Escolar Documentos
Profissional Documentos
Cultura Documentos
Keywords: Abstract
- Aplastic anemia Aplastic anemia. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria
- Bone-marrow failure Introduction. The bone marrow failure syndromes are a heterogeneous group of clinical disorders
pathophysiologically different and characterized by failure in normal hematopoietic function of the bone
- Paroxysmal nocturnal
marrow.
hemoglobinuria
Clasification. They are classified in: congenital (Fanconi anemia and Blackfand-Diamond anemia) or
- Hemolysis
acquired, affecting selectively blood cell lineages (erythroblastopenia, leucopenia or thrombocytopenia)
or impairing the hematopoiesis globally. The risk of morbidity and death is significant due to their
progressive natural history, the risk of clonal evolution and complications of suboptimal therapy. It is not
surprising that these conditions overlap in their presentation making undistinguishable in the early
stages.
Bone marrow failure syndromes. In this chapter, aplastic anemia (AA), the most representative bone
marrow failure syndrome, and paroxysmal nocturnal hemoglobinuria (PNH), will be described. Both are
bone marrow failure syndromes but are clinical and pathophysiologically different. Clinically, AA overlaps
with PNH in one patient, and PNH can evolve from a AA.
*Correspondencia
Correo electrónico: eduardosalido@hotmail.com
Hallazgos en sangre periférica Fig. 1. Biopsia de médula ósea en anemia aplásica. Nótese la asuencia de tejido
medular y su sustitución por grasa.
Todos los pacientes desarrollan una pancitopenia durante la
evolución de la enfermedad, pero en el momento del diag-
nóstico solo está presente en el 83% de los casos, de forma
que inicialmente en algunos pacientes podemos encontrar mamos la celularidad medular y podemos observar la susti-
solo una o dos líneas celulares disminuidas, aunque en sema- tución del tejido hematopoyético por células linfoides, plas-
nas o meses suelen fracasar el resto, lo que permite un diag- máticas, macrófagos y mastocitos en ausencia de fibrosis,
nóstico definitivo. En estadios iniciales la trombocitopenia es pudiendo detectar áreas de hematopoyesis residual (fig. 1).
la citopenia aislada más frecuente, y la mayoría de los pacien- La presencia de células inmaduras de tipo blástico (CD34+)
tes tienen recuentos inferiores a 30 x 109/l. La anemia suele está disminuida y, cuando realizamos un análisis citogenéti-
ser normocítica y normocrómica, aunque a veces es macro- co, los resultados con frecuencia son normales. Es necesario
cítica, y característicamente hipo o arregenerativa (recuento realizar un análisis citogenético y, como en las médulas muy
de reticulocitos bajo o nulo). Dentro de la leucopenia, el re- hipocelulares no suele haber metafases suficientes, se reco-
cuento celular diferencial revela una disminución marcada mienda analizar por FISH los cromosomas 5, 7, 8 y 13. La
de los neutrófilos, aspecto pronóstico importante que se aso- trisomía 8 y la del (13q) confieren un pronóstico favorable
cia a un recuento inferior a 0,5 x 109/l con riesgo aumentado de respuesta al tratamiento inmunosupresor. La presencia de
de infecciones e inferior a 0,2 x 109/l con un pronóstico som- otros marcadores citogenéticos (como monosomía 7) no es
brío. También suele existir monocitopenia y apenas hay in- indicativa de AA (en adultos) y debe hacer sospechar de una
formación sobre los cambios en los eosinófilos y basófilos. El mielodisplasia y un riesgo de evolución clonal (neoplásico).
recuento de linfocitos suele ser normal e incluso relativa- Debe evaluarse un cilindro de al menos 2 cm o con 10 espa-
mente elevado, aunque durante la evolución el 40% desarro- cios medulares si es de tamaño inferior12,13.
llan linfopenia. Por tanto, no es infrecuente detectar inicial-
mente neutropenia sin leucopenia. Existen pocos datos
acerca de la función celular, aunque presumiblemente dicha Criterios diagnósticos y dignóstico diferencial
función está conservada3,11.
