Translate

Ent dengan
asma eosinophilic parah.
Metode
Dalam acak, percobaan double-blind melibatkan 135 pasien dengan eosinophilic
parah
asma, kami membandingkan efek glukokortikoid-sparing dari mepolizumab (dengan
dosis
100 mg) dengan plasebo diberikan subkutan setiap 4 minggu selama 20 minggu.
Hasil utama adalah tingkat pengurangan dosis glukokortikoid (90 ke
Pengurangan% 100, 75 untuk pengurangan kurang dari 90%, 50 untuk pengurangan
kurang dari 75%, lebih
dari 0 sampai kurang dari 50% pengurangan, atau tidak ada penurunan dosis
glukokortikoid lisan, kurangnya sebuah
kontrol asma selama minggu 20 sampai 24, atau penarikan dari perlakuan). Lain
hasil termasuk tingkat eksaserbasi asma, kontrol asma, dan keselamatan.
Hasil
Kemungkinan pengurangan lapisan glukokortikoid dosis adalah 2,39 kali
lebih besar pada kelompok mepolizumab dibandingkan pada kelompok plasebo
(interval kepercayaan 95%, 1,25-4,56; P = 0,008). Penurunan persentase median dari
baseline di
dosis glukokortikoid adalah 50% pada kelompok mepolizumab, dibandingkan dengan
tidak ada
Penurunan pada kelompok plasebo (P = 0,007). Meskipun menerima mengurangi
takaran glukokortikoid, pasien dalam kelompok mepolizumab, dibandingkan dengan
mereka pada kelompok plasebo, mengalami penurunan relatif 32% pada tingkat
tahunan eksaserbasi
(1,44 vs 2,12, P = 0,04) dan penurunan 0,52 poin terhadap gejala asma (P = 0,004),
yang diukur pada Kontrol Asma Kuesioner 5 (di mana
minimal perbedaan klinis penting adalah 0,5 poin). Profil keamanan mepolizumab
adalah mirip dengan plasebo.
Kesimpulan
Pada pasien yang membutuhkan terapi glukokortikoid oral harian untuk
mempertahankan kontrol asma,
mepolizumab memiliki glukokortikoid-sparing efek yang signifikan, mengurangi
eksaserbasi, dan meningkatkan kontrol gejala asma. (Didanai oleh GlaxoSmithKline;
Nomor SIRIUS ClinicalTrials.gov, NCT01691508.)
SEBUAH
sthma adalah penyakit kronis yang umum lammatory inf dari saluran udara yang
mempengaruhi 5 sampai 10% dari orang dewasa dan anak-anak.
Meskipun penyakit ini juga dikendalikan dengan terapi inhalasi pada kebanyakan
pasien, sekitar
10% memiliki asma berat yang berhubungan dengan
morbiditas substansial, kematian, dan ekonomi
efek.
1Patients dengan asma berat memiliki persyaratan perawatan yang kompleks, yang
pada 30 sampai 40%
dari pasien tersebut termasuk penggunaan rutin oral
glukokortikoid untuk mengontrol asma mereka.
2-4
Seperti itu
Terapi dapat mengakibatkan efek samping yang serius dan sering ireversibel.
5,6
Perawatan saat ini dengan
glukokortikoid-sparing properti tidak dianjurkan pada pasien dengan asma berat
karena
dari rasio risiko-manfaat yang tinggi.
7
Oleh karena itu, seperti
pasien akan mendapat manfaat dari perawatan glucocorticoidsparing aman.
Mepolizumab adalah monoklonal manusiawi
antibodi yang mengikat dan menginaktivasi interleukin-5, sebuah sitokin yang
merekrut eosinofil dari
sumsum tulang dan mempromosikan kegigihan
dan aktivasi sel-sel ini.
8,9
Mepolizumab memiliki
telah terbukti mengurangi frekuensi asma
eksaserbasi pada pasien dengan asma eosinophilic parah, termasuk beberapa yang
sudah
mengambil glukokortikoid oral.
