo renal que acom precarga a consecuencia del incremento de la capacitancia
ap
paña a un aumento del gasto cardiaco después de iniciar el venosa periférica. Los nitratos también causan declinación
nitroprusiato en pacientes con insuficiencia cardiaca grave de la resistencia vascular pulmonar y sistémica, aunque
w.
mejora la filtración glomerular y la eficacia de los diuréti esta respuesta es menos notoria y menos predecible entre
cos. De cualquier modo, la redistribución del flujo san los pacientes que con el nitroprusiato. Debido a sus efec
ww
guíneo desde órganos centrales hacia lechos vasculares pe tos de vasodilatación relativamente selectiva sobre la vas
riféricos limita o evita cualquier incremento del flujo culatura coronaria epicárdica, tales fármacos pueden au
sanguíneo renal en algunos pacientes. La vasodilatación mentar la función ventricular sistólica y diastólica al
no selectiva de las arteriolas pulmonares iniciada por el incrementar el flujo coronario en pacientes con una car
nitroprusiato puede causar desproporciones entre ventila diomiopatía de origen isquémico.
ción y perfusión en sujetos con enfermedad pulmonar obs Se ha demostrado que el dinitrato de isosorbide es más
tructiva crónica avanzada o derrames pleurales grandes. eficaz que el placebo para mejorar la capacidad para reali
En personas con insuficiencia cardiaca y aterosclerosis zar ejercicio y reducir los síntomas cuando se proporciona
coronaria caracterizada por lesiones fijas avanzadas de las a largo plazo en sujetos con insuficiencia cardiaca. No obs
coronarias epicárdicas, la vasodilatación arteriolar en todo tante, sus efectos limitados sobre la resistencia vascular
el lecho vascular coronario reduce la presión de perfusión sistémica y el problema de tolerancia farmacológica han
hacia músculo regado por vasos parcialmente ocluidos restringido la utilización de nitratos orgánic�s como medi
("robo coronario"). Esto explica un incremento de la fre camentos únicos en la farmacoterapia de insuficiencia car
cuencia de angina en un paciente ocasional con una car diaca. En diversos estudios pequeños, se ha demostrado
diomiopatía de origen isquémico a pesar de una respuesta que el dinitrato de isosorbide incrementa la eficacia clínica
hemodinámica favorable al nitroprusiato. En esas situa de otros vasodilatadores como la hidralazina, lo cual da
ciones, debe sustituirse por un nitrato orgánico con hidra- como resultado mejoría sostenida de la hemodinámica que
888
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Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovascular
excede la generada por uno u otro fármaco solo. Es impor el vasodilatador más adecuado en pacientes con insuficien
tante que la combinación de dinitrato de isosorbide (20 mg cia cardiaca y disfunción renal que no toleran un inhibidor
cuatro veces al día) e hidralazina en el estudio V-HeFT 1 de la enzima convertidora de angiotensina.
redujo la mortalidad general en comparación con el place
En el estudio V-HeFT 11, la combinación de hidralazina (300
bo o el antagonista de los receptoresa¡-adrenérgicos prazo
mg/día) y dinitrato de isosorbide fue menos eficaz que el enalapril
sina, en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada tra
para disminuir la mortalidad en pacientes con insufic iencia car
tados de manera concurrente con digoxina y diuréticos diaca (Cohn y col., 1 99 1 ), aunque esta combinación incrementó
(Cohn y col., 1 986). la supervivencia en comparación con el placebo o el antagonista
La tolerancia a los nitratos limita la eficacia a largo pla de los receptores a , -adrenérgico prazosina en el V-HeFT 1 (Cohn
zo de esos fármacos cuando se suministran todo el día con y col., 1 986). Este es un punto importante porque se ha demos
tra síntomas de insuficiencia cardiaca. Es necesario per trado que diversos vasodilatadores promisorios, algunos de I,m
mitir que las cifras sanguíneas de esos medicamentos cuales también generan efectos directos sobre la contractilidad
disminuyan hasta concentraciones insignificantes durante cardiaca, aumentan la mortalidad (p. ej ., milrinona, flosequinán)
al menos seis a ocho horas cada día. La cronología de la en insuficiencia cardiaca. La hidralazina, con nitratos o sin ellos,
supresión de nitratos (p. ej ., eliminación de un parche de proporciona mejoría hemodinámica adicional en pacientes con
r
insuficiencia cardiaca avanzada que ya están recibiendo trata
.a
nitroglicerina transdérm ico u omisión de una dosis -de di
miento con dosis convencionales de un inhibidor de la enzima
nitrato de isosorbide) puede adaptarse a los síntomas del
convertidora de angiotensina, digoxina y diuréticos (Cohn, 1994).
