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FARMACOLOGIA GERAL

Carlos Darcy Alves Bersot


Título Superior em Anestesiologia-SBA
Responsável pelo CET-Hospital Federal da Lagoa-SUS
Médico Anestesiologista do Hospital Pedro Ernesto-UERJ
FARMACOCINÉTICA
What the body does to the drug?

The dose-concetration relationship


FARMACODINÂMICA
What the drug does to the body?

The concetration-efect relationship


FARMACOCINÉTICA
• Absorção
• Distribuição
• Redistribuição
• Biotransformação
• Eliminação
ABSORÇÃO:

• Passagem do fármaco do seu local


de administração até a corrente
sangüínea.
Vias de administração
Sistema
porta Ríns
Fígado Urina
Oral / retal Sistema Metabólitos
Intestino Fezes
biliar

Intravenosa Placenta

Plasma Feto
Intramuscular Músculo

Glândulas Leite, suor


Tópica Pele

TECIDOS
F + Receptor
Inalação Pulmão Ar expirado
Fatores que influenciam a absorção
Propriedades químicas do fármaco

 Natureza química
 Lipossolubidade / hidrossolubilidade
 Grau de ionização do fármaco: pKa X pH do meio
 Tamanho das partículas e formulação farmacêutica

Fatores fisiológicos

 pH e fluxo sanguíneo no sítio de absorção


 Área de superfície disponível para absorção
 Tempo de contato com a superfície de absorção
 Espessura da membrana
 Eliminação pré-sistêmica = metabolismo de primeira passagem

Fatores relacionados ao paciente

 Obesidade
 Idade
 Doenças
 Uso de outros medicamentos
Grau de ionização e pH do meio
FÁRMACOS= ácidos e bases fracas

Moléculas ionizadas Moléculas não-ionizadas

Lipossolúveis

Difusão pela membrana celular

pKa
pH no qual 50% do fármaco está na forma
ionizada e 50% na forma não-ionizada

Equação de Henderson-Hasselbalch

pH=
pH=pKa
pKa++log
log I I
NI
NI
Grau de ionização e pH do meio
Fluxo sanguíneo

Grande Maior absorção

Pequeno
Menor absorção

choque, insuficiência cardíaca...


Superfície do trato gastrintestinal

Esôfago

Absorção

Tempo de Velocidade
esvaziamento de dissolução
gástrico
Intestino
Intestino
Duodeno

Estômago
Estômago
Efeito de primeira passagem
FARMACOCINÉTICA
• Absorção
• Distribuição
• Redistribuição
• Biotransformação
• Eliminação
Fatores que influenciam a distribuição

 Fluxo sanguíneo
 Lipossolubilidade
 Ligação a proteínas plasmáticas

albumina glicoproteína α1-ácida

 Ligação tecidual
FARMACOCINÉTICA
Distribuição
Fluxo Sanguíneo
Fatores que influenciam a distribuição
FARMACOCINÉTICA
• Absorção
• Distribuição
• Redistribuição
• Biotransformação
• Eliminação
Citocromo P450
Citocromo P450
Fase 1 Fase 2
METABOLISMO DAS DROGAS
Representação esquemática

Metabolismos de FASE I : convertem o fármaco original em


um metabólito mais polar através de oxidação, redução ou
hidrólise. O metabólito resultante pode ser
farmacologicamente inativo, menos ativo ou, às vezes, mais
ativo que a molécula original. Algumas drogas polares são
conjugadas na sua forma original sem passarem por reações
da Fase I.
A indução enzimática:

 Aumenta a velocidade de biotransformação hepática da


droga
 Aumenta a velocidade de produção dos metabólitos
 Aumenta a depuração plasmática da droga
 Diminui a meia-vida sérica da droga
 Diminui as concentrações séricas da droga livre e total
 Diminui os efeitos farmacológicos se os metabólitos
forem inativos.

Um indutor pode estimular ativamente a síntese de uma


enzima

O citocromo P450 é rapidamente induzido por muitas


drogas
INDUÇÃO ENZIMÁTICA
A estimulação da atividade das enzimas
microssomais por medicamentos e outras substâncias
representa importante problema clínico.