10,11
Selain itu,
bukti-of-konsep penelitian yang melibatkan 20 pasien dengan
asma eosinofilik menunjukkan bahwa intravena
administrasi mepolizumab efektif dalam
mengurangi dosis pemeliharaan prednisone
sementara mencegah exacerbations.12
Dalam penelitian ini, yang disebut steroid Pengurangan
dengan Mepolizumab Studi (SIRIUS), kami membandingkan
efek terapi subkutan mepolizumab ajuvan dengan plasebo dalam mengurangi
penggunaan perawatan lisan glukokortikoid sementara
mempertahankan kontrol asma pada pasien dengan
asma eosinophilic parah.
Metode
Studi Desain
Multicenter ini, acak, terkontrol plasebo,
double-blind, studi paralel-kelompok terdiri dari
empat fase: optimalisasi rejimen glukokortikoid lisan, induksi, pengurangan lisan
glukokortikoid dosis, dan pemeliharaan (Gambar. 1A).
Tahap optimasi dirancang untuk menetapkan dosis terendah pemeliharaan
glukokortikoid lisan terkait dengan kontrol asma dapat diterima. Selama fase ini,
glukokortikoid lisan
dosis dikurangi mingguan sampai ada eksaserbasi gejala asma atau meningkat
setidaknya 0,5 poin dari kunjungan 1 skor pada
Kontrol Asma Kuesioner 5 (ACQ-5) 13
(pada
yang nilai berkisar dari 0 sampai 6, dengan tinggi
skor menunjukkan kontrol yang lebih miskin dan 0,5 poin
mewakili minimal klinis penting
Perbedaan) (Tabel S1 di Tambahan
Lampiran, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org).
Setelah optimalisasi glukokortikoid lisan
rejimen, pasien mengalami pengacakan dalam
1: 1 rasio untuk menerima mepolizumab (dengan dosis
100 mg) atau plasebo dengan injeksi subkutan
dan memasuki fase induksi (minggu 0-4),
di mana mereka menerima studi ditugaskan
obat dan terus menerima dioptimalkan mereka
dosis glukokortikoid oral. Selama fase reduksi (minggu 4-20), dosis glukokortikoid
oral berkurang sesuai dengan jadwal yang sudah ditentukan oleh sebuah 1,25-10 mg
per hari setiap
4 minggu (Tabel S2 dan S3 di Tambahan
Lampiran) atas dasar kontrol asma dan
gejala insufisiensi adrenal. Selama
fase pemeliharaan (minggu 20-24), tidak lebih
penyesuaian dibuat di glukokortikoid lisan
dosis. Selain itu, kunjungan keselamatan tindak lanjut adalah
dijadwalkan pada minggu 32. Sepanjang penelitian,
pasien terus menerima rejimen perawatan yang sama dari obat asma yang mereka
menerima selama fase optimasi. Pasien
Data yang tercatat pada puncak ekspirasi f rendah, asma
gejala, dan ACQ-5 skor dalam elektronik
diary (eDiary, PHT).
Pasien
Pasien yang memenuhi syarat memiliki setidaknya sejarah 6-bulan
pengobatan pemeliharaan dengan glukokortikoid sistemik (5-35 mg per hari
prednison atau yang
setara) sebelum memasuki studi. Kehadiran
peradangan eosinophilic ditentukan oleh
Tingkat eosinofil darah baik 300 sel atau lebih
per mikroliter selama periode 12 bulan sebelum
screening atau 150 sel per mikroliter atau lebih selama fase optimasi. Semua pasien
diobati dengan glukokortikoid dosis tinggi inhalasi
dan controller tambahan. Deskripsi rinci
kriteria inklusi dan eksklusi disediakan
dalam protokol penelitian, tersedia di NEJM.org. Semua
pasien diberikan informed consent tertulis.