om
enfermo. Por ejemplo, en sujetos con ortopnea o disnea La hidralazina suele producir efectos adversos que quizá ne
paroxística nocturna recurrente, tal vez resultaría más be cesiten ajuste de la dosis o suspensión del fármaco. Veinte por
neficioso el uso nocturno de nitratos. Los compuestos con ciento de los pacientes en el estudio V-HeFT 1 (Cohn y col., 1 986)
s.c
biodisponibilidad por vía oral que contienen grupos sul manifestó síntomas que era posible relacionar con la hidralazina,
fhidrilo, como la N-acetilcisteína, pueden disminuir la to aunque las molestias más frecuentes (cefalalgia y desvanecimien
lerancia a los efectos hemodinámicos de los nitratos en in
suficiencia cardiaca (Mehra y col., 1 994) pero se requerirán
co
to) quizá también dependían de los nitratos suministrados de
manera concomitante. Los síntomas por lo general disminuyen
más estudios para establecer esto. con el tiempo o desaparecen al reducir la dosis. Dado que el
i
ed
metabolismo de la hidrazina está mediado de manera primaria
por acetilación hepática, los pacientes que portan fenotipo "aceti
lador lento" mostrarán vida media de eliminación prolongada del
Hidralazina
m
La actividad vasodilatadora de la hidralazina (APRESOLlNE) complicación es infrecuente en insuficiencia cardiaca, quizá de
no está mediada por cualquier agente neural u hormonal bido a las dosis un poco más bajas que se emplean en compara
nt
conocido, y aún se entiende poco su mecanismo de acción ción con las que de manera característica se han utilizado para
celular en el músculo liso vascular. La hidralazina es un tratar hipertensión. Si bien es infrecuente en la insuficiencia car
u
antihipertensor eficaz (cap. 33), en particular cuando se diaca, la hidralazina induce incremento reflejo del tono simpáti
combina con otros medicamentos que disminuyen los in co, que basta para causar angina en algunos individuos . con car-
ap
yen un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, di de esos compuestos mejoren la supervivencia de pacientes
goxina y diuréticos) requerirá más estudios prospectivos. con insuficiencia cardiaca. Su empleo ha de restringirse a
la terapéutica de individuos que no toleran más los fárma
cos mencionados antes o que no son tratados de manera
Antagonistas de los canales del Ca2+ adecuada mediante los mismos. En la terapéutica de insu
ficiencia cardiaca aguda o crónica descompensada resis
Se han completado varios estudios en los que se ha exami tente a los regímenes farmacológicos estándar y no com
nado la eficacia de los antagonistas de los canales del Ca2+ plicada por insuficiencia aórtica importante, un dispositivo
en insuficiencia cardiaca congestiva. Si bien las tres clases de contrapulsación aórtica mecánica (esto es, bomba con
de tales compuestos (es decir, acetonitritos benceno [verapa globo intraaórtico) a menudo proporciona el medio más
mil], benzotiazepenos [diltiazem] y dihidropiridinas [nife eficaz a corto plazo para reducir la poscarga del ventrículo
dipina]) son vasodilatadores eficaces, no se ha demostrado izquierdo e incrementar de manera directa el gasto cardiaco.
que alguno produzca disminución sostenida de los sínto
mas en sujetos con disfunción ventricular sistólica predomi
r
.a
nante. En realidad, esos medicamentos parecen empeorar Agonistas de los receptores ,B-adrenérgicos
los síntomas y pueden aumentar la mortalidad en pacientes y de los receptores dopaminérgicos
om
con disfunción sistólica (incluso individuos con insuficien
cia cardiaca debida a enfermedad isquémica) (Elkayam y La dopamina y dobutamina constituyen los inotrópicos po
col . , 1 993). No está clara la razón de este efecto adverso sitivos más adecuados para apoyar a corto plazo la circula
s.c
de los bloqueadores de los canales del Ca2+ en la insuficien ción en insuficiencia cardiaca avanzada. En el capítulo 10,
cia cardiaca, pero puede relacionarse con los efectos inotró se comenta la farmacología básica de esos agonistas adre
picos negativos conocidos de esos fármacos, o con activa
ción neurohumoral refleja. Los antagonistas de los canales
co
nérgicos y otros. Si bien las respuestas hemodinámicas a
corto plazo parecían favorecer el uso a largo plazo de ago
del Ca2+ más nuevos, de la clase dihidropiridina, como fe nistas de los receptores,B-adrenérgicos en insuficiencia car
i
ed
lodipina y amlodipina, parecen tener menos efecto inotrópi diaca causada por disfunción ventricular sistólica, la apari
co negativo que los fármacos más tempranos de esta clase. ción rápida de tolerancia y de efectos adversos inaceptables
Tanto la felodipina como la amlodipina se encuentran en
m
para determinar sus consecuencias tanto sobre los sínto dicamentos. El isoproterenol, la adrenalina y noradrenalina
mas como en la mortalidad en sujetos que ya están recibien muestran poca participación en el tratamiento de la mayor
nt
do tratamiento médico estándar actual (Conti, 1 994). parte de los casos de insuficiencia cardiaca grave. Tanto la
En contraste con los resultados en individuos con dis dobutamina como la dopamina tienen efectos inotrópicos y
u
función sistólica predominante, los antagonistas de los ca lusitrópicos sobre el miocardio insuficiente, comparables a
ap
nales del Ca2+ persisten como fáonacos útiles para tratar los de esos tres fármacos, así como una gama mejorada de
insuficiencia cardiaca debida de manera predominante a actividades vasculares. La dobutamina también genera
disfunción diastólica, como las cardiomiopatías hipertrófi menos taquicardia y parece ser menos arritmógena que las
w.
