B) Interleucina IL-17 y su receptor.

 La IL-17 es una citocina pro-inflamatoria identificada hace

aproximadamente dos décadas. El gen que codifica para la IL-17 fue
descrito y clonado por primera vez por Rouvier y cols. en 1993 a partir de
una biblioteca de cDNA de hibridomas de linfocitos T citotóxicos al realizar
la búsqueda de CTLA-8. Posteriormente se identificaron homólogos virales
y, homólogos en rata y humanos se identificaron más tarde. Ambos
presentaron actividad de tipo citocina pero no mostraron homología con
alguna familia de citosinas conocidas. Al mismo tiempo, se clonó el receptor
de unión a CTLA-8 y se mostró que era único comparado con otros
receptores para citocinas conocidos. Por lo tanto, estos factores
representaron una nueva familia de citocinas, y fueron designadas como IL-
17. Los receptores para la IL-17 también constituyen una familia diferente
de receptores de citocinas; la familia incluye a: IL-17RA, IL-17RB, IL-17RC,
IL-17RD e IL-17RE, los cuales son proteínas transmembrana de tipo I. El
IL-17RA fue el primer receptor descrito y éste se une con más afinidad a la
IL-17A que a la IL-17F en humanos. Se cree que el receptor IL-17RA se
expresa en forma ubicua en el tejido hematopoyético, varias células
mieloides, células epiteliales, fibroblastos, células endoteliales y
osteoblastos. A diferencia de otros receptores de citocinas, las
subunidades.

 La interleucina 10 (IL-10)
Es considerada como la citoquina inmunosupresora por excelencia ya que
inhibe la síntesis de muchas otras citoquinas como el TNF-alfa, la IL-2 o la
IL-12. Además, regula las funciones mediadas por los linfocitos B,
induciendo la síntesis de IgG, y por linfocitos T, influyendo en el desarrollo
de los timocitos y de las células T. Esta citoquina también tiene un papel
fundamental en la angiogénesis.
Cuando se produce IL-10 y se secreta, actúa específicamente a través
del receptor de IL-10, cuya estructura consta de dos subunidades: el receptor 1 de
IL-10 y el receptor 2 de IL-10 (ver Figura 1). Una vez que la citocina se ha unido,
las subunidades del receptor se asocian con moléculas de transducción de
señales en el citoplasma de la célula que expresa el receptor, lo que induce una
señal que normalmente disminuye la actividad de algunos de los genes requeridos
para producir una respuesta inmune, aunque también puede promover la
activación de ciertas células como se mencionó más arriba.

Las señales de interleuquina-10 (IL-10) a través de un complejo receptor que

consta de dos IL-10 receptor-1 (IL-10R1) y dos IL-10 receptor 2 (IL-10R2). Ambas
subunidades pertenecen a la familia de receptores de citocinas de clase II. IL-
10R1 se expresa en células hematopoyéticas (tales como T, B, NK, mástil y
células dendríticas) mientras que la subunidad IL-10R2 se expresa
ubicuamente. El ensamblaje del complejo de la superficie celular del receptor IL-10
(IL-10R) es el primer paso en el inicio de las vías de señalización de IL-10 que
regulan la inflamación intestinal, la persistencia viral e incluso la vigilancia del
tumor.

Receptor IL-10 1 (IL-10R1)

IL-10 receptor 1 (IL-10R1, también conocida como IL-10Rα) es un 80,000 proteína

~ kDa con un dominio de ligando extracelular de unión (ECD) de 227 residuos,
una hélice transmembrana de 21 residuos, y un dominio intracelular (ICD ) de 322
aminoácidos.

Mientras que IL-10R2 se expresa de manera ubicua y no puede unirse a IL-10

solo, la expresión de IL-10R1 determina la respuesta celular. El receptor de IL-10
1 (IL-10R1) tiene un papel central en la unión y señalización de IL-10. Es
responsable de la unión inicial de IL-10, tiene un papel sustancial en la
estabilización del complejo IL-10 / IL-10R1 / IL-10R2 e interactúa con factores de
transcripción específicos.

