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ar

CAPITULO 47

FARMACOS ANTIMICROBIANOS
(Continuación)

Tetraciclinas, cloranfenicol, eritromicina

y diversos antibacterianos

Joan E. Kapusnik-Uner, Merle A. Sande y Henry F. Chambers

r
.a
Los antimicrobianos que se expondran en este capítulo son más bien compuestos de segun­
da elección porque ha surgido resistencia cada vez mayor a ellos, problemas de toxicidad, o

om
porque tienen actividad especial contra microorganismos escogidos. Las tetraciclinas son
antibióticos de amplio espectro activos contra grampositivos y gramnegativos aerobios y
anaerobios; rickettsias, micoplasmas y clamidias. Sin embargo, la resistencia a ellas ha

s.c
aminorado su utilidad clínica en los últimos 10 años. El cloranfenicol no es un antibiótico
de primera elección por su capacidad de causar anemia aplásica; está indicado para tratar
ico
infecciones que pueden ser letales como meningitis bacteriana o rickettsiasis. La eritromici­
na, hasta fecha reciente, el único antibiótico macrólido, no se usa tanto por la aparición de
resistencia a ella y quizá debido a otros problemas, como intolerancia gastrointestinal, pero
ed
se dispone ahora de otros dos macrólidos que son la claritromicina y la azitromicina. A
semejanza de la eritromicina, uno y otro antibióticos son activos contra bacterias gramposi­
tivas, micoplasmas y especies de Legionella, pero son mejor tolerados. Su espectro también
m

es más amplio y son activos contra Haemophilus influenzae y Mycobacterium avium­

intracellulare. La clindamicina, un antibiótico lincosamídico, posee efecto bacteriostático
es

potente contra estreptococos, estafilococos y gérmenes anaerobios que incluyen Bacteroi­

des fragilis. Se ha observado que también es útil en el tratamiento de infecciones por
nt

Pneumocystis carinii y Toxoplasma gondii. La espectinomicina, un aminociclitol, se utiliza

exclusivamente para tralar Neisseria gonorrhoeae en individuos con contraindicaciones para
pu

usar fármacos de primera elección. La polimixina B que es activa contra bacilos gramnega­
livos aerobios, incluida Pseudomonas aeruginosa, se usa en forma limitada en pomadas y
a

soluciones para lavado por su enorme nefrotoxicidad si se administra por vía sistémica. La
w.

vancomicina, el único antibiótico glucopéptido cuyo uso ha sido aprobado en Estados Uni­
dos, es activa contra estafilococos (incluidas todas las cepas de Staphylococcus aureus y
ww

prácticamente todas las de estafilococos coagulasa-negalivos), estreptococos y enteroco­

cas. Pronto se distribuirá comercialmente la teicoplanina, pero es poca la ventaja obtenida
con ella. Los enterococos sollan ser sensibles uniformemente a la vancomicina, pero un
problema cada vez más grave son los brotes de infección causados por cepas resistentes de
ellos. En consecuencia, la vancomicina debe reservarse para tratamiento de infecciones
graves originadas por microorganismos resistentes a productos de primera elección o en
caso de alergia intensa a antibióticos Ji-lactámicos. La bacitracina es activa contra bacte­
rias grampositivas aerobias y se utiliza únicamente en preparados locales por la nefrotoxi­
cidad que conlleva su uso parenteral. Los medicamentos mencionados y algunos aspectos
de su selección apropiada para la farmacoterapia constituyen los temas de este capítulo.

1193
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1194 Sección I.X Quimioterapia de las enfermedades microbianas

TETRACICLlNAS antimicrobianos. Son también eficaces contra algunos mi­

Historia. La obtención de las tetraciclinas fue el resultado
de la búsqueda sistemática en muestras de tierra obtenida de
diversas partes del mundo, para detectar microorganismos que
produjeran antibióticos. El primero de estos compuestos, la clor­
tetraciclina, se introdujo en clínica en 1948. Después de su ob­
tención inicial, se advirtió que las tetraciclinas eran muy eficaces
contra rickettsias, diversas bacterias grampositivas y gramnega­
tivas, y las especies de clamidias que causan linfogranuloma
venéreo, conjuntivitis de inclusión y psitacosis, por lo cual se
acuftó el término de antibióticos de "amplio espectro". Al defi­
nir su actividad antimicrobiana in vitro, su eficacia en infeccio­
nes experimentales y propiedades farmacológicas, rápidamente
se utilizaron en forma amplia en farmacoterapia (Dowling, 1955;
croorganismos resistentes a antimicrobianos que son acti­
vos contra la pared bacteriana como Rickellsia, Coxiella
burnelli, Mycoplasmapneumoniae, especies de Chlamydia
y Legionella, Ureaplasma, algunas micobacterias atípicas
y especies de Plasmodium. Es poca su actividad contra
hongos.
Las tetraciclinas en términos generales son bacteriostá­
ticas y es semejante la sensibilidad o resistencia de un mi­
croorganismo particular a cualquiera de ellas. Es necesa­
rio destacar que en la actualidad se dispone únicamente de
demec\ociclina, tetraciclina. minocic\ina y doxicic\ina en
Estados Unidos para uso sistémico. La c\ortetracic\ina y
la oxitetraciclina se utilizan en preparados oftálmicos y ya

r
Lepper, 1956), no se distribuye la metacic\ina. En otros países, se cuenta

.a
Existen diferencias específicas y útiles entre las tetraciclinas con otros derivados.
que se distribuyen comercialmente en Estados Unidos, pero los

om
La minociclina y la doxiciclina, que son los fármacos
fármacos son lo bastante semejantes como para exponer sus ca­
más Iipófilos, por lo común son los más activos y les sigue
racterísticas en grupo.
en acción la tetraciclina. Se considera sensibles a casi to­

Fuentes y propiedades químicas. La clortetraciclina y oxite­
traciclina son elaboradas por Streptomyces aureofaciens y Strep­
tornyces rirnosus, respectivamente. La tetraciclina se produce en
forma sintética a partir de la clortetraciclina. La demeclociclina
es el producto de una cepa mutante deStreptomyces aureofaciens,
y metaciclina, doxiciclina y minociclina son derivados semisin­
ed
s.c
das las cepas bacterianas que son inhibidas por :5 4 ,u g/ml
de tetraciclina. Excepciones de dicha concentración inhi­
bidora mínima (MIC) son Haemophilus influenzaey Strep­
ico
tococcus pneumoniae, que se consideran sensibles a :52
,ug/ml y Neisseria gonorrhoeae, considerada sensible a
:50. 25 ,ug/ml .

téticos. Bacterias. En términos generales, los microorganismos

Las tetraciclinas son congéneres cercanos de la naftacenocar­ grampositivos son afectados por menores concentraciones
m

boxamida policfclica. Las fórmulas estructurales se presentan de tetraciclina que las especies gramnegativas. Sin embar­
en el cuadro 47- L go, este grupo de productos rara vez está indicado en in­
es

fecciones causadas por bacterias grampositivas por pro­

Efectos en los microorganismos. Las tetraciclinas po­ blemas de resistencia y por el hecho de que se cuenta con
nt

seen acción antimicrobiana muy diversa y amplia contra mejores antimicrobianos. Casi todas las cepas de entero­
grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios, que cocos son resistentes a la tetracic\ina; los estreptococos
pu

muestra en muchos aspectos "traslape" con la de otros del grupo B muestran sensibilidad en 50% de los casos y
a
w.

Cuadro 47-1. Fórmulas estructurales de las tetraciclinas

ww

OH O O
�-NH2
7
OH
CH, OH N(CH,),

TETRACICLINA

Congenere Sustitutivos Posiciones

Clortetraciclina -CI (7)