Drogas tais como analgésicos, anticonvulsivantes,


hipoglicemiantes orais, sedativos e tranquilizantes
estimulam a sua própria biotransformação e a de outras
drogas.
INIBIÇÃO ENZIMÁTICA
A inibição das enzimas microssomais:

• Diminui a velocidade de produção de metabólitos

• Diminui a depuração total

• Aumenta a meia vida da droga no soro

• Aumenta as concentrações séricas da droga livre e


total

• Aumenta os efeitos farmacológicos se os metabólitos


forem inativos
Inibidores da biotransformação de drogas:

• Exposição aguda ao etanol


• Cloranfenicol e alguns outros antibióticos
• Cimetidina
• Dissulfiram
• Propoxifeno

• Enzimas que sofrem interferência de inibidores:


• - Colinesterases,
• - Monoaminooxidase (MAO),
• - Aldeído Desidrogenase,
• - Álcool Desidrogenase
• - Citocromo P450.
FARMACOCINÉTICA
• Absorção
• Distribuição
• Redistribuição
• Biotransformação
• Eliminação
Eliminação

Rins sistema hepatobiliar pulmões

Suor
Saliva
Lágrimas
Leite

urina bile/fezes ar expirado


PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

• Clearance
• Volume de distribuição
• Half-life-Meia Vida-T1/2
• Biodisponibilidade
Clearance

• Quantifica a ELIMINAÇÃO
• É o volume de fluido(plasma) que é
depurado por unidade de tempo.
• Unidade (L/h, mL/min)
• Geralmente constante
Depuração

Depuração: eficácia do organismo na eliminação do fármaco.

Cl = taxa de eliminação
C

Cl sistêmico = Cl renal + Cl hepático + Cl outros

Cl = dose
AUC
PARÂMETROS FARMACOCINÉTICOS

• Clearance
• Volume de distribuição e Half-life-Meia
Vida-T1/2
• Biodisponibilidade
• Ligação as proteínas plasmáticas
Biodisponibilidade

Biodisponibilidade: fração do fármaco inalterada que alcança a


circulação sistêmica após ter sido administrada por qualquer via.

Concentração plasmática
Máxima (Cmax)

Cp
(mg/ml) Via intravenosa: F = 1
Duração de Ação AUC Outras vias: F < 1
Tempo de
Cmax
Tempo (horas)

AUC: “area under the curve” – área sob a curva


Meia-vida (t1/2)

t1/2: tempo necessário para as concentrações plasmáticas ou


a quantidade de fármaco no corpo serem reduzidas em 50%.

t1/2 = 0,693 x Vd
Cl
Bioequivalência

Bioequivalência: Taxa e extensão de biodisponibilidade do princípio


ativo em dois produtos não são significativamente diferentes em
condições adequadas de teste.
Eliminação

Rins sistema hepatobiliar pulmões

Suor
Saliva
Lágrimas
Leite

urina bile/fezes ar expirado


Excreção renal

Arteríola Arteríola
aferente eferente

Influxo pela Filtração Capilares


Artéria peritubulares
Renal
Reabsorção

Secreção

Excreção Plasma
urinária venoso renal
pH urinário X excreção renal
Características dos efeitos dos fármacos
Terapia de doses repetidas
Terapia de doses repetidas
Teofilina Cp alvo=10 mg/ml

672 mg, 24/24 h

Infusão iv 28 mg/h

224 mg, 8/8 h


Modelos de Compartimentos
Modelo de uni compartimental

bolus
C

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de uni compartimental

bolus
C

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de uni compartimental

bolus
C

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de bicompartimental

bolus

CC CP

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de bicompartimental

bolus

CC CP

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de bicompartimental

infusão

CC CP

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de bicompartimental

infusão

CC CP

k k1
Modelos de Compartimentos
Modelo de bicompartimental

infusão

CC CP

k k1
CONTEXTO-
SENSITIVO

HALF-TIME
= TEMPO DEPENDENTE DA
ELIMINAÇÃO
3 compartimentos.