Debemos realizar un diagnóstico diferencial con todos aque-
Citología e histopatología de la médula ósea llos procesos que cursen con pancitopenia congénita o ad-
El aspirado de médula ósea no es una prueba válida para el quirida (tablas 1 y 2). La clínica y el estudio medular suelen
diagnóstico de la AA, pero puede ayudar al diagnóstico dife- ser suficientes para excluir la mayoría de estos procesos, pero
rencial. Típicamente contiene poca celularidad hematopoyé- cabe destacar algunas pruebas importantes que no debemos
tica con aumento de adipocitos, aunque en algunos casos nos olvidar12:
podemos encontrar con celularidad hematopoyética normal 1. Debe hacerse un análisis de expresión de las proteínas
e incluso aumentada, lo que refleja la distribución heterogé- unidas a la membrana por grupos glucosil fosfatidilinositol
nea o «parcheada» de la lesión medular aplásica, en la que (GPI-AP) (CD59, CD55) en leucocitos (identificación de
pueden coexistir áreas de celularidad conservada con otras clonas deficientes en GPI-AP) mediante citometría de flujo
donde está ausente. La biopsia de médula ósea constituye la (CMF) de alta sensibilidad para detectar clonas de HPN. Los
prueba esencial para el diagnóstico de la AA. Con ella esti- clásicos test de Ham y Sucrosa se consideran obsoletos en la
parando la inflamación y señalando o «etiquetando» sus- ¿Qué ocurre en la hemoglobinuria paroxística nocturna?
tancias patógenas y eliminándolas mediante un mecanis- En las células de los pacientes con HPN, no existe DAF ni
mo lítico. Esta etiqueta es la molécula de C3, la proteína CD59, debido a que les falta su anclaje glicolipídico, por tan-
más abundante en el plasma tras la albúmina y las inmu- to, se produce un desequilibrio entre activación y regulación.
noglobulinas, que circula de forma inactiva. Cuando C3 se Por un lado, al faltar DAF se acumula mucho más C3b, por
activa cambia de conformación estructural y se expone un lo que se dispara el circuito de amplificación y se activa más
enlace covalente. Además, actúa la convertasa de C3 que la vía lítica de ataque a la membrana y, por otro lado, al faltar
escinde C3 en C3a y C3b y este último se ancla mediante CD59 se va a formar una cantidad grande de complejo de
dicho enlace a la membrana celular que está activando el ataque a la membrana que lisa finalmente la célula por cho-
complemento. Esto inicia un circuito de amplificación que osmótico22,23. Hoy día se sabe que en los pacientes en los
que, cuando supera un umbral dispara la activación del que solo hay ausencia de DAF no se produce hemólisis intra-
complemento por la vía terminal con dos consecuencias vascular, por tanto es la ausencia de CD59 la que está deter-
importantes: la activación de C5 con liberación de C5a, minando la sensibilidad de los eritrocitos a la lisis por com-
potente molécula proinflamatoria, y la formación de un plemento. Por tanto, cuando estas dos proteínas están
completo multiproteico que se fija a la membrana creando ausentes, la sensibilidad de las membranas celulares a la ac-
un poro y lisando la célula por un choque osmótico24. El ción lítica del complemento aumenta de manera muy signi-
sistema complemento es muy eficaz y a la vez peligroso, ficativa22,23 (fig. 2).
por lo que está muy regulado para evitar una activación
descontrolada. El complemento normalmente solo se ac- Mecanismos de trombosis en la hemoglobinuria paroxística
tiva cuando los mecanismos de activación superan a los de nocturna
regulación22. Entre otras proteínas reguladoras del com- La lisis por complemento produce una anemia hemolítica de
plemento se encuentran DAF (CD55) y MIRL (CD59). carácter intravascular pero, además, disregula el sistema he-
Por un lado, DAF disocia la convertasa C3 y controla el mostático a favor de la trombosis de forma importante. El
circuito de amplificación de C3b, y CD59 impide que se mecanismo más importante al que se atribuye la trombosis es
forme el complejo de ataque a la membrana en la vía final. la propia hemólisis y la liberación masiva de hemoglobina.