Oxitetraciclina -OH,-H (5)
Demeclociclina -OH,-H;-CI (6; 7)
Metaciclina -OH,-H; =CH2 (5; 6)
Doxiciclina -OH,-H;-CH3,-H (5; 6)
Minociclina -H,-H;-N(CH3)2 (6; 7)
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Capítulo 47
sólo 65% de Staphy/ococcus aureus siguen siendo sensi­
bles (Standiford, 1995), La tetraciclina y doxiciclina son
muy activos contra casi todas las cepas de Streptococcus
pneumoniae aunque en muchas zonas geográficas han apa­
recido neumococos resistentes. N gonorrhoeae y N menin­
gitidis son inhibidas por las tetraciclinas, pero muchas ce­
pas son resistentes y este fenómeno puede surgir si se utiliza
una tetraciclina como único tratamiento de la gonorrea
(Knapp y col., 1987).
En los comienzos se advirtió que las tetraciclinas eran
útiles para tratar infecciones por bacilos gramnegativos
aerobios, pero en la actualidad muchas Enterobacteriaceae
son relativamente resistentes. No obstante, más de 90% de
las cepas de H injluenzae aún son sensibles a la doxicicli­
na (Ringertz y Dornbusch, 1988). A pesar de que todas las
cepas de Pseudomonas aeruginosa son resistentes, 90%
de las cepas de Pseudomonas pseudomallei (la causa de la
melioidosis) es sensible. Casi todas las cepas de Brucella
también son sensibles. Las tetraciclinas son particularmente
útiles en infecciones causadas por H ducreyi (chancroi­
de), Brucella y Vibrio cho/erae. También bloquean la pro­
liferación de Legionella pneumophila (enfermedad de
los legionarios, fiebre de Pontiac), Campylobacter jejuni,
Helicobacter pylori, Yersinia pestis (peste), Y enteroco­
ico
litica, Francisella tularensis (tularemia) y Pasteurella
ed
multocida.
Las tetraciclinas son activas contra muchos microorga­
sm
nismos anaerobios y facultativos y es particularmente im­
portante su actividad contra Actinomyces. La MIC límite
de bacterias anaerobias sensibles es de 8,ug/ml. Diversos
te
anaerobios (como especies de Bacteroides) son sensibles
a la doxiciclina, que es el congénere más activo de las te­
un
traciclinas. Sin embargo, la doxiciclina es muchos menos
activa contra Bacteroides fragilis que cloranfenicol, clin­
ap
damicina, metronidazol y algunos antibióticos ¡J-lactámi­
coso También varían los anaerobios grampositivos en su
w.
sensibilidad, y Propionibacterium es el más sensible y
Peptococcus el menos sensible.
ww
Rickettsias. A semejanza del cloranfenicol, todas las te­
traciclinas son mu y eficaces contra las rickettsias que cau­
san la fiebre manchada de las Montañas Rocosas, los tifos
murino, epidémico y de los matorrales, la rickettsiasis pus­
tulosa y la fiebre Q (Coxiella burnetU).
Microorganismos diversos. Las tetraciclinas son activas
contra muchas espiroquetas, incluidas Borrelia recurrentis,
B. burgdorferi (enfermedad de Ly me), Treponema palli­
dum (sífilis) y T pertenue. Ha sido particularmente impor­
tante la acción de ellas contra Chlamydia y Mycoplasma.
También son sensibles cepas de Mycobacterium marinum.
Efectos en la flora intestinal. Muchas de las tetracicli­
nas no se absorben del todo en vías gastrointestinales y
por ello concentraciones importantes de estos fármacos
llegan al interior de los intestinos y alteran en grado nota­
ble la flora entérica. Muchos microorganismos coliformes
aerobios y anaerobios y bacterias esporógenas gramposi-
Fármacos antimicrobianos: tetraciclinas, cloranfenicol 1195
tivas son sensibles y es posible suprimirlas en grado nota­
ble durante regímenes con tetraciclina usadas por largo
tiempo antes de que reaparezcan cepas resistentes. Las
heces se reblandecen, pierden su olor y adquieren un color
verde amarillento. Sin embargo, al disminuir el número de
coliformes en heces surge proliferación excesiva de mi­
croorganismos resistentes a la tetraciclina y, sobre todo,
levaduras (especies de Candida), enterococos, Proteus y
Pseudomonas. La tetraciclina produce a veces la llamada
colitis por antibióticos (colitis seudomembranosa causada
por la toxina de Clostridium difficile).
Mecanismo de acción. Se piensa que las tetraciclinas
inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria al ligarse al
r
ribosoma bacteriano 30 S y evitar la llegada del aminoácil
.a
tRNA al sitio aceptor (A) en el complejo mRNA-riboso­
om
ma (fig. 47-1). Para que los antibióticos lleguen a los ribo­
somas de bacterias gramnegativas se necesitan como mí­
nimo dos procesos: difusión pasiva a través de los canales
s.c
hidrófilos formados por porinas, proteínas de la membra­
na externa del germen patógeno y transporte activo por un
sistema que depende de energía y que "bombea" todas las
tetraciclinas a través de la membrana citoplásmica inter­
na. No se conoce en detalle la penetración de dichos fár­
macos en las bacterias grampositivas, pero también nece­
sita de un sistema que dependa de energía.
Cadena de polipéptido recién formada
Sitio P Sitio A
Dirección de la "traducción"
..
demRNA de la trans-
S�bunidades
ribosómicas Plantilla
demRNA
tRNA A Amino­
W ácido
Fig. 47-1. Inhibición de la slntesis protelnica bacteriana por parte de
las tetracic/inas.
El RNA mensajero (mRNA) se une a la subunidad 30 S del RNA
ribosómico bacteriano. El sitio P (peptidil) de la subunidad 50 S del
RNA ribosómico contiene la cadena de polipéptidos "recién forma­
da"; en circunstancias normales, el aminoacil tRNA cargado con el
siguitinte aminoácido (A) por agregar a la cadena se desplaza al sitio
aceptor (A) con la presencia de un par de bases complementarias
entre la secuencia del anticodón de tRNA y la secuencia de codón de
mRNA. En el capítulo 46, se señalan más detalles de la síntesis pro­
teínica bacteriana. Las tetraciclinas inhiben la síntesis mencio­
nada al unirse a la subunidad 30 S que bloquea la unión de tRNA al
sitio A.
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1196 .\'ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
A concentraciones altas, las tetraciclinas también dis­
minuyen la síntesis de proteínas en células de mamíferos.
Sín embargo, dichas células no tienen el sistema de trans­
porte activo que aparece en bacterias y además, se supone
que las diferencias en la sensibilidad a nivel ribosómico
constituyen determinantes importantes de la acción selec­
tiva de las tetraciclinas.
Resistencia a las tetraciclinas. Los microorganismos
que adquieren resistencia contra una tetraciclina a menu­
do también la poseen contra las demás. La resistencia por
parte de Eseheriehia eoli, y tal vez de otras especies bac­
terianas, es mediada más bien por plásmidos y es un rasgo
inducible. Los tres mecanismos principales por los que
surge tal fenómeno son: 1) menor acumulación de tetraci­
clina como resultado de reducción en la penetración del
antibiótico al germen patógeno o "adquisición" de una vía
de salida que depende de energía; 2) menor acceso de la
tetraciclina al ribosoma por la presencia de proteínas que
los protegen, y 3) ínactivación enzimática de las tetracicli­
nas (Speer y col., 1 992).
Absorción, distribución y eliminación. Absorción.
Muchas de las tetraciclinas no se absorben por completo
en vías gastrointestinales y el porcentaje de absorción des­
ed
pués de una dosis oral (con el estómago vacío) es mínimo
en el caso de la c10rtetraciclina (30%); intermedio en el
m
caso de oxitetraciclina, meclociclina y tetraciclina (60 a
80%) y grande para doxiciclina(95%) y minociclina (1 00%)
es
(Barza y Scheife, 1 977). Conforme aumenta la dosis, se
incrementa el porcentaje no absorbido del fármaco. Gran
nt
parte de la absorción, se lleva a cabo en estómago, duo­
deno y yeyuno, y es mayor con el sujeto en ayunas. La
pu
absorción de las tetraciclinas disminuye por la ingestión
concomitante de productos lácteos; geles de hidróxido de
a
aluminio; sales de calcio, magnesio, hierro ° cinc; y subsa­
Iicilato de bismuto (Ericsson y col., 1 982). El mecanismo
w.
que explica la menor absorción al parecer es la quelación
de cationes divalentes y trivalentes.
ww
La gran diversidad de concentraciones plasmáticas en dife­
rentes individuos después de ingerir las tetraciclinas depende de
la variabilidad de su absorción; dichos fármacos se dividen en
tres grupos con base en sus dosis y frecuencia de ingestión, ne­
cesarias para producir concentraciones plasmáticas eficaces.
La oxitetraciclina y tetraciclina se absorben de modo incom­
pleto. Después de ingerir una sola dosis, la concentración plas­
mática máxima se logra en dos a cuatro horas. La vida media de
ambas está en límites de 6 a 1 2 h Y a menudo se las administra
dos a cuatro veces al día. Proporcionar 250 mg cada seis horas
produce cifras plasmáticas máximas de 2 a 2.5 ¡<g/mI. El au­
mento de la dosis por arriba de 1 g cada seis horas no genera
concentraciones plasmáticas significativamente mayores.
La demeclociclina por lo común se administra a dosis diarias
menores que sus congéneres mencionados; a pesar de no ser
completa su absorción, su vida media es de unas 1 6 h Y de este
modo pueden persistir durante 24 a 48 h cifras plasmáticas efi­
caces.
La doxiciclina y minociclina deben administrarse en dosis
diarias todavía menores por vía oral porque su vida media es
larga ( 1 6 a 1 8 h) Y se absorben mejor (90 a 1 00%) que tetracicli­
na, oxitetraciclina o demeclociclina. Después de ingerir 200 mg
de doxiciclina, se logra en dos horas una concentración plasmá­
tica máxima de 3 ,uglml, misma que se conserva por arriba de
1 ,ug/ml durante 8 a 1 2 h. Las concentraciones plasmáticas son
equivalentes sea que se utilice la doxicicJina por vía oral o pa­
renteral. Los alimentos no interfieren en la absorción de dicho
antibiótico ni de la minociclina.
Distribución. Las tetraciclinas se distribuyen en forma
amplia en todo el cuerpo, en tejidos y secreciones, inclui­
r
dos orina y líquido prostático; estos fármacos se acumulan
.a
en células reticuloendoteliales de hígado, bazo y médula
om
ósea, y en huesos, dentina y esmalte de dientes que aún no
brotan (véase adelante).
La inflamación de las meninges no es un requisito para
s.c
que pasen tetraciclinas al líquido cefalorraquídeo (LCR).
La penetración de ellas en otros líquidos corporales y teji­
dos es excelente. Las cifras en líquido sinovial y la muco­
ico
sa del seno maxilar superior son similares a las del plas­
ma. La minociclina alcanza una concentración en lágrimas
y saliva suficiente para erradicar el estado de portador
meningocócico, característica que le es propia y singular
entre las tetraciclinas y se ha atribuido a su mayor Iiposo­
lubilidad (cap. 65). Las tetraciclinas cruzan la placenta y
llegan a la circulación fetal y al líquido amniótico. Las
concentraciones de tetracicl ina en plasma del cordón um­
bilical son de 60%, y en líquido amniótico 20% de las ci­
fras que haya en la circulación de la gestante. En la leche
materna, también aparecen cantidades relativamente gran­
des de dichos fármacos.
Eliminación. La vía principal de eliminación de casi to­
das las tetraciclinas es el riñón, si bien se concentran en
hígado, y son excretadas en bilis; de ahí pasan a los intes­
tinos, donde pueden ser resorbidas y asi incorporarse a la
recirculación enterohepática. La eliminación por vías in­
testinales se produce incluso si los fármacos se aplican por
vía parenteral, como consecuencia de excreción por la bi­
lis. La minociclina es una excepción y es metabolizada en
grado notable por el hígado.
La depuración de estos compuestos por los rií\ones
se hace mediante filtración glomerular y por ello su excre­
ción es modificada en grado significativo por medio de la
función renal de cada enfermo (véase adelante). Se ha ob­
servado que de una dosis intravenosa de 0.5 g de tetraci­
clina, 20 a 60% se excreta por la orina en las primeras 24
h; 20 a 55% de una dosis oral se elimina por dicha vía. De
10 a 35% de unadosis de oxitetraciclina se excrétaen forma
activa en la orina, líquido en que se las detecta en término
de 30 min para alcanzar una concentración máxima unas
cinco horas después de su administración. La rapidez de
depuración renal de la demeclociclina es menor de 50%
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Capítulo 47
de la que corresponde a tetraciclina. En promedio, la mi­
tad de metaciclina se elimina sin cambios por la orina. La
disminución de la función hepática o la obstrucción del
colédoco reduce la excreción de estos compuestos por la
bilis, con lo cual su vida media es más larga y sus concen­
traciones en plasma, mayores. Por la circulación entero­
hepática, las tetraciclinas pueden estar en el organismo
mucho tiempo después de que dejaron de utilizarse.
La minociclina es identificable en orina y heces en can­
tidades bastante menores, en comparación con las de las
demás tetraciclinas y al parecer es metabolizada en grado
considerable. Es poca la eliminación de minociclina por
los riñones. El fármaco persiste en el organismo después
de que ha cesado su administración y ello puede deberse a
que es retenido en tejidos grasos. La vida media de la mi­
nociclina no se prolonga en individuos con insuficiencia
hepática.
Es necesario hacer una diferenciación importante en el
caso de la doxiciclina. Con dosis habitual dicho antibióti­
co no es eliminado por las mismas vías que las demás te­
traciclinas y no se acumula en cantidades importantes en
sujetos en insuficiencia renal. Por tal razón, esta sustancia
constituye una de las tetraciclinas más innocuas para tra­
tar infecciones extrarrenales en dichas personas. Se la ex­
creta por heces, en gran medida como conjugado inactivo
ed
y tal vez como un producto que lado; por tal razón, mues­
tra menor influencia en la microflora intestinal (Nord y
m
Heimdahl, 1 988). La vida media de la doxiciclina puede
acortarse de 1 6 a 7 horas en individuos que reciben por
es
largo tiempo barbitúricos o fenilhidantoína.
nt
Vías de administración y dosis. Las tetraciclinas se dis­
tribuyen en muy diversas formas para administración oral.
pu
parenteral y local. Como se comentó, en Estados Unidos
se expenden únicamente tetraciclina (ACHROMYCIN); oxi­
a
tetraciclina (TERRAMYCIN), demeclociclina (DECLOMYCIN);
minociclina (MINOCIN), doxiciclina (VIBRAMYCIN, otros) y
w.
c10rtetraciclina (AUREOMYCIN).
Administración oral. La dosis adecuada de tetraciclinas
ww
orales varía con la naturaleza y gravedad de la infección
por tratar. En el caso de la tetraciclina es de I a 2 g/día en
adultos. Los niños mayores de ocho años de edad deben
recibir 25 a 50 mg/kg/día en dos a cuatro fracciones. La
dosis recomendada de meclociclina es un poco menor, es
decir, 1 50 mg cada seis horas, o 300 mg cada 1 2 h en adul­
tos . La dosis diaria en niños mayores de ocho años de edad
es de 6 a 1 2 mg/kg de peso en dos a cuatro fracciones. Sin
embargo, la demeclociclina rara vez se utiliza como medi­
camento antimicrobiano porque conlleva riesgos mayores
de reacciones de fotosensibilidad y del síndrome de dia­
betes insípida (véase adelante). La dosis de doxiciclina en
adultos es de 1 00 mg cada 1 2 h en las primeras 24 h, se­
guidas por 1 00 mg una vez al día o dos veces al día si
existe infección grave. Los niños mayores de ocho años
de edad han de recibir 4 a 5 mg/kg/día de doxiciclina en
Fármacos antimicrobianos: tetracic1inas, c1oranfenicol 1 197
dos partes iguales, cada 1 2 h, el primer día y después de él
la mitad de dicha dosis (2 a 2.5 mg/kg) en una sola dosis
diaria. En la enfermedad grave, cada 1 2 h se administran 2
a 2.5 mg/kg de peso. La dosis de minociclina en adultos es
de 200 mg inicialmente para seguir con 1 00 mg cada 1 2 h;
en niños es de 4 mg/kg de peso en el comienzo, y luego se
continúa con 2 mg/kg de peso cada 1 2 h.
Las molestias gastrointestinales, la náusea y el vómito
pueden llevarse al mínimo mediante administración de las
tetraciclinas con alimentos (pero no productos lácteos). Los
productos lácteos; los antiácidos que contienen calcio, alu­
minio, cinc, magnesio o silicato; vitaminas con hierro;
sucralfato (que contiene aluminio), y subsalicilato de bis­
muto establecerán complejos de quelación e interferirán
r
.a
en la absorción de tetraciclinas y es mejor no ingerirlas
simultáneamente.
om
Administración parenteral. La doxiciclina es la tetraci­
clina parenteral preferida en Estados Unidos. Se la usa en
enfermedades graves, en personas que no pueden ingerir
s.c
medicamentos o si el fármaco causa náusea y vómito no­
tables. Sin embargo, hay que destacar que son muy pocas
las indicaciones para administrar por vía intravenosa las
ico
tetraciclinas porque se cuenta con otros fármacos mejo­
res, y también sigue siendo un problema la tromboflebitis
intensa (véase adelante). La administración intramuscular
de estas tetraciclinas suele ser insatisfactoria por la irrita­
ción local y poca absorción que se logra; por ello no se la
recomienda.
La dosis intravenosa habitual de doxiciclina es de 200
mg en una o dos venoclisis el primer día y de 1 00 a 200
mg en días subsecuentes. La cantidad para niños que pe­
san menos de 45 kg es de 4.4 mg/kg de peso en el primer
día y luego se continúa con dosis menores. La dosis diaria
total de tetraciclina intravenosa (si se dispone de ella) en
casi todas las infecciones agudas es de 500 mg a I g por lo
común administrado en fracciones iguales a intervalos de
6 o 1 2 h. En Estados Unidos, no se consiguen los prepara­
dos parenterales de tetraciclina. En infecciones graves
pueden proporcionarse incluso 2 g/día, pero dicha dosis
quizá genere problemas en algunos pacientes (véase ade­
lante Efectos tóxicos); cantidades mayores de 2 g de tetraci­
clina al día no deben administrarse por vía parentera!. La
dosis intravenosa de minociclina en adultos es de 200 mg'
para seguir con 1 00 mg cada 1 2 h. Los niños mayores de
ocho años de edad deben recibir una dosis inicial de 4 mgl
kg de peso y continuar con 2 mg/kg de peso cada 1 2 horas.
Cada 100 mg de minociclina deben diluirse en 500 mi o 1
L de solución compatible y aplicarlos en goteo lento, en
un lapso de seis horas para llevar al mínimo la toxicidad.
Aplicación local. Salvo el empleo local en ojos, no se
recomienda esta vía para las tetraciclinas. Los preparados
oftálmicos incluyen clorhidratos de c1ortetraciclina, de te­
traciclina y de oxitetraciclina y se distribuyen en forma de
pomadas o suspensiones oftálmicas. Su empleo en tera­
péutica oftálmica se expone en el capítulo 65.
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1198 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Aplicaciones terapéuticas. Las tetraciclinas han sido uti­
lizadas ampliamente para tratar enfermedades infecciosas
y como aditivo de alimento para animales para facilitar el
crecimiento de éstos. Uno y otro usos han ocasionado un
incremento extraordinario en la resistencia bacteriana a
ellas, razón por la que su utilización ha disminuido. Son
particularmente eficaces en enfermedades por rickettsias,
micoplasmas y clamidias. El estado de las tetraciclinas en
el tratamiento de diversas infecciones se sefiala en el cua­
dro 44- 1 .
Rickettsiasis. Las tetraciclinas y el cloranfenicol son efi­
caces y pueden ser de suma utilidad y salvar la vida en
rickettsiasis, incluida la fiebre manchada de las Montafias
Rocosas, el tifo epidémico recrudescente (enfermedad de
Brill), los tifos murino y de los matorrales (tsutsugamushi);
la rickettsiasis pustulosa y la fiebre Q. La mejoría cHnica
por lo común se advierte en término de 24 h de emprender
el tratamiento.
Infecciones por Mycoplasm(L Mycoplasma pneumoniae
es sensible a las tetraciclinas. La utilización de tetracicli­
na o eritromicína en la neumonía hace que duren menos la
fiebre, la tos, el malestar general, la fatiga, los estertores
pulmonares y los cambios radiográficos de los pulmones.
Mycoplasma puede persistir en el esputo después de inte­
rrumpir el tratamiento a pesar de la involución rápida de la
ed
infección activa.
Chlamydi(L Linfogranuloma venéreo. Las tetraciclinas
m
constituyen el tratamiento más indicado en la infección
comentada (Jones, 1 994). Debe administrarse tetraciclina
es
a dosis orales de 500 mg cuatro veces al día durante dos
semanas, como mínimo, y en casos más crónicos se nece­
nt
sita a veces un tratamiento más largo. La doxiciclina a ra­
zón de 100 mg orales, dos veces al día, durante dos sema­
pu
nas quizá también sea eficaz pero no se la ha estudiado
ampliamente. En término de cuatro días, hay una disminu­
ción neta en el diámetro de las bubas, y los cuerpos de
a
inclusión y elementales desaparecen del todo de ganglios
w.
linfáticos al final de una semana. La proctitis linfogranu­
lomatosa mejora a muy breve plazo. Disminuye en grado
ww
extraordinario el dolor, la secreción y la hemorragia recta­
les (hematoquezia). Al surgir recaídas, el tratamiento se
reanuda con dosis completas y se continúa por periodos
más largos.
La neumonía, bronquitis o sinusitis causadas por Chla­
mydia pneumoniae involucionan con tetraciclina. Los an­
timicrobianos macrólidos pueden constituir fármacos más
atractivos para el tratamiento inicial de dichas infeccio­
nes, pero las tetraciclinas tal vez deben utilizarse en cua­
dros recurrentes.
Psitacosis. Las tetraciclinas también son útiles en ca­
sos de psitacosis y la farmacoterapia durante 1 2 a 14 días
suele ser adecuada.
Tracoma. Algunos clínicos prefieren las sulfonamidas
para tratar el tracoma, pero las tetraciclinas han sido muy
eficaces. Se ha utilizado terapéutica local, pero la inges-
tión de un antimicrobiano es la medida recomendable. El
régimen más eficaz ha sido doxiciclina una vez al día du­
rante 40 días a dosis de 2.5 a 4 mglkg de peso (Hoshiwara
y col., 1 973).
Uretritis inespecífica. Se piensa que muchos casos de
uretritis inespecifica son causados por Chlamydia tracho­
matis. Esta es sensible a tetraciclina y se recomiendan 500
mg orales de dicho antibiótico cada seis horas o 1 00 mg de
doxiciclina cada 12 h durante siete días.
Enfermedades de transmisión sexual (venéreas). Las te­
traciclinas han sido eficaces en infecciones gonocócicas
no complicadas, pero ha surgido resistencia de los gérme­
nes patógenos, y en un estudio de vigilancia de 1 99 1 se
sefialó que era de 7.2% (Centers for Disease Control,
r
1993a). En la actualidad, se recomienda usar ceftriaxona,
.a
cefixima, ciprofloxacina y ofloxacina como terapéutica
om
empírica de infecciones gonocócicas no complicadas (Cen­
ters for Disease Control, 1 993b). Conviene administrar en
forma empírica tetraciclina, ofloxacina o un macrólido para
s.c
tratar posibles infecciones coexistentes por C. trachoma­
tis en todo sujeto con gonorrea.
ico C. trachomatis suele ser un microorganismo patógeno
coexistente en enfermedad inflamatoria pélvica aguda que
incluye endometritis, salpingitis, parametritis, peritonitis
o todos estos trastornos juntos (Walker y col., 1 993). Se
recomienda proporcionar 1 00 mg de doxiciclina por vía
intravenosa dos veces al día durante 48 h, como mínimo,
después de obtener mejoría clínica sustancial, seguida por
ingestión de la misma dosis hasta completar un ciclo de 1 4
días. L a doxiciclina por l o común se combina con cefoxi­
tina o cefotetán para obtener un espectro completo contra
microorganismos que pudíeran ser resistentes a la doxici­
clina (anaerobios, aerobios facultativos y algunas cepas
de N. gonorrhoeae).
La epididimitis aguda es causada por infección con C.
trachomatis o N. gonorrhoeae en varones menores de 35
afios de edad. Los regímenes eficaces incluyen una sola
inyección de ceftriaxona (250 mg) más doxiciclina, 1 00
mg orales dos veces al día, durante 1 0 días como mínimo.
También hay que incluir en el tratamiento a los compafie­
ros sexuales de personas con cualesquiera de los cuadros
mencionados.
.Las mujeres no embarazadas alérgicas a la tetraciclina
y que presentan sífilis primaria o secundaria pueden ser
tratadas con un régimen de tetraciclinas (como serían 200
mg orales de doxiciclina, dos veces al día, durante dos se­
manas). La eritromicina debe utilizarse para tratar a las
embarazadas que son alérgicas a antibióticos ¡J-lactámicos
(Centers for Disease Control. 1 993b).
Infecciones bacilares. Brucelosis. Las tetraciclinas son
eficaces en infecciones agudas y crónicas por Brucella
melitensis, B. suis y B. abortus. La Organización Mundial
de la Salud recomienda para tratar la brucelosis aguda
(World Health Organization, 1 986) combinar 200 mg de
doxiciclina con 600 a 900 mg de rifampicina diariamente
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Capítulo 47
durante seis semanas. También se han obtenido buenos
resultados con dosis completas de tetraciclina durante tres
semanas. Las recaídas no son consecuencia de la aparición
de cepas re,"stentes de Brucella y, por lo común, mejoran
con un segundo ciclo de farmacoterapia. La combinación
de una tetraciclina con estreptomicina ( 1 g/día por vía
intramuscular) ha generado resultados inmediatos en indí­
viduos con un cuadro muy grave de brucelosis aguda.
Tularemia. Es preferible proporcionar estreptomicina,
pero las tetraciclinas también producen resultados rápidos
(Evans y col., 1 985). Responden adecuadamente los tipos
ulceroglandular y tifoídico de la enfermedad. Se reducen
la fiebre, toxemia y los signos y síntomas clínicos.
Cólera. En una investigación con sujetos testigo acer­
ca de los efectos de los antibióticos orales en el tratamien­
to de cólera en niños de Pakistán, Lindenbaum y colabora­
dores (1 967) observaron que la tetraciclina fue el más eficaz
de los compuestos estudiados para disminuir volumen de
heces, necesidad de soluciones intravenosas y duración de
la diarrea y la positividad de los cultivos en heces. Hay
que destacar que los antimicrobianos no son sustitutivos
de la reposición de líquidos y electrólitos en dicha enfer­
medad. Además, algunas cepas de Vibrio cholerae son re­
sistentes a tetraciclinas.
Otras infecciones bacilares. La administración de
ed
tetraciclinas no siempre logra eficacia constante en infec­
ciones causadas por Shigella, Salmonella u otras Entero­
m
bacteriaceae por la alta prevalencia de cepas farmacorre­
sistentes en muchas zonas. Se ha utilizado con buenos
es
resultados la doxiciclina para aminorar la incidencia de dia­
rrea de los viajeros, en particular, la causada por cepas de
nt
E. coli productoras de enterotoxina, pero una elevada
prevalencia de resistencia en bacterias entéricas limita la
pu
utilidad de dicho fármaco para esa indicación.
Infecciones por cocos. Ante la aparición de resistencia
de los microorganismos, las tetraciclinas no están indica­
a
das en infecciones originadas por estafilococos, estrepto­
w.
cocos o meningococos. Se ha observado que la minocicli­
na (a una dosis de l OO mg cada 1 2 h, durante cinco días)
ww
evita la aparición de enfermedad meningocócica y dismi­
nuye la frecuencia de estado de portador, pero no se reco­
mienda su uso para tales finalidades por las perturbacio­
nes vestibulares que causa (véase adelante).
Infecciones de vias urinarias. La utilidad de las tetraci­
clinas en infecciones de vías urinarias también ha dismi­
nuido en grado apreciable ante el incremento en el número
de microorganismos farmacorresistentes. Por nOrma gene­
ral, dichos fármacos no son activos contra Proteus ni
Pseudomonas aeruginosa. Se utilizarán tetraciclinas en in­
fecciones de vías urinarias solamente si se sabe que la cepa
infectante es sensible. En casos de pielonefritis aguda gra­
ve, es mejor no emplear tetraciclina. Si bien puede admi­
nistrarse doxiciclina a personas con disfunción renal, la
concentración del fármaco que aparece en orina quizá no
sea suficiente para tratar las infecciones de vías urinarias.
Fármacos antimicrobianos: tetraciciinas, cloranfenicoi t t 99
Otras infecciones. La actinomicosis, a pesar de que
reacciona muy satisfactoriamente a la penicilina G, puede
ser tratada con buenos resultados mediante una tetracicli­
na. Se ha sugerido a la minociclina como alternativa en el
tratamiento de la nocardiosis, pero debe utilizarse una sul­
fonamida junto con ella. El pian y la fiebre recidivante
mejoran de manera adecuada con tetraciclinas y penicili­
na (Salih y Mustafa, 1977). Se sabe que las tetraciclinas
son útiles en el tratamiento agudo y profiláctico de la lep­
tospirosis (especies de Leptospira). También reaccionan a
la tetraciclina microorganismos como especies de Borre­
lia que incluyen B. recurrentis (fiebre recidivante) y B.
burgdorferi (enfermedad de Lyme), aunque se ha obser­
vado que este tipo de fármacos es ineficaz en la infección
r
.a
avanzada por B. burgdorferi (Dattwyler y col., 1 987). Las
tetraciclinas se han utilizado para combatir micobacterias
om
atípicas si son sensibles, incluida Mycobacterium marinum
(Izumi y col., 1977).
Acné. Las tetraciclinas se han utilizado para tratar acné
s.c
y algunos investigadores han señalado buenos resultados.
Se han obtenido beneficios con dosis pequeilas. Ellas pue­
den actuar al inhibir las propionibacterias que se hallan en
ico
los folículos sebáceos y que metabolizan los Iípidos hasta
transformarlos en ácidos grasos libres irritantes. Por lo
común, se acepta que las tetraciclinas u otros antibióticos
pueden tener efecto beneficioso en acné, pero algunos es­
tudios cruzados que incluyeron placebo han planteado
dudas en cuanto a la utilidad de este tipo de terapéutica. El
uso de tetraciclina al parecer conlleva pocos efectos ad­
versos si se administra a dosis de 250 mg orales, dos veces
al día, aunque la clindamicina local también tiene pocos
efectos de ese tipo.
Efectos adversos. Efectos tóxicos. Tubo digestivo. To­
das las tetraciclinas irritan las vías gastrointestinales en
grado variable en algunos individuos, aunque no en todos;
dichos efectos son más frecuentes después de la ingestión
de estos fármacos. Se observan a veces ardor y molestias
epigástricas, molestias abdominales, náusea y vómito. Las
molestias gástricas pueden disminuir si se administra el
fármaco junto con los alimentos, pero no conviene usar
tetraciclinas junto con productos lácteos. Se han seílalado
esofagitis y úlceras esofágicas (Winckler, 1 981; Amendola
y Spera, 1 985) y también una relación con pancreatitis
(Elmore y Rogge, 1 98 1). La diarrea también puede ser
consecuencia de los efectos irritantes de las tetraciclinas
orales. Es indispensable diferenciar inmediatamente este
tipo de diarrea del que suele surgir por colitis seudomem­
branosa causadaporproliferación excesiva de Clostridium
difficil<:, complicación que puede ser letal (véase adelante).
Fotosensibilidad. Demeclociclina, doxiciclina y, en
menor grado, otros derivados producen a veces reaccio­
nes leves o graves de la piel en personas tratadas y ex­
puestas a la luz solar; dicho fenómeno es una reacción de
fotosensibilidad y se la detecta en l a 2% de pacientes que
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1200 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
reciben demeclociclina. Pueden ocurrir en forma simultá­
nea onicólisis e hiperpigmentación de las uftas.
Toxicidad en hígado. La oxitetraciclina y tetraciclina
al parecer constituyen los medicamentos menos hepatotó­
xicos de este grupo. Casi todos los casos de toxicidad en
higado surgen en personas que reciben 2 g o más del fár­
maco al día por vía parenteral; sin embargo, dicho efecto
también puede aparecer después de ingerir grandes canti­
dades. Las embarazadas son particularmente sensibles a
dafto hepático grave inducido por tetraciclina. En primer
término, ocurre ictericia y le siguen hiperazoemia, acido­
sis y choque irreversible.
Toxicidad renal. Las tetraciclinas pueden agravar la
uremia en individuos con nefropatías al bloquear la sínte­
sis de proteínas y desencadenar un efecto catabólico; de
este modo se intensifica la hiperazoemia por el metabolis­
mo de aminoácidos (Shils, 1 963). Según algunas publica­
ciones, la doxiciclina produce menos efectos adversos en
riñón, que las otras tetraciclinas; sin embargo, también se
ha sugerido una posible relación entre ella y la aparición
de insuficiencia renal (Orr y col., 1 978). En algunas per­
sonas que reciben demeclociclina, se ha observado diabe­
tes insípida nefrógena y dicho fenómeno se ha explotado
para tratar la secreción crónica inapropiada de hormona
antidiurética (Forrest y col., 1978; cap. 30).
ed
En personas que ingieren tetraciclina "caduca" y degra­
dada, se ha observado un síndrome clínico caracterizado
m
por náusea, vómito, poliuria, polidipsia, proteinuria, aci­
dosis, glucosuria y aminoaciduria macroscópica es decir,
es
una forma del síndrome de Fanconi. Esto es consecuencia
del efecto tóxico del fármaco en túbulos renales proximales.
nt
Efectos en los dientes. Los niftos que reciben a largo o
corto plazo tetraciclina pueden mostrar manchas pardas
pu
en los dientes. Cuanto mayor sea la dosis del antibiótico
en relación con el peso corporal, más intensa será la man­
cha del esmalte y ella es permanente. La duración del tra­
a
tamiento al parecer tiene menos importancia que la dosis
w.
total del antibiótico administrado. Alcanza su punto máxi­
mo el peligro de este efecto adverso cuando se administra
ww
tetraciclina a neonatos y pequeños antes de la primera den­
tición. Sin embargo, puede haber hiperpigmentación en los
dientes permanentes si se administra la tetraciclina entre
los dos meses y cinco aftas de edad, lapso en el que dichas
piezas se calcifican. El depósito del fármaco en los dientes
y huesos tal vez se deba a su propiedad quelante y la for­
mación de complejos de tetraciclina y ortofosfato cálcico.
La administración de tetraciclina en embarazadas puede
manchar los dientes del hijo. El periodo de máximo peligro
para los dientes va dé la mitad del embarazo a cuatro a seis
meses del periodo posnatal en lo que toca a los dientes ante­
riores de decidua, y de unos cuantos meses a cinco aftos de
edad para los dientes anteriores permanentes, periodos en
que se forma la corona de dichas piezas. Sin embargo, los
niños incluso de ocho años de edad también pueden ser sensi­
bles a esta complicación de la administración de tetraciclina.
Efectos diversos. Las tetraciclinas se depositan en el esque­
leto durante la gestación y durante toda la nifiez. Se ha demos­
trado en prematuros tratados con estas sustancias una disminu­
ción de 40% del crecimiento óseo después de medición de los
peronés (Cohlan y col., 1963). La disminución en cuestión se
revierte fácilmente si es breve el periodo de exposición al fár­
maco.
Después de la administración intravenosa, suele aparecer trom­
boflebitis, sobre todo, cuando se usa una sola vena para goteo
repetido; este efecto irritante de las tetraciclinas se ha utilizado
con fin terapéutico en sujetos con derrames pleurales de origen
canceroso, en el cual se instila el fármaco en el espacio pleural.
La administración de la tetraciclina por largo tiempo puede
producir cambios en la sangre periférica y se han observado leu­
cocitosis, linfocitos atípicos, granulaciones tóxicas de granulo­
r
citos y púrpura trombocitopénica.
.a
Las tetraciclinas pueden causar hipertensión intracraneal y
abombamiento de las fontanelas (seudotumor cerebral) en lac­
om
tantes de corta edad incluso a dosis terapéuticas usuales. Salvo
la hipertensión, el líquido cefalorraquídeo es normal. Al inte­
rrumpir el tratamiento, la presión intracraneal se normaliza. La
s.c
complicación mencionada ocurre en contadas ocasiones en per­
sonas de mayor edad (Walters y Gubbay, 1981).
Los individuos que reciben minociclina pueden mostrar toxi­
ico
cidad vestibular que se manifiesta por mareos, ataxia, náusea y
vómito. El cuadro surge poco después de la primera dosis y a
menudo desaparece en término de 24 a 48 h de haber interrum­
pido su administración. La frecuencia de este efecto adverso
guarda relación directa con la dosis y éste se ha observado con
mayor frecuencia en mujeres que en varones (Fanning, y col.,
1 977).
Reacciones de hipersensibilidad. Después de utilizar cualquie­
ra de las tetraciclinas surgen reacciones cutáneas que incluyen
erupciones morbiliformes, urticaria, erupciones medicamento­
sas fijas y dermatitis exfoliativa generalizada aunque son cua­
dros infrecuentes. Entre las respuestas alérgicas más intensas
están angioedema y anafilaxia; pueden aparecer reacciones
anafilactoides incluso después de la ingestión de estos compues­
tos. Otros efectos que se han atribuido a la hipersensibilidad son
ardor de ojos, queilosis, glositis atrófica o hipertrófica, prurito
anal o vulvar y vaginitis. Los efectos mencionados suelen per­
sistir semanas o meses después de interrump ir el uso de tetraci­
clinas. Se reconoce la causa exacta de tales reacciones. Cuando
se usan los medicamentos mencionados, a veces surgen fiebre
de diverso grado y eosinofilia. También se ha observado asma.
Es frecuente la sensibilización cruzada entre las diversas tetra­
ciclinas.
Efectos biológicos diferentes de los alérgiCOS o tóxicos. A
semejanza de todos los antimicrobianos, las tetraciclinas admi­
nistradas por vía oral o parenteral puede hacer que aparezcan in­
fecciones sobreaftadidas que por lo común son causadas por
cepas de bacterias o levaduras resistentes a ellas. Se han obser­
vado infecciones de vagina, boca e incluso generalizadas
por levaduras y hongos. La incidencia de estos problemas al
parecer es mucho mayor con las tetraciclinas que ,con las penici­
linas.
La colitis seudomembranosa por proliferación excesiva de
Clostridium difficile, productor de toxinas, se caracteriza por
diarrea intensa, fiebre y heces que contienen restos de mucosa y
un gran número de neutrófilos. La toxina ataca las células de la
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Capítulo 47 Fármacos antimicrobianos: tetracic!inas, cioranfenicol 1201