minuir las presiones de llenado diastólico. Asimismo, am Dobutamina. La dobutamina (DOBUTREX), en la formu
bos fármacos aminoran la frecuencia cardiaca, un determi lación disponible para uso clínico, es una mezcla racémica
nante de importancia del tiempo de llenado diastólico. Esos que estimula a los subtipos de receptores tanto f31 como f3z
compuestos también pueden ser útiles en el tratamiento adrenérgicos, y se une también a los receptores a-adrenér
agudo de pacientes con insuficiencia cardiaca debida a casi gicos (enantiómero [+]) pero no los activa, y estimula a los
todas las taquiarritmias supraventriculares en ausencia de subtipos de receptores a I y a (enantiómero [ - D. A tasas
2
disfunción sistólica grave de uno u otro ventrículo, o una de administración que dan como resultado un claro efecto
vía accesoria auriculoventricular extranodal conocida o inotrópico positivo en seres humanos, parece predominar
sospechada (síndrome de Wolff-Parkinson-White). el efecto f3 1 -adrenérgico, en tanto los efectos agonistas a
adrenérgicos del enantiómero ( - ) en la vasculatura y en
el miocardio parecen, al menos en seres humanos, quedar
Otros vasodilatadores anulados por el antagonismo de receptor a del enantiómero
(+). La dobutamina no activa a los receptores dopaminér
Otros fármacos de este tipo, incluso los simpaticolíticos, gicos y no aumenta de manera selectiva el flujo sanguíneo
son eficaces para reducir la precarga y poscarga ventricu renal. Es importante que, además de sus efectos inotrópi
lares y para disminuir síntomas de insuficiencia cardiaca cos positivos, la dobutamina racémica actúa como un va
(cuadro 34-7). Empero, no se ha demostrado que algunos sodilatador para reducir la impedancia aórtica y la resis-
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890 Sección V Fármacos que afectan las filllciones renal y cardiovascl/lar
Reducción Reducción
de la de la
Fármaco Mecanismos precarga poscarga Dosis habitual
Nitrovasodilatadores
Nitroglicerina Donadores de óxido nítrico +++ + 0.2 a 10 J.lg/kg/min, IV
5 a 6 mg por vía transdérmica
Dinitrato de isosorbide +++ + l O a 60 mg cada cuatro horas
(IsoRDIL, otros)
Nitroprusiato de sodio +++ +++ 0.1 a 3 J.lg/kg/min, IV
Inhibidores de la ECA
Captopril (CAPOTEN) Inhibición de la generación renal ++ ++ 6.25 a 50 mg por vía oral cada ocho
sistémica e hística de angio- horas
Enalapril (VASOTEC) tensina 11 por la enzima con- ++ ++ 2.5 a l O mg por vía oral cada 12 h
Enalaprilat (VASOTEC IV) vertidora de angiotensina; de- ++ ++ 0.5 a 2 mg IV cada 12 h
r
Quinapril* (ACCUPRlL) cremento del metabolismo de ++ ++ 5 a 30 mg por vía oral una vez al día
.a
Lisinopril (PRlNIVIL, ZESTRlL) bradicinina ++ ++ 2.5 a 1 0 mg por vía oral cada 12 h, o 20
mg por vía oral una vez al día
om
Ramipril* (ALTACE) ++ ++ 1.25 a 5 mg por vía oral una vez al día
s.c
Losartánt (COZAAR) Bloqueo de los receptores de an- ++ ++ 25 a 50 mg cada 12 h
giotensina 11 (AT,)
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Amrinonal (INocoR) Inhibición de la(s) cAMP
co ++ ++ 0.5 mg/kg, después 2 a 20 J.lg/kglmin,
fosfodiesterasa(s) tipo I1I, y IV
i
50 J.lg/kg, después 0.25 a 1 J.lg/kglmin, IV
ed
Milrinonal (PRlMACOR) otros mecanismos ++ ++
Vasodilatadores "directos"
m
Hidralazina (APRESOLlNE) No claro + +++ l O a 100 mg por vía oral cada seis horas
Nicorandilt Incremento de la conductancia ++ +++ No determinada
es
Prazosina (MINIPRESS, y otros Antagonista de los receptores +++ ++ 1 a 5 mg por vía oral cada seis horas
ap
Simpaticomiméticos
Dobutamina (DOBUTREX) Agonista f3-adrenérgico + ++ 2 a 20 J.lg/kg/min, IV ;
miocárdico y vascular
!encia vascular sistémica, lo cual mejora el acoplamiento a declinar debido a perfusión renal marginal. La d9pamina
ventricular-vascl!lar y reduce la poscarga. En contraste, también genera efectos directos sobre las células epitelia
