Teórico 17: Introducción a la síntesis de fármacos

Vegetal
Natural Animal
Hongos y microorganismos
Origen Biotecnológico
Sintético

Los fcos de origen Natural vegetal son los mas abundantes. Durante mucho tiempo constituyeron la
fuente principal del arsenal terapéutico para el tratamiento de las enfermedades.
Si bien al comienzo se llamó medicina folclórica, hoy en día en algunos países sigue siendo la principal
fuente para la obtención de medicamentos
Los principales fcos de origen vegetal son los alcaloides, pero hay numerosas familias más.
El reino animal aporta muy poco al área de la terapéutica, todo lo que existe hoy en día es de naturaleza
peptídica como hormonas y pequeños péptidos que necesitan tener alguna modificación extra para poder
ser utilizados en humanos
Tenemos tmb los fcos provenientes de hongos y microrganismos que son los resultantes del
metabolismo 2º, los principales sn los ATB
Por otro lado tenemos fcos de origen biotecnológico, es decir microorganismo a los cuales se les
introduce alguna info genética extra para que produzcan una determinada sustancia
El tema de hoy son los fcos de origen sintético, es decir que se sintetizan en el laboratorio y constituyen
el 85% de los fcos en el mercado
El otro 15% está constituido por muchos fcos de origen natural o biotecnológico que necesitan ser
modificados en el laboratorio para optimizar su actividad o para disminuir algunos efectos no deseados

 Tipos de S!

S! total o completa: S! qca. de una

molécula target a partir de MP
relativamente sencillas y se consiguen
fácilmente
El producto final de una S! se denomina
Target
No confundir con blanco terapéutico o
diana biológica!
S! de Diazepam (Valium)
Noten que la MP es sencilla
1º se acetila la amina, luego se hacen dos
reacciones de Friedel-Craft y por ultimo
una ciclación
 S! parcial o semiS! (Representan un 10%)
S! qca de una moelcula target a pertir de un compuesto o precursor estructuralemte relacionado de
elevada complejidad estructural y/o estereoquimica que se obtiene a partir de fuentes naturales o
preocesos de fermentacion

La Diogenina es un precursor de
origen natural que se obtiene a
partir de corteza de la Dioscorea
Por diversas reacciones quimicas
se obtiene una segunda sustancia
que resulta ser precursora de
otras sustancias de interes
farmacológico

Es importante saber cuándo uno debe recurrir a una SemiS!

Muchas veces obtener moléculas químicamente complejas o con una determinada estereoquímica es
muy costoso
Entonces se aprovechan los productos naturales que tengan la estereoquímica necesaria y esté
estructuralmente relacionadas para abaratar costos
Ejemplos de esto son los ATB β-Lactámicos

Dicho esto, veamos cómo se lleva cabo la S! de un fco…

La mayor parte de los fcos de origen sintético son de naturaleza orgánica, por lo tanto nos basamos en la
metodología de la S! orgánica. Aplican los mismos principios

Etapas involucradas en la síntesis de un fármaco (Aplica la metodología de la síntesis orgánica)

 Selección del target
 Diseño de la estrategia sintética
¿Cómo se imaginan que uno empieza a diseñar un ruta de S!?
Es necesario tener conocimiento, pero hay disponibles una serie de pautas que pueden ayudar a diseñar
una S!
 Selección de reactivos y condiciones
 Ejecución experimental

Retrosíntesis
Es una técnica que permite transformar la estructura de un Target sintético en una secuencia de
precursores relativamente simples, llegando finalmente a MP comerciales para poder llevar a cabo la S!
química
Esta flecha => indica un proceso de retrosíntesis

Molécula target => Primer precursor => Segundo precursor => Materias primas comerciales

¿Cómo se lleva a cabo la retrosíntesis?