mucosa y ocasiona ulceraciones superficiales que se advierten
en sigmoidoscopia. Se obtiene curación al interrumpir el uso del
fármaco en combinación, en algunos casos, con la administra­
ción de metrontdazol o vancomicina orales, pero se sabe de re­
cidivas (Lyerly, y col., 1988).
Para disminuir la incidencia de efectos tóxicos, hay que
observar las precauciones siguientes con el uso de las te­
traciclinas. No deben administrarse a embarazadas ni uti­
lizarse para tratar infecciones comunes en niños menores
de ocho años de edad, y hay que descartar todos los abas­
tos de estos antibióticos no usados.
codón en la subunidad ribosómica 30 S, pero el c1oranfe­
nicol al parecer evita la unión del extremo con el aminoáci­
do, del aminoacil tRNA al sitio aceptor en la subunidad ribo­
sómica 50 S. De esta manera no se produce la interacción
entre la peptidiltransferasa y su aminoácido que actúa como
sustrato, y tampoco se forma el enlace peptídico (fig. 47-2).
El cloranfenicol bloquea también la síntesis proteínica
de mitocondrias en células de mamíferos tal vez porque
los ribosomas de las mitocondrias se semejan a las bacte­
rianas (ambas poseen 70 S) en mayor grado que los ribo­
somas citoplásmicos de 80 S de las células de mamíferos.
La peptidiltransferasa de los ribosomas de las mitocondria
de bovinos, pero no los ribosomas citoplásmicos, son sen­

r
sibles a la acción inhibidora del c1oranfenicol. Al parecer
CLORANFENICOL

.a
son particularmente sensibles a este fármaco las células
eritropoyéticas de mamíferos.

om
Historia y fuentes. El cloranfenicol es un antibiótico produci­
do a parti r de Streptomyces venezuelae, microorganismo aislado
Acciones antimicrobianas. El cloranfenicol posee un espec­
originalmente en 1947 de una muestra de tierra reunida en Vene­
tro de actividad antimicrobiana muy amplio. Se considera que
zuela (Bartz, 1 948). Una vez que se identificó la estructura rela­

s.c
las cepas son sensibles si muestran inhibición con concentracio�
tivamente simple del material cristalino, se preparó el antibióti­
nes de 8 ,uglml o menos. excepto N. gonorrhoeae, Streplococ­
co por métodos de síntesis. A finales de 1947, se utilizó la escasa
cus pneumoníae y H. influenzae que poseen "cifras limites" de
reserva de cloranfenicol de que se disponía para tratar un brote ico
MIC menores. El cloranfenicol más bien es bacteriostático aun­
de tifo endémico en Bolivia y se obtuvieron resultados impre­
que puede ser bactericida en algunas especies como H. injluen­
sionantes. Después de ello, se probó con magníficos resultados
zae, N. meningitidis y Streplococcus pneumoniae. Más de 95%
en casos de tifo de los matorrales (tsutsugamushi) en la peninsu­
ed

de las cepas de las siguientes bacterias gramnegativas es inhibi­

la Malaya. En 1 948, se produjo cloranfenicol en cantidades su­
da in vitro por 8.0 ,uglrnl o menos de clorafenicol: H. injIuenzae,
ficientes para uso clínico general. Sin embargo, en t 950 se ad­
N. meningitidis, N. gonorrhoeae, Salmonella typhi, especies de
m

virtió que podría ocasionar discrasias sanguíneas graves y letales.

Por la razón comentada, se le ha reservado para pacientes con
es

infecciones graves como meningitis, tifo y fiebre tifoidea, en

que no se cuenta con otras posibilidades farmacológicas por re­
sistencia o alergia. También es eficaz en la fiebre manchada de Cadena de polipéptido recién formada
nt

las Montañas Rocosas.

pu

Propiedades químicas. El cloranfenicol posee la forma

estructural siguiente:
a

OH

-O-
w.

O,N �
I CH,OH
I
O
11
CHCH-NH-C- CHCI,
ww

CLORANFENICOL

Es un compuesto peculiar de los antibióticos naturales y

que contiene una fracción nitrobenceno, y es un derivado
del ácido dicloroacético. La forma biológicamente activa
es la levorrotatoria.