dependiendo de la tasa de administración, la dopamina les de los túbulos renales que favorecen la natriuresis. A
puede tener efecto nulo sobre la poscarga ventricular o tasas de administración por vía intravenosa intermedias (2
aumentarla. Por ello, la dobutamina es superior a la dopami a 10 ,uglkg/min), la dopamina induce liberación de nora
na para la recuperación de los pacientes con insuficiencia drenalina a partir de las neuronas simpáticas vasculares, lo
cardiaca avanzada que no han mejorado con formulacio cual incrementa la activación de receptores ,B-adrenérgicos
nes de vasodilatadores por vía oral, digoxina y diuréticos. en el corazón, y a tasas de administración más altas (5 a 20
El proporcionar de manera continua la dobutamina hasta ,uglkglmin), vasoconstricción periférica causada por esti
por varios días por lo general es bien tolerado, aunque la mulación de los receptores a-adrenérgicos. Incluso con
tolerancia farmacológica casi siempre limita la utilización tasas de administración intermedias, muchos pacientes
a largo plazo. Las tasas de administración regularmente se muestran datos de cierto incremento de la resistencia vas
inician a 2 a 3 ,uglkglmin (sin una dosis de saturación) y se cular sistémica. La taquicardia, que es más pronunciada
titulan en dirección ascendente según los síntomas y la ca con la dopamina que con la dobutamina, tal vez empeore
r
pacidad de respuesta a los diuréticos. Es posible que la la función sistólica y diastólica en pacientes con cardio
.a
presión arterial aumente, no cambie o disminuya, depen miopatías isquémicas. Cabe hacer hincapié en que los lí
om
diendo del grado de vasodilatación y del cambio del gasto mites de dosificación señalados se basan en el peso corpo
cardiaco que se logran. La frecuencia cardiaca a menudo ral magro estimado, mas no en el peso real del paciente. La
declina después de varias horas si hay gran incremento del taquicardia inexplicable o las arritmias de aparición reciente
s.c
gasto cardiaco y el tono simpático central declina. La me en un sujeto que está recibiendo entre otros fármacos
dición de la presión en cuña pulmonar, así como del gasto dobutamina, "dentro de límites renales" debe generar sos
cardiaco con el uso de catéteres dirigidos por flujo permi pecha de una tasa de administración inapropiadamente alta
te el uso más eficaz de dobutamina sola o con otros vaso
co
de dopamina.
dilatadores y diuréticos. Se han creado varios análogos orales de la dopamina.
i
ed
El tratamiento ambulatorio continuo con dobutamina, Estos incluyen levodopa e ibopamina. Si bien se ha demos
mediante una bomba de administración portátil por un ca trado que ambos fármacos disminuyen los síntomas en al
téter venoso central, se ha evaluado en sujetos con insufi gunos pacientes con insuficiencia cardiaca, aquéllos no han
m
ciencia cardiaca en etapa terminal y síntomas resistentes a sido objeto de examen riguroso en estudios prospectivos
es
otras clases de fármaco, pero no ha ganado aceptación clíni grandes cuando se agregan al tratamiento estándar. Con base
ca difundida. La administración periódica de dobutamina en los datos disponibles, la ibopamina quizá resulte útil en
(esto es, "día bajo dobutamina") puede ser apropiada para pacientes seleccionados con función renal marginal o re
nt
pacientes seleccionados. En quienes presentan tolerancia a sistencia a diuréticos en insuficiencia cardiaca, al aumentar
la dobutamina en tanto reciben administraciones continuas, el flujo sanguíneo renal. Empero, es necesario confirmar su
u
el cambio hacia un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa seguridad y eficacia en estudios clínicos adicionales.
ap
clase III por vía intravenosa (p. ej., milrinona; véase más
adelante) durante varios días puede permitir que se reinstitu
w.