 Desconexión: romper enlaces, en general C-C que dan lugar a la formación de iones
X-Y => X+ + Y- o X- + Y+ (Sintones)
Los sintones son herraminetas conceptuales, no son reales
Permiten contruir el proceso de S!
Un ejemplo
Si la acetofenona es mi target, elijo desconectar el enlace C-C
puedo elegir donde colocar la cargas
Como elijo cuales de los sintones son validos?
Tengo que conseguir que esto sea valido desde el punto de
vista reactivo
Es logico una carga + en un anillo Ar? Los anillos Ar dan SEA
=> es conveniente tener una carga –
Tampoco seria logito tener una carga – en un C carbonilico
El cloruro de acetilo es capaz de generar el elctrofilo correpondiente
La rumptura debe ser logica

Supongamos que mi target es la primer

molecula, entonces hacemos una desconexion en
el enlace que correponde a αβ respecto del C=O
Genero dos iones
La acetofenona de lugar al carbanion
Equivalente sintetico a veces es sinonimo de
reactivo y a veces no xq de repente puede haber
varios reactivos para un mismo sinton

El target tiene un OH
Se rompe la unión entre el C del
anillo y el C que lleva el OH
dando lugar a los sintones
correspondientes
En el caso A no tenemos
reactivos para llevar a cabo la
reacción => No es una
desconexión lógica!
En el caso B, los sintones son
válidos y cuento con reactivos
que me permiten llevar a cabo la
reacción de Grignard
 Es la misma molécula pero la desconecto de
otra manera
Por ende tengo otros sintones
La vía B se descarta xq no hay equivalente
sintético para uno de los sintones
Mientas que para la vía A tengo equivalente
sintético para ambos sintones

Una vez más, la misma molécula pero

desconectada en otra porción origina estos
sintones cuyos equivalentes sintéticos dan una
reacción de Grignard

Transformación del grupo funcional:

Alcohol a cetona y desconectar para
dar el carbanion-enolato
correspondiente que en presencia de
una base da la cetona y por último se
reduce la cetona al alcohol en
presencia de H4LiAl

¿De qué depende la elección de la estrategia?

 Disponibilidad de reactivos
 Familiaridad con algún tipo de reacción
 Eficiencia de las reacciones involucradas
Ejecución experimental – Numero de etapas involucradas

Nuestra molécula final está representada como ABCDEFGH y se llega a la misma de diferente manera

Rendimiento de cada etapa: 80%

Rendimiento global: 0,87 x 100 = 21%
Cada uno de los bloques que forman la molécula final se
incorporan de a uno en cada uno de los pasos de la S!
propuesta

Rendimiento de cada etapa: 80%

Rendimiento global: 0,83 x 100 = 51%
Cada uno de los bloques que forman parte de la molécula
final, a su vez se forman por bloques más pequeños
Voy formando distintos bloques que se van uniendo de
distinta manera para llegar a la molécula final

¿Qué diferencia hay entre ambas síntesis?

Si cada etapa tiene un R=80% el rendimiento global será proporcional al número de pasos que tiene la
síntesis. Para este ejemplo la S! convergente tiene mayor eficiencia

Las mejoras que tuvieron lugar a principios de

los ‘90 en cuanto a las tecnologías de screening
biológico (HTS), llevaron a una demanda en el
número de compuestos orgánicos.

Un laboratorio que se dedica a la S! química => 3 compuestos/semana

A principios de los 80 las velocidad de S! estaba muy desfasada con la velocidad de análisis (Mucho
mayor)
En esta época aumento el conocimiento de dianas terapéuticas, había más demanda en la producción de
fármacos
Entonces se buscaron opciones para obtener mayor cantidad de compuestos y surge la S! combinatoria

Síntesis Combinatoria
Conjunto de técnicas que permiten la síntesis simultánea de un gran número de compuestos mediante la
combinación sistemática de diversos precursores. Inspirada en la naturaleza
Diversidad combinatoria en la naturaleza
El numero de interacciones indica cuantas veces
se pueden combinar 20 aa para dar una cant de
compuestos
201=20
202=400
 Tengo que sintetizar una amida, dispongo de la
amina y el cloruro de acido => voy a llegar a la
molécula target

Tengo muchas a minas + muchos cloruros de

acido => muchas amidas
La colección de compuestos se llama quimioteca

El número de entidades moleculares generadas

(N) en una síntesis combinatoria ideal:
N = (a x b)x

a es el número de reactantes tipo A

b es el número de reactantes tipo B
x es el número de posibles uniones covalentes
que se pueden establecer entre los grupos
funcionales de los distintos reactantes