Perawatan studi
Mepolizumab atau plasebo diberikan secara subkutan sekali setiap 4 minggu sampai
minggu 20.
1: 1 pengacakan dilakukan dengan
penggunaan terpusat, yang dihasilkan komputer, desain permutasi-blok, yang
dikelompokkan menurut negara dan durasi penggunaan sebelumnya
glukokortikoid oral (<5 tahun vs ≥5 tahun). Di
setiap pusat studi, formulasi mepolizumab
dan plasebo disusun oleh anggota staf
yang menyadari tugas studi-kelompok tetapi tidak terlibat dalam penilaian studi. Dua
persiapan identik dalam penampilan dan
diberikan secara buta. Staf
anggota memeriksa entri eDiary pasien untuk menentukan apakah mereka mengambil
glukokortikoid lisan dosis sesuai dengan protokol.
Penilaian studi dan Prosedur
Sebuah eksaserbasi klinis yang signifikan didefinisikan
sebagai memburuknya asma yang mengarah ke dua kali lipat dalam
(atau lebih) dari dosis pemeliharaan yang ada
glukokortikoid oral untuk 3 hari atau lebih atau masuk rumah sakit atau kunjungan
gawat darurat
untuk pengobatan asma. Anggota staf diukur
volume ekspirasi paksa dalam 1 detik (FEV
1
)
sebelum dan sesudah bronkodilatasi sesuai dengan standar internasional, dengan
menggunakan peralatan yang tersedia
di setiap lokasi penelitian.
13
Kontrol asma dan kualitas
hidup dinilai dengan cara ACQ-5 dan
St. George Respiratory Questionnaire (SGRQ)
(di mana skor berkisar dari 0 sampai 100, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan
fungsi buruk dan
Perubahan dari 4 unit dianggap relevan secara klinis).
14,15
Khasiat Hasil
Hasil efikasi primer adalah penurunan persentase di glukokortikoid oral harian
dosis selama minggu 20 sampai 24 dibandingkan dengan
dosis ditentukan selama fase optimasi,
atas dasar menggunakan kategori berikut:
90% pengurangan 100, 75 untuk pengurangan kurang dari 90%, 50 untuk
pengurangan kurang dari 75%, lebih
dari 0 sampai kurang dari 50% pengurangan, dan tidak ada penurunan dosis
glukokortikoid lisan, kurangnya
kontrol asma selama minggu 20 sampai 24, atau penarikan dari pengobatan.
Prespecified sekunder
hasil adalah proporsi pasien yang
mengalami penurunan dari 50% atau lebih dalam dosis glukokortikoid lisan, yang
memiliki pengurangan dalam lisan
dosis glukokortikoid untuk nilai 5.0 mg atau kurang
per hari, dan yang memiliki penghentian total lisan
penggunaan glukokortikoid dan persentase median
pengurangan dosis glukokortikoid oral. Lain
hasil termasuk tingkat tahunan asma
eksaserbasi, perubahan berarti dari awal di
yang FEV
1
sebelum dan sesudah bronkodilatasi, ACQ-5
skor, skor SGRQ, keselamatan, dan imunogenisitas.
Penelitian Pengawasan
Penelitian ini dirancang oleh sponsor, GlaxoSmithKline, bekerja sama dengan klinis
peneliti. Karyawan sponsor dianalisis
data, dan semua penulis Ulasan data
dan berpartisipasi dalam diskusi. Pertama dan terakhir
penulis menyusun naskah, yang direvisi oleh semua penulis lain. Dukungan editorial
dalam bentuk penyusunan naskah untuk
pengajuan disediakan oleh Gardiner-Caldwell
Komunikasi dan didanai oleh sponsor. Protokol ini disetujui oleh dewan review
kelembagaan di setiap pusat berpartisipasi.
Semua penulis menjamin kelengkapan dan
akurasi data dan analisis dan kesetiaan dari laporan ini untuk protokol penelitian.