Regulada por Ca2+, calmodulina, con Vinpocetina Regulación del SNC; vasorrelajación
diferentes valores del Km para
hidrólisis de cGMP y cAMP
III Hidrólisis del cAMP inhibida por el Milrinona Inotropismo positivo; dilatación vas
cGMP; Km baja para cAMP y Amrinona cular y de las vías respiratorias;
cGMP Pimobendán bloqueo de la agregación plaqueta
Cilostamida ria; estimulación de la lipólisis; in
Enoximona hibición de la producción de cito-
r
Peroximona cina*
.a
Vesnarirona
om
IV Km baja para hidrólisis de cAMP Rolipram Relajación del músculo liso de las
R020- 1 724 vías respiratorias; inhibición de la
liberación de mediadores inflama
torios; regulación del SNC; secre
s.c
ción de ácido gástrico
VII Km baja para hidrólisis de cAMP Ninguno Abundante en músculo estriado; pre
m
músculo cardiaco, contienen miembros de todas las fami sos intolerables, mostraron eficacia mínima a largo plazo
lias de isoenzimas de fosfodiesterasa conocidas (Bode y y, a las dosis usadas, incrementaron la mortalidad en pa
w.
col., 1 99 1 ; Nicholson y col., 1 99 1 ). La especificidad de cientes con insuficiencia cardiaca. Los dos fármacos son
los inhibidores "selectivos" anotados en el cuadro 34-8 se derivados de la bipiridina e inhibidores relativamente se
ww
restringe para casi todas las isoenzimas de fosfodiesterasa lectivos de la familia de la cAMP fosfodiesterasa (tipo I1I)
a un límite de concentración relativamente estrecho, con inhibida por el cGMP; originan vasodilatación con decre
inhibición inespecífica manifiesta a cifras más altas. Ade mento subsecuente de la resistencia vascular sistémica e
más, casi todos esos inhibidores poseen otras actividades incrementan tanto la fuerza de contracción como la rapi
farmacológicas conocidas. Por ejemplo, el dipiridamol es dez de relajación del músculo cardiaco. Ambos compues
un antagonista de la captación de adenosina y del metabo tos son eficaces cuando se proporcionan como monoterapia
lismo de la misma. Varios inhibidores de la familia de o, más a menudo, en combinación con otros medicamen
fosfodiesterasa tipo III son útiles en la terapéutica de insu tos por vía oral, o intravenosa, o ambas, para tratar a corto
ficiencia cardiaca. plazo enfermos con insuficiencia cardiaca grave debida a
disfunción sistólica de uno u otro ventrículo. Las aplica
Amrinona y m ilrinona. Si bien las formulaciones pa ciones por vía intravenosa de los dos fármac!)s han de ini
renterales de amrinona (lNoeoR) y milrinona (PRIMACOR) ciarse mediante una dosis de saturación seguida por admi
se han aprobado para apoyar a corto plazo la circulación nistración por vía intravenosa lenta y continua. Para la
en insuficiencia cardiaca avanzada! en estudios prospecti amrinona, de manera característica, una inyección rápida
vos a plazo más largo con el uso de formulaciones orales, de 0.5 ,ug/kg va seguida por una administración de 2 a 20
ambos medicamentos a menudo causaron efectos adver- ,uglkg/min. La milrinona es unas 1 0 veces más potente que
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la arnrinona. Una dosis de saturación de milrinona por lo bilizante al Ca2+", pero que muestran menos actividad inhibido
general es de 5 0 .uglkg, y la tasa de administración por vía ra de la fosfodiesterasa I1I, y se encuentran en estudios clínicos.
intravenosa lenta y continua varía de 0.25 a 1 .uglkg/min.