Receptor 2 de IL-10 (IL-10R2)

El ECD del receptor 2 de IL-10 (IL-10R2, también denominado IL-10Rβ) tiene

aproximadamente la misma longitud que el receptor 1 de IL-10 (IL-10R1), que
consta de 201 residuos. Sin embargo, el ICD de IL-10R2 consta de solo 83
residuos.

El ECD IL-10R1 forma interacciones específicas de alta afinidad con IL-10,

mientras que IL-10R2 es un receptor compartido de baja afinidad que participa en
complejos receptores con otros miembros de la familia de citoquinas clase II,
incluidos IL22 , IL26 e INFλ, etc. Estudios anteriores han sugirieron que IL10Rβ
casi no tiene ningún papel en la unión a IL10, su función principal es reclutar las
quinasas de señalización aguas abajo. Algunos estudios recientes también han
encontrado que al unirse a IL10, IL10Rα induce un cambio conformacional en
IL10Rβ, lo que permite que IL10Rβ también se una a IL10.

Señalización del Receptor IL-10 (IL-10R)

La interleucina-10 (IL-10) es una citoquina antiinflamatoria con funciones

inmunorreguladoras importantes. Es una citocina con potentes propiedades
antiinflamatorias que reprime la expresión de citocinas inflamatorias como TNF-
alfa, IL-6 e IL-1 por macrófagos activados. La IL-10 es una citocina pleiotrópica
con importantes funciones inmunorreguladoras. Sus acciones influyen en las
actividades de muchos de los tipos de células en el sistema inmune.

La secuencia del ensamblaje del receptor se inicia mediante la unión de IL10 a

IL10Rα. Este complejo luego se une a IL10Rβ formando un heterotetrámero, lo
que permite el ensamblaje del complejo de señalización. Una vez que se
ensambla el complejo, las tirosina quinasas Jak1 y Tyk2 que se asocian
constitutivamente con IL10Rα e IL10Rβ, respectivamente, se activan y fosforilan
residuos de tirosina específicos en el dominio intracelular de IL10Rα. La
fosforilación del receptor conduce al reclutamiento del transductor de señal y el
activador de la transcripción 3 (STAT3).
Después de su reclutamiento, JAK1 y TYK2 fosforilan STAT3.

Entonces, STAT3 forma un homodímero y experimenta translocación nuclear

donde se une a elementos de unión a STAT3 de genes que responden a IL10 y
dirige la expresión de mediadores antiinflamatorios que bloquean diversas vías
inflamatorias.

Deficiencia del Receptor IL-10 (IL-10R)

La deficiencia de IL-10 / IL10R es grave, pone en peligro la vida y es resistente a

los medicamentos antiinflamatorios convencionales. Puede causar enterocolitis
temprana grave y es difícil de controlar con terapias inmunosupresoras
convencionales. Por lo tanto, se ha hecho referencia al trasplante de células
madre hematopoyéticas (HSCT) y demostró ser un enfoque terapéutico curativo
que indujo la remisión en varios pacientes.

Interleucina IL 12 receptor

El receptor IL-12 (IL-12R), compuesto por interleucina 12 receptor beta 1 (IL-

12Rβ1) y receptor de interleuquina 12 beta 2 (IL-12Rβ2), media la transducción de
señal, lo que implica el reclutamiento de tirosina quinasa 2 de la familia Janus y
transductor de señal y activador de transcripción (STAT) 4. Ambas subunidades
son miembros de la familia de receptores de citocina de clase I, y las dos también
tienen homología con gp130.

Receptor de IL-12 beta1 (IL-12Rβ1) Subunidad

El receptor de IL-12 beta1 (IL-12Rβ1) es una subunidad del receptor de

interleucina 12. IL12RB1, también conocido como CD212 (grupo de diferenciación
212) es su gen humano.