Analisis statistik
Perhitungan sampel-ukuran didasarkan pada
proporsional-peluang Model.
16
Kami memperkirakan bahwa
dengan sampel 120 pasien, penelitian akan
memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi peningkatan
25 poin persentase dalam proporsi pasien yang mengalami penurunan dari 50% atau
lebih dalam
dosis glukokortikoid lisan, pada tingkat signifikansi dua sisi 5%. Pada asumsi bahwa
seperti
Pengurangan akan terjadi pada 48% dari pasien di
kelompok plasebo, perhitungan kami tersirat bahwa
73% dari pasien dalam kelompok mepolizumab akan
memiliki pengurangan ini. Proporsi ini dikaitkan dengan rasio odds 2,9 untuk lebih
rendah
kategori penggunaan glukokortikoid di mepolizumab yang
kelompok, dibandingkan kelompok plasebo.
Analisis primer dilakukan dalam
intention-to-treat populasi, yang mencakup semua
pasien yang mengalami pengacakan. Kami menggunakan
model proporsional-peluang untuk menganalisis hasil utama untuk kategori yang
disebutkan di atas pengurangan dosis glukokortikoid lisan,
dengan kovariat daerah, durasi penggunaan lisan
glukokortikoid (<5 tahun vs ≥5 tahun), dan dasar mulut dosis glukokortikoid. Kami
menganalisis kategori persentase penurunan, daripada
proporsi pasien yang mengalami penurunan tertentu, untuk meningkatkan
diskriminasi respon,
dan kami menggunakan model proporsional-peluang karena memungkinkan untuk
penyesuaian untuk kovariat. Kita
menggunakan model regresi logistik biner dengan
penyesuaian untuk kovariat untuk menganalisis proporsi pasien dengan pengurangan
tertentu dalam
dosis glukokortikoid oral. Median persentase
pengurangan dosis dianalisis dengan menggunakan
uji Wilcoxon.
Kami menggunakan model linier negatif binomial umum dengan fungsi log-link
dengan penyesuaian
Google Translate for Business:Translator ToolkitWebsite TranslatorGlobal Market
Finder
Turn off instant translationAbout Google TranslateMobileCommunityPrivacy &
TermsHelpSend feedbackTranslate
ment untuk kovariat untuk menganalisis tingkat eksaserbasi klinis yang signifikan.
17
Perubahan dari
awal sampai minggu 24 di FEV1 yang
, ACQ-5 nilai,
Skor SGRQ, dan jumlah eosinofil darah yang
dianalisis dengan menggunakan campuran model, ukuran berulang analisis setelah
penyesuaian untuk kovariat. Sebuah pra log transformasi ditentukan adalah
diterapkan untuk jumlah eosinofil darah sebelum analisis. Semua analisa dilakukan
dengan menggunakan
Software SAS, versi 9 (SAS Institute).
Hasil
Pasien
Dari 185 pasien yang diskrining, 135 mengalami pengacakan dan dimasukkan dalam
niat-to-treat populasi. Tujuh pasien
(3 dalam kelompok mepolizumab dan 4 pada kelompok plasebo) menarik diri dari
penelitian sebelum waktunya, terutama karena efek samping (Gambar.
1B). Tabel 1 menunjukkan karakteristik pasien pada awal. (Data lebih lengkap
sehubungan dengan karakteristik demografi dan klinis dalam Tabel S4 dalam
Tambahan
Lampiran.)