Las vidas médias de eliminación de la amrinona y la Vesnarinona. La vesnarinona (OPC-82 12) es un inotrópico po
sitivo activo por vía oral, con actividad vasodilatadora moderada
milrinona son de dos a tres horas y de 30 a 60 min, respec
que parece actuar por medio de múltiples mecanismos. Es un
tivamente, y casi se duplican en sujetos con insuficiencia
inhibidor relativamente selectivo de una iso forma de una cAMP
cardiaca grave. En 1 0% de los individuos que reciben fosfodiesterasa, inhibida por cGMP, que se encuentra en tejidos
arnrinona, sobreviene trombocitopenia importante en clí miocárdico y renal humanos (Meacci y col., 1 992), pero es un
nica pero es infrecuente con la milrinona. inhibidor 10 veces menos potente de la isoforma de fosfodieste
Debido a su mayor selectividad por las isoenzimas de la rasa III que se encuentra en tejido aórtico y plaquetas de seres
fosfodiesterasa I1I, vida media más breve, y menos efectos humanos (Masuoka y col., 1 993). También se ha demostrado que
colaterales, la milrinona constituye el fármaco más ade la vesnarinona afecta los canales de Na+ y el K+ activados por
cuado entre los inhibidores de la fosfodiesterasa disponi voltaje, de la membrana sarcolémica, acciones que quizá contri
buyan al efecto inotrópico positivo del fármaco. También aumenta
r
bles en la actualidad para apoyo inotrópico parenteral a
.a
corto plazo en insuficiencia cardiaca grave. La investiga de manera indirecta el flujo hacia adentro de calcio a través de
los canales del Ca2+ activados por voltaje, debido a su actividad
ción adicional de formulaciones orales de esta clase de
om
inhibitoria de la fosfodiesterasa clase III. La suma de esos efec
compuestos, incluso los fármacos relacionados, enoximona
tos reduce la frecuencia cardiaca y prolongación de la duración
y piroximona, se suspendió después de la terminación pre del potencial de acción, efectos contrarios a los que se observan
matura del estudio Prospective Randomized MIlrinone
s.c
con otros inhibidores de la fosfodiesterasa clase III. Asimismo,
Survival Evaluation (PROMISE) (Packer y co1., 1 99 1), que se ha demostrado que la vesnarinona, mediante un mecanismo
documentó incremento de 53% de la mortalidad en pacien desconocido, disminuye la producción de algunas citocinas in
tes con insuficiencia cardiaca clase IV de la NYHA asig
nados al azar a milrinona. Además, los enfermos con insu
co
flamatorias por linfocitos.
En un estudio multicéntrico, con asignación al azar, controla
ficiencia cardiaca moderada, así como grave tenían más do por placebo, se demostró que la vesnarinona disminuye la
i
ed
probabilidades de requerir hospitalización o de presentar mortalidad (Feldman y col., 1 993). Los pacientes que ya estaban
efectos adversos graves (p. ej ., hipotensión o síncope) que recibiendo tratamiento médico óptimo, la mayoría de los cuales
tenía síntomas clase III de la NYHA, quedaron asignados al azar
m
queño en el que se comparó la milrinona por vía oral con la altas se concluyó en etapas tempranas debido a la mortalidad
digoxina o placebo (DiBianco y co1., 1 989). No sólo no aumentada de quienes recibieron el fármaco activo. Sin embar
nt
ocurrió mejoría hemodinámica sostenida en el grupo que go, los individuos que recibieron 60 mgldía de vesnarinona, pre
recibió milrinona, sino que la incidencia de fenómenos sentaron reducción de más de 50% de la mortalidad a las 1 2 se
u
adversos, en particular arritmias cardiacas, fue mayor en manas en comparación con quienes recibieron placebo. Además
ap
quienes recibieron dicho fármaco, sea solo o combinado en el grupo que recibió 60 mgldía de vesnarinona, disminuyeron
con digoxina. los síntomas de insuficiencia cardiaca y mejoró la calidad de vida,
10 cual confirma los resultados de estudios más tempranos y más
w.
Inhibidores de la fosfodiesterasa benzimidazol. Se han crea pequeños. Se encuentran en proceso investigaciones de vigilan
do derivados benzimidazol con actividad inhibitoria de la fosfo cia para determinar si esos datos pueden replicarse y para definir
ww
diesterasa clase I1I, y se han evaluado en pacientes con insufi más el límite de dosis óptimo, y subgrupos de pacientes con in
ciencia cardiaca. El pimobendán ha sido objeto de pruebas suficiencia cardiaca en quienes hay más probabilidades de que
clínicas extensas y parece ser eficaz y en general bien tolerado este fármaco resulte beneficioso.