La proteína codificada por IL12RB1 es una proteína transmembrana de tipo I que

pertenece a la superfamilia de receptores de hematopoyética. Esta proteína se
une a la interleuquina 12 (IL-12) con baja afinidad, y se cree que es una parte del
complejo receptor de IL12. Esta proteína forma un aligonero unido a desulfuro,
que se requiere para su actividad de unión a IL12. Se demostró que la expresión
de esta y de las proteínas IL12RB2 conduce a la formación de sitios de unión de
IL12 de alta afinidad y a la reconstitución de la señalización dependiente de IL12.

Se requiere IL-12Rβ1 para la unión de alta afinidad a la subunidad IL-12p40 y se

asocia con el miembro de la familia de la quinasa Janus (Jak) Tyk-2.

Receptor de IL-12 beta2 (IL-12Rβ2) Subunidad

El receptor beta2 de IL-12 (IL-12Rβ2) es una subunidad del receptor de

interleucina 12. IL12RB2 es su gen humano. Los ortólogos IL12RB2 se han
identificado en todos los mamíferos para los que se dispone de datos completos
del genoma.

La proteína codificada por IL12RB2 es una proteína transmembrana tipo I

identificada como una subunidad del complejo receptor de interleuquina 12. Se
demostró que la expresión de esta y de las proteínas IL-12Rβ1 conduce a la
formación de sitios de unión a IL12 de alta afinidad y a la reconstitución de la
señalización dependiente de IL12.

La cadena IL-12Rβ2 media la transducción de señal a través de tres residuos de

tirosina que actúan como un sitio de acoplamiento para STAT4 y se asocia con
Jak-2. IL-12Rβ2 reconoce el heterómero IL-12 o la subunidad IL-12p35.

Señalización del Receptor IL-12 (IL-12R)

IL-12 es una citocina inmune reguladora clave con un peso molecular de 70 kDa,
compuesta por dos subunidades unidas covalentemente, IL-12p35 (35 kDa) e IL-
12p40 (40 kDa), cada una de las cuales se expresa en diferentes cromosomas. IL-
12 induce la producción de interferón-γ (IFN-γ) y desencadena las células T CD4 +
para diferenciarse en células tipo 1 T helper (Th1). Los estudios han sugerido que
la IL-12 podría desempeñar un papel vital en el tratamiento de muchas
enfermedades, como las infecciones virales y bacterianas y el cáncer.

El receptor de IL-12 (IL-12R) e IL-12 media la vía de señalización Jak /

STAT. Después de la unión de IL-12p40 e IL-12p35 a IL-12Rβ1 e IL-12Rβ2,
respectivamente, se produce la activación de las quinasas Jak (Tyk-2 y Jak-2). La
IL-12Rβ2 fosforada se convierte en un sitio de unión para las proteínas STAT4 que
se reclutan rápidamente al receptor y se fosforilan en sus residuos de tirosina
mediante las quinasas Jak. La fosforilación de la tirosina de las proteínas STAT4
induce su homodimerización y translocación al núcleo donde se unen a
secuencias específicas y regulan la transcripción del gen de IFN-γ.

Deficiencia del Receptor IL-12 (IL-12R)

La subunidad IL-12Rβ1 se expresa constitutivamente, se encontró que la falta de

expresión de este gen da como resultado la inmunodeficiencia de pacientes con
infecciones mico bacteriano grave y Salmonella.

La subunidad IL12Rβ2 juega un papel importante en la diferenciación de células

Th1, ya que su ausencia conduce a una diferenciación Th1 abortiva que tiene una
producción disfuncional de moléculas efectoras Th1. Se sabe que la regulación
positiva de este gen está asociada con varias enfermedades infecciosas, como la
enfermedad de Crohn y la lepra, que se cree que contribuyen a la respuesta
inflamatoria y la defensa del huésped.