Kemanjuran
Dalam hasil primer prespecified, pasien lebih pada kelompok mepolizumab
dibandingkan kelompok plasebo mengalami penurunan dari 90 sampai 100% dalam
glukokortikoid dosis oral (23% vs 11%) dan pengurangan 70 sampai kurang dari 90%
(17% vs 8%). Di
Sebaliknya, lebih banyak pasien pada kelompok plasebo
dibandingkan kelompok mepolizumab tidak pengurangan dosis glukokortikoid lisan,
memiliki kekurangan
kontrol asma, atau menarik diri dari penelitian
(56% vs 36%). Analisis ini mengakibatkan
rasio odds keseluruhan untuk pengurangan dalam kategori dosis glukokortikoid oral
mepolizumab yang
kelompok confidence interval 2,39 (95% [CI], 1,25
untuk 4,56; P = 0,008) (Tabel 2). Penurunan persentase median dari baseline di oral
harian dosis glukokortikoid adalah 50% di antara pasien di
Kelompok mepolizumab, dibandingkan dengan tidak ada pengurangan di antara
mereka pada kelompok plasebo
(P = 0,007) (Gambar. 2A).
Pengobatan dengan mepolizumab, dibandingkan
dengan plasebo, menghasilkan perbaikan yang signifikan dalam semua hasil sekunder
pengurangan glukokortikoid oral (P≤0.03), kecuali untuk hasilnya
dari penghentian total glukokortikoid oral harian
(P = 0.41) (Tabel 2). Berarti dan pengurangan median
dari baseline dalam dosis glukokortikoid oral
dalam Tabel S5 dalam Tambahan
Lampiran.
Prespecified Hasil lainnya
Tarif yang disetahunkan eksaserbasi adalah 1,44
per tahun pada kelompok mepolizumab dan 2.12 pertahun pada kelompok plasebo
(rasio tingkat, 0,68; 95%
CI, 0,47-0,99; P = 0,04) (Gambar. 2B). Perbaikan
di ACQ-5 skor (seperti yang ditunjukkan oleh skor lebih rendah)
diamati pada awal minggu 2 pada kelompok mepolizumab dan dipertahankan hingga
minggu 24
(antara kelompok perbedaan, -0,52 poin; 95% CI,
-0,87 Untuk -0,17; P = 0,004) (Gambar. 2C). Perbaikan
dalam skor SGRQ (seperti yang ditunjukkan oleh skor lebih rendah)
juga mencatat pada minggu ke 24 (antara kelompok perbedaan, -5,8 poin; 95% CI, -
10,6 ke -1,0; P = 0,02).
Pada minggu ke 24, ada kecenderungan yang tidak signifikan terhadap perubahan
yang lebih besar dari baseline di FEV1 yang
sebelum dan sesudah bronkodilatasi pada kelompok mepolizumab dibandingkan
kelompok plasebo. Di sana
adalah perbedaan antara kelompok dari 114 ml sebelum
bronkodilatasi (P = 0,15) (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan) dan 128 ml setelah
bronkodilatasi (P = 0,06). Dibandingkan dengan plasebo,
mepolizumab secara signifikan mengurangi jumlah eosinofil darah ke seluruh studi (P
<0.001) (Gambar.
S2 dalam Lampiran Tambahan).
Keselamatan
Insiden nonasthma terkait merugikan
Peristiwa itu 83% pada kelompok mepolizumab dan
91% pada kelompok plasebo (Tabel 3). Paling
Efek samping yang sering dilaporkan dalam dua
kelompok belajar yang sakit kepala dan nasopharyngitis.
Tujuh pasien (empat dalam kelompok mepolizumab
dan tiga di kelompok plasebo) memiliki reaksi sistemik, dan enam pasien (empat di
mepolizumab yang
kelompok dan dua di kelompok plasebo) memiliki lokal
Reaksi injeksi-situs. Selama penelitian, ada
adalah satu kematian (pada kelompok plasebo) dari tahun gas pada kelompok plasebo
(rasio tingkat, 0,68; 95%
CI, 0,47-0,99; P = 0,04) (Gambar. 2B). Perbaikan
di ACQ-5 skor (seperti yang ditunjukkan oleh skor lebih rendah)
diamati pada awal minggu 2 pada kelompok mepolizumab dan dipertahankan hingga
minggu 24
(antara kelompok perbedaan, -0,52 poin; 95% CI,
-0,87 Untuk -0,17; P = 0,004) (Gambar. 2C). Perbaikan
dalam skor SGRQ (seperti yang ditunjukkan oleh skor lebih rendah)
juga mencatat pada minggu ke 24 (antara kelompok perbedaan, -5,8 poin; 95% CI, -
10,6 ke -1,0; P = 0,02).