Orígenes de la química combinatoria

La química combinatoria fue adoptada en la industria farmacéutica en la década de los ´90; sin embargo
sus raíces se remontan a 1960 cuando Bruce Merrifield comenzó sus investigaciones en la síntesis de
péptidos en fase sólida.
Ganó el premio Nobel en Química en 1984.
Desde una perspectiva histórica, los esfuerzos llevados a cabos en el desarrollo de la química
combinatoria pueden ser clasificados en tres etapas:

Etapa 1: (principios de los ´90).

Debido a las constantes presiones de producir grandes cantidades de compuestos, por razones prácticas,
las primeras moléculas fueron simples péptidos y estructuras desprovistas de complejidad estructural.
Etapa 2: (finales de los ´90)
El énfasis fue puesto en la calidad de los productos sintetizados más que en la cantidad.
Etapa 3: (hasta la actualidad)
El conocimiento de nuevas biomacromoléculas, impulsó el desarrollo de pequeñas moléculas como
ligandos de los diferentes targets biológicos.
Metodología para la construcción de librerías
 Síntesis en fase sólida: es la S! combinatoria por excelencia y es la que se prefiere xq tiene
muchas más ventajas respecto de la S! en solución
 Síntesis en solución

Requerimientos para la síntesis en fase sólida:

 Un material polimérico, resina o soporte
 Medio de unión del sustrato al soporte
 Métodos selectivos de protección y desprotección (tmb escinden la unión al material polimérico
liberando el producto)

Síntesis en Fácil purificación Automatización

fase sólida Mejor rendimiento

En una S! en fase solida, el circulo representa la resina. Aquí está unido al sustrato (xej: la amina o el
cloruro de acido) que reacciona con un reactivo formando el producto, que sigue unido a la resina. la
resina es un material insoluble, tanto en fase org como acuosa
Por ende puedo aislar Producto+Resina por medio de filtración y purificarlo por medio de lavados que
arrastran los productos secundarios no deseados
El rendimiento es mejor debido a que se puede usar exceso de rvo, asegurando que la reacción se
complete y este es eliminado luego por medio de lavados
Como es un proceso sistemático es fácilmente automatizable

Bla bla bla de metodos automatizados ( Diapo 23 a 27)

S! combinatoria en fase solida

El linker permite que el sustrato se una a la
resina
La resina de Merrifield es un copolimero que
se forma entre el estireno y el divinilbenceno
Es un polímero entrecruzado, nótese la malla
tridimensional
Les recuerdo que Merrifield es el que diseñó
la S! de péptidos en fase solida...
Fíjense que quedan anillos Ar que no forman
parte del entrecruzamiento de las cadenas,
estos se funcionalizan con ClMe que sirde de
linker para que los distintos sustratos puedan
ser unidos
 Se desarrollaron otras resinas para poder
anclar distintos sustratos

Estrategias para generar mezclas combinatorias:

 Mezcla de bloques: tenesmo un sustrato unido a la resina y lo hacemos reaccionar con distintos
reactivos
 Mezcla de resinas: la resina está unida a diferentes sustratos y la hago reaccionar con un solo
reactivo
 Mezcla de bloques y resinas: tengo los tres sustratos y los tres reactivos
Metodología
 Método mezclar y dividir (mix and split): Síntesis simultánea de mezclas de compuestos
 Método un soporte-un compuesto (one bead –one compound): Síntesis de compuestos
individuales en forma simultánea

Un soporte-un compuesto:
Imaginen un placa, donde cada dwell tiene una resina
A, que reacciona con D y luego con F para dar ADF
Nótese que en este ejemplo se necesitan inicialmente 6
dwells con A

Mix and split:

Se comienza con cada uno de los
sustratos unido a una resina y los
mezclo
Entonces en cada pocillo tengo A,B
yC
Hago reaccionar las resinas con los
reactantes
Una vez que reaccionaron, los
vuelvo a mezclar y los separo en
tres grupos (xq en este ejemplo uso
tres reactivos)
Esto se repite tantas veces como
pasos tenga la reacción
Al final obtengo las quimiotecas
correspondientes

Cuál era el objetivo de la S! combinatoria?