Cuando hay depósito de C3b en la superficie celular, pro- La hemoglobina libre intravascular atrapa y consume el
teínas reguladoras como factor H en plasma, DAF o MCP óxido nítrico (NO) produciendo una vasoconstricción peri-
son capaces de eliminar esta «etiqueta», no obstante, férica, alterando el endotelio vascular y produciendo libera-
siempre hay un poco de escape y, por tanto, de activación ción de radicales libres. Además de la alteración endotelial,
sobre dicha superficie, y es entonces CD59 la proteína que las plaquetas se activan y generan una gran cantidad de mi-
bloquea definitivamente la formación del complejo de ata- crovesículas por un mecanismo de exocitosis. Cuando una
que a la membrana22,23 (fig. 2). célula detecta que el complejo de ataque se está depositando
sobre ella, la célula trata de englobar dicho complejo de
ataque y eliminarlo y, para
ello, generan vesículas de exo-
citosis que exponen las partes
internas de las membranas ce-
Vía de las lectinas Vía clásica Vía alternativa lulares que a su vez disparan el
sistema de la coagulación y
Eliminación de inmunocomplejos
C3 retroalimentan también el
Opsonización microbiana
C3-convertasa Inhibidor natural: CD55 propio sistema del comple-
Proximal
C7
C8
C9
tasa que a su vez genera más
Inhibidor natural: CD59 C5a en otro circuito de ampli-
C5a C5b-9 ficación que dispara la infla-
Potente anafilotoxina Complejo de ataque a
Quimiotaxis membrana Destrucción mación y favorece la trombo-
Anafilaxia Consecuencias Proinflamatoria Lisis celular Consecuencias de células sis. Además hay proteínas que
Inflamación Activación leucocitaria Proinflamatoria Inflamación
Trombosis Activación endotelial Activación plaquetaria intervienen en la coagulación
Trombosis
Protrombótica Activación leucocitaria que precisan estar ancladas
Activación endotelial
Protrombótica
por mecanismo glicolipídico y
este defecto podría ayudar a
estimular los mecanismos
Fig. 2. Sistema complemento y puntos clave en la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).
trombóticos25.
Paso 1 Paso 2
Paso 3
Mutación Ataque
Ventaja de
somática inmunológico
crecimiento
de PIG-A Daño selectivo
,TABLA 3
A Clasificación de la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
SMD hipoplásico
Tipo Hemólisis Médula Clon HPN
Clásica +++ Normal Generalmente
Hiperplasia roja cercano al 50%
HPN reactiva
Asociada +/++ Patología medular Generalmente
asociada < 30%
NMPC SMD AA (SMD, AA, MF)
Subclínica No Normal Generalmente < 1%
LLG
AP AA: anemia aplásica; SMD: síndrome mielodisplásico; MF: mielofibrolisis.
R
B
Hemoglobinuria paroxística nocturna asociada a otras
HPN hemopatías
Estos pacientes presentan hemólisis intravascular menos im-
portante y asociada a otra hemopatía, como puede ser ane-
mia aplásica o síndrome mielodisplásico.
Aplasia Médula ósea sana Leucemia
medular aguda Hemoglobinuria paroxística nocturna subclínica
No hay hemólisis pero se detectan pequeños clones de célu-
las deficientes en GPI al realizar un análisis por citometría de
flujo.
HPN y AA al inicio 20%
SMD Esta clasificación es la más usada desde 2005, pero actual-
HPN procedente de AA 20-30%
mente las fronteras entre grupos no están muy bien definidas,
AA procedente de HPN 15%
sobre todo en clones pequeños, y dado que es una enfermedad
SMD procedente de HPN 5%
dinámica esta clasificación está actualmente en revisión.