Pada minggu ke 24, ada kecenderungan yang tidak signifikan terhadap perubahan
yang lebih besar dari baseline di FEV1 yang
sebelum dan sesudah bronkodilatasi pada kelompok mepolizumab dibandingkan
kelompok plasebo. Di sana
adalah perbedaan antara kelompok dari 114 ml sebelum
bronkodilatasi (P = 0,15) (Gambar. S1 di Lampiran Tambahan) dan 128 ml setelah
bronkodilatasi (P = 0,06). Dibandingkan dengan plasebo,
mepolizumab secara signifikan mengurangi jumlah eosinofil darah ke seluruh studi (P
<0.001) (Gambar.
S2 dalam Lampiran Tambahan).
Keselamatan
Insiden nonasthma terkait merugikan
Peristiwa itu 83% pada kelompok mepolizumab dan
91% pada kelompok plasebo (Tabel 3). Paling
Efek samping yang sering dilaporkan dalam dua
kelompok belajar yang sakit kepala dan nasopharyngitis.
Tujuh pasien (empat dalam kelompok mepolizumab
dan tiga di kelompok plasebo) memiliki reaksi sistemik, dan enam pasien (empat di
mepolizumab yang
kelompok dan dua di kelompok plasebo) memiliki lokal
Reaksi injeksi-situs. Selama penelitian, ada
adalah satu kematian (pada kelompok plasebo) dari gassis dari hasil primer, analisis
kami yang
kategori digunakan untuk respon dikombinasikan dengan
model proporsional-peluang itu inovatif dalam
bahwa mempertahankan diskriminasi respon sementara
memungkinkan untuk penyesuaian kovariat.
Penelitian kami memiliki beberapa keterbatasan potensial.
Pertama, kita mengasumsikan hubungan antara
memburuknya gejala dan peningkatan eosinophilic napas inf lammation, yang tidak
mungkin
berlaku untuk semua pasien.
21
Ada kemungkinan bahwa jika kita
telah diamanatkan bukti eosinophilic lammation inf dalam tahap optimasi, berbeda
efek obat akan terlihat. Kedua, sebagai
dengan penelitian lain penarikan glukokortikoid lisan, penelitian kami relatif pendek
dalam durasi
dan menggunakan strategi hati-hati untuk pengurangan glukokortikoid oral.
21
Studi lebih lama dan lebih besar akan
diperlukan untuk menentukan apakah penarikan lebih lengkap glukokortikoid oral
mungkin dan apakah hasil yang dilaporkan dalam kami
percobaan tahan lama selama jangka waktu.
Kesimpulannya, pasien dengan penyakit saluran napas eosinophilic parah
menimbulkan tantangan pengobatan
untuk dokter. Glukokortikoid oral, hanya
perawatan yang tersedia untuk pasien ini, dapat menyebabkan
efek samping yang serius dan sering ireversibel dan
komplikasi.
5,6
Untuk alasan ini, pasien sering
menggunakan dosis pemeliharaan yang lebih rendah daripada mereka yang
diperlukan untuk benar-benar menekan gejala mereka.
Kami menemukan bahwa penggunaan mepolizumab diizinkan pengurangan
glukokortikoid dosis oral di
proporsi yang signifikan dari pasien tersebut.
Google Translate for Business:Translator ToolkitWebsite TranslatorGlobal Market
Finder
Turn off instant translationAbout Google TranslateMobileCommunityPrivacy &
TermsHelpSend feedback