C2 C1 C3
C2 C1 C3

Quando infundimos uma droga no compartimento C1a


droga é removida desse compartmento por um processo
de eliminação e também por redistribuição.
C2 C1 C3

Com infusão contínua mais droga move-se para o


compartimento 2 e 3
Curta Duração

C2 C1 C3

Considere uma situação onde


nós asministramos uma droga
por um curto período de tempo
Quando nós pararmos de infundir a droga se move do
compartimento central por eliminação, mas também por
processo de redistribuição parea os compartimentos
periféricos 2 e 3

C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
Infusão de Alfentanil por 10
Minutos
Concentração de 200ng por ml
200

150

100

50

0
10 30 50 70 90 110
Infusão de Alfentanil por 10
Minutos
200 Leva 10 minutos para cair a
concentração de 200 para 100ng
150 ou seja T1/2

100

50

0
10 30 50 70 90 110
Longa Duração

C2
C2 C1 C3

A droga não moverá


Considere agora uma
mais para os
situação em que a droga é
compartimentos
infundida por um longo
periféricos que já estão
periodo.
saturados
Então quando desligamos a infusão a droga só é removida
por eliminação

C2
C2 C1 C3
C2
C2 C1 C3
C2
C2 C1 C3
C2
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
Infusão de Alfentanil por 100
Minutos
200

150

100

50

0
100 150 200 250 300 350
Infusão de Alfentanil por 100
Minutos
200 40 minutos.

150

100

50

0
100 150 200 250 300 350
Infusão de Alfentanil por 10 e
100 Minutos
200

150

100

50

0
100 150 200 250 300 350
Infusão de Alfentanil por 10 e
100 Minutos
200

150

100

50

0
100 150 200 250 300 350
Longa Duração - Rápido Clearance

C2
C2 C1 C3
A droga é rapidamente metabolizada

C2
C2 C1 C3
C2
C2 C1 C3
C2
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
C2 C1 C3
Infusão de Remifentanil por
100 Minutos
10 concentração de 10ng per ml por for
100 minutos

0
100 105 110 115 120
Infusão de Remifentanil por
100 Minutos
10
Leva poucos minutos
para cair a metade de
sua concentração

0
100 105 110 115 120
ALFENTANIL /
200
REMIFENTANIL 10

150

100 5

50

0 0
100 150 200 250 300 350
ALFENTANIL /
200
REMIFENTANIL 10

150

100 5

50

0 0
100 150 200 250 300 350
ALFENTANIL /
200
REMIFENTANIL 10

150

100 5

50

0 0
100 150 200 250 300 350
CONTEXTO-SENSITIVO
HALF TIMES
300
CT half time (min)

fentanil
250

200
tiopental
150

100
alfentanil
50 propofol
0 remifentanil
0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9
duração da infusão (hr)
CONTEXTO-SENSITIVO
200
180
HALF TIMES
tiopental
CT half time (min)

160
140
120
100
80
60
40
propofol
20
0
0 0.5 1 2 3 4 5 6 7 8 9
duração da infusão (hr)
Drug Receptors and
Pharmacodynamics
(how drugs work on the body)

The action of a drug on the body,


including receptor interactions,
dose-response phenomena, and
mechanisms of therapeutic and
toxic action.
Farmacodinâmica
Estudo dos processos bioquímicos e
fisiológicos subjacentes à ação das
drogas
Droga faz com o organismo
– Mecanismo de ação da droga
• Interacção Droga - receptor
– Eficácia
– Perfil de segurança
Ações da Droga
A maioria das drogas ligam-se a
receptores celulares

– Iniciam reações bioquímicas


– Efeito farmacológico é devido a alteração de
um processo fisiológico intrínseco e não a
criação de um novo processo.
Receptores das Drogas
• Proteínas ou glicoproteínas

– Presentes na superfície
celular, em uma organela
dentro da célula ou no
citoplasma
Ação das drogas
• Ação ocorre quando a droga se liga ao
receptor e a ação pode ser:
– Canal iónico (aberto ou fechado)
– Segundo mensageiro é activado
• cAMP, cGMP, Ca++, inositol fosfatos, etc.
• Inicia uma série de reações químicas
– Normal função celular é fisicamente inibida
– Função Celular é “ligada”
AFINIDADE, EFICÁCIA E POTÊNCIA

AFINIDADE
É a propriedade que retrata a facilidade encontrada
pelo fármaco em se ligar ao receptor.