en sujetos con insuficiencia cardiaca de moderada a grave (Rec
tor y Cohn, 1 992). Es importante que las mejorías de la toleran
cillal ejercicio y la disminución de la frecuencia de síntomas de Antagonistas de los receptores ¡J-adrenérgicos
insuficiencia cardiaca parecen ser sostenidas en pacientes que
reciben pimobendán, al contrario de lo que ocurre con amrinona Se analizan en detalle en el capítulo 1 0. La introducción de
o milrinona. Esto tal vez se deba a un segundo mecanismo de esos medicamentos en el tratamiento de la insuficiencia
acción de esos compuestos, quizá no relacionado con inhibición cardiaca se basó en gran parte en datos empíricos prove
de la fosfodiesterasa, que comprenden "sensibilización" de los nientes de estudios clínicos pequeños, a pesar de datos clí
elementos contráctiles cardiacos al Ca2+ intracelular. En tanto el
nicos y en animales de experimentación de que esos fárma
potencial proarrítrnico del pimobendán puede ser más bajo que
cos tenían efecto inotrópico negativo y empeoraban la
el de otros inhibidores de la fosfodiesterasa, los datos adversos
en cuanto a supervivencia informados para la milrinona parecen función ventricular. Durante el decenio de 1 970, Waagstein
haber desalentado la investigación adicional del pimobendán para y colaboradores, en Suecia, informaron que los bloqueado
tratamiento de la insuficiencia cardiaca en Estados Unidos. En res ¡J-adrenérgicos (más a menudo, el antagonista de los
la actualidad, se encuentran en investigación varios fármacos receptores adrenérgicos relativamente selectivo para los ¡JI
nuevos similares al pi¡-'K/b.;ndán y que poseen "actividad sensi- metoprolol) disminuyeron los síntomas y mejoraron la to-
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894 Sección V Fármacos que afectan las funciones renal y cardiovasclllar
lerancia al ejercicio y varias medidas de la función ventri res ,B-adrenérgicos que también posee actividad vasodilatadora
cular durante un periodo de varios meses en sujetos con debida a un mecanismo no bien explicado en pacientes con
insuficiencia cardiaca de leve a grave (clases 11 a IV de la cardiomiopatías tanto idiopática como isquémica.
NYHA) debida a cardiomiopatía dilatada idiopática (revisa Ni el estudio MDC, ni las otras experiencias publicadas hasta
la fecha con bloqueadores ,B-adrenérgicos indican que esos fáJ'..
do por Swedberg, 1 993). Con varias excepciones, diversos
macos disminuyan la mortalidad general o reduzcan la inciden
estudios clínicos pequeños efectuados durante el decenio
cia de muerte repentina de origen cardiaco en insuficiencia car
siguiente reforzaron esas observaciones iniciales (revisado diaca. En cualquier caso, los datos disponibles sugieren que en
por Fowler, 1 993, y Doughty y col., 1 994), aunque ningu sujetos con cardiomiopatía dilatada idiopática, y probablemente
no de dichos estudios fue suficientemente grande como para también con una cardiomiopatía isquémica, los antagonistas de
ser definitivo con respecto a los síntomas o a la tolerancia los receptores ,B-adrenérgicos sun razonablemente seguros si se
al esfuerzo, o como para tener la potencia estadística de utilizan con precaución apropiada, si mejoran la función ventri
detección de un cambio de mortalidad. cular y la tolerancia al ejercicio, y si disminuyen el deterioro
clínico hasta el grado en que se requiera trasplante cardiaco. En
El estudio Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy (MDC) todas las investigaciones informadas por parte de investigadores
r
(Waagstein y col., 1 993) fue multicéntrico, prospectivo, con asig con e,xperiencia sustancial en el tratamiento de insuficiencia car
.a
nación al azar, en el cual fue examinado el metoprolol en contra diaca, las dosis iniciales fueron bajas (p. ej ., 1 0 mg/día para el
posición a placebo en 383 pacientes que sólo presentaban car metoprolol) y se titularon en dirección ascendente al menos de
om
diomiopatías dilatadas idiopáticas de leves a moderadas (es decir, cuatro a seis semanas. Se encuentran en proceso estudios pros
sin arteriopatía coronaria o miocarditis activa manifiesta en clí pectivos grandes acerca de carvedilol y bucindolol en pacientes
nica), que ya estaban recibiendo tratamiento médico óptimo, in con insuficiencia cardiaca que ya reciben tratamiento óptimo con
s.c
cluso inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. vasodilatadores, con digoxina y diuréticos o sin ellos; tales estu
Aunque no hubo diferencia de la mortalidad a los 1 2 meses de dios incluyen mortalidad como un punto terminal primario. No
vigilancia entre los grupos con placebo y metoprolol, 1 9 enfer está claro si el antagonismo no selectivo de los receptores p
mos en el grupo que recibió placebo presentó deterioro hasta el
grado de ingresar a las listas de espera para trasplante cardiaco
i co
adrenérgicos, y las actividades vasodilatadoras moderadas de uno
u otro fármaco proporcionarán cualquier ventaja importante o no
(un punto terminal primario del estudio) en comparación con dos sobre el metoprolol.
ed
ejercicio, el estado de clasificación de la NYHA, y de la evalua gicos pueden ser peligrosos en personas con insuficiencia
ción propia del enfermo con respecto a su calidad de vida cuan cardiaca avanzada. En la actualidad, este método es expe
es
insuficiencia cardiaca.