Mecanismo de acción. El c1oranfenicol inhibe la síntesis
proteínica en bacterias y en menor extensión en células
eucarióticas. Penetra fácilmente a las bacterias, tal vez por
difusión facilitada, y actúa más bien al unirse de manera
reversible a la subunidad ribosómica 50 S (cerca del sitio de
acción de los antibióticos macrólidos y la clindamicina, con
quienes establece inhibición competitiva). De este modo,
no altera la unión de rRNA al sitio de reconocimiento de
Fig. 47-2. Mecanismo de inhibición de la sln/es;s de proteinas bacte­
rianas por parte del cloranfenicol.
El c1oranfenicol se une a la subunidad ribosómica 50 S en el sitio de
la peptidiltransferasa e inhibe la reacción de transpeptidación. Se
liga a la suhunidad ribosómica mencionada cerca del sitio de acción
de la c1indamicina y de los antibióticos macrólidos. Una y otra inter­
fieren en la unión del c1oranfenicol y también hay interferencia mu­
tua de acciones si se administran de modo simultáneo. Véase la figu­
ra 47-1 y sus leyendas para obtener información adicional.
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1202 sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
Brucella y Borde/ella per/ussis. De manera semejante, dicha
concentración del fármaco inhibe a casi todas las bacterias anae­
robias que incluyen cocos grampositivos y especies de C/ostri­
dium y bacilos gramnegativos que comprenden B. fragilis. Al­
gunos cocos grampositivos aerobios que incluyen Streptococcus
pyogenes, Streptococcus agalactiae (estreptococos del grupo B)
y Streptococcus pneumoniae, son sensibles a 8 ,uglml, en tanto
que se necesitan cifras ocho veces mayores para inhibir más
de 95% de las cepas de Staphylococcus aureus (Standiford,
1 995),
Las Enterobacteriaceae muestran sensibilidad variable al c1o­
ranfenicol. A pesar de que 95% de las cepas de E. co/i es blo­
queado por 12.5 ,Ug/ml del antibiótico, muestran inhibición sólo
75% de K/ebsie//a pneumoniae, 50% de Enterobacter y 33% de
Serratia marcescens. Se sabe que 90% de las cepas de Proteus
mirabilis son inhibidas por 12.5 ,Ug/ml. La concentración men­
cionada bloquea todas las cepas de Pseudomonas pseudomallei
aunque Pseudomonas aeruginosa es resistente incluso a con­
centraciones mucho mayores del fármaco. Se ha observado que
84% de Vibrio cholerae es inhibido por 6.3 ,Ug/ml, al igual que
90% de Shigella, El cloranfenicol posee notables efectos profi­
lácticos y terapéuticos en infecciones experimentales produci­
das por todas las rickettsias. Por norma, solamente suprime la
proliferación de rickettsias. Es también eficaz contra Ch/amydia
y Mycop/asma.
Resistencia al cloranfenicol. Un problema de importancia cada
ed
vez mayor en seres humanos ha sido la resistencia de gérmenes
grampositivos y gramnegativos al cloranfenicol in vivo. La re­
sistencia de las bacterias gramnegativas a este medicamento casi
m
siempre se debe a un plásmido adquirido por conjugación, y esto
es
ocurre por la presencia de una acetiltransferasa específica que
inactiva al antibiótico. Se han identificado cuando menos a tres
tipos de enzimas (Gaflhey y Foster, 1978), Los derivados aceti­
nt
lados del cloranfenicol no se ligan a los ribosomas bacterianos
(Piffaretti y Froment, 1 978). Las cepas de H. influenzae que son
pu
resistentes al cloranfenicol contienen plásmidos que codifican
la producción de acetiltransferasa y también invariablemente la
resistencia a las tetraciclinas. Pueden codificar también {3-
a
lactamasa que media la resistencia a la ampicilina (Doern y col.,
w.
1 988). En la epidemia de 1972 a 1 973, en México y Estados
Unidos (Baine y col., 1 977), surgió la resistencia al cloranfeni­
ww
col en Salmonella typhi mediada por plásmido como un proble­
ma significativo. Ha aumentado la prevalencia de la resistencia
de los estafilococos a dicho antibiótico y varía de un hospital a
otro e incluso llega a 50% en algunos nosocomios. Las cepas
resistentes de Staphy/ococcus aureus contienen una de las for­
mas inducibles similares de la acetiltransferasa de cloranfenicol
(Sands y Shaw, 1973), La resistencia al c1oranfenicol por lo co­
mún depende de la acetilación del fármaco, pero también se han
descrito disminución de la permeabilidad de los microorganis­
mos a él (que se ha observado en E. coli y Pseudomonas) y la
mutación a insensibilidad ribosómica.
Absorción, distribución, biotransformación y elimina­
ción. El c1oranfenicol (CLOROMYCETIN) se distribuye en
dos modalidades orales: el propio fármaco activo y el
profármaco inactivo, palmitato de c1oranfenicol (que se
utiliza para preparar una suspensión oral), En circunstan-
cias fisiológicas normales, las lipasas pancreáticas en el
duodeno efectúan la hidrólisis rápida y casi completa de la
ligadura éster del palmitato de c1oranfenicol (Kauffman y
col., 1 9 8 1 ); ocurrido lo anterior, el c1oranfenicol se absor­
be en vías gastrointestinales y alcanza cifras máximas de
1 0 a 13 ,uglml en término de dos a tres horas de consumir
una dosis de I g. La biodisponibilidad es mayor con el
cloranfenicol que con el palmitato de este antibiótico en
sujetos con enfermedades gastrointestinales o neonatos, tal
vez por la hidrólisis incompleta de este último (Smith y
Weber, 1 993),
El c1oranfenicol para uso parenteral es un preparado de
succinato sódico hidrosoluble e inactivo (succinato de clo­
ranfénicof), Después de aplicación intravenosa o intramus­
r
cular (Shann y col., 1 985), se alcanzan concentraciones
.a
similares del succinato en plasma, No se sabe el sitio en
om
que ocurre in vivo la hidrólisis del succinato de c1oranfe­
nicol, pero quizás intervengan las esterasas de hígado, ri­
ñones y pulmones, El succinato por sí mismo es eliminado
s.c
rápidamente del plasma por los riñones y la eliminación
del profármaco por dichos órganos puede afectar la bio­
disponibilidad global del antibiótico porque incluso 20 a
ico
30% de las dosis puede excretarse antes de la hidrólisis,
La deficiente función renal del neonato y otros estados de
insuficiencia renal hacen que aumenten las cifras plasmá­
ticas del succinato de cloranfenicol y del c1oranfenicol
(Slaughter y col., 1 980b; Mulhall y co!., 1 983), En plasma
de neonatos y lactantes, se ha observado menor acción de
la esterasa; ello ocasiona un periodo duradero hasta alcan­
zar concentraciones máximas del c1oranfenicol activo (in­
cluso cuatro horas) y un periodo más largo en el cual acae­
cerá la eliminación de succinato de cloranfenicol por los
riñones (Kauffman y col., 1 98 1 ) ,
E l c1oranfenicol se distribuye satisfactoriamente en lí­
quidos corporales y con facilidad alcanza cifras terapéuti­
cas en líquido cefalorraquídeo, en el cual sus valores son
de 60%, aproximadamente, de los correspondientes al plas­
ma (límites de 45 a 49%), exista o no meningitis (Friedman
y col., 1979), En realidad, el fármaco puede acumularse
en tejido encefálico (Kramer y co!., 1 969), El c1oranfeni­
col puede aparecer en bilis, es secretado en la leche mater­
na y atraviesa fácilmente la barrera placentaria. Penetra
también en el humor acuoso después de inyección sub­
conjuntiva!.
La vía principal de eliminación del antibiótico es por
metabolismo hepático hasta llegar a la forma de glucuró­
nido inactivo; este último metabolito y también el propio
c1oranfenicol son excretados en la orina por excreción y
filtración, En un lapso de 24 h, se elimina también 75 a
90% de una dosis oral; en promedio, 5 a 10% está en la
forma biológicamente activa, Los individu6s con cirrosis
hepática poseen menor eliminación por metabolismo y es
necesario ajustar las dosis en ellos,
La vida media del cloranfenicol se ha correlacionado
con las concentraciones de bilirrubina plasmática (Koup y
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lapítulo 47
col., 1 979). En promedio, 50% del cloranfenicol está liga­
do a proteínas plasmáticas, fenómeno que disminuye en
cirróticos y neonatos (apéndice 1I). La vida media del fár­
maco activo '(cuatro horas) no cambia significativamente
en personas con insuficiencia renal en comparación con
quienes tienen función renal normal. Se necesita adminis­
trar dosis completas de cloranfenicol para alcanzar cifras
terapéuticas del fármaco activo en casos de uremia. Al
parecer la magnitud con la que la hemodiálisis elimina al
cloranfenicol desde el plasma no es una justificación sufi­
ciente para ajustar las dosis (Blouin y col., 1 980). Sin em­
bargo, en el caso de personas sometidas a diálisis y que
tienen otras complicaciones como cirrosis puede adquirir
importancia la eliminación por diálisis. En estos casos,
quizá sea mejor administrar la dosis de sostén al final de la
hemodiálisis para llevar al mínimo este efecto (Slaughter
y col., 1 980a). La variabilidad del metabolismo y los pará­
metros farmacocinéticos del cloranfenicol en neonatos,
lactantes y niños obligan a la medición seriada de las con­
centraciones del fármaco en plasma especialmente cuan­
do se administran conjuntamente fenobarbital, fenilhidan­
toína o rifampicina (McCraken y col., 1987).
Aplicaciones terapéuticas. Es importante utilizar sólo
el cloranfenicol en infecciones en que sus beneficios exce­
ed
dan los riesgos de toxicidades posibles. Si se dispone de
otros antimicrobianos igualmente eficaces y que pueden
m
ser menos tóxicos que el cloranfenicol, éstos deben utili­
zarse (Kucers y Bennett, 1987; Standiford, 1 995).
es
Fiebre tifoidea. El cloranfenicol sigue .iendo un fármaco im­
nt
portante para tratar la fiebre tifoidea y otros tipos de salmoneto­
sis sistémicas, pero también son eficaces otros medicamentos
pu
más innocuos. También las epidemias de algunas partes del
mundo, como el sudeste asiático, han sido causadas por cepas
de S. Iyphi muy resistentes al cloranfenicol (Miller y col., 1 995).
a
Los fármacos más indicados para tratar dicha enfermedad han
w.
resultado ser las cefalosporinas de la tercera generación y las
quinolonas.
ww
En término de unas horas de administrar el cloranfenicol, des·
aparece S. typh} en la sangre Y. en cuestión de días, se vuelven
negativos los cultivos de heces. En términos de 48 h se mani­
fiesta mejoría clínica y la fiebre y otros signos de la enfermedad
desparecen a menudo en un lapso de tres a cinco días. La perso­
na se vuelve afebril antes de que curen las lesiones intestinales.
Como consecuencia, en ocasiones surgen hemorragia y perfora­
ción intestinales en un momento en que mejora rápidamente el
estado cHnico del enfermo. No se alteran la incidencia ni la du­
ración del estado de portador. La dosis de cloranfenicol utiliza­
da en adultos con fiebre tifoidea es de 1 g cada seis horas duran­
te cuatro semanas. Se han utilizado las vías intravenosa y oral,
pero la respuesta es más rápida después de esta última. La recaf·
da suele mejorar satisfactoriamente con nuevo tratamiento; los
microorganismos aislados durante ella, por lo común, siguen sien­
do sensibles al antibiótico in vitro.
Meningitis bacteriana. El cloranfenicol genera resultados
excelentes en la meningitis por H. influenzae iguales o mejores
Fármacos antimicrobianos: lelracidinas. cloranfenicol 1203
que los que se obtienen con ampicilina (Jones y Hanson, 1977;
Koskiniemi y col., 1978). La dosis diaria total para nifios debe
ser de 50 a 75 mg/kg de peso corporal en cuatro fracciones igua­
les aplicadas por vía intravenosa, cada seis horas, durante dos
semanas. Se han obtenido también resultados excelentes con
algunas cefalosporinas como cefotaxima, ceftriaxona y ceftizoxi­
ma (Freedman y col., 1983). Estos últimos fármacos han susti·
tuido al cloranfenicol como terapéutica inicial de la meningitis
si se sospecha H. influenzae. El cloranfenicol es bacteriostático
contra casi todos los microorganismos, pero es bactericida de
muchos gérmenes patógenos meningeos como H. influenzae
(Rahal y Simberkoff, 1 979). No hay datos de antagonismo in
vivo cuando se le combina con ampicilina y, de hecho, puede
haber un efecto aditivo o sinérgico (Feldman, 1978). Sin embar­
go, se ha observado in vitro con otros bacilos gramnegativos
r
antagonismo entre el cloranfenicol y los antibióticos ,B-Iactámicos
.a
(como Klebsiella y Proleus) (Asmar y col., 1988). Algunas ce­
pas infrecuentes de H. influenzae resistentes al cloranfenicol han
om
producido meningitis (Centers for Disease Control, 1 984), y es
importante hacer antibioticogramas (estudios de sensibilidad) en
todas las cepas; en promedio. 0.6% de las cepas clínicas en Es­
s.c
tados Unidos son resistentes (Doem y col., 1 988). El cloranfeni­
col sigue siendo una alternativa en el tratamiento de la meningi­
tis por N meningilidis y Slreplococcus pneumoniae en individuos
ico
con alergia grave a los p.lactámicos. Se ha demostrado la efica·
cia de las nuevas cefalosporinas antes citadas y pueden preferir­
se al cloranfenicol también para dicha aplicación (cap. 45). El
cloranfenicol inhibe algunas cepas de Slreplococcus pneumo­
niae, pero no las destruye y por ello hay que repetir la punción
lumbar dos a tres dfas después de emprender el tratamiento para
así asegurar que se ha producido una respuesta adecuada (Scheld
y col., 1979). En algunos casos se necesitan dosis mayores de
cloranfenicol (100 mg/kgldfa).
Infecciones por anaerobios. El cloranfenicol es muy eficaz
contra casi todas las bacterias anaerobias que incluyen especies
de Bacleroides (Cuchural y col., 1988). Puede utilizársele en
vez de metronidazol o clindamicina en sujetos con infecciones
graves por microorganismos anaerobios, originadas de focos en
intestino o pelvis. El cloranfenicol junto con la penicilina se uti­
lizan en el tratamiento de abscesos cerebrales. Sin embargo, mu­
chas autoridades se inclinan ahora por la combinación de peni­
cilina y metronidazol. Casi todas las infecciones mencionadas
son causadas por bacterias anaerobias o mezclas de aerobias y
anaerobias que incluyen B. fragilis. El c1oranfenicol se ha utili­
zado junto con una penicilina y un aminoglucósido en el trata­
miento de abscesos intraabdominales o pélvicos, pero se cuenta
con otros productos contra anaerobios, de igual eficacia y me­
nos tóxicos (como clindamicina o metronidazol) por los que se
puede sustituir el cloranfenicol. La administración de antimi­
crobianos debe acompañarse de drenaje quirúrgico, siempre que
sea posible.
Rickettsiasis. Los compuestos preferidos en el tratamiento de
las rickettsiasis son las tetraciclinas. Sin embargo, en personas
sensibilizadas a ellas, en quienes hay disminución de la función
renal, en embarazadas, en niños menores de ocho años de edad
y en algunos pacientes que necesitan terapéutica parenteral por
la gravedad de su enfermedad, el cloranfenicol es el medica­
mento más indicado. La tetraciclina o el cloranfenicol producen
una respuesta clínica favorable en los comienzos de la evolu­
ción de la fiebre manchada de las Montañas Rocosas (Saah,
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1204 S'ección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
1995). También reaccionan adecuadamente al cloranfenicol cua­
dros como los tifos epidémico, murino, de los matorrales, y
recrudescente, así como la fiebre Q. El mismo plan posológico
es aplicable en todas las rickettsiasis. En adultos, se recomien­
dan 50 mg/kgldía. Es preferible la vía oral en la medida de lo
posible. La dosis diaria de cloranfenicol en niflos en las enfer­
medades mencionadas es de 75 mglkg de peso corporal en frac­
ciones iguales, administradas cada seis a ocho horas. Si se utili­
za palmitato de cloranfenicol, la dosis diaria de mantenimiento
puede llegar a 100 mglkg de peso, en los mismos intervalos. El
tratamiento debe continuarse hasta que haya mejorado el estado
general y no se detecte fiebre durante 24 a 48 h. La duración de
la enfermedad y la incidencia de recafdas y complicaciones dis­
minuyen enormemente.
Brucelosis. El cloranfenicol no es tan eficaz como las tetraci­
clinas en el tratamiento de la brucelosis. Si está contraindicado
el uso de una de ellas, pueden lograrse los efectos beneficiosos
en las formas aguda y crónica de la enfermedad con 750 mg a
1 g de cloranfenicol oral, cada seis horas. Las recaídas por lo
común se aminoran con el nuevo tratamiento.
Efectos adversos_ El cloranfenicol inhibe la síntesis de
proteínas de la membrana mitocóndríca interna, que son
sintetizadas en la mitocondria tal vez al bloquear la pepti­
diltransferasa ribosómica; incluye las subunidades de la
citocromo c oxidasa, de la reductasa de ubiquinona-cito­
ed
cromo c y la ATPasa translocadora de protones. Gran par­
te de la toxicidad observada con el cloranfenicol se atribu­
m
ye a tales efectos (Smith y Weber, 1 983).
Reacciones de hipersensibilidad_ Las erupciones macu­
es
lares o vesiculosas de la piel aunque son relativamente in­
frecuentes, se manifiestan como consecuencia de hiper­
nt
sensibilidad al cloranfenicol. La fiebre puede surgir en
forma simultánea o como única manifestación. El angio­
pu
edema es una complicación infrecuente. Se han observa­
do reacciones de Jarisch-Herxheimer poco después de
a
emprender el uso de cloranfenicol en casos de sífilis, bru­
celosis y fiebre tifoidea.
w.
Toxicidad hematológica, El principal efecto adverso del
cloranfenicol se manifiesta en la médula ósea. En ella, el
ww
fármaco afecta al sistema hematopoyético en dos formas:
por una acción tóxica que depende de la dosis que se ma­
nifiesta como anemia, leucopenia o trombocitopenia y por
una respuesta idiosincrásica que se manifiesta en anemia
aplásica y en muchos casos culmina en pancitopenia letal.
Esta última respuesta no depende de la dosis. El cuadro
tóxico al parecer surge con mayor frecuencia en indíví­
duos que reciben el fármaco por largo tiempo y, sobre todo,
los que están expuestos a él en varias ocasiones. La apari­
ción de pancitopenia en gemelos idénticos sugiere una pre­
disposición genética. Es pequeña la incidencia de la reac­
ción, es decir, de un caso en unos 30 000 o más ciclos de
tratamiento, pero la tasa de letalidad es grande si la aplasia
en médula ósea es completa, y hay un peligro todavía ma­
yor de leucemia aguda en personas que se recuperan (Shu
y col., 1 987).
La compilación de 576 casos de discrasias sanguíneas
por cloranfenicol señala que la anemia aplásica fue el tipo
más común señalado y comprendió en promedio 70% de
los casos; el resto estuvo integrado por anemia hipoplásica,
agranulocitosis, trombocitopenia e inhibición de médula
ósea. Entre las personas con pancitopenia, el pronóstico al
parecer no dependió de la dosis de cloranfenicol utilizada.
Sin embargo, cuanto más largo fue el intervalo que medió
entre la última dosis del cloranfenicol y la aparición del
primer signo de la discrasia sanguínea, mayor fue la cifra
de mortalidad; fallecieron casi todos los pacientes en quie­
nes dicho intervalo rebasó los dos meses.
Holt (1967) advirtió la ausencia de casos publicados de
anemia aplásica después de la administración parenteral
r
.a
de cloranfenicol y sugirió que la absorción de un producto
tóxico de degradación en vías gastrointestinales era la cau­
om
sa del problema. Más adelante, se describieron algunos ca­
sos de anemia aplásica en individuos que recibieron el an­
tibiótico por vía parenteral. Sin embargo, algunos de estos
s.c
enfermos también habían recibido estos fármacos que afec­
tan la médula ósea (fenilbutazona y glutetimida). No se ha
dilucidado el problema mencionado (Kucers y Bennet!,
ico
1 987). La característica estructural del cloranfenicol de
la que depende la aparición de anemia aplásica según lo
propuesto en algunas hipótesis es el grupo nitro que puede
ser metabolizado por bacterias intestinales hasta sintetizar
un intermediario tóxico (Jimenez y col., 1987). Sin embar­
go, no se ha identificado el mecanismo bioquímico exacto.
El peligro de anemia aplásica no es contraindicación
para utilizar el cloranfenicol en situaciones en que es ne­
cesario; sin embargo, destaca el hecho de que el fármaco
nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en en­
fermedades que pueden ser tratadas de manera fácil inno­
cua y eficaz con otros antimicrobianos.
Un segundo efecto hematológico tóxico del cloranfeni­
col, relacionado con las dosis, es la supresión eritroide de
la médula ósea, que es común y predecible (aunque rever­
sible) y quizá se deba a la acción inhibidora del fármaco
en la síntesis de proteínas de la mitoncondria. Una conse­
cuencia es la disminución de la captación de "Fe por
normoblastos y de la incorporación de dicho isótopo en el
hem (Ward, 1 966). El cuadro clínico se caracteriza ini­
cialmente por reticulocitopenia, cinco a siete días después
de emprender el tratamiento seguido por disminución de
la hemoglobina, aumento en el hierro plasmático, vacuo­
lación citoplásmica de las formas eritroides tempranas y
precursores granulocíticos y normoblastosis con una des­
viación y cambio a las formas eritroblásticas tempranas
(Scott y col., 1 965). También se observan a veces leuco­
penia y trombocitopenia. La incidencia y gravsdad de este
síndrome depende de la dosis, y surge regularmente con
cifras plasmáticas de 25 "g/mI o mayores, observándose
con el uso de grandes dosis de cJoranfenicol, empleo pro­
longado o ambos factores. Según se ha señalado, la supre­
sión de la médula ósea que depende de la dosis evoluciona
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CapÍlulo 47
hasta llegar a la aplasia letal, aunque ello no ocurre de
manera predecible (Daum y col., 1 979). Algunos pacien­
tes que presentaron hipoplasia crónica de médula ósea
después de r\ICibir c1oranfenicol más tarde tuvieron leuce­
mia mieloblástica aguda.
La administración de c1oranfenicol cuando hay una he·
patopatía a menudo ocasiona depresión de la eritropoyesis,
y este efecto es más intenso cuando se encuentran ascitis e
ictericia (Suhrland y Weisberger, 1963). En promedio, 33%
de los enfermos de insuficiencia renal grave muestran la
misma reacción.
Efectos tóxicos e irritantes_ Después de la ingestión de
cloranfenicol pueden aparecer náusea, vómito, sabor des­
agradable e irritación perineal. Entre los efectos infrecuen­
tes producidos por dicho antibiótico están visión borrosa y
parestesias digitales. En 3 a 5% de niños con mucovisci­
dosis 'que reciben c1oranfenicol, se ha observado neuritis
óptica. Hay pérdida simétrica de neuronas ganglionares
de la retina y atrofia de las fibras del nervio óptico (Godel
y col., 1980). En neonatos, sobre todo en prematuros, pue­
de aparecer una toxicidad letal por c1oranfenicol cuando
se les administra dosis excesiva. La enfermedad llamada
síndrome del niño gris comienza dos a nueve días después
de haber comenzado el tratamiento (en promedio cuatro
dias). Las manifestaciones de las primeras 24 h son vómi­
ed
to, inapetencia para mamar, respiración irregular y rápida,
distensión abdominal, periodos de cianosis y expulsión de
m
heces laxas y verdosas. El cuadro es muy grave al final del
primer dia, y en las siguientes 24 h los nifios se toman
es
fláccidos, su color es gris ceniciento y presentan hipoter­
mia. Uno de los signos tempranos del síndrome comenta­
nt
do es la acidosis metabólica, especialmente en nifios con
hepatopatía (Evans y Kleiman, 1 986). En adultos que re­
pu
cibieron accidentalmente cantidades excesivas de c1oran­
fenicol, se ha sefialado un síndrome semejante al "gris".
También se han detectado alteraciones potencialmente re­
a
versibles en la función del miocardio (Fripp y col., 1 983).
w.
En 40% de los enfermos, se produce la muerte y entre quie­
nes se recuperan, por lo regular no quedan secuelas.
ww
Al parecer son dos los mecanismos que explican la toxi­
cidad del c1oranfenicol en neonatos (Craft y col., 1 974): 1 )
el hecho de que e l fármaco no se conjuga con ácido glucuró­
nico por la actividad inadecuada de la glucuroniltransferasa
en hígado, deficiencia que es característica en las primeras
tres a cuatro semanas de vida, y 2) excreción renal inade­
cuada del fármaco no conjugado, en el neonato. Hacia el
momento en que comienza el síndrome clínico, las concen­
traciones plasmáticas de cloranfenicol suelen rebasar los 100
/iglml, aunque pueden ser incluso de 75 ,uglml. También
hay cifras plasmáticas excesivas del conjugado con glucuró­
nido a pesar de la escasez de su formación, porque no hay
desarrollo suficiente de la secreción tubular en el neonato,
que es el mecanismo de excreción de dicho compuesto. Los
lactantes de dos semanas de vida posnatal o menos deben
recibir una dosis diaria de c1oranfenicol que no exceda de
Fármacos untimicrobianos: tetraciciinas, cioran/enicol 1205
25 mglkg de peso corporal; después de esa fecha, los neo­
natos a término podrán recibir cantidades diarias incluso de
50 mglkg de peso. No se han observado efectos tóxicos en
el recién nacido si se administra incluso I g del antibiótico
cada dos horas a las mujeres en trabajo de parto.
El c1oranfenicol se elimina de la sangre sólo en muy poca
cantidad en la diálisis peritoneal o hemodiálisis habitual. Sin
embargo, se han utilizado la exanguinotransfusión y hemo­
perfusión con carbón vegetal activado para tratar la dosifi­
cación del antibiótico en lactantes (Freundlich y col., 1 983).
La acción del c1oranfenicol en los sistemas enzimáticos
de mitocondrias también puede afectar a otros órganos y
sistemas con un gran consumo de oxígeno; se han sefiala­
do cambios encefalopáticos (Levine y col., 1 970), y car­
r
diomiopatías (Biancaniello y col., 198 1 ).
.a
om
Interacciones medicamentosas. El cloranfenicol inhi­
be de modo reversible a las enzimas del citocromo P450
microsómico en hígado (Halpert, 1 982), y con ello prolonga
s.c
la vida media de medicamentos que son metabolizados por
dicho sistema; éstos incluyen dicumarol, fenilhidantoína,
c1orpropamida y tolbutamida. El hecho de no identificar
ico
los efectos comentados puede ocasionar casos de toxici­
dad grave y muerte.
Por lo contrario, otros fármacos pueden alterar la elimi­
nación del c1oranfenicol. La administración de fenobarbi­
tal a largo plazo o la de rifampicina, a dosis altas y por
corto tiempo, abrevia la vida media del antibiótico tal vez
por inducción enzimática y puede hacer que se alcancen
concentraciones subterapéuticas de él (Powell y col., 1 98 1 ;
Prober, 1 985).
MACROLIDOS (ERITROMICINA,
CLARITROMICINA y AZITROMICINA)
Historia y fuentes. La eritromicina es un antibiótico oral efi­
caz que fue descubierto en 1952 por McGuire y colaboradores
en los productos metabólicos de una cepa de Streptomyces
erythreus obtenida originalmente de tierra reunida en el archi­
piélago filipino. Los investigadores mencionados también real i­
zaron las primeras observaciones in vitro, midieron los límites
de toxicidad y demostraron la eficacia del fármaco en infeccio­
nes experimentales y naturales causadas por cocos grampositi­
vos. La claritromicina y la azitromicina son nuevos derivados
semisintéticos de la eritromicina.
Propiedades químicas. La eritromicina es uno de los antibió­
ticos macrólidos que llevan dicho nombre porque contiene un
anillo de lactona multilátero, al cual están unidos uno o más
desoxiazúcares. La claritromicina difiere de la eritromicina úni­
camente en la metilación del glucohidroxilo en posición 6, y la
azitromicina se diferencia por la adición de un átomo de nitróge­
no metil sustituido en el anillo de lactona. Estas modificaciones
estructurales mejoran la estabilidad en medio ácido y la penetra­
ción tisular y amplían el espectro de acción. Las fórmulas es­
tructurales de los macrólidos se sefialan más adelante.
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1206 Sección IX Quimiuterapia de las enfermedades microbianas

Actividad antibacteriana. La eritromicina suele ser

bacteriostática, pero posee capacidad bactericida a con­
centraciones altas contra microorganismos muy sensibles.
Posee máxima eficacia in vitro contra cocos y bacilos gram­
positivos aerobios (Steigbigel, 1 995). Las cepas sensibles
de Slreplococcus pyogenes y Slreplococcus pneumoniae
poseen limites de MIC de 0.0 1 5 a 1 .0 mg/ml. A pesar de
que en casi todos los sitios son poco frecuentes las cepas
de estreptococos resistentes a eritromicina, su presencia
quizá vaya en aumento. Las cepas de Slreplococcus pneu­
moniae y Slreptococcus pyogenes resistentes a eritromici­
na han surgido contra dicho antibiótico y también contra AZITROMICINA
clindamicina. Los estreptococos viridans son inhibidos por
concentraciones de 0.06 a 3 . 1 mg/ml, a pesar de que algu­ La eritromicina no es activa contra casi todos los baci­

r
nos estafilococos son sensibles a dicho antibiótico y el los gramnegativos entéricos aerobios. Sin embargo, posee

.a
margen de cifras inhibidoras es muy grande (MIC de Sla­ moderada acción in vitro contra otros gramnegativos que
incluyen H. influenzae (MIC, I a 32 ,ug/ml) y N meningi­

om
phylococcus epidermidis, de 8 a más de 32 ,ug/ml y, de
Staphylococcus aureus, de 0. 1 2 a más de 1 28 ,ug/ml). En lidis (MIC, 0.4 a 1 .6 ,ug/ml), y excelente actividad contra
hospitales es frecuente detectar cepas de S. aureus resis­ casi todas las cepas de N gonorrhoeae (MIC, 0. 1 2 a 2.0

s.c
tentes a eritromicina y este problema puede surgir durante ,ug/ml) (Steigbigel, 1 995). Se observa también acción an­
el tratamiento de un paciente individual. Las cepas de Sla­ tibacteriana útil contra Pasleurella mullocida, especies de
phylococcus aureus resistentes a dicho antibiótico también Borrelia y Borde/ella perlussis. Es común la resistencia
ico
pueden serlo a claritromicina y azitromicina, y a menudo de B. fragilis (su MIC varía de 2.0 a 32 ,ug/ml); la eritro­
hay una resistencia cruzada con la clindamicina (Fass, micina suele ser activa contra Campylobaclerjejuni (MIC,
1 993). Otros bacilos grampositivos más también son sen­ 0.5 a 4 ,ug/ml). Dicho antibiótico es eficaz también contra
ed

sibles a la eritromicina, y los valores de MIC son de I ,ug/ M pneumoniae (MIC, 0.004 a 0.02 ,ug/ml) y contra Legio­
mI, correspondiente a Clos/ridium perfringens; de 0.2 a 3 nella pneumophi/a (MIC, 0.01 a 2.0 ,ug/ml). Casi todas las
m

,ug/ml para Corynebacterium diphlheriae, y de 0.25 a cepas de C. Irachomatis son bloqueadas por 0.06 a 2.0 ,ug/
4 ,ug/ml para Listeria monocytogenes. mI de eritromicina. In vitro, algunas de las micobacterias
es

atípicas, incluida M scrofulaceum, son sensibles a dicho

o
antibiótico; es variable la sensibilidad de M kansasii y M
nt

in/racellulare (Molavi y Weinstein, 1 97 1 ). M for/uilum es

resistente. Los macrólidos no poseen acción alguna en vi­
pu

rus, levaduras ni hongos.