SMD procedente de AA 10-20%
TABLA 5
Indicaciones para el tratamiento con eculizumab
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en
1. Anemia hemolítica intravascular crónica con valores de LDH 1,5 veces por encima este artículo no aparecen datos de pacientes.
del límite superior normal (LSN) y sintomatología clínica debida a anemia hemolítica,
pudiendo manifestarse, entre otros síntomas, como una importante afectación de la
calidad de vida Derecho a la privacidad y consentimiento informado.
2. Trombosis atribuible a HPN Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos
3. Insuficiencia renal crónica atribuible a HPN, o episodios repetidos de insuficiencia de pacientes.
renal aguda
4. Requerimiento transfusional regular debido a hemólisis
5. Insuficiencia pulmonar: disnea y/o dolor torácico resultante en limitación de la
actividad normal (New York Heart Association clase III o IV) y/o diagnóstico Bibliografía
establecido de hipertensión pulmonar cuando otras causas de la misma hayan sido
excluidas
Importante Muy importante
6. Afectación del músculo liso: episodios recurrentes de dolor intenso (abdominal,
lumbar o espasmo esofágico con historia de disfagia) que requieren hospitalización o
toma habitual de analgésicos opioides, cuando se hayan descartado otras causas ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
7. Embarazo, dado el alto riesgo trombótico que representa, mayor aún en una
paciente con HPN, tanto para la madre como para el feto, y la evidencia a favor de
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
eculizumab para su prevención en la gestación. Su uso deberá valorarse de forma
individualizada
✔ Epidemiología
HPN: hemoglobinuria paroxística nocturna; LDH: lactatodeshidrogenasa.
✔
1. Young NS, Bacigalupo A, Marsh JC. Aplastic anemia: pathophy-
siology and treatment. Biol Blood Marrow Transplant.
2010;161Suppl:S119-25.
de óxido nítrico; también mejora la astenia, la insuficiencia ✔
2. Miano M, Dufour C. The diagnosis and treatment of aplastic
anemia: a review. Int J Hematol. 2015;101(6):527-35.
renal y la hipertensión pulmonar. Asimismo ha demostrado 3. Vallejo JC. Insuficiencia medulares. Aplasia medular. En: Moraleda JM,
una reducción del riesgo de trombosis en un 85%, y la dismi- editor. Pregrado de Hematología. 3ª ed. Madrid: Luzán 5 S.A.; 2011. p.
167-80.
nución de dicho riesgo en aquellos casos ya tratados con anti- 4. Risitano AM, Maciejewski JP, Green S, Plasilova M, Zeng W, Young NS.
coagulantes orales de forma secundaria28,33-39. In-vivo dominant immune responses in aplastic anaemia: molecular trac-
king of putatively pathogenetic T-cell clones by TCR beta-CDR3 se-
Eculizumab ha cambiado la historia natural de esta enfer- quencing. Lancet. 2004;364:355-64.
medad, de forma que hoy día la supervivencia y la calidad de 5. Kordasti S, Marsh J, Al-Khan S, Jiang J, Smith A, Mohamedali A, et al.
Functional characterization of CD41 T cells in aplastic anemia. Blood.
vida de los pacientes tratados con este fármaco es superponible 2012;119:2033-43.
a la de la población sana emparejada según edad y sexo. ✔6. Babushok DV, Perdigones N, Perin JC, Olson TS2, Ye W2, Roth
JJ, et al. Emergence of clonal hematopoiesis in the majority of pa-
Actualmente el tratamiento con eculizumab está aproba- tients with acquired aplastic anemia. Cancer Genet. 2015;208:115-
do para las indicaciones reflejadas en la tabla 5. 28.