F+R K1 FR
K-1
100
% lig. ao Lei de ação das massas
receptor 50

Kd

Log [F ] ⇓ Kd ⇒ ⇑ afinidade
EFICÁCIA = ATIVIDADE INTRÍNSICA

É a propriedade que o fármaco tem de após


se ligar ao receptor determinar nele as alterações
necessárias à sua ativação e ao efeito.

Agonista Total = 1

Agonista parcial < 1


POTÊNCIA

Dose necessária para produzir um determinado


efeito. Intimamente relacionada com a afinidade.

⇑ Afinidade ⇒ ⇑ Potência

ACh – Acetilcolina
PCh – propionilcolina
CONCEITOS
• Agonista
– Drogas que alteram a fisiologia de uma célula por
ligação a receptores da membrana plasmática ou
receptores intracelulares
• Agonista Parcial
– Uma droga que não produz o efeito máximo
mesmo quando todos os receptores estão
ocupados
• Agonista inverso: reduz a atividade constitutiva
do receptor (eficácia negativa)
...
• Antagonistas
– Inibem ou bloqueiam respostas causadas
pelos agonistas
• Antagonista Competitivo
– Compete com um agonista para os
receptores
– Altas doses de um agonista podem
geralmente sobrepor-se ao antagonista
Receptores das Drogas
• Antagonista Não Competitivo
– Liga-se a um local diferente do domínio de
ligação do agonista
– Induz uma mudança de conformação no
receptor, de modo que o agonista não
“reconhece” mais o seu local de ligação.
– Altas doses do agonista não se sobrepõem
ao antagonista nesta situação
• Antagonista Irreversível
– Liga-se permanentemente ao local de ligação
do receptor, portanto não consegue ser
ultrapassado pelo agonista
Antagonistas
• Competitivo reversível e irreversível
Antagonistas
• Não competitivo
Interação farmacodinâmica:
• Sinergismo: é um tipo de resposta
farmacológica obtida a partir da
associação de dois ou mais
medicamentos, cuja resultante é maior do
que simples soma dos efeitos isolados de
cada um deles.
35

30 TRAMADOL 20mg/Kg
MAPROTILINA 20mg/Kg
TRAMADOL 10mg/Kg+MAPROTILINE 10 mg/Kg

25
Lantence(s)

20

15

10

5
0 5 30 60 90 120

Time(min)
Hot plate im mice
ARLOS D A BERSOT,MD,PhD.
OBERTO TAKASHI SUDO, MD,PhD
Interação farmacodinâmica:
– Aditivo: os fármacos apresentam o mesmo
mecanismo de ação;
Ex: AAS + Diclofenaco Sódico ( Bloqueio enzimático
da ciclooxigenase)
– Somatório: os fármacos agem por diferentes modos;
Ex: Meperidina + Cetoprofeno (Bloqueio receptores
opiódes x Bloqueio enzimático da COX).
– Potencialização: fármacos que atuam em diferentes
receptores ;
Ex: Codeína + Imipramina (Bloqueio receptores
opióides x Ativação do sistema descendente
serotoninérgico e bloqueio de recaptação das
encefalinas)
Definições importantes

• Concentração Efetiva 50% (ED50)


– Concentração da droga que induz um efeito
clínico específico em 50% de indivíduos

• Dose Letal 50% (LD50)


– Concentração da droga que induz morte em
50% de indivíduos
Definições importantes

• Índice Terapêutico
– Medida de segurança de uma droga
– Calculado: LD50/ED50

• Margem de Segurança
– Margem (≠) entre as doses terapêutica e letal
de uma droga