La claritomicina es más potente contra cepas de estrep­
tococos y estafilococos sensibles a la eritromicina, pero
a

éH, tiene sólo pequeña actividad contra H. influenzae y N go­

I
w.

CH, O " 0 OCH,

norrhoeae. La claritromicina posee acción satisfactoria
CH, l --"-cH, contra M calarrhalis, especies de Chlamydia, L. pneumo­
ww

O'
� OH
CH,
phi/a, B. burgdorferi, y M pneumoniae.
Por otra parte, la azitromicina por lo común es menos
ERITROMICINA activa que la eritromicina contra microorganismos gram­
positivos (especies de SlreplOCOccus y enterococos) y es
O más activa que la eritromicina y la claritromicina contra
H,C . .CH, H. influenzae, y especies de Campylobacter (Peters y col.,
1 992). La azÍtromicina es muy activa contra M calarrha­
H,C. OH OCH, H,C
, /
CH,
lis, Pasteurella multocida, especies de Chlamydia, Myco­
, OH --CH, N
plasma pneumoniae, L. pneumophila, B. burgdorferi, es­
pecies de Fusobacterium y N gonorrhoeae.
CH,
En términos generales, se considera que los microorga­
I ,
CH, O 'O OCH, nismos son sensibles a estos dos medicamentos nuevos a
CH, l --"-cH, concentraciones inhibidoras mínimas (límites de MIC) �2
O'
--------0L- OH
CH,
,ug/ml. Una excepción es H. influenzae con MIC en lími­
tes � 8 ,ug/ml y � 4 ,ug/ml, en relación con claritromicina y
CLARITROMICINA azitromicina, respectivamente.
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Capítulo 47
Los dos antibióticos recién mencionados poseen mayor
actividad contra Mycobac/erium avium-in/racellulare y
también contra algunos protozoos (p. ej ., Toxoplasma
gondii, Cryp/psporidium y especies de Plasmodium).
Mecanismo de acción. Los antibióticos macrólidos son
compuestos bacteriostáticos que inhiben las síntesis de
proteínas al ligarse en forma reversible a subunidades
ribosómicas 50 S de microorganismos sensibles (fig.
47-3) (Brisson y Noel y col., 1 988). Se ha demostrado que
la eritromicina interfiere en la unión del cloranfenicol que
también actúa en dicho sitio (fig. 47-2). No se ligan al fár­
maco algunos microorganismos resistentes con cambios
mutacionales en sus componentes de dicha subunidad
ribosómica. Se piensa que la eritromicina no inhibe de
manera directa la formación de enlaces péptidos, sino
que más bien bloquea la fase de translocación, en la cual
una molécula de peptidil tRNA recién sintentizada se des­
plaza de un sitio aceptor en el ribosoma al sitio peptidil o
donador.
Las bacterias grampositivas acumulan unas \ 00 veces
más eritromicina que los microorganismos gramnegativos.
Los gérmenes son mucho más penmeables a la fonma no
ionizada del fánmaco y este hecho hace que se explique la
ed
m
Cadena de polipéptido recién formada
es
nt
pu
a
w.
ww
Fig. 47-3. Inhibición de la s{nles;s de prole{nas bacterianas por los
antibióticos macrólidos, eritromicina, claritromicina y azitromicina.
Los antibióticos macrólidos son bacteriostáticos que inhiben la sín­
tesis de proteína al ligarse de modo reversible a las subunidades
ribosómicas 50 S de microorganismos sensibles. La eritrornicina blo­
quea la fase de translocación, y con ello la cadena de péptido recién
fonnada, que temporalmente está en el sitioA de la reacción de trans­
ferasa, no se desplaza a r o sitio donador. Otra posibilidad es que los
macrólidos pueden unirse y generar un cambio confonnacional que
tennina la síntesis de proteína al interferir de modo indirecto en la
transpeptidación y translocación. Véase la figura 47-1 y sus leyen­
das para obtener infonnación adicional.
Fármacos antimicrobianos: tetraciclinas, cloranfenico! 1 207
mayor acción antimicrobiana que se observa a pH alcali­
no (Sabath y col., 1 968; Vogel y col., 1971).
La resistencia de los macrólidos es consecuencia de tres
tipos de modificaciones mediadas por plásmidos como mí­
nimo: disminución de la penetración del fármaco a través
de la cubierta celular, como ocurre con S/aphylococcus
epidermidis (Lampson y col., 1 986); producción inducible
o constitutiva de una enzima metilasa que modifica al
objetico ribosómico, con lo cual disminuye la unión del fár­
maco (LecJerq y Courvalin, 1 99 1 ); e hidrólisis de macró­
lidos por acción de esterasas por Enterobacteriaceae (Barthé­
lémy y col., 1 984). Se ha señalado también que surge
resistencia bacteriana a macrólidos, Iinconamida y antibió­
ticos de tipo estreptogramina por modificación del objetivo
r
o blanco. También pueden conferir resistencia a mutacio­
.a
nes cromosómicas que alteran la proteína ribosómica 50 S.
om
Absorción, distribución y eliminación. Absorción. La
eritromicina base se absorbe de manera incompleta aun­
s.c
que adecuada en la porción inferior del intestino delgado
(duodeno y yeyuno); es inactivada por ácido gástrico, y
por ello su presentación es en tabletas con capa entérica o
ico
cápsulas que contienen gránulos recubiertos también con
capa entérica que se disuelven en duodeno. Los alimentos
intensifican la acidez de las vías gastrointestinales y pue­
den retrasar la absorción. Las cifras máximas en plasma
son únicamente de 0.3 a 0.5 ,uglml, cuatro horas después
de haber ingerido 250 mg de la base, y son de 0.3 a 1 .9,ugl
mi después del consumo de una sola dosis de 500 mg. Se
han elaborado ésteres de eritromicina base (como esteara­
to, estolato y etilsuccinato) para mejorar la estabilidad en
medio ácido y facilitar la absorción. Sin embargo, las con­
centraciones de eritromicina en plasma son semejantes a
las que surgen con el estearato. El es/eolato de eritromici­
na es menos sensible a la acción del ácido, que la base y se
absorbe mejor que otras presentaciones. Los alimentos
modifican en grado apreciable su biodisponibilidad. Una
sola dosis de 250 mg de estolato de eritromicina oral pro­
duce cifras máximas en plasma de 1 .5 ,uglml después de
dos horas, y otra dosis de 500 mg genera concentraciones
máximas de 4,uglml. Estas cifras máximas incluyen el éster
inactivo y la base libre, y esta última comprende 20 a 35%
del total. Por todo lo comentado, la concentración real de
la eritromicina base microbiológicamente activa en plas­
ma puede ser semejante con los tres preparados. El etinil
succinalo de eritromicina es otro éster que se absorbe ade­
cuadamente por vía oral, particularmente en el sujeto en
ayunas. Las cifras máximas en plasma son de 1 .5 ,uglml
(0.5 ,uglml de la base) una o dos horas después de admi­
nistrar una dosis de 500 mg.
Se logran concentraciones altas de eritromicina después
de la administración intravenosa; las cifras son aproximada­
mente de 1 0 ,uglml, una hora después de administrar en la
vena 500 a I 000 mg de lactobionato o gluceptato de eri­
tromicina.
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1 208 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
La c1aritromicina oral se absorbe rápidamente de tubo
digestivo, pero su biodisponibilidad disminuye de 50 a 55%
por el metabolismo rápido de "primer paso". Una a dos
horas después de administrar el fármaco, se alcanzan ci­
fras máximas. Los alimentos retrasan la absorción del
medicamento, pero no modifican su magnitud. Las con­
centraciones máximas "en equilibrio" en plasma son de 2
a 3 ,ug/ml después de dos horas de recibir un régimen de
500 mg cada 1 2 h (Fraschini y col., 1993).
La azitromicina se absorbe con rapidez y se distribuye
de manera amplia en todo el cuerpo excepto en líquido
cefalorraquídeo. La biodisponibilidad es modificada en
grado significativo por el alimento (disminuye 43%). La
administración concomitante de antiácidos a base de hi­
dróxido de aluminio y magnesio reduce las cifras máxi­
mas del fármaco sérico aunque no su biodisponibilidad
global. La concentración plasmática máxima después de
una dosis inicial de 500 mg es de 0.4 ,ug/ml, aproximada­
mente. Si después de la dosis inicial, se administran 250
mg una vez al día, durante cuatro días, la concentración
máxima de equilibrio estable es de 0.24 ,ug/ml.
Distribución. La eritromicina se difunde fácilmente en
líquidos intracelulares y puede lograrse actividad antibac­
teriana en casi todos los sitios, excepto cerebro y líquido
cefalorraquídeo; penetra en líquido prostático y en él las
ed
concentraciones que alcanza son de 40%, aproximadamen­
te de las correspondientes al plasma. Las cantidades en el
m
exudado del oído medio llegan sólo a 50% de las cifras en
suero y de este modo pueden ser demasiado pequeílas en
es
el tratamiento de la otitis media causada por H. influenzae.
La unión a proteínas es de 70 a 80% en el caso de la eritro­
nt
micina base e incluso mayor, es decir, 96%, con el estolato.
La eritromicina atraviesa la barrera placentaria y las con­
pu
centraciones de ella en el plasma fetal son de 5 a 20% de
las correspondientes a la circulación de la gestante. Las
cifras en la leche materna también son importantes (la mi­
a
tad de la del plasma).
w.
Después de la absorción, la c1aritromicina pasa por un
metabolismo rápido de primer paso hasta que se produce
ww
su metabolito activo, 1 4-hidroxiclaritromicina. Ambos
medicamentos se distribuyen de manera amplia en todo el
cuerpo y alcanzan concentraciones intracelulares altas.
Según algunos seílalamientos, las cifras en el líquido del
oído medio son mayores a las séricas simultánea de la
claritromicina y del metabolito activo. La unión de proteí­
nas a la c1aritromicina varía de 40 a 70% y depende de la
concentración.
Las propiedades farmacocinéticas peculiares de la azi­
tromicina incluyen distribución tisular amplia (volumen
de distribución, 3 1 L/kg) Y grandes concentraciones del
fármaco en el interior de las células (incluidos ambos si­
tios). Los atributos en cuestión hacen que las cifras de ellas
sean mucho mayores en tejidos o en secreciones, en com­
paración con las concentraciones séricas simultáneas. Los
fibroblastos tisulares actúan como el "depósito" natural
del medicamento in vivo y se logra fácilmente su transfe­
rencia a los fagocitos (McDonald y Pruul, 1 99 1'). La unión
con proteínas es pequeíla (5 1 %) Y al parecer depende
de la concentración y disminuye conforme aumentan las
cifras.
Eliminación. Solamente 2 a 5% de la eritromicina oral
se excreta en la forma activa en orina; la cifra anterior es
de 1 2 a 1 5% después de goteo intravenoso. El antibiótico
se concentra en hígado y es excretado en su forma activa
en bilis, líquido que puede contener incluso 250 ,ug/ml
cuando las concentraciones plasmáticas son muy grandes.
La vida media plasmática de la eritromicina es de 1 .6 h, en
promedio. Algunos señalamientos sugieren prolongación
de la vida media en individuos con anuria, pero no se re­
r
comienda sistemáticamente disminuir la dosis en personas
.a
en insuficiencia renal. El fármaco no es eliminado en can­
om
tidades importantes por diálisis peritoneal O hemodiálisis
habitual.
La claritromicina también es eliminada por mecanismos
s.c
renales y extrarrenales. Es metabolizada en el hígado has­
ta generar varios metabolitos y el más importante es el 14-
hidroxi, por la cantidad generada y su acción biológica
ico
notable. La intensidad del metabolismo al parecer es satu­
rable y quizás explique la farmacocinética no lineal con
dosis mayores (Chu y col., 1992). Las vías metabólicas
primarias son la de N-desmetilación oxidativa y la hidroxi­
lación estereoespecífica en la posición 1 4. In vivo, se ob­
serva formación de los R- y S- epímeros y el R-epímero
aparece en mayor cantidad y posee mayor actividad bioló'
gica. La vida media de la c1aritromicina y de la 1 4-hidro·
xiclaritromicina es de tres a siete horas, y de cinco a nueve
horas, respectivamente, aunque después de la dosis de
mayor tamaño se observa la prolongación de este paráme·
tro. La cantidad de c1aritromicina intacta que se excreta
por la orina varia de 20 a 40% según las dosis administra·
das y la presentación (tableta en comparación con suspen·
sión oral). En la orina, se excreta l O a 1 5% adicionales de
la dosis en la forma de 1 4-hidroxiclaritromicina. La far­
macocinética de la claritromicina se altera en individuos
con disfunción hepática o renal, pero no se necesita ajus­
tar las dosis salvo que la persona tenga grave disfunción
renal (depuración de creatinina menor de 30 ml/min).
No se ha dilucidado a fondo la biotransformación exac­
ta de la azitromicina; ésta pasa por una fase de metabolis­
mo hepático moderado hasta generar metabolitos inacti­
vos, pero la excreción por la bilis constituye el mecanismo
principal de eliminación. Unicamente 6.5% del medica·
mento se excreta intacto en la orina. La vida media, según
algunos datos, es de 68 h y es prolongada por el secuestro
y unión amplios en tejidos.
Aplicaciones terapéuticas. Las extensas investigaciones
de la aplicación clínica de la eritromicina han mostrado su
utilidad en diversas infecciones, pero solamente en unas
cuantas sigue siendo el fármaco preferido (Modai, 1988).
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Capitulo 47
La dosis habitual de eritromicina oral (eritromicina base;
E-MYCIN, lLOTYCIN, otros) para adultos varía de 1 a 2 g/día
en fracciones iguales e igualmente espaciadas, por lo co­
mún, cada seis horas según la naturaleza y gravedad de la
infección. Los sujetos toleran sin grandes problemas dosis
diarias incluso de 8 g orales durante tres meses. Es mejor
no consumir alimentos de ser posible, inmediatamente an­
tes o después de la ingestión de eritromicina base o del
estearato; dicha precaución no es necesaria con el estolato
(ILOsoNE) o etilsuccinato (E.E.s., PEDIAMYCIN, otros) de eri­
tromicina. La dosis de eritromicina oral es de 30 a 50 mg/
kg/día en cuatro porciones que pueden duplicarse en caso
de infecciones graves. No se recomienda la administra­
ción intramuscular del antibiótico por el dolor que causa.
Pocas veces se administra por vía intravenosa y se reserva
para infecciones graves como la legionelosis. La dosis usual
es de 0.5 a 1 g cada seis horas; se ha aplicado sin proble­
mas, por vía intravenosa cada seis horas, 1 g de gluceptato
de eritromicina incluso durante cuatro semanas, excepto
la tromboflebitis en el sitio de la inyección. Se distribuyen
también para inyección intravenosa el gluceptato (ILOTYCIN
aWCEPTATE) y lactobionato de eritromicina (ERYTHRoclN
LACTOBIONATE-IV).
Claritromicina (BIAXIN F1LMTABS y gránulos para suspen­
sión), por lo común se administra en la forma de un régi­
ed
men de dos dosis diarias; 250 mg dos veces al día, en ni­
ños mayores de 1 2 años de edad y adultos con infección
m
leve o moderada. Dosis mayores están indicadas, 500 mg
dos veces al día, en infecciones más graves como neumo­
es
nía o cuando el cuadro es causado por microorganismos
más resistentes como H influenzae. En estudios clínicos,
nt
niños menores de 1 2 años de edad han recibido 7.5 mglkg
de peso dos veces al día. Los regímenes terapéuticos con­
pu
tra la infección por Mycobacterium avium-intracellulare
en adultos con SIDA pueden incluir dosis todavía mayo­
res (p. ej., 1 g dos veces al dia). Han sido variables los
a
regímenes para tratar úlceras pépticas por infección por
w.
H. pylori y han incluido tres dosis diarias (al-Assi y col.,
1994).
ww
La azitromicina (ZITHROMAX) está indicada únicamen­
te en adultos y se administra una hora antes o dos horas
después del consumo de alimentos. Se utiliza un régimen
de una dosis diaria con una dosis inicial de 500 mg en
el primer dia, seguida después por 250 mg/día. Los regi­
menes terapéuticos contra infecciones Mycobacterium
avium-intracellulare o encefalitis por toxoplasmosis en
individuos con SIDA obligan a veces a usar dosis mayores
(p. ej.. 500 mg/dia). El tratamiento de la uretritis no go­
nocócica no complicada supuestamente por Chlamydia
trachomatis consiste en una sola dosis de 1 g de azitromi­
cina.
Infecciones por Mycoplasma pneumon;ae. La eritromicina
(dosis orales de 500 rng cuatro veces al día o si no se tolera por
via oral, entonces por vía intravenosa) acorta la duración de la
Fármacos antimicrobianos: lelrociclinas. cioranjenicoJ 1209
fiebre por M. pneumoniae. Además acelera la velocidad de "lim­
pieza" de los campos pulmonares indicadas por radiograflas de
tórax (Rasch y Mogabgab, 1965). La tetraciclina posee la mis­
ma eficacia.
Enfermedad de los legionarios. La eritromicina se recomien­
da actualmente para tratar la neumonía causada por L. pneumo­
niae, L. micdadei y otras especies de Legionella, a pesar de que
son muy prometedores en este sentido otros macrólidos y qui­
nolonas (Yu, 1 995). El antibiótico puede ingerirse, o aplicarse
por vía intravenosa (2 a 4 g/día) durante lO a 14 días. Algunos
clinicos recomiendan la administración concomitante de rifam­
picina en casos de enfennedad grave, pero no existen estudios
con testigos que corroboren tal práctica.
Infecciones por Chlamydla. Estas se tratan eficazmente con
cualquiera de los macrólidos. Se recomienda en forma específi­
r
ca la azitromicina en vez de la doxiciclina en personas con in­
.a
fecciones uretrales. endocervicales, rectales o epididimarias no
complicadas (Centers for Disease Control, 1 993b). La mayor
om
utilidad de la azitromicina se logra gracias a un mejor cumpli­
miento de las órdenes terapéuticas por un régimen de una sola
dosis. Durante el embarazo. se recomienda la eritromicina base
s.c
a razón de 500 mg cuatro veces al día, durante siete dias, como
terapéutica de primera elección en infecciones urogenitales por
clamidias. También se le prefiere en neumonfa por clamidias en
ico
lactantes, y en la oftalmía del neonato (50 mg/kg/día en cuatro
porciones, durante lO a 14 días) porque en este grupo de pacien­
tes están contraindicadas las tetraciclinas.
Chlamydia pneumoniae (TWAR) causa neumonía y al pare­
cer reacciona al tratamiento con 500 mg de eritromicina orales
cada seis horas durante 1 4 días, o 250 mg también ingeridos
cada seis horas durante 2 1 dfas. Sin embargo, si no están con­
traindicadas, las tetraciclinas pueden ser fármacos más útiles.
Los regímenes posológicos de éstas son iguales que los de la
eritromicina (Grayston, 1 989). Son escasos los datos cllnicos,
pero la claritromicina y la azitromicina también deben ser efi­
caces.
Difteria. La eritromicina es muy eficaz para erradicar el esta­
do de portador agudo o crónico de bacilos diftéricos. Se ha ob­
servado que son eficaces 250 mg de etoJato de eritromicina cua­
tro veces al dia, durante siete días. en 90% de los adultos. Gran
parte de los casos de ineficacia, se debieron al incumplimiento
de órdenes terapéuticas (McClosky y col., 1971). Sin embargo,
hay que recordar que la eritromicina u otro antibiótico no altera
el curso de una infección aguda por bacilo diftérico o con peli­
gro de complicaciones.
Tos ferina. La eritromicina es el fármaco más indicado para
tratar infecciones por Bordetella pertussis y para profilaxia des­
pués de la exposición de todos los miembros de una familia y
otros contactos íntimos. Si se administra en el comienzo de la
evolución de la tos ferina, la eritromicina puede acortar la dura­
ción del cuadro cHnico. El fármaco ejerce poca influencia en la
enfermedad una vez que se alcanzó la etapa paroxfstica si bien
puede eliminar Jos microorganismos de la nasofarjnge (Bass y
col., 1 969). Es importante obtener material nasofaríngeo para
cultivo en toda persona con tos ferina que no mejore con eritro­
micina porque se han seHalado casos de resistencia al antibióti­
co (Centers for Disease Control, 1 994).
Infecciones por estreptococos. La faringitis. escarlatina y las
erisipelas producidas por Streptococcus pyogenes involucionan
con los macrólidos. El tratamiento de dichos cuadros impide la
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1210 Sección IX QuJmioterapia de las enfermedades microbianas
aparición de complicaciones supurativas y suprime la forma­
ción de anticuerpos antiestreptocócicos. En niftos que recibie­
ron estolato de eritromicina, se observaron cifras mayores de
erradicación de estreptococos y menos efectos adversos que los
que recibieron el etilsuccinato (Ginsburg y col., 1984). El trata­
miento con eritromicina al parecer produce una tasa de curación
casi igual a la que se obtiene con penicilina G (Shapera y col.,
1973). La neumonía por neumococos reacciona a la ingestión de
250 a 500 mg de eritromicina cada seis horas. Por tal razón,
la eritromicina es una alternativa útil en el tratamiento de infec­
ciones por estreptococos en sujetos alérgicos a la penicilina.
Sin embargo, las cepas de Streptococcus pneumoniae resisten­
tes a penicilina y, sobre todo, las cepas que muestran este fenó­
meno en alto grado también lo son a la eritromicina (Friedland
y McCracken, 1994). Es probable que las cepas en cuestión
muestren también resistencia cruzada a claritromicina y azitro­
micina.
Infecciones por estajUococos. La eritromicina es un compuesto
alternativo para tratar infecciones relativamente menores causa­
das por Staphylococcus aureus sensible o resistente a penicili­
nas. Sin embargo, la aparición de un número importante de ce­
pas resistentes a la eritromicina limita su utilidad. Al contar con
las penicilinas resistentes a la penicilinasa, con las cefalospori­
nas y las quino lonas, ha disminuido de modo impresionante la
necesidad de utilizar eritromicina para combatir enfermedad es­
tafilocócica grave.
ed
Infecciones por Campylobacter. Se ha demostrado que la in­
gestión de 250 a 500 mg de eritromicina cuatro veces al día du­
rante siete dias acelera la erradicación de Campylobacter jejuni
m
de las heces, en el tratamiento de la gastroenteritis causada por
él, y también la terapéutica temprana en niftos aminora la dura­
es
ción de los síntomas (Salazar-Lindo y col., 1986). Sin embargo,
en Tailandia, la eritromicina no produjo beneficio detectable en
nt
lactantes pues en dicho país prevalece la resistencia de los gér­
menes a ella (Taylor y col., 1987). La disponibilidad de las qui­
pu
nolonas que son muy activas contra especies de Campylobacter
y otros patógenos entéricos ha aminorado en grado notable la
necesidad de eritromicina para combatir dicha enfermedad en
a
adultos (cap. 44).
w.
Tétanos. La ingestión de 500 mg de eritromicina cada seis horas
durante 10 días puede erradicar a Clostridium tetan; en personas
con tétanos, y que son alérgicas a la penicilina. Sin embargo. los
ww
aspectos fundamentales del tratamiento son el desbridamiento,
el apoyo fisiológico, el uso de antitoxina tetánica y el control
farmacológico del opistótonos.
Sifllis. La eritromicina se ha utilizado satisfactoriamente para
el tratamiento de la sífilis temprana en individuos alérgicos a la
penicilina, pero se recomiendan las tetraciclinas como alternati­
va en individuos alérgicos a este último antibiótico; y durante el
embarazo se recomienda desensibilizar a la penicilina a la ges­
tante (Centers for Disease Control, 1993b).
Gonorrea. En el tratamiento de la uretritis gonocócica, se han
utilizado el estolato y la eritromicina base. Sin embargo, la tasa
de recidiva se acerca a 25% después de ingerir 9 g en un lapso
de cuatro días, cifra inaceptablemente alta para uso común del
antibiótico.
Infecciones por micobacterias at/picas. Se ha recomendado
que todo régimen con varios fármacos para tratar infección di­
seminada por el complejo de Mycobacterium avium (MAC) en
sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA)
incluya eritromicina o azitromicina (Centers for Disease Con­
trol, 1993c). No se recomienda ninguno de los dos medica­
mentos para la profilaxia o como único fármaco contra infec­
ciones por MAC debido a la aparición de cepas resistentes. La
claritromicina también se ha utilizado con aminoclicina para
tratar Mycobacterium leprae en la lepra lepromatosa (Ji y col.,
1 993).
Otras infecciones. Se han seftalado algunos buenos resulta­
dos con la claritromicina y la azitromicina en el tratamiento de
la encefalitis por toxoplasmosis (Saba y col., 1993) y en la dia­
rrea por Cryptosporidium (Rehg, 1991) que constituye un pro­
blema en personas con SIDA. También se ha usado la claritro­
micina en regímenes por combinación contra infección por H.
pylori que guarda relación con la ulceropatía péptica (al-Assi y
r
col., 1994).
.a
Aplicaciones profilácticas. La penicilina es el fánnaco
om
más indicado en la profilaxia de recidivas de fiebre reu­
mática, pero puede utilizarse otro compuesto antiestrepto­
cócico en sujetos que son alérgicos a ella. Para este fin, las
s.c
sulfonamidas son baratas y eficaces. Sin embargo, en al­
gunos casos es preferible utilizar eritromicina que tam­
ico
bién es eficaz.
En el pasado se recomendaba a la eritromicina en vez
de la penicilina en alérgicos para evitar endocarditis bac­
teriana después de métodos odontológicos o en vías respi­
ratorias (American Heart Associaton Committee, 1 990).
La clindamicina ha sustituido a la eritromicina para utili­
zarse en individuos alérgicos a la penicilina.