Obtener muchos compuestos para realizar algún ensayo farmacológico que determine alguna
actividad que posibilite la obtención de un cabeza de serie

Para la metodología un soporte-un compuesto es muy sencillo xq los productos se encuentran en

pocillos diferentes. Es fácil saber a cual compuesto es activo. Si bien la síntesis es mas laboriosa, resulta
beneficiosa a la hora de ensayar actividades
Mientras que para la técnica Mix and split se evalúa la actividad de la mezcla. Es muy útil en el
tamizado. Pero tmb se puede desconocer alguna sinergia entre compuestos de la quimioteca
 Deconvolucion:
Una vez obtenidas la quimiotecas por el
método mix and split, de la mezcla que
dió actividad farmacológica
necesitamos saber cual o cuales
compuestos son los activos
Se va achicando la quimioteca
sucesivamente

Desanclaje:
Una vez terminado el proceso
necesitamos liberar los
distintos productos de la
resina
Hay distintas formas de
hacerlo que tiene que ver con
la naturaleza del producto
formado y con el tipo de
resina utilizada

La S! en fase solida tiene muchas ventajas, como fácil purificación y mejor rendimiento
Vimos ejemplos de equipos, cuáles eran las resinas que se utilizan y sus modificaciones y los dos
métodos principales de S!

Pasamos a la S! combinatoria en solución

Se podría pensar como si transcurriera en un balón, en lugar de poner un Cl de acido y una amina para
obtener la correspondiente amida se colocan varios Cl de acido y varias aminas para obtener varias
amidas
Claro que se elijen los reactivos convenientemente, pero siempre se obtiene mezclas de productos en
solución
No todas las aminas reaccionan a la misma velocidad
No todas las reacciones llegan al 100% de rendimiento. Por ende, no solo se obtienen los productos de la
reacción si tmb reactivos y productos secundarios
Ya no tenemos la posibilidad de filtrar como lo hacíamos en fase solida, hay que pensar como separar
los productos para testear su actividad farmacológica
Para resolver los problemas de la síntesis combinatoria en solución, surgió la síntesis en solución
asistida con polímeros:
Polymer Assisted Solution Phase (PASP)
Se refiere a un término general, que representa a diferentes técnicas las cuales utilizan un polímero
funcionalizado durante el curso de la reacción o durante el work-up o procesos de purificación, con el
fin de facilitar la generación de librerías en solución
Veamos cómo funciona... La bola representa el material polimérico

La reacción: A + B necesita de C para dar AB. Entonces

podemos agregar C unido a un polímero para evitar los excesos
de reactivo mediante filtración y lavado

Se puede eliminar el
exceso de reactivo B
mediante el agregado
de una sustancia
unida a un polímero
que forma un producto con B. este último es insoluble y se elimina de la mezcla por filtración

La estrategia de captura consiste en

agregar una reina cuyo sustrato
reacciones con el producto AB, este
se purifica por filtración y luego se
escinde

Ojo que el AB representa muchos AB xq estamos en S! combinatoria!!!

Comparemos:

Fase sólida En solución

Los reactivos pueden usarse en exceso Pueden utilizarse “todas” las reacciones orgánicas
Purificación por lavado Las condiciones de reacción no necesitan ser adaptadas
Fácil de automatizar No se precisan pasos

Fase sólida En solución

Requiere inversión de tiempo en desarrollo El uso de reactivos en exceso dificulta la purificación
Requiere pasos adicionales Difícil automatización
El soporte y el linker pueden limitar la química
No se pueden aplicar métodos analíticos para
seguir las reacciones

Teniendo todas estas características negativas... xq uno erigiría hacer una S! combinatoria en solución?
Esta técnica tiene menos limitaciones que la S! en fase solida: no todos los sustratos pueden anclarse en
la resina, algunos sustratos son incompatibles con la resina xq la pueden destruir
Las condiciones de reacción no necesitan ser adaptadas
No se precisan pasos adicionales para anclar el sustrato, proteger grupos funcionales o clivar el producto