Dada su eficacia demostrada, recientemente la EMA ha ✔7. Young NS. Current concepts in the pathophysiology and
treatment of aplastic anemia. Hematology Am Soc Hematol Educ
aprobado también su indicación para los pacientes con «alta Program. 2013;2013:76-81.
actividad de la enfermedad», independientemente de los an- ✔8. Yoshizato T, Dumitriu B, Hosokawa K, Makishima H, Yoshida
K, Townsley D, et al. Somatic mutations and clonal hematopoiesis in
tecedentes transfusionales, es decir, aún sin necesidades aplastic anemia. N Engl J Med. 2015;373:35-47.
transfusionales. La alta actividad de la enfermedad se define ✔9. Ogawa S. Clonal hematopoiesis in acquired aplastic anemia.
Blood. 2016; 128(3)337-47.
como hemólisis elevada (LDH superior 1,5 veces el límite 10. Bacigalupo A, Valle M, Podestà M, Pitto A, Zocchi E, De Flora A, et al.
superior de la normalidad), junto con uno o más de los si- T-cell suppression mediated by mesenchymal stem cells is deficient in
patients with severe aplastic anemia. Exp Hematol. 2005;33(7):819-27.
guientes síntomas: astenia, disnea, trombosis, hemoglobinu-
ria, anemia (con hemoglobina inferior a 10 g/dl), disfunción
✔
11. Shimamura A, Alter BP. Pathophysiology and management of
inherited bone marrow failure syndromes. Blood Rev. 2010;24(3):
101-22.
eréctil, disfagia y dolor abdominal40.
Eculizumab es especialmente eficaz en las formas hemo-
✔
12. Killick SB, Bown N, Cavenagh J, Dokal I, Foukaneli T, Hill A,
et al; Guidelines for the diagnosis and management of adult aplastic
anaemia. British Society for Standards in Haematology. Br J Haema-
líticas, pero existe controversia en casos de aplasia. El tras- tol. 2016;172(2):187-207.
plante de PPHH constituye hoy día el único tratamiento 13. Tuzuner N, Bennet JM. Reference standards for bone marrow cellularity.
Leuk Res. 1994;18(8):645-7.
potencialmente curativo; sin embargo, daba la elevada mor-
bimortalidad de procedimiento y debido al gran avance que
✔
14. Camítta BM, Store R, Thomas ED. Aplastic anemia: pathogenesís, diag-
nosis, treatment and prognosis. N Eng J Med. 1982;306:645-52.
ha supuesto eculizumab, se reserva para pacientes con HPN ✔
15. Marsh JC, Kulasekararaj AG. Management of the refractory
aplastic anemia patient: what are the options. Blood.
asociada a insuficiencia medular grave (aplasia grave)31. 2013;122(22):3561-7.
✔
16. Scheinberg P, Young NS. How I treat acquired aplastic ane-
mia. Blood. 2012;120(6):1185-96.
✔
17. Scheinberg P. Aplastic anemia: therapeutic updates in immuno-
Conflicto de intereses suppression and transplantation. Hematology Am Soc Hematol
Educ Program. 2012;2012:292-300.
18. Crosby WH. hemoglobinuria paroxística nocturna; una descripción del
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. clásica por Paul Strubling en 1882 y una bibliografía de la enfermedad.
Sangre Mar. 1951;3:270-84.
✔
19. Hillmen P, Lewis SM, Bessler M, Luzzatto L, Dacie JV. Natu-
ral history of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. N Engl J Med.
Responsabilidades éticas ✔
20.
1995;333(19):1253-8.
Socie G, Mary JY, de Gramont A, Rio B, Leporrier M, Rose C, et
al. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria: long-term follow-up and
prognostic factors. French Society of Haematology. Lancet.
Protección de personas y animales. Los autores declaran 1996;348(9027):573-7.
que para esta investigación no se han realizado experimentos ✔
21. Hill A, Platts PJ, Smith A, Richards SJ, Cullen L, Hill QA, et al. La inci-
dencia y prevalencia de hemoglobinuria paroxística nocturna (PNH) y la
en seres humanos ni en animales.