Efectos adversos. Sólo en raras ocasiones surgen efectos
adversos graves por la eritromicina y entre las reacciones
alérgicas observadas están fiebre, eosinofilia y erupciones
cutáneas, solas o en combinación; las manifestaciones men­
cionadas desaparecen poco después de interrumpir el tra­
tamiento. La hepatitis colestásica es el efecto adverso más
notable; ésta es causada más bien por el estolato de eritro­
micina y sólo en infrecuentes ocasiones, por el etilsuccinato
o el estearato (Ginsburg y Eichenwald, 1 976). La enferme­
dad comienza entre el décimo y el vigésimo días del trata­
miento y se caracteriza incialmente por náusea, vómito y
cólicos abdominales. El dolor suele semejar al de la cole­
cistitis aguda y a veces se ha efectuado cirugía innecesaria.
Los síntomas comentados son seguidos poco después por
ictericia que en ocasiones se acompaña de fiebre, leucoci­
tosis, eosinofilia y mayor acción de las transaminasas en
plasma. La biopsia de hígado seftala colestasis, infiltración
periportal por neutrófilos, linfocitos y eosinófilos, y a ve­
ces necrosis de los hepatocitos vecinos. Todas las manifes­
taciones suelen desaparecer luego de días de interrumpir la
fannacoterapia y casi nunca se prolongan: El síndrome
puede constituir una reacción de hipersensibilidad al éster
estolato (Tolman y col., 1 974). Se han observado también
a veces incrementos pequeftos del valor sérico de la aspar­
tato aminotransferasa (McConnack y col., 1 977).
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Capítulo 47
La ingestión de eritromicina y, sobre todo, dosis grandes sue­
le acompaftarse de molestias epigástricas que pueden ser muy
intensas. La administración intravenosa de eritromicina puede
causar sfntOI)18S similares como cólicos abdominales, náusea,
vómito y diarrea. No se ha precisado el mecanismo que expli­
ca dichas reacciones adversas, pero se ha demostrado que la
eritromicina actúa como un agonista de los receptores de
motilina para estimular la motilidad gastrointestinal. De algu­
na manera, los síntomas gastrointestinales parecen depender
de la dosis y surgen con mayor frecuencia en niftos y en adul­
tos jóvenes (Seifert y col., 1989); pueden ser disminuidos al
prolongar el lapso de venoclisis a una hora o con el tratamien­
to previo a base de glucopirrolato (Bowler y col., 1992). El
goteo intravenoso a dosis de 1 g, incluso si se disuelve en gran
volumen de solución, suele ocasionar tromboflebitis y esta res­
puesta puede llevarse al mínimo al hacer que la velocidad de
goteo sea lenta.
En infrecuentes ocasiones se ha senalado que la eritromici­
na causa arritmias, incluida la prolongación del intervalo QT
con taquicardia ventricular. Casi todos Jos pacientes con tal
problema tenian una cardiopatfa de base, o las arritmias apare­
cfan con la farmacoterapia por combinación que inclufa eritro­
micina (p. ej., terfenadina y eritromicina) (Brandriss y col.,
1 994) .
La deficiencia auditiva transitoria (hipoacusia) es una
complicación posible del tratamiento con eritromicina y se ha
observado después de administrar por vía intravenosa gran­
ed
des dosis del gluceptato o del lactobionato (4 g/día) o de inge­
rir altas dosis del esto lato (Karmody y Weinstein, 1 977). En
cinco lactantes, durante la administración del estolato de eritro­
m
micin.. se observó estenosis pilórica hipertrófica (San Filippo,
1976).
es
Interacciones farmacol6gicas. Según algunos datos, la
nt
eritromicina y, en menor medida, la c1aritromicina y la
azitromicina causan interacciones medicamentosas clíni­
pu
camente importantes (Periti y col., 1 992). Se ha seílalado
que la eritromicina potencia los efectos de astemizol, ear­
a
bamazepina, corticosteroides, ciclosporina, digoxina, al­
w.
caloides del cornezuelo de centeno, terfenadina, teofilina,
tiazolam, valproato y warfarina, tal vez al interferir en el
ww
metabolismo, de estos fármacos, mediado por el citocro­
mo P450 (Ludden, 1985; Martell y col., 1986; Honing y
col., 1 992). Se desconoce la capacidad de c1aritromicina y
azitromieina para inhibir el sistema enzimático P450, pero
por ser estructuralmente muy similares a la eritromicina,
es probable que las interacciones medicamentosas con ellas
también sean semejantes.
CLINDAMICINA
Propiedades qufmicas. La clindamicina es un derivado
del ácido trans-L-4-n-propilhigrínico, un aminoácido, que está
unido a un derivado de una octosa que contiene azufre. Es un
congénere de la Iincomicina y su fórmula estructural es la si­
guiente:
Fármacos antimicrobianos: tetraciclinas, c1oranfenicol 1211
CLlNDAMICINA
Mecanismo de acci6n. La clindamicina se liga exclusi­
vamente a la subunidad 50 S de ribosomas bacterianos y
suprime la síntesis proteínica. Clindamicina, eritromicina
y cloranfenicol no guardan semejanza estructural, pero to­
r
dos actúan en ese sitio (figs. 47-2 y 47-3), Y la unión de
.a
uno de los tres ha dicho ribosoma puede inhibir la interac­
om
ción de los demás. No hay datos clínicos que apoyen la
administración conjunta de los tres antibióticos. En B.
fragilis (Tally y col., 1 979) se ha detectado resistencia a la
s.c
clindamicina (y a la eritromicina) mediada por plásmidos
y posiblemente se deba a metilación del RNA bacteriano
en la subunidad 50 S ribosómica (Steigbigel, 1 995). Otros
ico
mecanismos de resistencia son semejantes a los expuestos
con la eritromicina.
Actividad antibacteriana. Se considera que las cepas
bacterianas son sensibles a la clindamicina si la concen­
tración inhibidora mínima de ellas es :S0.5 Jlg/ml. En tér­
minos generales, la c1indamicina posee acción in vitro
contra neumococos, Streptococcus pyogenes y Strepto­
coccus viridans similar a la de la er¡tromicina. Casi todas
las cepas bacterianas mencionadas son bloqueadas por
cifras de 0.04 Jlg/ml (Steigbigel, 1 995), aunque se ha sa­
bido de microorganismos resistentes (Maruyama y col.,
1 979; Linares y col., 1 983). Es activa también contra
muchas cepas de Staphylococcus aureus, pero casi nun­
ca contra las cepas resistentes a meticilina. Las cepas re­
sistentes a c1indamicina también lo son a los macrólidos
y viceversa.
La clindamicina es más activa que la eritromicina o la
c1aritromicina contra muchas bacterias anaerobias y, so­
bre todo, B. fragilis; algunas cepas son inhibidas por me­
nos de 0 . 1 Jlg/ml y más de 90% de las cepas son bloquea­
das por 2 Jl g/ml . Una encuesta reciente en Estados Unidos
detectó una cifra estable de resistencia de 3 a 9% quinque­
nal, en cepas deB.fragilis (concentración inhibidora mayor
de 4 Jlg/ml) (Cuchural y col., 1 988). Las concentraciones
inhibidoras mínimas de otros anaerobios son: B. mela­
ninogenicus, 0 . 1 a 1 Jlg/ml; Fusobacterium menor de
0.5 Jlglml (a pesar de que todas las cepas de F. varium son
resistentes); Peptostreptococcus menor de O. t a 0.5 Jlglml
Peptococcus, 1 a 100 Jlglml (10% de las cepas son re­
sistentes), y CI. perfringens, menor de 0.1 a 8 Jlg/ml. Se
sabe que l O a 20% de especies de c1ostridios diferentes de
Cl. perfringens son resistentes (Bartletl, 1 982). Cepas
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1212 Sección I X Quimioterapia de las enjermedades microhianas
de Actinomyces israeJii y Nocardia asteroides son sensi­
bles. Prácticamente todos los bacilos gramnegativos aero­
bios son resistentes.
En lo que respecta a microorganismos atípicos y parási­
tos M pneumoniae es resistente, pero las especies de eh/a­
mydia muestran sensibilidad diversa. La clindamicina pre­
senta actividad satisfactoria en modelos experimentales de
neumonía por Pneumocystis carin;; y de encefalitis por
Toxop/asma gondii. Dicho antibiótico tiene alguna acción
contra cepas de P/asmodium fa/ciparum y P. vivax sensi­
bles y también resistentes a la c1oroquina, pero en un estu­
dio la tasa de curación observada fue de sólo la mitad de
los enfermos de paludismo (Hall y col., 1975; Seaberg y
col., 1 984).
Absorción, distribución y eliminación. Absorción.
clindamicina oral se absorbe casi por completo, y en térmi­
no de una hora de haber consumido 1 50 mg, se alcan­
zan cifras plasmáticas máximas de 2 a 3 ,uglml. La presen­
cia de alimento en el estómago no disminuye signifi­
cativamente la absorción. La vida media del antibiótico es
de casi 2.9 h Y de este modo, si se administra a intervalos
de seis horas, cabe prever una acumulación pequeña del
fármaco.
El palmitato de clindamicina, un preparado oral para
ed
niños, es un profármaco inactivo, pero el éster es hidro­
lizado rápidamente in vivo. Su rapidez y magnitud de
m
absorción son semejantes a los de la clindamicina. Des­
pués de varias dosis orales a intervalos de seis horas, en
es
niños, se pueden alcanzar concentraciones plasmáticas
de 2 a 4 ,ug/ml con la administración de 8 a 1 6 mglkg de
nt
peso.
El éster fosfato de la clindamicina que se administra por
pu
vía parenteral también se hidroliza rápidamente in vivo
hasta formar el compuesto original activo. Después de in­
yecéión intramuscular no se obtienen cifras máximas en
a
plasma antes de tres horas en adultos, y de una hora en
w.
niños; las cifras en cuestión son de 6,uglml después de una
inyección de 300 mg, y de 9 ,uglml después de una dosis
ww
de 600 mg en adultos.
Distribución. La clindamicina se distribuye ampliamen­
te en muchos liquidos y tejidos corporales incluidos los
huesos, pero no se alcanzan concentraciones notables en
líquido cefalorraquídeo a pesar de estar inflamadas las me­
ninges. Lo anterior no impide su uso en el tratamiento de
la encefalitis por Toxop/asma, a condición de que se al­
cancen cifras adecuadas en parénquima cerebral. El fár­
maco cruza fácilmente ia barrera placentaria. Se sabe que
90% o más de c1indamicina se liga a proteínas plasmáticas
(Panzer y col., 1 972). Este medicamento se acumula en
polimorfonucleares y macrófagos alveolares y también en
los abscesos.
Eliminación. Sólo 10%, aproximadamente, de la clin·
damicina administrada se excreta intacta por la orina, y en
heces se hallan cantidades pequeñas de ella. Sin embargo,
su actividad antimicrobiana persiste en los excrementos
durante cinco días o más después de interrumpir la aplica­
ción parenteral del antibiótico; la proliferación de micro­
organismos sensibles a clindamicina en el contenido del
colon puede seguir estando suprimida incluso durante dos
semanas (Kager y col., 1 9 8 1 ).
La clindamicina es inactivada por metabolismo hasta la
formación de N-demetilclindamicina y sulfóxido de clin­
damicina que se excretan por orina y bilis. La acumula­
ción del antibiótico se observa en individuos con insufi­
ciencia hepática grave y, en estos casos, se necesitan ajustes
de las dosis.
Aplicaciones terapéuticas. La dosis de clindamicina oral
r
(clorhidrato de clindamicina; CLEOCIN HCL) para adultos
.a
La es de 1 50 a 300 mg cada seis horas; en infecciones graves
om
es de 300 a 450 mg, también con esa periodicidad. Los
niños deben recibir 8 a 1 2 mglkgldía de clorhidrato de
pa/mitato de clindamicina (CLEOCIN PEDIATRlCO) en tres o
s.c
cuatro porciones (algunos médicos recomiendan l O a 30
mglkgldía en seis porciones) o en infecciones graves ( 1 3 a
25 mglkgldía). Sin embargo, los niños que pesan 1 0 kg o
ico
menos deben recibir media cucharadita cafetera de clorhi·
drato de palmitato de clindamicina (37.5 mg) tres veces al
día como dosis mínima.
En infecciones graves por cocos grampositivos aerobios
y anaerobios más sensibles (que casi nunca incluyen B.
fragilis, Peptococcus, ni especies de e/ostridium diferen­
tes de e/. perfringens) se recomienda la administración
intravenosa o intramuscular de 600 a 1 200 mgldía en dos
Elfosfato de cJin­
a cuatro porciones iguales para adultos.
damicina (CLEOCIN FOSFATE) se distribuye en presentación
intramuscular o intravenosa. En caso de infecciones más
graves y, en particular, aquellas en que se corrobora o sos­
pecha la presencia de B. fragilis, Peptococcus o especies
de Clostridium diferentes de Cl. perfringens, como medi­
camentos se ha sugerido la administración parenteral de
I 200 a 2 700 mg de clindamicina al día. En situaciones
por aerobios o anaerobios que amenazan la vida, las dosis
pueden aumentarse. Se ha administrado incluso 4 800 mg
por vía intravenosa en adultos, en dosis diarias. Los niños
deben recibir l O a 40 mglkgldía en tres a cuatro porciones
(algunos médicos recomiendan 25 a 40 mglkgldía en seis
a ocho fracciones); en infecciones graves, se recomienda
una dosis mínima diaria de 300 mg independientemente
del peso corporal.
Diversas infecciones por cocos grampositivos mejora­
rán con la clindamicina, pero la alta incidencia de diarrea
y la aparición de colitis obligan a limitar su empleo sólo a
infecciones en que es netamente superior qu� otros como
puestos. La clindamicina es en especil útil para combatir
infecciones por anaerobios y, sobre todo, las causadas por
B. fragilis (Bartlett, 1 9 82); este fármaco se ha utilizado
con buenos resultados en combinación con un aminoglu·
cósido en infecciones que son consecuencia de derrame
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Capítulo .j 7
fecal (abscesos intraabdominales o pélvicos y peritonitis),
y este régimen es mejor que las combinaciones de un
aminoglucósido con penicilina o cefalotina (diZerega y
col., 1 979). 'Otros productos que son eficaces contra anae­
robios como metronidazol, c1oranfenicol, cefoxitina, cef­
metazol, cefotetán, ceftizoxima, cefotaxima, imipenem o
penicilinas y, además, inhibidores de ,B-Iactamasa (p. ej.,
ticarcilina y clavulanato, ampicilina y c1avulanato, pipe­
racilina y tazobactam, ampicilina y sulbatam) poseen la
misma eficacia que la clindamicina contra dichos gérme­
nes patógenos (Harding y col., 1 980; Bartlett, 1 982; So­
lomkin y col., 1985). La c1indamicina no ha sido siempre
útil en el tratamiento de abscesos cerebrales porque es poca
su penetración en el líquido cefalorraquídeo; en estos ca­
sos, se prefiere metronidazol o cloranfenicol en combina­
ción con penicilina (Thadepalli y col., 1 973).
Un estudio prospectivo señaló que la aplicación intra­
venosa de 600 mg de clindamicina cada ocho horas era
mejor que un millón de unidades de penicilina por la mis­
ma vía cada cuatro horas para tratar abscesos pulmonares
(Levison y col., 1 983). Se han planteado algunas dudas
(Bartlett y Gorbach, 1 983), pero tal hallazgo signifique la
ico
frecuencia cada vez mayor de identificación de cepas re­
sistentes a penicilina (productoras de ,B-Iactamasa) de
especies de Bacteroides, en infecciones broncopulmonares.
ed
No se ha dilucidado la acción terapéutica de la clindami­
cina contra la neumonía por broncoaspiración, la neumo­
m
nía posobstructiva o los abscesos pulmonares, pero al
parecer constituye una alternativa razonable en vez de
es
la penicilina. La c1indamicina es eficaz en forma local (u
oral) en acné vulgar y vaginosis bacteriana (Leyden y col.,
nt
1987).
Se ha demostrado que la c1indamicina, a razón de I 200
pu
mg por vía intravenosa cada seis horas en combinación
con 200 mg de pirimetamina como dosis inicial seguida de
a
75 mg ingeridos diariamente, es eficaz en el tratamiento
agudo de la encefalitis por Toxoplasma gondii en indivi­
w.
duos con SIDA (Dannemann y col., 1 992). Además, tam­
bién se sabe que la combinación de c1indamicina y prima­
ww
quina ha sido útil para tratar casos leves o moderados de
neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) en individuos
con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Se han pro­
bado algunos regímenes con buenos resultados como 600
mg por vía intravenosa cada seis horas, o 900 mg por la
misma vía cada ocho horas, y además 1 5 a 30 mg de
primaquina base una vez al día (Black y col., 1 994; Toma
y col., 1 993).
La clindamicina también se distribuye en solución de
uso local, gel o loción (CLEOCIN T) y como crema vaginal
(CLEOCIN).
Efectos adversos. La incidencia publicada de diarrea por
administración de c1indamicina varía de 2 a 20%. Un nú­
mero de pacientes (que según algunos señalamientos es de
0.01 a 1 0%) ha presentado colitis seudomembranosa por
Fármacos ({ntimicrobianos: terraciclinas, cloran/enicol 1213
una toxina de Clostridium difficile (Ritkin y col., 1 977);
dicha colitis se caracteriza por dolor abdominal, diarrea,
fiebre, y moco y sangre en heces. En la exploración proc­
toscópica se advierten placas blancas o amarillentas en la
mucosa del colon. Este síndrome puede ser letal. Por lo
común, se cura al interrumpir el uso del fármaco, y a ve­
ces junto con la ingestión de metronidazol o vancomicina,
pero se sabe de recidivas (Lyerly y col., 1988). En algunos
casos, ha sido beneficiosa la administración de 4 g de ca­
lestiramina tres a cuatro veces al día, pero no debe darse
de modo simultáneo a la vancomicina oral. Los medi­
camentos que inhiben el peristaltismo, como los opioi­
des, pueden prolongar y empeorar este cuadro. Se desco­
r
noce la incidencia del problema, pero hay que considerar
.a
con enorme cautela las indicaciones terapéuticas para usar
clindamicina O cualquier antibiótico antes de recurrir a
om
ellos.
En 1 0% de los enfermos tratados con clindamicina
(aproximadamente), pueden surgir erupciones cutáneas y,
s.c
a veces, son más comunes en individuos con infección del
virus de inmunodeficiencia humana (VIH). Otras reaccio­
nes poco habituales incluyen eritema multiforme exudativo
(síndrome de Stevens-Johnson), incremento reversible de
la aspartato aminotransferasa y de la alanina aminotrans­
ferasa, granulocitopenia, trombocitopenia y reacciones
anafilácticas. Después de la administración intravenosa del
fármaco, puede haber tromboflebitis local. La clindami­
cina inhibe la función neuromuscular y puede potenciar
el efecto de algún compuesto del bloqueo neuromuscular
que se administra en forma simultánea (Fogdall y Miller,
1 974).
ESPECT I N O M I C I N A
Fuente y propiedades químicas. La espectinomirina es un
antibiótico producido por Slreplomyces speclabilis. Es Uh amino­
cielitol y su fórmula estructural es:
JhOy yCH,
HO�O�
NH1 O
CH,
ESPECTINOMICINA
Actividad y mecanismo antibacteriano. La espectinomicina
es activa contra diversas especies de bacterias gramnegativas,
pero es inferior a otros fármacos a los que son sensibles dichos
microorganismos (Schoutens y col., 1 972). Su único uso tera­
péutico es contra la gonorrea causada por cepas resistentes a
fármacos de primera elección o si existe alguna contraindica­
ción para el empleo de estos últimos. La resistencia es un pro-
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1214 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
blema que ocurre también con otros antibióticos, y una encues­
ta rociente en Tailandia seftaló que 9% de las cepas de N. go­
norrhoeae estudiadas fueron resistentes a la espectinomicina
a concentraciones mayores de 64 ¡lglml (Clendennen y col.,
1992).
La espectinomicina inhibe en forma selectiva la síntesis pro­
telnica en bacterias gramnegativas. Se liga a la subunidad ribo­
sómica 30 S y actúa en ella. Su acción posee semejanza a la de
los aminoglucósidos; sin embargo, la espectinomicina no es bac­
tericida ni causa "lectura equivocada" de los polirribonucleóti­
dos. Como consecuencia de mutación, puede surgir un alto grado
de resistencia bacteriana.
Absorción, distribución y eliminación. La espectinomicina
se absorbe rápidamente después de inyección intramuscular. Una
sola dosis de 2 g produce cifras plasmáticas máximas de lOO
¡lglml a la hora. Ocho horas después de la inyección, la concen­
Iración es de 1 5 ¡lglml. E l fármaco no se liga en grado importan­
te a protelnas plasmáticas y toda la dosis administrada se recu­
pera en la orina en término de 48 h.
Las recomendaciones más recien­
Aplicaciones terapéuticas.
tes de los Centers for Disease Control and Prevention (1993b)
para el tratamiento de infecciones gonocócicas no complicadas
incluyen como fármacos más indicados ceftriaxona, ceftixima,
ciprofloxacina u ofloxacina. Sin embargo, se recomienda a
la espectinomicina como una alternativa para pacientes que no
toleran los antibióticos p-IactAmicos y las quinolonas o que
ed
son alérgicos a ellos. La espectinomicina también es eficaz en
el embarazo en mujeres que no toleran los p-lactAmicos y
m
en quienes pueden estar contraindicadas las quinolonas. La do­
sis indicada para varones y mujeres es una sota inyección intra­
es
muscular profunda de 2 g. Una de las desventajas de dicho régi­
men es que la espectinomicina no tiene efecto en la sífilis en
incubación o establecida, ni es activa contra especies de ehla­
nt
mydia.
pu
Efectos adversos. La espectinomicina en una sola inyección
intramuscular produce pocos efectos adversos importantes (Dun­
can y col., 1972). Después de dosis únicas se han observado
a
urticaria, escalofríos y fiebre y también mareo, náusea e insom­
w.
nio. La inyección puede ser dolorosa.
ww
POLl M IXINA B Y COLlSTINA
La extraordinaria nefrotoxicidad de estos fármacos en adminis­
tración parenteral ha hecho que se les utilice en raras ocasiones
salvo por vía local.
Fuentes y propiedades químicas. Las polimixinas, descubier­
tas en 1 947 son un grupo de antibióticos muy similares elabora­
dos por diversas cepas de Baei/lus polymyxa, un bacilo anaero­
bio esporógeno presente en la tierra. La colistina (polimixina E)
es proljucida por Bacillus (Aerobacillus) colistinus, microorga­
nismo aislado en una muestra de tierra obtenida de la Prefectura
de Fujushima, Japón. Estos fármacos, que constituyen detergen­
tes catiónicos, son péptidos básicos relativamente simples, con
masa molecular aproximada de I 000 Da. La fórmula estructu­
ral de la polimixina B, que en sí es una mezcla de polimixina B 1
y B:h es la siguiente:
_l-DAB-o-Phe-L-Leu
R-L·DAB- L-Thr-L·DAB-L·DAB� I
L·Thr- L·DAB- L·DAB
Polimixina B , : R = (+)-6-metiloctanoil
Polimixina B,:R = 6-metileptanoil
DAB = ácido-a,y-diaminobutírico
La colistina es la polimixina E y posee una estructura similar.
Se le distribuye para uso clínico en la forma de sulfato de colistina
oral, y colistimetato sódico como preparado parenteral.
ActIvidad antibacteriana y mecanismo de acción. Las accio­
nes antimicrobianas de polimixina B y colistina son semejantes
y se limitan a bacterias gramnegativas incluidas Enterobacter,
r
.a
E. eoli, Klebsie//a, Salmonel/a, Pasleure//a, Bordetel/a y Shige//a
que por lo común son sensibles a concentraciones de 0.05 a 2.0
om
¡lglml. Casi todas las cepas de Pseudomonas aeruginosa mues­
tran inhibición con menos de 8 ,uglmI in vitro.
Las polimixinas son medicamentos anfipáticos tensoactivos
que contienen grupos Iipófilos y Iipófobos dentro de la molécu­
s.c
la. Interactúan potentemente con fosfollpidos y penetran en la
estructura de membranas de bacterias y terminan por romperlas.
ico
La permeabilidad de la membrana bacteriana cambia inmediata­
mente al contacto con el fármaco. La sensibilidad a la polimixi­
na B depende del contenido de fosfollpido del complejo mem­
brana-pared bacteriana (Brown y Wood, 1972). La pared celular
de algunas bacterias resistentes puede impedir la penetración
del fármaco en la membrana.
La unión de polimixina B a la porción de Iipido de A de en­
dotoxina (el lipopolisacárido de la membrana externa de las
bacterias gramnegativas) inactiva a dicha molécula; la polimixi­
na B también impide gran parte de las consecuencias fisiopato­
lógicas de la liberación de endotoxina en varios sistemas experi­
mentales (Shenep y col., 1984; Tauber y col., 1987). No se ha
definido la utilidad cllnica de la polimixina B para dicha indica­
ción.
Absorción, distribución y eliminación. La polimixina B y la
colistina no se absorben por vía oral. Su absorción en mucosas y
en la superficies de grandes quemaduras es pequefta.
Aplicaciones terapéuticas, El sulfato de polimixina B se
distribuye en presentación oftálmica, ótica y local en combi­
nación con otros compuestos. Aún están en el mercado prepa­
rados parenterales, pero no se recomienda su uso. El sulfato
de eolistina (COLl-MYCIN) se distribuye en forma de polvo
para suspensión en agua destilada. Se le ha administrado por vla
oral a lactantes y niflos con diarrea causada por bacterias sen­
sibles a la colistina; la dosis es de 5 a 1 5 mglkgldla en tres por­
ciones.
Las infecciones de piel, mucosas, ojos y oído por microorga­
nismos sensibles a polimixina B mejoran con la aplicación local
del antibiótico en solución o pomada. La otitis externa causada
a menudo por Pseudomonas puede ser curada por la aplicación
local del fármaco. Pseudomonas aeruginosa es una causa fre­
cuente de infección de úlceras comeales; la aplicación local o la
inyección subconjuntival de polimixina B suele lograr curación.
La aplicación en aerosol de preparado parenteral también se ha
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Capítulo 47 Fármacos antímicrobiallos: lelraciclinas, c¡oranfenicol 1215