de seis semanas de titulación gradual en dirección ascendente,
empezando con 1 0 mg/día. Pocos pacientes en dicho estudio pre
u
estos autores recomendaron precaución al extrapolar esos datos Desde la publicación de la edición previa de este tratado,
a pacientes con insuficiencia cardiaca que presentan cardiomio
ha evolucionado la farmacoterapia de la insuficiencia car
patía isquémica, en un estudio pequeño reciente, con asignación
ww
envejecimiento de los países occidentales (Armstrong y nuya la mortalidad. De manera alternativa, un medicamen
Moe, 1 994). De este modo, las estrategias preventivas, in to nuevo puede mostrar eficacia en cuanto a supervivencia
cluso el control enérgico de los factores de riesgo de enfer por un mecanismo no anticipado, quizá no relacionado con
medad cardióvascular adquieren importancia trascenden su mecanismo de acción primario probable. Por ende, ten
tal. Han ocurrido varios fracasos costosos de los fármacos drá importancia diseñar estudios de supervivencia con esas
recién introducidos. El incremento inesperado de la mor consideraciones en mente puesto que ni las agencias regula
talidad entre sujetos inscritos en estudios clínicos, que doras ni las firmas farmacéuticas se mostrarán entusiastas
recibieron antagonistas de los receptores ¡3-adrenérgicos, en cuanto a repetir un estudio prospectivo grande con res
milrinona, o flosequinán, por nombrar algunos, recalca la pecto a supervivencia, con una dosis más baja de un fárma
importancia de obtener datos en cuanto a mortalidad du co nuevo para el cual un estudio previo ya ha mostrado
rante un periodo extenso a partir de estudios con asigna efecto nulo sobre la supervivencia o incremento de la mis
ción al azar, controlados con placebo. No ha de suponerse ma en comparación con placebo.
que los puntos terminales o "subrogados" de eficacia y se Teniendo presente esas advertencias, varias intervencio
r
guridad de un fármaco o tratamiento nuevo predigan los nes farmacológicas nuevas contra la insuficiencia cardiaca
.a
efectos sobre la supervivencia, sin importar 10 convincen parecen promisorias. Estas incluyen, pero no se limitan a
te de los argumentos que puedan aducirse con base en el fármacos "sensibilizantes al Ca2+" (p. ej ., levosimendán),
om
conocimiento mejorado de la fisiopatología de la insufi clases nuevas de vasodilatadores como los compuestos que
ciencia cardiaca (Lipicky y Packer, 1 993). Cada una de las favorecen el incremento de la conductancia de los canales
clases de medicamentos mencionados incrementaron la to del K+ (p. ej., nicorandil), y medicamentos como la vesna
s.c
lerancia al ejercicio, redujeron las hospitalizaciones por in rinona, un inhibidor de la cAMP fosfodiesterasa tipo I1I,
suficiencia cardiaca en empeoramiento o mejoraron la fun cuya eficacia en insuficiencia cardiaca puede deberse a otros
ción del ventrículo izquierdo, entre otros criterios de punto
terminal. No obstante, experiencia reciente en la investi
i co
mecanismos no relacionados. Una comprensión mejorada
de la fisiopatología de la muerte repentina en pacientes con
gación farmacológica indica que está justificado incremento insuficiencia cardiaca (y la habilidad para tratarla sin ries
ed
del tamaño, duración y costo de los estudios clínicos con gos) debida a arritmias cardiacas primarias también debe
supervivencia como el punto terminal. mejorar la capacidad para aumentar la supervivencia de
m
Se ha cuestionado 10 prudente de utilizar la optimación esos pacientes. Como quiera que sea, tal vez los avances
de la hemodinámica circulatoria en estudios piloto de farma terapéuticos importantes se fundamenten en el progreso
es
coterapias promisorias nuevas como el principal criterio para futuro de la elucidación de las anormalidades celulares y
seleccionar una dosis que se usaría entonces en un estudio metabólicas fundamentales (que aún se entienden poco)
nt
más grande en cuanto a eficacia crónica o supervivencia que fundamentan las alteraciones contráctiles, hemodiná
(Packer, 1 993). Una dosis más alta quizás incremente el micas y neurohormonales propias de la insuficiencia car
u
riesgo de efectos secundarios indeseables a pesar de la me diaca (Lenfant, 1 994). La experiencia obtenida durante
ap
joría del espectro hemodinámico, en tanto que una más baja muchos decenios sugiere que el progreso en la mejoría de
pero aún eficaz en clínica, cuando se combina con otros la supervivencia en este síndrome prevaleciente se logrará
tratamientos farmacológicos convencionales, tal vez dismi- con lentitud.
w.
Véase una descripción adicional de la función cardiaca normal y anormal, así como de la insuficiencia cardiaca en los
ww
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