utilizado como tempéutica coadyuvante en sujetos con neumo­
nla dificil por Pseudomonas.
Efectos adversos. La polimixina B aplicada a la piel o a las
mucosas intactas o excoriadas no produce reacciones sistémicas
porque en esos sitios prácticamente no se absorbe. Es poco co­
mún la hipersensibilización si se utiliza el antibiótico en esa
manera. La ingestión de grandes dosis (600 mg) ha ocasionado
náusea, vómito y diarrea. Los efectos adversos después de ad­
ministración parenteral de estos fánnacos se exponen en la quinta
edición de este texto.
VANCOMICINA
y Streptococcus viridans son altamente sensibles y también
lo son casi todas las especies de enterococos. La vancomi­
cina no suele ser bactericida contra especies de Entero­
coccus, ni se necesita agregar un aminoglucósido sinér­
gico para producir dicho efecto (Harwiek y col., 1973).
Especies de Corynebacterium (difteroides) son inhibidas
con cantidades menores de 0.04 a 3 . 1 ,uglml de vancomi­
cina; casi todas las especies de actinomieetos, con 5 a \ O
,uglml; y especies de Clostridium, con 0.39 a 6 ,uglml. S�
han identificado algunas cepas de Staphylococcus hemo­
Iyticus y laetobacilos, y también enterocoeos con un alto
nivel de resistencia a la vancomicina (Schwalbe y col.,
1987). Los determinantes de resistencia a vancomicina en
Enterococcus faecium y E. faecalis se localizaron en un

r
.a
Historia y fu entes . La vancomicina es un antibiótico produci­ plásmido conjugativo y, de este modo, son transferibles
do por Slreptococcus orientalis, actinomiceto aislado en mues­ entre enterococos y tal vez entre otros microorganismos

om
tras de tierra obtenidas en Indonesia e India. El antibiótico fue grampositivos (Walsh, 1993; Arthur y Courvalin, 1 993).
purificado y poco después de su descubrimiento se describieron Esencialmente todas las especies de bacilos gramnegati­
sus propiedades antimicrobianas (McCorrnick y col., 1956). Se vos y micobacterias son resistentes a la vancomicina

s.c
han estudiado otros antimicrobianos glucopéptidos, como dap­ (Cunha y Ristuccia, 1983).
tomicioa y teicoplanina, y esta última se puede conseguir en di­
versas partes de Europa (Bemareggi y col., 1992).
Mecanismos de acción y resistencia.
ico La vancomicina
inhibe la síntesis de la pared celular en bacterias sensibles
Propiedades qu imicas . La vancomicina es un glucopéptido
tricíclico complejo e infrecuente, con una masa molecular aproxi­
al unirse con las terminaciones D-alanil-D-alanina de alta
afinidad de las unidades precursoras parietales (fig. 47-4;
ed
mada de I 500 Da. Su fórmula estructuml fue identificada gra­
cias al análisis radiográfico (Sheldrick y col., 1978), y es la si­ Nieto y Perkins, 1971 a, 197.1 b). El fármaco posee efecto
guiente:
m

OH
H,N CH3 � H
es

Polimero
H� O
glucopéptido
HO O
CH20H PoHmero I
nt

O glucopéptido MUR NAc

O el I
O
pu

O Mur NAc

HO• •
H
O el O O � OH
a

O O H O
H H H- .

vancomicin�
H
w.

N -H H N
H

/ 1 Trr,a n,.,.p";d." .I!

H O O H

'. O
HN
H2NC H3e 0 D-alanina
ww

HOOC
�
H
CH3

O
Polímero Polímero
OH glucopéptido glucopéptido
HO OH I I
MUR NAc MUR NAc
VANCOMICINA

Actividad antibacteriana. La vancomicina es activa fun­

damentalmente contra bacterias grampositivas. Se con­
sidera que las cepas son sensibles a MIC �4 ,uglml. Sta­
por parte de vanconúcina.
phylococcus aureus y Staphylococcus epidermidis, que
incluyen cepas resistentes a la meticilina, por lo común
son inhibidos por cifras de 1 .0 a 5.0 ,uglml (Fekety, 1995).
Se ha demostrado in vitro sinergismo entre vancomicina y
gentamicina o tobramicina contra S. aureus, incluidas ce­
pas resistentes a meticilina (Watanakunakom y Tisone,
1982); Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae
Fig. 47-4. Inhibición de la slntesis de la pared en bacterias sensibles
La varicomicina se liga con gran avidez a la tenninación o-alanil-o­
alanina en las unidades precursoras de la pared de la bacteria; inhibe
la liberación de la unidad "anabólica" desde el portador y de este
modo impide la síntesis de peptidoglucano. La resistencia a ella se
debe a la expresión de una enzima peculiar que modifica al precur­
sor de la pared celular y. por consecuencia, ya no liga a vancomi­
cina.
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1216 Sección IX Quimioterapia de las enfermedades microbianas
bactericida rápido en microorganismos en fase de división
(Watanakunakorn, 1 9 8 1 ). La resistencia de los enteroco­
cos a la vancomicina (expuesta en párrafos anteriores) se
debe a la expresión de una enzima peculiar que modifica
al precursor de una pared celular al grado de que no se une
más a la vancomicina (Shlaes y col., 1 989).
Se han descrito tres tipos de resistencia a la vancomici­
na. El fenotipo Van A, que confiere resistencia a teicopla­
nina y vancomicina. El rasgo es inducible y se ha identifi­
cado en E. faecium y E. faecalis. El fenotipo Van B tiende
a mostrar un nivel menor de resistencia y se ha identifica­
do también en los dos microorganismos mencionados. El
rasgo es inducible por la vancomicina, pero no por la
teicoplanina y, por consecuencia, muchas cepas siguen
siendo sensibles a esta última. El fenotipo Van C es el menos
importante en clínica y, aunque no se ha definido con exac­
titud, confiere resistencia únicamente a la vancomicina, es
de tipo constitutivo y no se encuentra en especie alguna de
enterococos, excepto E. faecalis y E. faecium.
Absorción, distribución y eliminación. Después de in­
gerida, la vancomicina se absorbe en poca cantidad y por
las heces se excreta en cantidades importantes. En la tera­
péutica parenteral, el fármaco debe administrarse por vía
intravenosa y nunca por vía intramuscular. Una sola dosis
ed
intravenosa de 1 g en adultos produce concentraciones plas­
máticas de 1 5 a 30 "g/mI, una hora, después de un lapso de
m
una o dos horas de tener venoclisis. El fánnaco tiene una
vida media plasmática de casi seis horas (Matzke y col.,
es
1986). En promedio, 55% de la vancomicina se liga a pro­
teínas plasmáticas. El fármaco aparece en diversos líqui­
nt
dos corporales, incluidos líquido cefalorraquídeo, cuando
las meninges están inflamadas (7 a 30%); bilis y líquidos
pu
pleural, pericárdico, sinovial y ascítico (Levine, 1987). Más
de 90% de una dosis inyectada se excreta por filtración
glomerular. Si disminuye la función renal, pueden acumular­
a
se cifras peligrosamente grandes (capaces de causar ototo­
w.
xicidad) y, en tales circunstancias, habrá que hacer ajustes
de las dosis (Cunha y col., 1 98 1 ; Moellering y col. , 1 98 1 ).
ww
Con los nuevos métodos de alto flujo de hemodiálisis
(Lanese y col., 1989; Quale y col., 1 992), es posible elimi­
nar rápidamente el fánnaco del plasma. Los efectos con
disminución de la función hepática también eliminan con
mayor lentitud de lo nonnal a la vancomicina, y se necesita
en ellos a veces ajustes de dosis (Brown y col., 1 983).
Aplicaciones terapéuticas. El clorhidrato de vancomi­
cina (VANCOCIN HCL, otros) se distribuye comercialmente
para uso intravenoso en la fonna de polvo estéril para so­
lución. La dosis deseada se diluye de preferencia y se in­
yecta por vía intravenosa en un lapso mínimo de 60 min,
para evitar lesiones adversas por la venoc lisis (véase ade­
lante). La dosis empírica de vancomicina en adultos es de
30 mg/kg/día en fracciones que se aplican cada 6 a 1 2 h.
El régimen anterior producirá una concentración prome-
dio en estado estable de 1 5 "g/mI en individuos con fun­
ción renal normal (Moellering y col., 1 98 1 ). El margen
terapéutico de dicho compuesto es punto de controversia,
pero por lo común se recomienda una concentración pre­
detenninada mínima de 5 a 1 5 "g/mI. No deben medirse
sistemáticamente las concentraciones "pico" o máximas
porque es larga la fase de distribución de este medicamen­
to. Por tal situación, hay que interpretar con cautela
las cifras de medición de los valores máximos del medica­
mento. Para evitar la ototoxicidad, conviene que la con­
centración máxima por lo común sea menor de 60 "g/mI.
En niños, se aplican los siguientes planes posológicos:
en neonatos.en la primera semana de vida, 1 5 mg/kg cada
1 2 h; en neonatos de 8 a 30 días de edad, 1 5 mg/kg de peso
r
.a
cada ocho horas; en lactantes y niños, 1 0 mg/kg de
peso cada seis horas (Schaad y col., 1 980). Se necesita
om
cambiar la dosis en personas con deficiente función renal
(apéndice II). El fánnaco se ha utilizado eficazmente en
individuos con anefria funcional (sometidos a diálisis) por
s.c
medio de la administración de l g (en promedio 1 5 mg/kg
de peso) cada semana.
La vancomicina puede administrarse por vía oral a perso­
ico
nas con colitis seudomembranosa (véase el comentario de
tetraciclina y clindamicina en párrafos anteriores). Las dosis
para adultos es de 125 a 250 mg cada seis horas; la dosis
diaria total para niños es de 40 mg/kg de peso en tres o cua­
tro porciones. Para este fin, se cuenta conclorhidrato de
vancomicina para solución oral en la fonna de cápsulas.
La vancomicina debe utilizarse sólo para combatir infeccio­
nes graves y es particularmente útil en las causadas por estafilo­
cocos resistentes a meticilinas (incluidas neumonía, empiema,
endocarditis, osteomielitis y abscesos de tejidos blandos) (Sorrell
y col., 1 982). El fármaco es extraordinariamente útil en infeccio­
nes estafilocócicas graves en sujetos alérgicos a penicilinas y
cefalosporinas (Geraci, 1977). Sin embargo, la acción bacterici­
da de la vancomicina es menos rápida que cualquiera de los {J­
lactámicos antiestafilocócicos, como nafcHina y cefazolina, y por
esta causa muestra menor eficacia clínica (Levine y coL, 1991;
Small y Chambers, 1990). El tratamiento con vancomicina es efi­
caz y cómodo si hay una infección estafilocócica diseminada u
otra localizada en una derivación en un individuo con nefropatía
irreversible, a quien se practica hemodiálisis o diálisis peritoneal
como método de sostén (Nolan y col ., 1980; Krothapalli y col.,
1983). En algunos casos de infecciones del sistema del nervioso
central causadas por microorganismos sensibles que no reaccio�
nan a la sola terapéutica intravenosa, se ha recurrido a la admi­
nistración intraventricular de vancomicina (por una derivación o
un reservorio) (Visconti y Peter, 1 979; Sutherland y col., 1981).
La vancomicina constituye una alternativa eficaz en el trata�
miento de endocarditis por estreptococos viridans en sujetos alér­
gicos a la penicilina. En combinación con un aminoglucósido
puede utilizarse contra endocarditis causada por E. faecalis. Tam­
bién es eficaz para tratar infecciones producidas por Flavobac­
terium y especies de Corynebacterium. La vancomicina oral
beneficia a individuos con colitis causadas por bacterias toxígenas
como CI. diffici/e. En fecha reciente, la vancomicina se ha vuel-
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Capítulo 4 7 rarmacos antimicrobianos: lelraciclinas. cloran/enicol 1217

to un antibiótico importante en el tratamiento d e infecciones Mecanismos de acción y resistencia. La teicoplanina, a se­

neumocócicas resistentes a penicilina, confirmadas o sospecha�
das (Friedland y McCracken, 1 994).
, acción bactericida fiable contra cepas sensibles, excepto los en­
Efectos adversos. Entre las reacciones de hipersensibi.
Iidad producidas por la vancomicina están las máculas cu­
táneas y la anafilaxia. Son relativamente infrecuentes la
flebitis y el dolor en el sitio de inyección intravenosa. Se
observan a veces escalofríos, erupciones y fiebres. El go­
teo intravenoso rápido puede ocasionar diversos síntomas
como reacciones eritematosas o urticarianas, hiperemia
facíal, taquicardia e hipotensión. La hiperemia y el rubor
extraordinarios que surgen a veces reciben el nombre de
síndrome de "cuello rojo" u "hombre rojo" (Newfield y
mejanza de la vancomicina, inhibe la sintesis de la pared celular
y es activa únicamente contra bacterias grampositivas. Tiene una
terococos. Es activa contra estafilo�ocos sensibles y resistentes
a la meticilina, que de manera caracteristica muestran una con­
centración inhibidora mínima menor de 4 ¡tg/ml (Wiedemann y
Atkinson, 1 99 1 ). Las concentraciones inhibidoras mínimas co�
rrespondientes a Listeria monocylogenes, especies de Coryne­
baclerium, y de C/ostridium y cocos grampositivos anaeróbicos
son de 0.25 a 2.0 ¡tg/ml. Cifras que varían de 0.01 a 1.0 ¡tg/ml
inhiben enterococos viridans y no viridans, StreplococcuS pneu­
moniae y enterococos. Algunas cepas de estafilococos coagulasa
positivo y coagulasa negativos, asf como enterococos y otros
microorganismos que son intrínsecamente resistentes a vanco­

r
Roizen, 1 979; Davis y col., 1 986).

.a
micina (p. ej., especies de LactobacilJus y Leuconosloc) son re­
Las reacciones adversas más notables han sido ototoxici­ sistentes a la teicoplanina.

dad y nefrotoxicidad. La disfunción auditiva que es fre­
cuente aunque no permanente podría aparecer después del
uso de fármaco. La ototoxicidad depende de cífras excesi­
om
No se han dilucidado los mecanismos de resistencia a este
antibiótico en cepas de estafilococos, pero pueden surgir duran�
te un ciclo terapéutico en una cepa que era sensible (Kaatz
y col., 1 990). El fenotipo Van A de enterococos resistentes a

vamente grandes del fármaco en plasma (60 a 100 ,uglml).
La nefrotoxicidad era un cuadro muy común, pero se ha
vuelto un efecto adverso raro con el uso de dosis apropia­
das, a juzgar por la función renal y las mediciones de la
concentración del antibiótico en sangre. Hay que tener gran
cuidado cuando se administran juntos otros fármacos otot6-
ed
s.c
vancomicina también es el que gobierna la resistencia a la teico�
planina, y el mecanismo es el mismo en ambos fármacos: la
ico
alteración de puntos "blancos" en la pared celular, como el gluco­
péptido que no se liga (Leclerq y col., 1988). Cepas de enteroco·
cos con resistencia de tipo Van B suelen ser sensibles a la
teicoplanina porque ésta al parecer no induce las enzimas que

xicos o nefrotóxicos como los aminoglucósidos (Farber y causan la alteración de la pared celular. Las cepas de enteroco·
Moellering, 1 983) o en sujetos con deficiente función renal. cos Van e que, en términos generales, no son patógenas para el
m

ser humano, sí son sensibles a la teicoplanina (Arthur y Courvalin,

1 993).
es

TEICOPLANINA

Fuentes y propiedades qufmicas. La teicoplanina es un anti­ Absorción, distribución y eliminación. Las diferencias pri·
marias entre la vancomicina y la teicoplanina son que esta últi�
nt

biótico glucopéptido producido porActinoplanes leichomycelius.

Es una mezcla de seis compuestos muy similares; uno de ellos ma se administra innocuamente por inhibición intramuscular; se
liga de manera ávida a las proteínas plasmáticas (90 a 95%) y
pu

posee un hidrógeno terminal en el oxigeno, indicado por un

asterisco; cinco compuestos poseen un sustitutivo R en cada ácido su vida media en plasma es extraordinariamente larga (incluso
decanoico [n·,8-metil-,9·metil, (Z)·4-] o un ácido nonanoico (8- 100 h de individuos con función renal normal). La dosis de teico·
a

metil). La teicoplanina no ha sido aprobada para distribución en planina en adultos es de 6 a 30 mglkg/día y cantidades mayores
se reservan para tratar infecciones estafilocócicas graves. Dado
w.

Estados Unidos, pero se le consigue en Europa. Es semejante en

estructura quimica a la vancomicina y también en mecanismo que la teicoplanina posee vida media sérica muy larga cuando se
de acción, asi como espectro de acción y via de eliminación (más utiliza a dosis mayores, puede necesitarse un régimen singular
ww

bien renal). Su estructura es la siguiente: de dosis inicial (p. ej., 1 5 mglkg de peso cada 12 h, en un total
de tres dosis) para alcanzar concentraciones terapéuticas máxi­
mas de fármaco libre, a más breve plazo (Chambers y Kennedy,
H �HR
HO ;;:;:,n';:¡o,\ 1 990). Es posible usar una sola dosis al día para tratar casi todas
eH,OH O' las infecciones, gracias a la vida media sérica prolongada. Al
el el igual que con la vancomicina, hay que ajustar las dosis de
CH20H o O ·
H��O H teicoplanina en personas con insuficiencia renal. En individuos
H3COCNH O O O anéfricos funcionales, ha sido adecuada la administración una
0HH HH o vez por semana, pero hay que medir en forma seriada las cifras
plasmáticas del fánnaco para saber si se conserva el margen te·
HN H ·HH OHH HH H
rapéutico (p. ej., concentraciones mínimas de 1 5 a 20 ¡tg/ml).
Hoce
000 Aplicaciones terapéuticas. La teicoplanina se ha utilizado para
HO
D OH HO HO tratar diversas infecciones como osteomielitis y endocarditis cau�
eH,OH
tYo .-:::s. OH
A�
sadas por estafilococos, estreptococos y enterococos resistentes
OH- o sensibles a la meticilina (Bibler y col., 1 987; Glupczynski y
OH col., 1 986). Se ha hallado que la teicoplanina es semejante en
TEICOPlANINA
eficacia a la vancomicina. excepto en caso de ineficacia terapéu-
 Digitalizado para www.apuntesmedicos.com.ar
t2� 8 5"CCr'i0n IX Quimioterapia de Jas enfermedades microhiunas
tica por dosis bajas utilizadas para combatir infecciones graves
como la endocarditis (Calain y col., 1987). La teicoplanina no es
tan eficaz como las penicilinas antiestafilocócicas para tratar bac­
teriemia y endocarditis causadas por S. aureus sensible a metici­
lina, y las cifras de curación con la teicoplanina han sido de 60 a
70%, en comparación con las de 85 a 90% para las penicilinas.
La eficacia de teicopJanina contra S. Qureus puede mejorar si se
agrega un aroinogluc6sido (p. ej., I mglkg de peso de gentamici­
na cada ocho horas en personas con función renal normal)l para
obtener un efecto sinérgico. Las cepas de estafilococos son uni­
formemente sensibles a la teicoplanina. Ella tarobién ha sido efi­
caz en un régimen de una sola dosis diaria en individuos con
osteomielitis estreptocócica o endocarditis (Leport y col., 1989).
Es uno de los antibióticos más activos contra los enterococos. La
propia experiencia acumulada indica que es eficaz aunque sola­
mente hacteriostática en infecciones enteroc6cicas graves. Debe
combinarse con la gentamicina para lograr un efecto bactericida
en el tratamiento de la endocarditis por enterococos.
Efectos adversos. El principal efecto adverso seHalado en el
uso de teicoplanina es la erupción cutánea, que es más común si
se administran dosis grandes. Tarobién se han hallado reaccio­
Des de hipersensibilidad. fiebre medicamentosa y neutropenia.
En raras ocasionesl ha surgido ototoxicidad.
BACITRAC I N A
ed
Historia y fuentes. La bacitracina es un antibiótico producido
por la cepa Traci-I de Bacillus subtilis, aislada en 1 943 de tejido
m
daHado y polvo callejero desbridado de una fractura compuesta
en una niHa llamada Traey, de la cual derivó el nombre de baci­
es
traeina. Meleney y lohnson ( 1 949) han revisado la historia, las
propiedades y el uso de este antibiótico.
nt
Propiedades \luimicas. Las bacitracinas son un grupo de an­
tibióticos poli �éptidos y se han hallado componentes múltiples
pu
en más productos comerciales. El componente principal es la
bacitracina A y su probable fórmula estructural es la siguiente:
a
(SyrH-rHCH,CH3
w.
r � NH, CH3
ww
C=O
I
L-Leu
I tratar infecciones insignificantes o incluso ser parte de la
_L-His-o-Asp-L-Asn o-Glu
D·Phe_ I I
L-He -o-Orn-L-aLys- L-I1e
BACITRACINA
Una unidad del antibiótico equivale a 26 1lg del estándar USP.
Actividad antibacteriana. Diversos cocos y bacilos grampo­
sitivos, Neisseria, H. injIuenzae y Treponema pallidum son sen·
sibles a 0.1 U/mi o menos de bacitracina. Actinomyces y Fuso­
bacterium son inhibidas por cifras de 0.5 a 5 U1ml. Son resistentes
a la bacitracina Enterobacteriaceae, Pseudomonas, especies de
Candida y Nocardia. La bacitracina inhibe la sintesis de la pa­
red bacteriana.
Absorción, distribución y eliminación. En el pasado se utili­
zaba por via parenteral la bacitracina, pero en la actualidad su
uso es solamente local .
Aplicaciones terapéuticas. La bacitracina se distribuye en
pomadas oftálmicas y dermatológicas; el antibiótico tarobién pue­
de conseguirse en polvo para preparar soluciones locales. Las
pomadas se aplican directamente a la superficie afectada una o
más veces al dia. Se distribuyen diversos preparados locales
de bacitracina a la que se ha agregado neomicina o polimixina, y
algunas contienen los tres antibióticos y además hidrocortisona.
La bacitracina local sola o en combinación con otros antimi·
crobianos no tiene utilidad probada en el trataroiento de fu­
runculosis como piodermia, ántrax. impétigo y abscesos super­
ficiales y profundos. En el caso de infecciones abiertas, como
r
eccema y úlceras dérmicas infectadas, la aplicación local del
.a
antibiótico pudiera tener alguna utilidad para erradicar los virus
sensibles. La bacitracina posee algunas ventajas con respecto a
om
otros antibióticos, en que la administración local incluso en po­
mada rara vez produce hipersensibilidad. La conjuntivitis supu­
rada y las úlceras comeales infectadas mejoran adecuadaroente
s.c
con el empleo de bacitracina local, si son causadas por bacterias
sensibles (cap. 65). La bacitracina se ha utilizado con resultados
limitados o medianos para erradicar el estado de portador nasal
ico
de estafilococos. El antibiótico oral también es usado con algún
provecho en el trataroiento de diarrea por antibióticos causada
por CI. difficile (Dudley y col., 1986).
Efectos adversos. El empleo parenteral de la bacitracina oca­
siona nefrotoxicidad grave. Tarobién la aplicación local genera
a veces reacciones de hipersensibilidad aunque son infrecuentes.
PERSPECTIVAS
Hay una necesidad urgente y continua de obtener nuevos
antibióticos y otros productos para controlar infecciones
bacterianas. Corno se dijo en este capítulo, aunque las te­
traciclinas, los macrólidos y otros antibióticos sintetiza­
dos originalmente fueron muy prometedores y se les utili­
zó con eficacia durante muchos aflos, la prevalencia cada
vez mayor de resistencia a ellos ha limitado su utilidad.
Tal situación se observa no sólo en Estados Unidos sino a
nivel mundial, y ello ha dependido de su uso excesivo para
alimentación de ganado vacuno. Por ello a pesar de la pre­
sión actual de instituciones gubernamentales para orientar
a la industria farmacéutica a que no sintetice "fármacos
duplicados" existe una necesidad importante de obtener
más antibióticos de los tipos expuestos en este capítulo.
Aquí se presentan dos ejemplos de nuevos fármacos anti­
bacterianos en fase de síntesis y estudio.
RP 59500
RP 59500 es una estreptogramina inyectable que se com­
pone de estreptogramina A (dalfopristina) y estreptogra-
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Capítulo 47
mina B (quinupristina) en una proporción de 70:30. Los
dos compuestos se ligan al 23 S RNA de la subunidad ribo­
sómica 50 S Y en forma sinérgica inhiben la síntesis de
proteína. A diferencia de otros miembros del llamado gru­
po de antibióticos MLS (macrólidos, lincosaminas y estrep­
tograminas), RP 59500 es bactericida contra muy diversas
bacterias grampositivas. Ninguno de los componentes de
RP 59500 es un inductor adecuado de la metilasa que me­
dia la resistencia a MLS; además, dichos componentes son
sinérgicos; por esa razón, los microorganismos resistentes
a eritromicina a menudo son sensibles in vitro a RP 59500
(Fass, 1991). Se ha definido la farmacocinética de este
compuesto en varones voluntarios sanos (Etienne y col.,
1992). Ante su mecanismo peculiar de acción, el nuevo
fármaco puede ser eficaz para combatir infecciones por
cepas de estafilococos, neumococos y enterococos resis­
tentes a múltiples medicamentos. No se ha dilucidado si
tal acción contra cepas resistentes a eritromicina baste para
tener utilidad clínica. Los datos muy escasos de estudios
en endocarditis de conejo señalan que RP 59500 es bacte­
ricida in vitro y posee casi la misma actividad que la van­
comicina contra cepas de S. aureus resistentes a meticilina
Para un comentario más detallado de infecciones particulares en que son útiles los antimicrobianos expuestos en este
ed
capítulo, véanse los capítulos 1 0 1 a 104, . 1 09 a 128, y 133 a 140 de Harrison: Principios de Medicina Interna. 13' ed.,
McGraw-Hill Interamericana de España, 1 994.
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Fármacos anrimicrobianos: /elraciclinas. c1oranfenicol 1219
(Chambers, 1 992). Se planea realizar investigaciones en
seres humanos para valorar la eficacia de las venoclisis de
5 a 1 5 mglkg de peso de RP 59500 dos veces al día.
Glicilglicinas
Los fármacos de esta categoría son antibióticos derivados
de la tetraciclina. Están en fases de estudio dos compues­
tos: CL 329,998 y CL 3 3 1 ,002, que son derivados N,N­
dimetilglicilamido de la aminociclina y de 6-dimetil-6-
desoxitetraciclina, respectivamente. Su espectro de acción
es muy semejante al de la tetraciclina e incluye aerobios y
r
anaerobios grampositivos y gramnegativos (Eliopoulos y
.a
col., 1 994; Wexler y col., 1 994; y Wise y Andrews, 1994).
En términos generales, tienen una actividad varias veces
om
mayor que la de la tetraciclina o la minociclina e inhiben a
algunos microorganismos resistentes a tetraciclina (Golds­
tein y col., 1 994). Al parecer también son activos contra
s.c
cepas de estafilococos, neumococos resistentes a múlti­
ples fármacos, y cepas de enterococos resistentes a vanco­
ico
micina.
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